JPH0572394B2 - - Google Patents

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JPH0572394B2
JPH0572394B2 JP84180244A JP18024484A JPH0572394B2 JP H0572394 B2 JPH0572394 B2 JP H0572394B2 JP 84180244 A JP84180244 A JP 84180244A JP 18024484 A JP18024484 A JP 18024484A JP H0572394 B2 JPH0572394 B2 JP H0572394B2
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methylisoxazole
oxazolyl
phenoxy
heptyl
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Dominiku Daiana Gai
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Sterling Drug Inc
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Publication date
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Publication of JPH0572394B2 publication Critical patent/JPH0572394B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】
〔発明の詳細な説明〕 本発明は抗ウイルス剤として有用な新規の（置
換）フエニル−脂肪族イソオキサゾール、および
それの製造法に関するものである。 米国特許第4268678号は式
【化】 をもつ抗ウイルス性活性化合物を開示しており、
式中、Aγはハロゲン、低級アルコオキシ、ニト
ロ、およびヒドロキシから成る群から選ばれる１
個または２個の置換基によつて置換したフエニル
であり、Ｙは（CH2）oまたはＯ（CH2）oであつて
ｎが１から８の整数であり、Ｒは低級アルキルで
ある。 本発明は式
【化】 あるいは
【化】 をもち、式中、 Ｒ，R1，R2，R3およびR4が各々、水素；ある
いはＲが水素以外のものである条件で以て、ヒド
ロキシ、低級アルカノイルオキシ、低級アルコオ
キシ、クロロ、あるいはＮ＝Ｚによつて任意的に
置換された炭素原子数１個から３個のアルキル；
であり、ここに、Ｎ＝Ｚはアミノ、低級アルカノ
イルアミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アル
キルアミノ、１−ピロリジニル、１−ピペリジニ
ルあるいは４−モルホリニルであり、 R5は水素、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、
低級アルコオキシ、低級アルキルチオ、あるいは
トリフルオロメチルであり、 R6は１個から３個の炭素原子のアルキルでり、 Ｘは０または単結合であり、 ｎは３から９の整数である、 化合物並びにそれの医薬的に許容できる酸付加
塩に関するものである。 本発明はさらに式
【化】 および
【化】 をもち、式中、R5とｎは上記と同じ意味をもつ
化合物に関するものであり、これらはＸ＝Ｏ，Ｒ
＝CH3，R1，R2，R3、およびR4＝Ｈでありかつ
ジヒドロ−オキサゾール成分がフエニル環中の４
−位にある式の化合物の微生物的転化生成物で
ある。式の化合物は式の範囲に入ることが認
められる。 ウイルス撲滅用組成物は適当な担体または稀釈
剤と混合状の、式，，、またはの化合物
の抗ウイルス的有効量から成る。 式
【化】 あるいは
【化】 をもち、R′が炭素原子数１個から３個のアルキ
ルまたはヒドロキシアルキルであり、R′1，R′2，
R′3、およびR′4が各々水素あるいは炭素原子数１
個から３個のアルキルまたはヒドロキシアルキル
であり、R5，R6，Ｘおよびｎが上記の意味をも
つ式またはの範囲内の化合物をつくる方法は
式
【化】 または
【化】 の化合物を強酸存在下において低級アルカノール
と反応させ、得られたイミノエステルを式
【化】 の化合物と加熱すること、から成り立つ。 ＸがＯであり式
【化】 をもち、R′が炭素原子数１個から３個の炭素原
子のアルキルまたはヒドロキシアルキルであり、
R′1，R′2，R′3、およびR′4が各々水素、あるいは
炭素原子数１個から３個のアルキルまたはヒドロ
キシアルキルであり、R5とｎが上記の意味をも
つ式の範囲内の化合物をつくる方法は (a) 式
【化】 をもち、ハロが臭素または沃素であり、ｍ＝ｎ−
１である化合物を３−R′−４−R′4−５−メチル
イソオキサゾールのアルカリ金属誘導体と反応さ
せるか、あるいは (b) 式
【化】 の化合物を式
【化】 の化合物のアルカリ金属塩と反応させる、 ことから成り立つ。 ウイルスを撲滅する方法は上記ウイルスの座を
式，，またはの化合物の抗ウイルス的有
効量を含む組成物と接触させることから成る。 本発明はさらに上記の式およびの中間体に
関するものである。 好ましい具体化を含む詳細説明 式−の化合物は強酸で以て安定な酸付加塩
を形成するのに十分塩基性であり、これらの塩は
本発明の範囲内にある。酸付加塩の性質は、アニ
オンが動物組織に対して本質的に非毒性である酸
から誘導されるかぎり、重要ではない。適切な酸
付加塩の例は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酸
性硫酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酒石酸
塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩、シクロヘキサンスルフアミン酸塩、などを
含む。 R5が低級アルキル、低級アルコキシ、あるい
は低級アルキルチオである本発明の化合物におい
ては、アルキル成分は好ましくは１個から４個の
炭素原子をもち、そして、R5がハロゲンである
化合物においては、４種の普通のハロゲン、弗
素、塩素、臭素、あるいは沃素が考えられてお
り、弗素と塩素が好ましい。 式およびの中間体の式およびの最終生
成物へのそれぞれの転化を含む方法においては、
第一段階、イミノエステルへのニトリルの転化は
【化】 ニトリルを低級アルカノール、好ましくはメタノ
ールまたはエタノールと強酸存在下で反応させる
ことによつて実施される。好ましい手順は低級ア
ルカノール中のニトリル溶液をガス状塩化水素で
以て低温（０℃から−70℃）において飽和させ、
混合物を反応が完了するまで徐々に室温へ加温す
ることである。イミノエステルの塩化水素塩が得
られる。 第二段階はイミノエステルと式H2NC（R′1R′2）
−CH（R′3）OHのヒドロキシアルキルアミンと
の反応である。反応は反応剤を一緒に約100℃と
150℃の間の温度で加熱することによつて実施す
ることができる。 式の中間体ニトリル類はこんどは３−Ｒ−５
−メチルイソオキサゾールのアルカリ金属誘導体
を式
【化】 をもちハロが臭素または沃素でありｍ＝ｎ−１で
あるハロゲン化物と反応させることによつてつく
られる。 Ｘ＝Ｏである式Ｘの化合物はシアノフエノール
を式（ハロ）−（CH2）n−（ハロ）のジハライドと
塩基存在下において反応させることによつて得ら
れる。 Ｘが単結合である式Ｘの化合物は適切なシアノ
フエニル化合物で出発する米国特許第4093736号
（1978年６月６日）に示される方法と類似の方法
によつてつくられる。例えば、４−シアノベンズ
アルデヒドおよびメチルシクロプロピルケトンで
以て出発し、上記特許の順番Ａの反応に従つて、
６−（４−シアノフエニル）ヘキシルブロマイド
が得られる。 式の中間体ニトリル類はシアノフエノールを
塩基性条件下で式
【化】 をもちハロが臭素または沃素である化合物と反応
させることによつてつくられる。式の化合物
はこんどは５−R6−イソオキサゾール−３−カ
ルボン酸で出発する慣用的側鎖同族列化反応を含
む反応列系によつてつくられる。これは後で実施
例７において述べる方法によつて解説される。 ＸがＯである式の化合物をつくる別法は式
の化合物を３−R′−４−R′4−５−メチルイソオ
キサゾールのアルカリ金属誘導体と反応させるこ
とから成る。このアルカリ金属誘導体はイソオキ
サゾールを有機アルカリ金属塩基で以て無水条件
下で処理することによつてその場で調製される。
好ましい有機アルカリ金属塩基はブチルリチウム
またはそれのジイソプロピルアミンとの錯体であ
る。 式の中間体は以下のフローシートに示す反応
系列によつてつくることができる： 塩基存在下におけるヒドロキシベンゾエート
（、アルキル＝低級アルキル）はアルキレン
ジブロマイドと反応してブロモアルキルエーテル
（）を形成する。エステル基を次に、好まし
くは強酸で以て加水分解して相当するカルボン酸
（）を生ずる。後者はその酸塩化物（）
へ転化され、それはヒドロキシエチルアミンまた
はそれのアルキル化またはヒドロキシアルキル化
誘導体と反応して式のアミドを生ずる。アミ
ドは次にチオニルクロライドで以て環化されて所
望の式（ハロ＝臭素）の中間体を生ずる。 別の試みとして、エステルはアミドへ
転化され、後者はフエノール性ジヒドロ−オキサ
ゾール（）へ環化される。アルキレンジブロマ
イドによるエステル化は次に（ハロ＝臭素）を
生ずる。臭素原子は、所望ならば、不活性溶剤中
で金属沃化物で処理することによつて沃素によつ
て置換することができる。 ＸがＯである式の化合物をつくる方法の第二
の別法は式の化合物を式の化合物のアルカリ
金属塩と反応させることから成る。反応は反応剤
を不活性溶剤中でアルカリ金属塩基、例えば炭酸
カルシウムの存在下において約50℃と150℃の間
の温度で加熱することによつておこる。式の中
間体は３−R′−４−R′4−５−メチルイソオキサ
ゾールのアルカリ金属誘導体をｍ＝ｎ−１である
アルキレンジハライド、ハロー（CH2）n−ハロ
と、式が３−R′−４−R′4−５−メチルイソオ
キサゾールと反応せしめられる反応と類似の反応
において、反応させることによつてつくられる。 Ｒ，R1，R2，R3、およびR4の一つまたは一つ
より多くが低級アルカノイルオキシ、低級アルコ
オキシ、クロロまたはＮ＝Ｚによつて置換された
低級アルキルである式またはの化合物は列記
Ｒ群の一つまたは一つより多くがヒドロキシアル
キルである式またはの相当化合物からつくら
れる。 低級のアルカン酸無水物またはハロゲン化物と
の反応によるような慣用的方法によるヒドロキシ
アルキル化合物のエステル化は相当する低級アル
カノイルオキシ誘導体を生ずる。この低級アルカ
ノイル基は好ましくは１個から４個の炭素原子を
もつ。 強塩基存在下での低級アルキルハライドによる
反応のような慣用的方法によるヒドロキシアルキ
ル化合物のエーテル化は相当する低級アルコキシ
誘導体を生ずる。この低級アルコキシ基は好まし
くは１個から４個の炭素原子をもつ。 ヒドロキシアルキル化合物は、脂肪族ヒドロキ
シ基を塩素によつて置換できるチオニルクロライ
ドまたは三塩化燐のような反応剤との反応によつ
てクロロアルキル化合物へ転化できる。 クロロアルキル化合物はこんどはアンモニア、
あるいはアミン、HN＝Ｚとの反応によつてアミ
ノアルキル化合物へ転化できる。HN＝Ｚが低級
アルカノイルアミノである場合の化合物はHN＝
ＺがNH2である化合物の低級アルカノイルハラ
イドまたは無水物によるアシル化によつてつくる
ことができ、低級アルカノイルは１個から４個の
炭素原子をもつことが好ましい。 ＲがCH3であり、R1，R2，R3，R4、およびR5
がＨであり、ＸがＯであり、ｎが７であり、そし
てジヒドロ−オキサゾール成分が４−位にある式
の化合物を各種微生物の醗酵性酵素作用にかけ
た。二つの微生物、アスペルギルス・ニゲル
（A1）とトリコテシウム・ロゼウム（T1）はそれ
ぞれ式（ｎ＝７）および（ｎ＝７）の単一酸
化生成物を生成し、それらの構造は核磁気共鳴デ
ーターによつて確立された。ｎ＝３−６および８
−９並びに／またはR1が水素以外のものである
式およびの化合物は式のそれぞれの化合物
の類似の微生物学的酸化によつて得ることができ
ることも期待される。 本発明の化合物の構造は合成方式、元素分析、
および赤外スペクトルと核磁気共鳴スペクトルに
よつて確立された。 以下の実施例は本発明をさらに説明する。 実施例 １ ａ ４−（６−ブロモヘキシルオキシ）ベンゾニ
トリル〔Ｘ；ハロBγ，Ｘ＝Ｏ，R5＝Ｈ，ｍ＝
６，CNは４−位〕 23.8ｇ（0.2モル）の４−シアノフエノール、
55.3ｇ（0.4モル）の粉砕重炭酸カリウム、97.6ｇ
の１，６−ジブロモヘキサン、0.5ｇの沃化ナト
リウム、および750mlのアセトンの混合物を還流
下で２日間攪拌した。固体を別し、液を真空
で濃縮した。残留物を水とメチレンジクロライド
の間に分配させ、有機相を乾燥し濃縮した。残留
物を蒸溜して40ｇの４−（６−ブロモヘキシルオ
キシ）ベンゾニトリル、沸点150−160℃（0.05
mm）、を得た。 ｂ ５−〔７−（４−シアノフエノキシ）ヘプチル
−３−メチルイソオキサゾール〔Ｖ；R′＝
CH3，R′4およびR5＝Ｈ，Ｘ＝Ｏ，ｎ＝７，
CNは４−位〕 301mgのリチウム線（1/4インチ）の窒素下での
テトラヒドロフラン10ml中の懸濁液へ6.72mlのジ
イソプロピルアミンと3.44mlのスチレンとを温度
を25℃に保ちながら添加した。リチウムが全部溶
解してしまうまで混合物を攪拌し、次いで−55℃
へ冷却した。10mlのテトラヒドロフラン中の３，
５−ジメチルイソオキサゾール（4.3ｇ）を次に
滴状で添加し、混合物を１時間−55℃において攪
拌した。10mlのテトラヒドロフラン中の４−（６
−ブロモヘキシルオキシ）ベンゾニトリル（12
ｇ）を次に滴状で１時間にわたつて添加し、混合
物を室温へあたためさせて３日間攪拌した。溶剤
を真空で除き、残留物を５％の塩化アンモニウム
溶液で以て処理し、エーテルで以て抽出した。エ
ーテル抽出物を乾燥濃縮し、残留物をエーテル・
ヘキサン（１：１）混合物で以て高温液体クトマ
トグラフイにかけて3.9ｇの５−〔７−（４−シア
ノフエノキシ）ヘプチル〕−３−メチルイソオキ
サゾールが得られ、直接次の反応において使用す
る。 ｃ ５−｛７−〔４−（４，５−ジヒドロ−２−オ
キサゾリル）−フエノキシ〕ヘプチル｝−３−メ
チルイソオキサゾール〔；Ｒ＝CH3，R1，
R2，R3，R4およびR5＝Ｈ，Ｘ＝Ｏ，ｎ＝７、
オキサゾールは４−位〕 10mlのエタノールと20mlのエーテルとの中の
3.9ｇの５−〔７−（４−シアノフエノキシ）ヘプ
チル〕−３−メチルシロキサンの溶液をガス状塩
化水素で以て−70℃において溶液が飽和するまで
処理した。溶液を次に室温へあたためさせ、約20
時間放置し、溶剤を真空で除いた。残留物をエタ
ノール・エーテルから結晶化させて、4.2ｇの相
当するエチルイミノエステル塩酸塩が得られた。
後者を0.84ｇの２−ヒドロキシエチルアミンと混
合し、120℃で約３時間加熱した。反応混合物を
冷却しイソプロピルアセテートから結晶化させ
た。同じ固体の再結晶により2.7ｇの５−｛７−
〔４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）−
フエノキシ〕−３−メチルイソオキサゾール、無
色固体、融点89−90℃、が得られた。 この化合物の試料をエチルアセテート溶液中で
メタンスルホン酸で以て処理してモノメタンスル
ホン酸塩、融点134−135℃が得られた。 実施例 ２ ａ ４−（４−ブロモブチルオキシ）ベンゾニト
リル〔Ｘ；ハロ＝Bγ，Ｘ＝Ｏ，R5＝Ｈ，ｍ＝
４，CNは４−位〕を４−シアノフエノールお
よび１，４−ジブロモブタンから実施例１（ａ）
部の手順に従つてつくり、52％の収率；沸点
155℃（0.05mm）、融点48−50℃、で得られた。 ｂ ５−〔５−（４−シアノフエノキシ）ペンチ
ル〕−３−メチルイソオキサゾール〔Ｖ；R′＝
CH3，R′4およびR′5＝Ｈ，Ｘ＝Ｏ，ｎ＝５，
CNは４位〕 窒素下−70℃の乾燥テトラヒドロフラン120ml
中の３，５−ジメチルイソオキサゾール5.86ｇの
溶液へ14分間の間に36mlのｎ−ブチルリチウム
（ヘキサン中1.7M）を添加した。混合物を−70℃
で30分間攪拌し、次に40mlのテトラヒドロフラン
中の15.2ｇの４−（４−ブロモブチルオキシ）ベ
ンゾニトリルを15分にわたつて添加した。反応混
合物を1.5時間−70℃で攪拌し室温へあたためさ
せ、さらに2.5時間攪拌した。溶剤の蒸発により
残留物が得られ、これを300mlのエチルアセテー
ト、150mlの濃厚食塩水、および12mlの塩酸で以
て処理した。エチルアセテート中で可溶である物
質を単離し、同じ尺度の別の実験からの物質と一
緒にして、エーテル・ヘキサン（１：１）の高圧
液体クロマトグラフイにかけて無色固体、沸点57
℃の５−〔５−（４−シアノフエノキシ）ペンチ
ル〕−３−メチルイソオキサゾール20ｇが得られ
た。 ｃ ５−｛５−〔４−（４，５−ジヒドロ−２−オ
キサゾリル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−メ
チルイソオキサゾール〔；Ｒ＝CH3，R1，
R2，R3，R4、およびR5＝Ｈ，Ｘ＝Ｏ，ｎ＝
５〕を５−〔５−（４−シアノフエノキシ）ペン
チル〕−３−メチルイソオキサゾールを相当す
るエチルイミノエステル塩酸塩（沸点120−121
℃）へ転化し後者を実施例１（ｃ）部の手順に
従つて２−ヒドロキシエチルアミンと反応させ
ることによつてつくつた。生成物は68％の収率
で無色の固体、融点87−88℃、として得られ；
モノメタンスルホン酸塩、融点124−125℃。こ
の遊離塩基は無色固体、融点95−96℃として得
られた。 実施例 ３ ５−｛７−〔４−（４，５−ジヒドロ−４−メチ
ル−２−オキサゾリル）フエノキシ〕ヘプチル｝
−３−メチルイソオキサゾール〔：Ｒおよび
R1＝CH3，R2，R3，R4およびR5＝Ｈ，Ｘ＝Ｏ，
ｎ＝７、オキサゾールは４−位〕を実施例１（ｃ）
部の手順に従つて５−〔７−（４−シアノフエノキ
シ）ヘプチル〕−３−メチルイソオキサゾールか
ら、ただしラセミ体２−アミノ−１−プロパノー
ルをその中で使用した２−ヒドロキシエチルアミ
ンに置換えて、つくつた。生成物はイソプロピル
アセテートから再結晶するとき無色固体、融点72
℃として約65％の収率で得られた。 実施例 ４ （−）−５−｛７−〔４−（４，５−ジヒドロ−４
−メチル−２−オキサゾリル）フエノキシ〕ヘプ
チル｝−３−メチルイソオキサゾール〔：Ｒお
よびR1＝CH3，R2，R3，R4およびR5＝Ｈ，Ｘ＝
Ｏ，ｎ＝７、オキサゾールは４−位、左旋性異性
体〕を実施例１（ｃ）部の手順に従い、ただしイ
ミノエステル形成においてメタノールをエタノー
ルに置換え２−ヒドロキシエチルアミンの代りに
Ｌ−２−アミノ−１−プロパノールを使用して、
５−〔７−（４−シアノフエノキシ）ヘプチル〕−
３−メチルイソオキサゾールからつくつた。最後
の段階においてはよりおだやかな条件（トリメチ
ルアミン中の還流）を使用した。生成物は約50％
の収率で無色固体、融点71℃、〔α〕25 D（エタノー
ル中１％）＝−31.7°、として得られた。 実施例 ５ ５−｛７−〔４−（４，５−ジヒドロ−４，４−
ジメチル−２−オキサゾリル）フエノキシ〕ヘプ
チル｝−３−メチルイソオキサゾール〔：Ｒ，
R1およびR2＝CH3，R3，R4およびR5＝Ｈ，Ｘ＝
Ｏ，ｎ＝７、オキサゾールは４−位〕を５−〔７
−（４−シアノフエノキシ）ヘプチル〕−３−メチ
ルイソオキサゾールから、実施例１（ｃ）部の手
順に従い、ただし２−アミノ−２−メチル−１−
プロパノールをその中で使用した２−ヒドロキシ
エチルアミンに置換えてつくつた。生成物はｎ−
ヘキサンから再結晶するときに約65％の収率で無
色固体、融点45−46℃として得られた。 実施例１（ｃ）部中の２−ヒドロキシエチルア
ミンを等モル量のトリス（ヒドロキシメチル）ア
ミンメタン〔トロメタミン、（HOCH2）3CNH2〕
によつて置換えることにより、５−｛７−〔４−
（４，５−ジヒドロ−４，４−ビスヒドロキシメ
チル−２−オキサゾリル）フエノキシ〕ヘプチ
ル｝−３−メチルイソオキサゾール〔：Ｒ＝
CH3，R1およびR2＝CH2OH，R3，R4、および
R5＝Ｈ，Ｘ＝Ｏ，ｎ＝７〕を得ることができる
こともさらに期待される。 実施例 ６ ａ ４−シアノフエニルビニルシクロプロピルケ
トン 60mlの無水エタノール中の39.3ｇの４−シアノ
ベンズアルデヒドと25.2ｇのシクロプロピルメチ
ルケトンとの溶液へ20mlの水酸化ナトリウム溶液
を25分にわたつて添加した。混合物を１時間室温
で攪拌し、１℃へ冷却し、40mlの冷水を添加し
た。固体物質を過によつて捕集し450mlのメチ
レンジクロライドと150mlの水とで以て室温で細
かくすりつぶした。水性相をメチレンジクロライ
ドで以て抽出し、組合わせた有機層を乾燥し真空
で濃縮した。残留物を無水エタノールから再結晶
して融点104℃の４−シアノフエニルビニルシク
ロプロピルケトン45.0ｇを得た。 ｂ ４−シアノフエニルエチルシクロプロピルケ
トン 0.3ｇの炭素上10％白金の触媒を含む無水エタ
ノール200ml中の４−シアノフエニルビニルシク
ロプロピルケトン11.83ｇの溶液を45ポンド／平
方インチの初圧で１時間水素添加した。触媒を
別し、生成物を液から単離しエタノールから再
結晶して融点76℃の４−シアノフエニルエチルシ
クロプロピルケトン8.9ｇを得た。 ｃ ４−シアノフエニルエチルシクロプロピルカ
ルビノール 90mlの無水エタノール中の４−シアノフエニル
エチルシクロプロピルケトン30.9ｇの溶液へ1.48
ｇの硼水素化ナトリウムを添加し、混合物を室温
で３時間攪拌した。反応から単離した生成物はま
だ未反応出発物質を含んでおり、そこでその物質
を90mlのエタノールに再溶解し0.7ｇの追加の硼
水素化ナトリウムで以て３時間処理した。溶剤の
蒸発、メチレンジクロライドと水とによる残留物
のすりつぶし、および有機層からの生成物単離に
より、無色固体へ結晶化し沸点70−71℃の油とし
て４−シアノフエニルエチルシクロプロピルカル
ビノール31.0ｇを得た。 ｄ ４−（６−ブロモヘキス−３−エニル）ベン
ゾニトリル 140mlのエーテル中の４−シアノフエニルエチ
ルシクロプロピルカルビノール9.8ｇの溶液へ
4.24ｇの臭化リチウムと３mlの２，４，６−コリ
ジンを添加した。混合物を−60℃へ冷却し、9.8
ｇの三臭化燐を５分間にわたつて添加した。反応
混合物を０℃へあたためさせ、その温度に２時間
保ち、次いで18℃へ加温させた。コリジン（18
ml）を添加し、15分間攪拌後、混合物を200mlの
水と100mlのエーテルの中へ注入した。エーテル
抽出物を稀硫酸と水で以て洗滌し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し150mlの容積へ濃縮した。臭
化亜鉛（11.6ｇ）を次に冷却しながら添加し、混
合物を室温で29時間攪拌した。エーテル溶液を水
で洗滌し、乾燥および濃縮して黄色油として12.5
ｇの４−（６−ブロモヘキス−３−エニル）ベン
ゾニトリルを得た。 ｅ ４−（６−ブロモヘキシル）ベンゾニトリル 200mlの無水エタノール中の４−（６−ブロモヘ
キス−３−エニル）ベンゾニトリル10.5ｇの溶液
を0.25ｇの酸化白金触媒の存在下で水素添加し
た。生成物の単離により10.4ｇの４−（６−ブロ
モヘキシル）ベンゾニトリルが得られ、これは
168−170℃（0.01mm）で蒸溜して無色の油として
の化合物を生成し、これは冷却すると固化した。 ｆ ５−〔７−（４−シアノフエニル）ヘプチル〕
−３−メチルイソオキサゾール〔Ｖ；Ｒ＝
CH3，R5＝Ｈ，Ｘ＝単結合、ｎ＝７，CNは４
−位〕を実施例２（ｂ）の手順に従つて４−（６
−ブロモヘキシル）ベンゾニトリルおよび３，
５−ジメチルイソオキサゾールのリチウム誘導
体からつくつた。粗生成物を溶離用に溶剤系列
ヘキサン：エーテル：メタノールを使用して珪
酸マグネシウム（フルオリシル）上でクロマト
グラフにかけた。エーテル・ヘキサン30：70お
よび40：60は所望の５−〔７−（４−シアノヘキ
シル）ヘプチル〕−３−メチルイソオキサゾー
ルをもたらし、エーテルから再結晶するとき無
色固体、融点61℃、として得られた。 ｇ ５−｛７−〔４−（４，５−ジヒドロ−２−オ
キサゾリル）フエニル〕ヘプチル｝−３−メチ
ルイソオキサゾール〔；Ｒ＝CH3，R1，R2，
R3，R4およびR5＝Ｈ，Ｘ＝単結合、ｎ＝７，
CNは４−位〕 −５℃−０℃の乾燥メタノール35mlの中の５−
〔７−（４−シアノフエニル）へプチル〕−３−メ
チルイソオキサゾール5.08ｇの懸濁液を塩化水素
ガスで以て飽和させた（55分）。混合物を２日間
冷たいまま保ち、次に真空で25−30℃において濃
縮し、残留物を70mlのエーテルと一緒に攪拌し、
冷却した。生成物を捕集乾燥して融点116℃（分
解）のメチルイミノエステル塩酸塩6.1ｇを得た。 3.5ｇのイミノエステル塩酸塩、１mlのトリエ
チルアミン、0.67ｇの２−アミノエタノールおよ
び15mlのエチレンジクロライドの混合物を室温で
２時間攪拌した。追加のトリエチルアミン（１
ml）を次に添加し、混合物を還流で１時間加熱し
た。反応混合物を冷却し、過し、50mlのメチレ
ンジクロライドで以て稀釈し、水で以て洗滌し
た。水層をメチレンクロライドで以て逆洗し、組
合せた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、乾涸まで濃縮した。このようにして融点66−
67℃の無色固体、５−｛７−〔４−（４，５−ジヒ
ドロ−２−オキサゾリル）フエニル〕ヘプチル｝
−３−メチルイソオキサゾール、2.8ｇが得られ
た。ヘキサンからの再結晶は融点に変化をおこさ
なかつた。 実施例 ７ ａ ３−ヒドロキシメチル−５−メチルイソオキ
サゾールを93.4ｇのメチル５−メチルイソオキ
サゾール−３−カルボキシレートおよび1200ml
のｔ−ブチルアルコールと600mlのメタノール
との中の62.5ｇの硼水素化ナトリウムからつく
つた。生成物の単離および蒸溜により融点68−
70℃（0.05mm）の３−ヒドロキシメチル−５−
メチルイソオキサゾール59.2ｇを得た。 ｂ ３−クロロメチル−５−メチルイソオキサゾ
ール 600mlのエーテル中の３−ヒドロキシメチル−
５−メチルイソオキサゾール119.6ｇの溶液へ200
mlのエーテル中のチオニルクロライド155mlを５
時間にわたつてゆつくりと添加した。溶液を油状
残留物まで濃縮し、これを蒸溜して沸点70−71℃
（11mm）の３−クロロメチル−５−メチルイソオ
キサゾール、121.2ｇを得た。 ｃ ５−メチル−イソオキサゾールプロパン酸 窒素下のテトラヒドロフラン１中の78.5ｇの
水素化ナトリウムの攪拌懸濁液へ261ｇのジエチ
ルマロネートを数部に分けて添加した。水素の発
生が終つたとき、108ｇの３−クロロメチル−５
−メチルイソオキサゾールを添加し、反応混合物
を還流で４時間加熱した。テトラヒドロフランの
一部（800ml）を溜去し１の５％水酸化ナトリ
ウム溶液を残留混合物へ添加し、これを次に還流
で３時間加熱し、室温で３時間放置した。反応混
合物を過し液をヘキサンで以て抽出した。水
性層を濃塩酸で以て酸性化しエチルアセテートで
以て繰返し抽出した。エチルアセテートを真空で
除き、100mlのピリジンを残留物へ添加し、混合
物を還流で３時間二酸化炭素の発生が止むまで加
熱した。混合物を真空で濃縮し、残留物を6N塩
酸で以て酸性化し、冷却した。分離した固体を集
めメチレンジクロライド中に溶解した。これらの
層を分離し、メチレンクロライド層を真空で濃縮
した。残留固体をイソプロピルアセテート・ヘキ
サンと一緒に攪拌して、沸点82−84℃の５−メチ
ル−３−イソオキサゾールプロパン酸、75.4ｇを
得た。 ｄ メチル５−メチル−３−イソオキサゾールプ
ロパノエート 75.4ｇの５−メチル−３−イソオキサゾールプ
ロパン酸、150mlの三弗化硼素エーテレートおよ
び400mlのメタノールの混合物を還流で８時間加
熱した。反応混合物を真空で濃縮し、重炭酸ナト
リウム溶液で以て塩基性となし、メチレンジクロ
ライドで以て抽出した。抽出物を真空で濃縮し残
留物を90−100℃（0.05mm）で蒸溜して73ｇのメ
チル５−メチル−３−イソオキサゾールプロパノ
エートが得られ、これは融点54−55℃の固体へ結
晶化した。 ｅ ５−メチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）
イソオキサゾール 250mlのテトラヒドロフラン中の7.6ｇの水素化
リチウムアルミニウムの懸濁液へ100mlのテトラ
ヒドロフラン中の6.4ｇのメチル５−メチル−３
−イソオキサゾールプロパノエートの溶液を添加
した。反応混合物を還流で３時間攪拌し、次いで
冷却し、30mlのテトラヒドロフランの中の15.2ml
の水を添加した。混合物を過し液を真空で濃
縮した。残留物を蒸溜して沸点84−85℃（0.1mm）
の５−メチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）
イソオキサゾール、44.1ｇを得た。 ｆ ５−メチル−３−（３−ブロモプロピル）イ
ソオキサゾール 臭素（33.8ｇ）を400mlのアセトニトリル中の
55.5ｇのトリフエニルホスフイン懸濁液へ添加し
た。混合物を30分間攪拌し真空で濃縮して溶剤を
除去した。残留物へ200mlのジメチルホルムアミ
ドを添加し、攪拌しながら29.8ｇの５−メチル−
３−（３−ヒドロキシプロピル）イソオキサゾー
ルを添加した。発熱反応が続き、固状物質が溶解
して有機溶液を形成し、これを水の中へ注入し、
メチレンジクロライドで以て抽出した。メチレン
ジクロライド抽出液を濃縮し、残留物を蒸溜して
沸点115−125℃（0.05mm）の５−メチル−３−
（３−ブロモプロピル）イソオキサゾール、34.1
ｇを得た。 ｇ ３−（４−カルボキシブチル）−５−メチルイ
ソオキサゾールを上記（ｃ）部の手順に従つて
５−メチル−３−（３−ブロモプロピル）イソ
オキサゾールとジエチルマロネートとからつく
り、四塩化炭素から再結晶するときに融点58−
60℃の無色固体として56％の収率で以て得た。 ｈ ３−（５−ヒドロキシペンチル）−５−メチル
イソオキサゾールを上記（ｅ）の手順に従つて
水素化リチウムアルミニウムによる３−（４−
カルボキシブチル）−３−メチルイソオキサゾ
ールの還元によつてつくり、沸点115−125℃
（0.1mm）の油として84％の収率で得られた。 ｉ ３−（５−ブロモペンチル）−５−メチルイソ
オキサゾールを上記（ｆ）部の手順に従つて３
−（５−ヒドロキシペンチル）−５−メチルイソ
オキサゾールを臭素およびトリフエニルホスフ
インと反応させることによつてつくり、沸点
140−150℃（0.05mm）の油として77％の収率で
得られた。 ｊ ３−〔５−（４−シアノフエノキシ）ペンチ
ル〕−５−メチルイソオキサゾール〔；R5＝
Ｈ，R6＝CH3，ｎ＝５，CNは４−位〕 5.1ｇの４−シアノフエノール、10ｇの３−（５
−ブロモペンチル）−５−メチルイソオキサゾー
ル、８ｇの炭酸カリウム、１ｇの沃化カリウムお
よび75mlのアセトニトリルの混合物を還流で24時
間加熱した。生成物を単離し、まず115−200℃
（0.1mm）で次いで160−190℃（0.05mm）で蒸溜し
て黄色油を生成し、これは冷すと結晶化した。ヘ
キサ・エーテルからの再結晶により融点61−62℃
の３−〔５−（４−シアノフエノキシ）ペンチル〕
−５−メチルイソオキサゾール、6.2ｇを得た。 ｋ ３−｛５−〔４−（４，５−ジヒドロ−２−オ
キサゾリル）フエノキシ〕ペンチル｝−５−メ
チルイソオキサゾール〔；R1，R2，R3、お
よびR5＝Ｈ，R6＝CH3，ｎ＝５、オキサゾー
ルは４−位〕 無水エタノール15mlとエーテル30mlとの中の
6.2ｇの３−〔５−（４−シアノフエノキシ）ペン
チル〕−５−メチルイソオキサゾールの溶液を−
60℃へ冷却し、塩化水素ガスで以て45分にわたつ
て飽和させた。反応混合物を室温へあたため、３
日間放置し、次いで真空で固形残留物まで濃縮し
た。後者をエーテル添加によつてエタノールから
再結晶させて、9.6ｇのエチルイミノエステル塩
酸塩を得た。後者を25mlのクロロホルム中に溶解
し、3.5mlのトリエチルアミンを添加し、混合物
を１時間攪拌した。溶液を水で洗滌し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、真空で濃縮した。残留油へ
1.4ｇの２−ヒドロキシエチルアミンを添加し、
混合物を115−120℃において1.5時間加熱した。
反応混合物を冷却し、固体生成物をイソプロピル
アセテートから３回再結晶して、融点91−92℃の
３−｛５−〔４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサ
ゾリル）フエノキシ〕ペンチル｝−５−メチルイ
ソオキサゾール、4.4ｇを得た。 実施例 ８ ａ エチル４−（６−ブロモヘキシルオキシ）ベ
ンゾエート〔；アルキル＝C2H5，R5＝Ｈ，
ｍ＝６〕 1.2のジメチルスルホオキサイド中の232ｇの
エチル４−ヒドロキシベンゾエート（；アル
キル＝C2H5〕の溶液へ100ｇの水酸化カリウムを
添加した。混合物を５時間攪拌し、678ｇの１，
６−ジブロモヘキサンを次に添加し、混合物を４
時間攪拌、その間発熱反応がおこつた（最高温度
46℃）。反応混合物を1500mlの水へ添加し、800ml
のシクロヘキサンで以て３回抽出した。シクロヘ
キサン層を800mlの水、200mlの2N水酸化カリウ
ムおよび800mlの濃厚食塩水で以て洗滌し、次い
で過し、真空で濃縮した。残留物をエーテルで
以てすりつぶして328.1ｇのエチル４−（６−ブロ
モヘキシルオキシ）ベンゾエートを得た。 ｂ ４−（６−ブロモヘキシルオキシ）安息香酸
〔；R5＝Ｈ，ｍ＝６〕 濃硫酸（1036ml）を徐々に水338mlへ添加し、
続いて622ｇのエチル４−（６−ブロモヘキシルオ
キシ）ベンゾエートを添加した。混合物を100−
110℃において35分間加熱し、次いで2.5Kgの氷の
上へ攪拌しながら注いだ。混合物を2520mlの水酸
化アンモニウムで以て処理してPHを6.0とした。
生成物を過によつて集め、水とヘキサンとで以
て洗滌し、浴中で乾燥して452ｇの４−（６−ブロ
モヘキシルオキシ）安息香酸を得た。 ｃ ４−（６−ブロモヘキシルオキシ）ベンゾイ
ルクロライド〔；R5＝Ｈ，ｍ＝６〕 452ｇの４−（６−ブロモヘキシルオキシ）安息
香酸と1000ｇのチオニルクロライドの混合物を室
温で約20時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮
し残留チオニルクロライドをトルエンを繰返し添
加して除き、真空で濃縮した。４−（６−ブロモ
ヘキシルオキシ）ベンゾイルクロライド（450ml）
から成る油状生成物を次の反応において直接使用
した。 ｄ ４−（６−ブロモヘキシルオキシ）−Ｎ−（２
−ヒドロキシ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
ベンズアミド〔；R′1，R′2，R′3、および
R5＝Ｈ，ｍ＝６〕 ０℃のジメチルホルムアミド1.2中の300mlの
２−ヒドロキシエチルアミンの攪拌溶液へトルエ
ン50ml中の450mlの４−（６−ブロモヘキシルオキ
シ）ベンゾイルクロライドを滴状で30分にわたつ
て添加した。さらに30分攪拌後、48％の臭化水素
酸（約200ml）をPHが５−5.5になるまで添加し、
混合物を1200mlの水で以て稀釈し、イソプロピル
アセテート（合計2500ml）で以て抽出した。抽出
液を水および飽和食塩水で以て洗滌し、過し、
約１の容積へ濃縮した。混合物を冷却し、分離
した固体を過によつて集め、40℃で乾燥して
332.7ｇの４−（６−ブロモヘキシルオキシ）−Ｎ
−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドを得た。 ｅ ２−〔４−（６−ブロモヘキシルオキシ）フエ
ニル〕−４，５−ジヒドロ−オキサゾール
〔；ハロ＝Bγ，R′1，R′2，R′3、およびR5＝
Ｈ，ｍ＝６、オキサゾールは４−位〕 100ｇの４−（６−ブロモヘキシルオキシ）−Ｎ
−（２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドへ112ｇ
（75ml）のチオニルクロライドを滴状で20分にわ
たつて添加した。混合物を45分間攪拌し次いで数
倍量のエーテルで以て稀釈した。固形生成物が分
離し、これを集めエーテルで以てすすいで90ｇの
２−〔４−（６−ブロモヘキシルオキシ）フエニ
ル〕−４，５−ジヒドロ−オキサゾールを得た。 ｆ ５−｛７−〔４−（４，５−ジヒドロ−２−オ
キサゾリル）−フエノキシ〕ヘプチル−３−メ
チルイソオキサゾール〔；Ｒ＝CH3、R1，
R2，R3，R4、およびR5＝Ｈ，Ｘ＝Ｏ，ｎ＝
７、オキサゾールは４−位〕 ０℃のテトラヒドロフラン50ml中の6.0mlのジ
イソプロピルアミンの攪拌溶液へヘキサン中の
2.1Mn−ブチルリチウム22mlを20分にわたつて添
加した。混合物を５℃で30分攪拌し、次いで−55
℃へ冷却し、4.5ｇの３，５−ジメチルイソオキ
サゾールを滴状で15分間添加した。得られるスラ
リーを30分間−60℃で攪拌し、12.4ｇの２−〔４
−（６−ブロモヘキシルオキシ）フエニル〕−４，
５−ジヒドロ−オキサゾールを35mlのテトラヒド
ロフラン中で、滴状で添加した。添加完了後、混
合物を１時間攪拌し、その間、温度は−40℃へ上
つた。反応混合物を室温であたためさせて、75ml
の水を滴状で添加し、混合物をエチルアセテート
で以て抽出した。エチルアセテート抽出液を乾燥
し真空で濃縮して、残留物をエーテルで以てすり
つぶした。エーテル不溶部分（10.5）は実施例１
（ｃ）部の生成物と同じ５−｛７−〔４−（４，５−
ジヒドロ−２−オキサゾリル）フエノキシ〕ヘプ
チル｝−３−メチルイソオキサゾールから本質的
に成り立つていた。 実施例 ９ ａ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−ヒドロキ
シベンズアミド〔；R′1，R′2，R′3および
R5＝Ｈ，OHは４−位〕 80ｇのメチル４−ヒドロキシベンゾエートと
120mlのエタノールアミンの混合物を150℃で５時
間加熱し、その間、14.2mlのメタノールを溜去し
た。過剰のエタノールアミンを真空で除き、残留
物を150mlの部分のクロロホルムで２回処理した。
クロロホルムを真空で除き、残留油をアセトンに
溶かし、それを結晶化させて45.3ｇのＮ−（２−
ヒドロキシエチル）−４−ヒドロキシベンズアミ
ドを得た。ｂ ４，５−ジヒドロ−２−（４−ヒ
ドロキシフエニル）オキサゾール〔；R′1，
R′2，R′3およびR5＝Ｈ，OHは４−位〕 チオニルクロライド（160ml）をガスを発生さ
せながら40ｇのＮ−（２−ヒドロキシエチル）−４
−ヒドロキシベンズアミドへ添加した。反応混合
物を1.75時間超音波攪拌し、次いで冷却し、エー
テルで以て稀釈した。得られる固体生成物を過
によつて集め、エーテルで洗滌し、真空浴中で一
晩40℃で乾燥して４，５−ジヒドロ−２−（４−
ヒドロキシフエニル）オキサゾールの42.5ｇのそ
れの塩酸塩の形で得た。 ｃ ５−（７−ブロモヘプチル）−３−メチルイソ
オキサゾール〔；Ｒ＝CH3，ｎ＝７、ハロ＝
Bγ〕 ０−５℃のテトラヒドロフラン100ml中の46.1
mlのジイソプロピルアミンの攪拌溶液へヘキサン
中の2.6Mn−ブチルリチウム126mlを約20分にわ
たつて添加した。混合物を−50℃へ冷却し、
31.95ｇの３，５−ジメチルイソオキサゾールを
添加し、混合物を30分間攪拌した。後者の混合物
を−78℃へ冷却し、101.6mlの１，６−ジブロモ
ヘキサンを滴状で添加した。添加完了後、反応混
合物の温度を室温へ上昇させそこで40時間保つ
た。飽和塩化アンモニウム水溶液を次に添加し混
合物をエチルアテートで以て抽出した。エチルア
セテート抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、真空で濃縮した。残留物を蒸溜して過剰のジ
ブロマイド（沸点、50℃，0.5mm）を除き、ヘキ
サン中で懸濁させた。懸濁液を木炭で以て脱色
し、過し、冷凍庫中で一夜冷却した。混合物を
過し、液を真空で濃縮して無色油として57ｇ
の５−（７−ブロモヘプチル）−３−メチルイソオ
キサゾールを得た。 ｄ ５−｛７−〔４−（４，５−ジヒドロ−２−オ
キサゾリル）フエノキシ〕ヘプチル｝−３−メ
チルイソオキサゾール〔；Ｒ＝CH3，R1，
R2，R3，R4およびR5＝Ｈ，Ｘ＝Ｏ，ｎ＝７、
オキサゾールは４−位〕 沃化ナトリウム（6.43ｇ、0.043モル）を100ml
のアセトニトリル中の9.36ｇ（0.036モル）の５
−（７−ブロモヘプチル）−３−メチルイソオキサ
ゾールの溶液へ添加し、混合物を２時間還流で攪
拌し、次いで室温へ冷却した。炭酸カリウム
（11.8ｇ、0.086モル）と10.12ｇ（0.043モル）の
４，５−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）オキサゾール塩酸塩とを次に添加して、反応
混合物を還流で24時間加熱した。反応混合物を冷
却し、水の中へ注ぎ、75mlの部分のエチルアセテ
ートで以て抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し真空で濃縮した。固形残留物をア
セトニトリルから再結晶して、回収した４，５−
ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフエニル）オキ
サゾール（1.0ｇ）からなる第一収得物と、薄層
クロマトグラフ分析によつて測定して、実施例１
（ｃ）部と実施例８（ｆ）部において得た化合物と
同等の沸点85−86℃の所望生成物５−｛７−〔４−
（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）フエノ
キシ〕ヘプチル｝−３−メチルイソオキサゾール
からなる第二収得物、とが得られた。 実施例 10 ａ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−ヒドロキ
シベンズアミド〔；R′1，R′2，R′3および
R5＝Ｈ，OHは４−位〕 デイーン・シユタルク・トラツプ、機械的攪拌
機および温度計を備えた５の三つ口フラスコに
608ｇ（4.0モル）のメチルｐ−ヒドロキシベンゾ
エートと488ｇ（8.0モル）の２−アミノエタノー
ルを装填した。混合物は135℃へ攪拌加熱すると
きに澄明溶液を与えた。混合物を2.5時間135−
140℃へ加熱したのち、114mlのメタノールをデイ
ーン・シユタルク・トラツプ中で捕集した。溶液
を70℃へ冷却し、その時点でいくらかの粘稠化が
おこつた。この溶液を２の2N塩酸で以て処理
し、冷却させた。白色結晶性沈澱が形成され、混
合物を攪拌し０℃へ冷却して結晶化を完了させ
た。固体を過し、真空で65℃において一晩乾燥
した。重量＝634.6ｇ（87.6％）、融点156−157
℃。 ｂ ４，５−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフ
エニル）オキサゾール〔；R′1，R′2，R′3お
よびR5＝Ｈ，OHは４−位〕 22の三つ口フラスコへ（ａ）部のβ−ヒドロ
キシアミド634ｇ（3.5モル）と5.2のイソプロ
ピルアセテートを装填した。フラスコを水道水
（10−15℃）で以て浴中で外部的に冷却し、390ml
（5.25モル）のチオニルクロライドを攪拌懸濁液
へ45分にわたつて添加した。おだやかな発熱が見
られるが、温度を25と30℃の間に保つた。周辺温
度において２時間攪拌後懸濁液を過しケーキを
イソプロピルアセテートで以て洗滌した。２時間
空気乾燥後、固体を22のフラスコへ移し、1.4
の水の中に溶解した。溶液を飽和の重炭酸ナト
リウム溶液で以てやや塩基性になるまで処理し
た。添加中に重い白色沈澱が形成した。懸濁液を
過し、得られる白色固体を冷水で以て洗滌し真
空で65℃において一晩乾燥した。融点209−211℃
の合計522ｇ（91.5％）の４，５−ジヒドロ−２
−（４−ヒドロキシフエニル）オキサゾールを得
た。 ｃ ２−〔４−（６−ブロモヘキシルオキシ）フエ
ニル〕−４，５−ジヒドロ−オキサゾール
〔；R′1，R′2，R′3およびR5＝Ｈ、ハロ＝Bγ，
ｍ＝６、オキサゾールは４−位〕 163ｇ（1.0モル）の４，５−ジヒドロ−（４−
ヒドロキシフエニル）オキサゾールと170mlのア
セトニトリル中の276ｇ（2.0モル）の粉砕炭酸カ
リウムとの攪拌懸濁体を５丸底フラスコ中で還
流へ加熱した。合計457.5ml（3.0モル）の１，６
−ジブロモヘキサンを一度に全部添加し１時間還
流を継続した。反応混合物を過し有機塩のケー
キを100mlのアセトニトリルで以て洗滌した。
液を回転蒸発器（浴温、＜40℃）で蒸発させ得ら
れる残留物をヘキサン1.6中でスラリー化し０
℃へ冷凍した。生じた白色固体を過し500mlの
冷ヘキサンで以て洗滌した。回収物は263ｇ（80
％）の白色固体であつた。合計535ｇの粗生成物
を還流している三級ブチルメチルエーテル1.1
中でスラリー化した。混合物は30℃へ冷却させ吸
引過した。液を０℃へ冷却し生成物を結晶化
させた。固体を別し乾燥して融点79−81℃の
372ｇ（70％回収率）の２−〔４−（６−ブロモヘ
キシルオキシ）フエニル〕−４，５−ジヒドロ−
オキサゾールが生成した。この粗生成物もまたア
セトニトリルから再結晶化させることができる。
これにより過剰のジブロモヘキサンと、１モルの
ジブロモヘキサンと２モルの４，５−ジヒドロ−
２−（４−ヒドロキシフエニル）オキサゾールと
の反応によつて形成される望ましくない副生成
物、すなわち、単離生成するときに融点174−175
℃の１，６−１，６−ビス〔４−（４，５−ジヒ
ドロ−２−オキサゾリル）フエノキシ〕ヘキサ
ン、の大部分とが、除去される。 ｄ ５−｛７−〔４−（４，５−ジヒドロ−２−オ
キサゾリル）フエノキシ〕ヘプチル｝−３−メ
チルイソオキサゾール〔；Ｒ＝CH3，R1，
R2，R3，R4およびR5＝Ｈ，Ｘ＝Ｏ，ｎ＝７、
オキサゾールは４−位〕 −５℃（氷／アセトン浴）のテトラヒドロフラ
ン（THF）520ml中の48.6ｇ（0.48モル）のジイ
ソプロピルアミンの攪拌溶液へ185mlの2.6Mn−
ブチルリチウム（0.48モル）を窒素下で添加し
た。添加は30分後に完了し、淡黄色溶液を−5°か
ら＋５℃にさらに30分間保持した。氷／アセトン
浴をドライアイス／アセトン浴で置換え、内部温
度が−55℃に達したとき、46.6ｇ（0.48モル）の
３，５−ジメチルイソオキサゾールを20分にわた
つて滴状で添加した。この溶液をさらに30−40分
間−55℃またはそれ以下で攪拌したままにした。
140mlのTHF中に溶解した135ｇ（0.41モル）の
２−〔４−（６−ブロモヘキシルオキシ）フエニ
ル〕−４，５−ジヒドロ−オキサゾールを含む溶
液を滴状で35分間にわたつて添加した（窒素ポン
プを経て）。添加中の温度は添加速度を注意深く
調節することによつて−50℃以下に保つ。この重
質懸濁液をさらに１時間攪拌した。ドライアイス
浴をとり去り、反応を10mlの水の滴状添加によつ
て急冷した。反応混合物を約５−10℃へあたため
させ、次いで１の水と１のエチルアセテート
の中へ注入した。水性層を取り出し、有機層を水
と鹹水で以て一度洗滌した。抽出液を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、水流真空下で乾涸近くへ蒸発
した。粗結晶生成物を600mlの温アセトニトリル
中に溶解し、ソルカフロツクのパツドを通して
過し、室温で結晶化させた。２時間後、重質結晶
性沈澱を10℃へ冷却し、過して、60℃で24時間
乾燥後において、108ｇ（76％）の５−｛７−〔４
−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）フエ
ノキシ〕ヘプチル｝−３−メチルイソオキサゾー
ル、融点97−98℃、が得られた。 最終生成物へ運びこまれる（ｃ）部において生
成した副生成物の痕跡を除去する有効な方法は、
エタノールからの再結晶による（溶液形成：50
℃、結晶化：40℃、捕集：35℃）。 実施例 11 ５−｛７−〔４−（４，５−ジヒドロ−２−オキ
サゾリル）フエノキシ〕ヘプチル｝−３−イソ
オキサゾールメタノール〔；R5＝Ｈ，ｎ＝
７〕 ５−｛７−〔４−（４，５−ジヒドロ−２−オキ
サゾリル）フエノキシ〕ヘプチル｝−３−メチル
イソオキサゾール（実施例1c）（１ｇ）を大豆−
デキストローズ媒体中のアスペルギルス・ニゲル
（A1）の培養基を含む３個の10醗酵タンクの
各々へ添加した。24時間後、薄層クロマトグラフ
イはより極性のある生成物へ本質上完全に転化し
たことを示した。合計の醸造物をそれぞれ２倍の
容積のジクロロメタンで以て抽出した。これらを
組合わせ真空で濃縮した。濃縮物を0.05N水酸化
ナトリウムおよび水で以て洗滌し、残る溶剤を除
去すると油状物質が残つた。エチルアセテートお
よびアセトンからの数回の結晶化により、融点
122−124℃の無色針状物の５−｛７−〔４−（４，
５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）フエノキシ〕
ヘプチル｝−３−イソオキサゾールメタノール、
330mgが得られた。構造はNMR，IR、およびUV
スペクトルによつて確立された。 実施例 12 実施例11の手順を繰返したがただし微生物とし
てトリコテシウム・ロゼウム（T1）を使用した。
1.5ｇの出発物質から、精製用の調整シリカゲル
薄層クロマトグラフイを使用して、無色結晶で融
点132−133℃のα−｛６−〔４−（４，５−ジヒド
ロ−２−オキサゾリル）フエノキシ〕ヘキシル｝
−３−メチル−５−イソオキサゾールメタノール
（；R5＝Ｈ，ｎ＝７）、200mgが得られた。構造
はマススペクトルおよびNMRスペクトルによつ
て確立した。 実施例 13 ａ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−クロロ−
４−ヒドロキシベンズアミド〔；R′1，
R′2，R′3＝Ｈ，R5＝２−Cl，OHは４−位〕を
実施例９（ａ）部の手順に従つてメチル３−ク
ロロ−４−ヒドロキシベンゾエートおよびエタ
ノールアミンからつくつた。このようにして得
た生成物は融点148−150℃をもつていた。 ｂ ４，５−ジヒドロ−２−（３−クロロ−４−
ヒドロキシフエニル）オキサゾール〔；R′1，
R′2，R′3＝Ｈ，R5＝３−Cl、オキサゾールは４
位〕を実施例９（ａ）部の手順に従つてＮ−（２
−ヒドロキシエチル）−２−クロロ−４−ヒド
ロキシベンズアミドをチオニルクロライドと反
応させることによつてつくつた。生成物は融点
153−155℃のその塩酸塩の形で得られた。 ｃ ５−｛７−〔２−クロロ−４−（４，５−ジヒ
ドロ−２−オキサゾリル）フエノキシ〕ヘプチ
ル｝−３−メチルイソオキサゾール〔；Ｒ＝
CH3，R1，R2，R3、およびR4＝Ｈ，R5＝２−
Cl，Ｘ＝Ｏ，ｎ＝７、オキサゾールは４−位〕
を実施例９（ｄ）部の手順に従つて、５−（７−
ブロモヘプチル）−３−メチルイソオキサゾー
ル（実施例９、（ｃ）部と４，５−ジヒドロ−
２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）
オキサゾールとからつくり、メタノールから再
結晶しクロマトグラフイによつてさらに精製す
るとき、融点120−120.5℃の無色固体の形で得
られた。 実施例 14 ａ ５−（６−ブロモヘキシル）−３−メチルイソ
オキサゾール〔；Ｒ＝CH3，ｎ＝６、ハロ＝
Br〕を実施例９（ｃ）部の手順に従つて１，５
−ジブロモペンタンと３，５−ジメチルイソオ
キサゾールとからつくり、黄色油として46％の
収率で得られた。 ｂ ５−｛６−〔４−（４，５−ジヒドロ−２−オ
キサゾリル）フエノキシ〕ヘプチル｝−３−メ
チルイソオキサゾール〔；Ｒ＝CH3，R1，
R2，R3，R4およびR5＝Ｈ，Ｘ＝Ｏ，ｎ＝６、
オキサゾールは４−位〕を実施例９（ｄ）部の
手順に従つて５−（６−ブロモヘキシル）−３−
メチルイソオキサゾールと４，５−ジヒドロ−
２−（４−ヒドロキシフエニル）オキサゾール
とを反応させることによつてつくり、ヘキサン
から再結晶するとき、融点88℃の無色固体とし
て得られた。 実施例 15 ａ ５−（５−ブロモペンチル）−３−メチルイソ
オキサゾール〔；Ｒ＝CH3，ｎ＝５、ハロ＝
Br〕を実施例９（ｃ）部の手順に従つて１，４
−ジブロモブタンと３，５−ジメチルイソオキ
サゾールとからつくり、52％の収率で油として
得られた。 ｂ ５−｛５−〔２−クロロ−４−（４，５−ジヒ
ドロ−２−オキサゾリル）フエノキシ〕ペンチ
ル｝−３−メチルイソオキサゾール〔；Ｒ＝
CH3，R1，R2，R3およびR4＝Ｈ，R5＝２−
Cl，Ｘ＝Ｏ，ｎ＝５、オキサゾールは４−位〕
を実施例９（ｄ）部の手順に従つて、５−（５−
ブロモペンチル）−３−メチルイソオキサゾー
ルと４，５−ジヒドロ−２−（３−クロロ−４
−ヒドロキシフエニル）オキサゾール（実施例
13b）からつくり、イソプロピルアルコールか
ら再結晶するときに融点102−104℃の無色固体
の形で得られた。 実施例 16 ５−｛６−〔２−クロロ−４−（４，５−ジヒド
ロ−２−オキサゾリル）フエノキシ〕ヘプチル｝
−３−メチルイソオキサゾール〔；Ｒ＝CH3，
R1，R2，R3およびR4＝Ｈ，R5＝２−Cl，Ｘ＝
Ｏ，ｎ＝６、オキサゾールは４−位〕を実施例９
（ｂ）部の手順に従つて，５−（６−ブロモヘキシ
ル）−３−メチルイソオキサゾール（実施例14a）
と４，５−ジヒドロ−２−（３−クロロ−４−ヒ
ドロキシフエニル）オキサゾール（実施例13b）
とからつくり、エーテル・ペンタンから再結晶さ
せるときに、融点64.5−65.5℃の無色固体の形で
得られた。 実施例 17 ａ ３，５−ジヒドロ−２−（３−クロロ−４−
ヒドロキシフエニル）−４−メチルオキサゾー
ル〔；R′1＝CH3，R′2およびR′3＝Ｈ，R5＝
３−Cl、OHは４−位〕をメチル３−クロロ−
４−ヒドロキシベンゾエートと２−アミノプロ
パノールとから、並びに実施例９（ａ）部およ
び（ｂ）部の手順に従つて、得られたＮ−（２
−ヒドトキシプロピル）−４−ヒドロキシベン
ズアミドをチオニルクロライドで以て環化する
ことからつくり、アセトンで再結晶させるとき
に、融点176−178℃の無色固体として収率60％
で得られた。 ｂ ５−｛７−〔２−クロロ−４−（４，５−ジヒ
ドロ−４−メチル−２−オキサゾリル）フエノ
キシ〕ヘプチル｝−３−メチルイソオキサゾー
ル〔；ＲおよびCH3，R2，R3およびR4＝Ｈ，
R5＝２−Cl，Ｘ＝Ｏ，ｎ＝７、オキサゾール
は４−位〕を実施例９（ｄ）部の手順に従つて、
３，５−ジヒドロ−２−（３−クロロ−４−ヒ
ドロキシフエニル）−４−メチルオキサゾール
および５−（７−ブロモヘプチル）−３−メチル
イソオキサゾールからつくり、まずシクロヘキ
サンからかつ次いで三級ブチルメチルエーテル
から再結晶させるときに、融点80−82℃の無色
固体として69％の収率で得られた。 実施例 18 ａ ５−（８−ブロモオクチル）−３−メチルイソ
オキサゾール〔；Ｒ＝CH3，ｎ＝８、ハロ＝
Br〕を実施例９（ｃ）の手順に従い１，７−ジ
ブロモヘプタンと３，５−ジメチルイソオキサ
ゾールとからつくり、黄色油として52％の収率
で得られた。 ｂ ５−｛８−〔４−（４，５−ジヒドロ−２−オ
キサゾリル）フエノキシ〕オクチル｝−３−メ
チルイソオキサゾール〔；Ｒ＝CH3，R1，
R2，R3，R4、およびR5＝Ｈ，Ｘ＝Ｏ，ｎ＝
８、オキサゾールは４−位〕を実施例９、（ｄ）
部の手順に従つて、５−（８−ブロモオクチル）
−３−メチルイソオキサゾールおよび４，５−
ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフエニル）オ
キサゾールからつくり、ペンタンから再結晶さ
せるときに、融点73.5−74.5℃の無色固体とし
て得られた。 実施例 19 ａ ４，５−ジヒドロ−２−（３−フルオロ−４
−ヒドロキシフエニル）オキサゾール〔；
R′1，R′2およびR′3＝Ｈ，R5＝３−Ｆ、オキサ
ゾールは４−位〕をメチル３−フルオロ−４−
ヒドロキシベンゾエートをエタノールアミンと
反応させ、得られるＮ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシベンズア
ミドを実施例９、（ａ）部および（ｂ）部の手
順に従つて処理することによつてつくり、テト
ラヒドロフランから再結晶するときに、融点
201−203℃の無色固体として41％の収率で得ら
れた。 ｂ ５−｛７−〔４−（４，５−ジヒドロ−２−オ
キサゾリル）−２−フルオロフエノキシ〕ヘプ
チル｝−３−メチルイソオキサゾール〔；Ｒ
＝CH3，Ｒ，R2，R3およびR4＝Ｈ，R5＝２−
Ｆ，Ｘ＝Ｏ，ｎ＝７、オキサゾールは４−位〕
を実施例９、（ｄ）部の手順に従つて、４，５
−ジヒドロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロ
キシフエニル）オキサゾールおよび５−（７−
ブロモヘプチル）−３−メチルイソオキサゾー
ルからつくられ、まずメタノールからそして次
に三級ブチルメチルエーテルから再結晶させる
ときに、融点83−84℃の無色固体として55％の
収率で得られた。 実施例 20 ５−｛５−〔４−（４，５−ジヒドロ−２−オキ
サゾリル）−２−フルオロフエノキシ〕ペンチル｝
−３−メチルイソオキサゾール〔；Ｒ＝CH3，
R1，R2，R3およびR4＝Ｈ，R5＝２−Ｆ，Ｘ＝
Ｏ，ｎ＝５、オキサゾールは４−位〕を実施例
９、（ｄ）部の手順に従つて、４，５−ジヒドロ
−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフエニル）
オキサゾール（実施例19a）および５−（５−ブ
ロモペンチル）−３−メチルイソオキサゾール
（実施例15a）からつくり、三級ブチルメチルエ
ーテルから再結晶させるときに、融点95−96℃の
無色固体として51％の収率で得られた。 実施例 21 ａ ５−（４−ブロモブチル）−３−メチルイソオ
キサゾール〔；Ｒ＝CH3，ｎ＝４、ハロ＝
Br〕を実施例９、（ｃ）部の手順に従つて、
１，３−ジブロモプロパンおよび３，５−ジメ
チルイソオキサゾールとからつくり、シリカゲ
ル上のクロマトグラフイ後において黄色油とし
て54％の収率で得られた。 ｂ ５−｛４−〔４−（４，５−ジヒドロ−２−オ
キサゾリル）フエノキシ〕ブチル｝−３−メチ
ルイソオキサゾール〔；Ｒ＝CH3，R1，R2，
R3，R4およびR5＝Ｈ，Ｘ＝Ｏ，ｎ＝４、オキ
サゾールは４−位〕を実施例９、（ｄ）部の手
順に従つて５−（４−ブロモブチル）−３−メチ
ルイソオキサゾールおよび４，５−ジヒドロ−
２−（４−ヒドロキシフエニル）オキサゾール
からつくり、イソプロピルアセテートから再結
晶させるときに、融点93−94℃の無色固体とし
て75％の収率で得られた。 実施例 22 ５−｛８−〔２−クロロ−４−（４，５−ジヒド
ロ−２−オキサゾリル）フエノキシ〕オクチル｝
−３−メチルイソオキサゾール〔；Ｒ＝CH3，
R1，R2，R3およびR4＝Ｈ，R5＝２−Cl，Ｘ＝
Ｏ，ｎ＝８、オキサゾールは４−位〕を実施例
９、（ｄ）部の手順に従つて、４，５−ジヒドロ
−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）
オキサゾール（実施例13b）および５−（８−ブ
ロモオクチル）−３−メチルイソオキサゾール
（実施例18a）からつくり、エーテルから再結晶
させるときに、融点63−64℃の無色固体の形で得
られた。 実施例 23 ５−｛７−〔４−（４，５−ジヒドロ−５−ヒド
ロキシメチル−２−オキサゾリル）フエノキシ〕
ヘプチル｝−３−メチルイソオキサゾール〔；
Ｒ＝CH3，R1，R2，R4およびR5＝Ｈ，R3＝CH2
OH，Ｘ＝Ｏ，ｎ＝７、オキサゾールは４−位〕
を実施例１、（ｃ）部の手順に従つて、５−〔７−
（４−シアノフエノキシ）ヘプチル〕−３−メチル
イソオキサゾールのエチルイミノエステル塩酸塩
および３−アミノ−１，２−プロパンジオールか
らつくり、まずイソプロピルアセテートからそし
て次にアセトニトリルから再結晶させるときに、
融点75−76℃の無色固体の形で約60％の収率で得
られた。 実施例 24 ５−｛４−〔２−クロロ−４−（４，５−ジヒド
ロ−２−オキサゾリル）フエノキシ〕ブチル｝−
３−メチルイソオキサゾール〔；Ｒ＝CH3，
R1，R2，R3およびR4＝Ｈ，R5＝２−Cl，Ｘ＝
Ｏ，ｎ＝４、オキサゾールは４−位〕を実施例
９、（ｄ）部の手順に従い、４，５−ジヒドロ−
２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフエニル）オ
キサゾール（実施例13b）および５−（４−ブル
モブチル）−３−メチルイソオキサゾール（実施
例21a）からつくられ、イソプロピルエーテルか
ら再結晶させるときに、融点75−76℃の無色固体
の形で約69％の収率で得られた。 実施例 25 ５−｛７−〔４−（４，５−ジヒドロ−４−ヒド
ロキシメチル−２−オキサゾリル）フエノキシ〕
ヘプチル−３−メチルイソオキサゾール〔；Ｒ
＝CH3，R1＝CH2OH，R2，R3，R4およびR5＝
Ｈ，Ｘ＝単結合、ｎ＝７、オキサゾールは４−
位〕を実施例６、（ｇ）部の手順に従つて、５−
〔７−（４−シアノフエニル）ヘプチル〕−２−メ
チルイソオキサゾールのメチルイミノエステル塩
酸塩および２−アミノ−１，３−プロパンジオー
ルからつくられ、まずイソプロピルアセテートか
ら次いでアセトニトリルから再結晶させるとき
に、融点68−69℃の淡桃色固体の形で約40％の収
率で得られた。 実施例 26 ａ ４，５−ジヒドロ−２−（３−ヒドロキシフ
エニル）オキサゾール〔；R′1，R′2，R′3お
よびR5＝Ｈ，OHは３−位〕をメチル３−ヒド
ロキシベンゾエートおよびエタノールアミンと
反応させ、得られるＮ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−３−ヒドロキシベンズアミドを実施例９、
（ａ）部および（ｂ）部の方法に従つてチオニ
ルクロライドで以て処理することによつてつく
り、アセトン−テトラヒドロフラン混合物から
再結晶させるときに、融点184−185℃の無色固
体の形で84％の収率で得られた。 ｂ ５−｛７−〔３−（４，５−ジヒドロ−２−オ
キサゾリル）フエノキシ〕ヘプチル｝−３−メ
チルイソオキサゾール〔；Ｒ＝CH3，R1，
R2，R3，R4およびR5＝Ｈ，Ｘ＝Ｏ，ｎ＝７、
オキサゾールは３−位〕を実施例９、（ｄ）部
の手順に従つて、４，５−ジヒドロ−２−（３
−ヒドロキシフエニル）オキサゾールおよび５
−（７−ブロモヘプチル）−３−メチルイソオキ
サゾールからつくられ、クロマトグラフにかけ
てエーテル・ヘキサンから再結晶させるとき
に、融点54−55℃の無色固体の形で35％の収率
で得られた。 実施例 27 ａ ４，５−ジヒドロ−２−（３−クロロ−４−
ヒドロキシフエニル）−４−メチルオキサゾー
ル〔；R′1＝CH3，R′2およびR′3＝Ｈ，R5＝
３−Cl，OHは４−位〕をメチル３−クロロ−
４−ヒドロキシベンゾエートを２−アミノ−１
−プロパノールと反応させ、得られるＮ−（１
−メチル−２−ヒドロキシエチル）−３−クロ
ロ−４−ヒドロキシベンズアミドを実施例９、
（ａ）部および（ｂ）に従つてチオニルクロラ
イドで以て処理することによつてつくられ、ア
セトンから再結晶させるときに、融点174−176
℃の無色固体として69％の収率で得られた。 ｂ ５−｛８−〔２−クロロ−４−（４，５−ジヒ
ドロ−４−メチル−２−オキサゾリル）フエノ
キシ〕オクチル｝−３−メチルイソオキサゾー
ル〔；ＲおよびR1＝CH3，R2，R3、および
R4＝Ｈ，R5＝２−Cl，Ｘ＝Ｏ，ｎ＝８、オキ
サゾールは４−位〕を実施例９、（ｄ）部の手
順に従つて４，５−ジヒドロ−２−（３−クロ
ロ−４−ヒドロキシフエニル）−４−メチルオ
キサゾールを５−（８−ブロモオクチル）−３−
メチルイソオキサゾール（実施例18a）と反応
させることによつてつくり、融点が室温以下の
淡黄色油の形で67％の収率で得られた。 実施例 28 ５−｛７−〔４−（４，５−ジヒドロ−２−オキ
サゾリル）フエノキシ〕ヘプチル｝−３−イソ
オキサゾルメタノールアセテート〔；Ｒ＝
CH3COOCH2，R1，R3，R4およびR5＝Ｈ，Ｘ
＝Ｏ，ｎ＝７、オキサゾールは４−位〕 2.80ｇの５−｛７−〔４−（４，５−ジヒドロ−
２−オキサゾリル）フエノキシ〕ヘプチル｝−３
−イソオキサゾールメタノール（実施例11）と
0.82ｇのピリジン中の無水酢酸との溶液を室温で
一晩放置した。反応混合物を氷水中へ注ぎ、形成
する固形物質を捕集し、乾燥し、イソプロピルア
ルコールから再結晶させて、融点76−77℃の無色
固体、５−｛７−〔４−（４，５−ジヒドロ−２−
オキサゾリル）フエノキシ〕ヘプチル｝−３−イ
ソオキサゾールメタノールアセテート、2.5ｇが
得られた。 実施例 29 ａ ３，５−ジメチル−４−ヒドロキシメチルイ
ソオキサゾール 600mlのエーテル中の23.53ｇの水素化リチウム
アルミニウムの懸濁液へ100mlのエーテル中の64
ｇの４−カルブエトキシ−３，５−ジメチルイソ
オキサゾールを滴状で、ゆるやかな還流がおこる
ような速度で添加した。この添加は約２時間で完
了し、混合物を一晩窒素下で攪拌した。硫酸ナト
リウムの飽和溶液を滴状で窒素下において過剰の
水素化リチウムアルミニウムが分解するまで添加
した。得られた懸濁液を過し、液を油へ濃縮
し、これを蒸溜して沸点130−140℃（0.1mm）の
３，５−ジメチル−４−ヒドロキシメチルイソオ
キサゾール、36.4ｇが得られた。 ｂ ５−｛７−〔４−（４，５−ジヒドロ−２−オ
キサゾリル）フエノキシ〕ヘプチル｝−３−メ
チル−４−イソオキサゾールメタノール〔；
Ｒ＝CH3，R1，R2，R3およびR5＝Ｈ，R4＝
CH2OH，Ｘ＝Ｏ，ｎ＝７、オキサゾールは４
−位〕を実施例10（ｄ）部に記載の方法に従つ
て、３，５−ジメチル−４−ヒドロキシメチル
イソオキサゾールおよび２−〔４−（６−ブロモ
ヘキシルオキシ）フエニル〕−４，５−ジヒド
ロオキサゾール（実施例10c）からつくり、ア
セトニトリルから再結晶させて、融点95−97℃
の無色固体の形で得られた。 実施例 30 ５−｛５−〔３−（４，５−ジヒドロ−２−オキ
サゾリル）フエノキシ〕ペンチル｝−３−メチル
イソオキサゾール〔；Ｒ＝CH3，R1，R2，R3，
R4およびR5＝Ｈ，Ｘ＝Ｏ，ｎ＝５、オキサゾー
ルは３−位〕を実施例９，（ｄ）部の手順に従つ
て、４，５−ジヒドロ−２−（３−ヒドロキシフ
エニル）オキサゾール（実施例26a）および５−
（５−ブロモペンチル）−３−メチルイソオキサゾ
ール（実施例15a）からつくり、イソプロピルア
セテート・ヘキサンから再結晶させるとき、融点
65−67℃の無色針状体の形で49％の収率で得た。 実施例 31 ａ ４，５−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシ−
３−メチルフエニル）オキサゾール（；R′1，
R′2およびR′3＝Ｈ，R5＝３−CH3，OHは４−
位〕をメチル４−ヒドロキシ−３−メチルベン
ゾエートおよびエタノールアミンを反応させ、
得られたＮ−（２−ヒドロキシエチル）−４−ヒ
ドロキシ−３−メチルベンズアミドをチオニル
クロライドで以て実施例９、（ａ）部の手順に
従つて処理することによつてつくり、メタノー
ルから再結晶させるとき、融点190−191℃の無
色固体の形で43％の収率で得た。 ｂ ５−｛７−〔４−（４，５−ジヒドロ−２−オ
キサゾリル）−２−メチルフエノキシ〕ヘプチ
ル｝−３−メチルイソオキサゾール〔；Ｒ＝
CH3，R1，R2，R3およびR4＝Ｈ，R5＝２−
CH3，Ｘ＝Ｏ，ｎ＝７、オキサゾールは４−
位〕を実施例９、（ｄ）部の手順に従つて４，
５−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシ−３−メ
チルフエニル）オキサゾールおよび５−（７−
ブロモベプチル）−３−メチルイソオキサゾー
ルからつくり、まずメタノールからそして次に
三級ブチルメチルエーテルから再結晶させると
きに、90−92℃の融点の淡褐色固体として45％
の収率で得た。 実施例 32 ５−｛５−〔２−クロロ−４−（４，５−ジヒド
ロ−４−メチル−２−オキサゾリル）フエノキ
シ〕ペンチル｝−３−メチルイソオキサゾール
〔；ＲおよびR1＝CH3，R2，R3およびR4＝Ｈ，
R5＝２−Cl，Ｘ＝Ｏ，ｎ＝５、オキサゾールは
４−位〕を実施例９、（ｄ）部の方法に従つて、
３，５−ジヒドロ−２−（３−クロロ−４−ヒド
ロキシフエニル）−４−メチルオキサゾール（実
施例17a）および５−（５−ブロモペンチル）−３
−メチルイソオキサゾール（実施例15a）からつ
くられ、三級ブチルメチルエーテル・ヘキサン混
合物から再結晶させるときに、融点81−83℃の無
色固体の形で51％の収率で得た。 実施例 33 ５−｛７−〔４−（４，５−ジヒドロ−４−ヒド
ロキシメチル−２−オキサゾリル）フエノキシ〕
ヘプチル｝−３−メチルイソオキサゾール〔；
Ｒ＝CH3，R1＝CH2OH，R2，R3，R4およびR5
＝Ｈ，Ｘ＝Ｏ，ｎ＝７、オキサゾールは４−位〕
を実施例１、（ｃ）部の手順に従つて、５−〔７−
（４−ジアノフエノキシ）ヘプチル〕２−メチル
イソオキサゾールのエチルイミノエステル塩酸塩
および２−アミノ−１，３−プロパンジオールか
らつくり、イソプロピルアセテート・ヘキサン混
合物から再結晶させるとき、融点77−78℃の無色
固体の形で73％の収率で得た。 実施例 34 ａ ４，５−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシフ
エニル）−５−メチルオキサゾール〔；R′1，
R′2，R5＝Ｈ，R′3＝CH3，OHは４−位〕を実
施例９、（ａ）部および（ｂ）部の手順に従つ
て、メチル４−ヒドロキシベンゾエートを１−
アミノ−２−プロパノールと反応させ得られる
Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）−４−ヒドロキ
シベンズアミドをチオニルクロライドで以て処
理することによつてつくり、アセトニトリル・
テトラヒドロフラン混合物から再結晶させると
き、融点207−209℃の無色固体の形で29％の収
率で得た。 ｂ ５−｛７−〔４−（４，５−ジヒドロ−５−メ
チル−２−オキサゾリル）フエノキシ〕ヘプチ
ル｝−３−メチルイソオキサゾール〔；Ｒお
よびR3＝CH3，R1，R2，R4およびR5＝Ｈ，Ｘ
＝Ｏ，ｎ＝７、オキサゾールは４−位〕を実施
例、（ｄ）部の手順に従つて、４，５−ジヒド
ロ−２−（４−ヒドロキシフエニル）−５−メチ
ルオキサゾールおよび５−（７−ブロモペンチ
ル）−３−メチルイソオキサゾールからつくり、
アセトニトリルから再結晶させるときに、融点
81−82℃の無色固体の形で得た。 実施例 35 ４−クロロメチル−５−｛７−〔４−（４，５−
ジヒドロ−２−オキサゾリル）フエノキシ〕ヘプ
チル｝−３−メチルイソオキサゾール〔；Ｒ＝
CH3，R1，R2，R3およびR5＝Ｈ，R4＝CH2Cl，
Ｘ＝Ｏ，ｎ＝７、オキサゾールは４−位〕 氷浴中で冷却した5.0mlのメチレンジクロライ
ド中の2.1mlのチオニルクロライドの溶液へ、20
mlのメチレンジクロライド中の５ｇの５−｛７−
〔４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）フ
エノキシ〕ヘプチル｝−３−メチル−４−イソオ
キサゾールメタノール（実施例29b）の懸濁体を
30分にわたつて添加した。反応混合物を０℃にお
いて２時間、次いで室温において３時間攪拌し
た。溶剤を真空で次に除き、残留物をエーテルで
以てすりつぶした。固体生成物を集めアセトニト
リルから再結晶させて、融点103−104℃の褐色固
体の、モノ塩酸塩の形での、4.5ｇの４−クロロ
メチル−５−｛７−〔４−（４，５−ジヒドロ−２
−オキサゾリル）フエノキシ〕ヘプチル｝−３−
メチルオキサゾールを得た。 実施例 36 ５−｛７−［４−（４，５−ジヒドロ−２−オキ
サゾリル）フエノキシ〕ヘプチル｝−３−メチ
ル−４−（１−ピロリジニルメチル）イソオキ
サゾール［；Ｒ＝CH3，R1，R2，R3および
R5＝Ｈ，R4＝１−ピロリジニルメチル、Ｘ＝
Ｏ，ｎ＝７、オキサゾールは４−位］ 50mlのジメチルホルムアミドの中の2.8ｇの４
−クロロメチル−５−｛７−〔４−（４，５−ジヒ
ドロ−２−オキサゾリル）フエノキシ〕ヘプチ
ル｝−３−メチルイソオキサゾール（実施例35）
および1.3ｇのピロリジンの溶液をスチール浴上
で６時間加熱し、次いで一晩室温に保つた。溶剤
を真空で除き、残留物を水に溶解し、重炭酸ナト
リウム溶液で以て塩基性とした。分離した固体生
成物を集め乾燥して、融点98−99℃の1.3ｇの５
−｛７−〔４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾ
リル）フエノキシ〕ヘプチル｝−３−メチル−４
−（１−ピロリジルメチル）イソオキサゾールを
得た。 前記の例の中のピロリジンをモル当量のアンモ
ニア、エチルアミン、ジメチルアミン、ピペリジ
ンまたはホルホリンによつて置換えることによ
り、それぞれ、４−アミノメチル−５−｛７−［４
−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）フエ
ノキシ］ヘプチル｝−３−メチルイソオキサゾー
ル；５−｛７−［４−（４，５−ジヒドロ−２−オ
キサゾリル）フエノキシ］ヘプチル｝−４−エチ
ルアミノメチル−３−メチルイソオキサゾリル；
５−｛７−［４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサ
ゾリル）フエノキシ］ヘプチル｝−４−ジメチル
アミノメチル−３−メチルイソオキサゾール；５
−｛７−［４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾ
リル）フエノキシ］ヘプチル｝−３−メチル−４
−（１−ピペリジルメチル）イソオキサゾール；
あるいは５−｛７−［４−（４，５−ジヒドロ−２
−オキサゾリル）フエノキシ］ヘプチル｝−３−
メチル−４−（４−モルホリニルメチル）イソオ
キサゾール、が得られる。 さらに、４−アミノメチル−５−｛７−［４−
（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）フエノ
キシ］ヘプチル｝−３−メチルイソオキサゾール
をアセチルクロライドと反応させて相当する４−
アセチルアミノ化合物を生成させることができ
る。 実施例 37 ３−｛５−〔２−クロロ−４−（４，５−ジヒド
ロ−２−オキサゾリル）フエノキシ〕ペンチル｝
−５−メチルイソオキサゾール〔；R1，R2お
よびR3＝Ｈ，R5＝２−Cl，R6＝CH3，ｎ＝５、
オキサゾールは４−位〕を実施例９、（ｄ）部の
手順に従つて、３−（５−ブロモペンチル）−５−
メチルイソオキサゾール（実施例7f）と４，５−
ジヒドロ−２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフ
エニル）オキサゾール（実施例13b）とからつく
り、メタノールから再結晶させるときに、融点
102−103℃の無色固体の形で62％の収率で得た。 実施例 38 ａ ４，５−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシ−
２−メチルフエニル）オキサゾール〔；R′1，
R′2およびR′3＝Ｈ，R2＝２−CH3，OHは４−
位〕を実施例９、（ａ）部および（ｂ）部の手
順に従つて、メチル４−ヒドロキシ−２−メチ
ルベンゾエートおよびエタノールアミンを反応
させ、得られたＮ−（２−ヒドロキシエチル）−
４−ヒドロキシ−２−メチルベンズアミドをチ
オニルクロライドで以て処理することによつて
つくり、まずアセトニトリルからそして次にメ
タノールから再結晶させるときに、融点147−
149℃で34％の収率で得た。 ｂ ５−｛７−〔４−（４，５−ジヒドロ−２−オ
キサゾリル）−３−メチルフエノキシ〕ヘプチ
ル｝−３−メチルイソオキサゾール〔；Ｒ＝
CH3，R1，R2，R3およびR4＝Ｈ，R5＝３−
CH3，Ｘ＝Ｏ，ｎ＝７、オキサゾールは４−
位〕を実施例９、（ｄ）部の手順に従つて、４，
５−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシ−２−メ
チルフエニル）オキサゾールと５−（７−ブロ
モヘプチル）−３−メチルイソオキサゾールと
からつくり、イソプロピルアセテート・ヘキサ
ン混合物から結晶化させるとき、融点58−59℃
の無色固体として27％の収率で得た。 実施例 39 ５−｛７−〔４−（５−クロロメチル−４，５−
ジヒドロ−２−オキサゾリル）フエノキシ〕ヘプ
チル｝−３−メチルイソオキサゾール〔；Ｒ＝
CH3，R1，R2，R4およびR5＝Ｈ，R3＝CH2Cl，
Ｘ＝Ｏ，ｎ＝７、オキサゾールは４−位〕を実施
例35の手順に従つて、５−｛７−〔４−（４，５−
ジヒドロ−５−ヒドロキシメチル−２−オキサゾ
リル）フエノキシ〕ヘプチル｝−３−メチルイソ
オキサゾール（実施例23）とチオニルクロライド
とからつくり、ビニルアセテートから再結晶させ
るときに、融点107−109℃の褐色固体の形で得
た。 実施例 40 ５−｛７−〔４−（４，５−ジヒドロ−５−メト
キシメチル−２−オキサゾリル）フエノキシ〕
ヘプチル｝−３−メチルイソオキサゾール
〔；Ｒ＝CH3，R1，R2，R4およびR5＝Ｈ，
R3＝CH2Ｏ−CH3，Ｘ＝Ｏ，ｎ＝７〕 50mlの乾燥テトラヒドロフラン中の1.08ｇの水
素化ナトリウム（鉱油中60％）の攪拌懸濁液へ
6.6ｇの５−｛７−〔４−（４，５−ジヒドロ−５−
ヒドロキシメチル−２−オキサゾリル）フエノキ
シ〕ヘプチル｝−３−メチルイソオキサゾール
（実施例23）の溶液を33分にわたつて添加した。
混合物をゆるやかな環流で１時間加熱し、次に室
温へ冷却し、25mlの乾燥テトラヒドロフラン中の
430ｇの沃化メチルを15分にわたつて添加した。
反応混合物を一晩室温で攪拌し、次に過し、真
空で濃縮した。残留物をｎ−ペンタンで以て洗滌
し、エチルアセテート中に溶解し、可溶部分を単
離した（6.31ｇ、融点53−55℃）。後者をヘキサ
ンから再結晶して融点60−61℃の5.1ｇの５−｛７
−〔４−（４，５−ジヒドロ−５−メトキシメチル
−２−オキサゾリル）フエノキシ〕ヘプチル｝−
３−メチルイソオキサゾールを得た。 実施例 41 ａ ４，５−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシ−
３−メトキシフエニル）オキサゾール〔；
R′1，R′2，R′3＝Ｈ，R5＝３−OCH3，OHは４
−位〕を実施例９、（ａ）部および（ｂ）部の
手順に従つて、メチル４−ヒドロキシ−３−メ
トキシベンゾエートとエタノールアミンとを反
応させ、得られたＮ−（２−ヒドロキシエチル）
−４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアミド
をチオニルクロライドで以て処理することによ
つてつくり、メタノールから再結晶させると
き、融点184−185℃の無色固体の形で48％の収
率で得た。 ｂ ５−｛７−〔４−（４，５−ジヒドロ−２−オ
キサゾリル）−２−メトキシフエノキシ〕ヘプ
チル｝−３−メチルイソオキサゾール〔；Ｒ
＝CH3，R1，R2，R3およびR4＝Ｈ，R5＝２−
OCH3，Ｘ＝Ｏ，ｎ＝７、オキサゾールは４−
位〕を実施例９、（ｄ）部の手順に従つて、４，
５−ジヒドロ−２−（４−ヒドロキシ−３−メ
トキシフエニル）オキサゾールと５−（７−ブ
ロモヘプチル）−３−メチルイソオキサゾール
とからつくり、ヘキサン・イソプロピルアセテ
ート混合物から再結晶させるとき、融点71−73
℃の無色結晶の形で得た。 実施例 42 ５−｛５−〔４−（４，５−ジヒドロ−２−オキ
サゾリル）−２−メトキシフエノキシ〕ペンチル｝
−３−メチルイソオキサゾール〔；Ｒ＝CH3、
R1，R2，R3およびR4＝Ｈ，R5＝２−OCH3，Ｘ
＝Ｏ，ｎ＝５、オキサゾールは４−位〕を実施例
９、（ｄ）部の手順に従つて、４，５−ジヒドロ
−２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニル）
オキサゾール（実施例41a）と５−（５−ブロモ
ペンチル−３−メチルイソオキサゾールとからつ
くり、イソプロピルアセテートから再結晶すると
きに、融点97−99℃の無色固体の形で得た。 実施例９の方法を実施するがただしその実施例
の（ａ）部におけるメチル４−ヒドロキシベンゾ
エートをモル当量のメチル３−ニトロ−４−ヒド
ロキシベンゾエート、メチル３−メチルチオ−４
−ヒドロキシベンゾエート、あるいはメチル３−
トリフルオロメチル−４−ヒドロキシベンゾエー
トによつて置換えることによつて、それぞれ、５
−｛７−〔４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾ
リル）−２−ニトロフエノキシ〕ヘプチル｝−３−
メチルイソオキサゾール〔；Ｒ＝CH3、R1，
R2，R3およびR4＝Ｈ，R5＝２−NO2，Ｘ＝Ｏ，
ｎ＝７、オキサゾールは４−位〕；５−｛７−〔４
−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）−２−
メチルチオフエノキシ〕ヘプチル｝−３−メチル
イソオキサゾール〔；Ｒ＝CH3、R1，R2，R3
およびR4＝Ｈ，R5＝２−SCH3，Ｘ＝Ｏ，ｎ＝
７、オキサゾールは４−位〕；あるいは５−｛７−
〔４−（４，５−ジヒドロ−２−オキサゾリル）−
２−トリフルオロメチルフエノキシ〕ヘプチル｝
−３−メチルイソオキサゾール〔；Ｒ＝CH3、
R1，R2，R3およびR4＝Ｈ，R5＝２−CF3，Ｘ＝
Ｏ，ｎ＝７、オキサゾールは４−位〕、を得るこ
とができることもさらに期待される。 本発明の化合物の生物学的評価は、それらが抗
ウイルス的活性をもつことを示した。それらは生
体外並びに動物中でのウイルス複製を禁止するの
に有用である。ピコルナウイルスに対する本発明
の化合物の生体外テストはウイルスの成長が約
0.003から約1.5マイクログラム／mlの範囲の最小
阻止濃度（MIC）において禁止されることを示
した。 MIC値は次の通りの標準のプラーク減少テス
トによつて決定した。すなわち、単層のヒラ
（Hela）（オハイオ）細胞をある濃度のウイルス
で感染させ、ウイルス対照（薬剤が存在しない）
中で約80プラーク／単層を与えた。被検化合物を
系列的に稀釈し、感染中並びに寒天培地上層の中
に含めた。非処理のウイルス対照に関して50％だ
けプラーク数を減らす化合物濃度がMICである
と決定される。 好ましい化合物、５−｛７−〔４−（４，５−ジ
ヒドロ−２−オキサゾリル）フエノキシ〕ヘプチ
ル｝−３−メチルイソオキサゾールの広汎な試験
は、ライノウイルスおよびエンテロウイルスの数
多くの菌株を含めた数多くのコピルナウイルスに
対する生体外活性、並びにはつかねずみ中のポリ
オウイルスに対する生体内活性を示した。 生体内研究においては、平均体重20ｇの白スイ
スはつかねずみに、2LD50のポリオウイルス、タ
イプ２，MEF菌株で以て、0.03mlのウイルス
（540pfu）を大脳左半球の中へ注射することによ
つて感染させた。これらのはつかねずみはトラガ
カントゴム中懸濁体としての試験化合物を、感染
前１時間、感染６時間後、および１回２回で合計
10日間、胃中に投与した。適切な偽投薬はつかね
ずみをテストの中に含め、全はつかねずみを死に
ついて毎日２回チエツクした。テストは感染後14
日で終了した。 以下の表は本発明の化合物で以て得られた結果
を示している。
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】
【表】 抗ウイルス性組成物は、静脈または筋肉注射に
よる非経口投与用、あるいは鼻腔薬または目薬と
して、医薬的に許容できる水性、有機性または水
性−有機性の媒体の中の稀薄溶液または懸濁液を
つくることによつて調合され、あるいは経口投与
用に慣用的賦形剤で以て錠剤またはカプセルとし
てつくることができる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 【化】 または 【化】 をもつ化合物またはそれの医薬的に許容できる酸
    付加塩であつて；式中、 Ｒ，R1，R2，R3およびR4は各々、Ｒが水素以
    外のものである条件のもとに、水素；あるいは任
    意的にはヒドロオキシ、低級アルカノイルオキ
    シ、低級アルコキシ、クロロあるいはＮ＝Ｚによ
    つて置換された炭素数が１個から３個のアルキ
    ル；であり、ここでＮ＝Ｚはアミノ；低級アルカ
    ノイルアミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級ア
    ルキルアミノ、１−ピロリジニル、１−ピペリジ
    ニル、または４−モルホリニルであり、 R5は水素、低級アルキル、ハロゲン、ニトロ、
    低級アルコキシ、低級アルキルチオ、あるいはト
    リフルオロメチルであり、 R6は炭素原子数が１個から３個のアルキルで
    あり、 Ｘが０または単結合であり、 ｎが３から９の整数であり、または Ｒがメチル、R1，R2，R3およびR4のすべてが
    水素、そしてＸが０のとき、メチルイソキサゾー
    ル基に最も接近したアルキレン基（CH2）oの炭素
    原子はヒドロオキシにより置換されていてもよ
    い、 前記化合物またはその酸付加塩。 ２ 式をもつ、特許請求の範囲第１項に記載の
    化合物。 ３ Ｒがメチルである、特許請求の範囲第２項に
    記載の化合物。 ４ ５−｛７−［４−（４，５−ジヒドロ−２−オ
    キサゾリル）フエノキシ］ヘプチル｝−３−メチ
    ルイソオキサゾール、あるいはそれの医薬的に許
    容できる酸付加塩である、特許請求の範囲第３項
    に記載の化合物。 ５ ５−｛５−［４−（４，５−ジヒドロ−２−オ
    キサゾリル）フエノキシ］ペンチル｝−３−メチ
    ルイソオキサゾール、あるいはそれの医薬的に許
    容できる酸付加塩である、特許請求の範囲第３項
    に記載の化合物。 ６ ５−｛７−［４−（４，５−ジヒドロ−４−メ
    チル−２−オキサゾリル）フエノキシ］ヘプチ
    ル｝−３−メチルイソオキサゾール、あるいはそ
    れの医薬的に許容できる酸付加塩である、特許請
    求の範囲第３項に記載の化合物。 ７ ５−｛７−［４−（４，５−ジヒドロ−４，４
    −ジメチル−２−オキサゾリル）フエノキシ］ヘ
    プチル｝−３−メチルイソオキサゾール、あるい
    はそれの医薬的に許容できる酸付加塩である、特
    許請求の範囲第３項に記載の化合物。 ８ ５−｛７−［４−（４，５−ジヒドロ−２−オ
    キサゾリル）フエノキシ］ヘプチル｝−３−メチ
    ルイソオキサゾール、あるいはそれの医薬的に許
    容できる酸付加塩である、特許請求の範囲第３項
    に記載の化合物。 ９ ５−｛７−［２−クロロ−４−（４，５−ジヒ
    ドロ−２−オキサゾリル）フエノキシ］ヘプチ
    ル｝−３−メチルイソオキサゾール、あるいはそ
    れの医薬的に許容できる酸付加塩である、特許請
    求の範囲第３項に記載の化合物。 １０ ５−｛５−［２−クロロ−４−（４，５−ジ
    ヒドロ−２−オキサゾリル）フエノキシ］ペンチ
    ル｝−３−メチルイソオキサゾール、あるいはそ
    れの医薬的に許容できる酸付加塩である、特許請
    求の範囲第３項に記載の化合物。 １１ 式をもつ、特許請求の範囲第１項に記載
    の化合物。 １２ R6がメチルである、特許請求の範囲第１
    １項に記載の化合物。 １３ ３−｛５−［４−（４，５−ジヒドロ−２−
    オキサゾリル）フエノキシ］ペンチル｝−５−メ
    チルイソオキサゾール、あるいはそれの医薬的に
    許容できる酸付加塩である、特許請求の範囲第１
    ２項に記載の化合物。
JP59180244A 1983-08-29 1984-08-29 抗ウイルス剤として有用な（置換）フエニル−脂肪族−イソオキサゾ−ルおよびその製法 Granted JPS6089482A (ja)

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