FI113966B - Pyrrolo [2,1-b] imidatsoli-, ja -tiatsoli- ja pyrrolo [2,1-b] -1,3-tiatsiinijohdannaiset ja niiden käyttö farmasiassa ja välituotteina - Google Patents

Description

113966

Pyrrolo[2,1-b]imidatsoli-, ja -tiatsoli- ja pyrrolo[2,l-b]-1,3-tiatsiinijohdannaiset ja niiden käyttö farmasiassa ja välituotteina

Pyrrolo[2,l-b]imidazol-, och -tiazol- och pyrrolo[2,l-b]-1,3-tiazinderivat och deras användning i farmacin och som mellanprodukter

Keksinnön kohteena ovat pyrrolo[2,l-b]imidatsoli-, ja -tiatsoli- ja pyrrolo[2,l-b]-1,3-tiatsiinijohdannaiset ja niiden farmaseuttinen käyttö sekä näitä yhdisteitä sisältävät farmaseuttiset valmisteet sekä käyttö välituotteina . patenttivaatimusten mukaisia yhdisteitä valmistettaessa.

• · · • · « · • » *' Tunnettua on, että arakidonihapon metabolia tapahtuu kahta eri • * : ’* reittiä pitkin. Syklo-oksigenaasireitissä arakidonihappo meta- ...” boloituu prostaglandiineiksi syklo-oksigenaasientsyymin vaiku- tuksesta. Lipoksigenaasireitissä arakidonihappo metaboloituu : niinkutsutuiksi leukotrieeneiksi lipoksigenaasien vaikutukses ta.

.···. Prostaglandiinit osallistuvat tulehduksen, kuumeen ja kivun syntyyn, kun taas leukotrieeneillä on tärkeä merkitys astman, « » » ’ ·* tulehdusten ja allergioiden synnyssä. Näiden oireiden hoitami-

I I I

seksi käytetään usein ei-steroidisia tulehduslääkkeitä kuten > t t • · 1 · • · · 2 113966 aryylietikkahappo-, 2-aryylipropionihappo- ja antraniilihappo-johdannaisia. Nämä johdannaiset estävät syklo-oksigenaasin toiminnan, jolloin prostaglandiinien muodostuminen arakidoni-haposta estyy. Tällaisten johdannaisten käyttö on kuitenkin arveluttavaa niiden sivuvaikutusten johdosta. Lipoksigenaasin toimintaa estäviä lääkkeitä ei ole kuitenkaan saatavana kaupallisesti .

Patenttijulkaisussa EP-A-397 175 on kuvattu pyrrolitsiinijoh-dannaiset, joilla on kaava: R5 • • I · l · ·

• I

• · · ' · · V '· jossa kaksi jäännöksistä R3, R4 ja R3 tarkoittaa toisistaan riippumatta vetyä H, C5-Cg-sykloalkyyliä, C\~Ci2-alkyyliä tai · aryyliä, joka on mahdollisesti substituoitunut yhdellä tai kahdella halogeenin, NC^m, C^-C^alkoksin, hydroksin, C1-C4-alkyylin tai fenoksin joukosta valitulla jäännöksellä, ja kolmas näistä jäännöksistä R3, R4 ja R3 on CHO, CO2HO, COSC;j_-C4~alkyyli tai A-X, missä A tarkoittaa suora- tai haaraketjuis- i t 3 113966 ta C^-Cg-alkyleeniryhmää tai C2-Cg-alkenyleeniryhmää ja X on CO2H, SO3H, COH, OH tai SH. Nämä yhdisteet ovat syklo-oksi-genaasin ja/tai lipoksigenaasin toimintaa estäviä aineita ja näin ollen niitä voidaan käyttää ilmenemismuodoltaan reumaattisten sairauksien hoitamiseksi sekä allergioista johtuvien sairauksien ennaltaehkäisemiseksi.

Nyt on yllättäen todettu, että tietyt heterosykliset yhdisteet ovat vaikutukseltaan ja erityisesti lipoksigenaasin toiminnan estämistä ajatellen parempia kuin edellä kuvatut pyrrolitsii-niyhdisteet.

Näin ollen esillä olevan keksinnön kohteena ovat heterosykliset yhdisteet, joilla on kaava I:

Rl f'A-R2 · : R6 /Λ R3 R5R4 ' » t # * 1 » ·.· · missä jj1 kaksi jäännöksistä R1, R2 ja R3, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat fenyylijäännöstä, jossa on mahdollisesti yksi tai kaksi halogeenin joukosta valittua

• · I

substituenttia, tai tiofeenijäännöstä, jossa on mahdollisesti • » ’·1 substituenttina halogeeni, ja M > • » · • · • 1 · 4 113966 kolmas jäännöksistä R1, R3 ja R3 on A-Y, A on C^-Cg-alkyleeni, Y on C02H, R4, r5, r6 ja R7, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, ovat H tai C^-Cg-alkyyli, X on S, SO, S02 tai NR10, joilloin R10 on fenyyli, B tarkoittaa ryhmää CH2 ja a on 0 tai 1, sekä niiden optiset isomeerit, suolat ja esterit.

Kyseessä olevassa tapauksessa farmaseuttisesti siedetyt suolat voivat olla happoadditio- tai emäsadditiosuoloja. Happoadditιοί . : suoloja varten käytetään epäorgaanisia happoja kuten suola- : , happoa, rikkihappoa tai fosforihappoa tai orgaanisia happoja kuten viinihappoa, maitohappoa, sitruunahappoa, omenahappoa, * · · mantelihappoa, askorbiinihappoa, maleiinihappoa, fumaarihap- "·· poa, glukonihappoa ja muita vastaavia.

• * · • · · « * · ♦ * · ·.' · Emäsadditiosuoloj a ovat kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat epäorgaanisten emästen kuten natrium- tai kaliumhydroksidin <t*:* kanssa, tai orgaanisten emästen kuten mono-, di- tai trietano- liamiinin kanssa.

• · * • ·

Kaavan I mukaisten yhdisteiden estereitä ovat erityisesti • · fysiologisesti helposti hydrolysoituvat esterit, esimerkiksi «· · » I t 5 113966 alkyyli-, pivaloyylioksimetyyli-, asetoksimetyyli-, ftalidyy-li-, indanyyli- ja metoksimetyyliesteri.

Ilmaisu "alkyyli" kattaa suora- tai haaraketjuiset a1kyyliryhmät, joista voidaan mainita metyyli, etyyli, n- ja i-propyyli, n-, i- tai t-butyyli, n-pentyyli, neopentyyli, n-heksyyli ja muut vastaavat.

Mikäli toisin ei ole esitetty, "alkyyli" tarkoittaa edullisesti Ci-Cg-alkyyliä, erityisesti C^-Cg-alkyyliä ja erityisen edullisesti cy-C4-alkyyliä.

Käsite "halogeeniatomi" kattaa fluori-, kloori-, bromi- tai jodiatomin, sen tarkoittaessa erityisesti fluori- tai kloori-atomia. "Pseudohalogeeni" on erityisesti CN, OCN, SCN tai N3.

"Alkyleeni" tarkoittaa suora- tai haaraketjuista alkyleeni-ryhmää, jossa on edullisesti 1-6 ja erityisesti 1-4 hiiliatomia. Metyleeniryhmä on edullinen.

• ’ Fenyyliryhmän substituentit on valittu halogeenin, erityisesti 1 fluorin tai kloorin joukosta. Tällöin substituentit ovat * 1 * '1 edullisesti m- ja/tai p-asemassa.

• 1 ·

Kolmas jäännöksistä R1, R2 ja R2 sijaitsee edullisesti pyrro-v · litsidiinirungon 5-asemassa.

·1· Eräs muu edullinen suoritusmuoto ovat ne edellä esitetyn kaa- van I mukaiset yhdisteet, joiden kaavassa R1 on fenyyli, R2 on fenyyli, halogeenilla substituoitunut fenyyli tai tienyyli ja : .· r3 on A-Y siten, että symboleilla A ja Y on kulloinkin edellä ♦ » 1 kuvattu merkitys.

•« » » 6 113966

Erityisen edullista on, että A-Y on CH2COOH.

Erään erityisen edullisen suoritusmuodon muodostavat ne edellä esitetyn kaavan I mukaiset yhdisteet, joilla on kaava: R1 R7 R6^V-N^ I- R5 R4 R3 Jäännöksillä Ri-R7 ja X on nyt edellä esitetty merkitys.

X on edullisesti S, SO ja S02.

. . a on edullisesti 0 tai 1, erityisesti 0.

> · · • · ·" " Mikäli keksinnön mukaisissa yhdisteissä on asymmetriakeskuk- • “ siä, niin tällöin keksinnön piiriin kuuluvat myös rasemaatit sekä optiset isomeerit (enantiomeerit, diastereomeerit) .

: : : Keksinnön mukaisten yhdisteiden synteesi tapahtuu analogisesti kaavioissa 1-5 kuvatuilla menetelmillä A-O. Ne on kuvattu osittain patenttijulkaisussa EP-A 397 175; ohessa viitataan .···. tähän julkaisuun sekä siinä mainittuihin kirjallisuussitaat- _·_’ teihin.

t · » 7 113966

Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistuksessa lähtöyhdisteinä käytetään kaavan II mukaisia yhdisteitä: R1

RtTJn H

B6 R5 R4 Nämä yhdisteet tunnetaan kirjallisuudesta tai ne voidaan valmistaa analogisesti tunnetuissa menetelmissä kuvatulla tavalla, esimerkiksi saattamalla D- ja L-aminohapoista johdannaisina saadut aminoalkoholit, tai aminotiolit ja di-amiinit reagoimaan vastaavalla tavalla substituoituneiden karboksyylihappojen imidiestereiden kanssa (katso kuvio Ib A1/A2).

Kaavan II mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan vastaavien, kaavan III

r3-ch-c-r2

I II

z o • · » 8 113966 mukaisten yhdisteiden kanssa, jossa kaavassa Z on Cl tai Br ja symboleilla R2 ja R3 on toivottu merkitys. Myös nämä kaavan III mukaiset yhdisteet tunnetaan kirjallisuuden perusteella tai ne voidaan valmistaa tunnettujen menetelmien mukaisesti analogisella tavalla, esimerkiksi ne yhdisteet, joissa R2 tarkoittaa aromaattista heterosyklistä jäännöstä, valmistetaan julkaisussa J.J. Riehl, C.R. Hebd. Seance Acad. Sei. Ser. C. (1957), 245, sivuilla 1321-1322 kuvatun menetelmän mukaisesti analogisella tavalla^

Menetelmän A mukainen reaktio toteutetaan edullisesti eetterissä tai aromaattisessa hiilivedyssä kuten dietyylieetteris-sä, bentseenissä tai tolueenissa. Tällöin yleensä välituotteena muodostunut kvaternisoitunut tuote saostuu. Se eristetään vedeltä suojatuissa olosuhteissa ja sitten sitä käsitellään inertissä liuottimessa kuten dikloorimetaanissa emäksellä, esimerkiksi trietyyliamiinilla. Reaktiolämpötila ei ole kriittinen, se on yleensä huoneen lämpötilasta liuottimen kiehumispisteeseen sakka ulottuvalla alueella.

: Tästä reaktiosta saadaan kaavan Ia mukaisia yhdisteitä: f>XR2 R6 A R3

_; : R5R4 J

!·' ’ Kun nyt vähintään yksi jäännöksistä R1, R2 ja R3 on vetyatomi, niin tällöin saadaan seuraavien kaavojen mukaiset yhdisteet:

R1 ,R1 H

'b£'Xr2 :β£’ϊΛη .£'Ä-R2

»wN-f »tV-T

O RbX H iva Bo λΒ4 R3 wb R6 X , RS

“ IV c !/·· Näistä yhdisteistä saadaan kulloinkin vetyatomin asemasta riippuen a-, b- tai c-sarjan yhdisteet.

9 113966 Tämä reaktio sekä jäljempänä mainitut reaktiot on esitetty kaavamaisesti kuvioissa la-c, 2, 3a, 3b, 4, 5a ja 5b käyttäen esimerkkinä a-sarjan yhdisteitä. Analoginen esitys pätee b- ja c-sarjan yhdisteiden synteesiin ja johdannaisten muodostukseen .

Patenttijulkaisussa EP A-397 175 kuvatun menetelmän (menetelmä A) lisäksi heterosyklien IVa, IVb ja IVc muodostamiseen voidaan myös käyttää toista menetelmää (menetelmä B) (kuvio 2) : Tässä menetelmässä lähdetään vastaavalla tavalla substituoitu-neista 2-(5H)furanoneista (VI), jotka valmistetaan rakennetta V vastaavista karboksyylihapposuoloista sekä .rakennetta III vastaavista halogeenialdehydeistä ja -ketoneista (kuvio 2) , analogisella tavalla kirjallisuudessa kuvattujen menetelmien mukaisesti (a: Rio, G. ja Sekiz, B. Bull. Soc. Chim. Fr. 1976, 1491, 1495. b: Padwa, A., Brookhart, T., Dehm, D. ja Wubbels, G., J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 8247, 8259). Nämä yhdisteet muunnetaan analogisella tavalla kirjallisuudessa kuvattujen menetelmien mukaisesti 1,5-dihydro-2-pyrroloneiksi (VII tai vastaavasti VIII) [c: Matsuda et ai., Yakugaku Zasshi 95 .’*·! (1975) 190, 194 (C.A. 83 (1975) 42 780; d: Rio, G. ja Sekiz, B., kuten edellä].

* »

Syklisointi anneloiduksi heterosykliksi johtaa käytetystä , kondensaatioreagenssista ja edeltävässä vaiheessa liitetyn ·;·, bifunktionaalisen amiinin NH2-CR4R5CRgR7-[B] a-OH tai NH2CH2CH(OCH3)2 toisesta funktionaalisesta ryhmästä riippuen .. osittain hydrautuneeseen muotoon (kaava I", kuvio 2: B1/B2) ·_ , tai vastaavasti dehydrautuneeseen muotoon (kaava I', kuvio 2: ‘ B3 , B4 , B5) .

t‘"; Tämän jälkeen toivottaessa tähän heterosykliseen perusrunkoon liitetään muu subst ituentti alan asiantuntijalle tutuilla » 1 · , menetelmillä. Näitä menetelmiä ovat esimerkiksi: a » · 10 113966 a) Kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan karboksyy-lihappohalogenidin HalOC-A'-COOalkyyli kanssa, jossa kaavassa A' on kemiallinen sidos, C^-Cv-alkyleeni tai C2~C7-alkenyleeni ja Hai on Cl tai Br (kuvio 3a, menetelmä C/muunnos A) . Sitten saatua kaavan Ia mukaista yhdistettä, jonka kaavassa yksi jäännöksistä Rl, R2 ja R2 tarkoittaa CO-A'-C02alk.yyliä, käsitellään reagenssilla, jonka avulla karbonyyliryhmä voidaan pelkistää CH2-ryhmäksi, esimerkiksi hydratsiinilla, yhdisteellä NaCNBH3 tai sinkkiamalgaamalla. Reaktio karboksyylihappohaloge-nidin kanssa toteutetaan inertissä liuottimessa, esim. dietyy-lieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, mahdollisesti katalyytin läsnä ollessa. Pelkistys hydratsiinilla toteutetaan edullisesti suuressa lämpötilassa kiehuvassa alkoholissa, esim. die-tyleeniglykolissa. Tällä tavalla saadaan kaavan XVI mukaisia yhdisteitä.

b) Sellaisen kaavan Ia, missä yksi jäännöksistä R1, R2 ja R2 on A-CONR8r9, mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu lähtemällä kaavan Ia, missä yksi jäännöksistä R1, R2 ja R2 on ACO2H, mukaisen karboksyylihapon vastaavasta aktivoidusta johdannaisesta ja saattamalla se reagoimaan vastaavan sulfona-midin, hydroksyyliamiinin, amiinin tai amidin kanssa (katso kuvio 3a, kaava XVIII, A = 0¾). Sopivat aktivoidut karboksyy- , lihappojohdanniset ovat tuttuja alan asiantuntijalle, ja edul- :. linen on imidatsolidijohdannainen.

• Tämä reaktio toteutetaan inertissä liuottimessa, esimerkiksi ! ‘ · eetterissä kuten dietyylieetterissä tai tetrahydrofuraanissa, emäksen kuten natriumhydridin läsnä ollessa. Reaktiolämpötila * on huoneen lämpötilasta liuottimen kiehumispisteeseen ulottu- '·' valla alueella. Reaktio toteutetaan tarkoituksenmukaisesti *;·: huoneen lämpötilassa.

1 : c) Erityisen edullisen ryhmän CH2CO2H liittämiseksi käytettä- ·_ vissä on useita menetelmiä (katso kuviot 3a, 3b ja 4). Ensim- • * ♦ ’· “· mäisenä mahdollisuutena on se, että kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan oksalyylikloridin kanssa (kuvio 5b), 11 113966 jolloin saadaan sellainen kaavan I mukainen yhdiste, jonka kaavassa yksi jäännöksistä R1, R2 ja R2 on COCO2H. Sitten tätä yhdistettä käsitellään reagenssilla, joka soveltuu ketokarbo-nyyliryhmän pelkistämiseksi, esimerkiksi hydratsiinilla, yhdisteellä NaCNBH3 tai sinkkiamalgaamalla. Pelkistys toteutetaan edullisesti hydratsiinilla Wolff-Kishner-pelkistyksen olosuhteissa ja erityisesti sen Huang-Minlon-muunnoksen mukaisesti [vrt. myös edellä esitetty kohta a)].

Eräs muu mahdollisuus on se, että kaavan IV mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan diatsoetikkahappoalkyyliesterin kanssa sellaisen kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa kaavassa I yksi jäännöksistä R1, R2 ja R2 on Ci^COOalkyyli. Sitten tällä yhdisteellä toteutetaan toivottaessa esterilohkaisu, jolloin saadaan vastaava vapaa karboksyylihappo (kuvio 3a, XVII).

Reaktio diatsoetikkaesterin kanssa toteutetaan inertissä liuot-timessa, esimerkiksi tolueenissa tai ksyleenissä kuparijauheen tai kompleksisten kupari(1)suolojen tai kupari(2) suolojen läsnä ollessa. Reaktio toteutetaan korotetussa lämpötilassa, * tarkoituksenmukaisesti käytetyn liuottimen kiehumislämpötilas- : * · sa.

··· Muuna mahdollisuutena on se, että kaavan IV mukainen yhdiste , saatetaan reagoimaan kloraalin kanssa kaavan XIV mukaiseksi yhdisteeksi, minkä jälkeen tätä aktivoitua yhdistettä käsitellään ditioniitilla, esimerkiksi natriumditioniitilla tai sul-finaatilla, esimerkiksi hydroksimetaanisulfiinihapon natrium- 1 » t = · suolalla.

h”: d) Formyyli- tai metyloliryhmän liittäminen pyrrolirenkaaseen 1”’: toteutetaan saattamalla kaavan IV mukainen yhdiste reagoimaan f osf orioksikloridin/dimetyyliformamidin kanssa (katso kuvio . 3b). Tämä reaktio toteutetaan inertissä liuottimessa, esimer- ’·· kiksi bentseenissä, tolueenissa tai ksyleenissä, korotetussa lämpötilassa, tarkoituksenmukaisesti käytetyn liuottimen kie- 12 113966 humislämpötilassa. Tällöin saadaan kaavan IX mukainen yhdiste, jonka kaavassa yksi jäännöksistä R1, R2 ja R3 on CHO. Sitten tämä formyy.liryhmä voidaan pelkistää tavanomaisella tavalla, esimerkiksi litiumalumiinihydridillä inertissä liuottimessa, esimerkiksi tetrahydrofuraanissa, tai natriumboorihydridillä vesipohjaisessa alkalisessa liuoksessa vastaavaksi hydroksi-metyyliyhdisteeksi XIX (kuvio 3b) . Sitten tätä yhdistettä voidaan käyttää lähtöaineena muissa reaktioissa toivottujen ryhmien liittämiseksi (menetelmä K, J; Kuvio 3b).

Edelleen tämä formyyliryhmä voidaan muuttaa vastaavaksi alke-nyleeniryhmäksi tavanomaisissa olosuhteissa toteutetulla Wit-tig-reaktiolla, jolloin muodostuu yhdiste X (katso yhdiste X kuviossa 3b). Tämä yhdiste voidaan puolestaan hydrata toivottaessa tavalliseen tapaan vastaavaksi alkyleeniyhdisteeksi (XXIII, kuvio 4).

e) Kaavan IV mukaisen yhdisteen reaktio seuraavan kaavan mukaisen anhydridin kanssa: (CHl)n 0y io * : 0 / υ n = 2 - 6 : * 'o johtaa vastaaviin, kaavan I mukaisiin ketokarboksyylihappoi-hin, jossa kaavassa I yksi jäännöksistä R1, R2 ja R3 on ;;; CO (CH2) n<202H· Tämä ketokarbonyyliryhmä voidaan pelkistää jo *·’ * mainitulla reagenssilla CH2-ryhmäksi (katso kuvio 3, 3a, XI- XVD .

1 · I s ·

V : f) Karboksyyliryhmä voidaan liittää siten, että kaavan IV

mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan n-butyylilitiumin kanssa ···, inertissä liuottimessa, alhaisessa lämpötilassa, minkä jälkeen *· muodostuneen litiumorgaanisen yhdisteen liuoksen läpi johde- 1 * : *' taan CC>2-kaasua, jolloin saadaan kaavan XXII mukaisia yhdis- # · teitä (katso menetelmä L, kuvio 4) .

13 113966 g) Karboksyylihapoista voidaan valmistaa esteröimällä esterei-tä ja estereistä voidaan saada karboksyylihappoja esterilohkai-sulla tavanomaiseen tapaan.

Muiden keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistus toteutetaan analogisesti (kuviot 3a, 3b, 4) , mahdollisesti muita, alan asiantuntijalle tuttuja muunnosreaktioita käyttäen.

Keksinnön mukaiset yhdisteet ovat osoittautuneet voimakkaiksi syklo-oksigenaasin ja/tai lipoksigenaasin toiminnan estäjiksi.

Näin ollen niitä voidaan käyttää sellaisten sairauksien hoitamiseksi, joihin sairauksiin liittyy arakidonihappometabolian muuttumista. Erityisesti voidaan mainita ilmenemismuodoltaan reumaattisten sairauksien hoito sekä allergioista johtuvien sairauksien ennaltaehkäisy. Näin ollen keksinnön mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita tulehduslääkkeitä, kipulääkkeitä, kuumelääkkeitä, allergialääkkeitä sekä keuhkoputkien laajentajia ja niillä on keuhkoputkien supistumista estävää vaikutusta, joten niitä voidaan käyttää verisuonitukosten ennaltaehkäisemiseksi sekä anafylaktisen shokin ennaltaehkäisemiseksi sekä dermatologisten sairauksien hoitamiseksi, esimerkkeinä . psoriasis (hilsetystauti) , urtikaria (nokkosihottuma) , akuutit ;V, ja krooniset, alkuperältään allergiset tai ei-allergiset ihot- !'· tumat.

I '

A

f t t t t ,·, Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa joko yksittäisinä ’!· hoitavina vaikuttavina aineina tai muihin hoitaviin vaikutta- « * 1 • · » viin aineisiin sekoitettuna. Niitä voidaan antaa sellaisenaan, mutta yleensä niitä annetaan kuitenkin farmaseuttisen valmis- » t • " teenä muodossa, eli vaikuttavia aineita sekä sopivia farma- * * * !·’ ’ seuttisia kantajia tai laimentavia aineita sisältävinä seoksi- na. Näitä yhdisteitä tai valmisteita voidaan antaa suun kautta I’“; tai ruuansulauskanavan ulkopuolisesti, niitä annetaan kuiten- ,,· kin edullisesti suun kautta annettavina annostelumuotoina.

• p > * * t t t » » *·Farmaseuttisen valmisteen ja farmaseuttisen kantajan tai laimentavan aineen tyyppi riippuu toivotusta antamistavasta. Suun 14 113966 kautta annettavat valmisteet voivat olla esimerkiksi tabletteina tai kapseleina, ja ne voivat sisältää tavallisia runko-aineita kuten sideaineita (esim. siirappia, akaasiaa, gelatiinia, sorbitolia, traganttia tai polyvinyylipyrrolidonia), täyteaineita (esim. laktoosia, sokeria, maissitärkkelystä, kalsiumfosfaattia, sorbitolia tai glysiiniä), liukasteita (esim. magnesiumstearaattia, talkkia, polyetyleenigiykolia tai piidioksidia), hajottavia aineita (kuten tärkkelystä) tai kostuttavia aineita (esim. natriumlauryylisulfaattia). Suun kautta annettavat nestemäiset valmisteet voivat olla vesi- tai öljypohjaisia suspensioita, liuoksia, emulsioita, siirappeja, eliksiirejä tai suihkeita tai vastaavia, tai ne voivat olla kuivina jauheina, jotka sekoitetaan veteen tai muuhun sopivaan kantajaan. Tällaiset nestemäiset valmisteet voivat sisältää tavanomaisia lisäaineita, esimerkiksi suspendoivia aineita, makua antavia aineita, laimentimia tai emulgaattoreita. Ruuansulatuskanavan ulkopuolista antamista varten voidaan käyttää tavanomaisia farmaseuttisia kantajia käsittäviä liuoksia tai suspensioita.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä tai valmisteita voidaan antaa >/'; nisäkkäälle (ihmiselle ja eläimelle) annoksena, jonka suuruus ;V, on noin 0,5 -100 mg painokiloa kohden vuorokaudessa. Niitä ;*· , voidaan antaa vain yhtenä annoksena tai useina annoksina.

t 1« > < 5 ,·. Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus voidaan määrittää [·, 5-lipoksigenaasin tai syklo-oksigenaasin toiminnan estymisenä.

S * i Nämä tutkimukset toteutettiin tavalla, joka on kuvattu julkai-sussa Dannhardt et ai., J. Pharm. Pharmacol. 1992, 44:419-424.

« * ’ Todettiin, että esimerkin 1 mukainen yhdiste (X = N-Ph) estää

t * I

’·] ’ 95-prosenttisesti 5-lipoksigenaasin toiminnan pitoisuutena 1 · ! μπιοΐ/ΐ, kun taas vastaavilla tekniikan nykytason mukaisilla [*“; yhdisteillä (X = (¾) on vain vähäistä estovaikutusta.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksintöä. Kaikki lämpö- » · '· "· tilatiedot ovat korjaamattomia. Kiteisten aineiden IR-spektrit määritettiin KBr-puristeina ja öljymäisten aineiden tapauk- 15 113966 sessa kalvoina. Mikäli toisin ei ole mainittu, NMR-spektrit ovat 200 MHz:n spektrejä, jotka on määritetty CDC^rssa käyttäen sisäisenä standardina tetrametyylisilaania (TMS). IR-spektrit on esitetty yksikössä cm-1 ja NMR-spektrit on esitetty yksikössä δ(ppm).

Esimerkki 1 4,6,7-trifenyyli-2,3-dihydro-pyrrolo-[2,1-b]-imidatsol-etikka-happo qo

V

V

-COOH

A) 2-bent svvli -N-fenyyli-lmidatsoli.ini 0,88 mol HCl-kaasua liuotettiin -20 °C:ssa G5 ml:aan absoluuttista etanolia. Sitten lisättiin jäähdyttäen 0,8 mol bentsyy-lisvanidia pisaroittain siten, että sisälämpötila ei kohonnut ,'v, arvoa 15 °C suuremmaksi.. Sen jälkeen, kun seosta'oli sekoitet- i .ti tu 2 tuntia 15-20 °C:n lämpötilassa., siihen lisättiin liuos, ;·, joka sisälsi 0,76 mol ammoniakkikaasua 160· ml:ssa etanolia, i » ,·, pitäen tällöin huolta siitä, ettei lämpötila kohonnut arvoa 20 t ‘°C suuremmaksi. Sitten lisättiin pisaroittain 0,8 mci N-fenyy-» » · '//. lietyleenidiamiinia. Sen jälkeen, kun seosta oli sekoitettu i J j ' ' yhden tunnin ajan huoneen lämpötilassa, etanoli poistettiin tislaamalla siten, että jäännöksen lämpötila kohosi arvoon 110 « '· °C. Jäähtymisen jälkeen lisättiin 250 ml vettä, seos tehtiin V * alkaliseksi NaOH:lla ja se uutettiin moneen kertaan metyleeni- kloridilla. Sen jälkeen, kun ensin kuivattu orgaaninen faasi oli poistettu haihduttamalla, jäljelle jääty jäännös fraktio- tislattiin. Toivottu tuote saadaan olosuhteissa 135-145 °C/0,5 ‘ ‘ mbar.

*

Saanto 35 %.

16 113966 IR-spektri: 3270, 3055, 2930, 1621, 1613, 1490, 1385, 1312, 1255, 1178, 1025, 754, 734, 715 cm'1 1H-NMR-spektri (200MHz): 7,3-6,9 (m,10H,arom.), 3,86-3,77 (m,4H), (N,CH2-CH2-N), 3,63 (s,2H,-CH2-Ph).

B) 4.6,7-trifenvyli-2.3-dihydro-pvrrolo-Γ2.1-bl-imidatsoli

QP

CCH3

Liuokseen, joka sisälsi 48 mmol fenasyylibromidia 60 ml:ssa kuivaa dietyylieetteriä, lisättiin pisaroittain, samalla sekoittaen 48 mmol 2-bentsyyli-l-fenyyli- -2-imidatscliinia 60 ml:aan dietyylieetteriä liuotettuna. Lisäyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin vielä tunnin ajan ja seoksen annettiin seisoa yön yli- Suspensio dekantoitiin varovasti ja sakka sekoitettiin 250 ml .-aan kuivaa metyleenikloridia ja siihen , . lisättiin 160 ml dietyylieetteriä. Sitten lisättiin pisaroit- * · · * tain, samalla sekoittaen, 48 ml kuivaa trietyyliamiinia. Li- t · ” säyksen päätyttyä sekoittamista jatkettiin vielä 6 tuntia

I I

huoneen lämpötilassa. Haihtuvat aineosat poistettiin haihdut-tamalla alennetussa paineessa ja jäljelle jäänyt jäännös puh-distettiin pylväskromatograf isesti (silikageeli, liikkuvana i · « · faasina THF) . Öljymäinen tuote kiteytettiin dietyylieetteris- tä.

Saanto: 4 8 %.

Sulamispiste: 172 °C.

IR-spektri: 1596, 1555, 1493, 1430, 1393, 1315, 1100, 1019, :···: 757, 697 « · • ♦ · » » · 17 113966 1H-NMR-spektri (200 MHz): 7,48-6,67 (m,15H,arom), 6,59 (s,1H,-CH=C), 4,45 (7,2H,J=10 Hz), 4,19 (t,2H,J=10 Hz) C) 4,6,7-trifenwli-2.3 -dihvdro-pvrrolo- Γ2,1-bl -imidatsol) - 5-wli-etikkahappoetwliesteri

QP

\\—/ COOCHjCHj 10 mmol kohdan B) tuotetta liuotettiin 8 ml:aan kuivaa toluee-nia ja siihen lisättiin 0,6 g kuparijauhetta ja 40 mmol diat-soetikkaesteriä. Tätä seosta sekoitettiin 1 tunnin ajan palautus jäähdyttäen. Sen jälkeen, kun kuparijauhe oli poistettu suodattamalla ja kun liuotin oli dekantoitu, jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti (neutraali alumiinioksidi, liikkuvana faasina n-heksaani/isopropyylieetteri). Tuote ki-teytettiin uudestaan isopropanolista.

Saanto: 31 %

_ Sulamispiste: 116 °C

IR- spektri: 1723, 1598, 1559, 1495, 1435, 1190, 1026, 748, '1:1·. 694 l-H-NMR-spektri: 7,31-6,54 (m, 15H, arom) ; 4,43 (t, 2H, J=7,3Hz) ; : ’·1 4,19 (t, 2H, J=7,3) , 4,20 (q, 2H, J=7,2 , etyyli) ; 3,55 « · · V : (s,2H,-CH2-C=0); 1,30 (t,3H,J=7,2,etyyli) • · .··1. D) 4,6,7-trif enwli-2,3-dihvdro-pvrrolo Γ2.1-bl - imidatsol-5-• · · vvli-et ikkahappo i · · · · · 18 113966

Vaiheen C esteriyhdiste liuotettiin metanoliin ja sitä sekoitettiin yhden tunnin ajan hienojakoisen jauhemaisen natriumkarbonaatin kanssa, jota käytettiin 10-prosenttisena molaarisena ylimääränä. Suodos, joka saatiin kiintoaineen poissuodattami-sen jälkeen, haihdutettiin ja jäännös pestiin isopropyylieet-terillä, jolloin saatiin 89 % otsikon mukaista yhdistettä natriumsuolana, josta voidaan toivottaessa saada vapaa happo happ amo i 11 ama11a.

Sulamispiste: 181 °C.

IR-spektri: 1704 (C=0) 1H-NMR-spektri: 7,30-6,48(m,15H,Ar.); 4,42 (t,2H,J=7,3Hz); 4,21 (t,2H,J=7,3Hz) ; 3,48(s ,2H,CH2)

Esimerkki 2 {[3-metyyli-6 -(4-kloorifenyyli)-7-fenyyli]pyrrolo-[2,1-b]-ti-atsoi-5-yyli}et ikkahappo

AfVTV-

HjC '-COOH

: ’ * A) 2-bent swli-4-me twlit iät soli 15 g tiofenyyliasetamidia (0,1 mol) suspendoitiin 200 ml:aan t : : tolueenia ja tämä tolueenisuspensio kuumennettiin palautus- jäähdytyksen lämpötilaan. Muodostuneeseen liuokseen lisättiin pisaroittain 13,9 g klooriasetonia (0,15 mol) ja sitten tätä ·,*. seosta kuumennettiin vielä tunnin ajan samalla palautusjääh- .*·.·. dyttäen. Jäähauteessa jäähdyttämisen jälkeen sakka poistettiin dekantoimalla. Tiatsoli saatiin hydrokloridista vapaaseen I I I t » ’ * muotoon natriumdikarbonaattiliuoksella ja se sekoitettiin ‘.,.· isopropyylieetteriin. Vesiliuos uutettiin moneen kertaan isop-;·. ropyylieetterillä. Isopropyylieetterifaasi kuivattiin natrium- .·. : sulfaatilla ja se haihdutettiin ja öljymäinen jäännös frakti- i * 19 113966 otislattiin. Tällöin saatiin 14 g (74 %) otsikon mukaista yhdistettä. Isopropyylieetterin poishaihduttamisen jälkeen saatavaa jäännöstä voidaan käyttää suoraan, tislaamatta, seu-raavassa reaktiossa.

1H-NMR-spektri: 2,426 (d; J= 0,8 Hz,3H); 4,29 (s;2H) 6,725 (q, J=0,8 Ηζ,ΙΗ) 7,0-7,5 (5H,m) B) 6- (4-kloorifenwli) -3-metwli-7-fenwli-Pvrrolo- Γ2,1-bl tiat-soli <p<y h3c (1) 9,4 g 2-bentsyyli-4-metyylitiatsolia (0,05 mol) ja 11,6 g omega-bromi-4-klooriasetofenonia (0,05 mol) kuumennettiin 2 tuntia vesihauteessa 80 °C:ssa, jolloin seos muuttui ensin nestemäiseksi ja sitten siihen muodostui kiintoainetta. Jähmettynyt massa hienonnettiin ja sitä sekoitettiin kloroformis-sa. Kiteinen kiintoaine erotettiin imulla, se pestiin kloro- ;*·.. formilla ja sitten se kuivattiin.

;·. _ Saanto: 13,6 g (66 %) .

(2) 13 g kohdan (1) mukaisesti saatua tiatsoliumsuolaa ja 3,8 g trietyyliamiinia kuumennettiin palautusjäähdyttäen 200 ml:ssa kloroformia 2 tunnin ajan. Seos suodatettiin jäähtymisen jälkeen ja suodos uutettiin 2 kertaan 200 ml :11a vettä.

: " Sitten kloroformifaasi kuivattiin ja se haihdutettiin. Tällöin * · · " saatiin 8,2 g (67 %) otsikon mukaista yhdistettä sitkeänä ·;··· massana.

» · · » · l-H-NMR-spektri: 2,395 (d,3H, J=0,8Hz); 6,308 (q,lH, J=0,8Hz); : “ 7,16 (s, 1H) ; 7,1-7,4 (m; 9H; Ar2).

* * · 20 113966 c) 2- Γ6- (4-kloorifenwli) -3-metyvli-7-fenwli-Pvrrolo- Γ2.1-bl -tiatsol-5-wlil -2 - okso-etikkahanoo-etwliesteri H>c y~- COOC2H5 0,75 g kohdan (B) mukaisesti saatua tuotetta (2,3 mmol) liuotettiin 10 ml:aan metyleenikloridia ja sitten tähän liuokseen lisättiin pisaroittaan huoneen lämpötilassa 0,31 g oksaalihap-poetyyliesterihappokloridia 2 ml:ssa metyleenikloridia. Tämän jälkeen tätä seosta sekoitettiin vielä tunnin ajan, siihen lisättiin 5 ml vettä ja sitten metyleenikloridifaasi erotettiin, se kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin tyhjössä. Tällöin saatiin 0,6 g otsikon mukaista yhdistettä, jonka sulamispiste oli >200 °C (hajoaa).

IR-spektri: 1725, 1711 .. ; -'H-NMR-spektri : 1,1 (t, 3H, J=7Hz , CH3) ; 2,71 (d, 3H, J=0,8Hz) ; « · * 3,72 (q,2H,CH2, J=7Hz) ; 6,3 (q, 1H, J=0,8Hz) ; 7,07 7,41 (m,9H,Ar.) •1 D) 2- Γ6- (4-kloorifenyvli) -3-metwli-7-fenwli-pyrrolo- Γ2,1-bl - ’.h* tiatsol-5-wlil -etikkahappo • · | pi-ο·

HjC '--COOH

* · ·

Otsikon mukainen yhdiste valmistettiin noudattamalla patentti- 21 113966 julkaisun EP-A-397 175 mukaista yleistä menettelytapaa 4-{di-fenyyli-2,3-dihydro-lH-pyrolitsinyyli)voihappojen valmistamiseksi vastaavista 4-oksovoihapoista hydratsiinilla pelkistämällä. Tällöin saatiin 73 %:n saantona otsikon mukaista yhdistettä, jonka sulamispiste oli 194-196 °C (hajoaa).

IR-spektri: 3430, 1710, 1595, 1518, 1396, 1222, 1088, 1011, 841, 711 cm'1 ^-H-NMR-spektri : 7,3-7,03 (m, 9H, arom,) ; 6,325-6,320 (d,1H,J=0,8Hz) ; 3,76 (s ,-CH2-,2H) ; 2,569-2,566 (d,2H,J=0,8Hz) .

Esimerkki 3 { [6- (4-kloorifenyyli)-3-metyyli]-pyrrolo-[2,1-b]-tiatsol-5-yyli}-etikkahappo <&-Ch

H3C '--COOH

A) 3-metwli-6- (4-kloorifenvvli) -pyrrolo- Γ2,1-bl -tiatsoli

...:* HjC

• i · *>:>* Valmistus tapahtui analogisesti esimerkin 2 vaiheessa (B) • I i ·,·· esitetyllä tavalla. Tällöin saatiin 53 %:n saantona otsikon mukaista yhdistettä, jonka sulamispiste oli 116 °C.

• t · » ^-H-NMR-spektri : 2,365 (3H,d,J=0,8Hz, CH3) , 6,262 (q, 1H, 0,8Hz) , 6,480 (d,lH,J=l,6Hz), 7,289 (d,1H,J=l,6Hz), 7,3-7,6 (aa'bb',4H) B) 6- (4-kloorifenyyli) -3-metyyli-pyrrolo- Γ2,1-bl -tiatsol-5-w-li-etikkahappo-etyyliesteri 22 113966 H3C '-COOCHjCHj 1,2 g vaiheessa (A) kuvatulla tavalla saatua yhdistettä (0,005 mol) liuotettiin 20 ml:aan tolueenia ja liuokseen lisättiin 0,5 g kuparijauhetta. 2,3 g (20 mmol) diatsoetikkaesteriä lisättiin pieninä annoksina ja reaktioseosta sekoitettiin vielä 8 tuntia palautusjäähdyttäen. Kuparijauhe erotettiin suodattamalla, suodos haihdutettiin kuiviin ja jäännös puhdistettiin pylväskromatografisesti. Tällöin saatiin 0,8 g otsikon mukaista yhdistettä öljynä.

IR-spektri: 1728 (C=0) 1H-NMR-spektri: 1,12 (t,3H,CH3,J=6,7Hz); 2,62 (d,3H,J=0,8Hz,CH3); 3,58 (q,2H,CH2,J=6,7), 6,35 (s,lH); 6,58 (q,lH,J=0,8Hz); 7,18-7,41 (AA'BB’Ar.) C) 6 - (4 - klooritenvvli) -3 -metyyli-pyrrolo- Γ2,1-bl - tiatsol-5 -w-li- 2-okso-etikkahapooetvvliesteri Ϊ·· yiJyLr ‘I HjC Λ-COOCHjCHj

';··1 O

t 1 1 i φ ·

Synteesi toteutettiin analogisesti esimerkin 2 vaiheessa (C) )1. kuvatulla tavalla. Tällöin saatiin 67 % otsikon mukaista yh- distettä, jonka sulamispiste oli >200 °C (hajoaa) .

t · · ’ IR-spektri: 1732, 1617 i t » > 1 » · • 1 · :\it iH-NMR-spektri: 1,087 (t,3H,CH3), 2,698 (d,3H,J=0,8Hz), ’·. : 3,664 (q,2H,CH2), 6,37 (lH,s), J=6,7Hz, 6,523 (q, 1H, J=0,8Hz) ; » 1 » « 9 23 113966 7,20-7,40 (AA'BB1,4H).

D) ( [6- (4-kloorifenwli) -3-metwli-pvrrolo- Γ2,1-bl tiatsol-5-wli} -etikkahappo

Synteesi toteutettiin analogisesti esimerkin 2 vaiheessa (D) kuvatulla tavalla. Tällöin saatiin 81 % otsikon mukaista yhdistettä, jonka sulamispiste oli >190 °C (hajoaa).

IR-spektri: 1690 cm'1 (C=0) 1H-NMR-spektri: 2,52 (d,3H,CH3); 4,00 (s,2H,CH2); 6,15 q, (q,1H,=C), 6,21 (s,lH,=CH), 7,25-7,5(m,4H,Ar).

Esimerkki 4 2-[6-(4-kloorifenyyli)-2,3-dimetyyli-7-fenyyli-pyrrolo[2,1-b]-tiatsol-5-yyli]-etikkahappo

Menetelmällä A3: A) 2-bentsyyli-4,5-dimetyyli-tiatsoli

Analogisesti esimerkin 2 kohdassa (A) esitetyllä tavalla:

Kuumaan liuokseen, joka sisältää fenyylitioasetamidia (3,75 g, 0,025 mol) tolueenissa (40 ml), lisätään pisaroittain 3-bro-. mi-2-butanonia ja seosta palautus jäähdytetään edelleen 2 tun-tia. Tolueenin jäähtymisen jälkeen dekantoimalla erotettu 1 M * , ,·. jäännös liuotetaan kloroformiin (50 ml) ja se neutraloidaan i « i !Na2CC>3-liuoksella (20 ml, 10 %) , kloroformifaasi kuivataan * » » * (Na2S04), haihdutetaan tyhjössä ja jäljelle jäänyt ruskeankeltainen jäännös tislataan: kellertävä öljy, kiehumispiste : ’** 98-100 °C (5 10"1) .

« t * V : C12H13NS (mp.=203,3) ·.·· IR (cm-1) : 2915, 1599, 1551, 1488, 1449, 1424, 1122, 1026, 755, 702.

) · 1H-NMR (200 MHz, CDC13): 7,40-7,10 (m,5H,arom.), 4,208 ' (s,2H,CH2), 2,294 (s,3H,CH3), 2,258 (s,3H,CH3).

* » · • * 24 113966 B) 2-bentsyyli-3 -[2-(4-kloorifenyyli)-2-okso-etyyli]-4,5-dime-tyylitiatsoliumbromidi c20H19BrClNOS [molekyylipaino (mp.) = 436,8] sitkeä massa CHCI3:sta, ainetta ei eristetty, vaan sitä käytettiin raakatuotteena jatkoreaktioissa.

C) 6-(4-kloorifenyyli)-2,3-dimetyyli-7-fenyyli-pyrrolo[2,1-b]-tiatsoli C2oh16c1ns (mp.=337,87) IR (cm-1): 1594, 1514, 1411, 1088, 831, 756, 696.

1H-NMR (200 MHz, CDCl3) : 7,35-7,10 (m, 5H, arotn.) , 7,07(s,lH,pyrr. ) , 2,31 (s,3H,CH3), 2,29 (s,3H,CH3).

D) 2 -[6-(4-kloorifenyyli)-2,3-dimetyyli-7-fenyyli-pyrrolo[2,1-b]tiatsol-5-yyli]-2-okso-etikkahappoetyyliesteri c24H20clNO3s (437,9)

Sp.: 167 °C

IR (cm-1): 1724, 1623, 1396, 1274, 1244, 1020, 750, 694.

1H-NMR (200MHz, CDCI3): 7,40-7,05 (m,9H,2 arom.), 3,635 (q, 2H, J=7,1Hz, CH2), 2,564 (q, 3H, J=0,6Hz, CH3 ) , 2,393 (q,3H,J=0,6Hz,CH3); 1,10 (t,J=7,1Hz,CH3).

I * * , E) 2-[6-(4-kloorifenyyli)-2,3-dimetyyli-7-fenyyli-pyrrolo[2,1- * * r "l b]tiatsol-5-yyli]etikkahappo t · » 1 » * t 1 f 4 :,i: C22H18C1N02S (mp . =395,9)

Sp.: 166 °C

’’·· IR (cm"1) : 3425, 3070, 2950, 1710, 1596, 1517, 1482, 1394, 1214, 1008, 1010, 840.

iH-NMR (200 MHz, CDC13): 7,40-7,05 (m,9H,2 arom.), 3,92 • » (s,2H,CH2), 2,448 (s,3H,CH3), 2,297 (s,3H,CH3).

I « 1 1 < 1 » » ft » * · » » I » · • 1 i » · 25 113966

Esimerkki 5 2-[6-(5-kloori-2-tienyyli)-3-metyyli-7-fenyyli-pyrrolo[2,1-b]-tiatsol-5-yyli]etikkahappo

Menetelmän A3 mukaisesti: A) 2-bentsyyli-3-[2-(4-klooritienyyli)-2-okso-etyyli]-4-metyy-li-tiatsoliumbromidi 2-bentsyyli-4-metyyli-tiatsolista ja 2-bromi-l-(5-kloori-2-tienyyli)-etanolista analogisesti esimerkin 2 kohdassa A) esitetyllä tavalla: C17H15BrC1NOS2 (Mp.=428,8) 1H-NMR (200MHz, DMSO-d6): 7,91 (d,1H,J=4,2Hz,tien.), 7,56 (s,1H,tiats.) , 7,00 (s,5H,arom.) , 6,88(d,1H,J=4,2Hz,tien.) , 6,101 (s,2H,CH2C0) , 4,369 (s,2H,-CH2Ph) , 2,155 (s,3H,CH3).

B) 6- (5--kloori-2-tienyyli) -3-metyyli-7-fenyyli-pyrrolo [2,1-b]tiatsoli c17H12clNS2 (Mp.=329,87) : IR (cm'1): 1591, 1522, 1395, 1160, 791,762, 719, 694, 624.

;·. ’ 1H-NMR (200MHz, CDCl3) : 7,43-7,16 (m, 6H, arom. +pyrr. ) , 6,782 \.m (d, 1H, J=3,8Hz, tien.) , 6,658 (d, 1H, J=3,8Hz, tien.) , 6,302 : (s,1H,tiats.,J=l,25Hz), 2,374 (q,3H,J=1,25Hz,CH3).

C) 2- [6- (5-kloori-2-tienyyli) -3-metyyli-7-£enyyli-pyrrolo [2,1- ’·* b] tiatsol-5-yyli] -2-okso-etikkahappokloridi (muunnos B) : t » i ’·· Liuokseen, joka sisältää 6-(5-kloori-2-tienyyli)-3-metyyli-:: 7-fenyylipyrrolo[2,1-b]tiatsolia (49,3 g, 0,15 mol) THF:ssa (300 ml) , lisätään pisaroittain, samalla jäissä jäähdyttäen, • · oksalyylikloridia (22,5 g, 0,2 mol) ja seosta sekoitetaan * · huoneen lämpötilassa vielä 15 minuuttia, ja sitten seokseen • '·· lisätään varovasti vettä (20 ml) . Muodostunutta happokloridia :/·· ei eristetä, vaan se saatetaan sellaisenaan reagoimaan hydrat- 26 113966 siinihydraatin/KOH:n kanssa dietyleeniglykolissa: D) 2-[6-(5-kloori-2-tienyyli)-3-metyyli-7-fenyyli-pyrrolo-[2,1-b]tiatsol-5-yyli]-etikkahappo

Kohdassa C) saatuun vesipitoiseen THF-faasiin lisätään jäissä jäähdyttäen hydratsiinihydraattia (75 ml) ja sitten THF poistetaan tyhjössä tislaamalla. Jäähtyneeseen jäännökseen lisätään dietyleeniglykolia (120 ml) ja sitten KOH-.ia (120 g) .

Seos kuumennetaan hitaasti 140 °C:n lämpötilaan ja sitä pidetään tässä lämpötilassa niin kauan, että veden erottimeen siirtyy enää vain pieniä vesijäännöksiä ja vaahdon muodostuminen vähenee. Kuuma reaktioseos kaadetaan jäihin (1 1) ja se tehdään happamaksi (pH = 2) HC1-liuoksella. Erottunut karbok-syylihappo sekoitetaan nopeasti dietyylieetteriin (1 1) . Eet-terifaasi kuivataan Na2SC>4:llä ja se haihdutetaan alennetussa paineessa. Jähmettyneestä jäännöksestä lämmössä saatu toluee-niliuos laitetaan kylmään karboksyylihapon kiteyttämiseksi.: 17 g (29 %) kerman värisiä kiteitä, joiden sulamispiste on 182-183 °C.

c19h14c1n02s2 (mp.=387,91) , -.I IR (cm-1): 3425, 1694, 1596 ^-H-NMR (200MHz, CDC13): 7,40-7,1 (m, 5H, arom. ) , 6,871 I-. (d, 1H, J=4,0Hz, tien.) , 6,731 (d, 1H, J=4,0Hz, tien.) , 6,306 * (s, 1H, tiats . , J=1,0Hz) , 4,043 (s,2H,CH2), 2,554 (q, 3H, J=1,0Hz, CH3 ) .

I · · * · « • · · '·’ * Esimerkki 5a *’ Menetelmällä I: 2- [6- (5-kloori-2-tienyyli) -3-metyyli-7-fenyyli-pyrrolo [2,1-b] -···. tiatsol-5-yyli] -N-metyylisulfonyyliasetamidi : ’·· 2- [6- (5-kloori-2-tienyyli) -3-metyyli-7-fenyyli-pyrrolo [2,1-b] - tiatsol-5-yyli]-etikkahappoa (1,16 g, 3 mmol) liuotetaan 27 113966 THF:iin (30 ml). 1,1'-karbonyylidi-imidatsolin (CDI, 1,04 g, 6 mmol) lisäyksen jälkeen seosta sekoitetaan 1 tunnin ajan, minkä jälkeen lisätään pisaroittain metaanisulfonihappoamidin Na-suolaa (1,0 g, 10 mmol), joka on valmistettu lisäämällä NaH:ta (0,4 g, 80-prosenttinen liuos valkoöljyssä) tämän amidin THF-liuokseen (30 ml) samalla sekoittaen (1 h) lämpimässä (50 °C) . 20 tunnin jälkeen lisätään vettä (200 ml) ja seos tehdään happamaksi (pH 1) HCl:llä (3N). Vesifaasin eetteriuute (200 ml) kuivataan .(Na2S04) ja haihdutetaan, jäännös kiteytetään di-isopropyylieetteristä: 0,9 g, 65 %, sp. 203-204 °C.

C20H17CIN2O3S3 (mp.=465,01) IR (cm-1): 3430, 3175, 3161, 1678, 1596, 1466, 1438, 1341, 1133 .

1H-NMR (200MHz, CDCI3 ) : 8,2-7,7 (b,NH) , 7,40-7,1 (m, 5H, aroin. ) , 6,90 (d,1H,J=4,0Hz,tien.), 6,69 (d,1H,J=4,0Hz,tien.), 6,38 (s ,1H,tiats.,J=1,0Hz) , 4,07 (s,2H,CH2), 3,271 (s,3H,S02CH3) , 2,554 (q,3H,J=1,0Hz,CH3).

Esimerkki 6 2-[6-(4-kloorifenyyli)-3,3-dimetyyli-7-fenyyli-2,3-dihydro-pyrrolo[2,1-b]tiatsol-5-yyli]-etikkahappo • · (synon: 5-karboksimetyleeni-6-(4-kloori£enyyli)-3,3-dimetyy- !. li-7-fenyyli-2,3-dihydro-pyrrolo[2,1-b]tiatsoli) « * · “·· Menetelmä A2) i V ‘ A) 3-hydroksi-2-metyyli-2-fenyyliasetamido-propaani : 2-amino-2-metyyli-propanolista (0,12 mol) ja fenyylietikkahap- pokloridista (0,1 mol) NaOH:n 10 % vesiliuoksessa (Schotten Baumann): » · ♦ · · c12h17no2 (mp.=207,3) ^-H-NMR (200MHz, CDCl3): 7,40-7,20 (m, 5H, aroin. ) , 5,67 (b, 1H,NH) , 3,53 (s, 4H, 2 CH2) , 2,10 (b,lH,-OH), 1,205 (s, 6H, 2 CH3) .

28 113966 13C-NMR (50, MHz, CDC13) : 24,5, 44,2, 56,2, 70,46, 127,4, 129,0, 134,8, 172,2.

B) 2-bentsyyli-4,4-dimetyyli-4,5-dihydro-tiatsoli 3-hydroksi-2-metyyli-2-fenyyliasetamido-propaanista ja fosfo-ripentasulfidistä eräällä tunnetulla menetelmällä (Thewalt, K., Renkhoff, G., Fette, Seifen, Anstrichm., 1968, 70(9), 648-653.

C12H15NS (mp.=205,3) 1H-NMR (200MHz, CDCI3): 7,40-7,10 (m,5H,arom.), 3,776 (s,2H,CH2) , 3,053 (s,2H,-CH2), 1,372 (s, 6H, 2 CH3) .

13C-NMR (50, MHz, CDCI3): 27,5, 40,9, 45,6, 78,2, 127,1, 128,6, 128,9, 136,2, 166,3.

C) 2-(2-bentsyyli-4,4-dimetyyli-4,5-dihydro-tiatsol-3-yyli)-1-(4-kloorifenyyli)-etanoniumbromidi 2-bentsyyli-3- [2- [4-kloorifenyyli) -2-okso-etyyli] -3,3-dimetyy-li-2,3-dihydro-tiatsoliumbromidi ei eristetty: analogisesti esimerkin 1 kohdassa B) esitetyllä tavalla muodostunut sitkeä tumma raakatuotemassa syklisoitiin suoraan lisäämällä trietyyliamiinia (EE, heksaani 1:5), AI2O3: ; 37 % saanto.

··· D) 6-(4-kloorifenyyli)-3,3-dimetyyli-7-fenyyli-2,3-dihydropyr- , rolo [2,1-b] tiatsoli r · »

c20h18c1ns (mp.=339,89) sp.: 151-153 °C

,/.* IR (cm-1) : 1597, 1515, 1478, 1364, 1180, 1084, 1009, 825, 750, '·; ' 689.

·:··: 1H-NMR (200MHz, CDCl3): 7,26-7,13 (m,9H,2 arom.), 6,753 Γ”; (d, J=0,9Hz, lH,pyrr. ) , 3,489 (d,J=l,9Hz, 2H, CH2) , 1,590 (s, 6H, 2 CH3).

13C-NMR (50 MHz, CDCI3) : 135,02, 134,59, 131,40, 129,39 (2C) , • 128,31 (2C), 128,28 (2C), 128,25 (20, 127,69, 126,73, 125,34, 29 113966 114,27, 112,33, 62,54, 48,04, 26,27 (2C) .

E) 2-[6-(4-kloorifenyyli)-3,3-dimetyyli-7-fenyyli-2,3-dihydro-pyrrolo[2,1-b]tiatsol-5-yyli]-2-okso-etikkahappoetyylieste-ri C24H22C1N03S (mP.=439,96) iH-NMR (200MHz, CDC13): 2 isomeeriä, cis/trans: 7,32-7,11 (m,7H), 7,00-6,89 (m,2H), 3,683/3,676 (2 s,2H,CH2), 3,556/3,455 (q, 2H,J=7,1Hz,CH2) , 1,865 (s,6H,2 CH3) , 1,090/1,046 (t, 3H,J=7,1Hz,CH3) .

F) 2-[6-(4-kloorifenyyli)-3,3-dimetyyli-7-fenyyli-2,3-dihydro-pyrrolo[2,1-b]tiatsol-5-yyli]-etikkahappo 5-karboksimetyleeni-6-(4-kloorifenyyli)-3,3 -dimetyyli-7-fenvy-li-2,3-dihydro-pyrrolo[2,1-b]-tiatsoli c22H20clNO2s (mP-=397,92) IR (cm'1): 3423, 2932, 1714, 1617,5, 1346,3, 1091, 836.

1H-NMR (200MHz, CDCl3): 7,3-7,10 (m,9H,2 arom.), 3,82 (S,2H,CH2), 3,465 (d,J=l,7Hz,2H,CH2), 1,590 (s,6H,2 CH3).

» · ,',t ’ Menetelmä B2) ' , A) 4-(4-kloorifenyyli)-1-(2-metyyli-2-hydroksipropyyli)-3-fe- < · ♦ nyyli-1,5-dihydro-pyrrol-2-oni t : : * Esimerkin 7 kohdassa A) (katso jäljempänä) kuvattavalla taval la : :T: C20H20ClNO2 (mp=341,84) IR (cm-1): 3420, 1660, 1631, 1485, 1438, 1387, 1361, 1219, 1085, 1057, 1009, 827 1H-NMR (200 MHz, CDC13) : 7,354 (s, 5H, arom.) , 7,30-7,18 (AA' BB1,4H, arom. ) , 5,30 (b,lH,OH), 4,359 (s,2H,CH2), 3,845 (b, 2H,CH2OH) , 1,448 (s,6H,2 CH3).

30 113966 B) Rengas suljetaan analogisesti esimerkin 7 kohdassa C) kuvattavalla .tavalla: Tuote on identtinen kohdassa D) saadun tuotteen kanssa, 1,2 g, 19 %:n saanto.

Esimerkki 7

Menetelmä B2) 2-[6-(4-kloorifenyyli)-3,3-dimetyyli-7-fenyyli-3,4-dihydro-2H-pyrrolo[2,1-b]-1,3-tiatsin-5-yyli]-etikkahappo, 8 (vrt. kuvio 5) A) 4-4 (4-kloorifenyyli)-3-fenyyli-2 (5H)-furanoni (3.)

Valmistettu tunnettuun menetelmään perustuen (a: Rio, G. ja

Sekiz, B., Bull. Soc. Chim. Fr. 1976, 1491, 1495. b: Padwa, A., Brookhart, T., Dehm, D. ja Wubbels, G., J. Am. Chem. Soc., 1978, 100, 8247, 8259) .

2-bromi-l-(4-kloorifenyyli)-etanonia (2., 102,6, 0,44 mol) ja kaliumfenyyliasetaattia (1, 104,5 g, 0,6 mol) kuumennetaan ·/·· dimetyyliformamidissa (600 ml) 80 °C:n lämpötilaan samalla 4 : tunnin ajan sekoittaen, minkä jälkeen seos jäähdytetään. Veden ·’· . (1 1) lisäämisen jälkeen seos uutetaan kloroformilla (3 x 300 ml) ja kloroformiuutteet pestään vedellä, minkä jälkeen ne t .·. kuivataan (Na2S04) ja haihdutetaan kuiviin. Kiteytystä varten ·;·. lisätään di-isopropyylieetteriä (500 ml) ja kylmässä muodostu- I » » neet kiteet, joiden sulamispiste on 111-113 °C, otetaan talteen (saanto 92 g, 78 % yhdisteestä 2 laskien).

1 · · * C16H11C102 (mp.=270,27) ·:··: IR (cm-1): 1740,0, 1156,0, 1028,0, 694.

l’*'; 1H-NMR (200MHz, CDCI3) : 7,39 (s, 5H, arom. ) , 7,36-7,20 (AA1BB1,4H,arom.), 5,154 (s,2H,CH2).

• · · » · · • · 31 113966 B) 4-(4-kloorifenyyli)-1-(2,2-dimetyyli-3-hydroksipropyyli)-3-fenyyli-1,5-dihydro-pyrrol-2-oni (5)

Muunnos A: 4-(4-kloorifenyyli)-3-fenyyli-2 (5H)-furanonista (3., 26 g, 0,08 mol) ja 3-hydroksi-2,2-dimetyyli-propyyliamiinista (4, neopen-tanoliamiini, 80 g, 0,8 mol) muodostettu seos kuumennetaan suojaavan kaasun (¾) ilmakehässä alueella 190-210 °C olevaan lämpötilaan samalla sekoittaen ja paikoilleen sijoitetun tislauskolonnin läsnä ollessa. Yhden tunnin kuluttua aminoalkoho-lin ylimäärä poistetaan tislaamalla alennetussa paineessa yhdessä reaktiossa muodostuneen veden kanssa. Jäähtymisen jälkeen jäljellä oleva jäännös sekoitetaan metyleenikloridiin ja se uutetaan laimealla suolahapolla (200 ml, IN), pestään vedellä (200 ml) , kuivataan (Na2SC>4) ja haihdutetaan alennetussa paineessa. Jäljelle jäänyt jäännös saadaan kiteytymään di-isopropyylieetterillä ja muodostuneet kiteet, joiden sulamispiste on 167 °C, otetaan talteen (20,2 g, 71 %).

c21h22c1N02 (mp.=355,87) IR (cm-1) : 3375, 1657, 1487, 1450, 1401, 1156, 1089, 1047, 749 .

. : iH-NMR (200MHz, CDC13): 7,37-7,35 (m,5H,arom.) , 7,30-7,15 ’ (AA' BB1 , 4H, arom. ) , 4,73 (t,lH,-OH), 4,410 (s,2H,CH2N), 3,39 (s,2H,CH2N) , 3,262 (d,2H,J=7,5,CH2OH) , 0,994 (s, 6H, 2 CH3) .

i · » '··’·’ C) 7-(4-kloorifenyyli)-3,3-dimetyyli-8-fenyyli-3,4-dihydro- • « · * 2H-pyrrolo [2,1-b]-1,3-tiatsiini (6.) < · I '·· 4- (4-kloorifenyyli) -1- (2,2-dimetyyli-3-hydroksipropyyli) -3-fe- :T: nyyli-1,5-dihydro-pyrrol-2-oni (5., 10,7 g, 0,03 mol) sulate- 'tt. taan 170-180 °C:n suuruisessa haudelämpötilassa N2-suojailma-... kehässä yhdessä f osf oripentasulf idin (3,33 g, 2,5 ekvival. , t : **' 0,015 mol) kanssa, jota fosforipentasulfidia lisätään pienissä • '·. erissä niin paljon, että kaasun kehittyminen päättyy (1 tun- : ti) . Sitten jäähtynyt reaktioseos tehdään alkaliseksi natron- 32 113966 lipeällä (100 ml, 10 %) ja seos uutetaan kloroformilla, orgaaninen faasi pestään vedellä ja se kuivataan. Kloroformin pois-haihduttamisen jälkeen jäljelle jäänyt jäännös kiteytettiin di-isopropyylieetteristä, ja sulamispisteeksi saatiin 147-148 °C (5,5 g, 52 %).

C21H20C1NS (mp.=353,9) IR (cm-1): 1596, 1510, 1481, 1381, 1168, 1089, 1009, 833, 695. 1H-NMR (200MHz, CDCl3): 7,4-7,00 (m,9H,arom.), 6,758 (s,lH,pyrr.), 3,69 (s,2H,CH2N), 2,758 (s,2H,CH2S), 1,217 (s, 6H, 2 CH3) .

13C-NMR (50MHz,CDCI3) : 25,9, 31,2, 37,8, 56,9, 120, 6122,5, 125,7, 125,9, 128,0, 128,1, 1218,2, 128,25, 129,2, 129,7, 130,2, 131,2, 13,5, 134,7, 135,2.

D) 2-[7-(4 -kloorifenyyli)-3,3-dimetyyli-8-fenyyli-3,4-dihyd-ro-2H-pyrrolo[2,1-b]-1,3-tiatsin-6-yyli]-2-okso-etikkahap-poetyyliesteri (7)

Reaktio oksaalihappoetyyliesterikloridin kanssa toteutetaan analogisesti esimerkin 2 kohdassa C) esitetyllä tavalla.

'·· C25H24C1N03S (mp. = 453,99); kahden isomeerin seos: cis/trans suhteessa 4:6

Isomeeri a: sp. : 169 °C: , IR (cm-1): 1733, 1611, 1358, 1251, 1193, 699.

··. -Lh-NMR (200MHz, CDCI3): 7,30-6,95 (m, 9H, arom. ) , 4,335 (s ,2H,CH2) , 3,552/3,470 (q,2H,CH2 , J=7,2Hz) , 2,821/2,812 . (s,2H,CH2) , 1,259 (s, 6H, 2 CH3), 1,080/1,036 (t,3H,CH3,J=7,2Hz).

• · *:*·: E) 2- [7- (4-kloorifenyyli) -3,3-dimetyyli-8-fenyyli-3,4-dihyd- i”‘: ro-2H-pyrrolo [2,1-b] -1,3-tiatsin-6-yyli] -etikkahappo (8.) » »· \ . analogisesti esimerkin a kohdassa D) kuvatulla tavalla: » · 33 113966 c23h22c1no2s (mp.=411,954)

Sp.: 148 °C

IR (cm-1): 1702, 1596, 1220, 1512, 832, 698.

1H-NMR (200MHz, CDCl3): 7,35-7,00 (99H,m,2 Ar.), 5,7 (b,COOH), 3,639 (s,2H,CH2), 2,747 (s,2H,CH2), 1,217 (s,6H,2 CH3).

Esimerkki 8

Menetelmä B2) (R)-2-[6-(4-kloorifenyyli)-3-etyyli-7-fenyyli-2,3-dihydro-pyrrolo[2,1-b]tiatsol-5-yyli]etikkahappo (13. vrt. kuvio 5) A) (R)-4-(4-kloorifenyyli)-l-(2-hydroksibutyyli)-3-fenyyli-1,5-dihydro-pyrrol-2-oni (10)

Muunnos 2:

Analogisesti kuin 3,4-difenyyli-2(5H)-furanonin reaktio ammo-niumasetaatin kanssa 3,4-difenyyli-l,5-dihydro-pyrrol-2-oniksi G. Rio:n ja B. Sekiz:in esittämällä tavalla (katso edellä): ’· (R) -l-hydroksi-2-butyyli-ammoniumasetaatin (9.) sulatteeseen, ·.. joka on valmistettu sekoittamalla R-(-)-2-amino-l-butanoliin '· . (35,6 g, 0,4 mol) varovasti ekvimolaarisia määriä jääetikkaa (24 g, 0,4 mol), lisätään 4-(4-kloorifenyyli) -3-fenyyli-2 (5H) -furanonia (3., 11 g, 0,04 mol) ja tämä seos kuumennetaan tis- ♦ ♦ ·;·, lauskolonnia käyttäen suojakaasun ilmakehässä alueella 180-200 * * °C olevaan lämpötilaan ja muodostunut vapaa etikkahappo poiste- , taan tislaamalla. Yhden tunnin kuluttua seoksen annetaan jääh- ” tyä ja jähmettynyt massa sekoitetaan metyleenikloridiin (150 . « · ’·* * ml) . Seos pestään vedellä (200 ml) , laimealla NaHC03-liuoksel- • :**: la (100 ml, 10 %) , HCl-liuoksella (50 ml, IN) ja vedellä (100 j*“; ml), orgaaninen faasi kuivataan (Na2SC>4) ja liuos väkevöidään alennetussa paineessa. Jäljelle jäänyt jäännös kiteytetään \ , dietyylieetteristä tai se puhdistetaan pylväskromatografisesti ’· ”* (Si02, dietyylieetteri) (6 g, 44 %) .

34 113966 c20H20clNO2 (inp .=341,84)

Sp.: 139-140 °C

IR (cnr1) : 3378, 2964, 1660, 1497, 1458, 1402, 1364, 1231, 1091, 824, 777, 751, 742.

1H-NMR (200MHz, CDCl3): 7,40-7,15 (m,9H,arom.), 4,407/4,240 (AB, ^ = 19,4Hz), 4,4-4,0/4,0-3,7 (m, 3H, CH-CH2) , 3,1 (b,1H,OH), 2,0-1,6 (m,2H,CH2), 0,991 (t,3H,CH3).

B) (R)-2-[6-(4-kloorifenyyli)-3-etyyli-7-fenyyli-2- ,3-dihyd-ro-pyrrolo[2,1-b] tiatsoli (11) (R)-4-(4-kloorifenyyli)-1-(2-hydroksibutyyli)-3 -fenyyli-1,5-dihydro-pyrrol-2-oni (10., 10,65 g, 0,03 mol) sulatetaan alu eella 170-180 °C olevassa hauteen lämpötilassa N2-suojailmake-hän alla yhdessä fosforipentasulfidin (6,3 g, lisätään annoksittain) kanssa, kunnes kaasun kehittyminen päättyy (1 tunti). Sitten jäähtynyt reaktioseos tehdään alkaliseksi natronlipeäl-lä (100 ml, 10 %) ja se uutetaan kloroformilla, orgaaninen faasi pestään vedellä ja kuivataan. Kloroformin poishaihdutuk-sen jälkeen jäljelle jäänyt jäännös kiteytyy hitaasti: (3,9 g, 37 %) , sp. 58-60°C.

» · • · » : C20H18C1NS (mp .=339,89) IR (cm-1): 2926, 1700, 1594, 1520, 1386, 1170, 1084, 850, 700. 1H-NMR (200MHz, CDCl3): 7,50-6,90 (m, 9H, arom. ) , 6,807 (s, 1H, pyrrol.) , 4,270 (m,lH,CH), 3,9-3,7/3,5-3,3 (AB-osa ABX-järjestelmässä CH-CH2-, 2H) , 2,3-1,6 (m,2H,CH2), 1,091 (t,3H,CH3).

; C) (R)-2-[6-(4-kloorifenyyli)-3-etyyli-7-fenyyli-2,3-dihydro- V * pyrrolo [2,1-b] tiatsol-5-yyli] -2-okso-etikkahappoetyylieste- ri Γ : keltaisia kiteitä di-isopropyylieetteristä, 9 g, 37 %; sp.

> · · » · • · 35 113966 c24h22c1N03s (mp.=439,9) ^H-NMR (200MHz, CDCI3): 7,35-7,10 (m,7H,arom.), 7,05-6,95 (m,2H,arom.), 5,34 (m,lH,CH), 4,10-3,95/3,65-3,45 (m,2H,CHCH2-järjestelmän AB-osa), 3,60 (q,2H,J=7,2Hz,CH2), 2,1-1,7 (m,2H,CH2), 1,074 (t,3H,CH3), 1,047 (t,3H,CH3).

D) (R)-2-[6-(4-kloorifenyyli)-3-etyyli-7-fenyyli-2,3-dihydro-pyrrolo[2,l-b]tiatsol-5-yyli]-etikkahappo c22H20clNO2s (mp.=397,93) IR (cm'1): 3427, 1707, 1601, 1522, 1362, 1487, 1459, 1091, 835, 700.

1H-NMR (200MHz, CDC13): 7,5-6,9 (m,9H,arom.), 4,52 (m,1H,CH), 4,05-3,85/3,5-3,35 (m, ABX-järjestelmän CHCH2- AB-osa), 3,65-3,55 (m,CH2-CO), 2,2-1,6 (m,2H,CHCH2CH3), 1,052 (t,3H,J=7,4Hz,CH3).

E) (S) -2-[6-(4-kloorifenyyli)-3-etyyli-7-fenyyli-2,3-dihydro-pyrrolo[2,l-b]tiatsol-5-yyli]etikkahappo

Yhdisteen D) enantiomeeri saatiin analogisella tavalla (S)-( + )-1-hydroksi-2-butyyliamiinista: iH-NMR on samanlainen kuin (R)-enantiomeerin spektri; IR (cm-1): 3427, 2965, 2931, 1707, 1601, 1522, 1091.

» 1

Sp.: 102-104 °C.

« · · ”] Esimerkki 9 • · (R, S) -6- (4-kloorifenyyli) -2-metyyli-7-fenyyli-2,3-dihydro- t % '·' pyrrolo [2 , l-b] tiatsoli ; *·· A) 4-(4-kloorifenyyli)-1-[ (S)-1-hydroksi-2-propyyli] -3-fenyy-» » · V : li-1,5-dihydro-pyrrol-2-oni » * * · ·

» I

.... valmistettiin yhdisteestä 3. menetelmällä B2 analogisesti esimerkissä 8 kuvatulla tavalla (vrt. kuvio 5), 10,6 g, 64 %: » * · « « 1 I < · • · 36 113966 c19h18c1N02 (mp.=327,81):

Sp.: 97,5-98,5 °C (di-isopropyylieetteristä) IR (cm-1): 3395, 1672, 1485, 1451, 1399, 1090, 826, 695.

1H-NMR (200MHz, CDCI3): 7,40-7,30 (m,5H,arom.), 7,30-7,18 (AA'BB',4H,arom.), 4,437 (s,2H,CH2), 4,16 (m,lH,CH), 3,70-3,50 (m,2H,ABX-järjestelmän CHCH2 AB-osa), 3,19 (d,1H,OH,J=4,3Hz), 1,273 (d,3H,CH3,J=6,3Hz).

B) (R, S) - 6- (4-kloorifenyyli) -2-metyyli-7-fenyyli-2,3-d.ihydro-pyrrolo [2,1-b]tiatsoli

Si02:lla ja EE/heksaanilla (2:8) toteutetun pylväskromatogra-fisen puhdistuksen jälkeen: sitkeä massa, ei kiteytymistä, 4,8 g, 50 % rasemaatti.

c19h16c1ns (mp.=325,86) IR (cm-1) : 1697, 1594, 1516, 1479, 1440, 1391, 1369, 1087, 1008, 829, 694.

1H-NMR (200MHz, CDCI3) : 7,4-7,0 (m,9H, 2 arom.), 6,79 (s,lH,pyrr.), 4,5-4,2/4,1-3,7 (m,2H,ABX-järjestelmän CHCH2 AB-osa), 3,82 (m,lH,CH), 1,61-1,54 (m,3H,CH3,J=6,3Hz,J=0,6Hz).

·,: Esimerkki 10 ·,. 2- [6- (4-kloorifenyyli) -3,3-dimetyyli-l, l-diokso-7-fenyyli- φ 2,3-dihydro-pyrrolo[2,1-b]tiatsoli * * ·

Esimerkissä 6 kuvatulla tavalla, menetelmää B2 noudattaen » · valmistettua 6- (4-kloorifenyyli) -3,3-dimetyyli-7-fenyyli-2,3- » · ' dihydro-pyrrolo [2,1-b]-tiatsolia (340 mg, 1 mmol), lisätään pisaroittain metyleenikloridiin (50 ml) liuotettuna kuivaan (Na2S04) liuokseen, joka sisältää m-klooriperbentsoehappoa * » V ’ (850 mg, 55 %, 2,5 mmol) metyleenikloridissa. Seosta keitetään ·;··· palautus jäähdyttäen ja samalla sekoittaen niin kauan, että reaktioseoksesta voidaan todeta ohutkerroskromatografisesti • · r (Si02, CH2C12), ettei läsnä ole enää eduktia (Rf = 0,95), ja • että pääasiassa muodostunut sulfoksidi (Rf = 0,1) on muuttunut mahdollisimman täydellisesti sulfoniksi (Rf = 0,3) (16 tun- 37 113966 tia). Puhdistaminen toteutetaan pylväskromatografisesti neutraalilla Al2C>3:lla (Akt.II), käyttäen eluenttina dietyylieet-teriä: sulfoni (Rf = 0,75, 230 mg), sulfoksidi (Rf = 0,5, 30 mg) .

(mp . = 371,89) 1H-NMR (200MHz, CDC13): 7,36-7,22 (m,5H,arom. ) , 7,28-7,20/7,18-7,10 (AA'BB', 4H, arom.), 6,91 (s,1H,pyrr.) , 3,755 (S,2H,CH2S02) , 1,804 (s, 6H, 2 CH3) .

Esimerkki 11 (R,S)-2-[6-(4-klooritenyyli)-3,3-dimetyyli-l-okso-7-fenyyli-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]tiatsoli

Menetelmällä B2) saadusta 2-[6-(4-kloorifenyyli)-3,3-dimetyy-li-7-fenyyli-2,3-dihydropyrrolo[2,1-b]tiatsolista.

Analogisesti esimerkissä 10 esitetyllä tavalla: Sulfoksidia muodostuu pääasiassa silloin, kun käytetään pieniä määriä m-klooriperbentsoehappoa (1,2 ekvivalenttia, 400 mg) ja kun työskennellään alhaisissa lämpötiloissa (-20 °C, 2 tuntia).

Puhdistaminen tapahtuu esimerkissä 10 kuvatulla tavalla pyi-. < väskromatografisesti neutraalia Al203:ia (Akt.II) ja eluentti na dietyylieetteriä käyttäen: edukti (20 mg), sulfoni (80 mg) , t;4 sulfoksidi (170 mg) .

« · # * · C20H18C1NOS (mp.=355,89) · ** ‘ 1H-NMR (200MHz, CDCI3) : 7,45-7,30 (m, 5H, arom. ) , 7,35-7,20/7,20-7,15 (AA’BB1, 4H,arom.), 6,95 (s,1H,pyrr.) , : *·· 3,60 (/ 3,48 (AB, 2H, ^=13,6Ηζ, CH2SO) , 1,937 (s,3H,CH3), • » t V : 1,713 (s, 3H, CH3) .

* • ! « I I • · *··, Taulukkoon kootut yhdisteet saatiin analogiset! vastaavilla, kuvioiden 1-5 mukaisilla menetelmillä. Myös esimerkkien 1-11 ♦ · “ yhdisteet on otettu mukaan tähän taulukkoon.

• · 1 · * I * * • » 38 113966 ^ < £ < < 5 2 3 3 _ 3 » 3

ρ § I I υ « = g I

» Ω J η J = «§1= 2Ζ2?· i S ! y G 3iaa

s " 5 5 ·< s 5 ^ I

c < < o 2 • r-i *»\ *»* f-> K u uuu

Ό «2Γ ^ _o «jr -JT' «JT

ai = ö = D'"‘“öD"'öö s =.....= = = = c^ö = = ii * u u (Λ , —· »n —ί »«ί „ m —i ** ^ ” G G G G G G ~^~ΰο~“·~“ΰ ΓΛ _ u ^ iiiiiii ii § 2 u u u u u = u uu22 = 2:=:=:=: = u i I . . i 2. . Il r* -Ί r· m c* φ e* «e* 1 ^

GCGGCVCGG C

r»

G

* » ί · , • c e o q> *“ ^ __ Ξ Ξ! ΞΙ ^ ^ cl Έ.ΞΞε’Ξ.ΞΙΞΙΞίεΞ

ci £ ΰ G G ’§ -§ G GGGGGGGGGG

' ·4 ·<4 ·4· .2 .o -<4 4^44^^444^

Jf .* * * * ΙΛ LT) « f · t « ! * l” * _ ei ΞΞ = ΞΞΞ!Ξ ΞΕΕΕ5ΖΞΞΞΞΙ = * · äj 1 > <o m β JN ^ rs * * ro * »lii*» - 22 * * « » ^ 22 i i < S uuu

. » * CN

c-yyc _

V * X ^ CO CO t/5 LO LO (/) COLOCoSO OSc^COCO

·<», >— 2 £ 2 M ΙΛ w “

S“K E

ί " r^C « - rsm^r^^o r-»^2^3!2Z^ f i » r— ^ » * · -- I I I I · 39 113966 £5 Q ^ .

X X = ***“»- ·Ύ“ § i i u u u

X X

0 u 0 ,. 51 51 1 I jjj 0 cj &·

‘ « I

• Tf ' > *

:. ^ E E

*, * · rs .·:*: ’ 5 ‘ rn ΓΊ 6/1 u ΰ 2 2 .. ; r~ oo o>

Claims (7)

113966

1. Pyrrolo[2,1-b]imidatsoli-; ja -tiatsoli- ja pyrrolo[2,1-b]-1,3-tiatsiinijohdannaiset, tunnettu siitä, että niillä on kaava I: R1 I®. R77^n'X r6 J\ 'R3 . .. R5 R4 missä kaksi jäännöksistä Rl, R2 ja R3, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat fenyylijäännöstä, jossa on mahdollisesti yksi tai kaksi halogeenin joukosta valittua substituenttia, tai tiofeenijäännöstä, jossa on mahdollisesti substituenttina halogeeni, ja kolmas jäännöksistä R1, R2 ja R3 on Ci-Cg-alkyleeni-CC^H, R4, R5, R6 ja R7, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, . ovat H tai C^-Cg-alkyyH, X on S, SO, SO2 tai NR1^, jolloin R10 on fenyyli, • ♦ :* 3a ! : a on 0 tai 1, sekä niiden optiset isomeerit, suolat ja esterit.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukaiset yhdisteet, tunnettu ·’ ·* siitä, että niillä on kaava I, missä R1 on fenyyli ja R2 on fenyyli tai halogeenilla substituoitunut fenyyli. 113966

3. Jonkin edellä esitetyn patenttivaatimuksen mukaiset yhdisteet, tunnettu siitä, että niillä on kaava R1 R7>/ r\~R2 r R5 R4 R3 missä symboleilla X, R1, R2, R3, R4, R5, R6 ja R7 on edellä olevissa patenttivaatimuksissa esitetty merkitys.

4. Patenttivaatimuksen 3 mukaiset yhdisteet, tunnettu siitä, että niillä on kaava I", missä X on S, SO tai SO2, R1 on fenyyli, R2 on 4-klooritenyyli ja symbolilla R3 on jokin edellä esitetty merkitys, edullisesti Cj-Cg-alkyleeni-C^H, kuten erityisesti -CH2COOH, ja jäännökset R4, R5, R6 ja R7 ovat H tai metyyli.

5. Farmaseuttinen valmiste, tunnet tu siitä, että se sisältää vähintään yhtä patenttivaatimusten 1-4 kaavan I mukaista yhdistettä, missä yksi jäännöksistä R-'-, R2 ja R3 on : Ci-Cg-alkyleeni-C02H, ja kahdella muulla jäännöksellä R1, R2 : . ^ ja R3, sekä jäännöksillä R4, R5, R6, R7, X ja a on patenttivaatimuksessa 1 esitetty merkitys, mahdollisesti » · yhdistettynä farmaseuttisesti hyväksyttyihin kantaja- ja/tai lisäaineisiin. ’·' 6. Vähintään yhden, jonkin kaavan I mukaisen, patenttivaatimuksessa 5 määritellyn yhdisteen käyttö t u n -n e t t u siitä, että sitä käytetään farmaseuttisen valmisteen >t t· valmistamiseksi allergioista johtuvien sairauksien ennaltaeh- :V. käisemiseksi tai ilmenemismuodoltaan reumaattisten sairauksien hoitamiseksi. 113966

7. Pyrrolo[2,1-b]imidatsoli-, ja -tiatsoli- ja pyrrolo[2,1-b]-1,3-tiatsiinijohdannaiset, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteita patenttivaatimusten 1-4 mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, tunnettu siitä, että niillä on kaava: R1 rx] A [CHda. 'J^V_R2 R7tVn"\ R6 R3 R5 R4 missä kaksi jäännöksistä R1, R2 ja R3, jotka voivat olla samanlaisia tai erilaisia, tarkoittavat fenyylijäännöstä, jossa on mahdollisesti yksi tai kaksi halogeenin joukosta valittua substituenttia, tai tiofeenijäännöstä, jossa on mahdollisesti substituenttina halogeeni, ja kolmas jäännöksistä R1, R2 ja R3 on H, CHO, COCO2H tai COCO2 -C]_-Cg -alkyyli, :’ · · ja R4, R5, R^, r7, x ja a ovat kuten on määritelty > · patenttivaatimuksessa 1, sekä niiden optiset isomeerit ja suolat. » * 113966