JPS6089482A - 抗ウイルス剤として有用な（置換）フエニル−脂肪族−イソオキサゾ−ルおよびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗ウィルス剤として有用な新規の（置換）フエ
ニルー脂肪族インオキサゾール、２よびそれの製造法に
関するものである。

米国特許第４，２　６　８，６　７　８号は式をもつ抗
ウイルス性活性化合物を開示しておシ、式中、Ａｒはハ
ロゲン、低級アルコオキシ、二トロ、およびヒドロキシ
から成る群から選ばれる１個または２個の置換基によっ
て置換したフェニルであシ、Ｙは（ｃＨ２）ｎ′１＋た
ハｏ（ｃＨ２）ｒＬテアッテルが１から８の整数であＬ
　Ｒは低級アルキルである。

本発明は式 ■ をもち、式中、 Ｒ、Ｒｒ　、Ｒ２、ＲｓおよびＲ４が各々、水素；ある
いはＲが水素以外のものである条件で以て、ヒドロキシ
、低級アルカノイルオキシ、低級アルコオキシ、クロロ
、あるいはＮ＝Ｚによって任意的に置換された炭素原子
数１個から３個のアルキル；であシ、ここに、Ｎ＝Ｚは
アミノ、低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ
、ジー低級アルキルアミノ、１ニピロリジニル、１−ピ
ペリジニルあるいは４−モルホリニルであシ、 Ｒ，は水素、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、低級ア
ルコオキシ、低級アルキルチオ、あるいはトリフルオロ
メチルであ少、 Ｒ６は１個から３個の炭素原子のアルキルであシ、 Ｘは０または単結合であル、 ｎは３から９の整数である、 化合物並びにそれの医薬的に許容できる酸付加塩に関す
るものである。

本発明はさらに式 をもち、式中、Ｒ３とルは上記と同じ意味をもつ化合物
に関するものであシ、これらはＸ＝Ｏ，Ｒ＝ＣＢＳ、Ｒ
１、Ｒ２、Ｒ８，２よびＲ，＝Ｈであシかつジヒドロ−
オキサゾール成分がフェニル項中の４−位にある式■の
化合物の微生物的転化生成物である。式■の化合物は式
Ｉの範囲に入ることが認められる。

ウィルス撲滅用組成物は適当な担体または稀釈剤と混合
状の、式１．　ＩＴ、ｉｌｌ、または■の化合物の抗ウ
イルス的有効量から成る。

式 をもち、Ｒ１が炭素原子数１個から３個のアルキルまた
はヒドロキシアルキルであ’）　、Ｉ？’ｌ　、Ｒ／、
　１Ｒ’ｓ　％およびＲ−が各々水素あるいは炭素原子
Ｒ１個から３個のアルキルまたはヒドロキシアルキルで
あシ、ＲいＲ６、Ｘおよびｎが上記の意味をもっ式Ｉま
たは■の範囲内の化合物をつくる方法は式■ または ５ １ の化合物を強酸存在下において低級アルヵシールド反応
すせ、得られたイミノニスデル１式の化合物と加熱する
こと、から成シ立っ。

ＸがＯであシ式 をもち、Ｒ′が炭素原子数１個から３個の炭素原子のア
ルキルまたはヒドロキシアルキルでｈ’）、Ｒ’ｌ　、
Ｒ％　、沼、およびＲ′４が各々水素、あるいは炭素原
子数１個から３個のアルキルまたはヒドロキシアルキル
であり、Ｒ＊とルが上記の意味をもつ式■の範囲内の化
合物をつくる方法は （α）式 をもち、ハロが臭素または沃素であｆ）、ｒｎ＝ｒＬ−
１である化合物をａ−Ｒ′−４−Ｒ′４−５−メチルイ
ンオキサゾールのアルカリ金属誘導体と反応させるか、
あるいは （ｂ）式 の化合物を式 Ｒ。

の化合物のアルカリ金属塩と反応させる、ことから成り
立つ。

ウィルスを撲滅する方法は上記ウィルスの座を式１．　
ｎ、Ｉｌｌ’ｔたは■の化合物の抗ウイルス的有効量を
含む組成物と接触させることから成る。

本発明はさらに上記の式■およびＩＸの中間体に関する
ものである。

好ましい具体化を含む詳細説明 式１−ＩＶの化合物は強酸で以て安定な酸付加塩を形成
するのに十分塩基性であル、これらの塩は本発明の範囲
内にある。酸付加塩°の性質は、アニオンが動物組織に
対して本質的に非毒性である酸から誘導されるかぎシ、
重要ではない。適切な酸付加塩の例は塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、酸性硫酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩
、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ　−）ルエンスル
ホン酸塩、シクロヘキサンスルファミン酸塩、などを含
む。

Ｒ５が低級アルキル、低級アルコキシ、あるいは低級ア
ルキルチオである本発明の化合物においては、アルキル
成分は好ましくは１個から４個の炭素原子をもち、そし
て、Ｒ６がハロゲンである化合物においては、４種の普
通のノ・ロゲン、弗素、塩素、臭素、あるいは沃素が考
えられておシ、弗素と塩素が好ましい。

式Ｖおよび■の中間体の式Ｉ：Ｐ３よび■の最終生成物
へのそれぞれの転化を含む方法においては、第一段階、
イミノエステルへの二）＋Ｊルの転化はニトリルを低級
アルカノール、好ましくはメタノールまたはエタノール
と強酸存在下で反応させることによって実施される。好
ましい手順は低級アルカノール中のニトリル溶液をガス
状塩化水素で以て低温（０℃から一７０℃）において飽
和させ、混合物を反応が完了するまで徐々に室温へ加温
することである。イミノエステルの塩化水素塩が得られ
る。

第二段階はイミノエステルと弐Ｈ２ＮＣ（Ｒ（Ｒ〇−Ｃ
ＨＣＲ’ｓ　）　ＯＨのヒドロキシアルキルアミンとの
反応である。反応は反応剤を一緒に約１００℃と１５０
℃の間の温度で加熱することによって実施することがで
きる。

式Ｖの中間体ニトリル類はこんどは３−Ｒ−５−メチル
イソオキサゾールのアルカリ金属誘導体を式 をもちハロが臭素または沃素であＪ）　ｍ　＝　ｎ−１
であるハロゲン化物と反応させることによってつくられ
る。

Ｘ＝Ｏである式Ｘの化合物はシアンフェノールを式（・
・口）　−（ｃｈｔ）ｒｒＬ−（−・口）のジノ・ライ
ドと塩基存在下において反応させることによって得られ
る。

Ｘが単結合である式Ｘの化合物は適切なシアノフェニル
化合物で出発する米国特許第４，０９３，７３６号（１
９７８年６月６日）に示される方法と類似の方法によっ
てつくられる。例えば、４−シアノベンズアルデヒドお
よびメチルシクロプロピルケトンで以て出発し、上記特
許の順番Ａの反応に従って、６−（４−シアノフェニル
）ヘキシルブロマイドが得られる。

式■の中間体ニトリル類はシアノフェノールを塩基性条
件下で式 をもちハロが臭素または沃素である化合物と反応させる
ことによってつくられる。弐刀の化合物はこんどは５−
Ｒ６−イソオキサゾール−３−カルボン酸で出発する慣
用的側鎖同族列化反応を含む反“応列系によってつくら
れる。これは後で実施例７において述べる方法によって
解説される。

ＸがＯである式■の化合物をつくる別法は式■の化合物
を３−　Ｒ’−４−Ｆｌ’４−５−メチルイソオキサゾ
ールのアルカリ金属誘導体と反応させることから成る。

このアルカリ金属誘導体はインオキサゾールを有機アル
カリ金属塩基で以て無水条件下で処理することによって
その場で調製される。好ましい有機アルカリ金属塩基は
ブチルリチウムまたはそれのジイソプロピルアミンとの
錯体である。

式■の中間体は以下のフローシートに示す反応系列によ
ってつくることができる： ｖ Ｘ′ｖＩ 塩基存在下におけるヒドロキシベンゾエート（Ｘｌｌ、
アルキル＝低級アルキル）はアルキレンジブロマイドと
反応してブロモアルキルエーテル（Ｘｌ［）ｋ形成する
。エステル基を次に、好ましくは強酸で以て加水分解し
て相当するカルボン酸α■）を生ずる。後者はその酸塩
化物α■ト転化され、それはヒドロキシエチルアミンま
たはそれのアルキル化またはヒドロキシアルキル化誘導
体と反応して式ＸＭのアミドを生ずる。アミドは次にチ
オニルクロライドで以て環化されて所望の式■（）・口
＝臭素）の中間体を生ずる。

別の試みとして、エステルＸ■　はアミドＸ■へ転化さ
れ、後者はフェノール性ジヒドロ−オキサゾール（ＩＸ
）へ環化される。アルキレンジブロマイドによるエステ
ル化は次に■（ハロー臭素）ｆｔ生ずる。臭素原子は、
所望ならば、不活性溶剤中で金属沃化物で処理すること
によって沃素によって置換することができる。

ＸがＯである式■の化合物をつくる方法の第二の別法は
式爾の化合物を式ＩＸの化合物のアルカリ金属塩と反応
させることから成る。反応は反応剤を不活性溶剤中でア
ルカリ金属塩基、例えば炭酸カルシウムの存在下におい
て約５０℃と１５０℃の間の温度で加熱することによっ
ておこる。式■の中間体はａ　−Ｒ’−４−Ｒ′４−　
ｓ−メチルイソオキサゾールのアルカリ金属誘導体をｍ
　＝　ｎ−１であるアルキレンシバライド、ハロー（Ｃ
Ｈ２洩−ハロと、式■がｓ−Ｒ′−４−Ｒ２−５−メチ
ルイソオキサゾールと反応せしめられる反応と類似の反
応において、反応させることによってつくられる。

Ｒ，Ｒ，、Ｒ，、Ｒ３、およびＲ４の一つまたは一つよ
シ多くが低級アルカノイルオキシ、低級アルコオキシ、
クロロまたはｎ＝Ｚによって置換された低級アルキルで
ある式■または■の化合物は列記Ｒ群の一つまたは一つ
よシ多くがヒドロキシアルキルである式■または…の相
当化合物からつくられる。

低級のアルカン酸無水物またはハロゲン化物との反応に
よるような慣用的方法によるヒドロキシアルキル化合物
のエステル化は相当する低級アルカノイルオキシ誘導体
を生ずる。この低級アルカノイル基は好ましくは１個か
ら４個の炭素原子をもつ。

強塩基存在下での低級アルキルハライドによる　□反応
のような慣用的方法によるヒドロキシアルキル化合物の
エーテル化は相当する低級アルコキシ誘導体を生ずる。

この低級アルコキシ基は好ましくは１個から４個の炭素
原子をもつ。

ヒドロキシアルキル化合物は、脂肪族ヒドロキシ基を塩
素によって置換できるチオニルクロライドまたは三塩化
燐のような反応剤との反応によってクロロアルキル化合
物へ転化できる。

クロロアルキル化合物はこんどはアンモニア、あるいは
アミン、ＨＮ＝Ｚとの反応によってアミノアルキル化合
物へ転化できる。Ｉｉ’Ｎ　＝　Ｚが低級アルカノイル
アミノである場合の化合物はＨＮ＝ＺがＮＨ，である化
合物の低級アルカノイルハライドまたは無水物によるア
シル化によってつくることができ、低級アルカノイルは
１個から４個の炭素原子をもつことが好ましい。

Ｒが（：：１１．であシ、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，，２
よびＲ５がＨであシ、ＸがＯであシ、ルが７であシ、そ
してジヒドロ−オキサゾール成分が４−位にある式■の
化合物を各種微生物の醗酵性酵素作用にかけ゛た。二つ
の微生物、アスイルギルス・ニゲル（ＡＩ）とトリコテ
シウム・ロゼラム（Ｔ１）はそれぞれ弐■（ル＝７）お
よびＩＶ　（ｎ＝７　）の単一酸化生成物を生成し、そ
れらの構造は核磁気共鳴データーによって確立された。

ｎ　＝　３−６および８−９並びに／またはＲ，が水素
以外のものである弐■および■の化合物は式■のそれぞ
れの化合物の類似の微生物学的酸化によって得ること７
５二できることも期待される。

本発明の化合物の構造は合成方式、元素分析、２よび赤
外スペクトルと核磁気共鳴スペクトルによって確立され
た。

以下の実施例は本発明をさらに説明する。

トリ／Ｌ／　（Ｘ　Ｉ　ハＯＢｒ、　Ｘ　＝Ｏ％　Ｒ５
＝Ｈｓ　”　＝６、ＣＭは４−位〕 ２３．８．９　（０，２モル）の４−シアノフェノール
、５５．３　ｇ（０，４モル）の粉砕重炭酸カリウム、
９７、６　＆の１，６−ジブロモヘキサン、０．５ｇの
沃化ナトリウム、２よび７５０ｍＡｔのアセトンの混合
物を還流下で２日間撹拌した。固体を戸別し、Ｐ液を真
空で濃縮した。残留物を水とメチレンジクロライドの間
に分配させ、有機相を乾燥し濃縮した。残留物を蒸溜し
て４（ｌの４−（６−ブロモヘキシルオキシ）ベンゾニ
トリル、沸点１５〇−１６０℃（’０．０５朋）、全部
た。

Ｒ′４およびＲ，＝Ｈ，，Ｘ＝０１ｎ＝７、ＣＮは４−
位〕 ３０１１１１＆のリチウム線Ｃ３Ａインチ）の窒素下で
のテトラヒドロフラン１０ｒＩＬｌ中の懸濁液へ６．７
２−のジイソプロピルアミンと３．４４１１Ｌｌのスチ
レンとを温度を２５℃に保ちながら添加した。リチウム
が全部溶解してしまうまで混合物全撹拌し、次いで一５
５℃へ冷却した。１０−のテトラヒドロフラン中の３，
５−ジメチルイソオキサゾール（４，３，！７）を次に
滴状で添加し、混合物ｔ−ｉ時間−５５℃において撹拌
した。１０ａ／のテトラヒドロフラン中（７）４−（６
−ブロモヘキシルオキシ）ベンゾニトリル（１２ｇＶｃ
次に滴状で１時間にわたって添加し、混合物を室温へあ
たためさせて３日間撹拌した。溶剤を真空で除き、残留
物を５−の塩化アンモニウム溶液で以て処理し、エーテ
ルで以て抽出した。エーテル抽出物を乾燥濃縮し、残留
物をエーテル・ヘキサン（１：１）混合物で以て高圧液
体クロマトグラフィにかけて３．９ｇの５−（７−（４
−シアノフェノキシ）ヘプチル〕−３−メチルイソオキ
サゾールが得られ、直接法の反応において使用する。

メチルイソオキサゾール［１；　Ｒ＝Ｃｆｉｓ、Ｒ１１
Ｅ２、Ｒ，、Ｒ４およびｌ１４＝Ｈ，Ｘ＝Ｏ，ｎ＝７、
オキサゾールは４．−位〕 １０−のエタノールと２０１７１７のエーテルとの中の
３．９ｇの５−（７−（４−シアノフェノキシ）ヘフチ
ル〕−３−メチルシロキサンの溶液をガス状塩化水素で
以て一７０℃において溶液が飽和するまで処理した。溶
液を次に室温へあたためさせ、約２０時間放置し、溶剤
を真空で除いた。残留物をエタノール・エーテルから結
晶化させて、４２Ｉの相当するエチルイミノエステル塩
酸塩が得られた。後者を０．８４ｇの２−ヒドロキシエ
チルアミンと混合し、１２０℃で約３時間加熱した。反
応混合物を冷却しイソプロピルアセテートから結晶化さ
せた。同じ固体の再結晶によＦ）２．７ｇの５−（７−
（４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサシリル）フェノ
、キシ〕−３−メチルイソオキサゾール、無色固体、融
点８９−９０℃、が得られた。

この化合物の試料をエチルアセテート溶液中でメタンス
ルホン酸で以て処理してモノメタンスルホン酸塩、融点
１３４−１３５℃が得られた。

リル〔Ｘ、；　ハｏ　＝　Ｂｒ、　Ｘ＝Ｏ，Ｒ，５＝Ｈ
，ｒｒＬ　＝　４、ＣＭは４−位〕を４−シアノフェノ
ールおよび１．４−ジブロモブタンから実施例１（α）
部の手順に従ってつく夛、５２％の収率；沸点１５５℃
（０，０５ｉｉ＋）、融点４８−５０℃、で得られた。

Ｒ′４およびＲ′１＝Ｉｉ、　Ｘ＝Ｏ，ｎ＝５、ＣＭは
４位〕窒素下−７０℃の乾燥テトラヒドロフラン１２０
Ｈ中の３，５−ジメチルイソオキサゾール５，８６１の
溶液へ１４分間の間に３５ｍ／のｎ−ブチルリチウム（
ヘキサン中１．７Ａ／）’ｅ添加した。混合物を一７０
℃で３０分間撹拌し、次に４９ｄのテトラヒドロフラン
中の１５．：ｌの４−（４−ブロモフ゛チルオキシ）ベ
ンゾニトリルを１５分にわたって添加した。反応混合物
を１．５時間−７０℃で撹拌し室温へあたためさせ、１
らに２．５時間撹拌した。溶剤の蒸発によ１ｍｍ動物得
られ、これを３００１のエチルアセテ−）、１５０ｍＪ
の濃厚食塩水、および１２μの塩酸で以て処理した。エ
チルアセテート中で可溶でおる物質を単離し、同じ尺度
の別の実験からの物質と一緒にして、エーテル・ヘキサ
ン（１：１）の高圧液体クロマトグラフィにかけて無色
固体、沸点５７℃の５−（５−（４−シアノフェノキシ
）ペンチルツー３−メチルイソオキサゾール２０ｇが得
られた。

チルイソオキサゾ′−ル［Ｉ　；　Ｒ＝ＣＨｓ　、Ｒ１
、Ｒｚ、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ，＝ＩＩ、　Ｘ＝Ｏ，ル
＝５］を５−（５−（４−シアノフェノキシ）Ａ！ンチ
ル〕−３−メチルインオキサゾールを相当するエチルイ
ミノエステル塩酸塩（沸点１２０−１２１℃）へ転化し
後者全実施ｆＡｊ　１　（ｃ）部の手順に従って２−ヒ
ドロキシエチルアミンと反応させることによってつくっ
た。生成物は６８％の収率で無色の固体、融点８７−８
８℃、として得られ；モノメタンスルホン酸塩、融点１
２４−１２５℃。この遊離塩基は無色固体、融点９５−
９６Ｃとして得られた。

５−（７−［４−（４，５−ジヒドロ−４−メチＲ１＝
ＣＨ５、Ｒ２、Ｒ，、Ｒ，ｇよびＲ５−４１，Ｘ＝Ｏ。

ル＝７、オキサゾールは４−位〕を実施例１（Ｃ）部の
手１［に従って５−（７−（４−シアノフェノキシ）ヘ
プチルツー３−メチルイソオキサソ゛−ルカ）ら、ただ
しラセミ体２−アミノ−１−プロア寸ノールをその中で
使用した２−ヒドロキシエチルアミンに置換えて、つく
った。生成物はインプロピルアセテートから再結晶する
とき無色固体、融点７２℃として約６５％の収率で得ら
れた。

びＲ，＝　ＣＨ，、Ｒ２、ノ？３、Ｉｋ、２よびＲｓ＝
Ｈ，Ｘ＝Ｏ。

ル＝７、オキサゾールは４−位、左旋性異性体〕を実施
例１（Ｃ）部の手Ｉｌｌに従い、ただしイミジエステル
形成においてメタノールをエタノールに置換え２−ヒド
ロキシエチルアミンの代シにＬ−２−アミノ−１−プロ
パツール全使用して、５−（７−（４−シアノフェノキ
シ）ヘプチル〕−３−メチルイソオキサゾールからつく
った。最後の段階においてはよシおだやかな条件（トリ
メチルアミン中の還流）を使用した。生成物は約５０％
の収率で無色固体、融点７１℃、〔α〕Ｄ　（エタノー
ル中１％）　＝−３１，７：　として得られた。

実施例５ ５−（７−（４−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチ
ル−２−オキサシリル）フェノキシフヘプチル）−３−
メチルイソオキサゾール〔１；Ｒ。

Ｒ１およびＲｔ＝　ＣＢＳ、Ｒ８、Ｒ４およびＲ，＝Ｈ
，Ｘ＝０１　ル＝７、オキ、サゾールは４−位〕全５−
〔７−（４−シアノフェノキシ）ヘプチル〕−３−メチ
ルイソオキサゾールから、実施例１（ｃ）Ｗ（Ｓの手順
に従い、ただし２−アミノ−２−メチル−１−プロパツ
ールをその中で使用した２−ヒドロキシエチルアミンに
置換えてつくった。生成物はｎ−ヘキサンから再結晶す
るときに約６５％の収率で無色固体、融点４５−４６℃
として得られた。

実施例１（Ｃ）部中の２−ヒドロキシエチルアミンを等
モル量のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン〔ト
ロメタミン、ＣＨＯＣＩｈ）ｓｃＮ＆　〕によつ　゛て
置換えることによシ、５−（７−［４−（４゜５−ジヒ
ドロ−４，４−ビスヒドロキシメチル−２−オキサシリ
ル）フェノキシフヘプチル）−３＝メチルイソオキサゾ
ール（Ｌ　；　Ｒ＝ＣＨｓ　、Ｒ。

およびＲ２＝　ＣＨ２０ＩＩ、　Ｒｈ、Ｒ４，２よびＲ
，＝Ｈ。

Ｘ＝Ｏ，ｎ＝７　）ｋ得ることができることもさらに期
待される。

トン ６０ｍ１の無水エタノール中の３９．３．９’の４−シ
アノベンズアルデヒドと２５．２ｇのシクロプロピルメ
チルケトンとの溶液へ２０−の水酸化ナトリウム溶液を
２５分にわたって添加した。混合物を１時間室温で撹拌
し、１℃へ冷却し、４０ゴの冷水を添加した。′固体物
質をテ過によって捕集し４５０ゴのメゾレンジクロライ
ドと１５０ゴの水とで以て室温で細かくすシつぶした。

水性相をメチレンジクロライドで以て抽出し、組合わせ
た有機層を乾燥し真空で濃縮した。残留物を無水エタノ
ールから再結晶して融点１０４℃の４−シアノフェニル
ビニルシクロプロピルケトン４５．０１得た。

ｂ）４−シアノフェニルエチルシクロプロピルケトン ０．３ｇの炭素上１０％白金の触媒を含む無水エタノー
ル２００ｄ中の４−シアノフェニルビニルシクロプロピ
ルケトン１１．８３１１の溶液を４５ボンド／平方イン
チの初圧で１時間水素添加した。触媒を戸別し、生成物
をｐ液から単離しエタノールから再結晶して融点７６℃
の４−シアノフェニルエチルシクロプロピルケトン８．
９ｇを得た。

Ｃ）−？　エニルエ　ルシクロプロビルカルビノール ９０ｍＪの無水エタノール中の４−シアノフェニルエチ
ルシクロプロピルケトン３０．９Ｊの溶液へ１．４８　
ｇの硼水素化ナトリウムを添加し、混合物を室温で３時
間撹拌した。反応から単離した生成物はまだ未反応出発
物質を含んでおシ、そこでその物質を９０ｍのエタノー
ルに再溶解し０．７ｇの。

追加の硼水素化す）　ＩＪウムで以て３時間処理した。

溶剤の蒸発、メチレンジクロライドと水とによる残留物
のすｐつぶし、および有機層からの生成物単離によシ、
無色固体へ結晶化し沸点７０−７１℃の油として４−シ
アノフェニルエチルシクロプロビルカルビノール３１．
０ｇを得り。

ｄ）　ｌ　−ブロモへ　ス一　−エニル　ベンゾニトリ
ル １４０ｄのエーテル中の４−シアノフェニルエチルシク
ロプロビルカルビノール９．８ｇの溶液へ４．２４ｇの
臭化リチウムと３ｄの２．４．６−コリジンを添加した
。混合物を一６０℃へ冷却し、９．８ｇの三臭化燐を５
分間にわたって添加した。

反応混合物を０℃へあたためさせ、その温度に２時間保
ち、次いで１８℃へ加温させた。コリジン（１８ゴ）を
添加し、１５分間撹拌後、混合物を２００ｄの水と１０
０１ｎｌのエーテルの中へ注入した。エーテル抽出物を
稀硫酸と水で以て洗滌し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し１５０−の容積へ濃縮した。臭化亜鉛（１１，６，
Ｖ）ｔ−次に冷却しながら添加し、混合物を室温で２９
時間撹拌した。

エーテル溶液を水で洗滌し、乾燥および濃縮して黄色油
として１２．５ｇの４−（６−プロモヘキスー３−エニ
ル）ベンゾニトリルヲ得り。

ε）−−ブロモへ　ビル　ベンジエ　】ル２００ｄの無
水エタノール中の４−（６−プロモヘキスー３−エニル
）ベンゾニトリル１０．５ｇの溶液を０．２５！ｉの酸
化白金触媒の存在下で水素添加した。生成物の単離によ
！０１０．４　ｇの４−（６−ブロモヘキシル）ペンゾ
ニトリルカ得うレ、これは１６８−１７０℃（０，０１
ｒａｍ　）で蒸溜して無色の油としての化合物を生成し
、これは冷却すると固化した。

Ｒ５＝Ｈ，、Ｙ　＝単結合、ル＝７、ＣＮは４−位〕を
実施例２（ｂ）の手順に従って４−（６−ブロモヘキシ
ル）ベンゾニトリルおよび３，５−ジメチルイソオキサ
ゾールのリチウム誘導体からつくった。

粗生成物を溶離用に溶剤系列ヘキサン：エーテル　゛：
メタノールを使用して珪酸マグネシウム（フルオリンル
）上でクロマトグラフにかけた。エーテル・ヘキサン３
０　：　７０および４０　：　６０は所望の５−（７−
（４−シアノヘキシル）ヘプチル〕−３−メチルイソオ
キサゾールをもたらし、エーテルから再結晶するとき無
色固体、融点６１℃、として得られた。

インオキサゾール［Ｉ　；　Ｒ＝ＣＨｓ　、　Ｒｔ　１
Ｒ＊、Ｒ１、Ｒ４およびＲ，、＝Ｈ，Ｘ＝単結合、ｎ　
＝　７、ＣＮは４−位〕 一５℃−０℃の乾燥メタノール３５ｍの中の５−（７−
（４−シアノフェニル）へブチルツー３−メチルイソオ
キサゾール５．０８　、！ｉ’の懸濁液を塩化水素ガス
で以て飽和させた（５５分）。混合物を２日間冷たいま
ま保ち、次に真空で２５−３０℃において濃縮し、残留
物を７（１４のエーテルと一緒に撹拌し、冷却した。生
成物を捕集乾燥して融点１１６℃（分解）のメチルイミ
ノエステル塩酸塩６．１ｇを得た。

３．５ｇのイミノエステル塩酸塩、１Ｍのトリエチルア
ミン、０．６７ｇの２−アミノエタノールおよび１５１
１Ｌｌのエチレンジクロライドの混合物を室温で２時間
撹拌した。追加のトリエチルアミン（１−）を次に添加
し、混合物を還流で１時間加熱した。反応混合物を冷却
し、渥過し、５０ゴのメチレンジクロライドで以て稀釈
し、水で以て洗滌した。水層をメチレンクロライドで以
て逆洗し、組合せた有機層全無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、乾個まで濃縮した。このようにして融点６ロー
６７℃の無色固体、５−（７−（４−（４，５−ジヒド
ロ−２−オキサシリル）フェニル〕ヘプチル）−３−メ
チルイソオキサゾール、２．８．９が得られた。ヘキサ
ンからの再結晶は融点に変化をおこさなかった。

α）３−ヒドロキシメチル−５−メチルイソオキサゾー
ルを９３．４ｇのメチル５−メチルイソオキサゾール−
３−カルボキシレートおよび１２００　’ゴのｔ−ブチ
ルアルコールと６００１ｎ！！（７）メタノールとの中
の６２．５．９の硼水素化ナトリウムからつくった。生
成物の単離および蒸溜にょシ沸点６８−７０℃（（ＬＯ
５闘）の３−ヒドロキシメチル−５−メチルイソオキサ
ゾール５９．２Ｊｌ−得た。

ｂ）３−クロロメチル−５−メチルイソオキサゾール二 ６００ゴのエーテル中の３−ヒドロキシメチル−５−メ
チルイソオキサゾール１１９．６ｇの溶液へ２００１！
Ｌｌのエーテル中のチオニルクロライド１５５ｄを５時
間にわたってゆっくりと添加した。

溶液を油状残留物まで濃縮し、これを蒸溜して沸点７０
−７１℃（１１朋）の３−クロロメチル−５−メチルイ
ソオキサゾール、１２１．２ｇを得た。

Ｃ）　５−メチル−イソオキサゾールプロパン酸窒素下
のテトラヒドロフラン１１中の７８．５９の水素化す）
　ＩＪウムの撹拌懸濁液へ２６１ｇのジエチルマロネー
）１−数部に分けて添加した。水素の発生が終ったとき
、１０８ｇの３−クロロメチル−５−メチルイソオキサ
ゾールを添加し、反応混合物を還流で４時間加熱した。

テトラヒドロフランの一部（ｓ　ｏ　ＯｍＡりを溜去し
１）の５％水酸化ナトリウム溶液を残留混合物へ添加し
、これを次に還流で３時間加熱し、室温で３時間放置し
た。

反応混合物を濾過しＦ液をヘキサンで以て抽出した。水
性層を濃塩酸で以て酸性化しエチルアセテートで以て繰
返し抽出した。エチルアセテートを真空で除き、１００
ゴのピリジンを残留物へ添加し、混合物全還流で３時間
二酸化炭素の発生が止むまで加熱した。混合物を真空で
濃縮し、残留物ｆ６Ｎ塩酸で以て酸性化し、冷却した。

分離した固体を集めメチレンジクロライド中に溶解した
。

これらの層を分離し、メチレンクロライド層を真空で濃
縮した。残留固体をイソプロピルアセテート・ヘキサン
と一緒に撹拌して、沸点８２−８４℃の５−メチル−３
−インオキサゾールプロパン酸、７５．４ｇを得た。

ｄ）メチル５−メチル−３−インオキサゾールプロパノ
エート ７５．４ｇの５−メチル−３−イソオキサゾール　□プ
ロパン酸、１５０ｍｇの三弗化硼素エーテレートおよび
４００ゴのメタノールの混合物を還流で８時間加熱した
。反応混合物を真空で濃縮し、重炭酸ナトリウム溶液で
以て塩基性となし、メチレンジクロライドで以て抽出し
た。抽出物を真空で濃縮し残留物を９Ｏ−１００℃（０
，０−５ｍｔ）で蒸溜して７３ｇのメチル５−メチル−
３−インオキサゾールプロパノエートが得られ、これは
融点５４−５５℃の固体へ結晶化した。

２５０ゴのテトラヒドロフラン中の７６ｇの水素化リチ
ウムアルミニウムの懸濁液へ１００１ｄのテトラヒドロ
フラン中の６．４１のメチル５−メチル−３−インオキ
サゾールプロパノエートの溶液を添加した。反応混合物
を還流で３時間撹拌し、次いで冷却し、３０ｄのテトラ
ヒドロフランの中の１５．２１ｄの水を添加した。混合
物を濾過しＦ液を真空で濃縮した。残留物を蒸溜して沸
点８４−８５℃（０，１龍）の５−メチル−３−（３−
ヒドロキシプロピル）イソオキサゾール、４４．１ｇ’
ｉ得た。

臭素（３３，８，！ｉ’）を４００ｍＡ！のアセトニト
リル中の５５．５ｇのトリフェニルホスフィン懸濁液へ
添加した。混合物を３０分間撹拌し真空で濃縮して溶剤
を除去した。残留物へ２００１ｎｌのジメチルホルムア
ミドを添加し、撹拌しながら２９．８＆の５−メチル−
３−（３−ヒドロキシプロピル）インオキサゾールを添
加した。発熱反応が続き、固状物質が溶解して有機溶液
を形成し、これを水の中へ注入し、メチレンジクロライ
ドで以て抽出した。メチレンジクロライド抽出液を濃縮
し、残留物を蒸溜して沸点１１５−１２５℃（０，０５
ｍ）の５−メチル−３−（３−ブロモプロピル）イソオ
キサゾール、３４．１．ｆを得た。

ｇ）３−（４−カルボキシブチル）−５−メチルインオ
キサゾールを上記Ｃｃ）部の手順に従って５−メチル−
３−（３−ブロモプロピル）インオキサ　。

ゾールとジエチルマロネートとからっクシ、四塩化炭素
から再結晶するときに融点５８−６０℃の無色固体とし
て５６％の収率で以て得た。

Ａ）３−（５−ヒドロキシペンチル）−５−メチろレイ
ソオキサゾールを上記（ｇ）の手順に従って水素化リチ
ウムアルミニウムにょる３　−（４−ｔｙｎｙホキジブ
チル）−３−メチルインオキサゾールの還元によってツ
くル、沸点１１５−１２５℃（０，１朋）の油として８
４％の収率で得られた。

ｊ）３−（５−ブロモペンチル）−５−メチルイソオキ
サゾールを上記Ｖ）部の手順に従って３−（５−ヒドロ
キシペンチル）−５−メチルインオキサゾールを臭素お
よびトリフェニルホスフィンと反応させることによって
つく力、沸点１４０−１５０℃（０，０５ｍ）の油とし
て７７％の収率で得られた。

ｊ）　３−　Ｃ５−（４−シアノフェノキシ）″２ンチ
Ｒ６＝ＣＨ３、ｎ　＝　５、ＣＮは４−位〕５、ＩＩ！
の４−シアノフェノール、１０ｇの３−（５−ブロモペ
ンチル）−５−メチルイソオキサゾール、８ｇの炭酸カ
リウム、１ｇの沃化カリウムおよび７５ゴのアセトニト
リルの混合物を還流で２４時間加熱した。生成物を単離
し、まず１１５−２００℃（０，１玉）で次いで１６０
−１９０℃（０，０５ｍｍ　）で蒸溜して黄色前を生成
し、これは冷すと結晶化した。ヘキサ・エーテルからの
再結晶によル融点６１−６２℃の３−［：５−’（４−
シアノフェノキシ）ペンチルツー５−メチルイソオキサ
ゾール、６．２ｇを得た。

Ｒａ＝Ｈ，Ｒ６＝ＣＨ５、ｉ＝５、オキサゾールは４−
位〕 無水エタノール１５ＷＬＩＩＪ−エーテル３０ゴとの中
の６．２ｇの３−（５−（４−シアノフェノキシ）ペン
チルツー５−メチルイソオキサゾールの溶液を一６０℃
へ冷却し、塩化水素ガスで以て４５分にわたって飽和さ
せた。反応混合物を室温へあた　゛ため、３日間放置し
、次いで真空で固形残留物まで濃縮した。後者をエーテ
ル添加によってエタノールから再結晶させて、９．６ｇ
のエチルイミノエステル塩酸塩を得た。後者ｔ−２５−
のクロロホルム中に溶解し、３．ＦＩＬＡ！のトリエチ
ルアミンを添加し、混合物を１時間撹拌した。溶液を水
で洗滌し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃縮し
た。

残留油へ１．４ｇの２−ヒドロキシエチルアミンを添加
し、混合物を１１５−１２０℃においてＬ５時間加熱し
た。反応混合物を冷却し、固体生成物をインプロピルア
セテートから３回再結晶して、融点９１−９２℃の３−
（５−（４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサシリル）
フェノキシ〕ペンチル）−５−メチルインオキサゾール
、４．４．！９を得た。

（＝）　エチル４−（６−ブロモヘキシルオキシ）ベン
ゾエートｃ　ｘｍ　；アルキル＝　Ｃｊｌ＆、Ｒｓ＝Ｅ
、　ｍ＝６〕 １２７のジメチルスルホオキサイド中の２３２１のエチ
ル４−ヒドロキシベンゾニー）　（ＸＩ［；アルキル”
ＣＪｓ　〕の溶液へ１００ｇの水酸化カリウムを添加し
た。混合物を５分間撹拌し、６７８ｙの１，６−ジブロ
モヘキサンを次に添加し、混合物を４時間撹拌、その間
発熱反応がおこった（最高温度４６℃）。反応混合物を
１５００ｍ／の水へ添加し、８００ｄのシクロヘキサン
で以て３回抽出した。シクロヘキサン層を８００ゴの水
、２００プの２Ｎ水酸化カリウムおよび８００ｄの濃厚
食塩水で以て洗滌し、次いで濾過し、真空で濃縮した。

残留物をエーテルで以てすシつぶして３２８．１　ｇの
エチル４−（６−ブロモヘキシルオキシ）ベンゾエート
を得た。

ｂ）−−ブロモヘキシルオキシ　６　酸〔ＸＩＶ　；　
Ｒｓ＝Ｈ−ｍ＝６〕 濃硫酸（１０３６ｄ）を徐々に水３３８ゴヘ添加し、続
いて６２２ｇのエチル４−（６−ブロモヘキシルオキシ
）ベンゾエートを添加した。混合物を１００−１１０℃
において３５分間加熱し、次いで２．５に９の氷の上へ
撹拌しながら注いだ。混合物を２５２０ｍ／の水酸化ア
ンモニウムで以て処理してｐＨを６．０とした。生成物
を濾過によって集め、水とヘキサンとで以て洗滌し、浴
中で乾燥１、て４５２ｇの４−（６−ブロモヘキシルオ
キシ）安息香酸を得た。

ｃ）４−６−ブロモヘキシルオキシ　ベンゾイノに二；
≧ニー１２−二”ｚＡＪｌｃ　ＸＶ　：Ｒ，＝Ｉ１．　
ｍ＝６　）４５２、ｒの４−（６−ブロモヘキシルオキ
シ）安息香酸と１０００ｇのチオニルクロライドの混合
物を室温で約２０時間撹拌した。反応混合物を真空で濃
縮し残留チオニルクロライドをトルエンを繰返し添加し
て除き、真空で濃縮した。４−（６−ブロモヘキシルオ
キシ）ベンゾイルクロライド（４ｓｏｍＪ）から成る油
状生成物を次の反応にお゛いて直接使用した。

ｄ）４−６−ブロモヘキシルオキシ）−Ｎ−Ｃ２−ヒド
ロキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
（ＸＶＩ　；　Ｅ’□、Ｒ１，、Ｒ％、およびＲ，＝Ｈ
。

乳＝６〕 ０℃のジメチルホルムアミド１．２ノ中の３００４の２
−ヒドロキシエチルアミンの撹拌溶液へトルエン５０ｄ
中の４５０ゴの４−（６−ブロモヘキシルオキシ）ベン
ゾイルクロライドを滴状で３０分にわたって添加した。

さらに３０分撹拌後、４８％の臭化水素酸（約２００＋
Ｌｌ）をｐＨが５−５．５になるまで添加し、混合物を
１２００ｍの水で以て稀釈し、イソプロピルアセテート
（合計２５００ｄ）で以て抽出した。抽出液を水および
飽和食塩水で以て洗滌し、濾過し、約１ノの容積へ濃縮
した。混、金物を冷却し、分離した固体を濾過によって
集め、４０℃で乾燥して３３２．’ｌの４−（６−ブロ
モヘキシルオキシ）　−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
ベンズアミドを得た。

ハロ＝ＢＴ、Ｒ−１Ｒ’２．Ｅ′ｓ、およびＥ、＝Ｈ，
ｒｎ　＝　６、オキサゾールは４−位〕 １００ｇの４−（６−ブロモヘキシルオキシ）−Ｎ−（
２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドへ１１２、！ｉｉ
’（７５ｍ）のチオニルクロライドを滴状　４で２０分
にわたって添加した。混合物を４５分間撹拌し次いで数
倍景のエーテルで以て稀釈した。

固形生成物が分離し、これを集めエーテルで以てすすい
で９０ｇの２−（４−（６−ブロモヘキシルオキシ）フ
ェニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾールを得た。

Ｒ３，８番、およびＲ，＝１１．　Ｘ＝Ｏ５ｎ＝７、オ
キサゾールは４−位〕 ０℃のテトラヒドロフラン５０ｄ中の６．０ｄのジイン
プロピルアミンの撹拌溶液へヘキサン中の２．１Ｍルー
ブチルリチウム２２１１Ｌｌを２０分にわたって添加し
た。混合物を５℃で３０分撹拌し、次いで一５５℃へ冷
却し、４５ｇの３，５−ジメチルインオキサゾールを滴
状で１５分間添加した。

得られるスラリーを３０分間−６０Ｃで撹拌し、１２．
４ｇの２−（：４−（６−ブロモヘキシルオキシ）フェ
ニル）−４，５−ジヒドロ−オキサゾールを３５ゴのテ
トラヒドロフラン中で、滴状で添加した。添加完了後、
混合物を１時間撹拌し、その間、温度は一４０℃へ上っ
た。反応混合物を室温であたためさせて、７５ｄの水を
滴状で添加し、混合物をエチルアセテートで以て抽出し
た。エチルアセテート抽出液を乾燥し真空で濃縮して、
残留物をエーテルで以てすシつぶした。エーテル不溶部
分（１（Ｌ５　）は実施例１（ｃ）部の生成物と同じ５
−（７−（４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾール
）フェノキシフヘプチル）−３−メチルインオキサゾー
ルから本質的に成夛立っていた。

キシベンズアミド〔Ｘ■；　Ｒ’＋　’−，Ｒ′！、Ｒ
，’ｓ　２よびＡ’ｓ＝Ｈ％ＯＨは４−位〕 ８０ｇのメチル４−ヒドロキシベンゾエートと１２０ゴ
のエタノールアミンの混合物を１５０Ｃで５時間加熱し
、その間、１４．２１１Ｌｔのメタノールを留去した。

過剰のエタノールアミンを真空で除き、残留物を１５０
４の部分のクロロホルムで２　・回処理した。クロロホ
ルムを真空で除き、残留油をアセトンに溶かし、それを
結晶化はせて４５．３ＪのＮ−（２−ヒドロキシエチル
）−４−ヒドロキシベンズアミドを得り。

ｂ）４．５−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル
）オキサゾール〔■Ｘ：Ｒ′Ｉ、Ｒ′２、沼　およびＲ
，＝Ｈ，ＯＨは４−位〕 チオニルクロライド（１６０ＷＬｌ）ｔ−ガスを発生さ
せながら４０ｇの＃−（２−ヒドロキシエチル）−４−
ヒドロキシベンズアミドへ添加した。反応混合物を１．
７５時間超音波撹拌し、次いで冷却し、エーテルで以て
稀釈した。得りれる固体生成物を濾過によって集め、エ
ーテルで洗滌し、真空浴中で一晩４０℃で乾燥して４，
５−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）オキサ
ゾールの４２．５１のそれの塩酸塩の形で得た。

ｃ）５−（７−ブロモヘプチル）−３−メチルイソオキ
サゾール〔■：Ｒ＝ＣＨ，、ル＝７、）八日＝Ｂｒ〕 ０−５℃のテトラヒドロフラン１００ｄ中の４６．１ｍ
のジインプロピルアミンの撹拌溶液へヘキサン中の２．
６Ｍｎ−ブチルリチウム１２６１１ｔｌを約２０分にわ
たって添加した。混合物を一５０℃へ冷却し、３１．９
５ｇの３，５−ジメチルイソオキサゾールを添加し、混
合物を３０分間撹拌した。

後者の混合物を一７８℃へ冷却し、１０　：Ｌ６ｆｄの
１．６−ジブロモヘキサンを滴状で添加した。添加完了
後、反応混合物の温度を室温へ上昇させそこで４０時間
保った。飽和塩化アンモニウム水溶液を次に添加し混合
物をエチルアセテートで以て抽出した。エチルアセテー
ト抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空で濃
縮した。残留物を蒸留して過剰のジブロマイド（沸点、
５０℃、（ｈ５　ｍｍ　）を除き、ヘキサン中で懸濁さ
せた。懸濁液を木炭で以て脱色し、濾過し、冷凍庫中で
一夜冷却した。混合物を炉遇し、炉液を真空で濃縮して
無色油として５７ｇの５−（７−ブロモヘプチル）−３
−メチルインオキサゾールを得た。

チルインオキサゾール（１；　Ｒ＝ＣＨ８、Ｒ，、Ｒ，
、Ｅ、、Ｒ，およびＲ，＝Ｈ，Ｘ＝Ｏ，ル＝７、オキサ
ゾールは４−位〕 沃化ナトリウム（６，４３ｇ、０．０４３モル）を１０
０１のアセトニトリル中の９．３６１！（（ＬＯ３６モ
ル）の５−（７−ブロモヘプチル）−３−メチルイソオ
キサゾールの溶液へ添加し、混合物を２時間還流で撹拌
し、次いで室温へ冷却した。炭酸カリウム（１１，８ｇ
、０．０８６モル）と１０．１２ｇ（０，０４３モル）
の４，５−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）
オキサゾール塩酸塩とを次に添加して、反応混合物を還
流で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、水の中へ
注ぎ、７５ゴの部分のエチルアセテートで以て抽出した
。抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し真空で濃縮
した。固形残留物をアセトニトリルから再結晶して、回
収した４、５−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）オキサゾール（１０１）から成る第−収得物と、薄
層クロマトグラフ分析によって測定して、実施例１（Ｃ
）部と実施例８（１）部において得た化合物と同等の線
点８５−８６℃の所望生成物５−（７−（４−（４，５
−ジヒドロ−２−オキサゾール）フェノキシフヘプチル
）−３−メチルイソオキサゾールから成る第二収得物、
とが得られた。

キシヘア　スフ　ミ）’　ＣＸＶＩ［；　Ｒ’ｌ　、Ｒ
’２　、　Ｒ’３　オヨＯＲｓ−＝Ｈ，ＯＨは４−位〕 ディーン・ンユタルク・トラップ、機械的撹拌機および
温度計を備えた５１の三つロフラスコに６０８．１４．
０モル）のメチルｐ−ヒドロキシベンゾエートと４８８
ｇ（８，０モル）の２−アミノエタノールを装填した。

混合物は１３５℃へ撹拌加熱するときに澄明溶液を与え
た。混合物を２，５時間１３５−１４０℃へ加熱したの
ち、１１４ゴのメタノールをディーン・シュタルク・ト
ラップ中で捕集した。溶液を７０℃へ冷却し、その時点
でいくらかの粘稠化がおこった。この溶液を２ノの２Ｎ
塩酸で以て処理し、冷却させた。白色結晶　′性沈澱が
形成され、混合物を撹拌し０℃へ冷却して結晶化を光子
させた。固体を濾過し、真空で６５℃において一晩乾燥
した。重量＝＝６３４．６ｇ（８７，６％）、融点１５
６−１５７℃。

ｂ）４．５−ジヒドロ−２−４−ヒドロキシフェニル　
オキサゾール（Ｉ　Ｘ　；　Ｒ’＋　、　Ｒ’ｔ　、Ｒ
’ｓおよびＲ５＝、＝Ｈ，ＯＲは４−位〕 ２２１の三つロフラスコへ（α）部のβ−ヒドロキシ７
　）”６３４ｇ（３５モル）と５．２ノのインプロピル
アセテートを装填した。フラスコを水道水（１０−１５
℃）で以て浴中で外部的に冷却し、３９０ｄ（５，，２
５モル）のチオニルクロライドを撹葎懸濁液へ４５分に
わたって添加した。おだやかな発熱が見られるが、温度
を２５と３０℃の間に保った。周辺温度において２時間
撹拌後懸濁液ｔ濾過しケーキをイソプロピルアセテート
で以て洗滌した。２時間空気乾燥後、固体を２２７！の
フラスコへ移し、１．４ｊｊの水の中に溶解した。溶液
を飽和の重炭酸ナトリウム溶液で以てやや塩基性になる
まで処理した。添加中に重い白色沈澱が形成した。懸濁
液を濾過し、得られる白色固体を冷水で以て洗滌し真空
で６５℃において一晩乾燥した。融点２０９−２１１℃
の合計５２２　ｇ（９１，５％）の４，５−ジヒドロ−
２−（４−ヒドロキシフェニル）オキサゾールを得た。

Ｒ′１、Ｅ’、　１Ｂｔ、およびＲｓ＝Ｈ，ノ１ｏ＝Ｂ
ｒｓ　ｍ＝６、オキサゾールは４−位〕 １６３ｇ（ｊＬｏモル）の４，５−ジヒドロ−（４−ヒ
ドロキシフェニル）オキサゾールと１７０１ｄのアセト
ニトリル中の２７６＆（２，０モＪし）の粉砕炭酸カリ
ウムとの撹拌懸濁体を５！丸底フラスコ中で還流へ加熱
した。合計４５７．５ｍＪ（３，Ｑモル）の１，６−ジ
ブロモヘキサンを一度に全部添加し１時間還流を継続し
た。反応混合物を枦遇し有機塩のケーキを１００ｄのア
セトニトリルで以て洗滌した。Ｆ液を回転蒸発器（浴温
、〈４０℃）で蒸発させ得られる残留物をヘキサン１，
６ノ中でスラリー化し０℃へ冷凍した。生じた白色固体
を゛濾過し５００ｄの冷ヘキサンで以て洗滌した。回収
物は２６３ｇ（８０％）の白色固体であった。

合計５３５ｇの粗生成物を還流している三級ブチルメチ
ルエーテル１．１１中でスラリー化した。混合物は３０
℃へ冷却させ吸引濾過した。ｐ液を０℃へ冷却し生成物
を結晶化させた。固体ｋＷ別し乾燥して融点７９−８１
℃の３７２ｇ（７０％回収率）のｚ−［−（６−ブロモ
ヘキシルオキシ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−オキ
サゾールが生成した。この粗生成物もまたアセトニトリ
ルから再結晶化させることができる。これによシ過剰の
ジブロモヘキサンと、１モルのジブロモヘキサンと２モ
ルの４，５−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフェニル
）オキサゾールとの反応によって形成される望ましくな
い副生成物、すなわち、単離生成するときに融点１７４
−１７５℃の１，６−１，６−ビス（４−（４，５−ジ
ヒドロ−２−オキサシリル）フェノキシフヘキサン、の
大部分とが、除去される。

チルイソオキサゾール（１；　Ｒ＝ＣＢ３、Ｒ，、Ｒ２
、Ｒ８、Ｒ，およびＲ，＝Ｈ，Ｘ＝Ｏ，ル＝７、オキサ
ゾールは４−位〕 一５℃（氷／アセト／浴）のテトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）５２０μ中の４８．６＃　（０，４８モル）のジイ
ソプロピルアミンの撹拌溶液へ１８５ゴの２．６Ｍｎ−
ブチルリチウム（０，４８モル）を窒素下で添加した。

添加は３０分後に完了し、淡黄色溶液を一５″から＋５
℃にさらに３０分間保持した。氷／アセトン浴をドライ
アイス／アセトン浴で置換え、内部温度が一５５℃に達
したとき、４６．６ｆ１（０，４８モル）の３，５−ジ
メチルインオキサゾールを２０分にわたって滴状で添加
した。

この溶液をさらに３０−４０分間−５５℃またはそれ以
下で撹拌したままにした。１４０　Ｗｌｌｆ）ＴＨＦ中
に溶解した１３５ｇ（０−４１モル）の２−〔４−（６
−プロモヘキシルオキゾ〕フェニル：ｌ−４゜５−ジヒ
ドロ−オキサゾールを含む溶液を滴状で３５分間にわた
って添加しｙｂ　（窒素ポンプを経て）。、添加中の温
度は添加速度を注意深く調節することによって一５０℃
以下に保つ。この重質懸濁液をさらに１時間撹拌した。

ドライアイス浴をとシ去シ、反応を１０Ｍの水の滴状添
加によって急冷した。反応混合物を約５−１０℃へあた
ためさせ、次いで１１の水と１１のエチルアセテートの
中へ注入した。水性層を取シ出し、有機層を水と離水で
以て一度洗滌した。抽出［−硫酸マグネシウム上で乾燥
し、水流真を下で乾個近くへ蒸発した。

粗結晶生成物を６００ゴの温アセトニトリル中に溶解し
、ツルカフロックのバンドを通して沖過し、室温で結晶
化させた。２時間後、重質結晶性沈澱を１０℃へ冷却し
、濾過して、６０℃で２４時間乾燥後に２いて、１０８
．！７（７６％）の５−（７−（：４−（４，５−ジヒ
ドロ−２−オキサシリル）フェノキシフヘプチル）−３
−メチルイソオキサゾール、融点９７−９８℃、が得ら
れた。

最終生成物へ運びこまれるＣＣ）部において生成した副
生成物の痕跡を除去する有効な方法は、エタノールから
の再結晶による（溶液形成＝５０℃、結晶化：４０℃、
捕集：３５℃）。

５−（７−［−（４，ｓ−ジヒドロ−２−オキサシリル
）フェノキシフヘプチル）−３−メチルイソオキサゾー
ル（実施例１　ｃ　）（１ｇ）’を大豆−テキストロー
ズ媒体中の　スペル　ルス・二ｊＲ■Ａｔ）の培養基を
含む３個の１０７醗酵タンクの各々へ添加した。２４時
間後、薄層クロマトグラフィはより極性のおる生成物へ
本質上完全に転化したことを示した。合計の醸造物をそ
れぞれ２倍の容積のジクロロメタンで以て抽出した。こ
れらを組合わせ真空で濃縮した。濃縮物を０．０５Ｎ水
酸化ナトリウムおよび水で以て洗滌し、残る溶剤を除去
すると油状物質が残った。エチルアセテートおよびアセ
トンからの数回の結晶化により、融点１２２−１２４℃
の無色針状物の５−（７−Ｃ４−（４，５−ジヒドロ−
２−オキサシリル）　・フェノキシフヘプチル）−３−
イソオキサゾールメタノール、３３０Ｉｎｇが得られた
。構造はＮＭＲ。

ＩＲ，およびＵＶスペクトルによって確立された。

実施例１２ 実施例１１の手Ｉ＠を謹返したがただし微生物としてト
リコテシウム・ロゼラム（Ｔ１）を使用した。

１．５１の出発物質から、精製用の調製シリカゲル薄層
クロマトグラフィを使用して、無色結晶で融点１３２−
１３３℃のα−（６−［：４−（４，ｓクツ−／Ｌ’（
ＩＶ　；　ＲＩ、＝ＩＩ、ｎ＝、７　）、２００ｒｎ９
が得られた。構造はマススペクトルおよびＮＭＲスペク
トルによって確立した− 実施例１３ α）Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−／／ロロ−４
−ヒドロキシベンズアミド〔ＸｖＩＩ：Ｒ’、、Ｒ’、
　。

Ｒ’ｓ　−Ｈ−Ｒａ＝２−　（１’　ｌ’−ＯＨは４−
位〕を実施例９（α）部の手順に従ってメチル３−クロ
ロ−４−ヒドロキシベンゾエートおよびエタノールアミ
ンからつくった。このようにして得た生成物は融点１４
８−１５０℃をもっていた。

Ｒ’ｚ　Ｊ？’ｓ　−Ｈ，Ｒ５＝　３−　Ｃ１、オキサ
ゾールは４位〕を実施例９（α）部の手順に従ってＮ−
（２−ヒドロキシエチル）−２−クロロ−４−ヒドロキ
シベンズアミドをチオニルクロライドと反応させること
によってつくった。生成物は融点１５３−１５５℃のそ
の塩酸塩の形で得られた。

ＣＨ，、Ｒ１、Ｒ，、Ｒ，、およびＲ４＝Ｈ，４＝　２
−　Ｃ１ｌ　１Ｘ＝Ｏ，ル＝７、オキサゾールは４−位
〕を実施例９（一部の手順に従って、５−（７−ブロモ
ヘプチル）−３−メチルイソオキサゾール（実施例９、
（ｃ）部）と４，５−ジヒドロ−２−（３−クロロ−４
−ヒドロキシフェニル）オキサゾールとからつくり、メ
タノールから再結晶しクロマトグラフィによってさらに
精製するとき、融点１２〇−１２０，５℃の無色固体の
形で得られた。

ソオキサゾール〔■：Ｒ＝ＣＨ３、ｎ　＝　６、ハロ＝
Ｂｒ〕を実施例９（ｃ）部の手順に従って１．５−ジブ
ロモにブタンと３，５−ジメチルインオキサゾールとか
らつくり、黄色油として４６％の収率で得られた。

チルインオキサゾール（１；　ｎ＝ＣＥ、、ＲｈＲ２、
Ｒｓ　、　ＲｈおよびＩ？ａ＝ＩＩ、　Ｘ＝Ｏ，ｒＬ＝
６、オキサゾールは４−位〕を実施例９　（ｄ）部の手
順に従って５−（６−ブロモヘキシル）−３−メチルイ
ソオキサゾールと４，５−ジヒドロ−２−（４−ヒドロ
キクフェニル）オキサゾールとを反応させることによっ
てつくシ、ヘキサンから再結晶するとき、融点８８℃の
無色固体として得られた。

ソオキサゾール〔■：　ｎ＝ＣＨｓ、ｎ−５、）＼ロコ
Ｂｒ〕を実施例９（Ｃ）部の手順に従って１，４−ジブ
ロモブタンと３，５−ジメチルインオキサゾール。

とからつ（，９，５２％の収率で油として得られた。

ＣＨ３、Ｒ１，Ｅｔ　、Ｒｓ　およびＲ番＝Ｈ，Ｒ１１
＝２−　Ｃ）、Ｘ＝Ｏｓ　ｎ＝、５、オキサゾールは４
−位〕を実施例９（ｄ）部の手順に従って、５−（５−
）゛ロモペ／チル）−３−メチルイソオキサゾールと４
，５−ジヒドロ−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフ
ェニル）オキサゾール（実施例１３ｂ）力１らつくシ、
イソプロピルアルコールから再結晶するときに融点１０
２−１０４℃の無色固体の形で得られた。

Ｒ，、Ｒ，、Ｒ３および１’に＝Ｉ１．　Ｒ＋ｔ＝　２
−　Ｃ／　、　Ｘ＝　Ｏ。

ル＝６、オキサゾールは４−位〕を実施例９（ｂ）部の
手順に従って、５−（６−ブロモヘキシル）−３−メチ
ルイソオキサゾール（実施例１４α）と４．５−ジヒド
ロ−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）オキ
サゾール（実施例１３Ｍ　）とからつクシ、エーテル・
ペンタンから再結晶させるときに、融点６４．５−６５
．５℃の無色固体の形で得られた。

（Ｉ　Ｘ　；　Ｒ’ｗ　＝　ＣＨｓ、Ｒ’ｚ＃　ヨＵ　
Ｒ’ｓ　＝Ｈ，Ｒｉ＝３−　Ｃ１。

ＯＨは４−位〕をメチル３−クロロ−４−ヒドロキシベ
ンゾエートと２−アミノプロパツールとから、並びに実
施例９（ａ）部および（ｂ）部の手順に従って、得られ
た＃−（２−ヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシベン
ズアミドをチオニルクロライドで以て環化することから
っ＜シ、アセトンで再結晶させるときに、融点１７６−
１７８℃の無色固体として収率６０％で得られた。

（Ｉ；ＲおよびＲ，＝ＣＨ３、Ｒ２、Ｒ，およびＲ，＝
Ｈ。

Ｒ，＝２−Ｃ１ｌ、　Ｘ＝０．　ル＝７、オキサゾール
は４−位〕を実施例９（４部の手順に従って、３，５−
シヒドロー２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル
）−４−メチルオキサゾールおよび５−（７−ブロモヘ
プチル）−３−メチルイソオキサゾールからつ＜フ、マ
ずシクロヘキサンからかつ次いで三級ブチルメチルエー
テルから再結晶させるときに、融点８０−８２℃の無色
固体として６９％の収率で得られた。

ソオキサゾール〔■；　Ｒ＝　ＣＨｓ、ｎ＝８、ハロ＝
Ｂｒ）を実施例９（ｃ）部の手順に従い１，７−ジブロ
モへブタンと３．５−ジメチルイソオキサゾールとから
つくり、黄色油として５２チの収率で得られた。

チルイソオキサゾール（１；　Ｒ＝ＣＨ，、Ｒ，、Ｒ２
、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ，＝Ｈ，Ｘ　＝　Ｏ、ｎ　＝　
８、オキサゾールは４−位〕を実施例９、（４部の手順
に従って、５−（８−ブロモオクチル）−３−メチルイ
ソオキサゾールおよび４，５−ジヒドロ−２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）オキサゾールからつくシ、ペンタン
から再結晶させるときに、融点７３．５−７４．５℃の
無色固体として得られた。

Ｒ（およびＲＩ５＝＝Ｈ１Ｒ５＝３−Ｆ、オキサゾール
は４−位〕をメチル３−フルオロ−４−ヒドロキシベン
ジェ−トラエタノールアミンと反応させ、得られ；Ｅ：
、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−フルオロ−４−
ヒドロキシベンズアミドを実施例９、（α）部および（
ｂ）部の手順に従って処理することによってつ＜ル、テ
トラヒドロフランから再結晶するときに、融点２０１−
２０３℃の無色固体として４１％の収率で得られた。

ＣＨｓ　、　Ｒ、４、Ｒ３２よびＲ４＝Ｈ，Ｒ，＝２−
Ｆ、　Ｘ＝　Ｏ、ｎ　＝　７、オキサゾールは４−位〕
を実施例９、（ｃ？）部の手順に従って、４，５−ジヒ
ドロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）
オキサゾールおよび５−（７−ブロモヘプチル）−３−
メチルイソオキサゾールからつくられ、まずメタノール
からそして次に三級ブチルメチルエーテルから再結晶さ
せるときに、融点８３−８４℃の無色固体として５５チ
の収率で得られた。

実施例２０ ＲＩ　、Ｒ，、Ｒ，オヨＵＲ＆＝Ｈ，Ｒ，＝２−Ｆ、　
Ｘ＝Ｏ。

ｎ＝５、オキサゾールは４−位〕を実施例９、（４部の
手順に従って、４，５−ジヒドロ−２−（３−フルオロ
−４−ヒドロキシフェニル）オキサゾール（実施例１９
α）および５−（５−ブロモ４ンチル）−３−メチルイ
ンオキサゾール（実施例１５α）からつ＜シ、三級ブチ
ルメチルエーテルから再結晶させるときに、融点９５−
９６℃の無色固体として５１％の収率で得られた。

オキサゾール〔１嘔；　Ｒ−ＣＨｓ、ル＝４、ハロ＝Ｂ
ｒ〕を実施例９、（ｃ）部の手順に従って、１，３−ジ
ブロモプロパンおよび３，５−ジメチルイソオキサゾー
ルからつ〈シ、シリカゲル上のクロマトグラフィ後にお
いて黄色油として５４チ収率で得られた。

ルイソオキサゾール（Ｉ　；　Ｒ＝ＣＨ，、Ｒ，、Ｒ，
、Ｒ３，Ｒ，およびＲａ＝Ｈ％Ｘ＝Ｏ，ｎ＝４、オキサ
ゾールは４−位〕を実施例９、Ｃ力部の手順に従って５
−（４−ブロモブチル）−３−メチルイソオキサゾール
および４，５−ジヒドロ−２−（４−ヒト日キシフェニ
ル）オキサゾールからっくル、イソプロピルアセテート
から再結晶させるときに、融点９３−９４℃の無色固体
として７５％の収率で得られた。

Ｒ１、Ｒｚ　、　Ｒｓ　’！６　Ｌ　ヒＲ＋＝Ｈ１Ｂ５
＝　２−　ＣＩ　、　Ｘ＝　Ｏ。

ｎ＝８、オキサゾールは４−位〕を実施例９、（４部の
手順に従って、４，５−ジヒドロ−２−（３−クロロ−
４−ヒドロキシフェニル）オキサソール（実施例１３ｂ
）および５−（８−ブロモオクチル）−３−メチルイソ
オキサゾール（実施例１８ｃＬ）からつくシ、エーテル
から再結晶させるときに、融点６３−６４℃の無色固体
の形で得られた。

Ｒ＝　ＣＨ３、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４ｂ　ヨＵ　Ｒａ＝Ｈ，
Ｒｓ＝ＣＩｋＯＨ。

Ｘ＝Ｏ，ｎ＝７、オキサゾールは４−位〕を実施例１、
（６）部の手順に従って、５−（７−（４−シアノフェ
ノキシ）ヘプチルツー３−メチルイソオキサゾールのエ
チルイミノエステル塩酸塩および３−アミノ−１，２−
プロパンジオールからっくル、マずイソプロピルアセテ
ートからそして次にアセトニトリルから再結晶させると
きに、融点７５−７６℃の無色固体の形で約６０％の収
率で得られた。

実施例２４ ５−　４−　２−クロロ−４−４，５−ジヒド３−メチ
ルインオキサゾールＣＩ　＃　Ｒ＝ＣＨ３、Ｒ３、Ｒ２
、Ｒｓ　’ＪＪ　ｊヒＲａ＝Ｈ，Ｒａ＝２−ＣＩｊ％Ｘ
＝Ｏ。

ル＝４、オキサゾールは４−位〕を実施例９、（４部の
手順に従い、４，５−ジヒドロ−２−（３−クロロ−４
−ヒドロキシフェニル）オキサゾール（実施例１３ｂ）
および５．−（４−ブロモブチル）−３−メチルインオ
キサゾール（実施例２１α）からつくられ、インプロピ
ルエーテルから再結晶させるときに、融点７５−７６℃
の無色固体の形で６９％の収率で得られた。

ＣＢ、、Ｒｒ−ＣＨｚＯＨ−Ｒ２、Ａｓ、Ｒｒ　’Ｂよ
びＲｙ＝Ｈ。

Ｘ＝単結合、ｎ−＝７、オキサゾールは４−位〕を実施
例６、Ｃｇ）部の手順に従って、５−（ニア−（４−シ
アノフェニル）ヘプチル〕−２−メチルイソオキサゾー
ルのメチルイミノエステル塩酸塩および２−アミノ−１
，３−プロパンジオールからつくられ、まずイソプロピ
ルアセテートから次いでアセトニトリルから再結晶させ
るときに、融点６８−６９℃の淡桃色固体の形で約４０
％の収率で得られた。

エニル　サゾール（ＩＸ；　Ｒ’ｒ　、Ｒ’ｔ−Ｒ’ｓ
およびＲ，４，ＯＨは３−位〕をメチル３−ヒドロキシ
ベンゾエートおよびエタノールアミンを反応させ、得ら
れるＮ−（２−ヒドロキシエチル）−３−ヒドロキシベ
ンズアミドを実施例９、（α）部および（６）部の方法
に従ってチオニルクロライドで以て処理することによっ
てつ＜シ、アセトン−テトラヒドロフラン混合物から再
結晶させるときに、融点１８４−１８５℃の無色固体の
形で８４チの収率で得られた。

ｂ）、５−　７−　３−　４．５−ジヒドロ−２−オキ
サシリル）フェノキシフヘプチル）−３−メルイソオキ
サゾール（１；　Ｒ＝ＣＨ３、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，
ＢヨヒＲ，＝’Ｈ，Ｘ＝Ｏ，ｎ＝７、オキサゾールは３
−位〕を実施例９、Ｃｄ）部の手順に従って、４，５−
ジヒドロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）オキサゾー
ルおよび５−（７−ブロモヘプチル）−３−メチルイン
オキサゾールからつくられ、クロマトグラフにかけてエ
ーテル・ヘキサンから再結晶させるとき、融点５４−５
５℃の無色固体の形で３５％の収率で得られた。

［：ＩＸ　；　Ｒ１＝ＣＢｓ、Ｒ′２およびＲ′ｓ＝Ｈ
，Ｒａ−３−Ｃ１ｌ、ＯＨは４−位〕−をメチル３−ク
ロロ−４−ヒドロキシベンゾエートを２−アミノ−１−
プ０パ／−ルと反応させ、得られるＮ−（１−メチル−
２−ヒドロキシエチル）−３−クロロ−４−ヒドロキシ
ベンズアミドを実施例９、（０９部および＜ｂ＞に従っ
てチオニルクロライドで以て処理することによってつく
られ、アセトンから再結晶させるときに、融点１７４−
１７６℃の無色固体として６９チの収率で得られた。

〔■；ＲおよびＲｃ＝Ｃｌｌ３、Ｒ２、Ｒ８、およびＲ
４＝Ｈ。

Ｒ，＝２−ＣＩｌ、　Ｘ＝Ｏ，ｎ＝８、オキサゾールは
４−位〕を実施例９、（ｄ）部の手順に従って４，５−
ジヒドロ−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル
）−４−メチルオキサソールヲ５−　（８−ブロモオク
チル）−３−メチルイソオキサゾール（実施例１８α）
と反応させることによってつくシ、融点が室温以下の淡
黄色油の形で６７％の収率で得られた。

Ｒ１＝ＣＢｓ、Ｒｔ　、Ｒｈ　、Ｒｃ　ｉｊよびＲａ＝
ＩＩ、　Ｘ−Ｏ。

ｎ　＝　７、オキサゾールは４−位〕 ２、．８０ｇの５−（７−［４−（４，５−ジヒドロ−
２−オキサシリル）フェノキシフヘプチル）−３−イソ
オキサゾールメタノール（実施例１１）と０．８２ｇの
ピリジン中の無水酢酸との溶液を室温で一晩放置した。

反応混合物を氷水中へ注ぎ、形成する固体物質を捕集し
、乾燥し、イソプロピルアルコールから再結晶させて、
融点７６−７７℃の無色固体、５−（７−（４−（４，
５−ジヒドロ−２−オキサシリル）フェノキシ〕へブチ
ル）−３−インオキサゾールメタノールアセテート、２
．５Ｉが得られた。

６００ｄのエーテル中の２３．５３ｐの水素化リチウム
アルミニウムの懸濁液へ１００−のエーテル中の６４ｇ
の４−カルブエトキシ−３，５−ジメチルイソオキサゾ
ールを滴状で、ゆるやかな還流がおこるような速度で添
加した。この添加は約２時間で完了し、混合物を一晩窒
素下で撹拌した。

硫酸ナトリウムの飽和溶液を滴状で窒素下において過剰
の水素化リチウムアルミニウムが分解するまで添加した
。得られた懸濁液を濾過し、ｐ液を油へ濃縮し、これを
蒸留して沸点１３０−１４０℃（０，１關）の３，５−
ジメチル−４−ヒドロキシメチルイソオキサゾール、３
６．４ｐが得られた。

Ｒ＝ＣＨ，、Ｒｃ　、　Ｒ２、ＲｓおよびＲ，＝Ｈ，Ｒ
ｃ＝ＣＨ２０Ｈ，Ｘ＝０．　ル＝７、オキサゾールは４
−位〕を実施例１０（ｄ）部に記載の方法に従って、３
，５−ジメチル−４−ヒドロキシメチルイソオキサゾー
ルおよび２−（：４−（６−ブロモヘキシルオキシ）フ
ェニル：］−］４．５−ジヒドロオキサゾール実施例１
０ｃ）からっ＜シ、アセトニトリルから再結晶させて、
融点９５−９７℃の無色固体の形で得られた。

夾−１二ｌぶし 一一一　−ごヒ　９０−− サゾリル）フェノキシ〕ペンチル）−３−メチル７−Ａ
−土Ｖ’／二Ａ＝（１；　ｎ＝ＣＨＢ、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ
３、Ｒ＜ｓよびＲ６＝Ｈ，Ｘ　＝　０．３　＝　５、オ
キサゾールは３−位〕を実施例９、（ｄ）部の手順に従
って、４゜５−ジヒドロ−２−（３−ヒドロキシフェニ
ル）オキサゾール（実施例２６ａ）３６よび５−（５’
−ブロモペンチル）−３−メチルイソオキサゾール（実
施例１５α）からっ＜）、インプロピルアセテート・ヘ
キサンから再結晶させるとき、融点６５−６７℃の無色
針状体の形で４９％の収率で得た。

Ｒ４おヨヒＲ８’　＝ｇ、　Ｅ、＝　３−　Ｃｌ１ｓ、
０１ｍ４−位〕をメチル４−ヒドロキシ−３−メチルベ
ンゾエートおよびエタノールアミンを反応させ、得られ
たＮ−（２−ヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−３
−メチルベンズアミドをチオニルクロライドで以て実施
例９、（α）部の手順に従って処理するととによってつ
＜ル、メタノールから再結晶させるとき、融点１９０−
１９１ｔ：の無色固体の形で４３％の収率で得た。

ＣＨ８、Ｒｔ　、Ｒ２、Ｒｓ　オヨＵ　Ｒ＜＝Ｈ，Ｒｓ
＝　２−　ＣＨｓ、ｎ＝ｏ、　ル＝７、オキサゾールは
４−位〕を実施例９、（辺部の手順に従って４，５−ジ
ヒドロ−２−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）
オキサゾールおよＵ５−　（７−ブロモヘプチル）−３
−メチルイソオキサゾールからっ＜シ、まずメタノール
からそして次に三級ブチルメチルエーテルから再結晶さ
せるときに、９０−９２０の融点の淡褐色固体として４
５％の収率で得た。

ＲおよびＲｔ　＝ＣＥｓ、Ｒｔ　、　ＲｓおよＵ　Ｉｋ
＝ＩＩ、　Ｒ＊＝２−Ｃ１ｌ、Ｘ＝Ｏ％　ｎ＝５、オキ
サゾールは４−位〕を実施例９、（ロ）部の方法に従っ
て、３，５−ジヒドロ−２−（３−クロロ−４−ヒドロ
キシフェニル）−４−メチルオキサゾール（実施例１７
α）および５−（５−ブロモ−２／デル）−３−メチル
インオキサゾール（実際例１５ｃＬ）からつくられ、。

三級ブチルメチルエーテル・ヘキサン混合物から再結晶
させるときに、融点８１−８３℃の無色固体の形で５１
％の収率で得た。

Ｒ”ＣＨｓ、Ｅ１＝Ｃ＆ＯＨ，Ｒ２、Ｒｓ　、Ａ’４お
よびＲｓ＝Ｈ，Ｘ＝Ｏ，ｎ＝７、オキサゾールは４−位
〕を実施例、１、（ｃ）部の手順に従って、５−（ニア
−（４−シアノフェノキシ）ヘプチルツー２−メチルイ
ンオキサゾールのエチルイミノエステル塩酸塩８よび２
−アミノ−１，３−プロパンジオールからつ＜シ、イン
プロピルアセテート・ヘキサン混合物から再結晶させる
とき、融点７７−７８℃の無色固体の形で７３チの収率
で得た。

Ｒ’２、Ｒｓ＝ＩＩ、　Ｒ’ｓ　＝ＣＨ３、ＯＲ＋’！
、　４−位〕を実施例９、（α）部および（ｂ）部の手
順に従って、メチル４−ヒドロキシベンゾエートを１−
アミノ−２−プロパツールと反応させ得られるＮ−（２
−ヒドロキシプロピル）−４−ヒドロキシベンズアミド
をチオニルクロライドで以て処理することによってっ＜
多、アセトニトリル・テトラヒドロフラン混合物から再
結晶させるとき、融点２０７−２０９℃の無色固体の形
で２９％の収率で得た。

ＵＲｓ＝ＣＨｓ、Ｒｓ　、　Ｒｚ　、　ｌ１４ｋ　ヨＵ
　Ｒｓ＝Ｈ，、￥　＝　Ｏ。

ｎ−７、オキサゾールは４−位〕を実施例、（ψ部の手
順に従って、４，５−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）−５−メチルオキサゾールおよび５−（７−
ブロモペンチル）−３−メチルイソオキサゾールからつ
＜シ、アセトニトリルから再結晶させるときに、融点８
１−８２℃の無色固体の形で得た。

ＣＨ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，およびＲｓ＝Ｈ％Ｂ４＝　Ｃ
Ｈ２Ｃｌ１　。

Ｘ＝Ｑ、　ル＝７、オキサゾールは４−位〕水浴中で冷
却した５、０！ＩＬｌのメチレンジクロライド中の２．
１４のチオニルクロライドの溶液へ、２０−のメチレン
ジクロライド中の５ｇの５−（７−（４−（４，５−ジ
ヒドロ−２−オキサシリル）フェノキシフヘプチル）？
３−メチルー４−インオキサゾールメタノール（実施例
２９ｂ）の懸濁体を３０分にわたって添加した。反応混
合物を０℃において２時間、次いで室温において３時間
撹拌した。溶剤を真空で次に除き、残留物をニーチルで
以てすシつぶした。固体生成物を集めアセトニトリルか
ら再結晶させて、融点１０３−１０４℃の褐色固体の、
モノ塩酸塩の形での、４．５．ｒの４−クロロメチル−
５−（７−（４−（４，５−’ジヒドロー２−オキサシ
リル）フェノキシ〕へブチル）−３−メチルオキサゾー
ルを得た。

乞（１；　Ｒ＝ＣＨ８、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ８およびＲ，＝
Ｈ。

Ｒ４＝１−プロピリジルメチノペＸ＝Ｏ，ル＝７、オキ
サゾールは４−位〕 ５０１１Ｌｔのジメチルホルムアミドの中の２．８９の
４−クロロメチル−５−（７−（４−（４，５−ジヒド
ロ−２−オキサシリル）フェノキシ〕へブチル）−３−
メチルインオキサゾール（実施例３５）および１．３ｇ
のピロリジンの溶液をスチーム゛浴上で６時間加熱し、
次いで一晩室温に保った。

溶剤を真空で除き、残留物を水に溶解し、重炭酸ナトリ
ウム溶液で以て塩基性とした。分離した固体生成物を集
め乾燥して、融点９８−９９℃の１．３Ｊの５１７−１
ｍ４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサシリル）フェノ
キシフヘプチル）−３−メチル−４−（１−ピロリジル
メチル）インオキサゾールを得た。

前記の例の中のピロリジンをモル当量のアンモニア、エ
チルアミン、ジメチルアミン、ピペリジンまたはモルホ
リンによって置換えることによシ、それぞれ、４−アミ
ノメチル−５−（７−（４−（４，５−ジヒドロ−２−
オキサシリル）フェノキシフヘプチル）−３−メチルイ
ンオキサゾール；５−（７−（４−（４，５−ジヒドロ
−２−オキサシリル）フェノキシフヘプチル）−４−エ
チルアミノメチル−３−メチルイソオキサシリル；５−
　（’ｉ　、−（４−（４、５−ジヒドロ−２−オキサ
シリル）フェノキシフヘプチル）−４−ジメチルアミノ
メチル−３−メチルイソオキサゾール；５−（７−（４
−（４，５−ジヒドロ−２−オキサシリル）フェノキシ
フヘプチル）−３−メチル−４−（１−ピペリジルメチ
ル）インオキサゾール；あるいは５−（７−（４−（４
，５−ジヒドロ−２−オキサシリル）フェノキシフヘプ
チル）−３−メチル−４−（４−モルホリニルメチル）
イソ。

オキサゾール、が得られることも期待される。

さらに、４−アミノメチル−５−（７−（４−（４，５
−ジヒドロ−２−オキサシリル）フェノキシ〕へブチル
）−３−メチルインオキサゾールをアセチルクロライド
と反応させて相当する４−アセチルアミノ化合物を生成
させることができることも期待される。

遣−ＭＮ３７ ３−（ｓ−（２−クロロ−４−（４，５−ジヒドロ−２
−オキサシリル）フェノキシ〕ペンチル）−５−メチル
インオキサゾール［１１；７？いＲ１およびＲｓ＝Ｈ１
Ｒｓ＝２−０１％Ｒｅ＝ＣＨ５、ｒＬｅ＝　５、オキサ
ゾールは４−位〕を実施例９、（山部の手順に従って、
３−（５−ブロモペンチル）−５−メチルイソオキサゾ
ール（実施例７ｆ）と４，５−ジヒドロ−２−（３−ク
ロロ−４−ヒドロキシフェニル）オキサゾール（実施例
１３ｂ）とからつくシ、メタノールから再結晶させると
きに、融点１０２−１０３℃の無色固体の形で６２％の
収率で得た： Ｒ’２およびＲ’ｓ　＝Ｈ，Ｒ２＝　２−　ＣＨｓ、Ｏ
Ｈは４−位〕を実施例９、（α）部および（６）部の手
順に従って、メチル４−ヒドロキシ−２−メチルベンゾ
エートおよびエタノールアミンを反応させ、得られたＮ
−（２−ヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−２−メ
チルベンズアミドをチオニルクロライドで以て処理する
ことによってつ＜シ、マずアセトニトリルからそして次
にメタノールから再結晶させるときに１．融点１４７−
１４９℃で３４％の収率で得た。

一−゛−ル［：Ｉ；Ｒ＝ Ｘ＝０、路＝７、オキサゾールは４−位〕を実施例９、
（ｄ）部の手順に従って、４，５−ジヒドロ−２−（４
−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）オ　。

キサゾールと５−（７−ブロモヘプチル）−３−メチル
イソオキサゾールとからつくり、イソプロピルアセテー
ト・ヘキサン混合物から結晶化させるとき、融点５８−
５９℃の無色固体として２７−の収率で得た。

実施例３９ ５−（７−［４−（５−クロロメチル−４，５−ジヒド
ロ−２−オキサシリル）フェノキシフヘプチル）−３−
メチルイソオキサゾール〔Ｉ：Ｒ＝ＣＨｓ、Ｒ１、Ｒｔ
　、７ｉ！ａおよびＲｙ＝Ｈ，Ｒｓ＝ＣＨｔＣ）、Ｘ＝
Ｏ１ｎ　＝　７、オキサゾールは４−位〕を実施例３５
の手順に従って、５−（７−Ｃ４−Ｃ４゜５−ジヒドロ
−５−ヒドロキシメチル−２−オキサシリル）フェノキ
シフヘプチル）−３−メチルイソオキサゾール（実施例
２３）とチオニルクロライドとからつくり、ビニルアセ
テートから再結晶させるときに、融点１０７−１０９℃
の褐色固体の形で得た。

Ｒ＝ＣＨ，、Ｒ１，Ｒ，、Ｒ４およびＲ５””’Ｈ−凡
＝ＣＨｔＯ−Ｃ１ｉｓ　、　Ｘ＝　Ｏ、ｎ　＝　７　：
）５０ｍＪの乾燥テトラヒドロフラン中のｉ、　ｏ　ｓ
　ｇの水素化ナトリウム（鉱油中６０％）の撹拌懸濁液
へ６．６１の５−（７−（４−（４，５−ジヒドロ−５
−ヒドロキシメチル−２−オキサシリル）フェノキシフ
ヘプチル）−３−メチルイソオキサゾール（実施例２３
）の溶液を３３分にわたって添加した。混合物をゆるや
かな還流で１時間加熱し、次に室温へ冷却し、２５−の
乾燥テトラヒドロフラン中の４．３０ｇの沃化メチルを
１５分にわたって添加した。反応混合物を一晩室温で撹
拌し、次にＦ遇し、真空で濃縮した。残留物をルーぺ／
タンで以て沈静し、エチルアセテート中に溶解し、可溶
部分を単離し′に６．３１１、融点５３−５５℃）。

後者をヘキサンから再結晶して融点６０−６１℃の５．
１ｇの５−（７−（４−（４，５−ジヒドロ−５−メト
キシメチル−２−オキサシリル）フェノキシフヘプチル
）−３−メチルインオキサゾールを得た。

Ｒ′２、Ｒ’ｓ　＝Ｈ，Ｒｓ＝３０ＣＨｓ、ＯＨは４−
位〕を実施例９、（α）部８よび（ｂ）部の手順に従っ
て、メチル４−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾエート
とエタノールアミンとを反応略せ、得られたＮ−（２−
ヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシ−３−メトキシベ
ンズアミドをチオニルクロライドで以て処理することに
よってつく力、メタノールから再結晶させるとき、融点
１８４−１８５℃の無色固体の形で４８％の収率で得た
。

ｂ）　５−　（７−４−（４、５−ジヒドロ−２−サシ
１ル　−２−メトキシフェノキシ〕ヘプチル）−３−メ
チルイソオキサゾール［”ｌ；Ｒ＝ｃＨｓ％Ｒ，、Ｅｘ
、Ｒ８およびＲ４＝Ｈ，Ｒａ７２−０ＣＨｓ、ｘ＝ｏ、
ル＝７、オキサゾールは４−位〕を実施例９、（西部の
手順に従って、４，５−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキ
シ−３−メトキシフェニル）オキサゾールと５−（７−
ブロモヘプチル）−３−メチルインオキサゾールとから
つくり、ヘキサン・イソプロピルアセテート混合物から
再結晶させるとき、融点７１−７３℃の無色結晶の形で
得た。

ＣＩＩＢ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４＝Ｌ　Ｒ，＝２
−ＯＣ１１３、Ｘ＝Ｏ，ル＝５、オキサゾールは４−位
〕を実施例９、（４部の手順に従って、４，５−ジヒド
ロ−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）オ
キサゾール（実施例４１α）と５−（５−ブロモペンチ
ル−３−メチルイソオキサゾールとからつ〈シ、インプ
ロピルアセテートから再結晶するときに、融点９７−９
９℃の無色固体の形で得た。

実施例９の方法を実施するがただしその実施例の（α）
部に８けるメチル４−ヒドロキシベンジェ−トラモル当
量のメチル３−ニトロ−４−ヒドロキシベンゾエート、
メチル３−メチルチオ−４−ヒドロキシベンゾエート、
あるいはメチル３−トリフルオロメチル−４−ヒドロキ
シベンゾエートニよって置換えることによって、それぞ
れ、５−（７−〔４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサ
シリル〕−２−ニトロフェノキシ〕ヘプチル）−３−メ
チルイソオキサゾ−／’　［Ｉ　；　Ｒ＝ＣＨ，、Ｒ１
、Ｒ２、Ｒ８およびＲ＋＝Ｈ，Ｒｓ＝　２　Ａ’　０２
、Ｘ＝　ｏ、ｎ　＝　７、オキサゾールは４−位）　：
　５−　（７−［：　４−　（４゜５−ジヒドロ−２−
オキサシリル）−２−メチルチオフェノキシフヘプチル
）−３−メチルイソオキサゾール（１；　Ｒ＝ＣＨｓ、
Ｒ１、Ｒ２、ＲｓｂＬＵＲ＜−Ｈ−Ｒａ’＝　２　５Ｃ
Ｈｓ　、Ｘ＝ｏ、ｎ　＝１１．ｔｉｔゾールは４−位〕
；あるいは５−　（７−（４−（４゜５−ジヒドロ−２
−オキツーゾリル）−２−）リフルオロメチルフェノキ
シ〕ヘプチル）−３−メチルインオキサゾール［Ｉ　；
　Ｒ＝ＣＨＢ、ＲいＲ２、Ｒ３′ｊ６よびＲ＋＝Ｈ，Ｒ
ａ−２−ＣＦｓ、Ｘ＝０．　ル＝７、オキサゾールは４
−位〕、を得ることができることもさらに期待される。

本発明の化合物の生物学的評価は、それらが抗ウイルス
的活性をもつことを示した。それらは生体外並びに動物
中でのウィルス複製を禁止するのに有用である。ピコル
ナウィルスに対する本発明の化合物の生体外テストはウ
ィルスの成長が約０．００３から約１．５マイクログラ
ム／ｍｌの範囲の最小阻止濃度（ＭＩＣ）において禁止
されることを示した。

ＭＩＣ値は次の通フの標準のプラーク減少テストによっ
て決定した。すなわち、単層のヒラ（１１ｅｌα）（オ
ハイオ）細胞をある濃度のウィルスで感染させ、ウィル
ス対照（薬剤が存在しない）中で約８０プラーク／単層
を与えた。被検化合物を系列的に稀釈し、感染中並びに
寒天培地上層の中に含めた。非処理のウィルス対照に関
して５０俤だけプラーク数を減らす化合物濃度がＭＩＣ
であると決定される。

好ましい化合物、５−（７−（４−（４，５−ジヒドロ
−２−オキサシリル）フェノキシ〕へブチル）−３−メ
チルイソオキサゾールの広汎な試験は、ライノウイノレ
スおよび二ンテｐウィルスの数多くの菌株を含めた数多
くのコピルナウィルスに対する生体外活性、並びにはつ
かねずみ中のポリオウィルスに対する生体内活性を示し
た。

生体内研究においては、平均体重２０Ｉの白スイスはつ
かねずみに、２ＬＤＩｌｏのポリオウィルス、タイプ２
、Ｍ−ＥＦ菌株で以て、０．０３　ｍｌのウィルス（５
４０７）ｆｕ　）を大脳左半球の中へ注射することによ
って感染させた。これらのはつかねずみはトラガカント
ゴム中懸濁体としての試験化合物を、感染前１時間、感
染６時間後、および１回２回で合計１０日間、胃中に投
与した。適切な偽投薬はつかねずみをテストの中に含め
、全はっかねずみを死について毎日２回チェックした。

テストは感染後１４日で終了した。

以下の表は本発明の化合物で以て得られた結果を示して
いる。

第　■　表 １６　０．０２　０．０１２ １７Ｃｂ）　０．４　０．０６ １８（ｂ）　０．０２　０．１６ １９（ｂ）　０．０３　０．０４ ２０　０．０１　０．０１ ２１（ｂ）　（１５０，５ ２２１，１”　（０，４” ２３　ＨＡ”　２．９” ２４　０．５５　０．０２ ２５　ＨＡ米７　２．１米 ２６（ｂ）　ＨＡ”＊　０．９　ｍ ２７（ｂ）　＞０．２　０．０２ ２８　０．００７　０．１ ２９Ｃｂ）　０．００４　０，２ ３０　）０．２　０．０８ ３１（ｂ）“　０．０４　０．００８ ３２　（Ｌ２　＜０．０１ ３３　）０．２　０．２ ３４（ｂ）　０．０５　（０，０１ ３５＜０．００５　０．２ 米　上層中にのみ化合物存在。

未来上層中にのみ化合物存在（＃、４＝不活性）１（ｃ
）５０ｍｇ／姉／日−１４／２０１００ｒｖ／権／日−
１８／２０ プラセボ−１／２０ ２　７７■／匈／日−１７／２０ プラセボ−６／２゜ ３　’　１０　ｏｒｖ／ＩＬ９／日−９／２゜２００　
ｍ９／に９／日−１２／２０ ４０　ｏＩｎｇ／ｑ／日−１４／２０ プラセボ−６７２０ ６ω）　５０ＩｎＩｊ／ＪＣ９／日−５／２０１００〜
／　ｉｃｙ　／日−１７／２０２ｏｏｍｙ／峙／日−１
９／２０ プラセボ−１／２０ （第■表続き） ７Ｃｋ）　１００　ｍ９７に９７日−１６／２０プラセ
ボ−６／２０ １３ＣＣ）　２５　ｍ９／権／日−４／１９５０ｍｇ／
ｋｇ／日−１１／１７ １００呼／ｌｃ９／日−１６／２０ プラセボ−２７１７ １１）　ｓ　ｏ　ｍｙ／Ｉｃ９／日−７７２０１００ｍ
ｙ／Ｉｃｙ／日−１８／２０ プラセボ−４／２０ 抗ウイルス性組成物は、静脈または筋肉注射による非経
口投与用、あるいは鼻腔薬または目薬として、医薬的に
許容できる水性、有機性または水性−有機性の媒体の中
の稀薄溶液または懸濁液をつくることによって調合され
、あるいは経口投与用に慣用的賦形剤で以て錠剤または
カプセルとしてつくることができる。

第１頁の続き ［相］Ｉｎｔ、ＣＩ、４　識別記号　庁内整理番号手続
補正書 １八 〇８ゎ、−７，＃、’　ｔｔヵ４日 特許庁各官志　賀　手厳 １、事件の表示 昭和ご年特許願第　／Ｊ’ｏｚ＋、ｃ５　号２、発明の
名称 すえクイ１しス杵すヒに萄ｍな（Ｊ纂）フェ；ルーｎヌ
ｎススに一イＶオキサン′二１し丈・よｔｏりσ”ｌ−
ＥＬ６、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所 名　竹、　スター９−／つ＝　ト“う、フ゛・イ’＞）
−”Ｉ”Ｌ−ｒ＞　Ｉ−’４、代理人

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 をもつ化合物またはそれの医薬的に許容できる酸付加塩
   であって：式中、 Ｒ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々、Ｒが水素以外
   のものである条件のもとに、水素：あるいは任意的には
   ヒドロオキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコオ
   キシ、クロロあるいはＮ−’ｌによって置換された炭素
   数が１個から３個のアルキル：であシ、ここでＮ＝Ｚは
   アミノ；低級アルカノイルアミノ、低級アルキルアミノ
   、ジー低級アルキルアミノ、ｌ−ピロリジニル、ｌ−ピ
   ペリジニアＬ’、’Ｅ＆ハ４−モルホリニルであシ、Ｒ
   １は水素、低級アルキノへハロゲン、ニトロ、低級アル
   コオキシ、低級アルキルチオ、あるいはトリフルオロメ
   チルであシ、 Ｒｏは炭素原子数が１個がら３個のアルキルでらル、 ＸがＯまたは単結合であ〕、 ルが３から９の整数である、 化合物またはその酸付加塩。 ２、式■をもつ、特許請求の範囲第１項に記載の化合物
   。 ３、Ｒがメチルである、特許請求の範囲第２項に記載の
   化合物。 ４、特許請求の範囲第３項に記載の化合物、５−（７−
   ［４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサシリル）フェノ
   キシ〕へブチル）−３−メチルイソオキサゾール、ある
   いはそれの医薬的に許容できる酸付加塩。 ５．特許請求の範囲第３項に記載の化合物、５−（５−
   （４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサシリル）フェノ
   キシフペンチル）−３−メチルインオキサゾール、ある
   いはそれの医薬的に許容できる酸付加物。 ６、特許請求の範囲第３項に記載の化合物、５−（７−
   （４−（４，５−ジヒドロ−４−メチル−２−オキサシ
   リル）フェノキシフヘプチル）−３−メチルイソオキサ
   ゾール、あるいはそれの医薬的に許容できる酸付加塩。 ７、特許請求の範囲第３項に記載の化合物、５−（７−
   （４−（４，５−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−オ
   キサシリル）フェノキシフヘプチル）−３−メチルイソ
   オキサゾール、あるいはそれの医薬的に許容できる酸付
   加塩。 ８、特許請求の範囲第３項に記載の化合物、５−（，７
   −（４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサシリル）フェ
   ニル〕ヘプチル）−３−メチルイソオキサゾール、ある
   いはそれの医薬的に許容できる９、特許請求の範囲第３
   項に記載の化合物、５−（７−（２−クロロ−４−（４
   ，５−ジヒドロ−２−オキサシリル）フェノキシフヘプ
   チル）−３−メチルイソオキサゾール、あるいはへ薬的
   に許容できるそれの酸付加塩。 ｐ、特許請求の範囲第３項に記載の化合物、５−［５−
   （２−クロロ−４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサシ
   リル）フェノキシ］ペンチル）−３−メチルイソオキサ
   ゾール、あるいはそれの医薬的に許容できる酸相加塩。 ■６式■をもつ、特許請求の範囲第１項に記載の化合物
   。 １２、Ｒ６がメチルである、特許請求の範囲第１１項に
   記載の化合物。 Ｂ、特許請求の範囲第１２項に記載の化合物、３−（５
   −（４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサシリル）フェ
   ノキシフペンチル）−５−メチルイソオキサゾール、あ
   るいはそれの医薬的に許容できる酸付加塩。 １４、式 をもち、式中、ＲＩＩが水素、低級アルキル、ハロゲン
   、ニトロ、低級アルコオキシ、低級アルキルチオ、また
   はトリフルオロメチルでう）、ルが３から９の整数であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物、あるいはそれの
   医薬的に許容できる酸付加塩。 １５、ＲＩＩが水素であシ、ｎが７である、特許請求の
   範囲第１４項に記載の化合物。 １６、特許請求の範囲第１４項に記載の化合物、５−４
   ７−１：４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサシリル）
   フェノキシ〕へブチル−３−インオキサゾール−メタノ
   ール、あるいはそれの医薬的に許容できる酸付加塩。 Ｕ、特許請求の範囲第１４項に記載の化合物、α−（６
   −（４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサシリル）フェ
   ノキシフヘキシル）−３−メチル−′５−インオキサゾ
   ールメタノール、あるいはそれの医薬的に許容できる酸
   付加塩。 ぢ０％許請求の範囲第１項に記載の化合物の製造方法で
   あって；その方法は、 α０式 の化合物を強酸存在下において低級アルカノールと反応
   させ、得られるイミノエステルを式の化合物と一緒に加
   熱し、式中、Ｒ′はアルキルまたは炭素原子数１個から
   ３個のヒドロキシアルキルであシ、Ｒζ、Ｒ’２！、Ｒ
   ’３およびＲ’４は各々、式Ｉまたは式■の相当する化
   合物を調製するよう、水素、あるいは炭素原子数１個か
   ら３個のアルキルまだはヒドロキシアルキルであシ、あ
   るいはす、式 をもち、ノー口は臭素または沃素であシ、ｍ＝ｎ−１で
   ある化合物″ｆｔ３−Ｒ’−４−ｇ−５−メチルイソオ
   キサゾールのアルカリ金属誘導体と反応させ、式中、Ｒ
   ′が１個から３個の炭素原子のアルキルまたはヒドロキ
   シアルキルであシ、ＸがＯである式Ｉの相当する化合物
   を調製するよう、Ｒ′１、８４１１個から３個のアルキ
   ルまたはヒドロキシアルキルであシ、あるいは Ｃ．式 の化合物を式 の化合物のアルカリ金属塩と反応させ、式中、Ｒ′は１
   個から３個の炭素原子のアルキルまたはヒドロキシアル
   キＪしであ＃）　；　Ｒ’，、Ｒ′２、Ｒ’，およびＲ
   ’４はＸがＯである式■の相当する化合物を調製するよ
   う、各々、水素址たは炭素原子数１個から３個のヒドロ
   キシアルキルである、 ことから成シ； もし所望の場合には、Ｒ％Ｒ，、Ｒ２、Ｒ，またはＲ４
   の一つまたは一つよ）多くがヒドロキシアルキルである
   場合に得られる式Ｉまたは式■の化合物を次の通シ転化
   ：すなわち、 ｄ．上記化合物をエステル化して上記の一つまたは一つ
   よシ多くの基が低級アルカノイルオキシアルキルである
   相当化合物をつくシ、 ｅ．上記化合物をエーテル化して上記の一つまたは一つ
   よシ多くの基が低級アルコオキシアルキルである相当化
   合物をつくシ、 ｆ，上記化合物に塩素によって脂肪族ヒドロキシ基を置
   換し得る反応剤の作用を受けさせて上記の一つまたは一
   つよシ多くの基がクロロアルキルである相当化合物をつ
   くル、 ｇ，　Ｒ，　Ｒ，、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の一つまたは
   一つよフ多くがクロロアルキルであるこのようにして得
   られた化合物をアンモニアあるいは一つのアミン、ＮＩ
   Ｉ＝Ｚ，との反応にかけて、上記の基また菌類がアルキ
   ル−Ｎ＝ＺであｐＮ＝Ｚがアミノ、低級アルキルアミノ
   、ジー低級−アルキルアミノ、１−ピロリジニル、１−
   ピペリジニルまたは４−モルホリニルである相当化合物
   をつくり、ｈ．一つまたは一つよ）多くの上記の基がア
   ミンアルキルであるこのようにして得られた化合物を低
   級アルカノイルハライドまたは無水物と反応させて上記
   の一つまたは一つよシ多くの基が低級アルカノイルアミ
   ノアルキルである相当化合物をっくル； そして所望の場合には、得られた遊離塩基をそれの医薬
   的に許容できる酸付加塩へ転化させる；ことから成る製
   造方法。 １９、５１７−４４−（４．５−ジヒドロ−２−オキサ
   シリル）フェノキシフヘプチル）−３−メチルイソオキ
   ザールを５−（７−（４−シアノフェノキシ）へブチル
   ツー３−メチルイソオキゾールを強酸存在下で低級アル
   カノールと反応させ得られたイミノエステルを２−ヒド
   ロキシエチルアミンと一緒に加熱することによってつく
   る、特許請求の範囲第１８項に記載の方法。 ２０、６−（４−（４．５−ジヒドロ−２−オキサシリ
   ル）フェノキシ〕へキシルハライドを３，５−ジメチル
   イソオキサゾールのアルカリ金属誘導体と反応させて５
   −（７−［：４−（４．５−ジヒドロー２−オキサシリ
   ル）フェノキシ〕ヘプチル）−３−メチルインオキサゾ
   ールを生成させる、特許請求の範囲第１８項に記載の方
   法。 ２１．５−（６−ハロヘキシル）−３−メチルイソオキ
   サゾール’１２−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５
   −ジヒドロオキサゾールのアルカリ金属塩と反応させて
   、５−［４４−（４，ｓ−ジヒドロ−２−オキサシリル
   ）フェノキシ〕へブチル−３−メチルイソオキサゾール
   を生成させる、特許請求の範囲第１８項に記載の方法。 ２２、ＲがＣＨｓ　、　Ｒ１−Ｒｔ、Ｒ３、およびＲ４
   がＨであり、ＸがＯでオ）、ジヒドロ−オキサゾール成
   分がフェニレン環の４−位にある、特許請求の範囲第１
   項に記載の３式■の化合物を適当な醗酵性酵素作用に付
   し、 そして、もし所望ならば、得られた遊離塩基をそれの医
   薬的に許容できる酸付加塩へ転化させる、ことから成る
   、特許請求の範囲第１４項に記載の化合物を製造する方
   法。 ２３、％、特許請求範囲第１５項に記載の化合物７！−
   １スペルギルス・ニガー（Ａｌ）あるいはトリコテシラ
   ム・ロゼラム（ＴＩ）を用いて生成させる、特許請求の
   範囲第２２項に記載の方法。 ２４、Ｒ′Ｉ、Ｒ；、および尾が各々水素、あるいは炭
   ゛素原子数が１個から３個のアルキルまたはヒドロキシ
   アルキルでｈｆ）：Ｒ，が水素、低級アルキル、ハロゲ
   ン、ニトロ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ある
   いはトリフルオロメチルでアシ；ハロが臭素または沃素
   であり；ｍが２から８の整数である、式ＩＸまたは■ｌ
   の式をもつ化合物。 ２、特許請求の範囲ｗＪ２４項に記載の化合物、４．５
   −ジヒドｏ−２−（４−ヒドロキシフェニル）オキサゾ
   ール。 ２、特許請求の範囲第２４項に記載の化合物、４．５−
   ジヒドロ−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル
   ）オキサゾール。 ２７、特許請求の範囲 −［：４−（６−ブロモヘキシルオキシ）フェニルツー
   ４，５ーオキサゾール。 ２８、式 の化合物を環化して式ＩＸの化合物をつく勺、もし希望
   するならば、得られた式ＩＸの化合物をアルキレンジブ
   ロマイドで以てエーテル化してハロが臭素である式■の
   化合物を取得し、そして、希望する場合には、この臭化
   物を沃素と反応させてハロが沃素である式■の化合物を
   取得する、ことから成る、特許請求の範囲第２４項に記
   載の化合物を製造する方法。 ２９、適当な担体−または稀釈剤と混合状で特許請求の
   範囲第１−１７項のいずれかに記載の抗ウイルス的有効
   量から成る、ウィルス抑制のための組成物。