KR101208198B1 - Ｌｒｒｋ２ 인산화효소 억제 활성을 갖는 화합물을 유효성분으로 함유하는 파킨슨병 치료 또는 예방용 약학조성물 - Google Patents
Ｌｒｒｋ２ 인산화효소 억제 활성을 갖는 화합물을 유효성분으로 함유하는 파킨슨병 치료 또는 예방용 약학조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 LRRK2 인산화효소 억제 활성을 갖는 화합물을 유효성분으로 함유하는 파킨슨병 치료 또는 예방용 조성물에 관한 것으로, 상기 화합물은 LRRK2 인산화효소 억제제로서, LRRK2 돌연변이 단백질 과발현에 의한 산화적 스트레스 유도성 세포독성을 억제할 수 있기 때문에 파킨슨병 치료 또는 예방용 약제나 식품으로써 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 LRRK2 인산화효소 억제 활성을 갖는 화합물을 유효성분으로 함유하는 파킨슨병 치료 또는 예방용 약학조성물에 관한 것이다.
파킨슨병은 알츠하이머 치매와 더불어 노년기에 나타나는 대표적인 퇴행성 신경질환의 하나로서, 65세 인구에서 1% 정도가 발병하며 나이가 들수록 그 발병율이 증가한다(Gasser 2007; Thomas and Beal 2007). 파킨슨병은 운동성 장애를 나타내는데, 안정시 떨림, 경직, 느린 동작, 자세의 불안정이 대표적인 증후이며 병리학적으로는 중뇌의 흑뇌에 있는 도파민성 신경세포가 점진적으로 사멸하여 도파민의 분비 감소로 인하여 생기는 질병이다(Olanow and Tatton 1999).
파킨슨병은 대부분이 산발적으로 일어나지만 5-10%의 환자는 가족력을 가지는데 이들 환자 시료의 연구로부터 PARK 1-16의 유전자자리가 현재까지 밝혀졌으며, 그 중 몇 개의 유전자자리에서 돌연변이에 의해 파킨슨병을 유발하는 유전자가 확인되었다(Lewthwaite and Nicholl 2005; Gasser 2007). 돌연변이에 의해 파킨슨병을 일으키는 파킨슨병 원인 유전자는 파킨(parkin), PINK1, DJ-1, α-시누클레인(α-synuclein), LRRK2(leucine-rich repeat kinase 2) 등이 알려져 있다(Moore, West et al. 2005; Gasser 2007; Thomas and Beal 2007).
이 중 LRRK2 유전자는, α-시누클레인처럼 상동염색체의 우성 유전자로 2004년에 최초로 보고되었다(Paisan-Ruiz, Jain et al. 2004; Zimprich, Biskup et al. 2004). LRRK2 돌연변이에 의한 파킨슨병 환자는, 다른 파킨슨병 원인 유전자와는 달리, 그 증상이 산발적 파킨슨병 환자와 아주 유사하다(Mata, Wedemeyer et al. 2006). 또한, LRRK2 돌연변이는 가족력이 있는 파킨슨병 환자뿐 아니라 산발적 파킨슨병의 환자의 1-2%에서도 발견되므로 이 유전자의 돌연변이에 의한 파킨슨병 발병 기작을 밝히면 파킨슨병의 발병 기작 이해와 치료제 개발에 큰 도움이 될 것이다.
LRRK2 단백질은 세포 신호 전달에 관여하는 GTPase와 인산화효소의 기능적 도메인과, 단백질 상호결합에 관여하는 WD40, LRR (leucine-rich repeat)의 도메인을 포함한다(Paisan-Ruiz, Jain et al. 2004; Zimprich, Biskup et al. 2004). 파킨슨병을 일으키는 LRRK2 돌연변이는 GTPase 부분에 있는 R1441G, R1441C, 인산화효소 부분에 있는 G2019S, I2020T, GTPase와 인산화효소 도메인 사이에 있는 Y1699C가 보고되었으며(Paisan-Ruiz, Jain et al. 2004; Zimprich, Biskup et al. 2004; Di Fonzo, Rohe et al. 2005 {Lancet 2005, 365:412-415}) 그 외에도 많은 수의 다형성(polymorphism)이 보고되었다(Mata, Wedemeyer et al. 2006).
G2019S 돌연변이는 그 과발현이 인산화효소 활성을 증가시키며, 세포 독성을 유발하고, 신경축삭의 길이를 감소시키는데(Smith, Pei et al. 2005; Smith, Pei et al. 2006; West, Moore et al. 2007; MacLeod et al. 2006), 특이하게도 LRRK2 돌연변이로 인한 파킨슨병 환자의 85%를 차지한다(Healy, Falchi et al. 2008). 이러한 이유 때문에 LRRK2의 돌연변이 유전자, 특히 G2019S에 의해 일어나는 현상, 예를 들어, 증가된 인산화효소 활성, 감소된 신경축삭의 길이 등을 제거하거나 감소시키는 화합물을 스크리닝 하려는 특허들, 예를들어 WO/2008/091799, WO/2008/122789, WO/2007/124096 등이 등록되어 있다.
그러나, 이들 특허는 형광현미경이나 고배율현미경 등의 고가 장비로 각 세포를 관찰해야 하거나(WO/2008/091799, WO/2007/124096), 방사성 동위원소나 형광물질로 반응을 진행해야 하는(WO/2008/122789) 단점이 있다.
또한, 파킨슨병 관련 유전자의 신경세포 독성을 이용한 파킨슨병 치료제 검색을 위해 α-시누클레인을 이용한 특허로서 WO/2008/063779가 존재하지만, α-시누클레인 유전자의 돌연변이나 과발현에 의한 유전적인 파킨슨병 환자의 수가 LRRK2 유전자 돌연변이 환자 수에 비해 아주 적은 점으로 미루어 볼 때, α-시누클레인을 이용한 방법보다는 LRRK2를 이용한 스크리닝 검색 방법이 더 효과적이라고 할 것이다.
한편, 파킨슨병의 치료를 위해 현재 사용되는 약물로는, 엘도파(L-dopa) 제제, 도파민 수용체 작용제, 항콜린 약제, 엘데프릴(Eldepryl) 등이 알려져 있으며, 이들 약물들 대부분은 원인적인 치료가 아니라 증상을 조절하는 역할을 하는 것이며, 따라서 꾸준하게 지속적인 약물의 복용을 필요로 한다. 그러나, 이러한 약물들의 장기 투여는 약물 부작용의 문제점을 야기하게 된다. 예를 들어, 항콜린 약제들은 자율신경계 이상이나 정신기능의 이상 등이 나타날 수 있어 고령의 환자들에게 지속적으로 투여하는 것에 한계가 있다. 또한, 엘도파 제제의 경우 장기간 동안의 복용에 따라 점차적으로 효과가 떨어지고, 몸이 뒤틀리고 손이나 발이 저절로 움직이는 이상운동이 생기는 등의 부작용이 발생하게 된다. 그밖에, 고주파를 이용한 신경자극술, 즉, 고주파 파괴술 또는 심부 뇌자극술 등의 수술치료도 행해지고 있으나, 침습적인 수술을 필요로 하고 또한 많은 비용이 소요되는 문제가 있다.
이에, 본 발명자들은 파킨슨병 치료에 유용하게 사용될 수 있는 화합물을 연구 개발하던 중, LRRK2의 인산화효소 활성을 저해하는 특정 화합물들을 찾아내고, 이들이 LRRK2 돌연변이 단백질 과발현에 의해 증가된 인산화효소 활성에 의해 초래되는 산화적 스트레스에 의한 세포독성을 저해함을 밝혀냄으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 LRRK2 인산화효소 억제 활성을 갖는 화합물을 유효성분으로 함유하는 파킨슨병 치료 또는 예방용 약학조성물을 제공하는 데에 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 LRRK2 인산화효소 억제 활성을 갖는 화합물을 유효성분으로 함유하는 파킨슨병 개선용 건강식품을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 파킨슨병 치료 또는 예방용 약학조성물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1 내지 R3은 각각 같거나 다르며, 메틸 또는 수소 중에서 선택되고, R4 내지 R7은 각각 같거나 다르며, 하이드록시, 메톡시 또는 수소 중에서 선택되고, X는 질소 또는 탄소 중에서 선택될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 R2가 메틸이고, R6 및 R7이 하이드록시 또는 수소이고, R1, R3 내지 R5가 수소이며, X가 질소 또는 탄소인 화합물일 수 있으며, 바람직하게는, (E)-4-((2-(4-메틸퀴놀린-2-일)하이드라조노)메틸)벤젠-1,2-다이올 또는 (E)-4-메틸-2-(2-(피리딘-4-일메틸렌)하이드라지닐)퀴놀린 중에서 선택될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 LRRK2 인산화효소 억제제로서, LRRK2 돌연변이 단백질 과발현에 의한 산화적 스트레스 유도성 세포독성을 억제할 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물이 약학조성물에 적용되는 함량은 당업자가 적절하게 조절할 수 있음은 물론이며, 바람직하게는 0.1 내지 99.9 중량%로 포함될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학조성물은 약학조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등을 들 수 있다.
상기 약학조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 흡입제, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로즈 또는 락토즈, 젤라틴 등을 섞어 조제한다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.
경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 약학조성물의 유효성분인 화학식 1의 화합물의 파킨슨병 치료 또는 예방을 위한 유효량은 통상 0.01 내지 50 mg/kg, 바람직하게는 0.1 내지 30 mg/kg의 양을 일일 1회 내지 수회 투여할 수 있다. 그러나, 유효성분의 실제 투여량은 의사의 의학적 판단 하에 환자의 연령, 건강정도, 체중, 배설율, 식이, 질병 중증도, 사용된 추출물의 활성, 성별, 투여 시간, 투여 경로, 치료 기간 및 횟수 등에 따라 결정되어야 하는 것으로 이해되어야 하며, 따라서 상기 투여량은 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
또한, 본 발명의 약학조성물에 포함되는 화학식 1의 화합물은 1차 신경세포(primary neuron cell)를 배양하여 독성 실험한 결과, 그 IC50가 230 μM 이상인 안전한 화합물로 확인되었다.
본 발명에 따른 약학조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장, 정맥, 근육, 피하, 기관지내 흡입, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 파킨슨병 개선용 건강식품을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서, R1 내지 R3은 각각 같거나 다르며, 메틸 또는 수소 중에서 선택되고, R4 내지 R7은 각각 같거나 다르며, 하이드록시, 메톡시 또는 수소 중에서 선택되고, X는 질소 또는 탄소 중에서 선택될 수 있다.
상기 화학식 1의 화합물은 R2가 메틸이고, R6 및 R7이 하이드록시 또는 수소이고, R1, R3 내지 R5가 수소이며, X가 질소 또는 탄소인 화합물일 수 있으며, 바람직하게는, (E)-4-((2-(4-메틸퀴놀린-2-일)하이드라조노)메틸)벤젠-1,2-다이올 또는 (E)-4-메틸-2-(2-(피리딘-4-일메틸렌)하이드라지닐)퀴놀린 중에서 선택될 수 있다.
상기 건강식품은 건강기능식품 또는 건강음료의 형태로 제공될 수 있으며, 기능성 음료, 환제, 정제 또는 상기 성분을 건조 분말화하여 충진한 연질 또는 경질 캡슐제의 형태로 이용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어 각종 식품류, 캔디, 초코릿, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 각종 건강보조 식품류 등이 있고 분말, 과립, 정제, 환제, 캡슐 또는 음료인 형태로 사용할 수 있다.
상기 건강식품은 식품학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 일 실시예로서, 본 발명의 건강식품이 음료인 경우에는 지시된 비율로 필수 성분으로서 화학식 1의 화합물을 함유하는 것 이외에는 액체성분에는 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 이때, 천연 탄수화물의 예로는 모노사카라이드, 예를 들어 포도당, 과당, 디사카라이드, 예를 들어 말토즈, 수크로즈, 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당 알코올을 들 수 있다. 또, 상기 향미제로는 천연향미제 예를 들어 타우마틴, 스테비아 추출물, 헤바우디오시드 A, 글리시르히진과 합성 향미제 예를들어 사카린, 아스파르탐 등을 사용할 수 있다.
상기 음료 외에 본 발명의 건강식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물, 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제, 증진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
상기 건강식품에 함유된 화학식 1의 화합물의 유효 용량은 상기 약학조성물의 유효용량에 준해서 사용할 수 있으나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 유효성분은 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있음은 확실하다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 LRRK2 인산화효소 억제제로서, LRRK2 돌연변이 단백질 과발현에 의한 산화적 스트레스에 의한 세포독성을 억제할 수 있기 때문에 파킨슨병 치료 또는 예방용 약제나 식품으로써 유용하게 사용될 수 있다.
도 1a는 본 발명의 일실시예에 따른 화합물의 LRRK2 인산화효소 억제 활성의 특이성을 나타낸 것이고,
도 1b는 본 발명의 일실시예에 따른 (E)-4-((2-(4-메틸퀴놀린-2-일)하이드라조노)메틸)벤젠-1,2-다이올 (EQP-1794)의 다양한 농도에서의 LRRK2 인산화효소 억제 활성을 나타낸 것이고[St.는 스타우로스포린(staurosporin)임],
도 2a는 본 발명의 일실시예에 따른 화합물의 25μM 농도에서의 LRRK2 인산화효소 억제 활성을 나타낸 것이고[St.는 스타우로스포린(staurosporin)임],
도 2b는 본 발명의 일실시예에 따른 화합물 (E)-4-메틸-2-(2-(피리딘-4-일메틸렌)하이드라지닐)퀴놀린 (EQP-1794-3)의 다양한 농도에서의 LRRK2 인산화효소 억제 활성을 나타낸 것이고[St.는 스타우로스포린(staurosporin)임],
도 3은 LRRK2 야생형 또는 G2019S 발현 SN4741 세포에서의 산화적 스트레스에 의한 신경독성에 대한 본 발명의 일실시예에 따른 화합물인 EQP-1794, EQP-1794-3의 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 일실시예에 따른 화합물 자체에 의한 1차 대뇌피질 신경세포에서의 독성의 정도를 나타낸 것이다.
도 1b는 본 발명의 일실시예에 따른 (E)-4-((2-(4-메틸퀴놀린-2-일)하이드라조노)메틸)벤젠-1,2-다이올 (EQP-1794)의 다양한 농도에서의 LRRK2 인산화효소 억제 활성을 나타낸 것이고[St.는 스타우로스포린(staurosporin)임],
도 2a는 본 발명의 일실시예에 따른 화합물의 25μM 농도에서의 LRRK2 인산화효소 억제 활성을 나타낸 것이고[St.는 스타우로스포린(staurosporin)임],
도 2b는 본 발명의 일실시예에 따른 화합물 (E)-4-메틸-2-(2-(피리딘-4-일메틸렌)하이드라지닐)퀴놀린 (EQP-1794-3)의 다양한 농도에서의 LRRK2 인산화효소 억제 활성을 나타낸 것이고[St.는 스타우로스포린(staurosporin)임],
도 3은 LRRK2 야생형 또는 G2019S 발현 SN4741 세포에서의 산화적 스트레스에 의한 신경독성에 대한 본 발명의 일실시예에 따른 화합물인 EQP-1794, EQP-1794-3의 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명의 일실시예에 따른 화합물 자체에 의한 1차 대뇌피질 신경세포에서의 독성의 정도를 나타낸 것이다.
이하, 하기 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 다만, 이러한 실시예에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> LRRK2 인산화효소 활성 억제 효과 검토
1. 후보 화합물 준비
하기 표 1에 나타난 화합물들을 (주)이큐스팜에서 구매하여 이하의 LRRK2 인산화효소 활성 억제 효과 검토 실험에 사용하였다.
| 코드 | 구조 | 분자량 | 카탈로그 No. |
| EQP-1794 |
 |
293.32 | BAS 02379154 (ASINEX) |
| EQP-1794-1 |
 |
277.32 | (ChemBridge) |
| EQP-1794-2 |
 |
321.37 | 5559663 (ChemBridge) |
| EQP-1794-3 |
 |
262.31 | 5773896 (ChemBridge) |
| EQP-1794-4 |
 |
279.29 | 5564319 (ChemBridge) |
| EQP-1794-5 |
 |
291.35 | 5511947 (ChemBridge) |
2. LRRK2 인산화효소 활성 억제 효과 검토
방사선 표지 [γ32-P]ATP와 GST에 융합된 정제 N-말단 결실 LRRK2 G2019S 돌연변이 단백질(Invitrogen,PV4873)을 사용한 인비트로 인산화효소 분석법을 이용하여 LRRK2 인산화효소 활성 억제용 화합물을 스크리닝 하였다.
제조자의 지침에 따라 30ng의 GST-LRRK2 G2019S에 15㎕의 인산화효소 분석 완충액 [20 mM Tris (pH 7.5), 0.02% 폴리솔베이트 20, 10mM MgCl2, 1m MEGTA, 5mM β-글리세로포스페이트, 1mM Na3VO4, 2m MDTT]에 용해된 2.5μCi의 [γ32-P]ATP(IZOTOP, SBP-501)를 첨가하여 혼합한 후, 30℃에서 10분 동안 반응시켰다.
앞서 준비된 후보 화합물들을 디메틸설폭사이드에 녹인 10mM 스탁용액으로 준비하여 정해진 농도로 반응혼합물에 첨가하였다. 그후, 반응혼합물을 단백질 겔전기영동에 적용시키고, 이미지 분석기(Typhoon 9200, GE Healthcare)를 이용하여 LRRK2 자가인산화를 분석하였다.
상기와 같은 인비트로 인산화효소 분석 시 25μM에서 LRRK2 자가인산화를 억제하는 효과를 나타내는 화합물을 선별하였다. 도 1과 같이 EQP-1794가 약 13.2μM의 IC50을 갖는 뛰어난 LRRK2 자가인산화 억제제로 확인되었다. EQP-1794의 LRRK2 자가인산화 억제제로서의 특이성을 검토하기 위하여, 박테리아에서 발현된 DYRK1A 단백질에 대한 인산화효소 억제 효과를 검토(Galceran, de Graaf et al. 2003; Hammerle, Elizalde et al 2003)한 결과, EQP-1794는 LRRK2에만 특이적인 자가인산화 억제 효과를 나타내는 것으로 확인하였다.
그리고, 상기 EQP-1794 유도체들의 LRRK2 억제 활성을 도 2a에 나타내었고, 그 중에서 EQP-1794-3이 4.1μM의 IC50를 나타내어 EQP-1794보다 우수한 LRRK2 억제 효과를 나타내었다.
<실시예 2> LRRK2 야생종이나 돌연변이 단백질을 발현한 SN4741 세포에 과산화수소를 처리한 후의 SN4741 세포생존율에 미치는 영향 검토
SN4741 세포를 48 well plate에 5X104/well의 조건으로 분주한 다음 10 % 태아소혈청(FBS)을 포함한 DMEM(Dubecco's modified minimal medium)에서 하루 배양한 뒤 대조군인 빈 벡터(pcDNA3.1/HisMyc, Invitrogen Co. 미국), LRRK2 야생종이나 G2019S 돌연변이 유전자를 포함한 pcDNA3.1/HisMyc 플라스미드를 각각 1 μg/well를 염화칼슘법으로 각 well에 형질전환하였다. 24시간 배양한 후 과산화수소를 100 μM 처리하고 24시간 후에 crystal violet 염색법으로 세포생존율을 각 well의 흡광도로 측정하였다. 이때, EQP-1794 및 EQP-1794-3의 세포생존율 저해 효과를 검토하기 위하여, 과산화수소 처리 1시간 전에 상기 화합물 자체, 또는 동량의 디메틸설폭사이드(DMSO)를 각각 정해진 농도로 전처리하였다.
crystal violet 염색은 다음과 같이 수행하였다. 배양배지를 제거한 후, 50% 메탄올로 0.5% crystal violet 용액을 만들어 well당 100μl를 넣어 주고 30분간 실온에서 반응시켰다. 각 well을 물로 3번 가볍게 씻어주고 물기를 제거한 후 50% 메탄올 400μl를 넣고 30분간 실온에서 반응시켜 세포내 염색액이 완전히 녹도록 한 뒤 96 well plate에 용액을 옮겨 540nm에서 흡광도를 측정하여 세포 생존율을 결정하였다.
그 결과, 도 3과 같이 과산화수소 처리에 의해 LRRK2 야생종 또는 G2019S의 발현이 각각 40 또는 25% 세포생존율을 나타내었으나, G2019S로 형질전환된 세포에 대한 EQP-1794 및 EQP-1794-3의 전처리에 의해 빈 벡터 또는 DMSO로 형질전환된 세포 수준과 유사한 수준으로 세포생존율이 복원되었으며, 10 μM의 EQP-1794 및 EQP-1794-3 전처리에 따라 둘 다 65%의 세포생존율을 나타내었다. 한편, 30μM에서 EQP-1794 및 EQP-1794-3 화합물 자체가 약간의 독성이 나타내었다.
<실시예 3> 독성실험
임신 17-19일 된 백서(rat)의 태아에서 대뇌피질세포를 분리하여 48 well plate에 1X105/well의 조건으로 분주한 다음 Neurobasal(NB) 배지에서 3-4일 배양한 뒤 세포에 동량의 디메틸설폭사이드(DMSO)를 처리하거나 아무런 화합물도 처리하지 않거나(N.T.), EQP-1794, EQP-1794-3을 각각 0.01, 0.1, 1, 10, 100 μM를 처리한 뒤 24시간 배양하였다. 각 화합물의 독성을 세포의 생존률로 측정하기 위하여 이들 대조군(DMSO, N.T.)과 실험군에 대해 각각 crystal violet 염색을 실시예 2와 동일한 방법으로 수행하였다.
그 결과, 도 4와 같은 생존률을 나타내었으며 이의 IC50을 계산한 결과 IC50가 230 μM 이상임을 확인하였다.
하기에 본 발명에 따른 EQP-1794-3 화합물을 포함하는 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
<제제예 1> 산제의 제조
EQP-1794-3 화합물 5mg, 유당 100 mg 및 탈크 10 mg을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조
EQP-1794-3 화합물 5mg, 옥수수전분 100 mg, 유당 100 mg 및 스테아린산 마그네슘 2 mg을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캅셀제의 제조
EQP-1794-3 화합물 5mg, 옥수수전분 100 mg, 유당 100 mg 및 스테아린산 마그네슘 2mg을 혼합한 후 통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4> 건강식품의 제조
EQP-1794-3 화합물 0.5mg, 비타민 혼합물 적량(비타민 A 아세테이트 70 ㎍, 비타민 E 1.0 ㎎, 비타민 B 1 0.13 ㎎, 비타민 B 2 0.15 ㎎, 비타민 B 6 0.5 ㎎, 비타민 B 12 0.2 ㎍, 비타민 C 10 ㎎, 비오틴 10 ㎍, 니코틴산아미드 1.7 ㎎, 엽산 50 ㎍, 판토텐산 칼슘 0.5 ㎎), 무기질 혼합물 적량(황산제1철 1.75 ㎎, 산화아연 0.82 ㎎, 탄산마그네슘 25.3 ㎎, 제1인산칼륨 15 ㎎, 제2인산칼슘 55 ㎎, 구연산칼륨 90 ㎎, 탄산칼슘 100 ㎎, 염화마그네슘 24.8 ㎎)을 혼합한 다음 과립을 제조하고 통상의 방법에 따라 건강식품을 제조하였다.
<제제예 5> 건강음료의 제조
EQP-1794-3 화합물 0.5mg, 구연산 1000 ㎎, 올리고당 100 g, 매실농축액 2 g, 타우린 1 g 및 정제수를 가하여 전체 900 ㎖가 되도록 하며, 통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2 L 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관하였다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (6)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 파킨슨병 치료 또는 예방용 약학조성물:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
X는 질소이고, R1 내지 R3은 각각 같거나 다르며, 메틸 또는 수소 중에서 선택되고, R4, R5 또는 R7은 각각 같거나 다르며, 하이드록시, 메톡시 또는 수소 중에서 선택되거나;
X는 탄소이고, R1 내지 R3은 각각 같거나 다르며, 메틸 또는 수소 중에서 선택되고, R4 내지 R7은 각각 같거나 다르며, 하이드록시, 메톡시 또는 수소 중에서 선택됨. - 삭제
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물이 (E)-4-((2-(4-메틸퀴놀린-2-일)하이드라조노)메틸)벤젠-1,2-다이올 또는 (E)-4-메틸-2-(2-(피리딘-4-일메틸렌)하이드라지닐)퀴놀린 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 파킨슨병 치료 또는 예방용 약학조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화합물이 LRRK2(leucine rich repeat kinase 2) 인산화효소 억제제인 것을 특징으로 하는 파킨슨병 치료 또는 예방용 약학조성물.
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 유효성분으로 함유하는 파킨슨병 개선용 건강식품:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
X는 질소이고, R1 내지 R3은 각각 같거나 다르며, 메틸 또는 수소 중에서 선택되고, R4, R5 또는 R7은 각각 같거나 다르며, 하이드록시, 메톡시 또는 수소 중에서 선택되거나;
X는 탄소이고, R1 내지 R3은 각각 같거나 다르며, 메틸 또는 수소 중에서 선택되고, R4 내지 R7은 각각 같거나 다르며, 하이드록시, 메톡시 또는 수소 중에서 선택됨. - 청구항 5에 있어서, 상기 화합물이 (E)-4-((2-(4-메틸퀴놀린-2-일)하이드라조노)메틸)벤젠-1,2-다이올 또는 (E)-4-메틸-2-(2-(피리딘-4-일메틸렌)하이드라지닐)퀴놀린 중에서 선택된 것을 특징으로 하는 파킨슨병 개선용 건강식품.
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