JPH03271289A - ピラゾロピリジン誘導体の製造法及びジヒドロピラゾロピリジン誘導体 - Google Patents
ピラゾロピリジン誘導体の製造法及びジヒドロピラゾロピリジン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は抗高脂血症剤(HMG −Co、Aレダクター
ゼ阻害剤)の一種であるピラゾロピリジン系メバロノラ
クトン類の中間体として有用であるピラゾロ[3,4−
b)ピリジン誘導体の製造方法および4.5−ジヒドロ
ピラゾロC3,4−b〕ピリジン誘導体に関するもので
ある。 〔従来技術の問題点〕 従来、ジヒドロピラゾロ(3,4−b)ピリジン誘導体
は次の様なハンクスの閉環反応により得られる事が知ら
れている。 (Po/! 、J、Chea+、、56(4−5−6)
、71H1982)、特開昭59/65089.特開昭
59/118786.西独公開特許DE3432985
、欧州公開特許EP157260+J、Chrosa
togr、。 38H1)、192(1986)、 J、Cardio
vasc、Pharwacol、、10(1) 、 3
0 (1987) 、 Chats、 Pharm、
Bu l l 、 、 35 (8) 、 3235(
1987) 、 Heterocycles 、 27
(9) 、 2119 (1988) 、欧州公開特
許EP299727)。 しかし、これらの例においては、4,7−ジヒドロピラ
ゾロ(3,4−b)ピリジン誘導体のみが知られており
、4,5−ジヒドロピラゾロ〔3,4b〕ピリジン誘導
体は知られていない。 更に、これらジヒドロピラゾロ(3,4−b)ピリジン
誘導体を酸化芳香族化し、対応するピラゾロ[3,4−
b)ピリジン誘導体を得る方法としては、ジクロルジシ
アノベンゾキノン(DDQ)を用いる方法(米国特許4
,822,799)と過マンガン酸カリウム(KMnO
4)を用いる方法(日本特許出願、特願平01−088
534)が知られているのみである。 しかし、これらの方法は高価な酸化剤を多量に用いる必
要があり、しかも−船釣に反応を完結させるのに室温下
で数日から数十臼を要する。更に、これらの方法で得ら
れるピラゾロ[3,4−b)ピリジン誘導体を反応系内
から取出す際にはシリカゲルカラムクロマトグラフィー
等の煩雑な操作により、酸化剤残渣を除去する必要があ
る。又、この様にして得られた目的物は純度が低くかつ
収率はたかだか40〜50%である。 本発明者らはこのジヒドロピラゾロ(3,4−b〕ピリ
ジン誘導体のより容易な酸化芳香族化法として酸素含有
ガス、及びイオウを用いる方法を見出し本発明を完成す
るに至った。 〔課題を解決するための手段〕 本発明は、一般式(1)で表される4、5−ジヒドロピ
ラゾロ[3,4−b)ピリジン誘導体および/または一
般式(II)で表される4、7−ジヒドロピラゾロ(3
,4−b)ピリジン誘導体(I)
(II)
ゼ阻害剤)の一種であるピラゾロピリジン系メバロノラ
クトン類の中間体として有用であるピラゾロ[3,4−
b)ピリジン誘導体の製造方法および4.5−ジヒドロ
ピラゾロC3,4−b〕ピリジン誘導体に関するもので
ある。 〔従来技術の問題点〕 従来、ジヒドロピラゾロ(3,4−b)ピリジン誘導体
は次の様なハンクスの閉環反応により得られる事が知ら
れている。 (Po/! 、J、Chea+、、56(4−5−6)
、71H1982)、特開昭59/65089.特開昭
59/118786.西独公開特許DE3432985
、欧州公開特許EP157260+J、Chrosa
togr、。 38H1)、192(1986)、 J、Cardio
vasc、Pharwacol、、10(1) 、 3
0 (1987) 、 Chats、 Pharm、
Bu l l 、 、 35 (8) 、 3235(
1987) 、 Heterocycles 、 27
(9) 、 2119 (1988) 、欧州公開特
許EP299727)。 しかし、これらの例においては、4,7−ジヒドロピラ
ゾロ(3,4−b)ピリジン誘導体のみが知られており
、4,5−ジヒドロピラゾロ〔3,4b〕ピリジン誘導
体は知られていない。 更に、これらジヒドロピラゾロ(3,4−b)ピリジン
誘導体を酸化芳香族化し、対応するピラゾロ[3,4−
b)ピリジン誘導体を得る方法としては、ジクロルジシ
アノベンゾキノン(DDQ)を用いる方法(米国特許4
,822,799)と過マンガン酸カリウム(KMnO
4)を用いる方法(日本特許出願、特願平01−088
534)が知られているのみである。 しかし、これらの方法は高価な酸化剤を多量に用いる必
要があり、しかも−船釣に反応を完結させるのに室温下
で数日から数十臼を要する。更に、これらの方法で得ら
れるピラゾロ[3,4−b)ピリジン誘導体を反応系内
から取出す際にはシリカゲルカラムクロマトグラフィー
等の煩雑な操作により、酸化剤残渣を除去する必要があ
る。又、この様にして得られた目的物は純度が低くかつ
収率はたかだか40〜50%である。 本発明者らはこのジヒドロピラゾロ(3,4−b〕ピリ
ジン誘導体のより容易な酸化芳香族化法として酸素含有
ガス、及びイオウを用いる方法を見出し本発明を完成す
るに至った。 〔課題を解決するための手段〕 本発明は、一般式(1)で表される4、5−ジヒドロピ
ラゾロ[3,4−b)ピリジン誘導体および/または一
般式(II)で表される4、7−ジヒドロピラゾロ(3
,4−b)ピリジン誘導体(I)
(II)
【式中、R1は、水素原子、C1−8アルキ
ル、C5−。 アルコキシ、C3−ffシクロアルキル、C2−、アル
ケニル、αもしくはβ−ナフチル、2,3もしくは4−
ピリジル、2もしくは3−チエニル、2もしくは3−フ
リル、フルオロ、クロロ、ブロモ、(R6,H?、R1
+はそれぞれ独立に水素、C1−8アルキル、C1−ア
ルコキシ、C1−3アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フ
ルオロ、−5R9R1o(R9,RlOはそれぞれ独立
にC1−2アルキルである。)、クロロメチル、トリク
ロロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノ
キシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、トリメチルシリル
オキシ、ジフェニル−t−ブチルシリルオキシ、ヒドロ
キシメチルまたは−0(CHz)hOR”(R”は水素
またはCl−5アルキルを意味し、kは1,2または3
を意味する。)を意味し; R8が水素の時、お互いにオルソ位にある場合のR&、
R?が一緒になって一〇C(RIす (R”)0−(
R”、R”は独立に水素またはC3−3アルキルを意味
する。)を意味することもあり; R?、 RIが共に水素の時、R6は (RI4は水素、C8−、アルキル、C1−3アルコキ
シ、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモまたはフルオ
ロである。)を意味する。)、フェニルsがC1−4ア
ルキル、C1−1アルコキシ、弗素、塩素もしくは臭素
によって置換されていてもよいフェニル−C2−’Jア
ルケニルを意味するか、またはC1−3アルコキシ、ナ
フチルもしくは 1ケおよびCI−I+デアルルのOllもしくは2ケに
よって置換されたC1−3アルキルを意味し;R2は、
ピラゾロピリジン環の1位または2位の窒素原子と結合
しており、このR2は水素、C5−8アルキル、工ない
し3ケの弗素原子によって置換されたC1−1アルキル
、C8−、シクロアルキル、αもしくはβ−ナフチル、
2,3もしくは4−ピリジル、2もしくは3−チエニル
、2もしくは3−フリルまたは またはC3−、アルコキシ、ヒドロキシ、ナフチルから
選ばれた1ケおよび(:1−11アルキルのOllもし
くは2ケによって置換されたC1iアルキルを意味し; R″およびR4はそれぞれ独立に水素、C3−8アルキ
ル、C3−、シクロアルキル、C0−、アルコキシ、n
ブトキシ、i−ブトキシ、5ec−ブトキシ、1171
5RI6N4 Rls、R1&はそれぞれ独立に水素ま
たはC1−4アルキルを意味する。)、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フ
ルオロ、クロロ、ブロモ、フェニル、フエノキシ、ベン
ジルオキシ、ヒドロキシ、トリメチルシリルオキシ、ジ
フェニル−t−ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル
または一〇(CH2)LOR17(R”は水素またはC
I−Xアルキルを意味し、1は1.2または3を意味す
る。)を意味するか;お互いにオルソ位にある場合のR
3とR4が一緒になって−CH=CH−CH=CH−ま
たはメチレンジオキシを意味することがあり; R’ハ水素、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、C11アル
コキシ、117111)719N−(R111,)71
9はそれぞれ独立に水素またはC3−3アルキルを意味
する。) 、CI−Xアルキル、C2−bアルケニル、
C3−?シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、
トリフルオロメチルまたXは、CO□R20(R10は
水素、CI−Xアルキル、NIIR”RZJt4 (R
g! 、R23、R24は水素またはC1−4アルキル
を意味する。)、ナトリウム、カリウムまたは1/2カ
ルシウムを意味する。); coNRZspZ&(R2s 、R26はそれぞれ独立
に水素またはC1−4アルキルを意味する。);ニトリ
ルを意味する。】から選ばれるジヒドロピラゾロ[3,
4−b)ピリジン誘導体を酸素含有ガスもしくはイオウ
を用いて酸化芳香族化することを特徴とする一般式(I
[[) アルキルのOllもしくは2ケによって置換されたC1
−3アルキルを意味する。 R’ (III) (式中、R’、R”、R”、R’、R’およびXは上述
のものと同じ)で表されるピラゾロ(3,4−b)ピリ
ジン誘導体の製造方法、ならびに一般式(I)で表され
る4、5−ジヒドロピラゾロ(3,4−b)ピリジン誘
導体に関するものである。 一般式(I)〜(III)の置換基の例を挙げて更に具
体的に説明する。 R1,R2、R3、R4、R5、R6、R7、R11,
H2O等(7)C,−。 アルキルの具体的な例としては、メチル、エチル、n−
プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、5
ec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシ
ル、n−ヘプチルおよびn−オクチルが挙げらる。 Hl、RIS、RI6、R2+、 R22,R23、R
24、R2S等のC1−4アルキルの具体的な例として
は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n
−7’チル、i−ブチル、5ec−ブチル、およびt−
ブチル、が挙げられる。 R9、RIO,R1重、 R12、R1ゴ、 p+7、
RI8、 RI9等のC1−3アルキルの具体的な例
としては、メチル、エチル、n−プロピルおよびi−プ
ロピルが挙げられる。 R1、R2、R3、R4、R5等のC3−、シクロアル
キルの具体的な例としては、シクロプロピル、l−メチ
ルシクロプロピル、2−メチルシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4−メチル
シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。 R6,R?、R1′等のCI−I+アルコキシの具体的
な例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、
i−プロポキシ、n−ブトキシ、n−ペントキシ、n−
へキシルオキシ、n−へブチルオキシおよびn−オクチ
ルオキシが挙げられる。 R1のC1−6アルコキシの具体的な例としては、メト
キシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n
−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペントキシ、n−ヘキ
シルオキシが挙げられる。 R3、R4、R5、R14等のC1−1アルコキシの具
体的な例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキ
シ、i−プロポキシ、が挙げられる。 R6、R7、R8のC1−3アルキルチオの具体的な例
としては、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ
およびi−プロピルチオが挙げられる。 R′、R5等のC2−6アルケニルの具体的な例として
は、ビニル、1−メチルビニル、■−プロペニル、アリ
ル(allyl)、1−メチル−1−プロペニル、1−
メチル−2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル
、2−ブテニル、 1−エチルビニル、1.2−ジメチ
ル−1−プロペニル、1,2−ジメチル−2−プロペニ
ル、l−エチル−1−プロペニル、1−エチル−2−プ
ロペニル、1−メチル1−ブテニル、1−メチル−2−
ブテニル、2メチル−1−ブテニル、1−i−プロピル
ビニル、l−メチル−1−ペンテニルが挙げられる。 R5のC3−、シクロアルケニルの具体的な例としては
、■−シクロペンテニル、2−シクロペンテニル、3−
シクロペンテニル、1−シクロへキセニル、2−シクロ
ヘキセニル、3−シクロヘキセニルが挙げられる。 次に、本発明化合物の好ましい乃至最も好ましい各置換
基の例について説明する。 各置換基の好ましい例に就いて説明する。 R1とR2の好ましい例は一般式(1)〜(I[I)の
説明と同意味である。 R3とR4との好ましい例は、下記のように説明される
。 R4は水素を意味し、R3は水素、3−フルオロ、3−
クロロ、3−メチル、4−メチル、4−クロロまたは4
−フルオロを意味するか; R1とR4が一緒になって、3−メチル−4−クロロ、
3,5−ジクロロ、3,5−ジフルオロ、3,5−ジメ
チルまたは3−メチル−4−フルオロを意味する。 R5の好ましい例としては、1級または2級のCI−6
アルキルとCff−6シクロアルキルが挙げられる。 Xの好ましい例としては、一般式(I)〜(I[[)の
説明と同意味である。 次に、各置換基のより好ましい例を挙げる。 R1のより好ましい例として、水素原子、CI−I+デ
アルル、C1−、アルコキシ、C3−7シクロアルキル
、C2−6アルケニル、αもしくはβ−ナフチル、2.
3もしくは4−ピリジル、2もしくは3−チエニル、2
もしくは3−フリル、 C1−3アルコキシ、ヒドロキシ、ナフチルと、 C1
−、アルコキシ、ナフチルと1ケおよびCI−IIデア
ルルの0.1もしくは2ケによって置換されたC1−3
アルキルがある。 R2のより好ましい例としては、ピラゾロピリジン環の
1位または2位の窒素原子と結合していて、C0−8ア
ルキル、1ないし3ケの弗素原子によって置換されたC
1−1アルキル、C3−、シクロアルキル、αもしくは
β−ナフチル、2,3もしくは4−ピリジル から選ばれた1ケおよびC1−8アルキルのOllもし
くは2ケによって置換されたc、−3アルキルが挙げら
れる。 R3及びR4のより好ましい例を下に示した。 R4は水素を意味し、R3が水素、4−メチル、4−ク
ロロまたは4−フルオロを意味するか:R3、R’が一
緒になって、3,5−ジメチルまたは3−メチル−4−
フルオロを意味する。 χのより好ましい例としては、C02R”°(R20は
水素、C1−、アルキル、NHR21R22R13(R
21,R22、R2ffは水素またはC1−4アルキル
を意味する。))が挙げられる。 次に、各置換基のよりよい好ましい例を挙げる。 R1のよりより好ましい例としては、水素、CI−II
デアルル、C3−、シクロアルキル、C2−bアルケニ
ルと R2のよりより好ましい例としては、ピラゾロピリジン
環の1位の窒素原子と結合している場合は、C1−8ア
ルキル、1ないし3ケの弗素原子によって置換されたC
1−3アルキル、C3−7シクロアルキル、αもしくは
β−ナフチル、2,3もしくは4−ピリジル、 C1−3アルコキシ、ヒドロキシ、ナフチルから選ばれ
た1ケおよびC1−、アルキルの0.1もしくは2ケに
よって置換されたC3−3アルキルが挙げられる。 R2のよりより好ましい例としては、ピラゾロピリジン
環の2位の窒素原子と結合している場合は、αもしくは
β−ナフチル R3とR4のよりより好ましい例を下記した。 R4は水素を意味し、R3は水素、4−クロロまたは4
−フルオロを意味するか; R4とR3が一緒になって、3−メチル−4=フルオロ
を意味する。 R5のよりより好ましい例としては、エチル、n−プロ
ピル、i−プロピルとシクロプロピルが挙げられる。 Xのよりより好ましい例としては、CO□Rzo(Rz
。 は水素または01−8アルキルを意味する。)が挙げら
れる。 次に、各置換基の最も好ましい例を挙げる。 R1の最も好ましい例としては、水素、メチル、エチル
、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチ
ル、5ec−ブチル、t−ブチル、シクロプロピル、シ
クロヘキシル、フェニル、2゜3もしくは4−フルオロ
フェニル、2,3もしくは4−クロロフェニル、2.3
もしくは4−フロモフェニル、2,3もしくは4−トリ
ル、2,3もしくは4−メトキシフェニル、2.3もし
くは4トリフルオロメチルフエニル、2.3もしくは4
−クロロメチルフェニル、3もしくは4−エトキシフェ
ニル、4−(2−メチルブチル)フェニル、4−n−へ
ブチルフェニル、4−n−オクチルフェニル、4−n−
ペンチルフェニル、4−n−へキシルフェニル、4−n
−プロピルフェニル、4− n −7’チルフェニル、
4−t−ブチルフェニル、4−n−7’トキシフエニル
、4−n−ペンチルオキシフェニル、4−n−へキシル
オキシフェニル、4−n−へブチルオキシフェニル、4
−nオクチルオキシフェニル、4−フェノキシフェニル
、4−ビフェニル、4−トリクロロメトキシフェニル、
2.4−ジフルオロフェニル、2.6=ジフルオロフエ
ニル、2,3−ジフルオロフェニル、3.5−ジフルオ
ロフェニル、2.5−ジフルオロフェニル、3.4−ジ
フルオロフェニル、2.4−ジクロロフェニル、2.6
−ジクロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,
5−ジクロロフェニル、3.5−’;’)ロロフェニル
、3゜4−ジクロロフェニル、2,3−ジメチルフェニ
ル、2,5−ジメチルフェニル、2.6−ジメチルフェ
ニル、3,4−ジメチルフェニル、2.5−ジメトキシ
フェニル、2,6−ジメトキシフェニル、2.4−ジメ
トキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3,5
−ジメトキシフェニル、3.5−ビス(トリフルオロメ
チル)フェニル、3.4−メチレンジオキシフェニル、
2,4.6トリメチルフエニル、3,4.5−1リメト
キシフエニルと2.4.6−1−リイソプロビルフェニ
ルが挙げられる。 Rtの最も好ましい例としては、ピラゾロピリジン環の
1位の窒素原子に結合する基であって、メチル、エチル
、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチ
ル、5ec−ブチル、t−ブチル、2,2.2−)リフ
ルオロエチル、2−ヒドロキシエチル、シクロヘキシル
、ベンジル、2−クロロベンジル、2−ヒドロキシベン
ジル、3−トリフルオロメチルベンジル、2−フェニル
エチル、フェニル、2,3もしくは4−クロロフェニル
、2.3もしくは4−ブロモフェニル、2゜3もしくは
4−フルオロフェニル、2.3もしくは4−トリル、2
,3もしくは4−トリフルオロメチルフェニル、3もし
くは4−メトキシフェニル、2−ヒドロキシフェニル、
4−イソプロピルフェニル、4−t−ブチルフェニル、
4−トリフルオロメトキシフェニル、2.3−ジクロロ
フェニル、2.4−ジクロロフェニル、2,5−ジクロ
ロフェニル、2.6−ジクロロフェニル、3゜4−ジク
ロロフェニル、3.5−ジクロロフェニル、2.4.6
−)ジクロロフェニル、2,3゜4−トリクロロフェニ
ル、2.4−ジフルオロフェニル、3,5−ビス(トリ
フルオロメチル)フェニル、3−クロロ−4−トリル、
3−クロロ−6−トリル、4−クロロ−2−トリル、2
−クロロ−6−トリル、2−クロロ−6−フルオロフェ
ニル、2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル、
3−クロロ−4−フルオロフェニル、4−フロモー3−
クロロフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメチル
フェニル、3−フルオロ−6トリル、α−ナフチル、2
−ピリジル、3−メチル−5−トリフルオロメチル−2
−ピリジル、4−ピリジルと2,6−ジクロロ−4−ピ
リジルが挙げられる。 R3とR4の最も好ましい組合せの例としては、R3と
R4が一緒になって、4−クロロまたは4フルオロを意
味する場合が挙げられる。 R5の最も好ましい例としては、i−プロピルとシクロ
プロピルが挙げられる。 (以下、余白) 一般式(1)の4,5−ジヒドロ(3,4−b)ピリジ
ン誘導体及び一般式〔■〕の4,7−ジヒドロC3,4
−b〕ピリジン誘導体は、下記の反応式によって合成さ
れる。 (式中、R’、R”、R”、R’、R’、Xは前記に同
じ。)更に、一般式(1)の4.5−ジヒドロピラゾロ
(3,4−b)ピリジン誘導体及び/又は一般式(n)
の4.7−ジヒドロピラゾロ(3,4−b〕ピリジン誘
導体は下記反応式により抗高脂血症剤の一種であるピラ
ゾロピリジン系メバロノラクトン類の中間体として有用
である一般式(I[[)のピラゾロ(3,4−b)ピリ
ジン誘導体に誘導される。 R′ (IV) (以下、余白) (I) (II) R′ (III) 更に、−形式(1)の4,5−ジヒドロピラゾロ(3,
4−b)ピリジン誘導体及び/又は−形式(If)の4
,7−ジヒドロピラゾロ[3,4−b)ピリジン誘導体
は単離する事なく酸化芳香族化を行い、−形式(III
)のピラゾロ(3,4−b)ピリジン誘導体を得る事も
できる。 本発明の反応条件について更に詳しく説明する。 工程Aはアミノピラゾール誘導体(IV)とアリリデン
ケトエステル(V)とのハンシュ閉環反応により一般式
(1)の4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−b)ピリ
ジン誘導体及び−形式(II)の4,7−ジヒドロピラ
ゾロ(3,4−b)ピリジン誘導体を製造する工程であ
る。 反応溶媒は反応過程を妨げない有機溶媒が望ましく、そ
の様な溶媒の代表的な例は、C0〜C4アルカノール類
、グリコール及びそのエーテル類、脂肪族及び芳香族炭
化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、有機酸
類ジメチルホルムアミド、ジメチルアセドアくド、ジメ
チルスルフオキシド、N−メチルピロリドン、テトラメ
チル尿素、スルフオラン、ヘキサメチルフォスフォリツ
クトリアミド(HMPA)等が挙げられる。 好適な溶媒の例としては、C5〜C4アルカノール類で
はt−ブタノール等、グリコール及びそのエーテル類と
してはエチレングリコール、エチレングリコールのモノ
メチルエーテル等、芳香族炭化水素類ではベンゼン、ト
ルエン、キシレン、クメン、メシチレン等、ハロゲン化
炭化水素類ではクロロホルム、塩化エチレン等、ニトリ
ル類ではアセトニトリル等、有機酸類としては酢酸等更
に、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジ
メチルスルフオキシドが挙げられ、これらの溶媒は基質
のアミノピラゾール誘導体(IV)に対して0.5倍か
ら20倍量、好ましくは0.5倍から5倍量使用する。 反応温度は一般にO″Cから用いた反応溶媒の還流温度
であり、好ましくは50°Cから150 ’Cである。 更に、必要により上記有機溶媒中において、アミノピラ
ゾール誘導体(IV)を、下式で表されるベンズアルデ
ヒド誘導体 及び、アセト酢酸誘導体X −CHzCOR’ (X
及びR5は前記に同し〕を凡そ等モル反応させることに
よっても製造することができる。 使用する溶媒を選択することによって目的とする一般式
(I)の4,5−ジヒドロピラゾロ〔3゜4−b〕ピリ
ジン誘導体及び−形式([)の4゜7−ジヒドロピラゾ
ロ(3,4−b)ピリジン誘導体の生成比を変えること
ができ、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルフオキシド、N−メチルピロリ
ドン、スルフオラン等の溶媒を用いた時、−形式(I)
の4.5〜ジヒドロピラゾロ(3,4−b)ピリジン誘
導体を優位に台底することができる。 得られる一般式(I)の4,5−ジヒドロピラゾロ(3
,4−b)ピリジン誘導体及び一般式%式%) ピリジン誘導体はヘキサン、クロロホルム、塩化メチレ
ン、酢酸エチル、ベンゼン等の有機溶媒による抽出、生
成物の溶解性の低い溶媒、例えば水、塩化ナトリウム水
溶液、塩化アンモニウム水溶液、塩酸水等での沈澱、ク
ロマトグラフィー、再結晶などの操作により、単離精製
ができるが、場合によっては系外へ取り出す事なく次の
酸化芳香族化工程に付す事もできる。 工程Bは一般式(1)の4,5−ジヒドロピラゾロ(3
,4−b)ピリジン誘導体及び/又は−形式(n)の4
,7−ジヒドロピラゾロ(3,4−b〕ピリジン誘導体
を酸化芳香族化し、−形式(I[[)のピラゾロ(3,
4−b)ピリジン誘導体を得る工程である。 1)イオウを用いた酸化法 反応溶媒は酸化反応を妨げない有機溶媒が望ましく、そ
の様な溶媒の代表的な例は、脂肪族及び芳香族炭化水素
類、エーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルフオキシド、ピロリドン、テト
ラメチル尿素、スルフオラン等が挙げられる。 好適な溶媒の例としては、脂肪族炭化水素類ではn−オ
クタン、n−ノナン、n−デカン等、芳香族炭化水素類
ではベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、メシチレ
ン等、エーテル類では、ジオキサン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテル等、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルフオキシド等が挙げら
れ、特にジメチルホルムアミドが好ましい。これらの溶
媒は、基質である一般式(I)の4.5−ジヒドロピラ
ゾロ(3,4−b)ピリジン誘導体及び/又は一般式(
I)の4,7−ジヒドロピラゾロ〔3,4−b)ピリジ
ン誘導体に対し0.5〜20倍、好ましくは0.5〜5
倍使用する。この反応はイオウと共に無溶媒で溶融状態
でも行えるが、好ましくは上記溶媒中固体イオウを溶解
させて用いる。 反応温度は一般に50°Cから200°Cで行なわれる
が、好ましくは80″Cから150 ’Cで行われる。 反応時間は反応条件に依存して明らかにかなり変化しう
るが、一般に15分間ないし5〜10時間で完結する。 使用するイオウは一般式(I)の4,5−ジヒドロピラ
ゾロ(3,4−b)ピリジン誘導体及び/又は一般式(
n)の4,7−ジヒドロピラゾロ(3,4−b)ピリジ
ン誘導体に対し0.5〜5当量、好ましくは0.5〜1
.5当量で行なわれ、適宜追加も可能である。 2)酸素含有ガス酸化法 反応に用いる溶媒はl)で挙げたものの他にC1〜C4
アルカノール類、グリコール類、ニトリル類も用いられ
、この様な溶媒の代表的な例はC1〜C4アルカノール
類としてはメタノール、エタノール、イソプロパツール
、n−プロパツール、t−ブチルアルコール、グリコー
ル類としてはエチレングリコール、プロピレングリコー
ル等、ニトリル類としてはアセトニトリル等が挙げられ
、これらの溶媒は基質である一般式(1)の4,5−ジ
ヒドロピラゾロ(3,4−b)ピリジン誘導体及び/又
は一般式(n)の4,7−ジヒドロピラゾロ[:3.4
−blピリジン誘導体に対して0゜5倍から20倍量、
好ましくは5倍から10倍量使用する。 反応温度は、一般に室温から200°Cで行なわれ、好
ましくは50℃〜150℃で、酸素含有ガスとしては、
空気、酸素等があげられる。酸素含有ガスは反応系に特
に吹き込む必要はないが、吹き込むと反応が促進される
。 この反応は一般に攪拌速度0〜200Orpmで行われ
るが、好ましくは30rpmから1100Orpで行う
。 更に、適当な塩基触媒を添加すれば、反応を促進する事
ができ、この様な塩基としては、水酸化アルカリ類、ア
ルコキサイド類、アルカリ炭酸塩類、有機酸塩類、有機
アミン類等が挙げられる。 好ましい塩基の例としては水酸化アルカリ類としては水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等、アルコキサイド類
としてはナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサ
イド等、アルカリ炭酸塩類としては、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等、有機酸塩類とし
てはギ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、有機アミン類と
してはトリエチルアミン、テトラメチレンジアミン、ト
リトンB等が挙げられる。 A工程(ハンシュ閉環)とB工程CM化芳香族化)を連
続して行う際はA工程が完了したことを確認した後、こ
れらの塩基を加えるのが好ましい。 これらの塩基は一般式(1)の4.5−ジヒドロピラゾ
ロ(3,4−b)ピリジン誘導体及び/又は一般式(I
[)の4,7−ジヒドロピラゾロ〔3゜4−b〕ピリジ
ン誘導体に対して工ないし20モル%添加して行なわれ
、好ましくは5〜10モル%が良い。 反応時間は反応条件に依存して変化しうるが、一般に数
十分ないし10時間で完結する。 この様にして得られた一般式(II[)のピラゾロ(3
,4−b)ピリジンの単離法は、有機溶媒(例えば、ヘ
キサン、酢酸エチル、クロロホルム等)で抽出した後、
水洗浄、乾燥、溶媒留去の様に行なわれる。この操作だ
けで純度95%以上の目的物を得ることができる、また
必要に応じ再結晶等により更に、精製する事もできる。 又、用いる反応溶媒と塩基の種類を選択することにより
、工程Aで得られる一般式(1)の4゜5−ジヒドロピ
ラゾロ(3,4−b)ピリジン誘導体及び/又は一般式
(It)の4,7−ジヒドロピラゾロ(3,4−b〕ピ
リジン誘導体を単離する事なく工程Bの酸化芳香族化を
行う事も可能である。 (以下、余白) 〔実施例1〕 4.5−ジヒドロ−1,3−ジメチル−4−(4゛−フ
ルオロフェニル)−6−(1’−メチルエチル)ピラゾ
ロ(3,4−b)ピリジン−5−カルボン酸エチルエス
テル(化合物■−1)及び4,7−シヒドロー1.3−
ジメチル−4−(4’−フルオロフェニル)−6(1゛
−メチルエチル)ピラゾロ(3,4−b)ピリジン−5
−カルボン酸エチルエステル(化合物■−1)の製造 5−アミノ−1,3−ジメチルピラゾール(化合物IV
−1) 44.4g (0,4モル)と2−((4’フ
ルオロフエニル)メチレンツー4−メチル−3−オキソ
ペンタン酸エチルエステル(化合物v−1) 110.
88g (0,42モル)をモレキュラーシーブで脱水
したter t−ブチルアルコール200Idに加熱溶
解した。90℃にて10時間加熱攪拌し、原料の消失を
薄層クロマトグラフィーで確認後、溶媒を減圧留去した
。 得られた粘稠オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー処理した。溶離液をベンゼンとした時、化合物(1
−1)が微黄色オイル(収量90゜0g、収率63.0
%)として得られた。 更に溶離液を酢酸エチルに代えたところ化合物(n−1
)が微黄色オイルとして得られた。化合物(II−1)
は室温下放置で結晶化した。これをn−ヘキサンで洗浄
し無色粉末の化合物(n−1)を得た。(収量19.3
7 g、収率13.6%)CNMR(CDC423中5
00MH2) δppm :12.0 ((1,A
rMe) 、14.0(q、−CO□CH2CH3)
、1 B、8.19.5 ((IX2.−CH(Ct
h)z ”) 、33.9 (q、NMe) 、
37.6 (d、 ring CH)、37、8
(d 、−CH(CH3) Z) 、53.3
(d、 ring CH)、61.7(t、−Co□
CH2CH2)化合物(I−1)の分析値 MS(m/e、FAB): 357(M”″)、284
.242PNMR(CDCl j中500MHz)
δppm :0.82 (d、 3H,J=7Hz)、
1、10 (d、 3H,J=7Hz)、1.19 (
t、 3B、 J−7Hz)、1.20 (s、 3
H)、2.64(7重線、 IH,J=7Hz)、3.
46 (d、 IH,J=2Hz)、3.89 (s、
3H)、4.12 (q、 2HJ=7Hz)、4.
51 (d、 IH,J=2Hz)、6.9〜7.0
(m、 4H) 化合物(II−1)の分析値 融点114−118℃ MS(m/e、FAB): 357(M”)262PN
MR(CDC12s中500MH2) δppIIl
:1.12 (t、 3H,J−7Hz)、1.28
(d、 3H,J−7Hz)、1.20 (d、 3H
,J=7Hz)、1.88 (s、 3H)、3.64
(s、 3H)、 3.99 (q、 21. J=7Hz)、4.16
(7重線、 IH,J=7Hz)、5.07 (s、
IH)、 6、08 (brs 、1B、exchangeab
le) 、6.9〜7.3 (m、 4H) CNMR(CDCf s中500MH2) δ pp
m:12、1 (q、 ArMe) 、14、1
(q、−0CHzCH3)、20.2.21.0
(qx2.−cl (C1(3)2 ) 、28.
4 (d、−CH(CHa)z)、34.1 (q
、NMe) 、39.4 (d、 ring C
H)59、7 (t 、−0CHzCHi)実施例1
と同様の方法により化合物(I−2)〜化合物(I−1
9)及び化合物(II−2)〜化合物(n−19)を台
底した。得られた化合物の物性値を表1に示した。更に
、(I−2)〜(■−19)の化合物を台底する際、得
られた反応生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー
又は高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、い
ずれの場合もごく少量の対応する4、7−ジヒドロ体(
If−2)〜(II−19)を含むことが確認された。 単離された4、5−ジヒドロピラゾロ(3,4−b〕ピ
リジン−5−イルカルボキシレートの核磁気共鳴スペク
トル ・化合物(I−3)のPNMR(CDCl 3) δ
ppm :0.7〜1.4 (t、d、9H)、2.6
(7重線、IH)3.45.4.73 (s、s、I
HX2) 。 3、93 (s、 3H)、 4.05 (q、2H)
。 6.8〜7.5 (+++、98) ・化合物(1−13)のPNMR(CDCl 3)
δppm :0、7〜1.2 (m、 4H)。 1.5〜2.1 (m、 IH)。 3.60 (s、 3H)。 3.80,4.70(broads、IHX2)。 3.90 (s、 3H)、6.7〜7.5 (m、
9H)・化合物(I−14)のPNMR(CDC13)
δppm :0.6〜1.4 (m、 4H)、1
.60 (s、9H)。 1.5〜2.1 (m、 IH)、 1.85 (s、
3H)。 3.35,4.35 (d、d、IHX2.J=4Hz
)3.55 (s、 3H)。 6、7〜7.3 (m、 4H) ・化合物(r−15)のPNMR(CDC7!3)
δppm:0.5〜1.2 (m、 88)、1.
5〜2.1 (m、 2H)1.60 (s、
9H)。 3.35.4.40 (d、 d、 1)IX2
. J=3H2)。 3.60 (s、 3H)、6.8〜7.1 (m
、 4H)・化合物(1−17)のPNMR(CDCf
3) δppm:0.7.1.0 (d、 d
、 3HX2. J=7H2)。 L 10 (t 、 3H,J=7Hz )2.6
5(7重線、 1)1) 。 3.55,4.90 (s、s、IHX2)。 4.05 ((1,2H,J=7H,)。 6.7〜8.3 (m、 14H)・化合物(1−
18)のPN)’jR(CDCf ff) δppm
+:0、7〜1.5 (m、 4H)、 1.5〜2
.1 (m、 11)。 1、7 (s、9H)、 3.43 (s、IH)
、 3.55 (s、3B)。 4.65 (s 、 IH)、 6.7〜7
.5 (m、9H)(以下、余白) 〔実施例2〕 エチル1,3−ジメチル−4−(4”−フルオロフェニ
ル)−6−(1’−メチルエチル)ピラゾロ[3,4−
b)ピリジン−5−カルボキシレート(化合物111−
1)の製造(実施例2−1) 単離された4、5−ジヒドロ−1,3−ジメチル−4−
(4’−フルオロフェニル)−6−(1′−メチルエチ
ル)ピラゾロ(3,4−b)ピリジン−5−カルボン酸
エチルエステル(化合物1−1)の酸化 (A法)イオウ酸化 化合物(1−1)3.0gと4オ’)270mgをジメ
チルホルムアミド15d中120 ”Cで2.5時間加
熱撹拌し、室温まで冷却後、減圧吸引により残存硫化水
素を除いた。この反応液に1規定塩酸水溶液15111
を加え、1−ヘキサン15M1で2回抽出を行ない、更
にこの抽出物を1規定塩酸水溶液30111、続いて水
3o−で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧下留去すると微黄色の結晶化合物1,3−ジメチ
ル−4−(4°−フルオロフェニル)−6−(1’−メ
チルエチル)ピラゾロ[3,4−b)ピリジン−5−カ
ルボン酸エチルエステル(I[[−1)が2.92g(
収率98.0%、融点60〜64°C)得られた。 (B法)酸素含有ガスを用いた自動酸化化合物(I−1
)1.0gをモレキュラーシーブで脱水したジメチルホ
ルムアミド51111.に溶解した。 これに乾燥した炭酸カリウム19■(化合物I−1に対
して5モル%)を加えて、空気を吹き込みなから120
°Cで3時間加熱攪拌した。以下、実施例2−1(A法
)と同様の操作を行い、目的とする化合物(In−1)
を0.91g(収率92.0%)得た。 (実施例2−2) 単離された(4,7−シヒドロー1.3−ジメチル−4
−(4’−フルオロフェニル)−6−(1゛−メチルエ
チル)ピラゾロ(3,4−b〕ピリジン−5−カルボン
酸エチルエステル(化合物■−1)の酸化 化合物(II−1)500■とイオウ36■(化合物n
−1に対して0.8倍モル)をジメチルホルムアミド3
dに溶解し120°Cで3時間加熱攪拌した。以下、実
施例2−1と同様の操作を行い、目的とする化合物(I
II−1)を470■(収率95%)得た。 (実施例2−3) 連続化法(イオウ酸化) 5−アミノ−1,3−ジメチルピラゾール(化合物IV
−1)3.0gと2− (4’−フルオロフェニル)メ
チレン−4−メチル−3−オキソペンクン酸エチルエス
テル(化合物V−1)7.13gをジメチルホルムアミ
ド15dに溶解した。120℃で6時間加熱攪拌後、こ
の反応混合物にイオウ86611gを加え引き続き同温
度で2時間加熱攪拌を行なった。室温まで冷却後減圧吸
引により残存硫化水素を除き、l規定塩酸水溶液30j
l!l!を加え、n−へキサン30mで2回抽出を行な
った。続いてこの抽出物を1規定塩酸水溶液30d、水
30dで洗浄し、無水硫酸ナトリウムと活性炭を加え、
乾燥脱色後、溶媒を減圧留去し微黄色の結晶の化合物(
III−1)を8.84 g得た。 (収率、化合物IV−1、V−1基準で92.2%)(
実施例2−4) 連続化法(自動酸化) 5−アミノ−1,3−ジメチルピラゾール(化合物IV
−1)3.0gと2−(4“−フルオロフェニル)メチ
レン−4−メチル−3−オキソペンタン酸エチルエステ
ル(化合物V−1)7.13gの混合物をジメチルホル
ムアミド15d中120°Cで3時間加熱攪拌後、この
反応液に同温度で空気を4時間通じた。 更に、60″Cで2時間同操作を行なった後、ナトリウ
ムエトキサイド96、5 tagを加えて100℃で3
時間、更にナトリウムエトキサイド96、5 mgを加
え100°Cで6時間空気を通じた。以下実施例2−3
に準じて後処理を行ない微黄色結晶の化合物(m−1)
7.25gを得た。(収率、化合物IV−1、V−1基
準で75.6%) (実施例2−5) 連続化法(自動酸化) 化合物(IV−1)3.0gと化合物(V−1)7゜1
3gの混合物をジメチルホルムアミド15d中120℃
で4時間加熱攪拌後、引き続きナトリウムエトキサイド
193mgを加え100″Cで6時間空気を通じた。以
下実施例2−3に準じて後処理を行ない微黄色結晶の化
合物(I[l−1)8.21gを得た。 (収率、化合物IV−1.V−1基準で85.7%)(
実施例2−6) 中間体I−1およびI[−1の混合物の酸化5−アミノ
−1,3−ジメチルピラゾール(化合物PJ−1)3.
0gと2− (4’−フルオロフェニル)メチレン−4
−メチル−3−オキソペンクン酸エチルエステル(化合
物V−1)7.13gをモレキュラーシーブで脱水した
tert−ブチルアルコール30111に溶解した。9
0 ’Cで8時間加熱攪拌した後、溶媒を減圧留去し粘
稠なオイルを得た。 このオイルを薄層クロマトグラフィーで分析したところ
、化合物I−1、および化合物11−1が約5:1で生
成していた。これらジヒドロ体の混合物をジメチルホル
ムアミド15mに溶解し120°Cで6時間加熱攪拌後
、実施例2−3と同様の操作を行い、目的とする化合物
■−1を7.96 g得た。収率83.0% 〔実施例3〕 メチル 6−シクロブロピルー4−(4゜フルオロフェ
ニル)−1,3−ジメチルピラゾロ(3,4−b)ピリ
ジン−5−イルカルボキシレート(化合物■−2)の製
造 5−アミノ−1,3−ジメチルピラゾール(化合物IV
−1)5.0gと3−シクロプロピル−2−(4’−フ
ルオロフェニル)メチレン−3−オキソプロピオン酸メ
チルエステル(化合物V−2)11.2gをジメチルホ
ルムアミド25dに溶解した。120″Cで5時間加熱
攪拌した後、この反応混合物にイオウ1.44gを加え
引続き同温度で4時間加熱攪拌した。実施例2−1と同
様な操作を行い、目的とする化合物m−2を13.9
g得た。 収率 91.0% 融点 121−123°C〔実施例
4〕 エチル 1−t−ブチル−6−シクロブロビルー4−
(4’−フルオロフェニル)−3メチルピラゾロ(3,
4−b)ピリジン−5−イルカルボキシレート(化合物
■−3)の製造 (実施例4−1) 連続化法(イオウ酸化) 5−アミノ−1−t−ブチル−3−メチルピラゾール(
化合物IV−2)35.0gと3−シクロプロピル−2
−(4’−フルオロフェニル)メチレン−3−オキソプ
ロピオン酸エチルエステル(化合物V−3)52.07
gをモレキュラーシーブ脱水ジメチルホルムアミド17
5dに溶解した。120°Cで3時間加熱撹拌した後、
イオウ6、36 gを加え、更に、同温度で4時間加熱
した。室温まで冷却後、1規定塩酸水溶液200dを加
えn−ヘキサン180M1で2回抽出した。更に、この
抽出液を1規定塩酸水溶液200m、次いで飽和食塩水
200−で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去して、はぼ純粋な目的化合物m−3の白色結晶
を得た。 収量 65.2 g 収率 82.9%(化合物V−
3基準) (実施例4−2) 連続化法(自動酸化) 5−アミノ−1−t−ブチル−3−メチルピラゾール(
化合物IV−2)17.4gと3−シクロプロピル−2
−(4’−フルオロフェニル)メチレン−3−オキソプ
ロピオン酸エチルエステル(化合物V−3)25.8g
をモレーキュラーシーブ脱水ジメチルホルムアミド90
戚に溶解した。120°Cで5時間加熱攪拌し、−旦1
00℃まで冷却後、無水炭酸カリウム682■を加え、
3時間同温度で空気を吹き込みながら加熱攪拌した。室
温まで冷却後、l規定塩酸水溶液120111を加え、
n−ヘキサン100id!で2回抽出した。更に、この
抽出液を1規定塩酸水溶液120d、水120dで洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得
られた粗結晶をn−へキサン30ydから再結晶し、は
ぼ純粋な目的化合物I[I−3の白色結晶を得た。 収量 27、7 g 収率 71.2%(化合物V−
3基準)
ル、C5−。 アルコキシ、C3−ffシクロアルキル、C2−、アル
ケニル、αもしくはβ−ナフチル、2,3もしくは4−
ピリジル、2もしくは3−チエニル、2もしくは3−フ
リル、フルオロ、クロロ、ブロモ、(R6,H?、R1
+はそれぞれ独立に水素、C1−8アルキル、C1−ア
ルコキシ、C1−3アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フ
ルオロ、−5R9R1o(R9,RlOはそれぞれ独立
にC1−2アルキルである。)、クロロメチル、トリク
ロロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノ
キシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、トリメチルシリル
オキシ、ジフェニル−t−ブチルシリルオキシ、ヒドロ
キシメチルまたは−0(CHz)hOR”(R”は水素
またはCl−5アルキルを意味し、kは1,2または3
を意味する。)を意味し; R8が水素の時、お互いにオルソ位にある場合のR&、
R?が一緒になって一〇C(RIす (R”)0−(
R”、R”は独立に水素またはC3−3アルキルを意味
する。)を意味することもあり; R?、 RIが共に水素の時、R6は (RI4は水素、C8−、アルキル、C1−3アルコキ
シ、トリフルオロメチル、クロロ、ブロモまたはフルオ
ロである。)を意味する。)、フェニルsがC1−4ア
ルキル、C1−1アルコキシ、弗素、塩素もしくは臭素
によって置換されていてもよいフェニル−C2−’Jア
ルケニルを意味するか、またはC1−3アルコキシ、ナ
フチルもしくは 1ケおよびCI−I+デアルルのOllもしくは2ケに
よって置換されたC1−3アルキルを意味し;R2は、
ピラゾロピリジン環の1位または2位の窒素原子と結合
しており、このR2は水素、C5−8アルキル、工ない
し3ケの弗素原子によって置換されたC1−1アルキル
、C8−、シクロアルキル、αもしくはβ−ナフチル、
2,3もしくは4−ピリジル、2もしくは3−チエニル
、2もしくは3−フリルまたは またはC3−、アルコキシ、ヒドロキシ、ナフチルから
選ばれた1ケおよび(:1−11アルキルのOllもし
くは2ケによって置換されたC1iアルキルを意味し; R″およびR4はそれぞれ独立に水素、C3−8アルキ
ル、C3−、シクロアルキル、C0−、アルコキシ、n
ブトキシ、i−ブトキシ、5ec−ブトキシ、1171
5RI6N4 Rls、R1&はそれぞれ独立に水素ま
たはC1−4アルキルを意味する。)、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フ
ルオロ、クロロ、ブロモ、フェニル、フエノキシ、ベン
ジルオキシ、ヒドロキシ、トリメチルシリルオキシ、ジ
フェニル−t−ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチル
または一〇(CH2)LOR17(R”は水素またはC
I−Xアルキルを意味し、1は1.2または3を意味す
る。)を意味するか;お互いにオルソ位にある場合のR
3とR4が一緒になって−CH=CH−CH=CH−ま
たはメチレンジオキシを意味することがあり; R’ハ水素、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、C11アル
コキシ、117111)719N−(R111,)71
9はそれぞれ独立に水素またはC3−3アルキルを意味
する。) 、CI−Xアルキル、C2−bアルケニル、
C3−?シクロアルキル、C3−7シクロアルケニル、
トリフルオロメチルまたXは、CO□R20(R10は
水素、CI−Xアルキル、NIIR”RZJt4 (R
g! 、R23、R24は水素またはC1−4アルキル
を意味する。)、ナトリウム、カリウムまたは1/2カ
ルシウムを意味する。); coNRZspZ&(R2s 、R26はそれぞれ独立
に水素またはC1−4アルキルを意味する。);ニトリ
ルを意味する。】から選ばれるジヒドロピラゾロ[3,
4−b)ピリジン誘導体を酸素含有ガスもしくはイオウ
を用いて酸化芳香族化することを特徴とする一般式(I
[[) アルキルのOllもしくは2ケによって置換されたC1
−3アルキルを意味する。 R’ (III) (式中、R’、R”、R”、R’、R’およびXは上述
のものと同じ)で表されるピラゾロ(3,4−b)ピリ
ジン誘導体の製造方法、ならびに一般式(I)で表され
る4、5−ジヒドロピラゾロ(3,4−b)ピリジン誘
導体に関するものである。 一般式(I)〜(III)の置換基の例を挙げて更に具
体的に説明する。 R1,R2、R3、R4、R5、R6、R7、R11,
H2O等(7)C,−。 アルキルの具体的な例としては、メチル、エチル、n−
プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、5
ec−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシ
ル、n−ヘプチルおよびn−オクチルが挙げらる。 Hl、RIS、RI6、R2+、 R22,R23、R
24、R2S等のC1−4アルキルの具体的な例として
は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n
−7’チル、i−ブチル、5ec−ブチル、およびt−
ブチル、が挙げられる。 R9、RIO,R1重、 R12、R1ゴ、 p+7、
RI8、 RI9等のC1−3アルキルの具体的な例
としては、メチル、エチル、n−プロピルおよびi−プ
ロピルが挙げられる。 R1、R2、R3、R4、R5等のC3−、シクロアル
キルの具体的な例としては、シクロプロピル、l−メチ
ルシクロプロピル、2−メチルシクロプロピル、シクロ
ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、4−メチル
シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。 R6,R?、R1′等のCI−I+アルコキシの具体的
な例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、
i−プロポキシ、n−ブトキシ、n−ペントキシ、n−
へキシルオキシ、n−へブチルオキシおよびn−オクチ
ルオキシが挙げられる。 R1のC1−6アルコキシの具体的な例としては、メト
キシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n
−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペントキシ、n−ヘキ
シルオキシが挙げられる。 R3、R4、R5、R14等のC1−1アルコキシの具
体的な例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキ
シ、i−プロポキシ、が挙げられる。 R6、R7、R8のC1−3アルキルチオの具体的な例
としては、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ
およびi−プロピルチオが挙げられる。 R′、R5等のC2−6アルケニルの具体的な例として
は、ビニル、1−メチルビニル、■−プロペニル、アリ
ル(allyl)、1−メチル−1−プロペニル、1−
メチル−2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル
、2−ブテニル、 1−エチルビニル、1.2−ジメチ
ル−1−プロペニル、1,2−ジメチル−2−プロペニ
ル、l−エチル−1−プロペニル、1−エチル−2−プ
ロペニル、1−メチル1−ブテニル、1−メチル−2−
ブテニル、2メチル−1−ブテニル、1−i−プロピル
ビニル、l−メチル−1−ペンテニルが挙げられる。 R5のC3−、シクロアルケニルの具体的な例としては
、■−シクロペンテニル、2−シクロペンテニル、3−
シクロペンテニル、1−シクロへキセニル、2−シクロ
ヘキセニル、3−シクロヘキセニルが挙げられる。 次に、本発明化合物の好ましい乃至最も好ましい各置換
基の例について説明する。 各置換基の好ましい例に就いて説明する。 R1とR2の好ましい例は一般式(1)〜(I[I)の
説明と同意味である。 R3とR4との好ましい例は、下記のように説明される
。 R4は水素を意味し、R3は水素、3−フルオロ、3−
クロロ、3−メチル、4−メチル、4−クロロまたは4
−フルオロを意味するか; R1とR4が一緒になって、3−メチル−4−クロロ、
3,5−ジクロロ、3,5−ジフルオロ、3,5−ジメ
チルまたは3−メチル−4−フルオロを意味する。 R5の好ましい例としては、1級または2級のCI−6
アルキルとCff−6シクロアルキルが挙げられる。 Xの好ましい例としては、一般式(I)〜(I[[)の
説明と同意味である。 次に、各置換基のより好ましい例を挙げる。 R1のより好ましい例として、水素原子、CI−I+デ
アルル、C1−、アルコキシ、C3−7シクロアルキル
、C2−6アルケニル、αもしくはβ−ナフチル、2.
3もしくは4−ピリジル、2もしくは3−チエニル、2
もしくは3−フリル、 C1−3アルコキシ、ヒドロキシ、ナフチルと、 C1
−、アルコキシ、ナフチルと1ケおよびCI−IIデア
ルルの0.1もしくは2ケによって置換されたC1−3
アルキルがある。 R2のより好ましい例としては、ピラゾロピリジン環の
1位または2位の窒素原子と結合していて、C0−8ア
ルキル、1ないし3ケの弗素原子によって置換されたC
1−1アルキル、C3−、シクロアルキル、αもしくは
β−ナフチル、2,3もしくは4−ピリジル から選ばれた1ケおよびC1−8アルキルのOllもし
くは2ケによって置換されたc、−3アルキルが挙げら
れる。 R3及びR4のより好ましい例を下に示した。 R4は水素を意味し、R3が水素、4−メチル、4−ク
ロロまたは4−フルオロを意味するか:R3、R’が一
緒になって、3,5−ジメチルまたは3−メチル−4−
フルオロを意味する。 χのより好ましい例としては、C02R”°(R20は
水素、C1−、アルキル、NHR21R22R13(R
21,R22、R2ffは水素またはC1−4アルキル
を意味する。))が挙げられる。 次に、各置換基のよりよい好ましい例を挙げる。 R1のよりより好ましい例としては、水素、CI−II
デアルル、C3−、シクロアルキル、C2−bアルケニ
ルと R2のよりより好ましい例としては、ピラゾロピリジン
環の1位の窒素原子と結合している場合は、C1−8ア
ルキル、1ないし3ケの弗素原子によって置換されたC
1−3アルキル、C3−7シクロアルキル、αもしくは
β−ナフチル、2,3もしくは4−ピリジル、 C1−3アルコキシ、ヒドロキシ、ナフチルから選ばれ
た1ケおよびC1−、アルキルの0.1もしくは2ケに
よって置換されたC3−3アルキルが挙げられる。 R2のよりより好ましい例としては、ピラゾロピリジン
環の2位の窒素原子と結合している場合は、αもしくは
β−ナフチル R3とR4のよりより好ましい例を下記した。 R4は水素を意味し、R3は水素、4−クロロまたは4
−フルオロを意味するか; R4とR3が一緒になって、3−メチル−4=フルオロ
を意味する。 R5のよりより好ましい例としては、エチル、n−プロ
ピル、i−プロピルとシクロプロピルが挙げられる。 Xのよりより好ましい例としては、CO□Rzo(Rz
。 は水素または01−8アルキルを意味する。)が挙げら
れる。 次に、各置換基の最も好ましい例を挙げる。 R1の最も好ましい例としては、水素、メチル、エチル
、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチ
ル、5ec−ブチル、t−ブチル、シクロプロピル、シ
クロヘキシル、フェニル、2゜3もしくは4−フルオロ
フェニル、2,3もしくは4−クロロフェニル、2.3
もしくは4−フロモフェニル、2,3もしくは4−トリ
ル、2,3もしくは4−メトキシフェニル、2.3もし
くは4トリフルオロメチルフエニル、2.3もしくは4
−クロロメチルフェニル、3もしくは4−エトキシフェ
ニル、4−(2−メチルブチル)フェニル、4−n−へ
ブチルフェニル、4−n−オクチルフェニル、4−n−
ペンチルフェニル、4−n−へキシルフェニル、4−n
−プロピルフェニル、4− n −7’チルフェニル、
4−t−ブチルフェニル、4−n−7’トキシフエニル
、4−n−ペンチルオキシフェニル、4−n−へキシル
オキシフェニル、4−n−へブチルオキシフェニル、4
−nオクチルオキシフェニル、4−フェノキシフェニル
、4−ビフェニル、4−トリクロロメトキシフェニル、
2.4−ジフルオロフェニル、2.6=ジフルオロフエ
ニル、2,3−ジフルオロフェニル、3.5−ジフルオ
ロフェニル、2.5−ジフルオロフェニル、3.4−ジ
フルオロフェニル、2.4−ジクロロフェニル、2.6
−ジクロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、2,
5−ジクロロフェニル、3.5−’;’)ロロフェニル
、3゜4−ジクロロフェニル、2,3−ジメチルフェニ
ル、2,5−ジメチルフェニル、2.6−ジメチルフェ
ニル、3,4−ジメチルフェニル、2.5−ジメトキシ
フェニル、2,6−ジメトキシフェニル、2.4−ジメ
トキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3,5
−ジメトキシフェニル、3.5−ビス(トリフルオロメ
チル)フェニル、3.4−メチレンジオキシフェニル、
2,4.6トリメチルフエニル、3,4.5−1リメト
キシフエニルと2.4.6−1−リイソプロビルフェニ
ルが挙げられる。 Rtの最も好ましい例としては、ピラゾロピリジン環の
1位の窒素原子に結合する基であって、メチル、エチル
、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチ
ル、5ec−ブチル、t−ブチル、2,2.2−)リフ
ルオロエチル、2−ヒドロキシエチル、シクロヘキシル
、ベンジル、2−クロロベンジル、2−ヒドロキシベン
ジル、3−トリフルオロメチルベンジル、2−フェニル
エチル、フェニル、2,3もしくは4−クロロフェニル
、2.3もしくは4−ブロモフェニル、2゜3もしくは
4−フルオロフェニル、2.3もしくは4−トリル、2
,3もしくは4−トリフルオロメチルフェニル、3もし
くは4−メトキシフェニル、2−ヒドロキシフェニル、
4−イソプロピルフェニル、4−t−ブチルフェニル、
4−トリフルオロメトキシフェニル、2.3−ジクロロ
フェニル、2.4−ジクロロフェニル、2,5−ジクロ
ロフェニル、2.6−ジクロロフェニル、3゜4−ジク
ロロフェニル、3.5−ジクロロフェニル、2.4.6
−)ジクロロフェニル、2,3゜4−トリクロロフェニ
ル、2.4−ジフルオロフェニル、3,5−ビス(トリ
フルオロメチル)フェニル、3−クロロ−4−トリル、
3−クロロ−6−トリル、4−クロロ−2−トリル、2
−クロロ−6−トリル、2−クロロ−6−フルオロフェ
ニル、2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニル、
3−クロロ−4−フルオロフェニル、4−フロモー3−
クロロフェニル、2−クロロ−4−トリフルオロメチル
フェニル、3−フルオロ−6トリル、α−ナフチル、2
−ピリジル、3−メチル−5−トリフルオロメチル−2
−ピリジル、4−ピリジルと2,6−ジクロロ−4−ピ
リジルが挙げられる。 R3とR4の最も好ましい組合せの例としては、R3と
R4が一緒になって、4−クロロまたは4フルオロを意
味する場合が挙げられる。 R5の最も好ましい例としては、i−プロピルとシクロ
プロピルが挙げられる。 (以下、余白) 一般式(1)の4,5−ジヒドロ(3,4−b)ピリジ
ン誘導体及び一般式〔■〕の4,7−ジヒドロC3,4
−b〕ピリジン誘導体は、下記の反応式によって合成さ
れる。 (式中、R’、R”、R”、R’、R’、Xは前記に同
じ。)更に、一般式(1)の4.5−ジヒドロピラゾロ
(3,4−b)ピリジン誘導体及び/又は一般式(n)
の4.7−ジヒドロピラゾロ(3,4−b〕ピリジン誘
導体は下記反応式により抗高脂血症剤の一種であるピラ
ゾロピリジン系メバロノラクトン類の中間体として有用
である一般式(I[[)のピラゾロ(3,4−b)ピリ
ジン誘導体に誘導される。 R′ (IV) (以下、余白) (I) (II) R′ (III) 更に、−形式(1)の4,5−ジヒドロピラゾロ(3,
4−b)ピリジン誘導体及び/又は−形式(If)の4
,7−ジヒドロピラゾロ[3,4−b)ピリジン誘導体
は単離する事なく酸化芳香族化を行い、−形式(III
)のピラゾロ(3,4−b)ピリジン誘導体を得る事も
できる。 本発明の反応条件について更に詳しく説明する。 工程Aはアミノピラゾール誘導体(IV)とアリリデン
ケトエステル(V)とのハンシュ閉環反応により一般式
(1)の4,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−b)ピリ
ジン誘導体及び−形式(II)の4,7−ジヒドロピラ
ゾロ(3,4−b)ピリジン誘導体を製造する工程であ
る。 反応溶媒は反応過程を妨げない有機溶媒が望ましく、そ
の様な溶媒の代表的な例は、C0〜C4アルカノール類
、グリコール及びそのエーテル類、脂肪族及び芳香族炭
化水素類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、有機酸
類ジメチルホルムアミド、ジメチルアセドアくド、ジメ
チルスルフオキシド、N−メチルピロリドン、テトラメ
チル尿素、スルフオラン、ヘキサメチルフォスフォリツ
クトリアミド(HMPA)等が挙げられる。 好適な溶媒の例としては、C5〜C4アルカノール類で
はt−ブタノール等、グリコール及びそのエーテル類と
してはエチレングリコール、エチレングリコールのモノ
メチルエーテル等、芳香族炭化水素類ではベンゼン、ト
ルエン、キシレン、クメン、メシチレン等、ハロゲン化
炭化水素類ではクロロホルム、塩化エチレン等、ニトリ
ル類ではアセトニトリル等、有機酸類としては酢酸等更
に、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジ
メチルスルフオキシドが挙げられ、これらの溶媒は基質
のアミノピラゾール誘導体(IV)に対して0.5倍か
ら20倍量、好ましくは0.5倍から5倍量使用する。 反応温度は一般にO″Cから用いた反応溶媒の還流温度
であり、好ましくは50°Cから150 ’Cである。 更に、必要により上記有機溶媒中において、アミノピラ
ゾール誘導体(IV)を、下式で表されるベンズアルデ
ヒド誘導体 及び、アセト酢酸誘導体X −CHzCOR’ (X
及びR5は前記に同し〕を凡そ等モル反応させることに
よっても製造することができる。 使用する溶媒を選択することによって目的とする一般式
(I)の4,5−ジヒドロピラゾロ〔3゜4−b〕ピリ
ジン誘導体及び−形式([)の4゜7−ジヒドロピラゾ
ロ(3,4−b)ピリジン誘導体の生成比を変えること
ができ、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルフオキシド、N−メチルピロリ
ドン、スルフオラン等の溶媒を用いた時、−形式(I)
の4.5〜ジヒドロピラゾロ(3,4−b)ピリジン誘
導体を優位に台底することができる。 得られる一般式(I)の4,5−ジヒドロピラゾロ(3
,4−b)ピリジン誘導体及び一般式%式%) ピリジン誘導体はヘキサン、クロロホルム、塩化メチレ
ン、酢酸エチル、ベンゼン等の有機溶媒による抽出、生
成物の溶解性の低い溶媒、例えば水、塩化ナトリウム水
溶液、塩化アンモニウム水溶液、塩酸水等での沈澱、ク
ロマトグラフィー、再結晶などの操作により、単離精製
ができるが、場合によっては系外へ取り出す事なく次の
酸化芳香族化工程に付す事もできる。 工程Bは一般式(1)の4,5−ジヒドロピラゾロ(3
,4−b)ピリジン誘導体及び/又は−形式(n)の4
,7−ジヒドロピラゾロ(3,4−b〕ピリジン誘導体
を酸化芳香族化し、−形式(I[[)のピラゾロ(3,
4−b)ピリジン誘導体を得る工程である。 1)イオウを用いた酸化法 反応溶媒は酸化反応を妨げない有機溶媒が望ましく、そ
の様な溶媒の代表的な例は、脂肪族及び芳香族炭化水素
類、エーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、ジメチルスルフオキシド、ピロリドン、テト
ラメチル尿素、スルフオラン等が挙げられる。 好適な溶媒の例としては、脂肪族炭化水素類ではn−オ
クタン、n−ノナン、n−デカン等、芳香族炭化水素類
ではベンゼン、トルエン、キシレン、クメン、メシチレ
ン等、エーテル類では、ジオキサン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテル等、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルフオキシド等が挙げら
れ、特にジメチルホルムアミドが好ましい。これらの溶
媒は、基質である一般式(I)の4.5−ジヒドロピラ
ゾロ(3,4−b)ピリジン誘導体及び/又は一般式(
I)の4,7−ジヒドロピラゾロ〔3,4−b)ピリジ
ン誘導体に対し0.5〜20倍、好ましくは0.5〜5
倍使用する。この反応はイオウと共に無溶媒で溶融状態
でも行えるが、好ましくは上記溶媒中固体イオウを溶解
させて用いる。 反応温度は一般に50°Cから200°Cで行なわれる
が、好ましくは80″Cから150 ’Cで行われる。 反応時間は反応条件に依存して明らかにかなり変化しう
るが、一般に15分間ないし5〜10時間で完結する。 使用するイオウは一般式(I)の4,5−ジヒドロピラ
ゾロ(3,4−b)ピリジン誘導体及び/又は一般式(
n)の4,7−ジヒドロピラゾロ(3,4−b)ピリジ
ン誘導体に対し0.5〜5当量、好ましくは0.5〜1
.5当量で行なわれ、適宜追加も可能である。 2)酸素含有ガス酸化法 反応に用いる溶媒はl)で挙げたものの他にC1〜C4
アルカノール類、グリコール類、ニトリル類も用いられ
、この様な溶媒の代表的な例はC1〜C4アルカノール
類としてはメタノール、エタノール、イソプロパツール
、n−プロパツール、t−ブチルアルコール、グリコー
ル類としてはエチレングリコール、プロピレングリコー
ル等、ニトリル類としてはアセトニトリル等が挙げられ
、これらの溶媒は基質である一般式(1)の4,5−ジ
ヒドロピラゾロ(3,4−b)ピリジン誘導体及び/又
は一般式(n)の4,7−ジヒドロピラゾロ[:3.4
−blピリジン誘導体に対して0゜5倍から20倍量、
好ましくは5倍から10倍量使用する。 反応温度は、一般に室温から200°Cで行なわれ、好
ましくは50℃〜150℃で、酸素含有ガスとしては、
空気、酸素等があげられる。酸素含有ガスは反応系に特
に吹き込む必要はないが、吹き込むと反応が促進される
。 この反応は一般に攪拌速度0〜200Orpmで行われ
るが、好ましくは30rpmから1100Orpで行う
。 更に、適当な塩基触媒を添加すれば、反応を促進する事
ができ、この様な塩基としては、水酸化アルカリ類、ア
ルコキサイド類、アルカリ炭酸塩類、有機酸塩類、有機
アミン類等が挙げられる。 好ましい塩基の例としては水酸化アルカリ類としては水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等、アルコキサイド類
としてはナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサ
イド等、アルカリ炭酸塩類としては、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等、有機酸塩類とし
てはギ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、有機アミン類と
してはトリエチルアミン、テトラメチレンジアミン、ト
リトンB等が挙げられる。 A工程(ハンシュ閉環)とB工程CM化芳香族化)を連
続して行う際はA工程が完了したことを確認した後、こ
れらの塩基を加えるのが好ましい。 これらの塩基は一般式(1)の4.5−ジヒドロピラゾ
ロ(3,4−b)ピリジン誘導体及び/又は一般式(I
[)の4,7−ジヒドロピラゾロ〔3゜4−b〕ピリジ
ン誘導体に対して工ないし20モル%添加して行なわれ
、好ましくは5〜10モル%が良い。 反応時間は反応条件に依存して変化しうるが、一般に数
十分ないし10時間で完結する。 この様にして得られた一般式(II[)のピラゾロ(3
,4−b)ピリジンの単離法は、有機溶媒(例えば、ヘ
キサン、酢酸エチル、クロロホルム等)で抽出した後、
水洗浄、乾燥、溶媒留去の様に行なわれる。この操作だ
けで純度95%以上の目的物を得ることができる、また
必要に応じ再結晶等により更に、精製する事もできる。 又、用いる反応溶媒と塩基の種類を選択することにより
、工程Aで得られる一般式(1)の4゜5−ジヒドロピ
ラゾロ(3,4−b)ピリジン誘導体及び/又は一般式
(It)の4,7−ジヒドロピラゾロ(3,4−b〕ピ
リジン誘導体を単離する事なく工程Bの酸化芳香族化を
行う事も可能である。 (以下、余白) 〔実施例1〕 4.5−ジヒドロ−1,3−ジメチル−4−(4゛−フ
ルオロフェニル)−6−(1’−メチルエチル)ピラゾ
ロ(3,4−b)ピリジン−5−カルボン酸エチルエス
テル(化合物■−1)及び4,7−シヒドロー1.3−
ジメチル−4−(4’−フルオロフェニル)−6(1゛
−メチルエチル)ピラゾロ(3,4−b)ピリジン−5
−カルボン酸エチルエステル(化合物■−1)の製造 5−アミノ−1,3−ジメチルピラゾール(化合物IV
−1) 44.4g (0,4モル)と2−((4’フ
ルオロフエニル)メチレンツー4−メチル−3−オキソ
ペンタン酸エチルエステル(化合物v−1) 110.
88g (0,42モル)をモレキュラーシーブで脱水
したter t−ブチルアルコール200Idに加熱溶
解した。90℃にて10時間加熱攪拌し、原料の消失を
薄層クロマトグラフィーで確認後、溶媒を減圧留去した
。 得られた粘稠オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー処理した。溶離液をベンゼンとした時、化合物(1
−1)が微黄色オイル(収量90゜0g、収率63.0
%)として得られた。 更に溶離液を酢酸エチルに代えたところ化合物(n−1
)が微黄色オイルとして得られた。化合物(II−1)
は室温下放置で結晶化した。これをn−ヘキサンで洗浄
し無色粉末の化合物(n−1)を得た。(収量19.3
7 g、収率13.6%)CNMR(CDC423中5
00MH2) δppm :12.0 ((1,A
rMe) 、14.0(q、−CO□CH2CH3)
、1 B、8.19.5 ((IX2.−CH(Ct
h)z ”) 、33.9 (q、NMe) 、
37.6 (d、 ring CH)、37、8
(d 、−CH(CH3) Z) 、53.3
(d、 ring CH)、61.7(t、−Co□
CH2CH2)化合物(I−1)の分析値 MS(m/e、FAB): 357(M”″)、284
.242PNMR(CDCl j中500MHz)
δppm :0.82 (d、 3H,J=7Hz)、
1、10 (d、 3H,J=7Hz)、1.19 (
t、 3B、 J−7Hz)、1.20 (s、 3
H)、2.64(7重線、 IH,J=7Hz)、3.
46 (d、 IH,J=2Hz)、3.89 (s、
3H)、4.12 (q、 2HJ=7Hz)、4.
51 (d、 IH,J=2Hz)、6.9〜7.0
(m、 4H) 化合物(II−1)の分析値 融点114−118℃ MS(m/e、FAB): 357(M”)262PN
MR(CDC12s中500MH2) δppIIl
:1.12 (t、 3H,J−7Hz)、1.28
(d、 3H,J−7Hz)、1.20 (d、 3H
,J=7Hz)、1.88 (s、 3H)、3.64
(s、 3H)、 3.99 (q、 21. J=7Hz)、4.16
(7重線、 IH,J=7Hz)、5.07 (s、
IH)、 6、08 (brs 、1B、exchangeab
le) 、6.9〜7.3 (m、 4H) CNMR(CDCf s中500MH2) δ pp
m:12、1 (q、 ArMe) 、14、1
(q、−0CHzCH3)、20.2.21.0
(qx2.−cl (C1(3)2 ) 、28.
4 (d、−CH(CHa)z)、34.1 (q
、NMe) 、39.4 (d、 ring C
H)59、7 (t 、−0CHzCHi)実施例1
と同様の方法により化合物(I−2)〜化合物(I−1
9)及び化合物(II−2)〜化合物(n−19)を台
底した。得られた化合物の物性値を表1に示した。更に
、(I−2)〜(■−19)の化合物を台底する際、得
られた反応生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー
又は高速液体クロマトグラフィーで分析したところ、い
ずれの場合もごく少量の対応する4、7−ジヒドロ体(
If−2)〜(II−19)を含むことが確認された。 単離された4、5−ジヒドロピラゾロ(3,4−b〕ピ
リジン−5−イルカルボキシレートの核磁気共鳴スペク
トル ・化合物(I−3)のPNMR(CDCl 3) δ
ppm :0.7〜1.4 (t、d、9H)、2.6
(7重線、IH)3.45.4.73 (s、s、I
HX2) 。 3、93 (s、 3H)、 4.05 (q、2H)
。 6.8〜7.5 (+++、98) ・化合物(1−13)のPNMR(CDCl 3)
δppm :0、7〜1.2 (m、 4H)。 1.5〜2.1 (m、 IH)。 3.60 (s、 3H)。 3.80,4.70(broads、IHX2)。 3.90 (s、 3H)、6.7〜7.5 (m、
9H)・化合物(I−14)のPNMR(CDC13)
δppm :0.6〜1.4 (m、 4H)、1
.60 (s、9H)。 1.5〜2.1 (m、 IH)、 1.85 (s、
3H)。 3.35,4.35 (d、d、IHX2.J=4Hz
)3.55 (s、 3H)。 6、7〜7.3 (m、 4H) ・化合物(r−15)のPNMR(CDC7!3)
δppm:0.5〜1.2 (m、 88)、1.
5〜2.1 (m、 2H)1.60 (s、
9H)。 3.35.4.40 (d、 d、 1)IX2
. J=3H2)。 3.60 (s、 3H)、6.8〜7.1 (m
、 4H)・化合物(1−17)のPNMR(CDCf
3) δppm:0.7.1.0 (d、 d
、 3HX2. J=7H2)。 L 10 (t 、 3H,J=7Hz )2.6
5(7重線、 1)1) 。 3.55,4.90 (s、s、IHX2)。 4.05 ((1,2H,J=7H,)。 6.7〜8.3 (m、 14H)・化合物(1−
18)のPN)’jR(CDCf ff) δppm
+:0、7〜1.5 (m、 4H)、 1.5〜2
.1 (m、 11)。 1、7 (s、9H)、 3.43 (s、IH)
、 3.55 (s、3B)。 4.65 (s 、 IH)、 6.7〜7
.5 (m、9H)(以下、余白) 〔実施例2〕 エチル1,3−ジメチル−4−(4”−フルオロフェニ
ル)−6−(1’−メチルエチル)ピラゾロ[3,4−
b)ピリジン−5−カルボキシレート(化合物111−
1)の製造(実施例2−1) 単離された4、5−ジヒドロ−1,3−ジメチル−4−
(4’−フルオロフェニル)−6−(1′−メチルエチ
ル)ピラゾロ(3,4−b)ピリジン−5−カルボン酸
エチルエステル(化合物1−1)の酸化 (A法)イオウ酸化 化合物(1−1)3.0gと4オ’)270mgをジメ
チルホルムアミド15d中120 ”Cで2.5時間加
熱撹拌し、室温まで冷却後、減圧吸引により残存硫化水
素を除いた。この反応液に1規定塩酸水溶液15111
を加え、1−ヘキサン15M1で2回抽出を行ない、更
にこの抽出物を1規定塩酸水溶液30111、続いて水
3o−で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧下留去すると微黄色の結晶化合物1,3−ジメチ
ル−4−(4°−フルオロフェニル)−6−(1’−メ
チルエチル)ピラゾロ[3,4−b)ピリジン−5−カ
ルボン酸エチルエステル(I[[−1)が2.92g(
収率98.0%、融点60〜64°C)得られた。 (B法)酸素含有ガスを用いた自動酸化化合物(I−1
)1.0gをモレキュラーシーブで脱水したジメチルホ
ルムアミド51111.に溶解した。 これに乾燥した炭酸カリウム19■(化合物I−1に対
して5モル%)を加えて、空気を吹き込みなから120
°Cで3時間加熱攪拌した。以下、実施例2−1(A法
)と同様の操作を行い、目的とする化合物(In−1)
を0.91g(収率92.0%)得た。 (実施例2−2) 単離された(4,7−シヒドロー1.3−ジメチル−4
−(4’−フルオロフェニル)−6−(1゛−メチルエ
チル)ピラゾロ(3,4−b〕ピリジン−5−カルボン
酸エチルエステル(化合物■−1)の酸化 化合物(II−1)500■とイオウ36■(化合物n
−1に対して0.8倍モル)をジメチルホルムアミド3
dに溶解し120°Cで3時間加熱攪拌した。以下、実
施例2−1と同様の操作を行い、目的とする化合物(I
II−1)を470■(収率95%)得た。 (実施例2−3) 連続化法(イオウ酸化) 5−アミノ−1,3−ジメチルピラゾール(化合物IV
−1)3.0gと2− (4’−フルオロフェニル)メ
チレン−4−メチル−3−オキソペンクン酸エチルエス
テル(化合物V−1)7.13gをジメチルホルムアミ
ド15dに溶解した。120℃で6時間加熱攪拌後、こ
の反応混合物にイオウ86611gを加え引き続き同温
度で2時間加熱攪拌を行なった。室温まで冷却後減圧吸
引により残存硫化水素を除き、l規定塩酸水溶液30j
l!l!を加え、n−へキサン30mで2回抽出を行な
った。続いてこの抽出物を1規定塩酸水溶液30d、水
30dで洗浄し、無水硫酸ナトリウムと活性炭を加え、
乾燥脱色後、溶媒を減圧留去し微黄色の結晶の化合物(
III−1)を8.84 g得た。 (収率、化合物IV−1、V−1基準で92.2%)(
実施例2−4) 連続化法(自動酸化) 5−アミノ−1,3−ジメチルピラゾール(化合物IV
−1)3.0gと2−(4“−フルオロフェニル)メチ
レン−4−メチル−3−オキソペンタン酸エチルエステ
ル(化合物V−1)7.13gの混合物をジメチルホル
ムアミド15d中120°Cで3時間加熱攪拌後、この
反応液に同温度で空気を4時間通じた。 更に、60″Cで2時間同操作を行なった後、ナトリウ
ムエトキサイド96、5 tagを加えて100℃で3
時間、更にナトリウムエトキサイド96、5 mgを加
え100°Cで6時間空気を通じた。以下実施例2−3
に準じて後処理を行ない微黄色結晶の化合物(m−1)
7.25gを得た。(収率、化合物IV−1、V−1基
準で75.6%) (実施例2−5) 連続化法(自動酸化) 化合物(IV−1)3.0gと化合物(V−1)7゜1
3gの混合物をジメチルホルムアミド15d中120℃
で4時間加熱攪拌後、引き続きナトリウムエトキサイド
193mgを加え100″Cで6時間空気を通じた。以
下実施例2−3に準じて後処理を行ない微黄色結晶の化
合物(I[l−1)8.21gを得た。 (収率、化合物IV−1.V−1基準で85.7%)(
実施例2−6) 中間体I−1およびI[−1の混合物の酸化5−アミノ
−1,3−ジメチルピラゾール(化合物PJ−1)3.
0gと2− (4’−フルオロフェニル)メチレン−4
−メチル−3−オキソペンクン酸エチルエステル(化合
物V−1)7.13gをモレキュラーシーブで脱水した
tert−ブチルアルコール30111に溶解した。9
0 ’Cで8時間加熱攪拌した後、溶媒を減圧留去し粘
稠なオイルを得た。 このオイルを薄層クロマトグラフィーで分析したところ
、化合物I−1、および化合物11−1が約5:1で生
成していた。これらジヒドロ体の混合物をジメチルホル
ムアミド15mに溶解し120°Cで6時間加熱攪拌後
、実施例2−3と同様の操作を行い、目的とする化合物
■−1を7.96 g得た。収率83.0% 〔実施例3〕 メチル 6−シクロブロピルー4−(4゜フルオロフェ
ニル)−1,3−ジメチルピラゾロ(3,4−b)ピリ
ジン−5−イルカルボキシレート(化合物■−2)の製
造 5−アミノ−1,3−ジメチルピラゾール(化合物IV
−1)5.0gと3−シクロプロピル−2−(4’−フ
ルオロフェニル)メチレン−3−オキソプロピオン酸メ
チルエステル(化合物V−2)11.2gをジメチルホ
ルムアミド25dに溶解した。120″Cで5時間加熱
攪拌した後、この反応混合物にイオウ1.44gを加え
引続き同温度で4時間加熱攪拌した。実施例2−1と同
様な操作を行い、目的とする化合物m−2を13.9
g得た。 収率 91.0% 融点 121−123°C〔実施例
4〕 エチル 1−t−ブチル−6−シクロブロビルー4−
(4’−フルオロフェニル)−3メチルピラゾロ(3,
4−b)ピリジン−5−イルカルボキシレート(化合物
■−3)の製造 (実施例4−1) 連続化法(イオウ酸化) 5−アミノ−1−t−ブチル−3−メチルピラゾール(
化合物IV−2)35.0gと3−シクロプロピル−2
−(4’−フルオロフェニル)メチレン−3−オキソプ
ロピオン酸エチルエステル(化合物V−3)52.07
gをモレキュラーシーブ脱水ジメチルホルムアミド17
5dに溶解した。120°Cで3時間加熱撹拌した後、
イオウ6、36 gを加え、更に、同温度で4時間加熱
した。室温まで冷却後、1規定塩酸水溶液200dを加
えn−ヘキサン180M1で2回抽出した。更に、この
抽出液を1規定塩酸水溶液200m、次いで飽和食塩水
200−で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去して、はぼ純粋な目的化合物m−3の白色結晶
を得た。 収量 65.2 g 収率 82.9%(化合物V−
3基準) (実施例4−2) 連続化法(自動酸化) 5−アミノ−1−t−ブチル−3−メチルピラゾール(
化合物IV−2)17.4gと3−シクロプロピル−2
−(4’−フルオロフェニル)メチレン−3−オキソプ
ロピオン酸エチルエステル(化合物V−3)25.8g
をモレーキュラーシーブ脱水ジメチルホルムアミド90
戚に溶解した。120°Cで5時間加熱攪拌し、−旦1
00℃まで冷却後、無水炭酸カリウム682■を加え、
3時間同温度で空気を吹き込みながら加熱攪拌した。室
温まで冷却後、l規定塩酸水溶液120111を加え、
n−ヘキサン100id!で2回抽出した。更に、この
抽出液を1規定塩酸水溶液120d、水120dで洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得
られた粗結晶をn−へキサン30ydから再結晶し、は
ぼ純粋な目的化合物I[I−3の白色結晶を得た。 収量 27、7 g 収率 71.2%(化合物V−
3基準)
Claims (2)
- (1)一般式( I )で表される4,5−ジヒドロピラ
ゾロ〔3,4−b〕ピリジン誘導体および/または一般
式(II)で表される4,7−ジヒドロピラゾロ〔3,4
−b〕ピリジン誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼( I )▲数式、化
学式、表等があります▼(II) 【式中、R^1は、水素原子、C_1_−_8アルキル
、C_1_−_6アルコキシ、C_3_−_7シクロア
ルキル、C_2_−_6アルケニル、αもしくはβ−ナ
フチル、2,3もしくは4−ピリジル、2もしくは3−
チエニル、2もしくは3−フリル、フルオロ、クロロ、
ブロモ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ (R^6、R^7、R^8はそれぞれ独立に水素、C_
1_−_8アルキル、C_1_−_8アルコキシ、C_
1_−_3アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、
−NR^9、R^1^0(R^9、R^1^0はそれぞ
れ独立にC_1_−_3アルキルである。)、クロロメ
チル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメト
キシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、トリ
メチルシリルオキシ、ジフェニル−t−ブチルシリルオ
キシ、ヒドロキシメチルまたは−O(CH_2)_kO
R^1^1(R^1^1は水素またはC_1_−_3ア
ルキルを意味し、kは1、2または3を意味する。)を
意味し; R^8が水素の時、お互いにオルソ位にある場合のR^
6、R^7が一緒になって−OC(R^1^2)(R^
1^3)O−(R^1^2,R^1^3は独立に水素ま
たはC_1_−_3アルキルを意味する。)を意味する
こともあり; R^7、R^8が共に水素の時、R^6は ▲数式、化学式、表等があります▼ (R^1^4は水素、C_1_−_4アルキル、C_1
_−_3アルコキシ、トリフルオロメチル、クロロ、ブ
ロモまたはフルオロである。)を意味する。)、フェニ
ル基がC_1_−_4アルキル、C_1_−_3アルコ
キシ、弗素、塩素もしくは臭素によって置換されていて
もよいフェニル−C_2_−_3アルケニルを意味する
か、またはC_1_−_3アルコキシ、ナフチルもしく
は ▲数式、化学式、表等があります▼から選ばれた 1ヶおよびC_1_−_8アルキルの0、1もしくは2
ヶによって置換されたC_1_−_3アルキルを意味し
;R^2は、ピラゾロピリジン環の1位または2位の窒
素原子と結合しており、このR^2は水素、C_1_−
_8アルキル、1ないし3ヶの弗素原子によって置換さ
れたC_1_−_3アルキル、C_3_−_7シクロア
ルキル、αもしくはβ−ナフチル、2,3もしくは4−
ピリジル、2もしくは3−チエニル、2もしくは3−フ
リルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼を意味するか、 またはC_1_−_3アルコキシ、ヒドロキシ、ナフチ
ルもしくは▲数式、化学式、表等があります▼ から選ばれた1ヶおよびC_1_−_8アルキルの0、
1もしくは2ヶによって置換されたC_1_−_3アル
キルを意味し; R^3およびR^4はそれぞれ独立に水素、C_1_−
_8アルキル、C_3_−_7シクロアルキル、C_1
_−_3アルコキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、s
ec−ブトキシ、R^1^5R^1^6N−(R^1^
5、R^1^6はそれぞれ独立に水素またはC_1_−
_4アルキルを意味する。)、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、
クロロ、ブロモ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキ
シ、ヒドロキシ、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル
−t−ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチルまたは−
O(CH_2)_ιOR^1^7(R^1^7は水素ま
たはC_1_−_3アルキルを意味し、_ιは1、2ま
たは3を意味する。)を意味するか; お互いにオルソ位にある場合のR^3とR^4が一緒に
なって−CH=CH−CH=CH−またはメチレンジオ
キシを意味することがあり; R^5は水素、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、C_1_
−_3アルコキシ、R^1^8R^1^9N−(R^1
^8、R^1^9はそれぞれ独立に水素またはC_1_
−_3アルキルを意味する。)、C_1_−_8アルキ
ル、C_2_−_6アルケニル、C_3_−_7シクロ
アルキル、C_5_−_7シクロアルケニル、トリフル
オロメチルまたは▲数式、化学式、表等があります▼を
意味するか、 または▲数式、化学式、表等があります▼の1ヶおよび
C_1_−_3 アルキルの0、1もしくは2ヶによって置換されたC_
1_−_3アルキルを意味する。 Xは、CO_2R^2^0(R^2^0は水素、C_1
_−_8アルキル、NHR^2^1R^2^2R^2^
3(R^2^1、R^2^2、R^2^3は水素または
C_1_−_4アルキルを意味する。)、ナトリウム、
カリウムまたは1/2カルシウムを意味する。); CONR^2^4R^2^5(R^2^4、R^2^5
はそれぞれ独立に水素またはC_1_−_4アルキルを
意味する。);ニトリルを意味する。】から選ばれるジ
ヒドロピラゾロ〔3,4−b〕ピリジン誘導体を酸素含
有ガスもしくはイオウを用いて酸化芳香族化することを
特徴とする 一般式(III) ▲数式、化学式、表等があります▼(III) (式中、R^1、R^2、R^3、R^4、R^5およ
びXは上述のものと同じ)で表されるピラゾロ〔3,4
−b〕ピリジン誘導体の製造方法。 - (2)一般式( I )で表される4,5−ジヒドロピラ
ゾロ〔3,4−b〕ピリジン誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 【式中、R^1は、水素原子、C_1_−_8アルキル
、C_1_−_6アルコキシ、C_3_−_7シクロア
ルキル、C_2_−_6アルケニル、αもしくはβ−ナ
フチル、2,3もしくは4−ピリジル、2もしくは3−
チエニル、2もしくは3−フリル、フルオロ、クロロ、
ブロモ、 ▲数式、化学式、表等があります▼ (R^6、R^7、R^8はそれぞれ独立に水素、C_
1_−_8アルキル、C_1_−_8アルコキシ、C_
1_−_3アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、
−NR^9R^1^0(R^9、R^1^0はそれぞれ
独立にC_1_−_3アルキルである。)、クロロメチ
ル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメトキ
シ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、トリメ
チルシリルオキシ、ジフェニル−t−ブチルシリルオキ
シ、ヒドロキシメチルまたは−O(CH_2)_kOR
^1^1(R^1^1は水素またはC_1_−_3アル
キルを意味し、kは1、2または3を意味する。)を意
味し; R^6が水素の時、お互いにオルソ位にある場合のR^
6、R^7が一緒になって−OC(R^1^2)(R^
1^3)O−(R^1^2,R^1^3は独立に水素ま
たはC_1_−_3アルキルを意味する。)を意味する
こともあり; R^7、R^8が共に水素の時、R^6は ▲数式、化学式、表等があります▼ (R^1^4は水素、C_1_−_4アルキル、C_1
_−_3アルコキシ、トリフルオロメチル、クロロ、ブ
ロモまたはフルオロである。)を意味する。)、フェニ
ル基がC_1_−_4アルキル、C_1_−_3アルコ
キシ、弗素、塩素もしくは臭素によって置換されていて
もよいフェニル−C_2_−_3アルケニルを意味する
か、またはC_1_−_3アルコキシ、ナフチルもしく
は ▲数式、化学式、表等があります▼から選ばれた 1ヶおよびC_1_−_8アルキルの0、1もしくは2
ヶによって置換されたC_1_−_3アルキルを意味し
;R^2は、ピラゾロピリジン環の1位または2位の窒
素原子と結合しており、このR^2は水素、C_1_−
_8アルキル、1ないし3ヶの弗素原子によって置換さ
れたC_1_−_3アルキル、C_3_−_7シクロア
ルキル、αもしくはβ−ナフチル、2,3もしくは4−
ピリジル、2もしくは3−チエニル、2もしくは3−フ
リルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼を意味するか、 またはC_1_−_3アルコキシ、ヒドロキシ、ナフチ
ルもしくは▲数式、化学式、表等があります▼ から選ばれた1ヶおよびC_1_−_8アルキルの0、
1もしくは2ヶによって置換されたC_1_−_3アル
キルを意味し; R^3およびR^4はそれぞれ独立に水素、C_1_−
_8アルキル、C_3_−_7シクロアルキル、C_1
_−_3アルコキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、s
ec−ブトキシ、R^1^5R^1^6N−(R^1^
5、R^1^6はそれぞれ独立に水素またはC_1_−
_4アルキルを意味する。)、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロ、
クロロ、ブロモ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキ
シ、ヒドロキシ、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル
−t−ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチルまたは−
O(CH_2)_ιOR^1^7(R^1^7は水素ま
たはC_1_−_3アルキルを意味し、ιは1、2また
は3を意味する。)を意味するか; お互いにオルソ位にある場合のR^3とR^4が一緒に
なって−CH=CH−CH=CH−またはメチレンジオ
キシを意味することがあり; R^5は水素、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、C_1_
−_3アルコキシ、R^1^8R^1^9N−(R^1
^8、R^1^9はそれぞれ独立に水素またはC_1_
−_3アルキルを意味する。)、C_1_−_8アルキ
ル、C_2_−_6アルケニル、C_3_−_7シクロ
アルキル、C_5_−_7シクロアルケニル、トリフル
オロメチルまたは▲数式、化学式、表等があります▼を
意味するか、 または▲数式、化学式、表等があります▼の1ヶおよび
C_1_−_3 アルキルの0、1もしくは2ヶによって置換されたC_
1_−_3アルキルを意味する。 Xは、CO_2R^2^0(R^2^0は水素、C_1
_−_8アルキル、NHR^2^1R^2^2R^2^
3(R^2^1、R^2^2、R^2^3は水素または
C_1_−_4アルキルを意味する。)、ナトリウム、
カリウムまたは1/2カルシウムを意味する。); CONR^2^4R^2^5(R^2^4、R^2^5
はそれぞれ独立に水素またはC_1_−_4アルキルを
意味する。);ニトリルを意味する。】
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6603890A JPH03271289A (ja) | 1990-03-16 | 1990-03-16 | ピラゾロピリジン誘導体の製造法及びジヒドロピラゾロピリジン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6603890A JPH03271289A (ja) | 1990-03-16 | 1990-03-16 | ピラゾロピリジン誘導体の製造法及びジヒドロピラゾロピリジン誘導体 |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03271289A true JPH03271289A (ja) | 1991-12-03 |
Family
ID=13304316
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---|---|---|---|
JP6603890A Pending JPH03271289A (ja) | 1990-03-16 | 1990-03-16 | ピラゾロピリジン誘導体の製造法及びジヒドロピラゾロピリジン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH03271289A (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6949648B2 (en) | 2000-03-27 | 2005-09-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Condensed pyrazole derivatives, process for producing the same and use thereof |
US8173635B2 (en) | 2007-11-02 | 2012-05-08 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Kinase inhibitors |
US9156845B2 (en) | 2012-06-29 | 2015-10-13 | Pfizer Inc. | 4-(substituted amino)-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidines as LRRK2 inhibitors |
US9695171B2 (en) | 2013-12-17 | 2017-07-04 | Pfizer Inc. | 3,4-disubstituted-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7H-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as LRRK2 inhibitors |
US10039753B2 (en) | 2015-09-14 | 2018-08-07 | Pfizer Inc. | Imidazo[4,5-c]quinoline and imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridine derivatives as LRRK2 inhibitors |
-
1990
- 1990-03-16 JP JP6603890A patent/JPH03271289A/ja active Pending
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US10039753B2 (en) | 2015-09-14 | 2018-08-07 | Pfizer Inc. | Imidazo[4,5-c]quinoline and imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridine derivatives as LRRK2 inhibitors |
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