KR101208290B1 - 코르디세핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 신경질환 치료 또는 예방용 약학조성물 - Google Patents
코르디세핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 신경질환 치료 또는 예방용 약학조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 코르디세핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 신경질환 치료 또는 예방용 약학조성물에 관한 것으로, 상기 코르디세핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 세포독성을 유발하지 않으면서 NO, PGE2 및 전염증성 사이토카인들을 농도 의존적으로 억제하며, 또한 IκB-α 분해를 차단하여 NK-κB의 전좌를 억제하고, Akt, ERK-1/2, JNK 및 p38 카이나아제의 인산화를 억제할 수 있어 알츠하이머 질환(AD), 파킨슨 질환(PD), 외상 후 스트레스 장애(trauma), 다발성 경화증(MS), 대뇌 허혈질환 및 근위축성측색경화증 등과 같은 퇴행성 신경질환의 치료 또는 예방용 약제나 식품으로써 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 외상 후 스트레스 장애, 다발성 경화증, 대뇌 허혈질환 및 근위축성측색경화증과 같은 퇴행성 신경질환 치료 또는 예방에 유용하게 이용될 수 있는 코르디세핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 퇴행성 신경질환 치료 또는 예방용 약학조성물에 관한 것이다.
소교세포는 분화된 대식세포(specialized macrophage)로, 뇌에 널리 분포한다. 소교세포는 성인의 중추신경(CNS)에 있어서 총 신경아교세포(glial cell)의 약 10 내지 20%를 구성한다(Fanarraga et al., 2009). 소교세포는 조직 잔해 및 죽은 세포들을 삼키는 식세포로서 작용할 뿐 아니라 뇌의 생체방어활동에 참여하는 역할을 수행할 수 있다. 소교세포는 또한 만성뇌질환에 있어서 다양한 신경 독소 및 전염증 매개체를 분비함으로써 신경염증을 증가시켜 신경세포사 및 탈수초의 원인이 된다(Glezer et al., 2007). 뇌손상 또는 신경성염증 자극에 대한 반응으로, 소교세포는 NO, PGE2, 단핵세포 화학유인 단백질-1(MCP-1), 인터류킨-1 (IL-1), IL-6 및 종양 괴사 인자-α(TNF-α)를 포함하는 전염증성 및/또는 세포독성 인자를 과다 생산할 수 있다. 상기 인자들이 알츠하이머 질환(AD), 파킨슨 질환(PD), 외상 후 스트레스 장애(trauma), 다발성 경화증(MS), 대뇌 허혈질환을 포함하는 다양한 퇴행성 신경질환의 지표로서 알려져 왔다(McGeer and McGeer, 1995; Gonzalez-Scarano and Baltuch, 1999). 즉, 과도한 전염증성 인자의 생성이 AD, PD, 외상 후 스트레스 장애, MS, 대뇌 허혈질환과 같은 병리에 있어서, 염증과 관련된 세포 독성의 중요 결정인자이다(Misko et al., 1995; Pasinetti and Aisen, 1998; Tomimoto et al., 2000). 그리고, 소교세포에 있어서 전염증성 매개체의 감소가 이들 질환의 심한 증세를 약화시킬 수 있다(Liu and Hong, 2003; Eikelenboom and van Gool, 2004). 따라서, 소교세포의 활성화를 조절하는 것이 많은 퇴행성 신경질환의 예방 및 치료에 유용할 것으로 고려되어 왔으며, 최근 이에 대한 활발한 연구가 국내외적으로 진행되고 있다.
한편, 파킨슨 질환에 대한 현 치료법은 도파민 전구체인 L-DOPA를 투여함으로써 운동장애 증상을 완화시키는 것에 집중되어 있다. 그러나 불행히도 L-DOPA 투여는 삶의 질을 정상인에 가깝게 하지 못할 뿐 아니라, 만성적으로는 다양한 신체적, 정신적 역효과를 야기한다. 또한, L-DOPA 자체가 신경독성이 있을 수 있다는 증거들이 제기되고 있으며, 무엇보다도, 파킨슨 질환에서 퇴행의 진행을 억제하는 치료법이나 예방법은 전무한 상태이다.
알츠하이머 질병의 경우, 현재의 약제학적 치료법은 아세틸콜린스테라제 억제제 또는 메만틴, N-메틸-D-아스파테이트 채널 차단제에 기초하고 있으며 현재 세크리타아제(secretase) 억제제 등 다양한 약물들의 개발이 시도되고 있으나 아직 임상에 적용 중인 물질은 없다. 근위축성측색경화증, 크로이츠펠트 야콥병 및 헌팅턴병과 같은 기타 퇴행성 신경질환들 역시 그 효과적인 치료법은 아직까지 개발되지 않은 상태이다.
따라서, 상술한 질병들의 병인에 기초한 보다 효과적인 퇴행성 질환 치료 방법의 개발이 시급한 실정이다.
본 발명의 목적은 코르디세핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 치료 또는 예방용 약학조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 다른 목적은 코르디세핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환 개선용 건강식품을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 코르디세핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환의 치료 또는 예방용 약학조성물을 제공한다.
본 발명자들은 마우스의 BV2 소교세포에서 지질다당류(lipopolysaccharide, LPS)로 활성화된 전염증성 및 세포독성인자의 생성에 있어서 코르디세핀의 효과 및 작용 메커니즘을 최초로 규명함으로써, 코르디세핀의 다양한 퇴행성 신경질환의 치료 또는 예방용 약학조성물로서 작용할 수 있음을 규명함으로써 본 발명을 완성하였다. 상기 LPS에 의한 소교세포의 자극은 활성화된 소교세포에서 배출되는 다양한 전염증성 및 신경독소 인자에 의한 신경손상을 뒷받침하는 메커니즘을 연구하기 위한 유용한 모델이다(Kim et al., 2004a,b)
상기 코르디세핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 BV2 소교세포에서 세포독성을 유발하지 않으면서 NO, PGE2 및 전염증성 사이토카인들을 농도 의존적으로 억제하며, 또한 IκB-α 분해를 차단하여 NK-κB의 전좌를 억제하고, Akt, ERK-1/2, JNK 및 p38 키나아제의 인산화를 억제할 수 있다. 즉, LPS로 자극된 활성화된 BV2 소교세포에서, 코르디세핀의 전처리는 LPS로 유도된 NF-κB 활성화 억제와, Akt 및 MAPK 신호전달 경로의 억제를 통해 NO, PGE2 및 전염증성 사이토카인들을 하향 조절하며, 항염증 활성을 갖게 되어 퇴행성 신경질환 예방 또는 치료에 효과를 나타낼 수 있다.
상기 퇴행성 신경질환으로는 알츠하이머 질환(AD), 파킨슨 질환(PD), 외상 후 스트레스 장애(trauma), 다발성 경화증(MS), 대뇌 허혈질환 또는 근위축성측색경화증 등이 포함될 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 코르디세핀은 아데노신 유사체인 3'-데옥시아데노신으로서, 화학식 1로 표시되는 9-(3-데옥시-β-D-리보퓨라노실)아데닌 [9-(3-Deoxy-β-D-ribofuranosyl)adenine]으로 명명되며, 이러한 코르디세핀은 동충하초(Cordyceps militaris)의 가장 중요한 생리활성 물질 중 하나이며 항진균, 항박테리아, 항암 활성과 같은 다양한 약리활성을 나타내는 것으로 알려져 있다:
[화학식 1]
본 발명에 따른 코르디세핀의 약제학적으로 허용가능한 염은 산부가염의 형태일 수 있다. 예를 들어, 코르디세핀을 약제학적으로 허용가능한 산과 반응시켜 용이하게 제조할 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 산으로는, 예를 들어, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산과 같은 유기산, 및 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산과 같은 무기산이 포함될 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 코르디세핀 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 산제, 정제, 캡슐제, 주사제 및 에어로졸로 이루어진 군에서 선택된 하나의 제형으로 제형화 될 수 있다.
본 발명에 따른 약학조성물에서는, 약학조성물 총 100 중량부에 대하여 코르디세핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이 0.1 내지 50.0 중량부로 포함될 수 있다. 코르디세핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이 0.1 중량부 미만으로 포함될 경우, 코르디세핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염의 약리 효과가 미미할 수 있으며, 50.0 중량부를 초과할 경우 경제적이지 않을 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학조성물은 약학조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등을 들 수 있다.
상기 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 흡입제, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물은 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로즈 또는 락토즈, 젤라틴 등을 섞어 조제할 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다.
경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로골, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
주사제의 구체예로서, 글루코스 주사, 자일리톨 주사, D-만니톨 주사, 프룩토스 주사, 생리식염수, 덱스트란 40 주사, 덱스트란 70 주사, 아미노산 주사, 링거액, 락트산-링거액 등이 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 약학조성물인 액상 또는 분말상의 조성물은 유효성분인 코르디세핀에 용제, 기제, 희석제, 충전제, 증량제 등의 액상 또는 분말상의 조성물의 형태를 부여하는 부형제; 용해 보조제, 가용화제, 완충제, 등장화제, 유화제, 계면활성제, 안정화제, 현탁화제, 분산제, 증점제, 활택제, 결합제, 부착 방지제, 분무제 등의 액상 또는 분말상의 형태가 유지되는 것을 돕는 기능을 가지는 보조제; 보존제, 살균제, 방부제, 감미제, 향미제, 방향제, 착색제, 항산화제 등의 사용상의 성질을 개선하는 목적으로 첨가되는 첨가제 등을 필요하게 따라 함유시키고, 통상의 방법에 따라 경비 투여 제제 또는 경구 흡입 투여 제제로서 제조될 수 있다.
상기 약학조성물의 유효성분인 코르디세핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염의 퇴행성 신경질환의 치료 및 예방을 위한 유효량은 환자의 연령, 건강정도, 체중, 배설율, 식이, 성별, 질환의 정도에 따라서 다르지만, 통상 0.1㎎/㎏ ~ 10.0㎎/㎏의 양을 일일 1회 내지 수회 투여할 수 있다. 한편, 상기 투여량은 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약학조성물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장, 정맥, 근육, 피하, 기관지내 흡입, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명은 코르디세핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환의 개선용 건강식품을 제공한다.
상기 건강식품은 건강기능식품 또는 건강음료의 형태로 제공될 수 있으며, 기능성 음료, 환제, 정제 또는 상기 성분을 건조 분말화하여 충진한 연질 또는 경질 캡슐제의 형태로 이용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 코르디세핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어 각종 식품류, 캔디, 초코릿, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 각종 건강보조 식품류 등이 있고 분말, 과립, 정제, 환제, 캡슐 또는 음료의 형태로 사용할 수 있다.
상기 건강식품은 식품학적으로 허용되는 담체를 추가로 포함할 수 있다. 일 실시예로서, 본 발명의 건강식품이 음료인 경우에는 지시된 비율로 필수 성분으로서 코르디세핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 함유하는 것 이외에는 액체성분에는 특별한 제한점은 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 이때, 천연 탄수화물의 예로는 모노사카라이드, 예를 들어 포도당, 과당; 디사카라이드, 예를 들어 말토즈, 수크로즈; 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당 알코올을 들 수 있다. 또, 상기 향미제로는 천연향미제, 예를 들어, 타우마틴, 스테비아 추출물, 헤바우디오시드 A, 글리시르히진과 합성 향미제 예를들어 사카린, 아스파르탐 등을 사용할 수 있다.
상기 음료 외에 본 발명의 건강식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물, 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제, 증진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 코르디세핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염은 세포독성을 유발하지 않으면서 NO, PGE2 및 전염증성 사이토카인들을 농도 의존적으로 억제하며, 또한 IκB-α 분해를 차단하여 NK-κB의 전좌를 억제하고, Akt, ERK-1/2, JNK 및 p38 키나아제의 인산화를 억제할 수 있어 퇴행성 신경질환의 치료 또는 예방용 약제나 식품으로써 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 BV2 소교세포의 세포생존율에 대한 코르디세핀의 효과를 나타낸 것이고,
도 2 및 도 3은 LPS로 자극된 BV2 소교세포에 있어서 코르디세핀 전처리에 따른 NO 및 PGE2의 억제 효과를 각각 나타낸 것이고,
도 4 및 도 5는 LPS로 자극된 BV2 소교세포에 있어서, 코르디세핀 전처리에 따른 iNOS 및 COX-2 단백질 발현의 억제 효과를 각각 나타낸 것이고,
도 6은 LPS로 자극된 BV2 소교세포에 있어서, 코르디세핀 전처리에 따른 TNF-α 및 IL-1β 단백질 수준의 억제 효과를 각각 나타낸 것이고,
도 7은 LPS로 자극된 BV2 소교세포에 있어서, 코르디세핀 전처리에 따른 TNF-α 및 IL-1β mRNA 발현의 억제 효과를 각각 나타낸 것이고,
도 8 및 도 9는 LPS로 자극된 BV2 소교세포에 있어서, 코르디세핀 전처리에 따른 NF-κB의 p65 유니트의 핵으로의 전좌 억제 효과를 각각 나타낸 것이고,
도 10은 LPS로 자극된 BV2 소교세포에 있어서, 코르디세핀 전처리에 따른 Akt, ERK-1/2, JNK 및 p38 MAP 키나아제 인산화에 대한 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 2 및 도 3은 LPS로 자극된 BV2 소교세포에 있어서 코르디세핀 전처리에 따른 NO 및 PGE2의 억제 효과를 각각 나타낸 것이고,
도 4 및 도 5는 LPS로 자극된 BV2 소교세포에 있어서, 코르디세핀 전처리에 따른 iNOS 및 COX-2 단백질 발현의 억제 효과를 각각 나타낸 것이고,
도 6은 LPS로 자극된 BV2 소교세포에 있어서, 코르디세핀 전처리에 따른 TNF-α 및 IL-1β 단백질 수준의 억제 효과를 각각 나타낸 것이고,
도 7은 LPS로 자극된 BV2 소교세포에 있어서, 코르디세핀 전처리에 따른 TNF-α 및 IL-1β mRNA 발현의 억제 효과를 각각 나타낸 것이고,
도 8 및 도 9는 LPS로 자극된 BV2 소교세포에 있어서, 코르디세핀 전처리에 따른 NF-κB의 p65 유니트의 핵으로의 전좌 억제 효과를 각각 나타낸 것이고,
도 10은 LPS로 자극된 BV2 소교세포에 있어서, 코르디세핀 전처리에 따른 Akt, ERK-1/2, JNK 및 p38 MAP 키나아제 인산화에 대한 억제 효과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 상세히 설명하지만, 이러한 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 이에 한정되는 것은 아니다.
<참조예 1> 세포 배양
마우스 BV2 세포주 (murine BV2 cell line)는 10% FBS, 100 U/㎖ 페니실린 및 100 ㎍/㎖ 스트렙토마이신을 보강한 DMEM 배양배지를 이용하여 습식배양기(humidified incubator)에서 37℃, 5% 이산화탄소(CO2) 조건 하에서 보관 유지되었다. 트립신 처리(trypsinization)하여 계대 배양(confluent culture)하였다. 실험에 사용된 세포는 약물 처리 전에 따뜻한 DMEM(페놀 레드 없이)로 두 번 세정하였고, 적어도 4시간 정도 혈청(serum) 없는 배지를 처리해 주었다. 모든 실험에 있어서, LPS (0.5 ㎍/㎖)를 첨가하기 전에 정해진 시간에 코르디세핀 (Sigma Chemical Co.)을 처리하였다.
<실시예 1> 세포 생존력 분석(Cell viability assay)
세포 생존력은 살아있는 세포에서만 활성을 갖는 미토콘드리아 탈수소효소(mitochondrial dehydrogenase)의 탈수소 효소 작용에 의하여 무색의 MTT가 청색의 포르마잔(formazan)으로 생성되는 것에 기초한 MTT 분석에 의해 측정되었다. BV2 세포를 24-웰 플레이트(well plate)에 웰 당 2×105 세포/㎖로 분주한 후, 다양한 농도 (1, 2.5, 5 또는 7.5 ㎍/ml)의 코르디세핀으로 1시간 동안 전처리 하였다. 그 후, 0.5 ㎍/ml의 LPS(Escherichia coli 026:B6)를 24시간 동안 처리하였고, 이후 0.5 mg/ml MTT의 용액에서 반응시켰다. 세 시간 후, 상층액(supernatant)을 제거하였고, 포르마잔 결정을 DMSO에 용해시킨 후, microplate reader(Dynatech MR-7000; Dynatech Laboratories)를 이용하여 540nm에서 흡광도를 측정하였다.
그 결과, 도 1과 같이 1, 2.5, 5 또는 7.5 ㎍/ml의 코르디세핀 농도에서 어떠한 세포 생존력에 영향을 미치지 않아 세포독성이 없는 것으로 확인되었다.
<실시예 2> 일산화질소(NO)의 생성
상기 배양 상층액의 일산화질소(NO)의 농도는 Griess 시약(1% 설파닐아마이드(sulfanilamide)/0.1% N-(1-나프틸)-에틸렌디아민 디하이드로클로라이드)(N-(1-naphthyl)-ethylenediamine dihydrochloride)/2.5% 인산(H3PO4))을 이용하여 일산화질소(NO)의 주요한 안정한 생성물인 나이트리트(nitrite)를 측정하여 결정하였다. BV2 세포를 24-웰 플레이트(well plate)에서 5×105 세포/㎖로 배양하였고, 다양한 농도의 코르디세핀으로 1시간 동안 전처리 한 후, LPS(0.5 ㎍/ml) 존재 또는 부존재 하에서 24시간 동안 반응시켰다. 이후 각 배양배지 100㎕를 동일 부피의 Griess 시약과 혼합하였다. 나이트리트의 수준은 540nm에서 enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) plate reader(Dynatech MR-7000; Dynatech Laboratories)를 이용하여 측정하였고, 나이트리트 농도는 기지 농도의 소듐 나이트리트(sodium nitrite)를 이용하여 생성한 표준곡선(standard curve)을 참조하여 계산하였다.
도 2와 같이, LPS 처리에 의해 주목할 만큼 NO 생성이 유발되었으나, 코르디세핀의 전처리에 의해 농도의존적으로 NO 생성이 억제되었다.
<실시예 3> PGE
2
측정
BV2 세포를 6-웰 배양 플레이트에 웰 당 5×105 세포/㎖로 배양하였고, 다양한 농도의 코르디세핀으로 1시간 동안 전처리 한 후, LPS(0.5 ㎍/ml) 존재 또는 부존재 하에서 24시간 동안 반응시켰다. 배양 배지 상등액 100㎕를 모으고, ELISA를 이용하여 PGE2 농도를 측정하였다.
도 3과 같이, LPS 처리에 의해 주목할 만큼 PGE2 생성이 유발되었으나, 코르디세핀의 전처리에 의해 농도의존적으로 PGE2 생성이 억제되었다.
<실시예 4> 전염증성 매개체 및 사이토카인 분석
I. 실험방법
1. RNA 분리 및 RT-PCR
BV2 세포를 12-웰 배양 플레이트에 웰 당 2×105 세포/㎖로 하룻밤 배양 하였고, 이후, 상기 세포들은 처리 전에 적어도 4시간 동안 혈청이 없는 배지에서 더 배양하였다. 전체 RNA(total RNA)는 트리졸(Trizol) 시약(Invitrogen, CA, USA)을 이용하여 분리하였다. 세포로부터 얻어진 전체 RNA(1.0㎍)를 M-MLV 역전사 효소(Promega, Madison, WI, USA)를 이용하여 역전사하여 cDNA를 합성하였다. PCR에 의해 상기 cDNA로부터 유도성 산화질소 합성효소(iNOS, inducible nitric oxide synthetase), 사이클로옥시나제-2(COX-2), IL-1β 및 TNF-α 유전자들이 증폭되었다. 이때 사용된 PCR 프라이머는 하기와 같다.
1) 마우스의 iNOS 프라이머
5′-ATGTCCGAAGCAAACATCAC-3′(염기서열 1, 정방향 프라이머)
5′-TAATGTCCAGGAAGTAGGTG-3′(염기서열 2, 역방향 프라이머)
2) 마우스의 COX-2 프라이머
5′-CAGCAAATCCTTGCTGTTCC-3′(염기서열 3, 정방향 프라이머)
5′-TGGGCAAAGAATGCAAACATC-3′(염기서열 4, 역방향 프라이머)
3) 마우스의 IL-1β 프라이머
5′-ATGGCAACTGTTCCTGAACTCAACT-3′(염기서열 5, 정방향 프라이머)
5′-TTTCCTTTCTTAGATATGGACAGGAC-3′(염기서열 6, 역방향 프라이머)
4) 마우스의 TNF-α 프라이머
5′-ATGAGCACAGAAAGCATGATC-3′(염기서열 7, 정방향 프라이머)
5′-TACAGGCTTGTCACTCGAATT-3′(염기서열 8, 역방향 프라이머)
PCR 증폭 산물은 아가로스 젤에서 전기 영동하여 확인 하였다.
2. 웨스턴 블럿 분석(western blot analysis)
BV2 세포는 6-웰 배양 플레이트에 웰 당 4×105 세포/㎖로 하룻밤 배양 하였고, 이후 상기 세포들은 처리 전에 적어도 4시간 동안 혈청이 없는 배지에서 더 배양하였다. PBS로 세포들을 3번 세정하였고, 프로테아제 저해제 칵테일 알약(Roche Diagnostics, Mannheim, Germany)을 포함하는 용해 완충액(1% 트리톤(Triton) X-100, 1% 데옥시콜레이트(deoxycholate), 0.1% NaN3)에서 용해시켰다. 동량의 단백질이 10% SDS-폴리아크릴아마이드 미니겔 상에서 분리되었다. 단백질들을 임모빌론 PVDF(Immobilon PVDF) 막(Millipore)에 옮기고, 이어서 5% 소 혈청 알부민(BSA)-Tris-buffered saline Tween(TBST, 100 mM Tris, pH 8.0, 150 mM NaCl 및 0.1% Tween 20)에서 상온에서 1시간 동안 블로킹 시켰다. 유도성 산화질소 합성효소(iNOS), COX-2, IκB-α, NF-κB p65(1:1000 희석; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA), 세포 외 신호조절 키나아제(ERK), 인산화된(p)-ERK 1/2(extracellular signal-regulated kinases 1 and 2), p38, p-p38, Akt, p-Akt, JNK(c-Jun N-terminal kinase)/스트레스에 의하여 활성화되는 키나아제(SARK) 및 p-JNK/SAPK (1:1000 희석; Cell Signaling Technology, Beverly, MA, USA)에 대한 특정 항체들을 5% BSA-TBST에 희석시켰다. 적절한 1차 항체로 반응시킨 후, 막들은 양고추냉이 퍼옥시다제(horseradish peroxidase)에 결합된 2차 항체(1:10000 희석; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA)와 함께 상온에서 1시간 동안 반응시켰다. TBST에서 3번 세척한 후, ECL 검출 시스템(Pierce, Rockford, IL, USA)을 이용하여 면역반응 밴드를 시각화하였다. 대조실험(parallel experiment)에서, 핵 단백질은 제조자의 프로토콜에 따라 핵 추출(nuclear extraction) 시약(Pierce)을 이용하여 준비되었다.
3. 사이토카인 분석(Cytokine assay)
사이토카인 수준이 ELISA에 의해 측정되었다. R&D Systems의 ELISA 키트를 IL-1β, TNF-α 및 MCP-1 수준을 측정하는데 이용하였다. microplate reader를 이용하여 450nm에서 측정되었다.
4. 공초점 레이저 주사 현미경 분석
공초점 현미경을 이용한 간접적인 면역형광 분석으로 NF-κB p65 핵 내 국소화(nuclear localization)를 검출하였다. BV2 소교세포(microglia)가 24-웰 플레이트에서 24시간 동안 글라스 커버슬립 상에 직접적으로 배양되었다. 0.5 ㎍/㎖의 LPS 및/또는 7.5 ㎍/㎖ 코르디세핀으로 자극시킨 후, 세포들을 PBS에 용해된 4% 파라포름알데히드로 고정시켰고, PBS에 용해된 0.2% Triton X-100로 퍼미어블라이즈(permeablize)시켰고, 1.5% 정상 당나귀 혈청(Sigma)으로 블로킹시켰다. NF-κB p65에 대한 다클론항체(웰 당 1㎍)를 1시간 동안 처리한 후, FITC-결합 당나귀 항-토끼 IgG (Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc., West Grove, PA, USA)으로 1시간 동안 추가적으로 배양하였다. 세포 핵의 위치를 DAPI (Vector Laboratories, Burlington, ON)으로 결정하였다. PBS로 세척한 후, 커버슬립을 Fluoromount-G (Southern Biotechnology Associates Inc., Birmingham, AL, USA)에 탑재시켜, Zeiss LSM 510 레이저 스캐닝 공초점 장치를 이용하여 형광을 시각화시켰다.
II. 실험결과
1. LPS 유도 iNOS 및 COX-2 발현에 대한 코르디세핀의 효과
iNOS 및 COX-2의 단백질 및 mRNA 발현에 있어서의 코르디세핀의 억제 효과를 각각 웨스턴 블럿 분석과 RT-PCR로 측정한 결과, 도 4와 같이 24시간 0.5㎍/㎖ LPS 처리한 후, iNOS 및 COX-2의 단백질의 수준은 상당히 상향 조절되었고, 코르디세핀의 전처리에 의해 iNOS 및 COX-2의 단백질 발현이 상당히 감소되었다.
또한, 도 5와 같이 LPS로 자극된 BV2 소교세포에 있어서, 코르디세핀은 iNOS 및 COX-2의 mRNA 발현을 농도 의존적으로 상당히 감소시켰다. 이러한 RT-PCR 분석 결과로부터 iNOS 및 COX-2 mRNA의 감소가 대응하는 단백질 수준의 감소와 관계됨을 확인할 수 있었다.
2. LPS 유도 TNF-α 및 IL-1β 생성 및 mRNA 발현에 대한 코르디세핀의 효과
TNF-α 및 IL-1β와 같은 전염증성 사이토카인에 있어서의 코르디세핀의 영향을 분석한 결과, 도 6과 같이 LPS로 자극된 BV2 소교세포를 배양한 배지의 TNF-α 및 IL-1β 수준이 증가하였고, 이러한 TNF-α 및 IL-1β 수준의 증가는 코르디세핀의 전처리에 의해 농도의존적으로 상당히 감소되었다.
또한, RT-PCR을 수행하여 코르디세핀이 전사 수준에서 사이토카인의 발현을 억제하는지 여부를 측정한 결과, 도 7과 같이, LPS에 의해 유도된 IL-1β 및 TNF-α의 mRNA 수준이 코르디세핀의 전처리에 의해 농도의존적으로 감소하였다. 따라서, 이러한 결과로부터 코르디세핀이 염증 반응과 관계된 이들 사이토카인의 발현을 농도의존적으로 억제함을 알 수 있었다.
3. NF-κB 활성에 대한 코르디세핀의 효과
활성화된 BV2 소교세포에서 iNOS, COX-2, TNF-α 및 IL-1β 유전자의 유도와 관련하여 NF-κB 활성이 필수적이다. 코르디세핀이 전염증 및/또는 세포독성 인자 발현을 억제하는 메커니즘을 규명하기 위하여, 코르디세핀이 NF-κB의 p65 유니트의 핵으로의 전좌를 억제할 수 있는지 검토한 결과, 도 8과 같이 핵에서의 NF-κB p65의 양은 LPS 단독 처리 후 주목할 만큼 증가되지만, 코르디세핀의 전처리에 의해 이러한 증가가 감소되었다. 그리고, LPS 처리 15분 후 IκB-α가 주목할 만큼 분해되었으나, 코르디세핀의 전처리에 의해 이러한 분해가 감소되었다.
또한, LPS로 유도된 NF-κB p65의 핵 전좌에 있어서의 코르디세핀의 영향을 면역형광 염색 및 공초점 현미경으로 시각화하여 검토한 결과, 도 9와 같이 NF-κB p65가 정상적으로는 세포질에 격리(도 9의 Medium 패널 참조)되어 있으나, LPS로 BV2 소교세포를 자극한 후, NF-κB p65의 핵 내 축적이 강하게 유도됨을 보여주었다(도 9의 LPS 패널 참조). LPS로 유도된 NF-κB p65의 전좌는 상기 세포들에 코르디세핀을 전처리함으로써 완전하게 억제되는 것을 확인하였다(도 9의 LPS+Cordycepin 패널 참조). 한편, LPS 자극 없이 코르디세핀 단독으로 전처리한 경우, 상기 세포들에서는 NF-κB p65의 핵 전좌는 유도되지 않았다(도 9의 Cordycepin 패널 참조). 이러한 결과로부터 코르디세핀에 의한 NF-κB 활성의 억제가 BV2 소교세포에 있어서의 NO, PGE2 및 전염증성 사이토카인의 억제에 원인이 되는 메커니즘일 수 있음을 알 수 있었다.
4. LPS 유도 BV2 소교세포에서 Akt 및 MAPKs의 인산화에 대한 코르디세핀의 효과
Akt 신호전달계와 MAPK 신호전달계는 iNOS 및 COX-2의 발현에 중요한 것으로 알려져 있으므로, Akt 및 MAP 키나아제는 염증 반응에 대한 중요한 표적으로 알려져 있다. 코르디세핀의 염증 억제 효과가 Akt 및 MAP 키나아제 경로를 통해 조절되는지를 검토한 결과, 도 10과 같이 LPS로 BV2 세포를 자극한 후, Akt, ERK-1/2, JNK 및 p38 키나아제가 인산화 되었고, 코르디세핀의 전처리에 의해 농도의존적으로 Akt, ERK-1/2 및 JNK의 인산화가 감소되었다. 한편, 총 Akt 및 MAPKs의 양은 LPS 또는 코르디세핀 처리에 의해 영향을 받지 않았다. 이러한 결과로부터 LPS 유도에 의한 염증성 매개체의 발현 동안, Akt 및 MAPK 경로가 관련됨을 알 수 있었다.
이하, 본 발명의 코르디세핀을 함유하는 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함은 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
<제제예 1> 산제의 제조
코르디세핀 20㎎, 유당 100㎎ 및 탈크 10㎎을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<제제예 2> 정제의 제조
코르디세핀 20㎎, 옥수수전분 100㎎, 유당 100㎎ 및 스테아린산 마그네슘 2 ㎎을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<제제예 3> 캅슐제의 제조
코르디세핀 20㎎, 옥수수전분 100㎎, 유당 100㎎ 및 스테아린산 마그네슘 2㎎을 혼합한 후 통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<제제예 4> 에어로졸의 제조
코르디세핀 10㎎, 에탄올 100㎎, 클로로디플루오로메탄 300㎎의 성분을 갖는 에어로졸 용액을 제조하였다.
<제제예 5> 주사제의 제조
코르디세핀 10㎎과 염화나트륨 90㎎을 주사용 증류수 적량에 용해시켜 주사제(처방 100㎖)를 제조하였다.
<제제예 6> 건강식품의 제조
코르디세핀 10㎎, 비타민 혼합물 적량(비타민 A 아세테이트70㎍, 비타민 E 1.0㎎, 비타민 B 1 0.13㎎, 비타민 B 2 0.15㎎, 비타민 B 6 0.5㎎, 비타민 B 12 0.2㎍, 비타민 C 10㎎, 비오틴 10㎍, 니코틴산아미드 1.7㎎, 엽산 50㎍, 판토텐산 칼슘 0.5㎎), 무기질 혼합물 적량(황산제 1철 1.75㎎, 산화아연 0.82㎎, 탄산마그네슘 25.3㎎, 제1 인산칼륨 15㎎, 제2 인산칼슘 55㎎, 구연산칼륨 90㎎, 탄산칼슘 100㎎, 염화마그네슘 24.8㎎)을 혼합한 다음 과립을 제조하고 통상의 방법에 따라 건강식품을 제조하였다.
<제제예 7> 건강음료의 제조
코르디세핀 10㎎, 구연산 1000㎎, 올리고당 100g, 매실농축액 2g, 타우린 1g 및 정제수를 가하여 전체 900㎖가 되도록 하며, 통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2L 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관하였다.
서열목록 전자파일 첨부
Claims (7)
- 코르디세핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환의 치료 또는 예방용 약학조성물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 약제학적 허용가능한 염은 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산 및 벤조산으로 이루어진 군에서 선택된 유기산이거나, 또는 염산, 황산, 인산 및 브롬화수소산으로 이루어진 군에서 선택된 무기산에 의해 형성되는 산부가염의 형태인 것을 특징으로 하는 퇴행성 신경질환의 치료 또는 예방용 약학조성물.
- 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 퇴행성 신경질환은 알츠하이머 질환(AD), 파킨슨 질환(PD), 외상 후 스트레스 장애(trauma), 다발성 경화증(MS), 대뇌 허혈질환 및 근위축성측색경화증으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 퇴행성 신경질환의 치료 또는 예방용 약학조성물.
- 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 약학조성물은 산제, 정제, 캡슐제, 주사제 및 에어로졸로 이루어진 군에서 선택된 제형으로 제형화된 것을 특징으로 하는 퇴행성 신경질환의 치료 또는 예방용 약학조성물.
- 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서, 상기 약학조성물은 약학조성물 총 100 중량부에 대하여 코르디세핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염이 0.1 내지 50.0 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는 퇴행성 신경질환의 치료 또는 예방용 약학조성물.
- 코르디세핀 또는 이의 약제학적 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 퇴행성 신경질환의 개선용 건강식품.
- 청구항 6에 있어서, 상기 건강식품은 건강기능식품 또는 건강음료인 것을 특징으로 하는 퇴행성 신경질환의 개선용 건강식품.
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