FI79319C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tricykliska oxindolkarboxamidderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tricykliska oxindolkarboxamidderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79319C FI79319C FI861704A FI861704A FI79319C FI 79319 C FI79319 C FI 79319C FI 861704 A FI861704 A FI 861704A FI 861704 A FI861704 A FI 861704A FI 79319 C FI79319 C FI 79319C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- arh
- ethyl
- mmol
- indole
- oxo
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 70
- -1 methylthio, methoxy, acetyl Chemical group 0.000 claims description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- UYINJAQCJCYCGO-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-3h-indole-1-carboxamide Chemical class C1=CC=C2N(C(=O)N)C(=O)CC2=C1 UYINJAQCJCYCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims 1
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 135
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 68
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 67
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 66
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 61
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 58
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 41
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 33
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 33
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 27
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 22
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 21
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N isatin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(=O)NC2=C1 JXDYKVIHCLTXOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 9
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 8
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical group [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 8
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 8
- KJLFFCRGGGXQKE-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-6-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 KJLFFCRGGGXQKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 229940083608 sodium hydroxide Drugs 0.000 description 7
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 7
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 6
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- KLFNINGCZAZORQ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-5-hydroxy-3h-indol-2-one Chemical compound OC1=CC=C2N(CC)C(=O)CC2=C1 KLFNINGCZAZORQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUABFMPMKJGSBQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound CC1=CN=C(N)S1 GUABFMPMKJGSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- AVGAIPMGSIOHFZ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound ClCCl.CC(C)OC(C)C AVGAIPMGSIOHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 5
- AYYOZKHMSABVRP-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-indole-6-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2C=CNC2=C1 AYYOZKHMSABVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- INBJISXHMXMDOO-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3,5,6,7-tetrahydrocyclopenta[f]indol-2-one Chemical compound C1=C2N(CC)C(=O)CC2=CC2=C1CCC2 INBJISXHMXMDOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 2-[(1s)-1-[4-amino-3-(3-fluoro-4-propan-2-yloxyphenyl)pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl]ethyl]-6-fluoro-3-(3-fluorophenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=C(F)C(OC(C)C)=CC=C1C(C1=C(N)N=CN=C11)=NN1[C@@H](C)C1=C(C=2C=C(F)C=CC=2)C(=O)C2=CC(F)=CC=C2O1 IUVCFHHAEHNCFT-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N (2-chloroacetyl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC(=O)CCl PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWMQJHASQMWPDU-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3,6-dihydropyrano[2,3-f]indol-2-one Chemical compound O1CC=CC2=C1C=C1CC(=O)N(CC)C1=C2 NWMQJHASQMWPDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMSRBDRLSCKWKJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-7-hydroxy-3h-indol-2-one Chemical compound C1=CC(O)=C2N(CC)C(=O)CC2=C1 JMSRBDRLSCKWKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-isocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=C(N=C=O)C=C1 DSVGFKBFFICWLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PTCZLJPLVJNRTN-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-4h-furo[3,2-g]indol-3-one Chemical compound C1C=C2C=CN=C2C2=C1C(=O)C(CC)O2 PTCZLJPLVJNRTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NVAMZJNJRBOYRV-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-methyl-3,7-dihydro-2h-furo[2,3-f]indol-6-one Chemical compound C1=C2N(CC)C(=O)CC2=CC2=C1CC(C)O2 NVAMZJNJRBOYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- DRYBMFJLYYEOBZ-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-indole-5-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 DRYBMFJLYYEOBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- NKNQONDBZVMJIA-UHFFFAOYSA-N (1-methyl-2-oxo-3h-indol-5-yl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC1=CC=C2N(C)C(=O)CC2=C1 NKNQONDBZVMJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNGVYTWKNROJDB-UHFFFAOYSA-N (2-oxo-1-phenyl-3h-indol-5-yl) 2-chloroacetate Chemical compound O=C1CC2=CC(OC(=O)CCl)=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 HNGVYTWKNROJDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCZNMAPXQRLDDO-UHFFFAOYSA-N (2-oxo-1-propyl-3h-indol-5-yl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC1=CC=C2N(CCC)C(=O)CC2=C1 XCZNMAPXQRLDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKHVZGPXNKWSCA-UHFFFAOYSA-N 3-(1-ethyl-5-hydroxy-2-oxo-3h-indol-6-yl)propyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=C2N(CC)C(=O)CC2=CC(O)=C1CCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NKHVZGPXNKWSCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWJUHQAULHXOCM-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-5-phenyl-3,7-dihydro-2h-furo[2,3-f]indol-6-one Chemical compound C1=2C=C3C(O)COC3=CC=2CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 BWJUHQAULHXOCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFALUSUPNNQMRN-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-7h-furo[2,3-f]indol-6-one Chemical compound C1=C2N(CC)C(=O)CC2=CC2=C1C=CO2 PFALUSUPNNQMRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVYMIQHDEFHKHY-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-7h-thieno[2,3-f]indol-6-one Chemical compound C1=C2N(CC)C(=O)CC2=CC2=C1C=CS2 QVYMIQHDEFHKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIOCKFURTYASMV-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-1-phenyl-3h-indol-2-one Chemical compound O=C1CC2=CC(O)=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 ZIOCKFURTYASMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYSOSHSFSPALSB-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-1-propyl-3h-indol-2-one Chemical compound OC1=CC=C2N(CCC)C(=O)CC2=C1 WYSOSHSFSPALSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOCUGGYSDYJACZ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1-phenylindole Chemical compound C1=CC2=CC(OC)=CC=C2N1C1=CC=CC=C1 OOCUGGYSDYJACZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCHBBEQHQQCDLT-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-7h-furo[2,3-f]indole-3,6-dione Chemical compound O=C1CC2=CC=3OCC(=O)C=3C=C2N1C1=CC=CC=C1 XCHBBEQHQQCDLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOSLHQHEGNQZGT-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloro-1-hydroxyethyl)-1-ethyl-7-hydroxy-3h-indol-2-one Chemical compound C1=C(C(O)CCl)C(O)=C2N(CC)C(=O)CC2=C1 NOSLHQHEGNQZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIDWFPGWDOBHCH-UHFFFAOYSA-N 6-(2-chloroacetyl)-1-ethyl-7-hydroxy-3h-indol-2-one Chemical compound C1=C(C(=O)CCl)C(O)=C2N(CC)C(=O)CC2=C1 MIDWFPGWDOBHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYQUUIUUPRCINJ-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1-ethyl-5-hydroxy-3h-indol-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.OC1=C(N)C=C2N(CC)C(=O)CC2=C1 OYQUUIUUPRCINJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOJZYAPVVOLQQB-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound OC1=CC=C2CC(=O)NC2=C1 ZOJZYAPVVOLQQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Substances [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 2
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- HRUGFANIXUVZNM-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-oxo-5-propyl-7h-furo[2,3-f]indole-7-carboxylate Chemical compound C1=C2N(CCC)C(=O)C(C(=O)OCC)C2=CC2=C1C=CO2 HRUGFANIXUVZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- WEAXQUBYRSEBJD-UHFFFAOYSA-N methyl 1h-indole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1C=CN2 WEAXQUBYRSEBJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKNRPRPEUYJLIJ-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-1-benzothiophen-5-amine Chemical compound CCNC1=CC=C2SC=CC2=C1 XKNRPRPEUYJLIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KTGDQXVBYXAUKM-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-1-benzothiophen-6-amine Chemical compound CCNC1=CC=C2C=CSC2=C1 KTGDQXVBYXAUKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDUPPFJPNMUFID-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine Chemical compound CCNC1=CC=C2OCCC2=C1 DDUPPFJPNMUFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCBKDXJYQCLMLK-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-2,3-dihydro-1h-inden-5-amine Chemical compound CCNC1=CC=C2CCCC2=C1 JCBKDXJYQCLMLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QRWYAAZCMBFBAE-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1CCCC2=CC(NCC)=CC=C21 QRWYAAZCMBFBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- FESFGBJXOIARKH-UHFFFAOYSA-N (1-ethyl-2-oxo-3h-indol-5-yl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC1=CC=C2N(CC)C(=O)CC2=C1 FESFGBJXOIARKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHQSMQBRLPYEDT-UHFFFAOYSA-N (1-ethyl-2-oxo-3h-indol-6-yl) 2-chloroacetate Chemical compound C1=C(OC(=O)CCl)C=C2N(CC)C(=O)CC2=C1 WHQSMQBRLPYEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFNKOQWREBLAEA-UHFFFAOYSA-N (1-ethyl-2-oxo-3h-indol-7-yl) 2-chloroacetate Chemical compound C1=CC(OC(=O)CCl)=C2N(CC)C(=O)CC2=C1 KFNKOQWREBLAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-triethoxyethane Chemical compound CCOC(C)(OCC)OCC NDQXKKFRNOPRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUPYTANKWDPRDP-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophen-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2SC=CC2=C1 ZUPYTANKWDPRDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-isocyanatobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(N=C=O)C=C1 ADAKRBAJFHTIEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMEUJADCXJHUFC-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-1,3-dihydrobenzo[e]indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=C3C(CC)C(=O)NC3=CC=C21 JMEUJADCXJHUFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJZPMNSLPOSIDJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-5,5-dihydroxy-6-nitro-3,4-dihydroindol-2-one Chemical compound C(C)N1C(CC=2CC(C(=CC1=2)[N+](=O)[O-])(O)O)=O OJZPMNSLPOSIDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBMQJCWLPMFQDK-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-5-hydroxy-4-(2-methylprop-2-enyl)-3h-indol-2-one Chemical compound C1=CC(O)=C(CC(C)=C)C2=C1N(CC)C(=O)C2 WBMQJCWLPMFQDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INHDUERQYKVKPR-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-5-hydroxy-6-nitro-3h-indol-2-one Chemical compound OC1=C([N+]([O-])=O)C=C2N(CC)C(=O)CC2=C1 INHDUERQYKVKPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYPWWDNQQAZLOS-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-n-(4-fluorophenyl)-2-oxo-3,6-dihydropyrano[2,3-f]indole-3-carboxamide Chemical compound C12=CC=3OCC=CC=3C=C2N(CC)C(=O)C1C(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 YYPWWDNQQAZLOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACRGIRLCXXEJCS-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC2=C1C=CN2 ACRGIRLCXXEJCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJMADHMYUJFMQE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2OCCC2=C1 YJMADHMYUJFMQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEWZOBYWGWKNCK-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-inden-5-amine Chemical compound NC1=CC=C2CCCC2=C1 LEWZOBYWGWKNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZBSCDAOKGSKOE-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-3-oxo-4h-furo[3,2-g]indole-4-carboxamide Chemical class NC(=O)C1C=C2C=CN=C2C2=C1C(=O)C(CC)O2 VZBSCDAOKGSKOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLXGBUSIICSADP-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5,7-dihydro-2h-furo[3,2-f]indole-4,6-dione Chemical compound O1CC(CC)=C(C2=O)C1=CC1=C2CC(=O)N1 OLXGBUSIICSADP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZKKSZUGMWKTHJ-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-5-methyl-3,7-dihydro-2h-furo[2,3-f]indol-6-one Chemical compound C1=C2N(C)C(=O)CC2=CC2=C1C(O)CO2 YZKKSZUGMWKTHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZNGTBLWFCRXKR-UHFFFAOYSA-N 3-phenyl-1h-indole Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 XZNGTBLWFCRXKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SODWJACROGQSMM-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1CCCC2=C1C=CC=C2N SODWJACROGQSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOXOFSFWYLTCFU-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-amine Chemical compound C1CCCC2=CC(N)=CC=C21 MOXOFSFWYLTCFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMEWOUFPJHJGTD-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-methyl-7h-furo[2,3-f]indol-6-one Chemical compound C1=C2N(CC)C(=O)CC2=CC2=C1C=C(C)O2 KMEWOUFPJHJGTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUYYDGSZVYBKHV-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-methyl-7h-furo[2,3-f]indole-3,6-dione Chemical compound C1=C2N(CC)C(=O)CC2=CC2=C1C(=O)C(C)O2 ZUYYDGSZVYBKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYKABIGPSBYGQL-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-3-hydroxy-2-methyl-3,7-dihydro-2h-furo[2,3-f]indol-6-one Chemical compound C1=C2N(CC)C(=O)CC2=CC2=C1C(O)C(C)O2 XYKABIGPSBYGQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYPPBZEINEKGJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-7h-furo[2,3-f]indole-3,6-dione Chemical compound C1=C2N(CC)C(=O)CC2=CC2=C1C(=O)CO2 JWYPPBZEINEKGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFNOBZOTCYTDFA-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-n-(3-methylsulfanylphenyl)-6-oxo-3,7-dihydro-2h-furo[2,3-f]indole-7-carboxamide Chemical compound C12=CC=3OCCC=3C=C2N(CC)C(=O)C1C(=O)NC1=CC=CC(SC)=C1 IFNOBZOTCYTDFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQAVBGQZYDICGR-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-n-(4-fluorophenyl)-2-methyl-6-oxo-3,7-dihydro-2h-furo[2,3-f]indole-7-carboxamide Chemical compound C12=CC=3OC(C)CC=3C=C2N(CC)C(=O)C1C(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 LQAVBGQZYDICGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWDPQCSJGJZHHE-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-n-(4-methylsulfinylphenyl)-6-oxo-3,7-dihydro-2h-furo[2,3-f]indole-7-carboxamide Chemical compound C12=CC=3OCCC=3C=C2N(CC)C(=O)C1C(=O)NC1=CC=C(S(C)=O)C=C1 ZWDPQCSJGJZHHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUPNUOIZFNVFOB-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-1-methyl-3h-indol-2-one Chemical compound OC1=CC=C2N(C)C(=O)CC2=C1 JUPNUOIZFNVFOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFGZEOUBIHLXFD-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound COC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 DFGZEOUBIHLXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQDRSOVMLGRQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxyindole Chemical compound COC1=CC=C2NC=CC2=C1 DWAQDRSOVMLGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAAWMJRLCVUWDG-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-7h-furo[2,3-f]indol-6-one Chemical compound C1=C2N(C)C(=O)CC2=CC2=C1C=CO2 NAAWMJRLCVUWDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBOGYXAIGHOMEV-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-7h-furo[2,3-f]indole-3,6-dione Chemical compound C1=C2N(C)C(=O)CC2=CC2=C1C(=O)CO2 GBOGYXAIGHOMEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYCREJUEMXYFAP-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-7h-furo[2,3-f]indol-6-one Chemical compound O=C1CC2=CC=3OC=CC=3C=C2N1C1=CC=CC=C1 GYCREJUEMXYFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDPVWXWVRXDSK-UHFFFAOYSA-N 5-propyl-7h-furo[2,3-f]indol-6-one Chemical compound C1=C2N(CCC)C(=O)CC2=CC2=C1C=CO2 LZDPVWXWVRXDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVUSDQAGDIBHQP-UHFFFAOYSA-N 5-propyl-7h-furo[2,3-f]indole-3,6-dione Chemical compound C1=C2N(CCC)C(=O)CC2=CC2=C1C(=O)CO2 BVUSDQAGDIBHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGWZNVHRDRWQHZ-UHFFFAOYSA-N 7,7-dichloro-5-ethylthieno[2,3-f]indol-6-one Chemical compound C1=C2N(CC)C(=O)C(Cl)(Cl)C2=CC2=C1C=CS2 HGWZNVHRDRWQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- MNIJIQMTOPGJDT-UHFFFAOYSA-N C(C)C1=CC2=C(NC=3CC(C(=CC23)CC)=O)S1 Chemical compound C(C)C1=CC2=C(NC=3CC(C(=CC23)CC)=O)S1 MNIJIQMTOPGJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLCELGIIWBDET-UHFFFAOYSA-N C(C)N(S(=O)(=O)C1=C(C=CC=C1)C)C1=CC2=C(C=CS2)C=C1 Chemical compound C(C)N(S(=O)(=O)C1=C(C=CC=C1)C)C1=CC2=C(C=CS2)C=C1 FKLCELGIIWBDET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSTXIVQMKZCGKY-UHFFFAOYSA-N C(C)N(S(=O)(=O)C1=C(C=CC=C1)C)C=1C=CC2=C(C=CS2)C1 Chemical compound C(C)N(S(=O)(=O)C1=C(C=CC=C1)C)C=1C=CC2=C(C=CS2)C1 CSTXIVQMKZCGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOLOPGBMTWBHBV-UHFFFAOYSA-N C(C)N1C(C(C=2C=C3C(=CC12)CCO3)C(=O)N)=O Chemical compound C(C)N1C(C(C=2C=C3C(=CC12)CCO3)C(=O)N)=O QOLOPGBMTWBHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTFBTHOEDJZZQO-UHFFFAOYSA-N C(C)N1C(CC2=C(C(=CC=C12)O)C(C=C)CCC)=O Chemical compound C(C)N1C(CC2=C(C(=CC=C12)O)C(C=C)CCC)=O WTFBTHOEDJZZQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DARGLYLDHHYHAZ-UHFFFAOYSA-N CC1=CC=2C3=C(NC2C(C1=O)C(=O)OCC)OC=C3 Chemical compound CC1=CC=2C3=C(NC2C(C1=O)C(=O)OCC)OC=C3 DARGLYLDHHYHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAGMMIMAXGOPDK-UHFFFAOYSA-N CC1C(C2=C(NC=3CC(C(=CC23)CC)=O)O1)O Chemical compound CC1C(C2=C(NC=3CC(C(=CC23)CC)=O)O1)O BAGMMIMAXGOPDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLMLYNBXCHNTBZ-UHFFFAOYSA-N CC=1OC=2NC3=C(C(CC=C3C2N1)=O)CC Chemical compound CC=1OC=2NC3=C(C(CC=C3C2N1)=O)CC VLMLYNBXCHNTBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100036952 Cytoplasmic protein NCK2 Human genes 0.000 description 1
- 208000001840 Dandruff Diseases 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101001024712 Homo sapiens Cytoplasmic protein NCK2 Proteins 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNNXAHROWVLJCZ-UHFFFAOYSA-N O=C1CC=2C(=CC=3CCNC3C2)O1 Chemical compound O=C1CC=2C(=CC=3CCNC3C2)O1 YNNXAHROWVLJCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGZZVKOBZWVFNB-UHFFFAOYSA-N OC(C(C=N1)=C2C1=CC1=CC=CC1=C2)=O Chemical compound OC(C(C=N1)=C2C1=CC1=CC=CC1=C2)=O HGZZVKOBZWVFNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000719029 Polla Species 0.000 description 1
- 101100203212 Rattus norvegicus Shh gene Proteins 0.000 description 1
- CNIFQSQILNGLFT-UHFFFAOYSA-N S1C=CC2=C1N=C1CC=CC=C21 Chemical compound S1C=CC2=C1N=C1CC=CC=C21 CNIFQSQILNGLFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCQYXIOVWUNBLS-UHFFFAOYSA-M [Na+].N1C=CC2=CC=CC(=C12)C(=O)[NH-] Chemical compound [Na+].N1C=CC2=CC=CC(=C12)C(=O)[NH-] JCQYXIOVWUNBLS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007098 aminolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- IBUMBWQJKKFXRI-UHFFFAOYSA-N carbamic acid 1,3-dihydroindol-2-one Chemical class NC(O)=O.O=C1Cc2ccccc2N1 IBUMBWQJKKFXRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N diethyl sulfate Chemical compound CCOS(=O)(=O)OCC DENRZWYUOJLTMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940008406 diethyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- VLERNMBUGPRLLR-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-ethyl-2-oxo-3h-benzo[f]indole-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(C(=O)OCC)C(=O)N(CC)C3=CC2=C1 VLERNMBUGPRLLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBKNJJYZCXLZOI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-ethyl-3-oxo-4h-furo[3,2-g]indole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1C=C2C=CN=C2C2=C1C(=O)C(CC)O2 GBKNJJYZCXLZOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNYRFKPYFDDTKA-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethyl-2,2-dimethyl-6-oxo-3,7-dihydrofuro[2,3-f]indole-7-carboxylate Chemical compound C1=C2C(C(=O)OCC)C(=O)N(CC)C2=CC2=C1OC(C)(C)C2 ZNYRFKPYFDDTKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIXOPBQXFPNDFK-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethyl-2-methyl-6-oxo-2h-furo[2,3-f]indole-7-carboxylate Chemical compound C1=C2OC(C)C=C2C=C2N(CC)C(=O)C(C(=O)OCC)=C21 VIXOPBQXFPNDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVQQQYCNHHUMCX-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethyl-2-methyl-6-oxo-7h-furo[2,3-f]indole-7-carboxylate Chemical compound C1=C2C(C(=O)OCC)C(=O)N(CC)C2=CC2=C1OC(C)=C2 AVQQQYCNHHUMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTSKXVSYTXJDSB-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethyl-2-methyl-6-oxo-7h-pyrrolo[2,3-f][1,3]benzoxazole-7-carboxylate Chemical compound C1=C2C(C(=O)OCC)C(=O)N(CC)C2=CC2=C1OC(C)=N2 LTSKXVSYTXJDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBIUVXKYEBPZBX-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-ethyl-6-oxo-7h-furo[2,3-f]indole-7-carboxylate Chemical compound C1=C2C(C(=O)OCC)C(=O)N(CC)C2=CC2=C1OC=C2 UBIUVXKYEBPZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAUNTWZWYOIYGI-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-oxo-5,7-dihydrofuro[2,3-f]indole-7-carboxylate Chemical compound C1=C2C(C(=O)OCC)C(=O)NC2=CC2=C1OC=C2 UAUNTWZWYOIYGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZVQSIYTQYTZGS-UHFFFAOYSA-N ethyl 6-oxo-5-phenyl-7h-furo[2,3-f]indole-7-carboxylate Chemical compound C12=CC=3C=COC=3C=C2C(C(=O)OCC)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 HZVQSIYTQYTZGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000019256 formaldehyde Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L mercury diacetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]OC(C)=O BRMYZIKAHFEUFJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SFAIQRBEJIRKHG-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;silicon Chemical compound [Si].CN(C)C=O SFAIQRBEJIRKHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JONUORIKZXETNU-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzothiophen-5-yl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(SC=C2)C2=C1 JONUORIKZXETNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEXLRSYNGJYGIK-UHFFFAOYSA-N n-(1-benzothiophen-6-yl)-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=CS2)C2=C1 BEXLRSYNGJYGIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLPMOZRJMOBYHH-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-1-ethyl-2-oxo-3,5,6,7-tetrahydrocyclopenta[f]indole-3-carboxamide Chemical compound C12=CC=3CCCC=3C=C2N(CC)C(=O)C1C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 MLPMOZRJMOBYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005623 oxindoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
- C07D209/70—[b]- or [c]-condensed containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Filling Or Discharging Of Gas Storage Vessels (AREA)
- Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
Description
1 79319
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten trisyk-listen oksindoli-karboksiamidijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää terapeuttisesti käyttö kelpoisten kaavan I mukaisten trisyklisten oksindoli-karboksiamidi johdannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi,
10 HET-CONH-Ar I
jossa kaavassa HET on
R3 ^ ^ ^ ^ R3 O
15 Ύ YT f , *4Y Tl A · 0 R1 20 ΉθςΧ 25 r joissa Rx on C3_3-alkyyli tai fenyyli, R3 ja R4 tarkoittavat vetyä tai metyyliä, 30 X on N, CH tai C(CH3 ), Y on happi tai rikki, Z on happi tai metyleeni, n on kokonaisluku 1 tai 2, ja
Ar on fenyyli, joka voi olla monosubstituoitu fluorilla, 35 kloorilla, trifluorimetyylillä, metyylitiolla, nietoksilla, 2 79319 asetyylillä, etoksiakrbonyylillä tai metyylisulfonyylillä, tai disubstituoitu fluorilla tai nietoksilla, tai Ar on heterosyklinen ryhmä, joka voi olla mono- tai dimetyyli-subsitituoitu, jolloin heterosyklinen ryhmä on 2-tiatso-5 lyyli, 2-oksatsolyyli, 5-isotiatsolyyli, 3-isotiatsolyyli, bentsotiatsolyyli, 2-tiatsolinyyli, 2-tiadiatsolyyli, 2-pyrimidinyyli tai pyridyyli.
Nivelreumalle, joka vaivaa 3-4 % väestöstä, on tunnusomaista tulehdus ja kivuntunne nivelissä. Vaikkakaan 10 nivelreuman etiologiaa ei tunneta, tämän sairauden oireiden lievittämiseen on käytetty sekä steroidihoitoa että ei-steroidihoitoa. Kaavan I mukaiset yhdisteet, nimittäin trisykliset oksindoli-karboksiamidit, ovat lähellä tämän jälkimmäisen hoitotavan kemoterapeuttisia aineita.
15 Voimakas ei-steroidinen tulehduksenvastainen aine,
Piroxicam, 4-hydroksi-2-metyyli-N-(2-pyridyyli)-2H-l,2-bentsotiatsiini-3-karboksiamidi-l,1-dioksidi on kuvattu US-patentissa nro 3 591 584. Tulehduksenvastaista vaikutusta on myös todettu yksinkertaisilla ei-steroidisilla 20 oksindoli-3-karboksiamideilla, US-patentti nro 3 634 453.
Nyt on havaittu, että kaavan I mukaisilla uusilla yhdistellä ja niiden suoloilla on erinomainen tulehduksenvastainen vaikutus.
Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat yhdis-25 teet, joissa Y on happi, X on CH, R3 on vety ja R3 on edellä määritelty alkyyli. Erityisen ensisijaisia ovat yhdisteet, joissa R3 on etyyli ja Ar on 2-tiatsolyyli, 4-metyyli-2-tiatsolyyli, 4-fluorifenyyli- tai 5-metyyli-2-tiatsolyyli.
30 Edullisia ovat myös kaavan I mukaiset yhdisteet, jossa Y on rikki, X on CH, R3 on vety ja Rj on edellä määritelty alkyyli. Erityisen edullinen on yhdiste, jossa Rx on etyyli ja Ar on 5-metyyli-2-tiatsolyyli.
Edullisia ovat myös kaavan I mukaiset yhdisteet, 35 joissa Rx on edellä määritelty alkyyli, R3 ja R4 ovat kum- 3 79319 pikin vety ja n on 1. Erityisen edullinen on yhdiste, jossa Rx on etyyli ja Ar on 4-fluorifenyyli.
Edullisia yhdisteitä ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Y on happi ja Rj on edellä määritelty alkyy-5 li. Erityisen ensisijaisia ovat yhdisteet, joissa Ar on 5-metyyli-2-tiatsolyyli tai 2-tiatsolyyli ja Rj on etyyli.
Edullisia yhdisteitä ovat myös kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa Y on rikki ja Rt on edellä määritelty alkyyli. Erityisen ensisijainen on yhdiste, jossa Ar on 10 5-metyyli-2-tiatsolyyli ja Rx on etyyli.
Kaavan I mukaisia trisyklisiä oksindoli-karboksi-amidijohdannaisia ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmista siten, että a) yhdiste, jonka kaava on 15
HETC02 R
jossa HET tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R on C1_3-alkyyli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava 20 on ar-nh2 jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, aromaattisessa 25 liuottimessa mainitun liuottimen refluksolntilämpötilassa, kunnes reaktio on oleellisesti täydellinen, tai b) yhdiste, jonka kaava on
HET-H
30 jossa HET tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan isosyanaatin kanssa, jonka kaava on
Ar-NCO
35 4 79319 jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, liuottimessa emäksen läsnäollessa; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
5 Menetelmävaihtoehto b) suoritetaan reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa. Edullisia liuottimia ovat polaariset, aproottiseti liuottimet, kuten dimetyyliformami-di, dietyyliformamidi, N-metyyli-2-pyrrolidoni tai dime-tyylisulfoksidi. Ensisijaista on edelleen, että reaktio 10 suoritetaan emäksen läsnäollessa. Sellaisia emäksiä ovat alkali- ja maa-alkalimetallihdyridit tai tertiäärinen orgaaninen amiini. Ensisijainen emäs on natriumhydridi.
Käytännössä isosyanaatti lisätään sopivassa liuottimessa olevan oksindoli-johdannaisen ja emäksen joukkoon. 15 Ensisijaisesti käytetään noin mooliekvivalentti isosyanaattia ja emästä, jolloin parhaat tulokset saadaan käyttämällä kumpaakin vain hiukan ylimäärin. Ensisijaisesti reagenssit yhdistetään kylmässä, tavallisesti lämpötila-välillä -10 - 0°C, ja reaktioseoksen annetaan lämmetä huo-20 neen lämpötilaan. Huoneen lämpötilan ja 45°C:n välillä reaktio tapahtuu loppuun noin muutaman minuutin - yön kuluessa, isosyanaatin reaktiivisuudesta riippuen.
Reaktion päätyttyä tuote eristetään lisäämällä seos jääveteen ja käsittelemällä niin riittävän määrän 25 kanssa happoa, että pH saadaan välille 2-5. Tuote voidaan suodattaa tai uuttaa veden kanssa sekoittumattoman liuottimen kanssa.
Puhdistaminen voi tapahtua kromatografroimalla tai kiteyttämällä uudelleen sopivasta liuottimesta.
30 Tässä menetelmässä käytettävät oksindoli-lähtörea- genssit valmistetaan tässä selostetuin menetelmin. Tarvittavat isosyanaatit ovat joko kaupan olevia tai niitä voidaan valmistaa alalla tunnetuin normaalein menetelmin, esimerkiksi ZOOK'in ja Wagner'in menetelmällä, Synthetic 35 Organic Chemistry, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1956, sivut 640.
5 79319
Menetelmävaihtoehto a) suoritetaan reaktion suhteen neutraalissa liuottimessa. Ensisijaisia liuottimia ovat aproottiset aromaattiset liuottimet, kuten bentseeni, to-lueeni tai ksyleeni.
5 Käytännössä reagenssit yhdistetään sopivasa liuot timessa ja lämmitetään liuottimen kiehumislämpötilaan. Suoritettaessa tätä aminolyysi-reaktiota suositeltavaa on käyttää ainakin ekvimoolimäärin esteriä ja amiinia, joskin erityisen suositeltavaa on käyttää ylimäärin amiinia, ku-10 ten esimerkiksi kaksi ekvivalenttia ylimäärin. Reaktiossa muodostuneen alkoholi-sivutuotteen poistamisen helpottamiseksi reaktiojäähdyttäjään on kiinnitetty soxhlet-laite, jossa on molekyyliseulaa. Liuottimien reaktiolämpötiloja käytettäessä reaktio on tavallisesti päättynyt 45-60 mi-15 nuutin kuluessa.
Tuote voidaan eristää jäähdyttämällä reaktioseos ja suodattamalla tuote erilleen tai lisäämällä reaktioseos happameksi tehtyyn vesiliuokseen, minkä jälkeen seuraa tuotteen uuttaminen ja liuottimen poistaminen.
20 Puhdistaminen voidaan suorittaa kiteyttämällä uu delleen tai kromatografioimalla.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettävät lähtöaineet ovat joko kaupan olevia tai niitä voidaan valmistaa helposti tässä selostetuin menetelmin 25 tai alan asiantuntijain tuntemin menetelmin.
Huomattakoon, että monien ei-steroidisten tulehduk-senvastaisten aineiden yleisenä ominaisuutena on niiden hapan luonne. Jokainen tämän keksinnön oksindoli-karbok-siamideista omaa tämän ominaisuuden ja on tehokas protoni-30 lähde.
Myöskin kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ovat terapeuttisia aineita, jolloin mainittujen suolojen ensisijaisia kationeja ovat ammonium-, natrium- ja kaliumionit. Tässä selostettujen 35 yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja valmis- , 79319 valmistetaan tavallisin menetelmin, kuten esimerkiksi lisäämällä happoa vesiliuokseen, jossa on ekvivalenttimäärä farmaseuttisesti hyväksyttävää emästä, s.o. emästä, jossa on jotakin edellä mainituista 5 ensisijaisista kationeista, minkä jälkeen saatu seos konsentroidaan, jolloin saadaan haluttua tuotetta. Emäkset voidaan valita hydroksidien, oksidien tai karbonaattien joukosta.
Kuten aikaisemmin on mainittu, kaavan I mukaiset 10 oksindoli-karboksamidit ja niiden farmaseuttisesti hyväk syttävät suolat ovat käyttökelpoisia tulehduksenvastaisia aineita. Nämä yhdisteet ovat arvokkaita lievitettäessä turpoamista ja tulehdusta, jotka ovat oireenomaisia nivelreuman ja sitä lähellä olevien sairauksien yhteydessä, 15 jotka reagoivat käsiteltäessä tulehduksenvastaisilla aineilla. Joko yksityisinä terapeuttisina aineina tai terapeuttisten aineiden seoksina niitä voidaan antaa yksinään, mutta yleensä niitä annetaan farmaseuttisen kantajan kanssa, joka on valittu valitun antotien ja standardin 20 mukaisen farmaseuttisen käytännön perusteella. Esimerkiksi niitä voidaan antaa suun kautta tablettien tai kapselien muodossa, jotka sisältävät sellaisia täyteaineita kuten tärkkelystä, maitosokeria tai tietyn tyyppistä savimaata, ym. Niitä voidaan antaa suun kautta eliksiirien tai suun 25 kautta annettavien suspensioiden muodossa, joissa aktiiviset aineosat on yhdistetty emulgointi- ja/tai suspendointiaineiden kanssa. Niitä voidaan injektoida parenteraalisesti, ja tätä käyttöä varten niistä, tai sopivista johdannaisista, voidaan valmistaa steriilejä 30 vesiliuoksia. Sellaisten vesiliuosten on oltava sopivasti puskuroituja, tarvittaessa, ja niiden tulee sisältää muita liuokoisia aineita kuten suolaa tai glukoosia niiden tekemiseksi isotoniseksi.
Tarvittava annos, joka on välttämätön tulehduksen 35 tai turpoamisen vähentämiseksi niveltulehduspotilailla, on 7 79319 määritettävä oireiston luonteen ja määrän perusteella. Tavallisesti aluksi tarvitaan pieniä annoksia, lisäämällä annosta asteettain kunnes optimitaso on saatu määritetyksi. Yleensä todetaan, että annettaessa seosta 5 suun kautta aktiivista aineosaa tarvitaan suurempia määriä saman tason saavuttmaiseksi, joka saavutetaan parenteraalisesti annetuilla pienemällä määrällä. Yleensä noin 10 - noin 300 mg aktiivista ainetta kehon painon kiloa kohden suun kautta yhtenä tai useana annosyksikkönä 10 annettuna, vähentää tehokkaasti tulehdusta ja turpoamista.
Standardin mukainen menetelmä yhdisteiden tulehduk-senvastaisen aktiivisuuden toteamiseksi ja vertailemiseksi on karrageeni-rotantassun-turpoamiskoe, jonka ovat esittäneet C.A. Winter ym., Proc. Soc. Exp. Biol., voi.
15 III, Sivu 544 (1962).
Seuraavissa taulukoissa I-IV on esitetty eräiden kaavan I mukaisten yhdisteiden IC50-arvot, joista käy ilmi perustuuko anti-inflammatorinen vaikutus syklo-oksigenaa-sin (CO) vai lipoksigenaasin (LO) inhibointiin.
20 8 79319
Taulukko X
C _ ^ Y . CONHAr r3 —rT f f—r
X --- N
K 0 10 IC,„
R3 X Y R3_AR_5-LO/CO
H CH O C2H5 2,4-F2C6H3 1.2/7.1 H CH O C2H5 2-tiatsolyyli 4.7/5.1 H CH O C2 H5 2-bentsotiatsolyyli 0.9/3.0 15 H CH O C2H5 2-pyridyyli 9.4/11.3 ^CH 3 H CH O C2H5 ίΓ 18/40 \-0 20 S ^-CH3 H CH O C2H5 ~\\ J 12.3/13.6 N>xCH3 25 ΛΙ H CH O C2H5 6.4/11.2 H CH O C2H5 4-CH3SC6H4 0.79/2.5 30 H CH O C2H5 4-CF3C6H4 0.35/1.6 H CH O C2H5 4-FC6H4 36/1.7 H CH O C2H5 C6H5 2.2/2.6 S ,.CH3 35 H CH O C2H5 |f 3.9/4.9 9 79319
Taulukko I (jatkoa) o R3 X Y R1_AR_5-L0/C0 H CH O CH3 s CH 35/2 5 -<\ T 3 ''N—‘ H CH O C2H5 CH., 9.4/56 >»
VN
10 b 15 H CH O C2H5 “4 17/100 N CH3
S ^-CH
H CH O C6H5 _/ Τί J 1.8/2.8 ^ li
N
20 PH
S
H CH O n-C3 H7 -/ \\ 2.6/13 S CH, _/ TT 3 CH3 CH O C2H5 1.2/4.7 25 S ^CH,
/ T
CH3 NO C, H, V J 10/12
25 N
H CH O C2H5 3-CH3C6H4 1.0/1.2 30 . .CH3 H CH S C2H5 VjjJ 1.0/6.3 35 H CH S C2H5 4-FC6H4 1.4/1.5 ίο 7931 9
Taulukko II
r3^"° _ C0NHAr 5 r« κη2)Κλν.Χο “1 1^5 0 10 R3 n R4_R>_AR_5-L0/C0 H 1 H C2H5 4-ClC6H4 2.5/6.6 H 1 H C2H5 4-FC6H4 17/19 H 1 H C2H5 2,4-F2C6H3 17/23 H 1 H C2H5 2-FC6H4 8.9/16 15 H 1 H C2H5 3-FC6H4 10.6/8.2 H 1 H C2H5 3-CH3OC6H4 0.51/16 H 1 H C2H5 C6H5 16/16 CH3 1 H C2H5 4-FC6H4 13/9.8 H 1 H C2H5 4-CF3C6H4 4/19 20 H 1 H C2H5 3-CF3C6H4 6/6 H 1 H C2H5 2-CF3C6H4 5.8/2.3 H 1 H C2H5 3-C2 H5 02 CC6 H4 3.5/4.4 H 1 H C2H5 4-C2 H5 02 CC6H4 1.3/2.5 H 1 H C2H5 2-C2H5OzCC6H4 29/12.5 25 H 1 H C2H5 3-F-4-CH3OC6H3 8.8/12 H 1 H C2H5 3-CH3SC6H4 3.8/4.7 H 1 H C2H5 2-CH3SC6H4 12/2.9 H 2 H C2H5 4-FC6H4 5.6/2.9 30 n 79319
Taulukko III
__ CONHAr 5 ^N^ · ' , 0 R1 IC50
10 Y__AR_5-LO/CO
0 C2H5 /S7r"CH3 33/1.5 —n 15 0 C2H5 2,4-F2C6H3 5.9/15 O C2H5 2-tiatsolyyli 16/30 20 S C2H5 S CH3 3.6/65.2
"V
i2 79319
Taulukko IV
/-, CONHAr (CH„ ) —^ | 2 n
5 \ Z
I ^
Ri IC50
10 n Z Rx AR 5-LO/CO
ΐ CHZ C2 H5 4-ClC6 Η„ 3.2/13.3 1 CH2 C2H5 2,4-F2C6H3 16.4/5.5 1 CH2 C2Hs 2-tiatsolyyli 11.3/12.3 2 CH2 C2H5 2-tiatsolyyli 6.3/22 15 S CH-.
/ y 3 1 CH2 C2H5 \\ j 2.1/75
N
US-patenttijulkaisussa 3 749 731 kuvatun yhdisteen, jonka 20 kaava on
0 N --—f" J
25 ^ o in3 vastaava IC50-arvo on 60/20.
30
Sen lisäksi, että kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia tulehduksenvastaisina aineina, niitä voidaan käyttää hoidettaessa astmaa, keuhkoputkentulehdusta ja hilsetystautia; niitä voidaan käyttää myös analgeetti-35 sinä aineina.
13 7931 9
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Ydinmag-neettisesti resonanssispektrit (NMR) mitattiin 60 MHz:n kohdalla liuoksista deuterokloroformissa (CDCl-j)> perdeutero-dimetyylisulfoksidissa (DMSO-dg) tai deuteriumoksidissa 5 (°2°) tai on ilmoitettu muulla tavalla, ja piikit on ilmoi tettu ppm-arvoina tetrametyylisilaanista tai natrium-2,2-dimetyyli-2-silaanipentaani-5-sulfonaatista alaspäin. Piik-kimuodoista on käytetty seuraavia lyhenteitä: s, singlet-ti; d, dubletti, t. tripletti; q, kvartetti; m, multiplet-10 ti; b. leveä.
Esimerkki 1 N-(4-kloorifenyyli)-5-etyyli-6-okso-2,3,6,7-tet-rahydro-furo/51 3-f7indoli-7-karboksiamidi (_I, = C2H,-,
Ar = 4-kloorifenyyli, R^ ja = H ja n = 1) 15 Lietteeseen, jossa oli 18 mg (0,803 mmoolia) nat- riumhydridiä 740 piissä dimetyyliformamidia jäähdytettynä -10°C:seen, lisättiin 150 mg (0,739 mmoolia) 5-etyyli-6-okso-2,3,6,7-tetrahydro-furojAJ, 3-f7indolia. Kaasun kehittymisen päätyttyä lisättiin 125 mg (0,813 mmoolia) 4-kloo-20 rifenyyli-isosyanaattia ja reaktioseoksen annettiin lämmetä 25°C:seen ja sekoitettiin 16 tuntia. Reaktioseos kaadettiin kyllästettyyn liuokseen, jossa oli natriumklori-dia 1-norm. suolahapossa ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kui-25 viin vakuumissa. Jäännös puhdistettiin kromatografioimal-la 20 grammalla silikageeliä käyttämällä eluenttina etyy-liasetaatti-heksaania(til.suhde 1:2). Lopputuote kiteytettiin uudelleen dietyylieetteridikloorimetaanista, 15 mg (saanto 6 %), sp. 175-176°C.
30 NMR (CDCl^)-spektrissä oli absorptio kohdilla 1.25 (J=6Hz, CH3), 3,19 (J=8Hz, CH2), 3,74 (J=6Hz, NCH2), 4.25 (CU), 4,53 (J=8Hz, OCH2), 6,70 (2 ArH), 7,1-7,7 (4 ArH) ja 9,67 (NH) ppm.
i4 7931 9
Esimerkki 2 N-(4-fluorifenyyli)-2-metyyli-5-etyyli-6-okso- 2.3.6.7- tetrahydro-furo/~2,3-fy indoli-7-karboksiamidi
(_I, = C2H,-,Ar = 4-£luorifenyyli, = CH3, R4 = H
5 ja n = 1)
Noudattamalla esimerkin 1 menettelyä ja käyttämällä 326 mg (1,5 mmoolia) 2-metyyli-5-etyyli-6-okso- 2.3.6.7- tetrahydro-furo/2,3-f/indolia ja 0,24 ml (2,1 mmoolia) 4-fluorifenyyli-isosyanaattia, saatiin 10 240 mg (saanto 45 %), sp. 196 - 197,5°C, haluttua tuo tetta .
Analyysi, laskettu yhdisteelle C20H19F°3N2: C, 67,8; H, 5,4; N, 7,9; saatu: C, 67,7; H, 5,5; N, 8,0.
15 NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdilla 1,28 (J= 7Hz, CH3) , 1,43 (J=6Hz, CH3> , 2,5 - 3,4 (CH2), 3,75 (J=7Hz, NCH2), 4,25 (CH), 4,90 (J=6Hz), 6,6 - 7,6 (ArH) ja 9,57 (NH) ppm.
Esimerkki 3 20 N-(5-metyylitiatso-2-yyli)-5-etyyli-6-okso-6,7- dihydro-furo/2,3-f7indoli-7-karboksiamidi (I, R^ = C2H^, Ar = 5-metyylitiatso-2-yyli, R3 = H, X = CH ja Y = O).
Liuosta, jossa oli 12,4 g (45,2 mmoolia) etyy- li-5-etyyli-6-okso-6,7-dihydro-furo/2,3-f/indoli-7-kar-25 boksylaattia ja 10,3 g (90,5 mmoolia) 2-amino-5-metyy-litiatsolia 452 ml:ssa bentseeniä, lämmitettiin kiehuttaen 45 minuuttia reaktiojäähdyttäjän kanssa, johon oli kiinnitetty soxhlet, joka oli täytetty 4A-molekyy-liseulalla. Reaktioseos lisättiin sitten litraan dikloo-30 rimetaania ja 500 mlraan jääkylmää 1-norm. suolahappoa. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös kiteytettiin uudelleen dikloorimetaanista, 11,3 g (,;aanto 73 %) , sp. 196-201°C.
i5 7931 9 NMR (CDCl^)-spektrissä oli absorptio kohdilla 1,32 (J=7Hz, CH3), 2,39 (J=1Hz, CH3), 3,83 (J=7Hz, NCH2), 4,45 (CH), 6,61 (ArH), 7,02 (ArH), 7,60 (J=2Hz,
ArH) ja 7,92 (CH tiatsoli) ppm.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^03N3S: 5 C, 59,8; H, 4,4; N, 12,3; saatu: C, 59,6; H, 4,5; N, 12,5.
Esimerkki 4 Käyttämällä esimerkin 3 menetelmää ja lähtemällä sopivasta esteristä ja amiinista, valmistettiin seuraa-via yhdisteitä: ^ O ^ _ CONHAr R1 15 r Ar 0SCP*' NMR (CDCl 3) delta n-C3H? 118-125 0,98 (J=7Hz, CH-j) , “\ JJ^ 1,75 (J=7Hz, CH2), CH3 2,36 (CH3), 3,74 20 (J=7Hz, NCK2), 6,7 (ArH), 7,07 (ArH), 7,02 (ArH), 7,58 J= 2Hz, ArH) ja 7,87 (CH) 25 CH3 193-195 2, 4 (CH3), 3,32 \sjl (NCH3), 6,78 (ArH), CH3 7,05 (ArH) ja 7,62 (ArH) 30 C2H5 /0> 172-182 1,29 <J=7Hz, CH3), Λ\η 2,42 (CH3), 3,95 3 (J=7Hz, NCH2), 6,70 (ArH), 7,0 (ArH), 7,52 (ArH) ja 8,10 35 (ArH).
Esimerkki 4 (jatk.) R1 Är fg·' NMR (CDCl3)delta i6 7931 9 C2H5 192-197 (CDCl3 - DMSO-dg), 5 \\ // 1,32 (J = 7Hz, CH3), CH3 2,42 <CH3), 3,92 (J=7Hz, NCH2), 6,75 (ArH), 6,.79 (J=2Hz, ArH), 7,07 (ArH), 10 7,. 61 (J=2Hz, ArH) ja 7,67 (ArH).
C2H5 -O 195-197 1,29 (J=7Hz, CH3), '-' 3,89 (J=7Hz, NCH2), 15 4,40 (CH), 6,64 (ArH), 7,0-7,6 (ArH) ja 7,92 (ArH).
C2H5 191-194 (CDC13 - DMSO-dg), 20 i^L/CH3 !;29 (J = 7Hz, CH3), 2,79 (CH3), 3,89 (J= 7Hz, NCH2), 4,69 (CH), 6,76 (ArH), 7.02 (ArH), 7,62 25 (ArH) ja 8,22 (ArH).
C2H5 -(Τ'\-SCH3 180-181 1,3 (J=7Hz, CH3), '-' 2,50 (CH3), 3,88 (J=7Hz, NCH2), 4,42 3Q (CH), 6,72 (ArH), 7,0-7,6 (ArH) ja 7,92 (ArH).
Esimerkki 4 (jatk.) i7 7931 9
Rj Ar S<PC·' NMR (CDCl3)delta 5 C2H5 3 157-159 1;32 (J=7Hz, CH3 ) , N—' 3^ 89 (J= 7Hz, NCH2), 4.42 (CH), 6;7 (ArH), 7.0 (ArH), 7,59 (ArH) ja 7.91 (ArH).
10 r C2H5 V 150-152 1;32 (J=7Hz, CH3) , N' 3,89 (J = 7Hz, NCH2), 4.42 (CH), 6,74 (ArH), 6,8-7,3 (ArH), 15 7,4-7,7 (ArH) ja 7,99 (ArH).
C2H5 -x^NnQ 176-177 1,32 (J=7Hz, CH3) , / 2,4 (CH3), 3,9 5 20 XH3 (J= 7Hz, NCH2), 4,41 (CH), 6,61 (ArH), 6,71 (ArH), 7,01 (ArH), 7,6 (J=2Hz, ArH), 7,84 (ArH) ja 25 10,11 (NH).
C2Hs S Λ 165-170 (CDCl3 - DMSO-dg) 1,29 (J=7Hz, CH ), 3 2,32 (CH,), 3,90 30 (J=7Hz, NCH2), 6,46 (ArH), 6,73 (ArH), 7.01 (ArH) ja 7.,60 (ArH).
Esimerkki 4 (jatk.) 18 7931 9
Rj Ar S$c ' NMR (CDCl3)delta
Laskettu 5 C2H5 N—\ 209-211 yhdisteelle:cigH1503N3.
\_/ 1/4H20: C, 56,4; H, 4.8; N, 12,9.
Laatu : C, 6 6,2; H, 4.7; N, 12,8.
10 C-Hj. 165-170 (CDC1, - DMSO-d..) 2 5 / T il ° 1,22 (J = 7Hz , CH3) , 3,95 (J=7Hz, NCH2) , 6,9 (ArH) ja 7^1- 8,1 (ArH).
15 '
Laskettu C2H5 N210-215 yhdisteelle:C18H1703N3S.
l] H20: C, 5 7 jj 9; H, 5,1? S^^CH3 n, 11,3. Saatu: C, 57,6; H, 4,7; N, 20 11,0 C2H5 F 158-161 1,29 (J=7Hz, CH3) , * 3,89 (J= 7Hz, NCH2) , 4,5 (CH), 6,6-7,1 25 (ArH), 7,62 (J=2Hz,
ArH), 7,98 (ArH), 8,3 (ArH) ja 9,98 (NH) .
30 C2H5 N-. 180-185 (CDCl3 - DMSO-dg) \ J 1,29 (J=7Hz, CH3), 3,83 (J=7Hz, NCH2), 6,73 (ArH), 6,98 (ArH) , 7,40 (J = 4Hz ,
ArH) ja 7,61 (ArH).
i9 7931 9
Esimerkki 4 (jatk.)
Rx Ar S?c' NMR (CDCl3)del ta
Laskettu 5 C2H5 185-195 yhdisteelle: Cj_gH1503N3S: C, 58,4; H, 4,6; N, 12.8. Saatu:C, 58,2; H, 4,6; N, 12r6.
10 C2H5 S—^ 237-238 (CDCl3-DMSO-dg) 1.3 N <J=7Hz, CH3), 3 T 89 N (J=7Hz, CH2), 6r85 (J=2Hz, ArH), 7.2 (ArH), 1,19 (J= 2Hz, 15 ArH) ja 8,09 (ArH).
C2Hc N^CH3 242-244 HRMS (M/e) Laskettu: 350.1379. Saatu: _^~CH3 350.1380.
2 0 C H
2 5 N—r"CH3 225-227 HRMS (M/e) Laskettu: 335.1269. Saatu: 335.1253.
,r C-,Hc ~Λ\/> 160-162 1,36 (J=7Hz, CH ), 5 V^CF3 3,96 (J-7HZ, NCH2), 4,46 (CH), 6,80 (J=2Hz, ArH), 7,05 (ArH), 7,2-8,0 (ArH) 30 ja 9,93 (NH).
20 793 1 9
Esimerkki 4 (jatk.) R1 Är NMR (CDCl3)delta 5 C2H5 S^^CF-j 180-190 (CDCl3-DMSO-d6) jjj 1,29 (J = 7Hz, CH3), 3.90 ( J = 7Hz , NCH„), J i.
6,8 (ArH), 7,10 (ArH), 7,52 (ArH) 10 ja 7,67 (J=2Hz, ArH).
C2H5 /S^CH3 242-243 (CDCl 3-DMSO-d6)
Jn 1 f 29 (J = 7Hz , CH3), 2,65 (CH3), 3,84 (J = 7Hz, NCH 2; 6,8 15 (ArH), 7,12 (ArH), 7,52 (ArH)ja 7,7 (ArH).
C2H5 rf2^ 210-212 HRMS (M/e) Laskettu: 20 /N 356.0943. Saatu: 356.0929 .
// | 25 3 (DMSO-dg + NaOD) 25 S^CH3 2,31 (CH3), 6,72 (ArH), 6,96 (ArH), 7,37 (ArH), 7,5 (ArH), 7,6 (J = 2Hz, (ArH) ja 7^84 (CH).
Esimerkki 4 (jatk.) R3 O. ^ CONHAr 21 7931 9
(CH 2 '^'O
5 ^
Rx Ar R3 R4 n sg^, NMR(CDC13 )delta C2Hs /N^ CH3 CH, 1 129-131 1;22 (J=7Hz, 10 CH ), 1,44
ö PM J
3 (CH3), 2 r 36 (J=lHz, CH3), 3,74 (J=7Hz, NCH2), 4,38 15 (CH) , 6 ,69 (ArH), 7,05 (ArH) ja 7,17 (ArH).
20 C_Hc H H 1 200-207 (CDCl0-DMSO-dr) ^ 5 -h(/ Π 3 6 \\ 1,20 (J = 7Hz , CH3 ch3)/ 2,31 (J=1 Hz, CH3); 3,15 (J=8Hz, 25 CH2), 3,68 (J = 7Hz, NCH2), 4,44 (J=8Hz, CH20), 6,,8 (ArH) ja 30 6.98 (J = 1 Hz, CH) .
Esimerkki 4 (jatk.) ^ 79319
Ar R3 R4 n NMR(CDC13)delta 5 C2H5 -W Vf H H 1 176-178 1,3 (J=7Hz, CH3), 3,2 (J= 8Hz, CH2), 3,78 (J = 7Hz, CH2), 4,29 (CH), 4;57 10 (J=8Hz, OCH2), 6;73 (ArH), 6,98 (J=1 ja 8, ArH), 7,28 (ArH) ja 7^ 52 (J=9 ja 5Hz, 15 ArH).
C2H5 Vy“F H H 1 184-186 l;29(J=7Hz, CH3), F /—/ 3;2 (J= 8Hz , CH2), 3.79 (J=7Hz, NCH2), 20 4,32 (CH), 4,58 (J= 8Hz, OCH2), 6,8- 7.1 (ArH), 7,22 ja 8,2 (ArH).
c2h5 \w) H H 1 192-194 1 r29 (J=7Hz' ch3)/ 25 F 3,2 (J=8Hz, CH2), 3.79 (J=7Hz, NCH2), 4,55 (CH), 4,57 (J=8Hz, OCH2), 6.71 (ArH), 7.0 30 r (ArH), 7,27 (ArH) ja 8,25 (ArH) .
Esimerkki 4 (jatk.) 23 7931 9 sp.
Rj Ar R3 R4 oC NMR(CDCl3)delta 5 C H V 7 H H 1 180-182 1r 29 (J=7Hz, F CH3), 3,20 (J=8Hz, CH2), 3,75 (J=7Hz, NCH.), 4,29 i o ά (CH), 4,56 (J-8Hz, OCH2) ja 6,5-7,7 (ArH).
15 C2H5 F7=\ H H 1 220-226 1,30 (J=7Hz, Λ-y ch3>' h2 (J= 8Hz, CH2), 3r 73 (J=7Hz, NCH2), 4,42 20 (CH), 4,56 (J=8Hz, OCH2) ja 6,6-7^4 (ArH).
" 25 C2H5 -O-0CH, H H 1 186-187 X>29 (J=7HZ' >-f 3 CH3), 3,18 (J=8Hz, CH2), 3,79 (J=7Hz, 30 NCH2), 3,79 (OCH2), 4,29 (CH), 4,56 (J=8Hz, OCH2), 35 6,8 (J=8Hz,
ArH), 7,25 (ArH) ja 7,45 (J=8Hz, ArH).
Esimerkki 4 (jatk.)
Rx Ar R3 R4 n S»c' NMR(CDCl,)delta 24 7931 9 5 C2H5 ') H H 1 210-212 (CDC13-DMSO-dg) '-/ 1r 29 (J= 7Hz, CH ) , 3,22 (J=8Hz, CH2), 3,79 {J=7Hz, CH2), 10 4,.5 (CH), 4,57 J=8Hz, OCH2), 6,7-7,7 (ArH) ja 9,93 (NH) .
C_Hr· V /) H Hl 170- 1.29 (J=7Hz, IS 2 5 '-—k 1715 OCH3 X/i^ CH3), 3 , 2 (J= 8Hz, CH2), 3,78 (J=7Hz, NCH2), 3 T 81 (OCH2), 4,3 (CH) , 4 , 57 (J = 20 8Hz, OCH2),.6,5- 7,5 (ArH) ja 9,83 (NH).
C H H H 1 218-222 xr28 (J=7Hz' 25 2 5 -O CH3>' 3>2 (J= —8Hz , CH2) , 3 , 8 (J=7Hz, NCH2), 4,48 (CH), 4,52 (J=8Hz, 0CH2), 30 6,5-7,4 (ArH), 8,.1 (ArH) ja 10,13 (NH).
Esimerkki 4 (jatk.) 25 7931 9 sp. ,
Ra Ar R3 R4 n oC< NMR(CDCl3)delta C2Hs \__y H H 1 189-191 1,28 (J=7Hz, 5 0^ CK3>' 3>2 3 (J=8Hz, CH2), 3.76 (J=7Hz, NCH2), 3,96 (0CH2), 4,35 10 (CH), 4,53 (J=8Hz, OCH2), 6,7-7,4 (ArH), 3,35 (ArH)ja 10,0 (NH).
15 c2h5 /=\ cf h h 1 184-185 ll3 (J=7Hz' \__7 CH3), 3,20 (J= 8Hz, CH2), 3,8 (J= 7Hz, 20 NCH2^ 4r32 (CH), 4 ; 58 (J=8Hz, OCH2) , 6.77 (ArH), 7,28 (ArH), 7,5 25 (J=8,5Hz, ArH), 7,74 (J=8,5Hz, ArH) ja 9,93 (NH) .
Esimerkki 4 (jatk.)
Rt Ar R3 R4 n s§c' NMR(CDC13Jdelta 7931 9 5 C2H5 ^ H H 1 169-171 1,29 (J=7Hz, >-CH3 CH3); 2,6 0 (COCH3), 3,2 (J=8Hz, CH2), 3,79 (J = 7Hz, 10 NCH2), 4,32 (CH), 4,57 (J = 8Hz, OCH2), 6.72 {ArH), 7 ,2-7,7 (ArH), 15 7,82 (ArH)ja 8.1 (ArH).
C2K5 /=\ H H 1 197-198 1,29 (J=7Hz, \^_J/SCH3 CH3), 2,46 20 {SCH3>' 3/21 (J = 8Hz, CH2) , 3,78 (J=7Hz, NCH2), 4;28 (CH), 4,56 25 (J= 8Hz, OCH2), 6.72 (ArH), 7.2 (J=8Hz, ArH), 7,27 (ArH) ja 7,52 30 (J=8Hz, ArH).
Esimerkki 4 (jatk.) 27 7931 9
Rx Ar R3 R4 n NMR(CDC13)delta
__ O
C2H5 V V^CH3 H H 1 228-230 (CDC13«DMSO-d6), 5 '-' 1,23 (J= 7Hz, CH3), 2,54 (COCH3), 3,3 (CH2), 3,80 (J=7Hz, NCH2), 10 4;50 (J=8Hz, OCH2), 4,60 (CH), 6r83 (ArH), 7,67 (J=8Hz, ArH), 15 7,88 (ArH) ja 10 f 6 (NH) .
C2H5 H H 1 176-178 1,31 (J = 7Hz, CH3), 3,2 (J- 20 3 8Hz, CH2), 3,79 (J=7Hz, NCH2), 4,32 (CH), 4,57 (J=8Hz, OCH2), 25 6,72 (ArH), 7,2-8,0 (ArH) ja 9,87 (NH).
Esimerkki 4 (jatk.) 28 7931 9
Rx Ar r3 r4 n s?·' NMR(CDCl3)delta _ _ _ C2Hs \ —/ H H 1 238-239 (CDCl3-DMSO-cg) , 0-= C 1,28 (J=7Hz , CHJ ,
5 "V* U
un3 3 7 1 8 (C0CH3), 3 718 (CH2), 3 r 8 0 (NCH2), 4;42 (J=8Hz, OCH2), 6.9-7,6 (ArH) 10 T ; ja 10,57 (NH) .
C2H5 “\\ /) H H 1 147-149 1Λ 29 (J=7Hz,
Cf7 CIV' h22 J (J=8Hz, CH2) , 15 3,79 (J = 7Kz, NCH2), 4,37 (CH), 4,59 (J=8Hz, OCH2) , 6,73 (ArH), 20 7,1-7,8 (ArH), 8.2 (J=8Hz, ArH) ja 9 j 67 (NH) .
C2H5 V V H H 1 163-165 1,3 (J=7Hz, CH3), 25 c=o 1,4 (J = 7Hz, CH3), C2H50/ 3,21 (J = 8Hz, CH2)/ 3,79 (J"= 7Hz, NCH2), 4,38 (J = 7Hz, OCH2) , 30 4,31 (CH), 4,58 (J=8Hz, OCH2), 6,72 (ArH), 7,2- 8.2 (ArH) ja 9,83 (NH).
Esimerkki 4 (jatk.) 29 7931 9
Rl Ar r3 R4 n ' NMR(CDCl3)ceita
O
C-,Hc -U Λ-C. H H 1 193-197 1,30 (J = 7Hz, 5 25 V_' n 7 / CH3), 1;40 C2H5 (J=7Hz, CH3), 3,22 (J=8Hz, CH2), 3,79 (J=7Hz, NCH,), 10 2 4,32 (J=7Hz, OCH2), 4,32 (CH), 4,59 (J=8Hz, OCH2), 6.72 (ArH), 15 ' 7,25 (ArH), 7,64 (J=8Hz,
ArH), 8,0 J=8Hz, ArH) 2Q 9,93 (NH).
C2H5 H H 1 193-197 1;29 (J=7Hz, O-C CH3J' Χ741 (J= XOC2H5 7Hz, CH3), 3,21 (J=8Hz, CH2), 25 3,79 (J = 7Hz, NCH2) , 4,41 (J=7Hz, OCH2), 4,42 (CH), 4;57 (J=7Hz, OCH_), 30 2 6.72 (ArH), 6,9-7,7 (ArH), 8,02 (J=8Hz,
ArH) ja 8f63 8,77 (NH).
Esimerkki 4 (jatk.)
Ar R3 R4 n NMR(CDC13) delta 30 7931 9 C_He H H 1 181-183 1,29 (J=7Hz, 5 4j-OCfi3 CH3), 3,21 (J=8Hz, CH2), 3,80 (J=7Hz , NCH2), 3 r 8 5 (OCH2), 4,3 10 (CH), 4,59 (J=8Hz, OCH2), 6,72 (ArH), 6,90 (J=8Hz, ArH), 7,19 lc {J=8Hz, ArH), 7,25 (ArH), 7,49 (J=12Hz, ArH) ja 9,60 (NH) .
20 /^=\ C2H5 ~\\ /) H Hl 130-132 1,29 (J=7Hz, ' bCH« ch3)/ 2,46 J (SCH3), 3,2 (J=8HZ, CH2), 25 3,75 {J= 7Hz, NCH2), 4,28 (CH), 4r 55 (J=8Hz, OCH2), 6,7 (ArH), 30 6,9-7,4 (ArH), 7,54 (ArH) ja 9r83 (NH).
Esimerkki 4 (jatk.)
Rj Ar R3 R4 n SPc*: NMR(CDCl3)delta si 7931 9 5 C2H5 H H 1 125-128 1,29 (J=7Hz, SCH3 CH3), 2;41 (SCH3), 3,21 (J=8Hz, CH2), 3,79 {J = 7Hz, 10 NCH2), 4,4 (CH)/ 4 r 55 (J=8Hz, OCH2), 6 7 71 (ArH), 6r8-7;5 (ArH), 15 8,2 (J=8Hz,
ArH) ja 10,17 (NH) .
Esimerkki 4 (jatk.) 32 7931 9 R, Ar R-j R. „ SP0*' NMR( CDCl ^) delta _i _ j 4 n c. _j_ 5 C2H5 Ν·=\ H H 1 228-230 (DMSO-dg-NaOD) // 1,18 (J = 7Hz, CH3), 3,12 (J=8Hz, CH2), 3,80 (J=7Hz, 10 NCH2), 4?40 (J=8Hz, OCH2), 6,6-7,8 (ArH) 8-8,3 (ArH).
Esimerkki 5 15 N-{4-metyylisulfinyylifenyyli)-5-etyyli-6-okso- 2,3,6,7-tetrahydro-furo/2,3-f]indoli-7-karboksiamidi (*, = C2H5' Ar = 4-metyylisulf inyylif enyyli, ja R^ = H j a n = 1 ) 500 mg:aan (1,36 mmoolia) N-(4-metyylitiofenyyli)-20 5-etyyli-6-okso-2,3,6,7-tetrahydro-furo/2,3-f/indoli-7- karboksiamidia, joka oli 10 ml:ssa dikloorimetaania jäähdytettynä -5°C:seen, lisättiin 292 mg (1,7 mmoolia) m-kloo-riperbentsoehappoa. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia ja sitten se lisättiin 200 ml:aan kyllästettyä natrium-25 vetykarbonaatin vesiliuosta ja 200 ml:aan dikloorimetaania.
Orgaaninen faasi erotettiin ja pantiin talteen, ja vesikerros uutettiin lisätyllä dikloorimetaanilla (2x50 ml). Orgaaniset uutteet yhdistettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäljelle jäänyt tuote 30 puhdistettiin kiteyttämällä uudelleen dikloorimetaani-di- isopropyylieetteristä, 319 mg (saanto 61 %), sp. 204-205°C.
NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdilla 1,29 (J=7Hz, CH3), 2,70 (S0CH3), 3,22 (J=8Hz, CH2), 3,80 (J=7Hz, NCH2), 4,32 (CH), 4,59 (J=8Hz, OCH2), 6,71 (ArH), 7,25 35 (ArH), 7,52 (J=8,5Hz, ArH) ja 7,78 (J=8Hz, ArH) ppm.
33 7931 9
Samalla tavalla 400 mgrsta (1,09 mmoolia) N-(3-metyy-litiofenyyli)-5-etyyli-6-okso-2,3,6,7-tetrahydro-furo-£2·,3-f/indoli-7-karboksiamidia ja 224 mgrsta (1,3 mmoolia) m-klooriperbentsoehappoa saatiin 390 mg (saanto 94 %) N-5 (3-metyylisulfinyylifenyyli)-5-etyyli-6-okso-2,3,6,7-tetra- hydro-furo/2,3-fJindoli-7-karboksiamidia, sp. 180-185°C.
NMR-spektrissä (CDC13) oli absorptio kohdilla 1,32 (J=7Hz, CH3), 2,71 (SOCH3), 3,21 (J=8Hz, CH2), 3,79 (J=7Hz, NCH2), 4,33 (CH), 4,59 (J=8Hz, 0CH2), 6,74 (ArH), 7,2 - 8,0 (ArH) ja 9,93 (NH).
10 Edelleen, noudattamalla esimerkin 5 menetelmää, 400 mgrsta (1,09 mmoolia) N-(2-metyylitiofenyyli)-5-etyy-li-6-okso-2,3,6,7-tetrahydro-furo/2,3,-f7indoli-7-karbok-siamidia ja 224 mgrsta (1,3 mmoolia) m-klooriperbentsoehappoa saatiin 290 mg (saanto 70 %) N-(2-metyylisulfinyy-15 lifenyyli)-5-etyyli-6-okso-2,3,6,7-tetrahydro-furo- D.,3-f7indoli-7-karboksiamidia, sp. 137-138°C.
NMR-spektrissä (CDC13) oli absorptio kohdilla 1,30 (J=7Hz, CH3), 2,85 ja 2,98 (SOCH3), 3,23 (J=8Hz, CH2), 3,79 (J=7Hz, NCH2), 4,4 (CH), 4,59 (J=8Hz, OCH2), 20 6,78 (ArH), 7,0 ja 7,06 (ArH), 7,1 - 7,6 (ArH), 8,1 - 8,4 (ArH) ja 10,27 ja 10,6 (NH) ppm.
Esimerkki 6 Käyttämällä esimerkin 1 menetelmää ja lähtemällä 500 mgrsta (2,16 mmoolia) 2,2-dimetyyli-5-etyyli-6-25 okso-2,3,6,7-tetrahydro-furo£2,3-f7indolia ja 0,34 mlrsta (2,99 mmoolia) 4-fluorifenyyli-isosyanaattia, saatiin 493 mg (saanto 62 %) N-{4-fluorifenyyli)-2,2-dimetyyli-5-etyyli-6-okso-2,3,6,7-tetrahydro-f uro/2,3-f_7 indoli-7-karboksiamidia (j[, R1 = C2H5, Ar = 4-f luorif enyyli, R3 30 ja R^ = CH3, ja n = 1), sp. 160-162°C.
NMR-spektrissä (CDC13) oli absorptio kohdilla 1,22 (J=7Hz, CH3), 1,41 ja 1,45 (CH3>, 2,99 (CH2), 3,72 (J=7Hz, NCH2), 4,29 (CH), 6,7 - 7,7 (ArH) ja 9,60 (NH) ppm.
34 79319
Esimerkki 7 N-(5-metyylitiatso-2-yyli)-2-metyyli-5-etyyli-6-okso-6,7-dihydro-furo/2,3-f7indoli-7-karboksiamidi (1^, = C2H^, Ar = 5-metyylitiatso-2-yyli, R3 = CH^, X - CH 5 ja Y = O).
Liuosta, jossa oli 1,0 g (3,48 mmoolia) etyyli-2-metyyli-5-etyyli-6-okso-furo/2,3-f7indoli-7-karboksylaat-tia ja 793 mg (6,96 mmoolia) 2-amino-5-metyylitiatsolia 35 ml:ssa bentseeniä, lämmitettiin kiehuttaen 45 minuut-10 tia reaktiojäähdyttäjän kanssa, johon oli kiinnitetty soxhlet, joka oli täytetty 4A-molekyyliseulalla. Mainitun aikajakson jälkeen reaktioseos lisättiin seokseen, jossa oli 145 ml dikloorimetaania ja 150 ml jääkylmää 1-norm. suolahappoa. Orgaaninen kerros erotettiin, kui-15 vattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäljelle jäänyt tuote kiteytettiin uudelleen dikloorimetaani-di-isopropyylieetteristä, 1,06 g (saanto 85 %), sp. 170-175°C.
NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdilla 20 1,32 (J=7Hz, CH3), 2,4 (J=1Hz, CH3), 2,48 (J=1Hz, CH3), 3,85 (J=7Hz, CH2), 4,5 (CH), 6,34 (ArH), 6,9 (ArH), 7,05 (ArH) ja 7,8 (CH) ppm.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C^ gH.j 703N3S: C, 60,8; H, 4,8; N, 11,8; 25 Saatu: C, 60,7; H, 5,1; N, 11,6.
Esimerkki 8
Noudattamalla esimerkin 7 menetelmää ja käyttämällä sopivia reagensseja, valmistettiin mainittuja yhdisteitä: 35 7931 9 ^-CONHR, R1 5 R1 Ar Y s§c! NMR(CDCl3)delta C2H5 S 225-227 l,22(J-7Hz, CH3) , 10 'S^-CH 2 7 3 2 (J = lHz , CH3), 3 3 r 8 4 (J=7Hz, NCH2), 5,0 (CH), 7,2-7,6 (ArH) ja 7,99 (ArH).
15 C2H5 RVrr\ -L Vf S .216-219 1.2 (J=7Hz/ CH3), '-^ 3,77 (J=7Hz, NCH2), 4,71 (CH), 6,9-7.9 (ArH) ja 8,0 (ArH).
20 Esimerkki 9 N-(5-metyylitiatso-2-yyli)-2-metyyli-5-etyyli- 6-okso-6,7-dihydro-oksatsolo/S,4-f/indoli-7-karboksiami-di (j;, R1 = C2H5, Ar = 5-metyylitiatso-2-yyli, R3 = CH3, X = N ja Y = 0) 25 Bentseeniliuosta (12 ml), jossa oli 337 mg (1,17 mmoolia) etyyli-2-metyyli-5-etyyli-6-okso-6,7-dihydro-oksatsolo/5,4-f/indoli-7-karboksylaattia ja 267 mg (2,34 mmoolia) 2-amino-5-metyylitiatsolia, lämmitettiin kiehuttaen 45 minuuttia soxhletin läpi, joka 30 oli täytetty 4A-molekyyliseulalla. Reaktioseos jäähdytettiin ja saostunut tuote suodatettiin erilleen, pestiin bentseenillä ja kuivattiin, 451 mg. Tuote jaettiin dikloorimetaaniin ja 1-norm. suolahappoliuokseen liukeneviin osiin. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin mag-35 nesiumsulfaatilla ja konsentroitiin pieneen tilavuuteen.
36 7 9 3 1 9
Tuotteen saostamiseksi lisättiin n-heksaania, 150 mg, sp. 178°C (hajoten).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^gO^NS: C, 57,3; H, 4,5; N, 15,7; 5 Saatu: C,56,9;H,4,9;N,15,4.
NMR-spektrissä (dg-DMSO) oli absorptio kohdilla 1,2 (J=8Hz, CH3), 2,58 (CH3), 3,9 (CH2, CH), 7,19 (ArH), 7,39 (ArH) ja 13,7 (NH) ppm.
Esimerkki 10 10 N-(5-metyylitiatso-2-yyli)-5-etyyli-6-okso-6,7-
dihydro-furo/3,2-f7indoli-7-karboksiamidi (X_, = C2H
Ar = 5-metyylitiatso-2-yyli, Y = O)
Liuosta, jossa oli 500 mg (1,83 mmoolia) etyyli-5-etyyli-6-okso-6,7-dihydro-furo/3,2-f/indoli-7-karboksy-15 laattia ja 417 mg (3,66 mmoolia) 2-amino-5-metyylitiat- solia 20 mlrssa bentseeniä, lämmitettiin kiehuttaen 45 minuuttia reaktiojäähdyttäjän kanssa, johon oli kiinnitetty soxhlet, joka oli täytetty 4A-molekyyliseulalla. Reaktioseos lisättiin sitten 150 mlraan dikloorimetaa-20 nia ja 150 mlraan jääkylmää 1-norm. suolahappoa. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Kiteyttämällä jäljelle jäänyt tuote uudelleen dikloorimetaani-di-isopropyylieet-teristä saatiin 474 mg (saanto 76 %) haluttua yhdistettä, 25 Sp. 194-196°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle Cl^H1303N3S: C, 59,8; H, 4,4; N, 12,3 Saatu: C, 59,5; H, 4,7; N, 12,1 NMR-spektrissä (CDC13) oli absorptio kohdilla 30 1,32 (J=7Hz, CH3), 2,4 (CH3), 3,85 (J=7Hz, NCH2), 4,45 (CH), 6,77 (ArH), 7,52 (J=2Hz, ArH) ja 7,96 (CH) ppm. Esimerkki 11 Käyttämällä esimerkin 10 menetelmää ja lähtemällä sopivista reagensseista, valmistettiin seuraavia 35 yhdisteitä: 37 7931 9 _^CONHAr I Γ li N^o R1 5 *1 Ar γ ePc*/ NMR(CDCl3)delta C2H5 0 188-190 1 T31 (J=7Hz, CH3), F 3 r 85 (J=7Hz, NCH2) , 10 4 ,4 (CH), 6 , 6-7 j1 (ArH), 7,52 (J = 2Hz,
ArH), 8 ,0 (ArH), 8 7 22 (ArH) ja 9,87 (NH) .
15 C2H5 O 203-206 1,35 (J=7Hz, CH3), \SNJ 3r 88 (J= 7Hz , NCH2), 4,53 (CH), 6,79 (ArH), 6.98 (J = 4Hz, CH), 7,02 20 (ArH) , 7,46 (J=4Hz,, CH) , 7,56 (J= 2Hz, NH) ja 7.98 (ArH).
C2H5 /s'^r^ CH3 s 129-134 HRMS (M/e) Laskettu: 25 YNJ 357.0605. Saatu: 357.0592.
Esimerkki 12 Jälleen käyttämällä esimerkin 10 menetelmää ja lähtemällä sopivista reagensseista, syntesoitiin seuraa-30 via yhdisteitä: _ CONHAr «jvrr i]— i 35 R1 38 7931 9 R1 Ar 2 n S?(X' NMR( CDCl 3) del ta C2Hs ~(\ /Vf O 1 199-204 (DMSO-dg-NaOD) F ' 1,08 J= 7Hz, CH3) , 3,08 (CH2), 4,37 (J=8Hz, CH2), 6,3 (ArH), 6,6-7,3 (ArH), 7,49 (ArH) ja 8 f3-8,7 io (ArH)* C2H5 vl)"F ° 1 205~208 1/21 (J=7Hz, '-' CH3), 3,18 (J= 8Hz, CH2), 3,72 (J=7Hz, CH2), 4,23 (CH), 15 4,57 (J= 8Hz, CH20), 6,35 (ArH), 7,01 J=16 ja 8Hz, ArH) ja 7,4-7,7 (ArH).
20 C2H5 “(w) 0 1 187-188 1,28 (J=7Hz, CH.^), '—' 8j2 (J=8Hz, CH2), 3,75 (J=7Hz , NCH2), 4,28 (CH), 4,6 (J=8Hz, CH20), 6,39 (ArH), 7,0- 25 If, 7 (ArH) .
39 7931 9
Esimerkki 12 (jatk.)
Rx Ar 2 n ’ NMR( CDCl 3) del ta 5 C2H5 O 1 193-195 (DMSO-dg-NaOD) 1,05 (J=7Hz, CH3) # 3,02 (J = 8Hz, CH2) , 4,32 (J=8Hz, CH20), 6,22 (ArH), 6,7 1Q (ArH), 7 f 45 (ArH) ja 8 j 05 (ArH) .
C2H5 /N> 0 1 216-219 (DMSO-dg-NaOD) 1,05 ~V^-CH (J=7Hz , CH3), 2,28 3 (J=lHz, CH3), 3,08 15 (J=8Hz, CH2), 4,4 (J=8Hz, OCH2), 6,38 (ArH), 6,89 (J=lHz, CH) ja 7,46 (ArH).
20 C2H5 F CH2 1 170-171 lf29 (J=7Hz, CH^, J^\_F 2r08 (CH2}' 2'91 :V y (J= 7Hz , CH2), 3,83 (J= 7Hz, NCH2), 4,33 (CH), 6,7-7,1 (ArH), 25 7,58 (ArH), 8,22 (ArH) ja 9.83 (NH).
C2H5 CH, 1 181-183 1,25 (J=7Hz, CH3), \'NJ 2,07 (CH2)f 2;90 30 (J=7Hz/ CH2), 3,79 (J=7Hz/ NCH2), 4,4 (NH), 6,75 (ArH) , 6,94 (J=3Hz, CH), 7,43 (J= 3Hz, CH) 35 ja 7,55 (ArH).
40 7931 9
Esimerkki 12 (jatk.) R: Ar Z n S°PC.' NMR (CDC13) del ta c Π CH2 1 155-165 1 f 29 (J=7Hz, CH3), 5 \ JL 2,07 (CH2) ' 2’40 ch3 (J=lHz, CH3), 2 r 9 4 (J=7Hz, CH2), 3 ,79 (J=7Hz, NCH2), 4,37 (CH), 6,76 (ArH), 10 7,02 (J=lHz, CH) ja 7,55 (ArH).
Esimerkki 13 N-(4-fluorifenyyli)-1-etyyli-2-okso-2,3-dihydro-pyranoZ2,3-f/indoli-3-karboksiamidi (I, = C2H5, Ar = 15 4-fluorifenyyli, R3, = H ja n = 2)
Lietteeseen, jossa oli 128 mg (3,2 mmoolia) nat-riumhydridiä (pesty petrolieetterillä) 4 ml:ssa dimetyy-liformamidia, lisättiin 500 mg (2,3 mmoolia) 1-etyyli- 2-okso-2,3-dihydro-pyrano/2,3-f7indolia ja sitten 20 15 minuutin sekoittamisen jälkeen 0,36 ml (3,2 mmoolia) 4-fluorifenyyli-isosyanaattia. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuuttia ja lisättiin sitten seokseen, jossa oli dikloorimetaania (50 ml) ja jäävettä (50 ml). Vesikerros uutettiin 35 ml:lla dikloo-25 rimetaania ja tehtiin sitten happameksi 4-norm. suolaha polla. Happameksi tehty kerros uutettiin tuoreella di-kloorimetaanilla ja orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, 1,6 g. Jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin, 30 pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaa- : tiliä. Poistamalla liuotin saatiin 709 mg raakaa tuo tetta. Kiteyttämällä uudelleen dikloorimetaani-di-iso-propyylieetteristä saatiin 490 mg (saanto 60 %) tuotetta, sp. 212-214°C.
4i 7931 9
Analyysi, laskettu yhdisteelle C20H19^3N2F: C, 67,8; H, 5,4; N, 7,9;
Saatu: C, 67,3; H, 5,5; N, 8,2 NMR-spektrissä (CDC13> oli absorptio kohdilla 5 1,3 (J=7Hz, CH3), 1,7 - 2,2 (CH2), 2,8 (J=7Hz, CH2), 3,74 (J=7Hz, NCH2), 4,11 (J=5Hz, CH2), 4,25 (CH), 9,73 (NH) ppm.
Esimerkki 14 N-(4-kloorifenyyli)-1-etyyli-2-okso-2,3,5,6-tet-10 rahydro-7H-syklopenta/f7indoli-3-karboksiamidi (I, = C2H5, Ar = 4-kloorifenyyli, Z = CH2, n = 1) Käytetään esimerkin 13 menetelmää lähtemällä 3,0 grammasta (14,9 mmoolia) 1-etyyli-2-okso-2,3,5,6-tetrahydro-7H-syklopenta/f7indolia ja 2,59 g:sta 15 (16,9 mmoolia) 4-kloorifenyyli-isosyanaattia, jolloin saadaan 650 mg (saanto 12 %) haluttua tuotetta, sp.
191 - 192,5°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle c2qH^g02N2Cl: C, 67,3; H, 5,4; N, 7,9; 20 Saatu: C, 67,3; H, 5,4; N, 7,8.
Esimerkki 15 N-(5-metyylitiatso-2-yyli)-2-etyyli-3-okso-3,4-dihydro-furo/3,2-g7indoli-4-karboksiamidi (I, R1 = C2H3, Ar = 5-metyylitiatso-2-yyli) 25 Reaktioseosta, jossa oli 348 mg (1,27 mmoolia) etyyli-2-etyyli-3-okso-3,4-dihydro-furo/ä ,2-g/indoli- 4-karboksylaattia ja 290 mg (2,54 mmoolia) 2-amino-5-metyylitiatsolia 14 ml:ssa bentseeniä, lämmitettiin kiehuttaen 50 minuuttia reaktiojäähdyttäjän kanssa, jo-30 hon oli kiinnitetty soxhlet, joka oli täytetty 4A-mo- lekyyliseulalla. Reaktioseos lisättiin sitten 35 ml:aan dikloorimetaania ja 35 ml:aan jääkylmää 1-norm. suolahappoa. Orgaaninen kerros erotettiin, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihditettiin kuiviin vakuumissa. 35 Jäljelle jäänyt aine kiteytettiin uudelleen dikloorime- 42 7931 9 taani-di-isopropyylieetteristä, 365 mg (saanto 84 %), sp. 165-175°C (hajoten).
NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdilla 1,3 (J=7Hz, CH3), 1,98 (CH3), 4,1 (J=7Hz, NCHj), 6,7 5 (H), 6,72 (J=2Hz, ArH), 7,16 (CH), 7,22 (J=8Hz, ArH), 7,47 (J=2Hz, ArH) ja 7,72 (J=8Hz, ArH) ppm.
Esimerkki 16 Käyttämällä esimerkin 15 menetelmää ja lähtemällä sopivista reagensseista, valmistetaan seuraavia 10 2-etyyli-3-okso-3,4-dihydro-furo/3,2-g7indoli-4-karbok- siamideja: .CONH-Ar
15 K
Ar 20 CH..- 4-FCfiH.- CA- 4_FC6H4' =2h5- 3-FC6H4- C2H5" 2-FC6H4" C2H5" 2/4“F2C6H3“ 25 C2H5- 2,5-F2C6H3- C2H3" 3,5-F2C6H3~ CH3- 2-tiatsolyyli C2H5- 2-pyridyyli CH3- 4—pyridyyli 30 CH - 5" metyyli-2-tiatsolyyli n-C3H7 2- pyridyyli 43 7931 9
Esimerkki 17 N-/2- (5-metyylitiatsolyyli)_7-6 / 7-dihydro-5-etyyli-6-okso-6H-furo/2,37indoli-7-karboksiamidi-nat-riumsuola 5 Suspensioon, jossa oli 341 mg (1,0 mmoolia) Ν-/Γ2-(5-metyylitiatsolyyli).7-6,7-dihydro-5-etyyli-6-okso-6H-furo/*2,3-f7indoli-7~karboksiamidia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 1 ml 1-norm. natriumhyd-roksidiliuosta. Muodostuneen liuoksen tilavuutta pie-10 nennettiin vakuumissa, jolloin saatiin puolikiinteätä ainetta, joka suspendoitiin veteen, jäähdytettiin 0°C:seen ja suodatettiin. Tuotetta kuivattiin tunnin ajan 110°C:ssa (0,5 torria), 238 mg (saanto 66 %).
Analyysi, laskettu yhdisteelle ^N^O^NaS. 1/2 1^0: 15 C, 54,8; H, 4,1; N, 11,3;
Saatu: C, 54,8; H, 4,2; N, 11,2.
Lähtöaineiden valmistus
Esimerkki A
. - pOo,
• - · ' C H
... O U2 5 5-etyyli-3,6-diokso-2,3,6 ^-tetrahydro-furo-ZlZ , 3-fyindoli 25 A1. 1-etyyli-5-klooriasetoksioksindoli
Lietteeseen, jossa oli 100 g (0,565 moolia) 1-etyyli-5-hydroksioksindolia 91,3 ml:ssa (1,13 moolia) pyridiiniä ja 565 ml dikloorimetaania 0°C:ssa, lisättiin tiputtamalla liuos, jossa oli 89,3 ml (1,13 moolia) 30 klooriasetyylikloridia 100 ml:ssa dikloorimetaania.
Reaktioseosta sekoitettiin 15 minuuttia, ja sitten se lisättiin litraan jääkylmää 2-norm. suolahappoa ja 500 ml:aan dikloorimetaania. Vesikerros uutettiin kerran uudelleen 300 ml:ssa dikloorimetaania ja yhdistetyt 35 orgaaniset uutteet pestiin kerran 500 ml :11a kyllästettyä 44 7931 9 suolaliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kvantitatiivisin saannoin haluttua tuotetta. Pieni näyte kiteytettiin heksaanista, sp. 53-57°C.
5 NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdilla 1,23 (J=7Hz, CH ), 3,5 (CH0), 3,72 (J=7Hz, NCH0), 4,26 3 2 2 (ClCi^) ja 6,6 - 7,1 (ArH) ppm.
A2. 5-etyyli-3,6-diokso-2,3,6,7-tetrahydro-furo/2,3-f/indoli 10 142,9 grammaan (0,565 moolia) 1-etyyli-5-kloori- asetoksioksindolia lisättiin hitaasti 301 g (2,26 moolia) aluminiumkloridia ja saatua reaktioseosta lämmitettiin 165°C:ssa tunnin ajan ja sitten sekoitettiin 15 minuuttia. Kuuma reaktioseos lisättiin 4 litraan 15 jäitä ja vettä ja saatu sakka suodatettiin erilleen ja kuivattiin. Vesisuodos uutettiin (6 x 300 ml) dikloori-metaanilla ja yhdistetty uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös yhdistettiin suodatetun tuotteen kanssa ja kiteytettiin uudel-20 leen etyyliasetaatista, 85,9 g (70 %), sp. 181-184°C.
NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdilla 1,29 (J=7Hz, CH3), 3,6 (CH2), 3,78 (J=7Hz, NCH2), 4,66 (OCH,), 6,99 (ArH) ja 7,05 (ArH) ppm.
Esimerkki B
25 c2h5 5-etyyli-6-okso-6,7-dihydro-furo/2,3-f7indoli 30 B1. 5-etyyli-3-hydroksi-6-okso-2,3,6,7-tetra- hydro-furo^2,3-£7indoli
Lietteeseen, jossa oli 30 g (0,138 moolia) 5-etyyli-3,6-diokso-2,3,6,7-tetrahydro-furo£l , 3-f_7indo-lia (valmiste A) litrassa metanolia jäähdytettynä 35 0°C:seen, lisättiin 5,24 g (0,138 moolia) natriumboo- « 75319 rihydridiä. 30 minuutin kuluttua lisättiin vielä 2,6 g (68,4 mmoolia) hydridiä ja reaktioseosta sekoitettiin 1,5 tuntia. Reaktioseos sammutettiin lisäämällä 50 ml kyllästettyä suolaliuosta ja saatu liuos haihdutettiin 5 kuiviin vakuumissa. Jäännös jaettiin litraan kyllästettyä suolaliuosta ja litraan dikloorimetaania liukeneviin osiin. Orgaaninen kerros erotettiin ja pantiin talteen ja vesikerros uutettiin (4 x 300 ml) tuoreella dikloorimetaanilla. Orgaaniset uutteet yhdistettiin, 10 kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kvantitatiivisin saannoin tuotetta. Pieni näyte kiteytettiin uudelleen dietyylieetteristä, sp. 144-145°C.
NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdilla 15 1,14 (J=7Hz, CH3), 3,45 (CH2), 3,62 (J=7Hz, NCH2), 4,0 - 4,6 (OCH2), 5,2 (CH), 5,5 (J=5Hz, OH), 6,78 (ArH) ja 6,92 (ArH) ppm.
B2 . 5-etyyli-6-okso-6,7-dihydro-furo/2,3-f/- indoli 20 Lietteeseen, jossa oli 30,3 g (0,138 moolia) 5-etyyli-3-hydroksi-6-okso-2,3,6,7-tetrahydro-furo-£2,3-f/indolia 950 ml:ssa asetonitriiliä 25°C:ssa, lisättiin 7 ml 10-prosenttista trifluorietikkahapon liuosta asetonitriilissä ja reaktioseosta sekoitettiin 25 huoneen lämpötilassa 12 tuntia. Kirkas liuos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kvantitatiivisin saannoin tuotetta. Pieni näyte kiteytettiin uudelleen hek-saanista, sp. 112-113°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C^2H^02N: 30 C, 71,6; H, 5,5; N, 7,0;
Saatu: C, 71,3; H, 5,5; N, 7,1 46 7931 9
Esimerkki C
C° --—co^Hc 5 C2H5
Liuokseen, jossa oli 1,5-molaarista natriumety-laattia, valmistettu lisäämällä 9,52 g (0,414 moolia) natriummetallia 276 ml:aan kuivaa etanolia, ja jäähdy-10 tetty 0°C:seen, lisättiin 50 ml (0,414 moolia) dietyyli-karbonaattia, minkä jälkeen lisättiin 27,7 g (0,138 moolia) 5-etyyli-6-okso-6, 7-dihydro-f uro/*2,3-fJindolia (valmiste B). Reaktioseosta lämmitettiin 65°C:ssa 2 tuntia ja sekoitettiin 25°C:ssa 15 tuntia. Reaktioseos 15 lisättiin seokseen, jossa oli litra jääkylmää 1-norm.
suolahappoa - kyllästettyä suolaliuosta (tilavuussuhde 1:1) ja 500 ml dikloorimetaania. Vesifaasi uutettiin edelleen tuoreella dikloorimetaanilla (2 x 250 ml) ja yhdistetyt uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdu-20 tettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin raakaa tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen dietyylieetteri-heksaani-seoksesta saatiin 30,9 g (saanto 82 %) tuotetta, sp.
74,5 - 76,5°C.
NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdilla 25 1,29 (J=7Hz, CH3), 3,81 (J=7Hz, NCH2), 4,21 (J=7Hz, 0CH3), 4,5 (CH), 6,72 (ArH), 6,98 (ArH), 7,46 (ArH) ja 7,56 (J=2Hz, ArH) ppm.
47 79319
Esimerkki D
5 C H
C2H5 3-etyyli-4-okso-4,5-dihydro-furo/3,2-fJ indoli D.1 . 1-etyyli-6-klooriasetoksioksindoli
Liuokseen, jossa oli 10 g (56,5 mmoolia) 1-etyyli-10 6-hydroksioksindolia ja 14,6 g (120 mmoolia) 4-(N,N- dimetyyliamino)pyridiiniä 56 ml:ssa dikloorimetaania jäähdytettynä 0°C:seen, lisättiin 11,1 g (65 mmoolia) kloorietikkahappoanhydridiä. 30, 60 ja 90 minuutin kuluttua lisättiin lisäerin 4-(Ν,Ν-dimetyyliamino)pyri-15 diiniä (60 mmoolia) ja kloorietikkahappoanhydridiä (30 mmoolia). 2 tunnin kuluttua reaktioseos lisättiin 500 ml:aan jääkylmää 1-norm. suolahappoa ja 500 mlraan dikloorimetaania. Orgaaninen uute pestiin kerran 300 ml:11a 1-norm. suolahappoa ja 300 ml:11a kyllästet-20 tyä natriumvetykarbonaatin liuosta. Orgaaninen faasi kuivattiin sitten magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin puolikiinteäksi aineeksi, joka kiteytyi lisättäeässä di-isopropyyli-eetteri-heksaaniseosta, 9,11 g (saanto 64 %), sp. 114-116°C.
25 NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdilla 1,22 (J=7Hz, CH3), 3,44 (CH2), 3,7 (J=7Hz, NCH2), 4,28 (C1CH2), 6,62 (ArH), 6,64 (J=8+2Hz, ArH) ja 7,16 (J=8Hz, ArH) ppm.
D2. 3-etyyli-4,6-diokso-4,5,6,7-tetrahydro-30 furo-furo/3,2-f7’indoli Käyttämällä esimerkki A2:n menetelmää 9,0 grammasta (35,6 mmoolia) 1-etyyli-6-klooriasetoksioksindo-lia ja 18,9 grammasta (0,142 moolia) aluminiumkloridia saatiin 6,2 g (saanto 80 %) otsikon yhdistettä, sp. 184-35 186°C.
40 7931 9 NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdilla 1,26 (J=7Hz, CH3), 3,45 (J=1Hz, CH2), 3,73 (J=7Hz, NCH2), 4,58 (OCH2), 6,42 (ArH) ja 7,33 (ArH) ppm.
D3. 3-etyyli-4-okso-6-hydroksi-4,5,6,7-tetra-5 hydro-furo/3,2-f/indoli
Noudattamalla esimerkki IB:n menetelmää 5,72 grammasta (26,4 mmoolia) 3-etyyli-4,6-diokso-4,5,6,7-tetra-hydro-furo/3,2-f7indolia ja 1,0 grammasta (26,4 mmoolia) natriumboorihydridiä saatiin 5,2 g (saanto 91 %) haluttua 10 tuotetta.
HRMS (M/e) laskettu yhdisteelle 219,0895
Saatu: 219,0888 D4 . 3-etyyli-4-okso-4,5-dihydro-furo/3,2-f/indoli Lähtemällä 5,22 grammasta (23,8 mmoolia) 3-etyyli-15 4-okso-6-hydroksi-4,5,6,7-tetrahydro-furo/3,2-fJ indolia ja noudattamalla esimerkki B2:n menetelmää saatiin 4,64 g (saanto 97 %) otsikon yhdistettä.
NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdilla 1,29 (J=7Hz, CH3), 3,6 (CH2), 3,85 (J=7Hz, NCH2), 6,68 20 (J=2Hz, ArH), 6,93 (ArH), 7,38 (ArH) ja 7,49 (J=2Hz,
ArH) ppm.
Esimerkki E
-r-C02C2H5 25 οΛΛΛ0 c2h5
Etyyli-3-etyyli-4-okso-4,5-dihydro-furo/5,2-fJ-indoli-5-karboksylaatti 30 Käyttämällä esimerkki C:n menetelmää, ja lähte mällä 4,0 grammasta (19,9 mmoolia) 3-etyyli-4-okso- 4,5-dihydro-furo/3,2-f7indolia, 1,36 grammasta (59,7 mmoolia) natriummetallia ja 7,23 ml:sta (59,7 mmoolia) dietyylikarbonaattia, saatiin 3,25 g (saanto 60 %) ha-35 luttua tuotetta, sp. 74-77°C.
49 7931 9
Analyysi, laskettu yhdisteelle C^gH^O^N: C, 65,9; H, 5,5; N, 5,1;
Saatu: C, 66,0; H, 5,5; N, 5,2
Esimerkki F
CO^X.
C2H5 10 5-etyyli-6-okso-2,3,6,7-tetrahydro-furo/2, 3-£7- indoli F1. 5-etyyliamino-2,3-dihydrobentsofuraani Seosta, jossa oli 148 g (1,09 moolia) 5-amino- 2.3- dihydrobentsofuraania ja 93 g W2-Raney-nikkeliä 15 850 ml:ssa etanolia, lämmitettiin kiehuttaen 24 tuntia.
Reaktioseos jäähdytettiin 25°C:seen, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin kvantitatiivisin saannoin haluttua välituotetta.
NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdilla 20 1,2 (J=7Hz, CH3), 3,1 (NCH2) , 3,12 (J=7Hz, CH2) , 3,26 (NH), 4,42 (J=7Hz, OCH2), 6,34 (J=8+2Hz, ArH), 6,5 (ArH) ja 6,62 (J=8Hz, ArH) ppm.
F2. 5-etyyli-2,3-dihydro-furo/2,3-f7isatiini Liuokseen, jossa oli 504 g (4 moolia) oksalyyli-25 kloridia 350 ml:ssa dikloorimetaania jäähdytettynä 0°C:seen, lisättiin tiputtamalla 30 minuutin aikana liuos, jossa oli 40,8 g (0,25 moolia) 5-etyyliamino- 2.3- dihydrobentsofuraania 50 ml:ssa dikloorimetaania. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia 25°C:ssa, minkä 30 jälkeen liuotin ja ylimääräinen oksalyylikloridi haih dutettiin pois vakuumissa. Jäännös liuotettiin 575 ml:aan dikloorimetaania ja jäähdytettiin 0°C:seen. Kylmään liuokseen lisättiin 100 g (0,752 moolia) alu-miniumkloridia useina erinä 5 minuutin aikana. Reaktio-35 seosta sekoitettiin 5 minuuttia 0°C:ssa ja sitten tunnin so 79319 ajan 25°C:ssa. Sitten se kaadettiin 2 litraan jäitä ja vettä ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raakaa tuotetta, joka puhdistettiin kromato-5 grafioimalla 650 grammalla silikageeliä, 22,1 g (saanto 41 %), sp. 173-174°C.
HRMS (M/e) laskettu yhdisteelle <'i2H11^3N: 217,0739. Saatu: 217,0731.
F3. 5-etyyli-2,3-dihydro-furoZ.2,3-f7isatiini-10 hydratsoni
Seosta, jossa oli 11,0 g (50,7 mmoolia) 5-etyyli- 2.3- dihydro-furo/2,3-f7isatiinia ja 1,86 g (53,3 iranoo-lia) vedetöntä hydratsiinia 100 mlrssa etanolia, lämmitettiin kiehuttaen 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytet- 15 tiin 0°C:seen ja tuote koottiin talteen ja kuivattiin, 10,4 g (saanto 88 %), sp. 189-190°C.
NMR-spektrissä (dg-DMSO) oli absorptio kohdilla 1,12 ja 1,16 (J=7Hz, CH3), 3,2 (J=8Hz, CH2), 3,6 ja 3,62 (J=7Hz, NCH2), 4,51 (J=8Hz, OCH2), 6,77 ja 7,49 (ArH), 20 6,98 (ArH) ja 8,7 (NH2) ppm.
F4. 5-etyyli-6-okso-2,3,6,7-tetrahydro-furo-[2, 3-£7indoli
Liuokseen, jossa oli 3,6 g (0,156 moolia) natrium-metallia 117 ml:ssa etanolia, lisättiin 11,7 ml dimetyy-25 lisulfoksidia. Liuos lämmitettiin 55°C:seen ja lisättiin 9,0 g (0,039 moolia) 5-etyyli-2,3-dihdydro-furo- 12.3- f7isatiini-hydratsonia. Reaktioseosta pidettiin 70°C:ssa 3,5 tuntia, minkä jälkeen se lisättiin jääkylmään seokseen, jossa oli 500 ml kyllästettyä suolaliuos- 30 ta ja 94 ml 2-norm. suolahappoa. Vesikerros uutettiin (4 x 100 ml) etyyliasetatilla ja yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatti-liuoksel-la. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla si 7931 9 ja haihdutettiin kuiviin. Tuote puhdistettiin kromatogra-fioimalla 150 g:lla silikageeliä, 3,17 g (saanto 40 %), sp. 106-107°C.
HRMS (M/e) laskettu yhdisteelle 203,0947 5 Saatu: 203,0939.
Esimerkki G
cOg.„ 10 c2H5 1-etyyli-2-okso-2,3,5,6-tetrahydro-7H-syklopenta-/f_7indoli G1. 2,3-dihydro-5-etyyliamino-lH-indeeni Käyttämällä esimerkki Fl:n menetelmää, 47,0 gram-15 masta (0,353 moolia) 5-amino-2,3-dihydro-1H-indeeniä ja 11 grammasta W2-Raney-nikkeliä saatiin kvantitatiivisin saannoin otsikon yhdistettä.
NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdilla 1,21 (J=7Hz, CH3), 1,8 - 2,3 (CH2), 2,8 (J=7Hz, CH2), 3,17 20 (J=7Hz, NCH2), 3,27 (NH), 6,4 (J=8+2Hz, ArH), 6,5 (ArH) ja 7,0 (J=8Hz, ArH) ppm.
G2. 2,3-dihydro-5-(N-etyyli-N-bromiasetyyli)- amino-1H-indeeni
Liuokseen, jossa oli 34,8 g (0,172 moolia) bro-25 miasetyylibromidia 155 ml:ssa bentseeniä 5°C:ssa, lisättiin tiputtamalla 55,5 g (0,344 moolia) 2,3-dihydro- 5-etyyliamino-1H-indeeniä 15 ml:ssa bentseeniä. Reaktio-seosta sekoitettiin 25°C:ssa ja lisättiin vielä 3,7 g 30 (18,3 mmoolia) bromiasetyylibromidia. Reaktioseos suo datettiin ja suodos laimennettiin eetterillä ja 500 ml:11a 0,5-norm. suolahappoa. Orgaaninen uute pestiin kerran litralla vettä ja litralla kyllästettyä suolaliuosta, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutet-35 tiin kuiviin, jolloin saatiin 44,2 g (saanto 91 %) haluttua välituotetta.
52 7931 9 NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdilla 1,11 (J=7Hz, CH3), 1,8 - 2,4 (CH2), 2,91 (J=7Hz, CH2), 3,61 (BrCH2), 3,77 (J=7Hz, NCH2), 6,9 (J=8+2Hz, ArH), 7,0 (ArH) ja 7,22 (ArH) ppm.
5 G3. 1-etyyli-2-okso-2,3,5,6-tetrahydro-7H- syklopenta/f_7 indoli 44,2 grammaan (0,157 moolia) 2,3-dihydro-5-(N-etyyli-N-bromiasetyyli)amino-1H-indeeniä lisättiin 25°C:ssa hitaasti 26 g (0,195 moolia) aluminiumklori-10 dia. Reaktioseosta lämmitettiin sitten 180°C:ssa 2 tun nin ajan. Kuuma reaktioseos sammutettiin lisäämällä se 350 ml:aan jäävettä. Sammutettu reaktioseos uutettiin dietyylieetteri-dikloorimetaani-seoksella ja uutteet pestiin vedellä, kyllästetyllä suolaliuoksella ja kui-15 vattiin magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla uutteet kuiviin saatiin raakaa tuotetta, joka puhdistettiin kro-matografioimalla kilogrammalla silikageeliä, 15,7 g (saanto 50 %), sp. 90,5 - 92°C.
NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdilla 20 1,21 (J=7Hz, CH3), 2,02 (J=7Hz, CH2), 2,85 (J=7Hz, CH2), 3,36 (CH2), 3,65 (J=7Hz, NCH2), 6,63 (ArH) ja 7,0 (ArH) ppm.
Esimerkki H
” CO^C"' c2H5
Etyyli-1-etyyli-2-okso-2,3,5,6-tetrahydro-7H-30 syklopenta/f/indoli-3-karboksylaatti Käyttämällä esimerkin C:n menetelmää 5,00 grammasta (24,9 mmoolia) 1-etyyli-2-okso-2,3,5,6-tetrahyd-ro-7H-syklopenta/'f/indolia ja 5,87 g:sta (49,7 mmoolia) dietyylikarbonaattia saatiin 4,33 g (saanto 64 %) halut-35 tua välituotetta, sp. 167,5 - 170,5°C.
53 7931 9 HRMS (M/e) laskettu yhdisteelle C^gH^O^N: 273,1365;
Saatu: 273,1393.
Esimerkki I
’ ΟΟςΧο C2H5 1-etyyli-2-okso-2,3-dihydro-sykloheksa/X7indoli 11. 6-etyyliamino-1,2,3,4-tetrahydronaftaleeni Käyttämällä esimerkki FI:n menetelmää 21,6 grammasta (0,146 moolia) 5- ja 6-amino-1,2,3,4-tetrahydro-naftaleenin seosta ja 36 grammasta W2-Raney-nikkeliä saatiin 9,48 g (saanto 37 %) otsikon välituotetta sen jälkeen, kun puhdistus oli suoritettu kromatograafisesti ko- 15 lonnissa, jossa oli 1 kg silikageeliä, käyttämällä eluent- tina 10-prosenttista dietyylieetterin heksaaniseosta.
NMR-spektrissä (CDClg) oli absorptio kohdilla 1,2 (J=7Hz, CHg), 1,75 (CH2>, 2,6 (CH2), 3,08 (J=7Hz, NCH2), 3,2 (NH), 6,27 (ArH), 6,32 (J=8Hz, ArH) ja 6,76 20 (J=8Hz, ArH) ppm.
12. 6-(N-etyyli-N-bromiasetyyli)amino-1,2,3,4-tetrahydronaftaleeni
Noudattamalla esimerkki G2:n menetelmää 9,48 grammasta (54 mmoolia) 6-etyyliamino-1,2,3,4-tetrahydronaf-25 taleenia ja 5,6 grammasta (27,7 mmoolia) bromiasetyyli- bromidia saatiin 7,4 g (saanto 92 %) haluttua välituotetta .
NMR-spektrissä (CDClg) oli absorptio kohdilla 1,11 (J=7Hz, CHg), 1,8 (CH2), 2,76 (CH2), 3,62 (BrCH2), 30 3,7 (J=7Hz, NCH2), 6,82 (J=8 ja 2Hz, ArH), 6,86 (J=2Hz,
ArH) ja 7,06 (J=8Hz, ArH) ppm.
13. 1-etyyli-2-okso-2,S-dihydro-sykloheksa/i/- indoli Käyttämällä esimerkki G3:n menetelmää 6,75 gram-35 masta (22,8 mmoolia) 6-(N-etyyli-N-bromiasetyyli)ami- no-1,2,3,4-tetrahydronaftaleenia ja 3,78 grammasta 54 7931 9 (28,3 mmoolia) aluminiumkloridia saatiin 346 mg (saanto 7 %) haluttua tuotetta ja 1,38 g (saanto 28 %) 1-etyy-li-2-okso-2,3-dihydro-sykloheksa/e/indolia, jotka erotettiin fraktiokiteyttämällä metanolista ja käyttämällä 5 preparatiivista käänteisfaasi-suurpaine-nestekromato- grafiaa (C-18, 65-prosenttinen vesi-asetonitriili-seos), sp. 124 - 125,5°C.
NMR-spektrissä (CDC1 ) oli absorptio kohdilla 1,22 (J=7Hz, CH3), 1,83 (CH2), 2,8 (CH2), 3,48 (CH2), 10 3,78 (J=7Hz, NCH2), 6,5 (ArH) ja 6,9 (ArH) ppm.
Esimerkki J
OCw
15 c H
C2H5
Etyyli-1-etyyli-2-okso-2,3-dihydro-sykloheksa/f7-indoli-3-karboksylaatti Käyttämällä esimerkki C:n menetelmää 296 mgrsta 20 (1,38 mmoolia) 1-etyyli-2-okso-2,l-dihydro-sykloheksa/'fy- indolia ja 325 mg:sta (2,75 mmoolia) dietyylikarbonaat-tia saatiin kvantitatiivisin saannoin otsikon yhdistettä öljynä.
NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdilla 25 1,25 (J=7Hz, CHj), 1,78 (CH2), 2,72 (CH2), 3,71 (J=7Hz, NCH2), 4,2 (J=7Hz, 0CH2), 4,27 (CH), 6,5 (ArH) ja 7,0 (ArH) ppm.
55 7931 9
Esimerkki K
uCXi.
5 C F
2K5 3-etyyli-4-okso-4,5-dihydro-tieno/*3,2-f7indoli K1. 6-(p-tolyylisulfonyyliamino)bentsotiofeeni
Seosta, jossa oli 8,85 g (59,4 mmoolia) 6-amino-10 bentsotiofeenia ja 12,1 g (63,6 mmoolia) £-tolyylisulfo-nyylikloridia 90 ml:ssa pyridiiniä, sekoitettiin 4 tuntia 25°C:ssa. Sitten reaktioseos lisättiin 1,5 litraan kylmää vettä, ja saatu seos uutettiin dietyylieetteril-lä (3 x 200 ml). Yhdistetyt uutteet pestiin 0,5-norm.
15 suolahapolla (4 x 250 ml), 250 ml:lla kyllästettyä suolaliuosta ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin 17,3 g (saanto 96 %) haluttua tuotetta, sp. 141-143°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle 3°2NS2: 20 C, 59,4; H, 4,3; N, 4,6;
Saatu: C, 59,5; H, 4,4; N, 4,6 K2. 6-(N-et-yli-N-£-tolyylisulfonyyliamino)bent sotiofeeni
Lietteeseen, jossa oli 1,58 g (65,8 mmoolia) nat-25 riumhydridiä 114 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisättiin asteettaan 17,3 g (57,1 mmoolia) 6-(p-tolyylisulfonyyliamino) bentsotiofeenia. Reaktioseosta sekoitettiin 20 minuuttia ja lisättiin 10,1 g (65,7 mmoolia) dietyyli-sulfaattia. Sekoittamista jatkettiin 16 tuntia 25°C:ssa 30 ja reaktioseos lisättiin litraan kyllästettyä suolaliuosta. Sitten seos uutettiin (4 x 400 ml) dietyylieetteril-lä. Uutteet yhdistettiin, pestiin vedellä (2 x 1 litra), kerran kyllästetyllä suolaliuoksella (1 litra) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saa-35 tiin 16,6 g (saanto 88 %) haluttua tuotetta, sp. 134 -136°C.
56 7931 9 NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdilla 1,06 {J=7Hz, CH3), 2,4 (CH3), 3,61 (J=7Hz, CH2) ja 6,85 - 7,8 (ArH) ppm.
K3. 6-etyyliaminobentsotiofeeni 5 Seosta, jossa oli 15,4 g (46,6 mmoolia) 6-(N- etyyli-N-£-tolyylisulfonyyliamino)bentsotiofeenia, 77 ml etikkahappoa, 23 ml väkevää rikkihappoa ja 15,4 ml vettä, lämmitettiin kiehuttaen 1,75 tuntia. Jäähtynyt reaktioseos lisättiin 750 ml:aan vettä ja seos uutet-10 tiin (3 x 300 ml) dietyylieetterillä. Vesifaasi jääh dytettiin jäissä ja tehtiin emäksiseksi lisäämällä 0,5 litraa 5-norm. natriumhydroksidiliuosta. Seos uutettiin (3 x 300 ml) dietyylieetterillä ja yhdistetyt uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutet-15 tiin kuiviin, 6,8 g (saanto 82 %).
HRMS (M/e) laskettu yhdisteelle C^H^NS: 177,0609; Saatu: 177,0603 K4. 3-etyyli-tieno/3,2-f7isatiini Käyttämällä esimerkki F2:n menetelmää 5,71 gram-20 masta (32,3 mmoolia) 6-etyyliaminobentsotiofeenia, 56,1 grammasta (0,651 moolia) oksalyylikloridia ja 8,56 grammasta (64,4 mmoolia) aluminiumkloridia saatiin 8,26 g raakaa tuotetta, joka puhdistettiin kroma-tografioimalla kolonnissa kilolla silikageeliä käyttä-25 mällä eluenttina seoksia, joissa oli 75-100 % dikloo- rimetaania heksaanissa. Eluoitumisjärjestyksessä saatiin 1,62 g (saanto 22 %) 1-etyyli-tieno^2,3-d/isatiinia ja 2,18 g (saanto 29 %) otsikon yhdistettä, sp. 200 -202°C.
30 Analyysi, laskettu yhdisteelle C^HgC^NS: C, 62,3; H, 3,9; N, 6,1;
Saatu: C, 62,4; H, 4,2; N, 5,9 57 7931 9 K5. 3-etyyli-3-okso-3,4-dihydro-5,5-dikloori-tieno/3,2-f7indoli
Seosta, jossa oli 1,33 g (5,76 mmoolia) 3-etyyli-tieno/"3,2-f7isatiinia ja 1,8 g (7,55 mmoolia) fosforipen-5 takloridia 5,7 ml:ssa bentseeniä, lämmitettiin kiehuttaen 45 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin 25°C:seen ja suodatettiin kerroksen läpi, jossa oli 24 g neutraalia aluminiumoksidia. Haihduttamalla eluentti pois saatiin 1,38 g (saanto 84 %) haluttua välituotetta.
10 NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdilla 1,33 (J=7Hz, CH3), 3,86 (J=7Hz, NCH2>, 7,1 - 7,5 (ArH) ja 8,0 (ArH) ppm.
K6. 3-etyyli-4-okso-4,5-dihydro-tieno/3,2-f7in- doli 15 Lietteeseen, jossa oli 1,78 g (6,22 mmoolia) 3- etyyli-3-okso-3,4-dihydro-5,5-dikloori-tieno/3,2-f/in-dolia 30 ml:ssa jääetikkahappoa, lisättiin 2,01 g (30,9 mmoolia) sinkkipölyä. Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia ja sitten se lisättiin litraan jäävettä.
20 Seos uutettiin (4 x 100 ml) dietyylieetterillä ja yhdistetyt uutteet pestiin kyllästetyllä natriumvetykar-bonaattiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Magnesiumsulfaatilla kuivaamisen jälkeen uute haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin jäännöstä, joka puh-25 distettiin kromatografioimalla 50 grammalla silikagee-liä käyttämällä eluenttina dikloorimetaania, 935 mg (saanto 69 %), sp. 121,5 - 126°C.
NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdilla 1,28 (J=7Hz, CH3), 3,52 (J=lHz, CH2), 3,84 (J=7Hz, NCH2) , 30 7,2 (ArH) ja 7,59 (ArH) ppm.
58 7931 9
Esimerkki L 5 I
C2»5
Etyyli-3-etyyli-4-okso-4,5-dihydro-tieno/3,2-iJ-indoli-5-karboksylaatti Käyttämällä esimerkki C:n menetelmää 900 mg:sta 10 (4,15 mmoolia) 3-etyyli-4-okso-4,5-dihydro-tieno/3,2-fJ- indolia ja 1,5 ml:sta (12,5 mmoolia) dietyylikarbonaat-tia saatiin 829 mg (saanto 69 %) haluttua välituotetta.
NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdilla 1,21 ja 1,24 (J=7Hz, CH3), 3,79 (J=7Hz, NCH2), 4,2 15 (J=7Hz, OCH2), 4,41 (J=1Hz, CH), 7,25 (ArH) ja 7,65 (J=1Hz, ArH) ppm.
Esimerkki M
20 C2H5 5-etyyli-6-okso-6,7-dihydro-tieno/2,3-f/indoli M1. 5-(p-tolyylisulfonyyliamino)bentsotiofeeni Käyttämällä esimerkki Kl:n menetelmää 45,5 gram-25 masta (0,305 moolia) 5-aminobentsotiofeenia ja 63,2 grammasta (0,327 moolia) p-tolueenisulfonyyliklori-dia saatiin 84,8 g (saanto 92 %) otsikon yhdistettä, sp. 126-136°C.
HRMS (M/e) laskettu yhdisteelle C.CH.: 303,0387; 15 \S 2 2 2 30 Saatu: 303,0378 M2 . 5- (N-etyyli-N-jD-tolyylisulfonyyliamino) - bentsotiofeeni Käyttämällä esimerkki K2:n menetelmää 84,8 grammasta (0,28 moolia) 5-(p-tolyylisulfonyyliamino)bentso-35 tiofeenia ja 42 ml:sta (0,32 moolia) dietyylisulfaat- 59 . 7931 9 tia saatiin 67,6 g (saanto 73 %) haluttua välituotetta, sp. 119-121°C.
NMR-spektrissä (CDC13) oli absorptio kohdilla 1,07 (J=7Hz, CH3) , 2,41 (CH-j) , 3,66 (J=7Hz, NCH2) ja 5 6,8-7,9 (ArH) ppm.
M3. 5-etyyliaminobentsotiofeeni Käyttämällä esimerkki K3:n menetelmää 67,6 grammasta (0,204 moolia) 5-(N-etyyli-N-£-tolyylisulfonyyli-amino)bentsotiofeenia saatiin 36,1 g (saanto 100 %) ot-10 sikon yhdistettä öljynä.
NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdilla 1.2 (J=7Hz, CH3), 3,19 (J=7Hz, CH2), 3,4 (NH), 6,62 (J=8+2Hz, ArH), 6,92 (J=2Hz, ArH), 7,09 (J=6Hz, ArH), 7.3 (J=6Hz, ArH) ja 7,58 (J=8Hz, ArH) ppm.
15 M4. 5-etyyli-tieno/S,3-f7isatiini Käyttämällä esimerkki K4:n menetelmää 33,8 grammasta (0,19 moolia) 5-etyyliaminobentsotiofeenia ja 332 ml:sta (3,8 moolia) oksalyylikloridia saatiin 44,3 g raakaa tuotetta. Tuote puhdistettiin kromatografioimal-20 la kilogrammalla silikageeliä käyttämällä eluenttina 25-prosenttista heksaani-dikloorimetaaniseosta. Eluoi-tumisjärjestyksessä saatiin 13 g (saanto 29 %) 4-etyyli-tieno/3,2-e/isatiinia ja 3,8 g (saanto 9 %) otsikon yhdistettä, sp. 144-148°C.
25 Analyysi, laskettu yhdisteelle ci2H9°2NS: C, 62,3; H, 3,9; N, 6,1;
Saatu: C, 62,1; H, 4,1; N, 5,9 M5. 5-etyyli-6-okso-6,7-dihydro-7,7-dikloori-tieno/2,3-f7indoli Käyttämällä esimerkki K5:N menetelmää 4,51 grammasta 5-etyyli-tieno/5,3-f7isatiinia ja 6,09 grammasta (25,6 mmoolia) fosforipentakloridia saatiin 3,69 g (saanto 66 %) haluttuja välituotteita.
NMR-spektrissä (CDCl3) oli absorptio kohdilla 35 1,35 (J=7Hz, CH3), 3,83 (J=7Hz, NCH2), 7,2 (ArH), 7,28 (J=6Hz, ArH), 7,62 (J=6Hz, ArH) ja 8,09 (ArH) ppm.
60 7931 9 M6. 5-etyyli-6-okso-6,7-dihydro-tieno/2,3-fJ- indoli Käyttämällä esimerkki K6:n menetelmää 3,69 gram-ta (12,9 mmoolia) 5-etyyli-6-okso-6,7-dihydro-7,7-dikloo-5 ri-tieno/2,3-f.7indolia ja 4,17 grammasta (64,2 mmoolia) sinkkipölyä saatiin 1,8 g (saanto 64 %) otsikon yhdistettä, sp. 143-144°C.
HRMS (M/e) laskettu yhdisteelle C^H^ONS: 218,0595;
Saatu; 218,0587
10 Esimerkki N
-rC02C2H5 15 C2H5
Etyyli-5-etyyli-6-okso-6,7-dihydro-tieno/2,3-fJ- indoli Käyttämällä esimerkki C:n menetelmää 1,76 grammasta (8,11 mmoolia) 5-etyyli-6-okso-6,7-dihydro-tieno/2,3-fJ-20 indolia ja 2,87 grammasta (24,3 mmoolia) dietyylikarbo- naattia saatiin 2,1 g (saanto 90 %) haluttua tuotetta öljynä.
NMR-spektrissä (CDC13) oli absorptio kohdilla 1,27 ja 1,31 (J=7Hz, CH3), 3,88 (J=7Hz, NCH2), 4,27 (J=7Hz, 25 0CH2), 4,25 (CH), 7,18 (ArH), 7,23 (J=5Hz, ArH), 7,42 (J=5Hz, ArH) ja 7,75 (ArH) ppm.
Esimerkki O
ei 7931 9
C I
5 C2«5 2-metyyli-5-etyyli-6-okso-6,7-dihydro-furo-£1,3-fJindoli 01. 1 -etyyli-5- (o^-klooripropionyylioksi) oksindoli 10 Käyttämällä esimerkki AI:n menetelmää 5,0 grammas ta (28,3 mmoolia) 1-etyyli-5-hydroksioksindolia ja 7,17 grammasta (56,5 mmoolia) o<-klooripropionyylikloridia saatiin kvantitatiivisin saannoin otsikon välituotetta.
NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdilla 1 ,24 15 (J=7Hz, CH3), 1,83 (J=7Hz, CH3), 3,51 (CH2), 3,75 (J=7Hz, NCH ), 4,59 (J=7Hz, CHC1) ja 6,6 - 7,1 (ArH) ppm.
2 02. 2-metyyli-5-etyyli-3,6-diokso-2,3,6,7-tetra-hydro-f uro/"2,3-fJindoli Käyttämällä esimerkki A2:n menetelmää 7,54 grammas-20 ta (28,3 mmoolia) 1 -etyyli-5-(«^-klooripropionyylioksi) -oksindolia ja 11,3 grammasta (84,8 mmoolia) aluminium-kloridia saatiin 1,39 (saanto 21 %) haluttua välituotetta, sp. 149-152°C.
NMR-spektrissä (CDC13) oli absorptio kohdilla 25 1,23 (J = 7Hz, CH3), 1,52 (J=7Hz, CH3), 3,59 (CH2), 3,74 (J=7Hz, NCH2), 4,61 {J=7Hz, CH), 6,94 (ArH) ja 7,02 (ArH) ppm.
03. 2-metyyli-5-etyyli-3-hydroksi-6-okso-2,3,6,7-tetrahydro-furo/*2,3-f_7indoli 30 Käyttämällä esimerkki Bl:n menetelmää 2,01 gram masta (8,7 mmoolia) 2-metyyli-5-etyyli-3,6-diokso- 2,3,6,7-tetrahydro-furo/2,3-f/indolia ja 330 mg:sta (8,7 mmoolia) natriumboorihydridiä saatiin kvantitatiivisin saannoin haluttua yhdistettä, sp. 123-135°C.
62 7931 9 NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdilla 1,22 (J=7Hz, CH3), 1,38 ja 1,51 (J=6,5Hz, CH3), 3,4 (CH2), 3,68 (J=7Hz, NCH2), 4,57 (CH), 4,9 (CH), 6,7 (ArH) ja 6,79 ja 6,81 (ArH) ppm.
5 04. 2-metyyli-5-etyyli-6-okso-6,7-dihydro-furo- ^2,3-f7indoli Käyttämällä esimerkki B2:n menetelmää 2,03 grammasta (8,7 mmoolia) 2-metyyli-5-etyyli-3-hydroksi-6-okso-2,3,6,7-tetrahydro-furo/2,3-JT7indolia saatiin 10 1,51 g (saanto 81 %) haluttua yhdistettä, sp. 109-110°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C^3H^302N: C, 72,5; H, 6,1; N, 6,5; Saatu: C, 72,4; H, 6,1; N, 6,5.
Esimerkki P
15 /°^Y^-rC02C2H5 CH3^ I |[ 1 c2h5 20 Etyyli-2-metyyli-5-etyyli-6-okso-6,7-dihydro- furo/2,3-f7indoli-7-karboksylaatti Lähtemällä 1,5 grammasta (6,98 mmoolia) 2-metyy-li-5-etyyli-6-okso-6,7-dihydro-furo/’2,3-f7indolia ja 2,47 grammasta (20,9 mmoolia) dietyylikarbonaattia, 25 ja noudattamalla esimerkki C:n menetelmää, saatiin 1,7 g (saanto 85 %) haluttua välituotetta, sp. 82-90°C. Analyysi, laskettu yhdisteelle C^gH^O^N: C, 66,9; H, 6,0; N, 4,9;
Saatu: C, 67,2; H, 6,2; N, 4,9 30
Esimerkki Q
63 7931 9
-rC02C2HS
<*AArU> 5 (CH2)2CH3
Etyyli-5-n-propyyli-6-okso-6,7-dihydro-furo-/2,3-f_7indoli-7-karboksylaatti Q1. £-(N-n-propyyli-N-klooriasetyyli)anisidiini 10 Noudattamalla esimerkki G2:n menetelmää 56,3 gram masta (0,341 moolia) £-N-n-propyylianisidiinia ja 38,5 grammasta (0,341 moolia) klooriasetyylikloridia saatiin 79,8 g (saanto 97 %) otsikon yhdistettä, jota käytettiin enempää puhdistamatta.
15 q2. 1-n-propyyli-5-hydroksioksindoli Käyttämällä esimerkki G3:n menetelmää 79,8 grammasta (0,33 moolia) £-(N-n-propyyli-N-klooriasetyyli)-anisidiinia ja 132 grammasta (0,991 moolia) aluminiumklo-ridia saatiin 38,9 g (saanto 62 %) haluttua yhdistettä.
20 NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdilla 0,92 (t, J=7Hz, CH^), 1,68 (sekstetti, J=7Hz, CH2), 3,45 (s, CH2), 3,63 (t, J=7Hz, NCH2), 6,5 - 7,0 (m, 3ArH) ja 7,47 (b, OH) ppm.
Q3. 1 —n—propyyli—5—kloor iasetoks ioksindoli 25 Käyttämällä esimerkki AI:n menetelmää 37,9 gram- . . masta (0,198 moolia) 1-n-propyyli-5-hydroksioksindolia ja 31,3 ml:sta (0,396 moolia) klooriasetyylikloridia saatiin kvantitatiivisin saannoin haluttua välituotetta.
Q4 . 5-n-propyyli-3,6-diokso-2,3,6,7-tetrahydro-30 furo/2,3-f7indoli Käyttämällä esimerkki A2:n menetelmää 53 gram-masta (0,198 moolia) 1-n-propyyli-5-klooriasetoksi-oksindolia ja 106 grammasta (0,972 moolia) aluminium-kloridia saatiin kvantitatiivisin saannoin haluttua 35 välituotetta.
m 79319 NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdilla 0,93 (t, J=7Hz, CH3), 1,65 (sekstetti, J=7Hz, CH2), 3,57 (s, CH2), 3,63 (t, J=7Hz, NCH2), 4,61 (s, OCH2), 6,92 (s, ArH) ja 7,02 (bs, ArH) ppm.
Q5. 5-n-propyyli-3-hydroksi-6-okso-2,3,6,7-tetra-hydro-furo,/2", 3-f7indoli Käyttämällä esimerkki A3:n menetelmää 6,50 grammasta (28,1 mmoolia) 5-n-propyyli-3,6-diokso-2,3,6,7-tetra-hydro-furo/2,3-f7indolia ja 1,06 grammasta (28,1 mmoolia) natriumboorihydridiä saatiin 6,45 g (saanto 98 %) otsikon yhdistettä.
NMR-spektrissä (CDC1 -DMSO-d ) oli absorptio koh- 3 6 dilla 0,96 (t, J=7Hz, CH^), 1,65 (sekstetti, J=7Hz, CH2), 3,41 (s, CH2), 3,59 (t, J=7Hz, NCH2), 4,45 (m, OCH2, OH), ^ 5,35 (m, CH), 6,72 (bs, ArH) ja 6,85 (s, ArH) ppm.
Q6 . 5-n-propyyli-6-okso-6,7-dihydro-f uro/"2,3-f7~ indoli Käyttämällä esimerkki B2:n menetelmää 6,35 grammasta (27,3 mmoolia) 5-n-propyyli-3-hydroksi-6-okso-2,3,6,7-^ tetrahydro-furo/2,3-f_7indolia saatiin 5,0 g (saanto 85 %) otsikon välituotetta, sp. 90-92°C.
NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdilla 0,98 (t, J=7Hz, CH^), 1,73 (sekstetti, J=7Hz, CH2), 3,59 (s, CH2), 3,69 (t, J=7Hz, NCH2), 6,65 (bs, ArH), 6,89 (bs, ArH), 7,3 (bs, ArH) ja 7,52 (bs, ArH) ppm.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H N02: C, 72,5; H, 6,1; N, 6,5;
Saatu: C, 72,3; H, 6,4; N, 6,4 Q7. Etyyli-5-n-propyyli-6-okso-6,7-dihydro-furo-^ /2,3-f7indoli-7-karboksylaatti Käyttämällä esimerkki C:n menetelmää 3,0 grammasta (14,0 mmoolia) 5-n-propyyli-6-okso-6,7-dihydro-furo-/2,3-f7indolia ja 4,94 grammasta (41,9 mmoolia) dietyyli-karbonaattia saatiin 2,5 g (saanto 63 %) otsikon yhdistettä .
65 7931 9 NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdilla 0,95 (t, J=7Hz, CH3), 1,22 (t, J=7Hz, CH3), 1,7 (sekstetti, J=7Hz, CH2), 3,7 (t, J=7Hz, NCH2), 4,2 (q, J=7Hz, 0CH2), 4,42 (s, CH), 6,7 (bs, ArH), 6,93 (s, ArH), 7,42 5 (s, ArH) ja 7,56 (d, J=2Hz, ArH) ppm.
Esimerkki R
-rC02C2H5 10 ch3
Etyyli-5-metyyli-6-okso-6,7-dihydro-furo/2,3-£J-indoli-7-karboksylaatti R1 . 1-metyyli-5-klooriasetoksioksindoli 15 Käyttämällä esimerkki Dl:n menetelmää 11,1 grammas ta (68,0 mmoolia) 1-metyyli-5-hydroksioksindolia ja 17,4 grammasta (102 mmoolia) kloorietikkahappoanhydridiä saatiin 4,58 g (saanto 28 %) otsikon välituotetta, sp. 93-96°C.
2o NMR-spektrissä (CDC13) oli absorptio kohdilla 3,2 (s, NCH3), 3,5 (s, CH2), 4,29 (s, CH2C1) ja 6,6 - 7,1 (m, ArH) ppm.
R2. 5-metyyli-3,6-diokso-2,3,6,7-tetrahydro-furo/2,3-f7indoli 25 Käyttämällä esimerkki A2:n menetelmää 4,5 grammas ta ( 1 8 , 8 mmoolia) 1-metyyli-5-klooriasetoksioksindolia ja 10 grammasta (75,3 mmoolia) aluminiumkloridia saatiin 1,52 g (saanto 40 %) haluttua välituotetta.
NMR-spektrissä (DMSO-dg) oli absorptio kohdilla 30 3,13 (s, NCH3), 3,65 (s, CH2), 4,76 (s, OCH2), 7,02 (s, ArH) ja 7,20 (s, ArH) ppm.
66 7931 9 R3. 5-raetyyli-3-hydroksi-6-okso-2,3,6,7-tetra-hydro-furo/2,3-f_7indoli
Noudattamalla esimerkki A3:n menetelmää 1,45 g:sta (7,14 mmoolia) 5-metyyli-3,6-diokso-2,3,6,7-tetrahydro-5 furo/2,3-f7indolia ja 171 mg:sta (7,14 mmoolia) natrium- boorihydridiä saatiin 1,23 g (saanto 84 %) otsikon yhdistettä .
HRMS (M/e) laskettu yhdisteelle C^H^NO^: 205,0739; Saatu: 205,0758.
10 R4. 5-metyyli-6-okso-6,7-dihydro-furo/2,3-fJ- indoli Käyttämällä esimerkki B2:n menetelmää 1,21 grammasta (5,9 mmoolia) 5-metyyli-3-hydroksi-6-okso-2,3,6,7-tetrahydro-furo/2,3-f/indolia saatiin kvantitatiivisin 15 saannoin haluttua yhdistettä.
NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdilla 3,03 (s, CH3), 3,72 (bs, CH2), 6,71 (m, ArH), 6,98 (s, ArH), 7,37 (s, ArH) ja 7,61 (d, J=2Hz, ArH) ppm.
R5 . Etyyli-5-metyyli-6-okso-6,7-dihydro-furo-20 /2,3-f/indoli-7-karboksylaatti
Noudattamalla esimerkki C:n menetelmää 1,06 grammasta (5,67 mmoolia) 5-metyyli-6-okso-6,7-dihydro-furo-£λ,3-f/indolia ja 2,01 grammasta (17,0 mmoolia) dietyy-likarbonaattia saatiin 1,21 g (saanto 82 %) otsikon vä-25 lituotetta, sp. 124-126°C.
HRMS (M/e) laskettu yhdisteelle C^H^NO^: 259,0844; Saatu: 259,0847
Esimerkki S
67 7 9 3 1 9 CXXX“ 0
Etyyli-5-fenyyli-6-okso-6,7-dihydro-furo/3,3-fj-indoli-7-karboksylaatti 10 SI. 1-fenyyli-5-metoksi-indoli
Seosta, jossa oli 50 g (0,34 moolia) 5-metoksi-indolia, 78 g (0,497 moolia) bromibentseeniä, 49,7 g (0,36 moolia) kaliumkarbonaattia ja 9,76 g (0,034 moolia) kuprobromidia 330 ml:ssa N-metyyli-2-pyrrolidonia, lämmi-15 tettiin 190°C:ssa 24 tuntia. Lisättiin vielä 9,76 g kuprobromidia ja 49,7 g kaliumkarbonaattia ja lämmittämis- o tä jatkettiin 190 C:ssa vielä 48 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin 25°C:seen ja lisättiin 1,5 litraan jäitä ja vettä ja 500 ml:aan etyyliasetaattia. Sammutettu reak-20 tioseos suodatettiin Celite'n läpi etyyliasetaatin kans sa. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin vedellä (2 x 800 ml) ja kerran 800 ml :11a kyllästettyä suolaliuosta. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja konsentroitiin raa'aksi öljyksi, joka puhdistettiin tis-25 laamalla, jolloin saatiin 58 g tuotetta (saanto 75 %), kp. 148°C (0,3 torria).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C, 80,7; H, 5,9; N, 6,3;
Saatu: C, 80,5; H, 5,8; N, 6,6 30 S2. 1-fenyyli-5-metoksioksindoli
Liuokseen, jossa oli 56,1 g (0,248 moolia) 5-me-toksi-1-fenyyli-indolia 720 ml:ssa dikloorimetaania, lisättiin 33,1 g (0,248 moolia) N-kloorisukkiini-imidiä. Reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan 25°C:ssa ja sit-35 ten konsentroitiin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 68 75319 500 ml:aan jääetikkahappoa, liuos lämmitettiin 80°C:seen ja lisättiin 252 ml 85-prosenttista fosforihappoa. Saatua seosta lämmitettiin kiehuttaen 1,5 tuntia ja sitten jäähdytettiin ja sekoitettiin 16 tuntia 25°C:ssa. Reak-5 tioseos kaadettiin sitten seokseen, jossa oli 1,5 kg kaliumkarbonaattia ja 6 litraa jäävettä. Sammutettu reaktioseos uutettiin kolmella 500 ml:n erällä etyyliasetaattia. Yhdistetty orgaaninen uute pestiin kahdesti 500 ml:11a kyllästettyä kaliumkarbonaattiliuosta, ker-10 ran 500 ml:lla kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kui vattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin öljyksi. Kiteyttämällä tämä raaka öljy eetteri-dikloorimetaani-seoksesta saatiin 24,4 g (40 %) otsikon yhdistettä, sp. 108-110°C.
15 NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdilla 3,63 (s, CH2), 3,76 (s, OCH3), 6,63 (m, ArH), 6,82 (m, ArH) ja 7,37 (bs, ArH) ppm.
53. 1-fenyyli-5-hydroksioksindoli
Seos, jossa oli 22,2 g (92,7 mmoolia) 1-fenyyli-20 5-metoksioksindolia ja 37,0 g (0,278 moolia) aluminium-kloridia, lämmitettiin asteettain 1,5 tunnin kuluessa 230°C:seen. Kiinteä reaktioseos jäähdytettiin 25°C:seen ja astian sisältö rikottiin 2 litraan jäävettä. Seosta sekoitettiin 16 tuntia ja sitten suodatettiin. Kiinteät 25 aineet liuotettiin etyyliasetaattiin, kuivattiin magne siumsulfaatilla ja kiteytettiin lisäämällä heksaania, 12,5 g (saanto 69 %), sp. 208-211°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C^4H^1N02: C, 74,7; H, 4,9; N, 6,2; 30 Saatu: C, 74,3; H, 5,3; N, 6,1 54. 1-fenyyli-5-klooriasetoksioksindoli Käyttämällä esimerkki AI:n menetelmää 12,4 grammasta (54,9 mmoolia) 1-fenyyli-5-hydroksioksindolia ja 12,4 grammasta (0,11 moolia) klooriasetyylikloridia saa- 35 tiin kvantitatiivisin saannoin haluttua välituotetta.
69 7931 9 NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdilla 3,71 (s, CH2), 4,27 (s, CHC1.) , 6,76 (d, J=8Hz, ArH) , 6,92 (d, J=2Hz, ArH) ja 7,0 - 7,6 (m, ArH) ppm.
55. 5-fenyyli-3,6-diokso-2,3,6,7-tetrahydro- 5 furo/2,3-f7indoli Käyttämällä esimerkki A2:n menetelmää 16,6 grammasta (54,9 mmoolia) 1-fenyyli-5-klooriasetoksioksindolia ja 29,3 grammasta (220 mmoolia) aluminiumkloridia saatiin 3,34 g (saanto 23 %) otsikon välituotetta, sp. 232°C.
10 NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdilla 3,76 (s, CH2), 4,52 (s, CH20), 6,84 (s, ArH), 7,02 (s, ArH) ja 7,33 (m, ArH) ppm.
56. 5-fenyyli-3-hydroksi-6-okso-2,3,6,7-tetrahyd-ro-furo/2,3-f7indoli 15 Noudattamalla esimerkki A3:n menetelmää 3,27 gram masta (12,3 mmoolia) 5-fenyyli-3,6-diokso-2,3,6,7-tetra-hydro-furo/2,3-f7indolia ja 467 mg:sta (12,3 mmoolia) natriumboorihydridiä saatiin kvantitatiivisin saannoin haluttua yhdistettä.
20 NMR-spektrissä (CDCl^ + DMSO-dg) oli absorptio kohdilla 3,63 (s, CH2), 4,15 - 4,65 (m, CH20), 5,22 (m, CH), 6,81 (s, ArH) ja 7,42 (bs, ArH) ppm.
S7 . 5-fenyyli-6-okso-6,7-dihydro-furo/^2,3-f/- indoli 25 Noudattamalla esimerkki B2:n menetelmää 3,2 gram masta (12,0 mmoolia) 5-fenyyli-3-hydroksi-6-okso-2,3,6,7-tetrahydro-furo/2,3-f/indolia saatiin 2,5 g (saanto 84 %) haluttua välituotetta, sp. 135-140°C.
NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdilla 30 3,75 (s, CH2), 6,6 (d, J=2Hz, ArH), 6,85 (s, ArH), 7,45 (bs, ArH) ja 7,52 (d, J=2Hz, ArH) ppm.
70 7931 9 S8. Etyyli-5-fenyyli-6-okso-6,7-dihydro-furo-/2,3-f\Jindoli-7-karboksylaatti Käyttämällä esimerkki C:n menetelmää 2,0 grammasta (8,03 mmoolia) 5-fenyyli-6-okso-6,7-dihydro-furo/2,3-f_7-5 indolia ja 2,84 grammasta (24,1 mmoolia) dietyylikarbo- naattia saatiin raakaa tuotetta. Raaka tuote liuotettiin dietyylieetteriin ja kiinteät aineet poistettiin suodattamalla. Suodos laimennettiin 50 ml:ks.i dietyylieetteril-lä ja pestiin sen jälkeen 50 ml:lla 1-norm. natriumhyd-10 roksidiliuosta. Eetterifaasi erotettiin, kuivattiin mag nesiumsulfaatilla ja konsentroitiin pienitilavuisemmaksi. Halutun yhdisteen saostunut natriumsuola, 580 mg, suodatettiin erilleen, lisättiin 50 ml:aan eetteriä ja 50 ml:aan 1-norm. suolahappoa. Eetterikerros erotettiin, 15 kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 490 mg (saanto 19 %) haluttua välituotetta öljynä.
Natriumsuolan NMR-spektrissä (CDCl^ + DMSO-dg) oli absorptio kohdilla 1,29 (t, J=7Hz, CH^) , 4,24 (q, J=7Hz, CH2), 6,6 (d, J=2Hz, ArH), 7,0 (s, ArH), 7,25 20 (s, ArH), 7,5 (d, J=2Hz, ArH) ja 7,71 (s, ArH) ppm.
Esimerkki T
-r'C02C2H5 25 ! C2H5
Etyyli-5-etyyli-6-okso-2,3,6,7-tetrahydro-furo-, 3-f_7indoli-7-karboksylaatti
Seosta, jossa oli 20 g (73,3 mmoolia) etyyli-5-30 etyyli-6-okso-6,7-dihydro-furo[2,3-f7indoli-7-karbok- sylaattia ja 4 g 10-prosenttista palladiumhiiltä, ravisteltiin vetyatmosfäärissä alkupaineen ollessa 50 psi. Kahden tunnin kuluttua katalyytti suodatettiin pois ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännös kiteytettiin 35 uudelleen dietyylieetteristä, 12,6 g (saanto 63 %), sp. 82-84°C.
71 7931 9
Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^NO^: C, 65,4; H, 6,2; N, 5,1;
Saatu: C, 65,4; H, 6,3; N, 5,1
Esimerkki U
5 __^CO-C.H.
acc C2H5
Etyyli-3-etyyli-4-okso-4,5,7,8-tetrahydro-furo-10 /3,2-f_/indoli-5-karboksylaatti Käyttämällä esimerkki T:n menetelmää 7,55 grammasta (27,7 mmoolia) etyyli-3-etyyli-4-okso-4,5-dihyd-ro-furo/3,2-f_7indoli-5-karboksylaattia (valmiste E) ja 1,5 grammasta 10-prosenttista palladium-hiiltä saatiin 15 4,54 g (saanto 59 %) otsikon välituotetta, sp. 78-81°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C15H17N04: C, 65,4; H, 6,2; N, 5,1;
Saatu: C, 65,4; H, 6,3; N, 5,0
Esimerkki V
20 r-^l-TC02C2H5 \-0 CH2CH3 25 Etyyli-2-etyyli-3-okso-3,4-dihydro-furo/*3,2-g/- indoli-4-karboksylaatti V1. O-(N-klooriasetyyli-N-etyyli)anisidiini Käyttämällä esimerkki G2:n menetelmää 100 grammasta (0,662 moolia) O-(N-etyyli)anisidiinia ja 37,1 30 grammasta (0,331 moolia) klooriasetyylikloridia saatiin kvantitatiivisin saannoin otsikon väliyhdistettä. V2. 4- ja 7-hydroksi-1-etyylioksindoli Käyttämällä esimerkki G3:n menetelmää 75,1 grammasta (0,331 moolia) O-(N-klooriasetyyli-N-etyyli)ani-35 sidiinia ja 133 grammasta (1,0 moolia) aluminiumklori- 72 7931 9 dia saatiin otsikon yhdisteiden raakaa seosta. Seos erotettiin kromatografioimalla kilogrammalla silikageeliä käyttämällä eluenttina dietyylieetteri-metyleenikloridi-seosta (til.suhde 1:1), jolloin saatiin 5,24 g (saanto 5 9 %) 7-hydroksi-1-etyylioksindolia ja 18,5 g (saanto 32 %) 4-hydroksi-isomeeria.
7-hydroksi-isomeerin NMR-spektrissä (CDCl-j-DMSO-d) oli absorptio kohdilla 1,27 (t, J=7Hz, CH^), 3,4 (s, CH2), 3,98 (q, J=7Hz, NCH2) ja 6,72 (bs, ArH) ppm.
10 V3. 1-etyyli-7-klooriasetoksioksindoli
Noudattamalla esimerkki AI:n menetelmää 4,7 grammasta (26,6 mmoolia) 1-etyyli-7-hydroksioksindolia ja 5,99 grammasta (53,2 mmoolia) klooriasetyyliklori-dia saatiin 5,3 g (saanto 80 %) otsikon yhdistettä, 15 sp. 105-110°C.
NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdilla 1,22 (t, J=7Hz, CH3), 3,51 (s, CH2), 3,9 (q, J=7Hz, NCH2), 4,32 (s, CH2C1) ja 6,9 - 7,2 (m, ArH) ppm.
V4. 1-etyyli-6-klooriasetyyli-7-hydroksioksin- 20 doli
Noudattamalla esimerkki A2:n menetelmää 5,33 grammasta (21,1 mmoolia) 1-etyyli-7-klooriasetoksioksindo-lia ja 11,2 grammasta (84,3 mmoolia) aluminiumkloridia saatiin 2,17 g (saanto 41 %) otsikon välituotetta, 25 sp. 161-162°C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^CINO^: C, 56,8; H, 4,8; N, 5,5;
Saatu: C, 56,9; H, 4,7; N, 5,5 V5. 1-etyyli-6-(1-hydroksi-2-kloorietyyli)-7- 30 hydroksioksindoli ja 2-etyyli-3-okso-3,4-dihydro-furo- £3,2-g7indoli
Lietteeseen, jossa oli 2,0 g (9,22 mmoolia) 1-etyyli-6-klooriasetyyli-7-hydroksioksindolia 100 ml:ssa metanolia 0°C:ssa, lisättiin 378 mg (9,95 mmoo-35 lia) natriumboorihydridiä. Reaktioseosta sekoitettiin 79319 40 minuuttia ja lisättiin sitten kyllästetyn suolaliuoksen ja metyleenikloridin seokseen. Orgaaninen faasi erotettiin ja vesifaasi tehtiin happameksi 1-norm. suolahapolla. Happameksi tehty vesiliuos uutettiin metyleeniklo-5 ridilla (2 x 75 ml) ja orgaaniset faasit yhdistettiin ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuottimen poistamisen jälkeen jäljelle jäänyt öljy liuotettiin 32 ml:aan aseto-nitriiliä, lisättiin 0,5 ml liuosta, jossa oli 10 % tri-fluorietikkahappoa asetonitriilissä, ja liuosta sekoili tettiin 18 tuntia 25°C:ssa. Reaktioseos haihdutettiin öljyksi, joka puhdistettiin kromatografioimalla 100 g:lla silikageeliä käyttämällä eluenttina 50 - 100 % dietyyli-eetteriä metyleenikloridissa, jolloin saatiin 430 mg (saanto 27 %) 2-etyyli-3-okso-3,4-dihydro-furo/3,2-g/-indolia ja 830 mg (saanto 41 %) 1-etyyli-6-(1-hydroksi- 2-kloorietyyli)-7-hydroksioksindolia, sp. 141-147°C.
Jälkimmäisen yhdisteen NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdilla 1,24 (t, J=7Hz, CH^), 3,37 (s, CH2), 3,6 - 4,2 (m, NCH2, CH2C1), 4,4 (d, J=2Hz, OH), 4,98 20 (ddd, J=8,5 ja 2Hz, CH) ja 6,62 (AB-kuvio, ArH) ppm.
V6. 2-etyyli-3-okso-3,4,7,8-tetrahydro-7-hydrok-si-furo/3,2-g7indoli
Liuokseen, jossa oli 800 mg (3,14 mmoolia) 1-etyyli-6- (1-hydroksi-2-kloorietyyli)-7-hydroksioksindolia 25 -jo mi;ssa tetrahydrofuraania, lisättiin 478 ^ul (3,2 mmoolia) 1,8-diatsabisyklo/5,4,07undek-7-eeniä. 15 minuutin sekoittamisen jälkeen reaktioseos lisättiin seokseen, jossa oli metyleenikloridia ja 0,5-norm. suolahappoa. Orgaaninen kerros erotettiin, pestiin kylläs-50 tetyllä natriumvetykarbonaatti-liuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin 684 mg (saanto 99 %) otsikon välituotetta.
74 7931 9 NMR-spektrissä (CDCl^-DMSO-dg) oli absorptio kohdilla 1,22 (t, J=7Hz, CH3), 3,50 (s, CH2), 3,82 (q, J=7Hz, NCH2) , 4,2 - 4,8 (m, CH2<0) , 5,25 (m, CH) , 5,52 (d, J=5Hz, OH), 6,77 (d, J=8Hz, ArH) ja 7,01 (d, J=8Hz, ArH) ppm.
5 V7. 2-etyyli-3-okso-3,4-dihydro-furo/3,2-g7indoli Käyttämällä esimerkki B2:n menetelmää 648 mg:sta (2,96 mmoolia) 2-etyyli-3-okso-3,4,7,8-tetrahydro-7-hyd-roksi-furo/3,2-g7indolia saatiin 425 mg (saanto 71 %) haluttua välituotetta, sp. 149-151°C.
10 Analyysi, laskettu yhdisteelle C^2H^N02·· C, 71 ,6; H, 5,5; N, 7,0; Saatu: C, 71,3; H, 5,5; N, 6,9.
V8. Etyyli-2-etyyli-3-okso-3,4-dihydro-furo-£$,2-q7indoli-4-karboksylaatti 15 Käyttämällä esimerkki C:n menetelmää 867 mg:sta (4,31 mmoolia) 2-etyyli-3-okso-3,4-dihydro-furo/3,2-q7~ indolia ja 1,53 g:sta (12,9 mmoolia) dietyylikarbonaat-tia saatiin 1,17 g (saanto 100 %) otsikon väliyhdistettä öljynä.
20 NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdilla 1,2 - 1,7 (m, CH3), 3,9 - 4,6 (m, NCH2, OCH2), 6,8 (m,
ArH) ja 7,2 - 7,7 (m, ArH) ppm.
Esimerkki W
25 _/ il SH5 2-metyyli-5-etyyli-6-okso-2,3,6,7-tetrahydro- 30 f uro/2,3-f.7indoli W1. 1-etyyli-5-allyylioksioksindoli
Seosta, jossa oli 17,7 g (0,1 moolia) 1-etyyli- 5-hydroksioksindolia, 8,66 ml (0,1 moolia) allyylibro-midia ja 13,8 g (0,1 moolia) kaliumkarbonaattia 500 35 ml:ssa asetonia, lämmitettiin kiehuttaen 3 tuntia. Reak- 75 7931 9 tioseos jäähdytettiin, suodatettiin ja konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin kromatografroimalla 550 grammalla silikageeliä käyttämällä eluenttina dietyylieetteri-heksaani-seosta (til. suhde 1:1), jolloin saatiin 9,8 g 5 (saanto 45 %) haluttua yhdistettä.
NMR-spektrissä (CDCl-j) oli absorptio kohdilla 1,24 (t, J=7Hz, CH3), 3,47 (s, CH2), 3,79 (q, J=7Hz, NCH2), 4,5 (bd, J=5Hz, 0CH2), 5,1 - 5,6 (m, vinyyli H), 5.7 - 6,4 (m, vinyyli H) ja 6,6 - 7,0 (m, ArH) ppm.
10 W2. 1-etyyli-5-hydroksi-6-allyylioksindoli ja 1-etyyli-4-allyyli-5-hydroksioksindoli
Liuosta, jossa oli 1,09 g (5,02 mmoolia) 1-etyyli- 5-allyylioksioksindolia 5 ml:ssa N,N-dietyylianiliinia, lämmitettiin kiehuttaen tunnin ajan. Jäähtynyt reaktio-15 seos lisättiin jääkylmään 1-norm. suolahappoon ja seos uutettiin metyleenikloridilla. Uute pestiin vedellä (3 x), kyllästetyllä suolaliuoksella (1 x) ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuottimen poistamisen jälkeen jäljelle jäänyt jäännös kromatografioitiin 22 g:11a silikageeliä 20 käyttämällä eluenttina 50-100 % dietyylieetteriä hek- saanissa, jolloin saatiin 134 mg (saanto 12 %) 1-etyyli- 4-allyyli-5-hydroksioksindolia ja 644 mg (saanto 59 %) 1-etyyli-5-hydroksi-6-allyylioksindolia, sp. 130-131°C.
Jälkimmäisen yhdisteen NMR-spektrissä (CDCl^) oli 25 absorptio kohdilla 1,23 (t, J=7Hz, CH^), 3,32 (m, CH2), 3.7 (q, J=7Hz, NCH2), 4,9 - 5,3 (m, vinyyli H), 5,6 - 6,3 (m, vinyyli H), 6,53 (s, ArH) ja 6,8 (s, ArH) ppm.
W3. 2-metyyli-5-etyyli-6-okso-2,3,6,7-tetrahyd-ro-furo/2,3-f_7indoli 30 Liuokseen, jossa oli 6,0 g (27,6 mmoolia) 1-etyy- li-5-hydroksi-6-allyylioksindolia 105 ml:ssa tetrahydro-furaania, lisättiin 8,79 g (27,6 mmoolia) merkuriasetaat-tia, ja reaktioseosta sekoitettiin 1,5 tuntia. Seos laimennettiin 29 ml:11a 3-norm. natriumhydroksidiliuosta, 35 minkä jälkeen lisättiin 522 mg (13,7 mmoolia) natrium- 76 7931 9 boorihydridiä 29 ml:ssa 3-norm. natriumhydroksidiliuosta. Seosta sekoitettiin tunnin ajan ja sitten laimennettiin dietyylieetterillä ja vedellä. Orgaaninen faasi pestiin 5 vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella, ja sitten kui vattiin magnesiumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin pois ja kromatografioimalla jäännös 100 grammalla silikageeliä, käyttämällä eluenttina dietyylieetteri-heksaani-seosta (til. suhde 1:1), saatiin 1,68 g (saanto 28 %) haluttua 10 tuotetta.
Tekemällä emäksinen uute happameksi suolahapolla ja uuttamalla sen jälkeen metyleenikloridilla saatiin 2,91 g (49 %) talteen otettua lähtöainetta.
Tuotteen NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio 15 kohdilla 1,25 (t, J=7Hz, CH3), 1,48 (d, J=6Hz, CH3), 2,6 - 3,6 (m, CH ), 3,42 (s, CH2), 3,72 (q, J=7Hz,
NCH^), 4,92 (sekstetti, J=7Hz, CH) ja 6,67 (bs, ArH) ppm. Esimerkki X
20 CH3V ’C02C2H5 c2h5
Etyyli-2,2-dimetyyli-5-etyyli-6-okso-2,3,6,7-25 tetrahydro-f uro/2,3-f_7indoli-7-karboksylaatti X1. 1-etyyli-5-(2-metyyli-2-propenyylioksi)oksin- doli Käyttämällä esimerkki Wl:n menetelmää 10,8 grammasta (61 mmoolia) 1-etyyli-5-hydroksioksindolia ja 11,1 30 grammasta (61 mmoolia) 1 -jodi-2-metyyli-2-propeenia saatiin 8 g (saanto 57 %) otsikon välituotetta.
NMR-spektrissä (CDCl3) oli absorptio kohdilla 1,22 (t, J=7Hz, CH3), 1,82 (s, vinyyli CH3), 3,4 (s, CH2), 3,71 (q, J=7Hz, NCH2), 4,38 (s, OCH2), 5 (m, vinyyli H), 35 6,7 (s, ArH, OH) ja 6,84 (s, ArH) ppm.
77 7931 9 X2. 1-etyyli-5-hydroksi-6-(2-metyyli-2-propenyyli)- oksindoli ja 1-etyyli-4-(2-raetyyli-2-propenyyli)-5-hyd-roksioksindoli Käyttämällä esimerkki W2:n menetelmää 6,7 grammas-5 ta (29 mmoolia) 1-etyyli-5-(2-metyyli-2-propenyyli)ok- sindolia saatiin 4,7 g (saanto 70 %) 1-etyyli-5-hydroksi- 6-(2-metyyli-2-propenyyli)oksindolia, sp. 118-120°C ja 740 mg (saanto 11 %) 1-etyyli-4-(2-metyyli-2-propenyyli)- 5-hydroksioksindolia.
10 Edellisen yhdisteen NMR-spektrissä (CDCl^) oli ab sorptio kohdilla 1,22 (t, J=7Hz, CH^), 1,76 (bs, CH^), 3,32 (s, CH2), 3,4 (s, CH2), 3,65 (q, J=7Hz, NCH2>, 4,85 (m, vinyyli H), 5,72 (s, OH), 6,49 (s, ArH) ja 6,72 (s, ArH) ppm.
15 X3. 2,2-dimetyyli-5-etyyli6-okso-2,3,6,7-tetra- hydro-furo/7,3-f7indoli
Liuosta, jossa oli 231 mg (1, mmoolia) 1-etyyli- 5-hydroksi-6-(2-metyyli-2-propenyyli)oksindolia ja 190 mg (1, mmoolia) £-tolueenisulfonihappomonohydraat-20 tia 1 ml:ssa metyleenikloridia, sekoitettiin 25°C:ssa 18 tuntia. Reaktioseos laimennettiin metyleenikloridil-la ja pestiin 1-norm. natriumhydroksidi-liuoksella, vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin ja konsentroitiin, jolloin 25 saatiin kvantitatiivisin saannoin haluttua väliyhdis- tettä.
NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdalla 1,22 (t, J=7Hz, CH3), 1,49 (s, CH3), 3,02 (s, CH2), 3,44 (s, CH2), 3,72 (q, J=7Hz, NCH2> ja 6,63 (ArH) ppm.
30 X4. Etyyli-2,2-dimetyyli-5-etyyli-6-okso- 2,3,6,7-tetrahydro-furo^2,3-f/indoli-7-karboksylaatti
Lietteeseen, jossa oli 26,4 mg (1,1 mmoolia) natriumhydridiä 2 ml:ssa bentseeniä, lisättiin 231 mg (1 mmooli) 2,2-dimetyyli-5-etyyli-6-okso-2,3,6,7-tetra-35 hydro-furo72,3-f/indolia ja saatua reaktioseosta sekoi- .78 7931 9 tettiin 5 minuuttia. Reaktioseokseen lisättiin 0,13 ml (1,1 mmoolia) dietyylikarbonaattia ja seosta sekoitettiin 18 tuntia. Reaktioseos lisättiin sitten metyleeniklori-5 diin ja 4-norm. suolahappoon, ja orgaaninen faasi erotet tiin, pestiin vedellä ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Uutetta käsiteltiin sen jälkeen 1-norm. natriumhydroksidi-liuoksen kanssa ja emäksinen kerros erotettiin. Vesipitoinen emäksinen ker-10 ros tehtiin happameksi ja tuote uutettiin metyleeniklori- dilla. Orgaaninen faasi erotettiin, kuivattiin magnesium-sulfaatilla ja konsentroitiin, jolloin saatiin 155 mg (saanto 51 %) otsikon välituotetta öljynä.
NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdilla 1,22 15 (bt, J=7Hz, CH3), 1,49 (s, CH3), 3,0 (bs, CH2), 3,69 (q, J=7Hz, NCH ), 4,19 (bq, J=7Hz, OCH ), 4,25 (s, CH), 6,6 ja 6,9 (s, ArH) ja 6,7 ja 7,05 (s, ArH) ppm.
Esimerkki Y
- OXi C2H5 1-etyyli-2-okso-2,3-dihydro-pyrano/2,3-f7indoli 25 Y1. 1-etyyli-5-hydroksi-6-(3-hydroksipropyyli)- oksindoli
Liuokseen, jossa oli 3,0 g (13,8 mmoolia) 1-etyy-li-5-hydroksi-6-allyylioksindolia (valmiste W2) 30 ml:ssa tetrahydrofuraania 0°C:ssa, lisättiin hitaasti 13,8 ml 30 (13,8 mmoolia) 1-mol. boraani-tetrahydrofuraani-liuosta.
Reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia, minkä jälkeen lisättiin 50 ml 1-norm. natriumhydroksidi-liuosta ja 25 ml 30-prosenttista vetyperoksidiliuosta. Sen jälkeen kun reaktioseosta oli sekoitettu 5 minuuttia se tehtiin 35 happameksi 25 ml:11a 4-norm. suolahappoa ja uutettiin metyleenikloridilla (10 x 50 ml). Uutteet yhdistettiin, 79 79 31 9 kuivattiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin raakaa tuotetta, joka puhdistettiin kromatografioimalla 120 g:11a silikageeliä käyttämällä eluenttina seosta 5 % metanolia metyleenikloridissa, jolloin saatiin 1,85 g (saanto 56 %) 5 haluttua tuotetta.
NMR-spektrissä (CD^OD) oli absorptio kohdilla 1,22 (t, J=7Hz, CH3), 1,82 (bp, J=7Hz, CH2), 2,70 (bt, J=7Hz, CH^), 3,2 - 4,0 (m, Cl·^)/ 6,68 (s, ArH) ja 6,72 (s,
ArH) ppm.
10 Y2. 1-etyyli-5-hydroksi-6-(3-tosyylioksipropyyli)- oksindoli
Liuokseen, jossa oli 1,8 g (7,66 mmoolia) 1-etyyli- 5-hydroksi-6-(3-hydroksipropyyli)oksindolia 18 ml:ssa py-ridiiniä jäähdytettynä 0°C:seen, lisättiin 1,46 g (7,66 15 mmoolia) p-tosyylikloridia ja reaktioseosta sekoitet tiin 20 tuntia 0°C:ssa. Reaktioseos lisättiin kylmään, laimeaan suolahappoon, ja seos uutettiin metyleeniklori-dilla. Orgaaninen faasi pestiin 4-norm. suolahapolla ja kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivattiin magne-20 siumsulfaatilla. Poistamalla liuotin saatiin 2,02 g (saanto 70 %) otsikon välituotetta.
NMR-spektrissä (CDCl-j) oli absorptio kohdilla 1,22 (t, J=7Hz, CH3), 1,98 (bp, J=7Hz, CH2), 2,41 (s, CH3), 2,70 (bt, J=7Hz, CH2), 3,4 (s, CH2), 3,68 (q, 25 J=7Hz, NCH2)/ 4,04 (t, J=6Hz, OCH2) , 6,52 (s, ArH), 6,78 (s, ArH), 7,29 (d, J=8Hz, ArH) ja 7,71 (d, J=8Hz, ArH) ppm.
Y3. 1 -etyyli-2-okso-2,3-dihydro-pyrano/2,3-f_7 - indoli 30 Seosta, jossa oli 1,65 g (4,41 mmoolia) 1-etyyli- 5-hydroksi-6-(3-tosyylioksipropyyli)oksindolia ja 610 mg (4,41 mmoolia) kaliumkarbonaattia 90 ml:ssa asetonia, lämmitettiin kiehuttaen 2,5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, suodatettiin ja suodos haihdutettiin kuiviin.
35 Raaka jäännös puhdistettiin kromatografioimalla 100 g:11a so 7931 9 silikageeliä käyttämällä eluenttina seosta 66 % dietyy-lieetteriä heksaanissa, jolloin saatiin 571 mg (saanto 60 %) haluttua välituotetta.
NMR-spektrissä (CDCl-j) oli absorptio kohdilla 1,22 5 (t, J=7Hz, CH3), 1,7 - 2,2 (m, CH2), 2,79 (t, J=6Hz, CH2), 3,41 (s, CH2), 3,68 (q, J=7Hz, NCH2), 4,11 (d, J=5Hz, CH2), 6,43 (s, ArH) ja 6,69 (s, ArH) ppm.
Esimerkki Z
CH,—<s I F 2 2 5 C2h5
Etyyli-2-metyyli-5-etyyli-6-okso-6,7-dihydro-15 oksatsolo/5,4-f7indoli-7-karboksylaatti Z1. 1-etyyli-5-hydroksi-6-nitro-oksindoli
Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 40 ml väkevää rikkihappoa 0°C:ssa, lisättiin 4,0 g (22,6 mmoolia) 1-etyyli-5-hydroksioksindolia ja sekoittamista jatkettiin 20 30 minuuttia. Lämpötila alennettiin -30°C:seen ja tun nin kuluessa lisättiin tiputtamalla 1,6 ml (24,9 mmoolia) savuavaa typpihappoa ja 16 ml väkevää rikkihappoa. Kylmää (-30°C) reaktioseosta käsiteltiin jääveden ja metyleenikloridin kanssa. Orgaaninen faasi erotettiin, 25 kuivattiin ja konsentroitiin kiinteäksi aineeksi, joka puhdistettiin suodattamalla 50 gramman silikageelierän (jossa oli 20 % vettä) läpi metyleenikloridin kanssa. Haihduttamalla suodos kuiviin saatiin 2,4 g (saanto 48 %) haluttua välituotetta, sp. 167-169°C.
30 NMR-spektrissä (250 MHz, CDCl^) oli absorptio kohdilla 1,32 (t, J=7Hz, CHj), 3,6 (s, CH2), 3,81 (q, J=7Hz, NCH2), 7,15 (bs, ArH), 7,43 (s, ArH) ja 10,79 (s, OH) ppm.
si 7931 9 Z2. 1-etyyli-5-hydroksi-6-amino-oksindoli-hyd- rokloridi
Seosta, jossa oli 222 mg (1, mooli) 1-etyyli-5-hyd-5 roksi-6-nitro-oksindolia ja 20 mg 10-prosenttista palladium-hiiltä 50 ml:ssa etanolia, ravisteltiin vetyatmos-fäärissä alkupaineen ollessa 40 psi. 45 minuutin kuluttua katalyytti suodatettiin pois ja suodos konsentroitiin pienitilavuiseksi ja jäännös lisättiin 200 ml:aan 10 dietyylieetteriä, joka oli kyllästetty kloorivedyllä. Saatu sakka suodatettiin erilleen ja kuivattiin, 200 mg (saanto 88 %).
Z3. 2-metyyli-5-etyyli-6-okso-6,7-dihydro-ok-satsolo/5,4-£7 indoli 15 Seosta, jossa oli 761 mg (3,34 mmoolia) 1-etyy- li-5-hydroksi-6-amino-oksindoli-hydrokloridia ja 1,8 ml (10 mmoolia) trietyyliortoasetaattia, lämmitettiin 10 minuuttia 75°C:ssa. Reaktioseos jäähdytettiin, laimennettiin metyleenikloridilla ja pestiin kahdesti vedellä.
20 Haihduttamalla kuiviin kuivattu orgaaninen faasi saatiin raakaa tuotetta, joka kiteytettiin uudelleen tolueeni-heksaani-seoksesta, 515 mg (saanto 72 %).
NMR-spektrissä (CDCl^) oli absorptio kohdilla 1,29 (t, J=7Hz, CH3), 2,6 (s, CH3), 3,52 (s, CH2), 25 3,76 (q, J=7Hz, NCH2), 6,98 (s, ArH) ja 7,27 (s, ArH) ppm.
Z4. Etyyli-2-metyyli-5-etyyli-6-okso-6,7-dihyd-ro-oksatsolo/5,4-f7indoli-7-karboksylaatti
Noudattamalla esimerkki C:n menetelmää 515 mg:sta (2,38 mmoolia) 2-metyyli-5-etyyli-6-okso-6,7-dihydro-30 oksatsolo/5,4-f7indolia ja 0,87 ml:sta (7,2 mmoolia) dietyylikarbonaattia saatiin 337 mg (saanto 49 %) otsikon välituotetta.
NMR-spektrissä (CDC13) oli absorptio kohdilla 1,25 (bt, J=7Hz, CH3), 2,6 (s, CH3), 3,79 (q, J=7Hz, 35 NCH2), 4,18 (q, J=7Hz, OCH2), 4,4 (bs, CH), 6,99 (s, ArH) ja 7,4 (s, ArH) ppm.
Claims (3)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten trisyklisten oksindoli-karboksiamidijoh-5 dannaisten ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, HET-CONH-Ar I 10 jossa kaavassa HET on r3V -/ 3V0nt^N-^ Il I RA I 15 x-' <CH2>n^>kNA0 I I R1 R1 20 r-Ari r-iArA L. Αχ As tai L AN A. ^ Ν χ0 ^ | o
25 R1 R1 joissa R^ on C-^^-alkyyli tai fenyyli, ja R^ tarkoittavat vetyä tai metyyliä, X on N, CH tai C(CH3), 30. on happi tai rikki, Z on happi tai metyleeni, n on kokonaisluku 1 tai 2, ja Ar on fenyyli, joka voi olla monosubstituoitu fluorilla, kloorilla, trifluorimetyylillä, metyylitiolla, nietoksilla, 35 asetyylillä, etoksikarbonyylillä tai metyylisulfonyylillä, tai disubstituoitu fluorilla tai nietoksilla, tai Ar on he-terosyklinen ryhmä, joka voi olla mono- tai dimetyyli-subs-tituoitu, jolloin heterosyklinen ryhmä on 2-tiatsolyyli, 83 7931 9 2-oksatsolyyli, 5-isotiatsolyyli, 3-isotiatsolyyli, bent-sotiatsolyyli, 2-tiatsolinyyli, 2-tiadiatsolyyli, 2-pyr-imidinyyli tai pyridyyli, tunnettu siitä, että 5 a) yhdiste, jonka kaava on hetco2r jossa HET tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R on C^_^-10 alkyyli, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on ar-nh2 15 jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, aromaattisessa liuottimessa mainitun liuottimen refluksointilämpötilas-sa, kunnes reaktio on oleellisesti täydellinen, tai b) yhdiste, jonka kaava on
20 HET-H jossa HET tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan isosyanaatin kanssa, jonka kaava on
25 Ar-NCO jossa Ar tarkoittaa samaa kuin edellä, liuottimessa emäksen läsnäollessa; ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan 30 farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että menetelmävaihtoehdossa a) liuotin on bentseeni.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että menetelmävaihtoehdossa b) liuotin on dimetyyliformamidi ja emäs on natriumhydridi. 84 7931 9
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8401371 | 1984-08-24 | ||
| PCT/US1984/001371 WO1986001510A1 (en) | 1984-08-24 | 1984-08-24 | Tricyclic oxindole antiinflammatory agents |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI861704A0 FI861704A0 (fi) | 1986-04-23 |
| FI861704A7 FI861704A7 (fi) | 1986-04-23 |
| FI79319B FI79319B (fi) | 1989-08-31 |
| FI79319C true FI79319C (fi) | 1989-12-11 |
Family
ID=22182243
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI861704A FI79319C (fi) | 1984-08-24 | 1986-04-23 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tricykliska oxindolkarboxamidderivat. |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4695571A (fi) |
| EP (1) | EP0173520B1 (fi) |
| JP (1) | JPS6157554A (fi) |
| KR (1) | KR870001144B1 (fi) |
| AT (1) | ATE49211T1 (fi) |
| AU (1) | AU553859B2 (fi) |
| CA (1) | CA1244427A (fi) |
| DE (1) | DE3575140D1 (fi) |
| DK (1) | DK160098C (fi) |
| EG (1) | EG17287A (fi) |
| ES (2) | ES8704497A1 (fi) |
| FI (1) | FI79319C (fi) |
| GR (1) | GR852026B (fi) |
| HU (2) | HU203350B (fi) |
| IE (1) | IE58739B1 (fi) |
| IL (1) | IL76175A (fi) |
| PH (1) | PH23065A (fi) |
| PL (2) | PL147393B1 (fi) |
| PT (1) | PT81004B (fi) |
| WO (1) | WO1986001510A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA856403B (fi) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3531678A1 (de) * | 1985-09-05 | 1987-03-12 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| JPS63223492A (ja) * | 1987-03-11 | 1988-09-16 | Okawara Mfg Co Ltd | 熱交換器 |
| HU215112B (hu) * | 1989-01-10 | 1998-12-28 | Pfizer Inc. | Eljárás gyulladáscsökkentő 1-heteroaril-3-acil-2-oxindol-származékok előállítására |
| WO1990008146A1 (en) * | 1989-01-10 | 1990-07-26 | Pfizer Inc. | Anti-inflammatory 1-heteroaryl-oxindole-3-carboxamides |
| US5300655A (en) * | 1989-04-18 | 1994-04-05 | Pfizer Inc. | 2-carboxy-thiophene derivatives |
| US5047554A (en) | 1989-04-18 | 1991-09-10 | Pfizer Inc. | 3-substituted-2-oxindole derivatives |
| JPH04217684A (ja) * | 1990-05-30 | 1992-08-07 | Shionogi & Co Ltd | アルド−ス還元酵素阻害物質 |
| DE4027592A1 (de) * | 1990-08-31 | 1992-03-05 | Beiersdorf Ag | Neue pyrrolobenzimidazole, imidazobenzoxazinone und imidazochinolone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie die verbindungen enthaltende zubereitungen |
| EP2147679B1 (en) | 2001-07-25 | 2014-06-25 | Raptor Pharmaceutical, Inc. | Compositions for blood-brain barrier transport |
| WO2005041957A1 (en) * | 2003-10-29 | 2005-05-12 | Pfizer Products Inc. | Oxindole derivatives and their use as phosphodiesterase type 2 inhibitors |
| EP2392258B1 (en) | 2005-04-28 | 2014-10-08 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| CN101594878A (zh) | 2006-09-18 | 2009-12-02 | 雷普特药品公司 | 通过给予受体相关蛋白（rap）-缀合物对肝病症的治疗 |
| PL3395372T3 (pl) | 2009-02-20 | 2022-07-25 | EnhanX Biopharm Inc. | Układ do dostarczania leków na bazie glutationu |
| CN102458374A (zh) | 2009-05-06 | 2012-05-16 | 实验室护肤股份有限公司 | 包含活性剂-磷酸钙颗粒复合物的皮肤递送组合物及其使用方法 |
| US20120077778A1 (en) | 2010-09-29 | 2012-03-29 | Andrea Bourdelais | Ladder-Frame Polyether Conjugates |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE756447A (fr) * | 1969-10-15 | 1971-03-22 | Pfizer | Oxindolecarboxamides |
| US3749731A (en) * | 1971-07-08 | 1973-07-31 | Warner Lambert Co | 2-oxo-n-(2-thiazolyl)-3-indoline-carboxamide |
| US4644005A (en) * | 1984-10-31 | 1987-02-17 | Pfizer Inc. | Oxindole antiinflammatory agents |
-
1984
- 1984-08-24 HU HU902020A patent/HU203350B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-08-24 WO PCT/US1984/001371 patent/WO1986001510A1/en not_active Ceased
- 1984-08-24 US US06/867,185 patent/US4695571A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-24 HU HU844219A patent/HU203238B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-08-16 EP EP85305830A patent/EP0173520B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-16 AT AT85305830T patent/ATE49211T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-08-16 DE DE8585305830T patent/DE3575140D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-08-21 GR GR852026A patent/GR852026B/el unknown
- 1985-08-22 CA CA000489226A patent/CA1244427A/en not_active Expired
- 1985-08-22 PT PT81004A patent/PT81004B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-08-22 PL PL1985255089A patent/PL147393B1/pl unknown
- 1985-08-22 PL PL1985260270A patent/PL147395B1/pl unknown
- 1985-08-23 IL IL76175A patent/IL76175A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-08-23 PH PH32688A patent/PH23065A/en unknown
- 1985-08-23 DK DK382685A patent/DK160098C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-08-23 JP JP60185619A patent/JPS6157554A/ja active Granted
- 1985-08-23 ES ES546377A patent/ES8704497A1/es not_active Expired
- 1985-08-23 IE IE208185A patent/IE58739B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-08-23 KR KR1019850006095A patent/KR870001144B1/ko not_active Expired
- 1985-08-23 ZA ZA856403A patent/ZA856403B/xx unknown
- 1985-08-26 AU AU46637/85A patent/AU553859B2/en not_active Ceased
- 1985-09-01 EG EG538/85A patent/EG17287A/xx active
-
1986
- 1986-02-14 ES ES552044A patent/ES8706116A1/es not_active Expired
- 1986-04-23 FI FI861704A patent/FI79319C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI79319C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara tricykliska oxindolkarboxamidderivat. | |
| US5155103A (en) | Methods of using new thieno-triazole-1,4-diazepino-2-carboxylic acid amides | |
| EP0091241B1 (en) | Condensed pyrrolinone derivatives, and their production | |
| AU668694B2 (en) | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors | |
| FI113966B (fi) | Pyrrolo [2,1-b] imidatsoli-, ja -tiatsoli- ja pyrrolo [2,1-b] -1,3-tiatsiinijohdannaiset ja niiden käyttö farmasiassa ja välituotteina | |
| PL172035B1 (pl) | Pochodne sulfonamidowe antagonisty endoteliny PL PL PL PL PL | |
| CA2140440A1 (en) | 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and which have antitumor properties | |
| US6391891B1 (en) | Bicyclic compounds as ligands for 5-HT1 receptors | |
| US4684658A (en) | Anti-thrombotic ortho-condensed pyrrole derivatives, compositions, and method of use therefor | |
| KR101891834B1 (ko) | 트리시클릭 항생제 | |
| KR101379783B1 (ko) | 피페리딘 유도체 | |
| US5153211A (en) | Spiro-tricyclicaromatic succinimide derivatives as inhibitors of aldose reductase | |
| SI9300390A (en) | Pyrolo :3,2-b: carbazones, 1h benzofuro :3,2-f: indoles and 1h-:1: benzothieno :2,3-f: indoles and their use as anti-tumour agents | |
| WO1995024395A1 (en) | Quinoline derivatives as immunomodulators | |
| KR100248643B1 (ko) | 아릴 및 헤테로아릴 알콕시나프탈렌 유도체 | |
| HUT54162A (en) | Process for producing new substituted thienopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US4539400A (en) | Pyridin-3-yl substituted ortho-fused pyrrole derivatives | |
| WO2001014384A1 (en) | Tricyclic dihydrobenzofuran derivatives, process for the preparation thereof and agents | |
| US6528653B2 (en) | Thienopyrrolidinones | |
| US4508716A (en) | [1,2]-Fused 1,4-benzodiazepine compounds, process for their preparation and compositions containing them | |
| AU2001287568A1 (en) | Thienopyrrolidinones | |
| AU607866B2 (en) | LO/CO inhibiting benzoxazolones | |
| SU1268586A1 (ru) | Способ получени незамещенного 4-оксо-1,2,3,3а-тетрагидропирамидо-(1,2,3,3 @ )- @ -карболина или его 5,6-алкил (арил)производных | |
| Hegab et al. | Synthesis and pharmacological activities of some condensed 4-chloro-2, 2-dialkyl chromene-3-carbaldehyde derivatives | |
| US6034252A (en) | Substituted thienocycloalkylpyrazoles: dopamine receptor subtype specific ligands |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |