ES2248798T3

ES2248798T3 - Derivados (a)-anelados de pirrol y su utilizacion en farmacia.

Info

Publication number: ES2248798T3
Application number: ES95921800T
Authority: ES
Inventors: Stefan Laufer; Hans Gunther Striegel; Gerd Dannhardt
Original assignee: Merckle GmbH
Current assignee: Merckle GmbH
Priority date: 1994-06-01
Filing date: 1995-05-31
Publication date: 2006-03-16
Anticipated expiration: 2015-05-31
Also published as: NO311222B1; EP0804437B1; JP3569823B2; FI964772A0; NO965094L; KR970703345A; ATE304543T1; FI113966B; WO1995032971A1; NO965094D0; DK0804437T3; JPH10506369A; KR100378882B1; CA2191745A1; DE59511017D1; DE4419315A1; EP0804437A1; AU2672995A; FI964772L; US5939415A

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS HETEROCICLICOS DE FORMULA (I), DONDE R{SUP,1} A R{SUP,7}, B, A Y X TIENEN LOS SIGNIFICADOS INDICADOS EN LA DESCRIPCION. ESTOS COMPUESTOS SON UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES REUMATICAS Y LA PREVENCION DE ENFERMEDADES ALERGICAS.

Description

Derivados [a]-anelados de pirrol y su utilización en farmacia.

La invención se refiere a pirroles que están anelados en el enlace "a" y a su utilización en farmacia, y también a los productos farmacéuticos que contienen estos compuestos.

Es sabido que el metabolismo del ácido araquidónico tiene lugar por dos vías diferentes. En la vía de la ciclooxigenasa, el ácido araquidónico se metaboliza en prostaglandinas por la acción de la enzima ciclooxigenasa. En la vía de la lipoxigenasa, el ácido araquidónico se metaboliza en los llamados leucotrienos bajo la acción de lipoxigenasas.

Las prostaglandinas están implicadas en la aparición de inflamación, fiebre y dolor, mientras que los leucotrienos desempeñan un papel importante en la aparición del asma, la inflamación y las alergias. Frecuentemente, para combatir estos síntomas se utilizan agentes antiflogísticos, por ejemplo derivados de ácido arilacético, de ácido 2-arilpropiónico y derivados de ácido antranílico. Estos derivados inhiben la ciclooxigenasa, con lo que se impide la formación de prostaglandinas a partir de ácido araquidónico. Sin embargo, debido a sus efectos secundarios, la utilización de este tipo de derivados no es inocua. En el mercado no existen medicamentos que inhiban la lipoxigenasa.

El documento EP-A-397 175 describe compuestos pirrolizina de fórmula:

1

donde dos de los restos R^{3}, R^{4} y R^{5} representan independientemente entre sí H, cicloalquilo(C_{5}-C_{8}), alquilo(C_{1}-C_{12}) o arilo, dado el caso sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre halógeno, NO_{2}, alcoxi(C_{1}-C_{4}), hidroxilo, alquilo(C_{1}-C_{4}) o fenoxi, y el tercero de los grupos R^{3}, R^{4} y R^{5} representa CHO, CO_{2}HO, COS-alquilo(C_{1}-C_{4}) o A-X, siendo A un grupo alquileno(C_{1}-C_{8}) de cadena lineal o ramificado o alquileno(C_{2}-C_{8}), y siendo X CO_{2}H, SO_{3}H, CHO, OH o SH. Estos compuestos son inhibidores de la ciclooxigenasa y/o la lipoxigenasa y, en consecuencia, se pueden utilizar en el tratamiento de enfermedades de tipo reumático y para la prevención de enfermedades de origen alérgico.

Otros compuestos pirrolizina se describen, en particular, en los documentos US 3,920,672; DE 24 19 071 A; US 4,536,512; J. Liebigs Ann. Chem. 679, 139-144 (1964); J. Chem. Soc. 1965, 65-71; J. Heterocyclic Chem. 23, 1889-1892 (1986); J. Org. Chem. 42, 2448-2454 (1977); J. Heterocyclic Chem. 1971, 875-876.

Ahora se ha comprobado sorprendentemente que determinados compuestos heterocíclicos son superiores a los compuestos pirrolizina arriba descritos en lo que respecta a su efecto y en particular a la inhibición de la lipoxigenasa.

Por consiguiente, el objeto de la invención consiste en compuestos heterocíclicos de fórmula I:

2

donde

\bullet: dos de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3}, iguales o diferentes, representan un grupo fenilo o naftilo, en caso dado con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halógeno, pseudohalógeno, CF_{3}, NO_{2}, OH, alcoxi(C_{1}-C_{8}), OCF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{8}) o fenoxi, o un grupo heterocíclico aromático seleccionado entre grupos pirrol, imidazol, tiazol, tiadiazol, oxazol, isoxazol, piridina o quinolina, en caso dado sustituidos con halógeno, CF_{3}, alquilo(C_{1}-C_{8}) o alcoxi(C_{1}-C_{8}), y el tercero de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} representa H, CHO, CO_{2}H, COCO_{2}H, COCO_{2}-alquilo(C_{1}-C_{8}) o A-Y,

\circ: A representa alquileno(C_{1}-C_{8}) o alquenilo(C_{2}-C_{8}),

\circ: Y representa CO_{2}H, SO_{3}H, OPO(OH)_{2}, PO(OH)_{2} o tetrazolilo, CHO u OH,

\bullet: R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}, iguales o diferentes, representan H o alquilo(C_{1}-C_{8}),

\bullet: X representa O, S, SO, SO_{2} o NR^{10}, siendo R^{10} igual a H, alquilo(C_{1}-C_{8}) o fenilo,

\bullet: B representa CR^{11}R^{12}, donde R^{11} y R^{12}, iguales o diferentes, representan H o alquilo(C_{1}-C_{8}), y

\bullet: a es igual a 0, 1 ó 2,

y sus isómeros ópticos, sales y alquil(C_{1}-C_{8}), pivaloiloximetil, acetoximetil, ftalidil, indanil y metoximetil ésteres, excepto un compuesto en el que R^{1} representa H, R^{2} y R^{3} representan fenilo, "a" representa O, X representa NC_{2}H_{5} y R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan H.

En este caso, las sales farmacéuticamente compatibles pueden ser sales de adición de ácidos o de bases. Para las sales de adición de ácidos se utilizan ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, sulfúrico o fosfórico; o ácidos orgánicos, como ácido tartárico, láctico, cítrico, málico, mandélico, ascórbico, maleico, fumárico, glucónico y similares.

Las sales de adición de bases incluyen compuestos de fórmula I con bases inorgánicas, por ejemplo hidróxido de sodio o de potasio; o con bases orgánicas, como monoetanolamina, dietanolamina o trietanolamina.

Los ésteres de los compuestos de fórmula I incluyen en particular aquellos fácilmente hidrolizables fisiológicamente, por ejemplo alquil, pivaloiloximetil, acetoximetil, ftalidil, indanil y metoximetil ésteres.

La expresión "alquilo, alcoxi, etc." comprende grupos alquilo de cadena lineal o ramificados, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo e i-propilo, n-butilo, i-butilo o t-butilo, n-pentilo, neopentilo, n-hexilo, etc.

Siempre que no se indique otra cosa, "alquilo" representa preferentemente alquilo(C_{1}-C_{8}), en especial alquilo(C_{1}-C_{6}) y en particular alquilo(C_{1}-C_{4}).

La expresión "átomo halógeno" comprende un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, y en particular un átomo de flúor o cloro. "Pseudohalógeno" representa principalmente CN, OCN, SCN o N_{3}.

"Alquileno" o "alquenileno" representan grupos alquileno o alquenileno de cadena lineal o ramificados, preferentemente de 1 a 6 y 2 a 6 átomos de carbono y en particular de 1 a 4 y 2 a 4 átomos de carbono, respectivamente. Es preferente el grupo alquileno y en particular el grupo metileno.

"Acilo" representa RCO, donde R preferentemente tiene los significados indicados más arriba para "alquilo" y "arilo". El acetilo es especialmente preferente.

El "grupo heterocíclico aromático" consiste en un grupo heterocíclico de 5 y 6 miembros, un grupo pirrol, imidazol, tiazol, tiadiazol, oxazol, isoxazol, piridina o quinolina. Cuando el heterociclo está sustituido presenta 1, 2 ó 3 sustituyentes.

Los sustituyentes del grupo fenilo o naftilo se seleccionan preferentemente entre halógeno, en particular flúor o cloro, CF_{3}, NO_{2} y fenoxi. Si se trata de un anillo fenilo, los sustituyentes se encuentran preferentemente en posición m y/o p.

Preferentemente, el tercero de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} se encuentra en la posición 5 de la estructura pirrolizidina.

Una forma de realización preferente consiste en los compuestos de la fórmula I arriba indicada donde dos de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} representan, independientemente entre sí, fenilo, fenilo sustituido con halógeno o con CF_{3} (uno dos o tres átomos halógenos) o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros del tipo arriba definido, y el tercero de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} representa A-Y, siendo A alquileno(C_{1}-C_{8}) y siendo Y CO_{2}H, SO_{3}H, CHO o COCO_{2}H.

Otra forma de realización preferente consiste en los compuestos de la fórmula I arriba indicada donde R^{1} representa fenilo y R^{2} representa fenilo o fenilo sustituido con halógeno.

De forma especialmente preferente, A-Y representa CH_{2}COOH.

Una forma de realización especialmente preferente consiste en los compuestos de la fórmula I arriba indicada donde dos de los restos R^{4} y R^{6} o R^{5} y R^{7} representan conjuntamente un enlace químico, o donde los grupos R^{4} - R^{7} representan H o alquilo. Estos compuestos tienen la fórmula:

Otra forma de realización especialmente preferente consiste en los compuestos de la fórmula I donde

: dos de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} representan, independientemente entre sí, un grupo fenilo, fenilo sustituido con uno o dos átomos halógenos, o un grupo heterocíclico aromático tal como se define más arriba, en caso dado sustituido con un átomo halógeno,

: el tercero de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} representa un átomo de hidrógeno,

: R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen los significados indicados en la reivindicación 1,

: X representa S, SO o SO_{2} o NR^{10}, siendo R^{10} H, alquilo(C_{1}-C_{8}) o fenilo,

: B representa CH_{2} y

: a es 0, 1 ó 2,

o en los que uno o dos de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} representan un grupo heterocíclico aromático, dado el caso sustituido, tal como se define más arriba.

3

Los grupos R^{1} a R^{7} y X tienen los significados arriba indicados.

X representa preferentemente S, SO y SO_{2}.

B representa preferentemente CH_{2} o CH_{2}CH_{2};

a es preferentemente 0 ó 1, principalmente 0.

Siempre que los compuestos según la invención presenten centros de asimetría, también están incluidos racematos e isómeros ópticos (enantiómeros, diastereoisómeros).

La síntesis de los compuestos según la invención se realiza de forma análoga a los procedimientos A a O descritos en los Esquemas 1-5. Estos procedimientos están descritos en parte en el documento EP-A-397 175; con la presente se hace referencia a dicha publicación y a la bibliografía mencionada en la misma.

Los compuestos de partida para preparar los compuestos según la invención son los compuestos de fórmula II:

4

donde R^{1}, R^{4} a R^{7}, [B]_{a} y X tienen los significados arriba indicados.

Estos compuestos se conocen en la literatura o se preparan siguiendo procedimientos conocidos, por ejemplo mediante reacción de amino alcoholes derivados de aminoácidos D y L, de amino tioles y de diaminas con ésteres imídicos de ácidos carboxílicos adecuadamente sustituidos (Figura 1b A1/A2).

Los compuestos de fórmula II se hacen reaccionar con los compuestos correspondientes de fórmula III

IIIR^{3} ---

\delm{C}{\delm{\para}{Z}}

H ---

\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}

--- R^{2}

en la que Z representa Cl o Br y R^{2} y R^{3} tienen los significados deseados.

Los compuestos de fórmula III también son conocidos en la literatura o se preparan siguiendo procedimientos conocidos. Por ejemplo, los compuestos en los que R^{2} representa un grupo heterocíclico aromático se preparan de forma análoga al procedimiento descrito por J. J. Riehl en C. R. Hebd. Seance. Acad. Sci. Ser. C (1957), 245, páginas 1321-1322.

La reacción según el procedimiento A tiene lugar, preferentemente, en éter o en un hidrocarburo aromático, por ejemplo en dietil éter, benceno o tolueno. Generalmente, en este proceso precipita el producto de cuaternización intermedio formado. Éste se aísla en ausencia de agua y después se trata con una base, por ejemplo trietilamina, en un disolvente inerte, por ejemplo diclorometano. La temperatura de reacción no es crítica y en general se encuentra entre temperatura ambiente y la temperatura de ebullición del disolvente.

Con esta reacción se obtienen los compuestos de fórmula Ia:

5

Cuando al menos uno de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} representa un átomo de hidrógeno, se obtienen los compuestos de fórmulas:

6

Dependiendo de la posición del átomo de hidrógeno, de aquí se derivan los compuestos de la serie a, b o c.

Esta reacción y las reacciones mencionadas más abajo se esbozan en las Figuras 1a-c, 2, 3a, 3b, 4, 5a y 5b en relación con el ejemplo de los compuestos de la serie a. Lo mismo es aplicable para la síntesis y la formación de derivados de los compuestos de las series b y c.

Además del procedimiento descrito en el documento EP A-397 175 (procedimiento A) para la síntesis de los heterociclos IVa, IVb y IVc, se puede utilizar otro procedimiento (procedimiento B) (Figura 2): el punto de partida de este procedimiento consiste en 2-(5H)furanonas (VI) adecuadamente sustituidas, preparadas a partir de sales de ácidos carboxílicos de estructura V y de aldehídos halogenados y cetonas halogenadas de estructura III (Figura 2) de forma análoga a los métodos descritos en la literatura (a: Rio, G. y Sekiz, B. Bull. Soc. Chim. Fr. 1976, 1491, 1495. b: Padwa, A., Brookhart, T., Dehm, D. y Wubbels, G., J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 8247, 8259). Análogamente a los métodos conocidos en la literatura, éstas se transforman en 1,5-dihidro-2-pirrolonas (VII o VIII) (c: Matsuda y col. Yakigaku Zasshi 95, [1975] 190, 194 (C. A. 83 [1975] 42 780; d: Rio, G. y Sekiz, B., véase más arriba).

Dependiendo del reactivo de condensación utilizado y del segundo grupo funcional de la amina bifuncional incorporada en el paso anterior, la ciclación en el heterociclo anelado produce NH_{2}-CR_{4}R_{5}CR_{6}R_{7}-[B]_{a}-OH o NH_{2}CH_{2}CH(OCH_{3})_{2} (fórmula I'', Figura 2: B1/B2).

Si así se desea, después se introduce otro sustituyente en la estructura básica heterocíclica mediante métodos conocidos por los especialistas. Estos métodos incluyen, por ejemplo, los siguientes:

a): Reacción de un compuesto de fórmula IV con un haluro de ácido carboxílico HalOC-A'-COOalquilo, siendo A' un enlace químico, un grupo alquileno(C_{1}-C_{7}) o alquenileno(C_{2}-C_{7}), y siendo Hal igual a Cl o Br (Figura 3a, procedimiento C/variante A). El compuesto obtenido de fórmula Ia, donde uno de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} representa CO-A'-CO_{2}alquilo, se trata después con un reactivo adecuado para reducir el grupo carbonilo a un grupo CH_{2}, por ejemplo hidrazina, NaCNBH_{3} o amalgama de cinc. La reacción con el haluro de ácido carboxílico se lleva a cabo en un disolvente inerte, por ejemplo dietil éter o tetrahidrofurano, dado el caso en presencia de un catalizador. La reducción con hidrazina tiene lugar preferentemente en un alcohol de alto punto de ebullición, por ejemplo dietilenglicol. De este modo se obtienen los compuestos de fórmula XVI.

b): Para incorporar el grupo especialmente preferente CH_{2}CO_{2}H se pueden utilizar diversos métodos (véanse las Figuras 3a, 3b y 4). La primera posibilidad consiste en someter a reacción un compuesto de fórmula IV con cloruro de oxalilo (Figura 5b), con lo que se obtiene un compuesto de fórmula I donde uno de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} representa COCO_{2}H. Este compuesto se trata después con un reactivo adecuado para reducir el grupo cetocarbonilo, por ejemplo hidrazina, NaCNBH_{3} o amalgama de cinc. Es preferente la reducción con hidrazina bajo las condiciones de una reducción de Wolff-Kishner y en particular de la variante Huang-Minlon de la misma (véase también el punto a) más arriba).

: Otra posibilidad consiste en someter a reacción un compuesto de fórmula IV con un alquil éster de ácido diazoacético para obtener un compuesto de fórmula I donde uno de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} representa CH_{2}COOalquilo. Si así se desea, este compuesto se somete después a la disociación de éster para obtener el ácido carboxílico libre correspondiente (Figura 3a, XVII).

: La reacción con el diazoacético éster tiene lugar en un disolvente inerte, por ejemplo tolueno o xileno, en presencia de polvo de cobre o complejos de sales de cobre (I) o de cobre (II). La reacción se lleva a cabo a temperatura elevada, convenientemente a la temperatura de ebullición del disolvente utilizado.

: Otra posibilidad consiste en someter a reacción un compuesto de fórmula IV con cloral para obtener un compuesto de fórmula XIV, y tratar el compuesto activado con una ditionita, por ejemplo ditionita de sodio, o con un sulfinato, por ejemplo sal sódica de ácido hidroximetanosulfínico.

c): La incorporación de un grupo formilo o metilol en el anillo pirrol tiene lugar mediante reacción de un compuesto de fórmula IV con oxicloruro de fósforo/dimetilformamida (véase la Figura 3b). La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, por ejemplo benceno, tolueno o xileno, a temperatura elevada, convenientemente a la temperatura de ebullición del disolvente utilizado. Se obtiene un compuesto de fórmula IX donde uno de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} representa CHO. Este grupo formilo se puede reducir después de modo habitual, por ejemplo con hidruro de litio-aluminio en un disolvente inerte, por ejemplo tetrahidrofurano, o con hidruro de sodio-boro en una solución alcalina acuosa, para obtener el compuesto hidroximetilo XIX correspondiente (Figura 3b).

: Además, el grupo formilo se puede someter a una reacción de Wittig bajo las condiciones habituales para transformarlo en un grupo alquenileno correspondiente formando el compuesto X (véase el compuesto X en la Figura 3b). Si así se desea, éste se puede hidrogenar de modo habitual para obtener el compuesto alquileno correspondiente (XXIII, Figura 4).

d): La reacción de un compuesto de fórmula IV con un anhídrido de fórmula:

7

: da como resultado los ácidos cetocarboxílicos correspondientes de fórmula I donde uno de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} representa CO(CH_{2})_{a}CO_{2}H. El grupo cetocarbonilo se puede reducir con el reactivo anteriormente mencionado para obtener un grupo CH_{2} (véase la Figura 3a, XI-XVI).

e): Se puede incorporar un grupo carboxilo mediante la reacción de un compuesto de fórmula IV con n-butillitio en un disolvente inerte a baja temperatura y paso subsiguiente de gas CO_{2} a través de la solución del compuesto organo-litio formado. Se obtienen compuestos de fórmula XXII (véase el procedimiento L, Figura 4).

f): A partir de ácidos carboxílicos se pueden producir ésteres mediante esterificación, y a partir de ésteres se pueden producir ácidos carboxílicos mediante disociación de éster del modo habitual.

La preparación de otros compuestos según la invención tiene lugar de forma análoga (Figuras 3a, 3b, 4), dado el caso con otras transformaciones conocidas por los especialistas.

Los compuestos según la invención han demostrado ser potentes inhibidores de la ciclooxigenasa y/o la lipoxigenasa. Por ello se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades que van acompañadas de un cambio del metabolismo del ácido araquidónico. En particular se pueden mencionar las enfermedades de tipo reumático y la prevención de enfermedades de origen alérgico. En consecuencia, los compuestos según la invención constituyen antiflogísticos, analgésicos, antipiréticos, antialérgicos y broncodilatadores eficaces y tienen efecto antibroncoconstrictor, por lo que se pueden utilizar para la profilaxis de trombosis y la profilaxis del shock anafiláctico, y también para el tratamiento de enfermedades dermatológicas, como psoriasis, urticaria, exantema agudo y crónico de origen alérgico y no alérgico.

Los compuestos según la invención se pueden utilizar como principios activos terapéuticos exclusivos o en forma de mezclas con otros principios activos terapéuticos: se pueden administrar como tales, pero en general se administran en forma de productos farmacéuticos, es decir, como mezclas de los principios activos con vehículos o diluyentes farmacéuticos adecuados. Los compuestos o productos se pueden administrar por vía oral o parenteral, pero preferentemente se administran en formas de dosificación oral.

El tipo de producto farmacéutico y de vehículo o diluyente farmacéutico depende del tipo de administración deseado. Los productos para administración oral se pueden encontrar, por ejemplo, en forma de tabletas o cápsulas y pueden contener los excipientes habituales, como aglutinantes (por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona), materiales de carga (por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina), lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o dióxido de silicio), agentes disgregantes (por ejemplo almidón) o humectantes (por ejemplo sulfato de sodio-laurilo). Los preparados líquidos para administración oral se pueden encontrar en forma de suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes, elixires o aerosoles, etc., o se pueden presentar en forma de polvo seco para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado. Los preparados líquidos de este tipo pueden contener los aditivos habituales, por ejemplo agentes de suspensión, sabores, diluyentes o emulsionantes. Para la administración parenteral se pueden utilizar soluciones o suspensiones con vehículos farmacéuticos habituales.

Los compuestos o productos según la invención pueden ser administrados a mamíferos (humanos y animales) en dosis de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal al día. Se pueden administrar en una dosis única o en varias dosis.

La eficacia de los compuestos según la invención se puede determinar en base a la inhibición de la 5-lipoxigenasa o de la ciclooxigenasa. Los análisis se han realizado de acuerdo con Dannhardt y col., J. Pharm. Pharmacol. 1992, 44: 419-424. Se ha comprobado que el compuesto del Ejemplo 1 (X = N-Ph) inhibe la 5-lipoxigenasa en un 95% a una concentración de 1 \mumol/l, mientras que el compuesto correspondiente del estado actual de la técnica (X = CH_{2}) sólo muestra un reducido efecto inhibidor.

Los siguientes ejemplos aclaran la invención. Ninguno de los datos sobre temperaturas está corregido. Los espectros de IR de las sustancias cristalinas se han realizado en pieza prensada de KBr, de las sustancias oleosas en forma de película. Siempre que no se indique otra cosa, los espectros NMR son espectros a 200 MHz en CDCl_{3} con tetrametilsilano (TMS) como patrón interno. Los espectros IR se indican en cm^{-1} y los espectros NMR se indican en \delta (ppm).

Ejemplo 1 Ácido 4,6,7-trifenil-2,3-dihidro-pirrol[2,1-b]imidazolacético

\vskip1.000000\baselineskip

8

\vskip1.000000\baselineskip

A) 2-bencil-N-fenilimidazolina

0,88 mol de HCl gas se disolvieron a -20ºC en 65 ml de etanol absoluto. Después se añadieron, gota a gota bajo refrigeración, 0,8 mol de cianuro de bencilo de tal modo que la temperatura interior no superó los 15ºC. Después de 2 horas de agitación a 15-20ºC se añadió gota a gota una solución de 0,76 mol de amoníaco gas en 160 ml de etanol, poniendo cuidado para que la temperatura no superara 20ºC. A continuación se añadieron 0,8 mol de N-feniletilendiamina. Después de una hora de agitación a temperatura ambiente, el etanol se separó por destilación a una temperatura de depósito de 110ºC. Después del enfriamiento se mezcló con 250 ml de agua, se alcalinizó con NaOH y se extrajo varias veces con cloruro de metileno. El residuo después de la evaporación de las fases orgánicas secas se sometió a destilación fraccionada. El producto deseado se transforma a 135 - 145ºC/0,5 mbar.

\newpage

Rendimiento: 35%

Espectro IR:: 3270, 3055, 2930, 1621, 1613, 1490, 1385, 1312, 1255, 1178, 1025, 754, 734, 715 cm^{-1}

Espectro ^{1}H-NMR (200 MHz):: \\[2.1mm]{}\hskip0,3cm 7,3-6,9 (m, 1OH, arom.), 3,86-3,77 (m, 4H, (N-CH_{2}-CH_{2}-N), 3,63 (s, 2H, -CH_{2}-Ph).

B) 4,6,7-trifenil-2,3-dihidropirrol[2,1-b]imidazol

9

A una solución de 48 mmol de bromuro de fenacilo en 60 ml de dietil éter seco se le añadieron, gota a gota y bajo agitación, 48 mmol de 2-bencil-1-fenil-\Delta-2-imidazolina disuelta en 60 ml de dietil éter. Una vez finalizada la adición, la agitación continuó durante una hora y después se dejó reposar a lo largo de la noche. La suspensión se decantó con cuidado y el precipitado se recogió en 250 ml de cloruro de metileno seco y se mezcló con 160 ml de dietil éter. A continuación se añadieron gota a gota y bajo agitación 48 ml de trietilamina seca. Una vez finalizada la adición, la mezcla se agitó durante otras 6 horas a temperatura ambiente. Los componentes volátiles se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, eluyente THF). El producto oleaginoso se cristalizó con dietil éter.

Rendimiento: 48%

Punto de fusión: 172ºC

Espectro IR:: 1596, 1555, 1493, 1430, 1393, 1315, 1100, 1019, 757, 697

Espectro ^{1}H-NMR (200 MHz):: \\[2.1mm]{}\hskip0,3cm 7,48-6,67 (m, 15H, arom.), 6,59 (s, 1H, -CH=C), 4,45 (t, 2H, J = 10 Hz), 4,19 (t, 2H, J = {}\hskip0,35cm 10 Hz).

C) 4,6,7-trifenil-2,3-dihidropirrol[2,1-b]imidazol-5-ilacetato de etilo

10

10 mmol del producto del paso B se disolvieron en 80 ml de tolueno seco y se mezclaron con 0,6 g de polvo de cobre y 40 mmol de éster diazoacético. La mezcla se calentó durante 1 hora a reflujo. Después de filtrar el polvo de cobre y retirar el disolvente, el residuo se purificó por cromatografía en columna (óxido de aluminio neutro, eluyente n-hexano/éter isopropílico). El producto se recristalizó a partir de isopropanol.

Rendimiento: 31%

Punto de fusión: 116ºC

Espectro IR:: 1723, 1598, 1559, 1495, 1435, 1190, 1026, 748, 694

Espectro ^{1}H-NMR:: 7,31-6,54 (m, 15H, arom.); 4,43 (t, 2H, J = 7,3 Hz); 4,19 (t, 2H, J = 7,3), 4,20 (q, 2H, J = 7,2, etilo); 3,55 (s, 2H, -CH_{2}-C=O); 1,30 (t, 3H, J = 7,2 etilo).

D) Ácido 4,6,7-trifenil-2,3-dihidropirrolo[2,1-b]imidazol-5-ilacético

El compuesto éster del paso C se disolvió en metanol y se agitó durante una hora con un exceso de un 10% molar de carbonato de sodio en polvo fino. El filtrado obtenido después de filtrar los sólidos se evaporó y el residuo se lavó con éter isopropílico, con lo que se obtuvo un 89% del compuesto indicado en el título en forma de la sal de sodio, a partir de la cual, si así se desea, se puede obtener el ácido libre mediante acidificación.

Punto de fusión: 181ºC

Espectro IR:: 1704 (C=O)

Espectro ^{1}H-NMR:: 7,30-6,48 (m, 15H, ar.); 4,42 (t, 2H, J = 7,3 Hz); 4,21 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 3,48 (s, 2H, CH_{2}).

Ejemplo 2

(Ejemplo de referencia)

Ácido {[3-metil-6-(4-clorofenil)-7-fenil]pirrol[2,1-b]tiazol-5-il}acético

11

A) 2-bencil-4-metiltiazol

15 g de tiofenilacetamida (0,1 mol) se suspendieron en 200 ml de tolueno y la suspensión de tolueno se calentó a reflujo. A la solución formada se le añadieron gota a gota 13,9 g de cloroacetona (0,15 mol) y a continuación la mezcla se calentó durante otra hora a reflujo. Después de enfriarla en baño helado, el precipitado se decantó. El tiazol se separó del clorhidrato con una disolución de bicarbonato de sodio y se recogió en éter isopropílico. La solución acuosa se extrajo varias veces con éter isopropílico. La fase éter isopropílico se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo oleoso se destiló de forma fraccionada. Se obtuvieron 14 g (74% del compuesto indicado en el título). El residuo obtenido después de evaporar el éter isopropílico se puede utilizar directamente, sin destilación, para continuar la reacción.

Espectro ^{1}H-NMR:: 2,426 (d; J = 0,8 Hz, 3H); 4,29 (s, 2H); 6,725 (q, J = 0,8 Hz, 1H); 7,0-7,5 (5H, m).

B) 6-(4-clorofenil)-3-metil-7-fenilpirrol[2,1-b]tiazol

\vskip1.000000\baselineskip

12

(1): 9,4 g de 2-bencil-4-metiltiazol (0,05 mol) y 11,6 g de \omega-bromo-4-cloroacetofenona (0,05 mol) se calentaron a 80ºC durante 2 horas en baño de agua, con lo que después de una licuación inicial de la mezcla se volvió a formar un sólido. La masa solidificada se trituró y se agitó con cloroformo. El sólido cristalino se aspiró, se lavó con cloroformo y a continuación se secó.

\quad: Rendimiento: 13,6 g (66%)

(2): 13 g de la sal de tiazolio obtenida según (1) se calentaron durante 2 horas a reflujo con 3,8 g de trietilamina en 200 ml de cloroformo. Después del enfriamiento de la mezcla, ésta se filtró y el filtrado se extrajo 2 veces con 200 ml de agua. A continuación, la fase de cloroformo se secó y se evaporó. Se obtuvieron 8,2 g (67%) del compuesto indicado en el título en forma de una masa tenaz.

Espectro ^{1}H-NMR:: 2,395 (d, 3H, J = 0,8 Hz); 6,308 (q, 1H, J = 0,8 Hz); 7,16 (s, 1H); 7,1-7,4 (m; 9H; Ar2).

C) 2-[6-(4-clorofenil)-3-metil-7-fenilpirrol[2,1-b]tiazol-5-il]-2-oxoacetato de etilo

\vskip1.000000\baselineskip

13

0,75 g del producto obtenido según (B) (2,3 mmol) se disolvieron en 10 ml de cloruro de metileno. A continuación, a esta solución se le añadieron, gota a gota y a temperatura ambiente, 0,31 g de cloruro de ácido de oxalato de etilo en 2 ml de cloruro de metileno. La mezcla se agitó durante otra hora, se mezcló con 5 ml de agua y luego se separó la fase cloruro de metileno, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a vacío. Se obtuvieron 0,6 g del compuesto indicado en el título con un punto de fusión de >200ºC (descomposición).

Espectro IR:: 1725, 1711

Espectro ^{1}H-NMR:: 1,1 (t, 3H, J = 7 Hz, CH_{3}); 2,71 (d, 3H, J = 0,8 Hz); 3,72 (q, 2H, CH_{2}, J = 7 Hz); 6,3 (q, 1H, J = 0,8 Hz); 7,07-7,41 (m, 9H, Ar.).

D) Ácido 2-[6-(4-clorofenil)-3-metil-7-fenilpirrol[2,1-b]tiazol-5-il]acético

\vskip1.000000\baselineskip

14

El compuesto indicado en el título se preparó de acuerdo con las instrucciones de trabajo generales indicadas en el documento EP-A-397 175 para la producción de ácidos 4-(difenil-2,3-dihidro-1H-pirrolizinil)butíricos a partir de los ácidos 4-oxobutíricos correspondientes mediante reducción con hidrazina. Se obtuvo el compuesto indicado en el título con un rendimiento de un 73% y con un punto de fusión de 194-196ºC (descomposición).

Espectro IR:: 3430, 1710, 1595, 1518, 1396, 1222, 1088, 1011, 841, 711 cm^{-1}

Espectro ^{1}H-NMR:: 7,3-7,03 (m, 9H, arom.); 6,325-6,320 (d, 1H, J = 0,8 Hz); 3,76 (s, -CH_{2}-, 2H); 2,569-2,566 (d, 2H, J = 0,8 Hz).

Ejemplo 3

(Ejemplo de referencia)

Ácido {[6-(4-clorofenil)-3-metil]pirrol[2,1-b]tiazol-5-il}acético

\vskip1.000000\baselineskip

15

\vskip1.000000\baselineskip

A) 3-metil-6-(4-clorofenil)pirrol[2,1-b]tiazol

\vskip1.000000\baselineskip

16

\vskip1.000000\baselineskip

La preparación tuvo lugar de forma análoga al paso (B) del Ejemplo 2. Se obtuvo el compuesto indicado en el título con un rendimiento de un 53% y con un punto de fusión de 116ºC.

Espectro ^{1}H-NMR:: 2,365 (3H, d, J = 0,8 Hz, CH_{3}), 6,262 (q, 1H, 0,8 Hz), 6,480 (d, 1H, J = 1, 6 Hz), 7,289 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,3-7,6 (AA'BB', 4H).

B) 3-metil 6-(4-clorofenil)-3-metilpirrol[2,1-b]tiazol-5-ilacetato de etilo

\vskip1.000000\baselineskip

17

\vskip1.000000\baselineskip

1,2 g del compuesto obtenido en el paso (A) (0,005 mol) se disolvieron en 20 ml de tolueno bajo aplicación de calor y se mezclaron con 0,5 g de polvo de cobre. Después se añadieron 2,3 g (20 mmol) de éster diazoacético en pequeñas porciones y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante otras 8 horas. El polvo de cobre se retiró por filtración, el filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna. Se obtuvieron 0,8 g del compuesto indicado en el título en forma de un aceite.

Espectro IR:: 1728 (C=O)

Espectro ^{1}H-NMR:: 1,12 (t, 3H, CH_{3}, J = 6,7 Hz); 2,62 (d, 3H, J = 0,8 Hz, CH_{3}); 3,58 (q, 2H, CH_{2}, J = 6,7), 6,35 (s, 1H); 6,58 (q, 1H, J = 0,8 Hz); 7,18-7,41 (AA'BB', Ar.).

C) 6-(4-clorofenil)-3-metilpirrol[2,1-b]tiazol-5-il-2-oxoacetato de etilo

18

La síntesis tuvo lugar de forma análoga al paso (C) del Ejemplo 2. Se obtuvo un 67% del compuesto indicado en el título con un punto de fusión > 200ºC (descomposición).

Espectro IR:: 1732, 1617

Espectro ^{1}H-NMR:: 1,087 (t, 3H, CH_{3}), 2,698 (d, 3H, J = 0,8 Hz), 3,664 (q, 2H, CH_{2}), 6,37 (1H, s, J = 6,7 Hz), 6,523 (q, 1H, J = 0,8 Hz); 7,20-7,40 (AA'BB', 4H).

D) Ácido {[6-(4-clorofenil)-3-metilpirrol[2,1-b]tiazol-5-il}acético

La síntesis tuvo lugar de forma análoga al paso (D) del Ejemplo 2. Se obtuvo un 81% del compuesto indicado en el título con un punto de fusión > 190ºC (descomposición).

Espectro IR:: 1690 cm^{-1} (C=O)

Espectro ^{1}H-NMR:: 2,52 (d, 3H, CH_{3}); 4,00 (s, 2H, CH_{2}); 6,15 q, (q, 1H, =CH), 6,21 (s, 1H, =CH) 7,25-7,5 (m, 4H, Ar).

Ejemplo 4

(Ejemplo de referencia)

Ácido 2-[6-(4-clorofenil)-2,3-dimetil-7-fenilpirrol[2,1-b]tiazol-5-il]acético

Según el procedimiento A3:

A) 2-bencil-4,5-dimetiltiazol (análogamente al Ejemplo 2, letra A)

A una solución caliente de feniltioacetamida (3,75 g, 0,025 mol) en tolueno (40 ml) se le añadió gota a gota 3-bromo-2-butanona y la mezcla se sometió a reflujo durante otras 2 horas. El residuo decantado después de enfriar el tolueno se disolvió en cloroformo (50 ml) y se neutralizó con una disolución de Na_{2}CO_{3} (20 ml, 10%). La fase de cloroformo se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró a vacío y el residuo marrón amarillento se destiló; aceite amarillento, punto de fusión 98-100ºC (5\cdot10^{-1}).

C_{12}H_{13}NS (MM = 203,3)

IR (cm^{-1}):: 2915, 1599, 1551, 1488, 1449, 1424, 1122, 1026, 755, 702

^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): 7,40-7,10 (m, 5H, arom.), 4,208 (s, 2H, CH_{2}), 2,294 (s, 3H, CH_{3}), 2,258 (s, 3H, CH_{3}).

\vskip1.000000\baselineskip

B) Bromuro de 2-bencil-3-[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-4,5-dimetiltiazolio

C_{20}H_{19}BrClNOS (MM = 436,8)

Masa tenaz de CHCl_{3}, sustancia no aislada, sino sometida a reacción posterior como producto crudo.

\vskip1.000000\baselineskip

C) 6-(4-clorofenil)-2,3-dimetil-7-fenilpirrol[2,1-b]tiazol

C_{20}H_{16}ClNS (MM = 337,87)

IR (cm^{-1}):: 1594, 1514, 1411, 1088, 831, 756, 696

^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): 7,35-7,10 (m, 5H, arom.), 7,07 (s, 1H, pirr.), 2,31 (s, 3H, CH_{3}), 2,29 (s, 3H, CH_{3}).

\vskip1.000000\baselineskip

D) 2-[6-(4-clorofenil)-2,3-dimetil-7-fenilpirrol[2,1-b]tiazol-5-il]-2-oxoacetato de etilo

C_{24}H_{20}ClNO_{3}S (437,9)

Punto de fusión: 167ºC

IR (cm^{-1}):: 1724, 1623, 1396, 1274, 1244, 1020, 750, 694

^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): 7,40-7,05 (m, 9H, 2 arom.), 3,635 (q, 2H, J = 7,1 Hz, CH_{2}), 2,564 (q, 3H, J = 0,6 Hz, CH_{3}), 2,393 (q, 3H, J = 0,6 Hz, CH_{3}); 1,10 (t, J = 7,1 Hz, CH_{3}).

\vskip1.000000\baselineskip

E) Ácido 2-[6-(4-clorofenil)-2,3-dimetil-7-fenilpirrol[2,1-b]tiazol-5-il]acético

C_{22}H_{18}ClNO_{2}S (MM = 395,9)

Punto de fusión: 166ºC

IR (cm^{-1}):: 3425, 3070, 2950, 1710, 1596, 1517, 1482, 1394, 1214, 1008, 1010, 840

^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): 7,40-7,05 (m, 9H, 2 arom.), 3,92 (s, 2H, CH_{2}), 2,448 (s, 3H, CH_{3}), 2,297 (s, 3H, CH_{3}).

Ejemplo 5

(Ejemplo de referencia)

Ácido 2-[6-(5-cloro-2-tienil)-3-metil-7-fenilpirrol[2,1-b]tiazol-5-il]acético

Según el procedimiento A3:

A) Bromuro de 2-bencil-3-[2-(4-clorotienil)-2-oxoetil]-4-metiltiazolio

A partir de 2-bencil-4-metiltiazol y 2-bromo-1-(5-cloro-2-tienil)etanona análogamente al Ejemplo 2, letra A:

C_{17}H_{15}BrClNOS_{2} (MM = 428,8)

^{1}H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7,91 (d, 1H, J = 4,2 Hz, tien.), 7,56 (s, 1H, tiaz.), 7,00 (s, 5H, arom.), 6,88 (d, 1H, J = 4,2 Hz, tien.), 6,101 (s, 2H, CH_{2}CO), 4,369 (s, 2H, -CH_{2}Ph), 2,155 (s, 3H, CH_{3}).

\vskip1.000000\baselineskip

B) 6-(5-cloro-2-tienil)-3-metil-7-fenilpirrol[2,1-b]tiazol

C_{17}H_{12}ClNS_{2} (MM = 329,87)

IR (cm^{-1}):: 1591, 1522, 1395, 1160, 791, 762, 719, 694, 624

^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): 7,43-7,16 (m, 6H, arom. + pirr.), 6,782 (d, 1H, J = 3,8 Hz, tien.), 6,658 (d, 1H, J = 3,8 Hz, tien.), 6,302 (s, 1H, tiaz., J = 1,25 Hz), 2,374 (q, 3H, J = 1,25 Hz, CH_{3}).

\vskip1.000000\baselineskip

C) Cloruro de 2-[6-(5-cloro-2-tienil)-3-metil-7-fenilpirrol[2,1-b]tiazol-5-il]-2-oxoacetilo (variante B)

Para disolver 6-(5-cloro-2-tienil)-3-metil-7-fenilpirrol[2,1-b]tiazol (49,3 g, 0,15 mol) en THF (300 ml) se añade gota a gota, bajo enfriamiento con hielo, cloruro de oxalilo (22,5 g, 0,2 mol) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante otros 15' y se mezcla con cuidado con agua (20 ml).

El cloruro de ácido formado no se aísla, sino que se somete a reacción directamente como producto crudo con hidrato de hidrazina/KOH en dietilenglicol.

\vskip1.000000\baselineskip

D) Ácido 2-[6-(5-cloro-2-tienil)-3-metil-7-fenilpirrol[2,1-b]tiazol-5-il]acético

A la fase acuosa de THF obtenida en C) se añade hidrato de hidrazina (75 ml) bajo enfriamiento con hielo y a continuación el THF se destila en vacío. El residuo enfriado se mezcla con dietilenglicol (120 ml) y se añade KOH (120 g). La mezcla se calienta lentamente a 140ºC, manteniéndose a esa temperatura hasta que en el separador de agua sólo pasen pequeños restos de agua y cese la formación de espuma. La mezcla de reacción caliente se vierte sobre hielo (1 l) y se acidifica con HCl (pH = 2). El ácido carboxílico precipitado se recoge rápidamente con dietil éter (1 l). La fase de éter se seca sobre Na_{2}SO_{4} y se concentra a presión reducida. La solución en tolueno obtenida calentando el residuo solidificado se enfría para la cristalización del ácido carboxílico: 17 g (29%) de cristales de color crema con un punto de fusión de 182-183ºC.

C_{19}H_{14}ClNO_{2}S_{2} (MM = 387,91)

IR (cm^{-1}):: 3425, 1694, 1596

^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): 7,40-7,10 (m, 5H, arom.), 6,871 (d, 1H, J = 4,0 Hz, tien.), 6,731 (d, 1H, J = 4,0 Hz, tien.), 6,306 (s, 1H, tiaz., J = 1,0 Hz), 4,043 (s, 2H, CH_{2}), 2,554 (q, 3H, J = 1,0 Hz, CH_{3}).

Ejemplo 5a

(Según el procedimiento I)

2-[6-(5-cloro-2-tienil)-3-metil-7-fenilpirrol[2,1-b]tiazol-5-il]-N-metilsulfonilacetamida

Se disuelve en THF (30 ml) ácido 2-[6-(5-cloro-2-tienil)-3-metil-7-fenilpirrol[2,1-b]tiazol-5-il]acético (1,16 g, 3 mmol). Después de añadir 1,1'-carbonildiimidazol (CDI, 104 g, 6 mmol) se agita durante 1 hora y a continuación se añade la sal de Na de amida de ácido metanosulfónico (1,0 g, 10 mmol), preparada mediante adición de NaH (0,4 g, al 80% en aceite blanco) para disolver la amida en THF (30 ml) y agitación (1 h) bajo calentamiento (50ºC). Después de 20 horas, se mezcla con agua (200 ml) y se acidifica con HCl (3N) (pH 1) El extracto de éter (200 ml) de la fase acuosa se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra, el residuo se cristaliza a partir de diisopropil éter: 0,9 g, 65%, punto de fusión: 203 - 204ºC.

C_{20}H_{17}ClN_{2}O_{3}S_{3} (MM = 465,01)

IR (cm^{-1}):: 3430, 3175, 3161, 1678, 1596, 1466, 1438, 1341, 1133

^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): 8,2-7,7 (b, NH), 7,40-7,1 (m, 5H, arom.), 6,90 (d, 1H, J = 4,0 Hz, tien.), 6,69 (d, 1H, J = 4,0 Hz, tien.), 6,38 (s, 1H, tiaz., J = 1,0 Hz), 4,07 (s, 2H, CH_{2}), 3,271 (s, 3H, SO_{2}CH_{3}), 2,554 (q, 3H, J = 1,0 Hz, CH_{3}).

Ejemplo 6 Ácido 2-[6-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-7-fenil-2,3-dihidropirrol[2,1-b]tiazol-5-il]acético

(Sin.: 5-carboximetilen-6-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-7-fenil-2,3-dihidropirrol[2,1-b]tiazol)

Procedimiento A2)

A) 3-hidroxi-2-metil-2-fenilacetamidopropano

A partir de 2-amino-2-metilpropanol (0,12 mol) y cloruro del ácido fenilacético (0,1 mol) en NaOH acuoso al 10% (Schotten Baumann):

C_{12}H_{17}NO_{2} (MM = 207,3)

^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): 7,40-7,20 (m, 5H, arom.), 5,67 (b, 1H, NH), 3,53 (s, 4H, 2 CH_{2}), 2,10 (b, 1H, -OH), 1,205 (s, 6H, 2 CH_{3})

^{13}C-NMR (50, MHz, CDCl_{3}): 24,5, 44,2, 56,2, 70,46, 127,4, 129,0, 134,8, 172,2.

\vskip1.000000\baselineskip

B) 2-bencil-4,4-dimetil-4,5-dihidrotiazol

A partir de 3-hidroxi-2-metil-2-fenilacetamidopropano con pentasulfuro de fósforo de forma análoga a un procedimiento conocido (Thewalt, K., Renkhoff, G., Fette, Seifen, Anstrichm., 1968, 70(9), 648-653).

C_{12}H_{15}NS (MM = 205,3)

^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): 7,40-7,10 (m, 5H, arom.), 3,776 (s, 2H, CH_{2}), 3,053 (s, 2H, -CH_{2}), 1,372 (s, 6H, 2 CH_{3})

^{13}C-NMR (50, MHz, CDCl_{3}): 27,5, 40,9, 45,6, 78,2, 127,1, 128,6, 128,9, 136,2, 166,3.

\vskip1.000000\baselineskip

C) Bromuro de 2-(2-bencil-4,4-dimetil-4,5-dihidrotiazol-3-il)-1-(4-clorofenil)etanonio

Bromuro de 2-bencil-3-[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]-3,3-dimetil-2,3-dihidrotiazolio no aislado: análogamente al Ejemplo 1, letra B), la masa oscura tenaz formada del producto crudo se cicla directamente mediante adición de trietilamina: SC (EE, hexano 1:5), Al_{2}O_{3}: 37% rendimiento.

\vskip1.000000\baselineskip

D) 6-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-7-fenil-2,3-dihidropirrol[2,1-b]tiazol

C_{20}H_{18}ClNS (MM = 339,89)

Punto de fusión: 151-153ºC

IR (cm^{-1}):: 1597, 1515, 1478, 1364, 1180, 1084, 1009, 825, 750, 689

^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): 7,26-7,13 (m, 9H, 2 arom.), 6,753 (d, J = 0,9 Hz, 1H, pirr.), 3,489 (d, J = 1,9 Hz, 2H, CH_{2}), 1,590 (s, 6H, 2CH_{3})

^{13}C-NMR (50 MHz, CDCl_{3}): 135,02, 134,59, 131,40, 129,39 (2C), 128,31 (2C), 128,28 (2C), 128,25 (2C), 127,69 126,73, 125,34, 114,27, 112,33, 62,54, 48,04, 26,27 (2C).

\vskip1.000000\baselineskip

E) 2-[6-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-7-fenil-2,3-dihidropirrol[2,1-b]tiazol-5-il]-2-oxoacetato de etilo

C_{24}H_{22}ClNO_{3}S (MM = 439,96)

^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): 2 isómeros, cis/trans: 7,32-7,11 (m, 7H) 7,00-6,89 (m, 2H), 3,683/3,676 (2 s, 2H, CH_{2}), 3,556/3,455 (q, 2H, J = 7,1 Hz, CH_{2}), 1,865 (s, 6H, 2 CH_{3}), 1,090/1,046 (t, 3H, J = 7,1 Hz, CH_{3}).

\vskip1.000000\baselineskip

F) Ácido 2-[6-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-7-fenil-2,3-dihidropirrol[2,1-b]tiazol-5-il]acético

5-carboximetilen-6-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-7-fenil-2,3-dihidropirrol[2,1-b]tiazol.

C_{22}H_{20}ClNO_{2}S (MM = 397,92)

IR (cm^{-1}):: 3423, 2932, 1714, 1617,5, 1346,3 1901, 836

^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): 7,3-7,10 (m, 9H, 2 arom.), 3,82 (s, 2H, CH_{2}), 3,465 (d, J = 1,7 Hz, 2H, CH_{2}), 1,590 (s, 6H, 2 CH_{3})

\vskip1.000000\baselineskip

Procedimiento B2)

A) 4-(4-clorofenil)-1-(2-metil-2-hidroxipropil)-3-fenil-1,5-dihidropirrol-2-ona

Según las instrucciones del Ejemplo 7, letra A (véase más abajo):

C_{20}H_{20}ClNO_{2} (MG = 341,84)

IR (cm^{-1}):: 3420, 1660, 1631, 1485, 1438, 1387, 1361, 1219, 1085, 1057, 1009, 827

^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): 7,354 (s, 5H, arom.), 7,30-7,18 (AA'BB', 4H, arom.), 5,30 (b, 1H, OH), 4,359 (s, 2H, CH_{2}), 3,845 (b, 2H, CH_{2}OH) 1,448 (s, 6H, 2 CH_{3}).

\vskip1.000000\baselineskip

B) Ciclación análogamente al Ejemplo 7, letra C: Producto idéntico al producto de la letra D) 1,2 g, rendimiento 19%.

\newpage

Ejemplo 7

(Procedimiento B2)

Ácido 2-[6-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-7-fenil-3,4-dihidro-2H-pirrol[2,1-b]-1,3-tiazin-5-il]acético, 8 (véase la Figura 5) A) 4-(4-clorofenil)-3-fenil-2(5H)furanona (3)

Preparado recurriendo a procedimientos conocidos (Rio, G. y Sekiz, B. Bull. Soc. Chim. Fr. 1976, 1491, 1495. b: Padwa, A., Brookhart, T., Dehm, D. y Wubbels, G., J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 8247, 8259).

2-bromo-1-(4-clorofenil)etanona (2, 102,6 g, 0,44 mol) y fenilacetato de potasio (1, 104,5 g, 0,6 mol) se calientan en dimetilformamida (600 ml) a 80ºC durante 4 horas bajo agitación, y a continuación se enfría. Después de añadir agua (1 l) se extrae con cloroformo (3 veces 300 ml) y los extractos de cloroformo se lavan con agua y a continuación se secan (Na_{2}SO_{4}) y se evapora hasta sequedad. Luego se mezclan con diisopropil éter (500 ml) para la cristalización y se recogen los cristales formados en frío con puntos de fusión 111-113ºC (rendimiento 92 g, 78% resp. a 2).

C_{16}H_{11}ClO_{2} (MM = 270,27)

IR (cm^{-1}):: 1740,0, 1156,0, 1028,0, 694

^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): 7,39 (s, 5H, arom.) 7,36-7,20 (AA'BB', 4H, arom.), 5,154 (s, 2H, CH_{2}).

B) 4-(4-clorofenil)-1-(2,2-dimetil-3-hidroxipropil)-3-fenil-1,5-dihidropirrol-2-ona (5)

Variante A

Una mezcla de 4-(4-clorofenil)-3-fenil-2(5H)furanona (3, 26 g, 0,08 mol) y 3-hidroxi-2,2-dimetilpropilamina (4, neopentanolamina, 80 g, 0,8 mol) se calienta a 190-210ºC bajo atmósfera de gas protector (N_{2}) y bajo agitación con puente de destilación. Una hora después, el exceso de amino alcohol se destila a presión reducida junto con el agua formada durante la reacción. Después de enfriar la mezcla, el residuo se recoge en cloruro de metileno y se extrae con ácido clorhídrico dil. (200 ml, 1N), se lava con agua (200 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra a presión reducida. El resi-
duo se cristaliza con diisopropil éter y se recogen los cristales formados con un punto de fusión de 167ºC

\hbox{(20,2
g, 71%).}

C_{21}H_{22}ClNO_{2} (MM = 355,87)

IR (cm^{-1}):: 3375, 1657, 1487, 1450, 1401, 1156, 1089, 1047, 749

^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): 7,37-7,35 (m, 5H, arom.) 7,30-7,15 (AA'BB', 4H, arom.), 4,73 (t, 1H, -OH), 4,410 (s, 2H, CH_{2}N), 3,39 (s, 2H, CH_{2}N), 3,262 (d, 2H, J = 7,5, CH_{2}OH), 0,994 (s, 6H, 2 CH_{3}).

C) 7-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-8-fenil-3,4-dihidro-2H-pirrol[2,1-b]-1,3-triazina (6)

Se funde 4-(4-clorofenil)-1-(2,2-dimetil-3-hidroxipropil)-3-fenil-1,5-dihidropirrol-2-ona (5, 10,7 g, 0,03 mol) a una temperatura de baño de 170-180ºC bajo atmósfera protectora de N_{2} con pentasulfuro de fósforo (3,3 g, 2,5 equiv, 0,015 mol), que se añade en pequeñas porciones hasta que cesa la formación de gas (1 hora). A continuación, la mezcla de reacción enfriada se alcaliniza con hidróxido sódico (100 ml, 10%) y se extrae con cloroformo, la fase orgánica se lava con agua y se seca. El residuo que queda después de evaporar el cloroformo se cristaliza a partir de diisopropil éter con un punto de fusión de 147-148ºC (5,5 g, 52%).

C_{21}H_{20}ClNS (MM = 353,9)

IR (cm^{-1}):: 1569, 1510, 1481, 1381, 1168, 1089, 1009, 833, 695

^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): 7,4-7,00 (m, 9H, arom.), 6,758 (s, 1H, pirr.), 3,69 (s, 2H, CH_{2}N), 2,758 (s, 2H, CH_{2}S), 1,217 (s, 6H, 2 CH_{3})

^{13}C-NMR (50 MHz, CDCl_{3}): 25,9, 31,2, 37,8, 56,9, 120,6, 122,5, 125,7, 125,9, 128,0, 128,1, 128,2, 128,25, 129,2, 129,7, 130,2, 131,2, 13,5, 134,0, 134,7, 135,2.

\vskip1.000000\baselineskip

D) 2-[7-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-8-fenil-3,4-dihidro-2H-pirrol[2,1-b]-1,3-tiazin-6-il]-2-oxoacetato de etilo (7)

Análogamente a la reacción del Ejemplo 2, letra C) con cloruro de etil éster de ácido oxálico.

C_{25}H_{24}ClNO_{3}S (MM = 453,99). Mezcla de dos isómeros: cis/trans en una proporción 4:6

Isómero a: punto de fusión 169ºC

IR (cm^{-1}):: 1733, 1611, 1358, 1251, 1193, 699

^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): 7,30-6,95 (m, 9H, arom.), 4,335 (s, 2H, CH_{2}), 3,552 /3,470 (q, 2H, CH_{2}, J = 7,2 Hz), 2,821/2,812 (s, 2H, CH_{2}), 1,259 (s, 6H, 2 CH_{3}), 1,080/1,036 (t, 3H, CH_{3}, J = 7,2 Hz).

\vskip1.000000\baselineskip

E) Ácido 2-[7-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-8-fenil-3,4-dihidro-2H-pirrol[2,1-b]-1,3-tiazin-6-il]acético (8)

Análogamente al Ejemplo 2, letra D:

C_{23}H_{22}ClNO_{2}S (MM = 411,954)

Punto de fusión: 148ºC

IR (cm^{-1}):: 1702, 1596, 1220, 1512, 832, 698

^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): 7,35-7,00 (9H, m, 2 ar.), 5,7 (b, COOH), 3,639 (s, 2H, CH_{2}), 2,747 (s, 2H, CH_{2}), 1,217 (s, 6H, 2 CH_{3}).

Ejemplo 8

(Procedimiento B2)

Ácido (R)-2-[6-(4-clorofenil)-3-etil-7-fenil-2,3-dihidropirrol[2,1-b]tiazol-5-il]acético (13, véase la Figura 5) A) (R)-4-(4-clorofenil)-1-(2-hidroxibutil)-3-fenil-1,5-dihidropirrol-2-ona (10)

Variante 2

Análogamente a la reacción de 3,4-difenil-2(5H)furanona con acetato de amonio para obtener 3,4-difenil-1,5-dihidropirrol-2-ona de Rio, G. y Sekiz, B. (véase más arriba):

A la masa en fusión de acetato de (R)-1-hidroxi-2-butilamonio (9), preparado mezclando cuidadosamente (R-(-)-2-amino-1-butanol (35,6 g, 0,4 mol) con cantidades equimolares de ácido acético glacial (24 g, 0,4 mol), se le añade 4-(4-clorofenil)-3-fenil-2(5H)furanona (3, 11 g, 0,04 mol) y la mezcla se calienta a 180-200ºC en un puente de destilación bajo una atmósfera de gas protector. El ácido acético libre formado se separa por destilación. Una hora después se deja enfriar y la masa solidificada se recoge en cloruro de metileno (150 ml). Se lava con agua (200 ml), NaHCO_{3} dil. (100 ml, 10%), HCl (50 ml, 1N) y agua (100 ml), se seca (Na_{2}SO_{4}), y la solución se concentra a presión reducida. El resi-
duo se cristaliza a partir de dietil éter o se purifica mediante cromatografía en columna (SiO_{2}, dietil éter): 6 g, 44%.

C_{20}H_{20}ClNO_{2} (MM = 341,84)

Punto de fusión 139-140ºC

IR (cm^{-1}):: 3378, 2964, 1660, 1497, 1458, 1402, 1364, 1231, 1091, 824, 777, 751, 742

^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): 7,40-7,15 (m, 9H, arom.), 4,407/4,240 (AB, J_{AB} = 19,4 Hz), 4,4-4,0/4,0-3,7 (m, 3H, CH-CH_{2}), 3,1 (b, 1H, OH), 2,0-1,6 (m, 2H, CH_{2}), 0,991 (t, 3H, CH_{3}).

B) (R)-2-[6-(4-clorofenil)-3-etil-7-fenil-2,3-dihidropirrol[2,1-b]tiazol (11)

Se funde (R)-4-(4-clorofenil)-1-(2-hidroxibutil)-3-fenil-1,5-dihidropirrol-2-ona (10, 10,65 g, 0,03 mol) a una temperatura de baño de 170-180ºC bajo atmósfera protectora de N_{2} con pentasulfuro de fósforo (6,3 g, por porciones) hasta que cesa la formación de gas (1 hora). A continuación, la mezcla de reacción enfriada se alcaliniza con hidróxido sódico (100 ml, 10%) y se extrae con cloroformo, la fase orgánica se lava con agua y se seca. El residuo que queda después de evaporar el cloroformo se cristaliza lentamente: (3,9 g, 37%).

Punto de fusión: 58-60ºC

C_{20}H_{18}ClNS (MM = 339,89)

IR (cm^{-1}):: 2926, 1700, 1594, 1520, 1386, 1170, 1084,850, 700

^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): 7,50-6,90 (m, 9H, arom.), 6,807 (s, 1H, pirrol.), 4,270 (m, 1H, CH), 3,9-3,7/3,5-3,3 (parte AB en el sistema ABX CH-CH_{2}-, 2H), 2,3-1,6 (m, 2H, CH_{2}), 1,091 (t, 3H, CH_{3}).

C) (R)-2-[6-(4-clorofenil)-3-etil-7-fenil-2,3-dihidropirrol[2,1-b]tiazol-5-il]-2-oxoacetato de etilo

Cristales amarillos a partir de diisopropil éter, 9 g, 37%: punto de fusión:

C_{24}H_{22}ClNO_{3}S (MG = 439,9)

^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): 7,35-7,10 (m, 7H, arom.) 7,05-6,95 (m, 2H, arom.) 5,34 (m, 1H, CH), 4,10-3,95/3,65-3,45 (m, 2H, parte AB del sistema CHCH_{2}), 3,60 (q, 2H, J = 7,2 Hz, CH_{2}), 2,1-1,7 (m, 2H, CH_{2}), 1,074 (t, 3H, CH_{3}), 1,047 (t, 3H, CH_{3}).

\vskip1.000000\baselineskip

D) Ácido (R)-2-[6-(4-clorofenil)-3-etil-7-fenil-2,3-dihidropirrol[2,1-b]tiazol-5-il]acético

C_{22}H_{20}ClNO_{2}S (MM = 397,93)

IR (cm^{-1}):: 3427, 1707, 1601, 1522, 1362, 1487, 1459, 1091, 835, 700

^{1}H-NMR (200 MHzx, CDCl_{3}): 7,5-6,9 (m, 9H, arom.), 4,52 (m, 1H, CH), 4,05-3,85/3,5-3,35 (m, parte AB del sistema ABX CHCH_{2}-), 3,65-3,55 (m, CH_{2}-CO), 2,2-1,6 (m, 2H, CHCH_{2}CH_{3}), 1,052 (t, 3H, J = 7,4 Hz, CH_{3}).

\vskip1.000000\baselineskip

E) Ácido (S)-2-[6-(4-clorofenil)-3-etil-7-fenil-2,3-dihidropirrol[2,1-b]tiazol-5-ilacético

De forma análoga a partir de (S)-(+) 1-hidroxi-2-butilamina se obtuvo el enantiómero de la sustancia D):

^{1}H-NMR idéntico al espectro con enantiómero (R):

IR (cm^{-1}):: 3427, 2965, 2931, 1707, 1601, 1522, 1091

Punto de fusión: 102-104ºC.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 9 (R,S)-6-(4-clorofenil)-2-metil-7-fenil-2,3-dihidropirrol[2,1-b]tiazol A) 4-(4-clorofenil)-1-[(S)-1-hidroxi-2-propil]-3-fenil-1,5-dihidropirrol-2-ona

Preparada a partir de 3 según el procedimiento B2 análogamente al Ejemplo 8 (véase la Figura 5), 10,6 g, 64%.

C_{19}H_{18}ClNO_{2} (MM = 327,81)

Punto de fusión: 97,5-98,5ºC (en diisopropil éter)

IR (cm^{-1}):: 3395, 1672, 1485, 1451, 1399, 1090, 826, 695

^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): 7,40-7,30 (m, 5H, arom.), 7,30-7,18 (AA'BB', 4H, arom.), 4,437 (s, 2H, CH_{2}), 4,16 (m 1H, CH), 3,70-3,50 (m, 2H, parte AB del sistema ABX CHCH_{2}), 3,19 (d, 1H, OH, J = 4,3 Hz), 1,273 (d, 3H, CH_{3}, J = 6,3 Hz).

\vskip1.000000\baselineskip

B) (R,S)-6-(4-clorofenil)-2-metil-7-fenil-2,3-dihidropirrol[2,1-b]tiazol

Después de purificación SC sobre SiO_{2} con EE/hexano (2:8): masa tenaz, sin cristalización, 4,8 g, 50% racemato.

C_{19}H_{16}ClNS (MM = 325,86)

IR (cm^{-1}):: 1697, 1594, 1516, 1479, 1440, 1391, 1369, 1087, 1008, 829, 694

^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): 7,4-7,0 (m, 9H, 2 arom.), 6,79 (s, 1H, pirr.), 4,5-4,2/4,1-3,7 (m, 2H, parte AB del sistema ABX CHCH_{2}), 3,82 (m 1H, CH), 1,61-1,54 (m, 3H, CH_{3}, J = 6,3 Hz, J = 0,6 Hz).

Ejemplo 10 2-[6-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1,1-dioxo-7-fenil-2,3-dihidropirrol[2,1-b]tiazol

6-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-7-fenil-2,3-dihidropirrol[2,1-b]tiazol preparado según el procedimiento B2 como se describe en el Ejemplo 6 (340 mg, 1 mmol) y disuelto en cloruro de metileno (50 ml) se añade gota a gota en una solución seca (Na_{2}SO_{4}) de ácido m-cloroperbenzoico (850 mg, 55%, 2,5 mmol) en cloruro de metileno. La mezcla se agita bajo ebullición de reflujo hasta que en el control cromatográfico en capa delgada (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}) de la reacción ya no se pueda detectar ningún educto (Rf = 0,95) y el sulfóxido formado al principio (Rf = 0,1) haya sido transformado en gran medida en sulfona (Rf = 0,3) (16 horas). La purificación tiene lugar a través de cromatografía en columna sobre Al_{2}O_{3} neutro (act. II) con dietil éter como eluyente: sulfona (Rf = 0,75, 230 mg), sulfóxido (Rf = 0,5, 30 mg).

C_{20}H_{18}ClNO_{2}S (MM = 371,89)

^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): 7,36-7,22 (m, 5H, arom.), 7,28-7,20/7,18-7,10 (AA'BB', 4H, arom.), 6,91 (s, 1H, pirr.), 3,755 (s, 2H, CH_{2}SO_{2}), 1,804 (s, 6H, 2 CH_{3}).

Ejemplo 11 (R,S)-2-[6-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-1-oxo-7-fenil-2,3-dihidropirrol[2,1-b]tiazol

A partir de 2-[6-(4-clorofenil)-3,3-dimetil-7-fenil-2,3-dihidropirrol[2,1-b]tiazol, obtenido según el procedimiento B2).

Análogamente al Ejemplo 10: El sulfóxido se forma principalmente cuando se utilizan cantidades menores de ácido m-cloroperbenzoico (1,2 equivalentes, 400 mg) y se trabaja a temperaturas más bajas (-20ºC, 2h).

La purificación tiene lugar tal como se describe en el Ejemplo 10 mediante SC sobre Al_{2}O_{3} neutro (act. II) con dietil éter como eluyente: educto (20 mg), sulfona (80 mg), sulfóxido (170 mg).

C_{20}H_{18}ClNOS (MM = 355,89)

^{1}H-NMR (200 MHz, CDCl_{3}): 7,45-7,30 (m, 5H, arom.), 7,35-7,20/7,20-7,15 (AA'BB', 4H, arom.), 6,95 (s, 1H, pirr.), 3,60/3,48 (AB, 2H, J_{AB} = 13,6 Hz, CH_{2}SO), 1,937 (s, 3H, CH_{3}), 1,713 (s, 3H, CH_{3}).

De forma análoga, los compuestos reunidos se obtuvieron de acuerdo con los procedimientos correspondientes de las Figuras 1 a 5. Los compuestos de los Ejemplos 1 a 11 también se recogen en la Tabla.

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip1.000000\baselineskip

(Tabla pasa a página siguiente)

19

Claims

1. Compuestos heterocíclicos de fórmula I:

20

donde

\circ: A representa alquileno(C_{1}-C_{8}) o alquenilo(C_{2}-C_{8}),

\bullet: a es igual a 0, 1 ó 2,

: sus isómeros ópticos, sales y alquil(C_{1}-C_{8}), pivaloiloximetil, acetoximetil, ftalidil, indanil y metoximetil ésteres, excepto un compuesto en el que R^{1} representa H, R^{2} y R^{3} representan fenilo, "a" representa O, X representa NC_{2}H_{5} y R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan H.

2. Compuestos según la reivindicación 1 de fórmula I donde dos de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} representan, independientemente entre sí, un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido con uno o dos átomos halógenos, o un grupo heterocíclico aromático tal como se define en la reivindicación 1, que en caso dado puede estar sustituido con un átomo halógeno, y el tercero de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} representa A-Y, donde A representa alquileno(C_{1}-C_{8}) e Y representa CO_{2}H, SO_{3}H, CHO o COCO_{2}H.

3. Compuestos según la reivindicación 1 de fórmula I donde dos de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} representan, independientemente entre sí, un grupo fenilo, un grupo fenilo sustituido con uno o dos átomos halógenos, o un grupo heterocíclico aromático tal como se define en la reivindicación 1, que en caso dado puede estar sustituido con un átomo halógeno, y el tercero de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} representa un átomo de hidrógeno, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen los significados indicados en la reivindicación 1, X representa S, SO o SO_{2} o NR^{10}, siendo R^{10} igual a H, alquilo(C_{1}-C_{8}) o fenilo, B representa CH_{2} y a es igual a 0, 1 ó 2.

4. Compuestos según la reivindicación 2 de fórmula I donde R^{1} representa fenilo y R^{2} representa fenilo o fenilo sustituido con halógeno.

5. Compuestos según la reivindicación 1 de fórmula I donde uno o dos de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} representan un grupo heterocíclico aromático, dado el caso sustituido, tal como se define en la reivindicación 1.

6. Compuestos según una de las reivindicaciones anteriores de fórmula

21

donde X, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} tienen los significados indicados en cualquiera de las reivindicaciones anteriores.

7. Compuestos según la reivindicación 6 de fórmula I'' donde X representa S, SO o SO_{2}, R^{1} representa fenilo, R^{2} representa 4-clorofenilo y R^{3} tiene uno de los significados arriba indicados, preferentemente A-Y, en particular -CH_{2}COOH, y los grupos R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} representan H o metilo.

8. Producto farmacéutico que contiene como mínimo un compuesto de fórmula I, donde uno de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} representa A-Y, siendo Y CO_{2}H o SO_{3}H, y los otros dos grupos de entre R^{1}, R^{2} y R^{3}, A, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, X, B y "a" tienen los significados indicados en la reivindicación 1, o un isómero óptico, una sal farmacéuticamente compatible o un alquil(C_{1}-C_{8}), pivaloiloximetil, acetoximetil, ftalidil, indanil y metoximetil éster del mismo, dado el caso en combinación con vehículos y/o aditivos farmacéuticamente compatibles.

9. Utilización de como mínimo un compuesto de fórmula I, tal como se define en la reivindicación 8, para preparar un producto farmacéutico para la prevención de enfermedades de origen alérgico o para el tratamiento de enfermedades de tipo reumático.

10. Procedimiento para la preparación de los compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque

un compuesto de la fórmula general II:

22

se somete a reacción con un compuesto de fórmula general III:

IIIR^{3} ---

\delm{C}{\delm{\para}{Z}}

H ---

\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}

--- R^{2}

donde en estas fórmulas dos de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y el tercero representa un átomo de hidrógeno, y Z representa Cl o Br,

en un éter o hidrocarburo aromático para obtener un producto de cuaternización formado de modo intermedio y el producto de cuaternización se trata con trietilamina en un disolvente inerte, con lo que se obtiene un compuesto de fórmula general Ia

23

donde R^{1} a R^{7}, B, "a" y X tienen los significados arriba indicados.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, caracterizado porque, para preparar los compuestos de fórmula I donde el tercero de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} representa CH_{2}COOH, CH_{2}COO-alquilo(C_{1}-C_{8}) o COCO_{2}H, un compuesto de fórmula Ia definida en la reivindicación 10

a) se somete a reacción con cloruro de oxalilo para obtener un compuesto de fórmula I donde uno de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} representa COC_{2}H, y, si así se desea, este compuesto se trata con un reactivo adecuado para reducir el grupo ceto del ácido cetocarboxílico a un grupo CH_{2}, de modo que se obtiene un compuesto de fórmula I en la que uno de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} representa CH_{2}CO_{2}H,

b) se somete a reacción con un alquil éster de ácido diazoacético para obtener un compuesto de fórmula I en la que uno de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} representa CH_{2}COO-alquilo(C_{1}-C_{8}), y, si así se desea, el compuesto obtenido se somete a una disociación de éster para obtener un compuesto de fórmula I donde uno de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} representa CH_{2}CO_{2}H, o

c) se somete a reacción con cloral para obtener un compuesto de fórmula I en la que uno de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} representa -CH(OH)CCl_{3}, el compuesto obtenido se transforma en un derivado activado y éste se reduce con ditionita para obtener un compuesto de fórmula I donde uno de los grupos R^{1}, R^{2} y R^{3} representa CH_{2}COOH.

12. Procedimiento para preparar los compuestos según la reivindicación 1, en la que X representa O o S, caracterizado porque un compuesto de fórmula VI:

24

donde R^{1}, R^{2} y R^{3} tienen los significados indicados en la reivindicación 1,

se somete a reacción con un compuesto de fórmula

25

donde A^{-} representa un anión, B, "a" y R^{4} a R^{7} tienen los significados indicados en la reivindicación 1,

para obtener un compuesto de fórmula VII:

26

y el compuesto de fórmula VII se cicla para obtener un compuesto de fórmula

27

preferentemente con ayuda de ácido polifosfórico, o

un compuesto de fórmula VII se cicla en presencia de pentasulfuro de fósforo para obtener un compuesto de fórmula

28