KR890005147B1 - (치환)페닐-지방족이속사졸류의 제법 - Google Patents

(치환)페닐-지방족이속사졸류의 제법 Download PDF

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Abstract

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Description

(치환)페닐-지방족이속사졸류의 제법
본 발명은 항바이러스제로 유용한 신규한(치환)페닐-지방족이속사졸류의 제법에 관한 것이다.
미국특허 4,268,678에 하기 구조식을 가진 항바이러스 활성을 가진 화합물이 공지되어 있다.
Figure kpo00001
상기식에서 Ar은 할로겐, 저급-알콕시, 니트로 및 하이드록시로 구성된 군으로부터 선택된 하나 또는 두개의 치환분에 의해 치환된 페닐이며 ; Y는 (CH2)n도는 0(CH2)n이며 여기서 n은 1-8의 정수이며 ; R은 저급-알킬이다.
본 발명은 하기 구조식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산부가염 제조에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기식들에서 R, R1, R2, R3및 R4는 각기 수소이거나 또는 하이드록시, 저급알카노일옥시, 저급-알콕시, 클로로, 또는 N=Z에 의해 임의로 치환된 C1-3알킬이며, 여기서 N=Z은 아미노, 저급 알카노일아미노, 저급-알킬아미노, 디-저급-알킬아미노, 1-피롤리디닐, 1-피페리디닐 또는 4-모르폴리닐이며 단 이때 R은 수소 이외의 것이며 ; R5는 수소, 저급-알킬, 할로겐, 니트로, 저급-알콕시, 저급-알킬티오 또는 트리폴루오로메틸이며 ; R6는 C1-3알킬이며 ; X는 0 또는 단일 결합이며 ; n은 3-9의 정수이다.
본 발명은 또한 하기 구조식(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물에 관한 것이며 이들은 X=O, R=CH3, R1, R2, R3및 R4=H이며 디하이드로-옥사졸 성분이 페닐렌환의 4-위치에 있는 구조식(Ⅰ)의 화합물의 미생물학적 전환 생성물이다.
Figure kpo00003
상기식들에서 R5와 n은 상기한 의미를 갖는다. 구조식(Ⅲ)의 화합물이 구조식(Ⅰ)의 범주에 포함됨을 알아야 한다.
바이러스와 항쟁하는 조성물은 구조식(Ⅰ)(Ⅱ)(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물 항바이러스유효량과 적당한 담체 또는 희석제와의 혼합물로 구성된다.
하기 구조식(Ⅰ)' 또는 (Ⅱ)을 갖는 구조식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 범주에 속하는 화합물들을 제조하는 방법은 하기 구조식(Ⅴ) 또는 (Ⅵ)의 화합물을 강산존재하에 저급알칸올과 반응시킨 다음 결과 생성된 이미노에스테르를 하기 구조식(A)의 화합물과 함께 가열하는 것으로 구성된다.
Figure kpo00004
Figure kpo00005
상기식들에서 R'는 C1-3의 알킬 또는 하이드록시알킬이며 ; R1', R2', R3', 및 R4'는 각기 수소 또는 C1-3알킬이나 하이드록시알킬이며 ; R5, R6, X 및 n은 상기한 바와같은 의미를 갖는다.
X가 0인 구조식(Ⅰ)의 범주에 속하는 하기구조식(ⅠA')의 화합물을 제조하는 방법은 (a) 하기구조식(Ⅶ)의 화합물을 3-R'-4-R4'-5-메틸이속사졸의 알칼리금속유도체와 반응시키거나, (b) 하기구조식(Ⅷ)의 화합물을 하기구조식(Ⅸ)의 화합물의 알칼리금속염과 반응시키는 것으로 구성된다.
Figure kpo00006
상기식들에서 R'는 C1-3알킬 또는 하이드록시알킬이며 R'1,R'2,R'3및 R'4는 각기 수소 또는 C1-3알킬이나 하이드록시알킬이며 ; R5와 n은 상기한 바와 같으며 ; Hal은 브롬 또는 요드이며 ; m=n-1이다.
바이러스와 항쟁하는 방법은 상기한 바이러스 병소를 구조식(Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물 항바이러스유효량을 함유하는 조성물과 접촉시키는 것으로 구성된다.
본 발명은 또한 상기한 구조식(Ⅶ) 및 (Ⅸ)의 중간체에도 관한 것이다.
구조식(Ⅰ)-(Ⅳ)의 화합물들은 강산과 안정한 산부가염을 형성하기에 충분히 염기성이며 상기한 염들도 본 발명의 범주에 포함된다. 산부가염의 성질은 이것이 그의 음이온이 동물장기에 필수적으로 무독성인 산으로부터 유래된 것이기만 하다면 별로 중요시되지 않는다. 적당한 산부가염에는 예컨대 염산염, 취화수소산염, 황산염, 산성황산염, 말레인산염, 구연산염, 주석산염, 메탄설폰산염, P-톨루엔설폰산염, 사이클로헥산설파민산염 같은 것이 포함된다.
R5가 저급-알킬, 저급-알콕시 또는 저급-알킬티오인 본 발명의 화합물에서 알킬부분은 1-4개의 탄소를 함유하는 것이 바람직하며 R5가 할로겐인 화합물에서 4개의 일반적인 할로겐 불소, 염소, 브롬 또는 요드중 어떤 것이나 될 수 있으나 불소와 염소가 바람직하다.
구조식(Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 중간체를 각기 구조식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 최종 생성물로 전환시키는 것을 포함한 방법에서 니트릴을 이미노에스테르로 전환시키는 제 1단계는 니트릴을 강산존재하에 저급알칸올, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올로 처리하여 수행한다.
Figure kpo00007
니트릴의 저급-알칸올중 용액을 저온(0~70℃)에서 염화수소 기체로 포화시킨 다음 혼합물을 반응이 완결될때까지 실온으로 서서히 가온되게 놓아두는 것이 바람직한 방법이다. 이미노에스테르의 염산염이 얻어진다.
두번째 단계는 이미노에스테르를 구조식 H NC(R1'R2')CH(R3')OH인 하이드록시알킨아민과 반응시키는 것이다. 반응은 시약들을 약 100-150℃ 온도에서 함께 가열하여 수행할 수 있다.
구조식(Ⅴ)의 중간체 니트릴은 3-R-5-메틸이속사졸의 알칼리 금속유도체를 하기구조식(Ⅹ)의 할라이드와 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00008
상기식에서 Hal은 브롬 또는 요드이며 m=n-1이다. X가 0인 구조식(Ⅹ)의 화합물을 시아노페놀을 염기존재하에 구조식 Hal-(CH2)m-Hal의 디할라이드와 반응시켜 얻는다.
X가 단일 결합인 구조식(Ⅹ)의 화합물은 적당한 사이노페놀 화합물을 출발물질로 하여 미국특허 4,093,736(1978.6.6)에 공지된 것과 유사한 방법으로 제조한다. 예컨대 4-시아노벤즈알데히드와 메틸사이 클로프로필케톤을 출발물질로 하고 상기 특허 순서 A의 반응에 따르면 6-(4-시아노페닐)헥실브로마이드가 생성된다.
구조식(Ⅵ)의 니트릴 중간체는 시아노페놀을 염기조건하에 구조식 (ⅩⅠ)의 화합물과 반응시켜 제조한다.
Figure kpo00009
상기식에서 Hal은 브롬 또는 요드이다.
구조식(XⅠ)의 화합물은 5-R6-이속사졸-3-카복실산을 출발물질로 하여 통상적인 측쇄동족화 반응을 포함한 반응에 의해 제조된다. 이것은 이후 실시예 7에 설명되어 있다.
X가 0인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 또 다른 방법은 구조식(Ⅶ)의 화합물을 3-R'-4-R4'-5-메틸이속사졸의 알칼리 금속유도체와 반응시키는 것으로 구성된다. 상기 알칼리금속유도체는 이속사졸을 무수조건하에 유기-알칼리-금속-염기로 처리하여 즉석에서 제조한다. 바람직한 유기-알킬리-금속염기는 브틸리튬 또는 디이소프로필아민과 그의 착화합물이다.
구조식(Ⅶ)의 중간체는 하기 제조공정순서도에 열거된 반응순서에 의해 제거될 수 있다.
Figure kpo00010
Figure kpo00011
Figure kpo00012
염기존재하에 하이드록시벤조에이트(XⅡ, Alk=저급알킬)을 알킬렌디브로마이드와 반응시켜 브로모알킬에테르(XⅢ)을 생성한다. 에스테르기를 이어 바람직하게는 강산으로 가수분해하여 상응하는 카복실산(XⅣ)을 얻는다. 후자를 그의 산염화물(XⅤ)로 전환시킨 다음 하이드록시에틸아민 또는 그의 알킬화 또는 하이드록시 알킬화 유도체와 반응시켜 구조식(XⅥ)의 아미드를 얻는다. 이어 아미드를 염화티오닐로 고리화하여 구조식(ⅤⅡ)(Hal=Br)의 바라는 중간체를 얻는다.
또다른 방법으로, 에스테르(XⅡ)를 아미드(XⅦ)로 전환시킨 다음 후자를 페놀성디하이드로-옥사졸(Ⅸ)로 고리화한다. 이어 알킬렌디브로마이드로 에스테르화하여 Ⅶ(Hal=Br)를 얻는다. 브롬원자는 소망에 따라 불활성용매중에서 요드화금속으로 처리하여 요드로 대치시킬 수 있다.
X가 0인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 두번째 또 다른 방법은 구조식(Ⅷ)의 화합물을 구조식(Ⅸ)인 화합물의 알칼리금속염과 반응시키는 것으로 구성된다. 반응은 반응체들을 알칼리금속염기 예컨대 탄산칼륨 존재하에 약 50-510℃에서 불황성용매중에서 가열함으로써 일어난다. 구조식(Ⅷ)의 중간체는 3-R'-4-R4'-5-메틸이속사졸을 알킬렌디할라이드, Hal-(CH2)m-Hal(m=n-1)와 반응시켜 제조하며 이 반응은 구조식(Ⅶ)의 화합물들을 3-R'-4-R4'-5-메틸이속사졸과 반응시키는 것과 유사하다.
R,R1,R2,R3및 R4중 하나 또는 그 이상의 저급-알카노일옥시, 저급-알콕시, 클로로 또는 N=Z에 의해 치환된 저급-알킬인 구조식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물은 R기중 하나 또는 그 이상이 하이드록시알킬인 구조식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 상응하는 화합물로부터 제조된다.
저급-알칸산무수물이나 할로겐화물과 반응시키는 것과 같은 통상적인 방법에 의한 하이드록시알킬 화합물의 에스테르화에 의해 상응하는 저급-알카노일옥시유도체를 얻는다. 저급-알카노일기는 바람직하게는1-4개의 탄소원자를 갖는다.
강염기 존재하에 저급-알킬할라이드와 반응시키는 것과 같은 통상적인 방법에 의한 하이드록시알킬화합물의 에테르화에 의해 상응하는 저급-알콕시유도체가 얻어진다. 저급 알콕시기는1-4개의 탄소원자를 갖는 것이 바람직하다.
하이드록시알킬 화합물은 지방족 하이드록시기를 염소로 치환해줄 수 있는 염화티오닐 또는 삼염화인 같은 시약과의 반응에 의해 클로로알킬 화합물로 전환될 수 있다.
클로로알킬 화합물은 암모니아 또는 아민 HN=Z과의 반응에 의해 아미노알킬 화합물로 전환될수 있다. HN=Z이 저급알카노일아미노인 화합물은 HN=Z이 NH2인 화합물을 저급-알카노일 할라이드또는 무수물로 아실화하여 제조하여 저급-알카노일을 탄소원자1-4개를 갖는 것이 바람직하다.
R이 CH3이고, R1, R2, R3, R4및 R5가 H이고, X가 0, n이 7, 디하이드로-옥사졸성분이 4-위치에 있는 구조식(Ⅰ)의 화합물은 각종 미생물에 의해 발효적 효소작용을 받는다. 두개의 미생물인, 흑색국균(Aspergillusniger)(A1) 및 붉은 곰팡이(Trichothecium roseum)(T1)은 각기 구조식 Ⅲ(n=7) 및 Ⅳ(N=7)인 단일 산화 생성물을 지배적으로 생성하며, 구조는 NMR자료에 의해 설정한다. n=3-6 및 8-9이며/거나 R5가 수소 이외의 것이 구조식(Ⅲ) 및 (Ⅳ)의 화합물은 구조식(Ⅰ)의 개개 화합물들의 유사한 미생물학적 산화에 의해 얻어질 수 있다.
본 발명의 화합물들의 구조는 합성경로, 원소분석, 및 IR과 NMR스펙트럼에 의해 설정되었다.
하기 실시예는 본 발명을 더 설명해준다.
[실시예 1]
a) 4-(6-브로모헥실옥시)벤조니트릴[X: Hal=Br, X=O, R5=H, M=6, CN=6 위치]
4-시아노페놀 23.8g(0.2몰), 분쇄된 탄산칼륨 55.3g(0.4몰), 1,6-디브로모헥산 97.6g, 요드화나트륨 0.5g과 아세톤 750ml의 혼합물을 2일간 환류교반했다. 고체를 여과하고 여액을 진공농축했다. 잔사를 물과 이염화메틸렌 사이에 분배하고 유기상을 건조하고 농축시켰다. 잔사를 증류하여 비점 150-160℃(0.05mm)인 4-(6-브로모헥실옥시)벤조니트릴 40g을 얻었다.
b) 5-[7-(4-시아노펜옥시)헵틸]-3-메틸이속사졸[V : R'=CH3, R4' 및 R5=H, X=0, n=7, CN=4-위치]
리튬선(1/4인치) 301mg의 테트라하이드로푸란 10ml중 현탁액에 질소하에 온도를 25℃로 유지시키면서 디이소프로필아민 6.72ml와 스티렌 3.44ml를 첨가했다. 혼합물을 모든 리튬이 용해될때까지 (약 4시간) 교반해준후 -55℃로 냉각했다. 이어 3.5-디메틸 이속사졸(4.3g)의 테트라하이드로푸란 10ml중 용액을 적가하고 혼합물을 -55℃에서 1시간 교반했다. 이어 4-(6-브로모헥실옥시) 벤조니트릴(12g)의 테트라하이드로푸란 10ml중 용액을 1시간에 걸쳐 적가하고 혼합물을 실온으로 되게 한 후 3일간 교반했다. 용매를 진공제거하고 잔사를 5% 염화암모늄용액으로 처리한후 에테르로 추출했다. 에테르추출물을 건조하고 농축하고 잔사를 에테르-헥산(1:1) 혼합물을 사용하여 고압액체 크로마토그라피를 받게하여 5-[7-(4-시아노펜옥시)헵틸]-3-메틸이속사졸 3.9g을 얻은 후 다음 반응에 직접 사용했다.
c) 5-{7-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸린)펜옥시]헵틸}-3-메틸이속사졸[Ⅰ: R=CH3, R1, R2, R3, R4및 R5=H, X=0, n=7옥사졸=4-위치]
5-[7-(4-시아노펜옥시)헵틸]-3-메틸이속사졸 3.9g의 에탄올 10ml와 에테르 20ml중 용액을 용액이 포화될때까지 -70℃에서 염화수소기체로 처리했다. 이어 용액을 실온으로 되게 한 후 약 20시간 정치하고 용매를 진공제거했다. 잔사를 에탄올-에테르로부터 결정화하여 상응하는 에틸 이미노-에스테르 염산염 4.2g을 얻었다. 후자를 2-하이드록시에틸아민 0.84g과 혼합해준 후 120℃에서 약 3시간 가열했다. 반응혼합물을 냉각하고 이소프로필아세테이트로부터 결정화 했다. 동일한 고체를 재결정하여 융점 89-90℃인 5-{7-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸린)펜옥시]헵틸}-3-메틸이속사졸 2.7g을 무색고체로 얻었다.
화합물 샘플을 메탄설폰산의 초산에틸용액으로 처리하여 융점 134 -135℃인 모노메탄설폰산염을 얻었다.
[실시예 2]
a) 4-(4-브로모부틸옥시)벤조니트릴[X ; Hal=Br, X=0, R5=H, m=4, CN=4위치]
실시예 1(a)의 과정에 따라 4-시아노페놀과 1,4-디프로모부탄으로부터 표제 화합물을 52% 수율로 얻었다 : 비점 155℃(0.05mm) 융점 48-50℃,
b) 5-[5-(4-시아노펜옥시)펜틸]-3-메틸이속사졸[V : R=CH3, R4' 및 R5=H, X=0, n=5, CN=4위치]
3, 5-디메틸이속사졸 5.86g의 무수테프하이드로푸란 120ml중 용액에 -70℃에서 질소하에 n-부틸리튬(헥산중 1.7M) 36ml를 14분 동안 첨가했다. 혼합물을 -70℃에서 30분간 교반한 후 4-(4-브로모부틸옥시) 벤조니트릴 15.2g의 테트라하이드로푸란 40ml중 용액을 15분에 걸쳐 첨가했다. 반응혼합물을 -70℃에서 1.5시간 교반한 후 실온으로 되게하고 2.5시간 더 교반했다. 용매를 증발시켜 잔사를 얻고 이를 초산에틸 300ml,농염화나트륨용액 150ml ; 및 염산 12ml로 처리했다. 초산에틸에 녹는 물질을 단리하고 또 다른 동일조작으로부터 얻은 물질과 합하여 에테르-헥산(1:1)로 고압 액체크로마토그라피시켜 융점 57℃인 5-[5-(4-시아노펜옥시)펜틸]-3-메틸이속사졸 20g을 무색고체로서 얻었다.
c) 5-{5-[4-4,5-디하이드로-2-옥사졸린)펜옥시]펜틸}-3-메틸이속사졸[I : R=CH3, R1, R2, R3, R4및 R5=H, X=0, n=5]
5-[5-(4-시아노펜옥시)펜틸]-3-메틸이속사졸을 상응하는 에틸이미노-에스테르염산염(융점 120-121℃)로 전환시킨후 후자물질을 실시예 1(c)의 과정에 따라 2-하이드록시에틸아민과 반응시켜 표제 화합물을 제조했다. 생성물은 융점87-88℃인 무색고체 상태로 68% 수율로 얻었으며 모노메칸설포네이트염의 융점은 124-125℃였다. 유리염기는 융점 95-96℃인 무색고체로 얻었다.
[실시예 3]
5-{7-[4-(4,5-디하이드로-4-메틸-2-옥사졸릴)펜옥시]헵틸}-3-메틸이속사졸[Ⅰ: R 및 R1=CH3, R2, R3, R4및 R5=H, X=0, n=7, 옥사졸=4-위치]
실시예 1(c)의 과정을 따르되 2-하이드록시에틸아민을 라세미체 2-아미노-1-프로판올로 치환하여 5-[7-(4-시아노펜옥시)헵틸]-3-메틸이속사졸로부터 표제화합물을 제조했다. 생성물은 무색 고체로서 65%수율로 얻었으며, 이소프로아세테이트로 재결정했을때 융점은 72℃였다.
[실시예 4]
(-)-5-{7-(4-(4,5-디하이드로-4-메틸-2-옥사졸릴)펜옥시]-헵틸}-3-메틸이속사졸[Ⅰ: R 및 R1=CH3, R2, R3, R4및 R5=H, X=0, n=7, 옥사졸 4-위치, 1-이성체]
이미노-에스테르형성중 에탄올 대신 메탄올을 사용하고 2-하이드록시에틸아민 대신 L-2-아미노-1-프로판올을 사용하여 5-[7-(4-시아노펜옥시)헵틸]-3-메틸이속사졸로부터 표제화합물을 제조했다. 마지막 단계에서 더 온화한 조건(트리에틸아민중에서 환류)을 사용했다. 생성물은 융점 71℃인 무색고체로서 수율 약 50%로 얻었다. [α]25 D(에탄올중 1%)=-31.7℃
[실시예 5]
5-{7-[4-(4,5-디하이드로-4,5-디메틸-2-옥사졸릴)펜옥시]-헵틸}-3-메틸이속사졸[Ⅰ : R, R1및 R2=CH3, R3, R4및 R5=H, X=0, n=7, 옥사졸=4위치]
2-하이드록시에틸아민 대신 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용하는 것 외엔 실시예 1(c)의 과정에 따라 5-[7-(4-시아노펜옥시)헵틸]-3-메틸이속사졸을 제조했다. 생성물은 무색고체로 65% 수율로 얻었으며 n-헥산으로부터 재결정한 후 융점은 45-44℃였다
실시예 Ⅰ(c)에서 2-하이드록시에틸아민을 몰당량의 트리스(하이드록시메틸)아미노에탄 트로메타민, (HOCH2)3CNH25-{7-[4-(4,5-디하이드로-4,4-비스하이드록시메틸-2-옥사졸릴)펜옥시]-헵틸}-3-메틸이속사졸을 얻을 수 있다[Ⅰ; R=CH3, R1및 R2=CH2OH, R3, R4, 및 R5=H, X=0, n=7]
[실시예 6]
a) 4-시아노페닐비닐 사이클로프로필케톤
4-시아노벤즈 알데히드 39.3g과 사이클로 프로필메틸 케톤 25.2g의 무수에탄올 60ml중 용액에 25분에 걸쳐 20% 수산화나트륨용액 21ml를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 교반한후 1℃로 냉각하고 냉수 40ml를 첨가했다. 고체물질을 여과하여 모으고 실온에서 이염화메틸렌 450ml 및 물 150ml 와 함께 연화했다.
수상을 이염화메틸렌으로 추출한 후 유기층을 합하여 건조하고 진공농축시켰다. 잔사를 무수에탄올로부터 재결정하여 융점 104℃인 4-시아노 페닐비닐 클로로프로필 케톤 45.0g을 얻었다.
b) 4-시아노페닐 에틸사이클로 프로필케톤
4-시아노 페닐비닐 사이클로프로필 케톤 11.83g의 10% 탄소상 팔라디움 촉매 0.3g을 함유하는 무수 에탄올 200ml 중 용액을 개시압 45psi에서 1시간동안 수소화했다. 촉매를 여과한후 생성물을 여액으로부터 단리시키고 에탄올로부터 재결정하여 융점 76℃인 4-시아노 페닐에틸 사이클로프로필 케톤 8.9g을 얻었다.
c) 4-시아노 페닐에틸 사이클로프로필 카비놀
4-시아노 페닐에틸 사이클로프로필 케톤 30.9g의 무수에탄올 90ml중 용액에 붕수소나트륨 1.48g 첨가하고 혼합물을 실온에서 3시간 교반했다. 생성물을 미반응 출발물질을 아직 함유하고 있는 반응물로 단리시킨 다음 이 물질을 에탄올 90ml에 재용해하고 붕수소나트륨 0.7g으로 3시간 처리했다. 용매를 증발시켜 생성물을 얻고 잔사를 이염화메틸렌 및 물로 여과하고 유기상으로 생성물을 단리시켜 오일상태의 4-시아노-페닐에틸사이클로프로필 카비놀 31.0g을 얻었으며 이것을 융점 70-71℃인 무색고체로 결정화시켰다.
d) 4-(6-브로모헥스-3-엔일)벤조니트릴
4-시아노 페닐에틸 사이클로프로필 카비놀 9.8g의 에테르 140ml중 용액에 브롬화리튬 4.24g과 2,4,6-콜리딘 3ml를 첨가했다.
혼합물을 -60℃로 냉각하고 삼브롬화인 9.8g을 5분에 걸쳐 첨가했다. 반응혼합물을 0℃로 되게한 후 이 온도에서 2시간 유지시킨후 18℃로 가온되게 했다.콜리딘(18ml)를 첨가하고 15분간 교반한후 혼합물을 물 200ml와 에테르 100ml에 부었다.
에테르 추출물을 묽은 황산수용액과 물로 세척한후 무수황산 마그네슘상에서 건조하고 150ml용량으로 농축시켰다. 이어 브롬화아연을 냉각하면서 첨가하고 혼합물을 실온에서 29시간 교반했다. 에테르용액을 물로 세척하고 건조하고 농축시켜 황색오일 상태의 4-(6-브로모헥스-3-에닐)-벤조니트릴 12.5g을 얻었다.
e) 4-(6-브로모헥실)벤조니트릴
4-(6-브로모헥스-3-엔일)-벤조니트릴 10.5g의 무수에탄올 200ml중 용액을 산화백금 촉매 0.25g존재하에 수소화했다.
생성물을 단리하여 황색오일상태의 4-(6-브로모헥실) 벤조니트릴 10.4g을 얻은 다음 이것을 168-170℃(0.01mm)에서 증류하여 냉각했을때 고체화되는 무색오일 상태의 화합물을 생성했다.
f) 5-[7-(4-시아노페닐)헵틸]-3-메틸이속사졸[V : R=CH3, R5=H, X=단일결합, n=7, CN=4위치]
실시예 2(b)의 방법에따라 4-(6-브로모헥실) 벤조니트릴과 3,5-디메틸이속사졸의 리튬유도체로부터 표제화합물을 제조했다.
조제의 생성물을 마그네슘 실리케이트(Florisil)상에서 용매계로 헥산 : 에테르 : 메탄올을 사용하여 용출시켜 크로마토그라피했다.
에테르-헥산 30 : 70 및 40 : 60에 의해 바라는 생성물인 5-[7-(4-시아노헥실)헵틸]-3-메틸이속사졸을 무색고체상태로 얻었으며 에테르로부터 재결정했을때의 융점은 61℃였다
g) 5-{7-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)페닐]헵틸}-3-메틸이속사졸[Ⅰ: R=CH3, R1, R2, R3, R4및 R5=H, X=단일결합, n=7, CN=4위치]
5-[7-(4-시아노페닐)-헵틸]-3-메틸이속사졸 5.08g의 무수에탄올 35ml중 현탁액을 -5~0℃에서 염화수소기체로 포화시켰다(55분). 혼합물을 2일간 냉각되게 유지시킨후 25-30℃에서 진공농축하고 잔사를 에테르 70ml로 교반하고 냉각했다. 생성물을 수거한후 건조시켜 융점 116℃(분해)인 메틸이미노-에스테르염산염 6.1g을 얻었다.
이미노-에스테르 염산염 3.5g, 트리에틸아민1ml, 2-아미노에탄올 0.67g, 이염화에틸렌 15ml의 혼합물을 실온에서 2시간 교반했다. 트리에틸아민(1ml)를 첨가한후, 혼합물을 1시간 환류 가열했다. 반응혼합물을 냉각하고 여과하고 이염화메틸렌 50ml로 희석하고 물로 세척했다. 수층을 염화메틸렌으로 세척한후 유기층을 합하여 무수황산마그네슘 상에서 건조하고 농축 건고했다. 이렇게하여 융점 66-67℃인 5-{7-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)페닐]헵틸}-3-메틸이사졸 2.8g을 무색고체상태로 얻었다. 헥산으로부터 재결정했을때 융점에 변화가 없었다.
[실시예 7]
a) 3-하이드록시메틸-5-메틸이속사졸
표제화합물을 메틸 5-메틸이속사졸-3-카복실레이트 93.4g과 붕수소나트륨 62.5g의 t-부틸알콜 1200ml와 메탄올 600ml중 용액으로부터 제조했다. 생성물을 단리하고 증류하여 비점 68-70℃(0.05mm)인 3-하이드록시메틸-5-메틸-이속사졸을 얻었다.
b) 3-클로로메틸-5-메틸이속사졸
3-하이드록시메틸-5-메틸이속사졸 119.6g의 에테르 600ml중 용액에 5시간에 걸쳐서 염화티오닐 155ml의 에테르 200ml중 용액을 서서히 첨가했다. 용액을 오일상잔사로 농축한후 증류하여 비점 70-71℃(11mm)인 3-클로로메틸-5-메틸이속사졸 121.2g을 얻었다.
c) 5-메틸-3-이속사졸프로판산
수소화나트륨 78.5g의 테트라하이드로푸란 1l중 교반된 현탁액에 질소하에 디에틸말로네이트 261g을 조금씩 첨가했다. 수소방출이 끝났을때 3-클로로메틸 5-메틸이속사졸 108g을 첨가하고 반응혼합물을 4시간 환류 가열했다.
테트라하이드로푸란(800ml)를 증류제거하고 5%수산화나트륨 용액 1l를 나머지 용액에 첨가한후 환류하에 3시간 가열하고 실온에서 3일간 정치시켰다. 반응혼합물을 여과하고 여액을 헥산으로 추출했다. 수층을 농염산으로 산성화하고 초산에틸로 반복해서 추출했다. 초산에틸을 진공제거하고, 피리딘 100ml를 잔사에 첨가하고 혼합물을 환류하에 3시간동안 이산화탄소 방출이 끝날때까지 가열했다. 혼합물을 진공 농축하고 잔사를 6N염산으로 산성화하고 냉각했다.
분리된 고체를 수거하여 이 염화메틸렌에 용해시켰다. 층을 분리하고 이 염화메틸렌층을 진공농축했다. 잔류고체를 이소프로필 아세테이트-헥산과 슬러리화하여 융점 82-84℃인 5-메틸-3-이속사졸 프로판산 75.4g을 얻었다.
d) 메틸 5-메틸-3-이속사졸 프로파노에이트
5-메틸-3-이속사졸 프로판산 75.4g, 삼불화붕소 에테레이트 150ml와 메탄올 400ml의 혼합물을 8시간 환류 가열했다. 반응혼합물을 진공 농축하고 중탄산나트륨 용액으로 염기성화한후 이염화메틸렌으로 추출했다. 추출물을 진공농축하고 잔사를 90-100℃(0.05mm)에서 증류하여 메틸 5-메틸-3-이속사졸 프로파노에이트 73g을 얻은 다음 결정화하여 융점 54-55℃인 고체를 얻었다.
e) 5-메틸-3-(3-하이드록시프로필)이속사졸
수소화 알루미늄 리튬 7.6g의 테트라하이드로푸란 250ml중 현탁액에 메틸 5-메틸-3-이속사졸 프로파노에이트 64.9g의 테트라하이드로푸란 100ml중 용액을 첨가했다. 반응혼합물을 3시간 가열환류하고 냉각하고 물15.2g의 테트라하이드로푸란 30ml중 용액을 첨가했다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공 농축했다.잔사를 중류하여 비점 84-85℃(0.1mm)인 5-메틸-3-(3-하이드록시프로필)이속사졸 44.1g을 얻었다.
f) 5-메틸-3-(3-브로모프로필)이속사졸
브롬(33.8g)을 트리페닐 포스핀 55.5g의 아세토니트릴 400ml중 현탁액에 첨가했다. 혼합물을 30분간 교반하고 진공농축하여 용매를 제거했다. 잔사에 디메틸포름아미드 200ml를 첨가하고 교반하면서 5-메틸-3-(3-하이드록시프로필) 이속사졸 29.8g을 첨가했다.
발열반응이 일어나며, 고체물질을 용해시켜 오렌지색 용액을 얻고 이를 물에 붓고 이염화메틸렌으로 추출했다. 이염화메틸렌 추출물을 농축시키고 잔사를 증류하여 5-메틸-3-(3-브로모프로필)-이속사졸 34.1g을 얻었다. 비점 115-125℃(0.05mm).
g) 3-(4-카복시부틸)-5 -메틸이속사졸
상기(c)의 방법에 따라 5-메틸-3-(3-브로모프로필) 이속사졸과 디에틸 말로네이트로부터 표제화합물을 제조하고 사염화탄소로부터 재결정하여 융점 58-60℃인 무색고체를 56%수율로 얻었다.
h) 3-(5-하이드록시펜틸)-5-메틸이속사졸
상기(e)의 과정에 따라 수소화리튬 알루미늄으로 3-(4-카복시부틸)-3-메틸이속사졸을 환원시켜 표제화합물을 제조하였으며, 비점 115-125℃(0.1mm)인 오일을 84%수율로 얻었다.
i) 3-(5-브로모펜틸)-5-메틸이속사졸
상기 (f)의 과정에 따라 3-(5-하이드록시펜틸)-5-메틸이속사졸을 브롬 및 트리페닐포스핀과 반응시켜 표제화합물을 제조했으며 비점 140-150℃(0.05mm)인 오일을 77%수율로 얻었다.
j) 3-[5-(4-시아노펜옥시)펜틸]-5-메틸이속사졸[VI ; R5=H, R6=CH3, n=5, CN=4위치]
4-시아노페놀 5.1g, 3-(5-브로모펜틸)-5-메틸이속사졸 10g, 탄산칼륨 8g, 요드화칼륨 1g, 아세토니트릴 75ml의 혼합물을 24시간 가열환류했다. 생성물을 단리시킨 다음 증류하여 115-200℃(0.1mm)에서 우선 증류한후 이어 160-190℃(0.05mm)에서 증류하여 황색오일을 얻었으며, 냉각하여 결정화했다. 헥산-에테르로부터 재결정하여 융점 61-62℃인 3-[5-(4-시아노펜옥시)-펜틸]-5-메틸이속사졸 6.2g을 얻었다
k) 3-{5-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]펜틸}-5-메틸이속사졸Ⅱ ; R1, R2, R3및 R5=H, R6=CH3, n=5, 옥사졸=4-위치]
3-[5-(4-시아노펜옥시)펜틸]-5-메틸이속사졸 6.2g의 무수에탄올 15ml와 에테르 30ml중 용액을 -60℃로 냉각하고 염화수소기체로 45분에 걸쳐 포화시켰다. 반응혼합물을 실온으로 가온한후 3일간 정치시키고 이어 진공농축하여 고형잔사를 얻었다. 후자를 에탄올로부터 재결정하고 에테르를 첨가하여 에틸이미노-에스테르 염산염 9.6g을 얻었다. 후자를 클로로포름 25ml에 용해시킨후 트리에틸아민 3.5ml를 첨가하고 혼합물을 1시간 교반했다. 용액을 물로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 진공농축했다. 잔류오일에 2-하이드록시에틸아민 1.4g을 첨가한후 혼합물을 115-120℃에서 1.5시간 가열했다. 반응혼합물을 냉각하고 고체생성물을 이소프로필 아세테이트로부터 3회 재결정하여 융점 91-92℃인 3-{5-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]펜틸}-5-메틸이속사졸 4.4g을 얻었다.
[실시예 8]
a) 에틸 4-(6-브로모헥실옥시)벤조에이트 [XⅢ : Alk=C2H5, R5=H, m=6]
에틸 4-하이드록시 벤조에이트 232g, [XⅡ; Alk=C2H5]의 디메틸설폭사이드 1.2l중 용액에 수산화칼륨 100g을 첨가했다. 혼합물을 5분간 교반한후 1, 6-디브로모헥산 678g을 첨가하고 혼합물을 4시간 교반했으며 이때 발열반응이 일어났다(최대온도46℃). 반응 혼합물을 물 1500ml에 첨가하고, 사이클로헥산 800ml로 3회 추출했다. 사이클로헥산층을 물 800ml, 2N 수산화칼륨 200ml, 농염화 나트륨용액 800ml로 세척하고 여과한후 진공 농축시켰다. 잔사를 에테르로 연화하여, 에틸 4-(6-브로모헥실옥시)벤조에이트 328.1g을 얻었다.
b) 4-(6-브로모헥실옥시)벤조산 [XⅣ ; R5=H, m=6]
농황산(1036ml)를 물 338ml에 서서히 첨가한후 이어 에틸 4-(6-브로모헥실옥시)벤조에이트 622g을 첨가했다.
혼합물을 100-110℃에서 35분간 가열한후 교반하면서 얼음 2.5kg에 부었다. 혼합물을 수산화암모늄 2520ml로 처리하여 pH6.0이 되게 했다. 생성물을 여과하여 수거하고 물 및 헥산으로 세척하고 오븐에서 건조하여 4-(6-브로모헥실옥시)벤조산 452g을 얻었다.
c) 4-(6-브로모헥실옥시)벤조일 클로라이드 [XⅤ : R5=H, m=6]
4-(6-브로모헥실옥시)벤조산 452g과 염화티오닐 1000g의 혼합물을 실온에서 약 20시간 교반했다. 반응혼합물을 진공농축하고 잔류 염화티오닐을 톨루엔을 반복 첨가하여 제거한후 진공농축시켰다. 4-(6-브로모헥실옥시)벤조일 클로라이드(450ml)로 구성된 오일생성물을 직접 다음 반응에 사용했다.
d) 4-(6-브로모헥실옥시)-N-(2-하이드록시에틸)벤즈아미드 [ⅩⅥ ; R1', R2', R3' 및 R5=H, m=6]
2-하이드록시 에틸아민 300ml의 디메틸포름아미드 1.2l중 교반된 용액에 0℃에서 4-(6-브로모헥실옥시)벤조일 클로라이드 450ml의 톨루엔 50ml중 용액을 30분에 걸쳐 적가했다. 30분 더 교반한후, 48% 취화수소산(약 200ml)를 pH가 5-5.5가 될때까지 첨가했다.
혼합물을 물 1200ml로 희석한후 이소프로필 아세테이트 (총 2500ml)로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고 염화나트륨 포화용액으로 세척한후 여과하고 농축시켜 용량 약 1l로 되게했다. 혼합물을 냉각하고 분리된 고체를 여과하여 모은후 40℃에서 건조하여 4-(6-브로모헥실옥시)-N-(2-하이드록세에틸)벤즈아미드332.7g을 얻었다.
e) 2-[4-(6-브로모헥실옥시)페닐]-4, 5-디하이드로-옥사졸 [Ⅶ ; Hal=Br, R1', R2', R3', 및 R5=H, m=6, 옥사졸=4위치]
4-(6-브로모헥실옥시)-N-(2-하이드록시에틸)벤즈아미드 100g에 염화티오닐 112g(75ml)을 20분에 걸쳐 적가했다. 혼합물을 45분간 교반하고, 에테르로 여러번 희색했다. 분리된 고체 생성물을 수거하고 에테르로 세척하여 2-[4-(6-브로모헥실옥시)페닐]-4, 5-디하이드로옥사졸 90g을 얻었다.
f) 5-{7-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]헵틸}-3-메틸이속사졸 [Ⅰ; R=CH3, R1, R2, R3, R4및 R5=H, X=0, n=7, 옥사졸=4위치]
디이소프로필아민 6.0ml의 테트라하이드로푸란 50ml중 교반된 용액에 0℃에서 2.1M n-부틸리튬헥산중 용액 22ml을 20분에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 5℃에서 30분 교반한후 -55℃로 냉각하고, 3,5-디메틸 이속사졸 45g을 15분에 걸쳐 적가했다. 결과 생성된 슬러리를 -60℃에서 30분 교반한후 2-[4-(6-브로모헥실옥시)페닐]-4,5-디하이드로-옥사졸 12.4g의 테트라하이드로푸란 35ml중 용액을 적가했다. 첨가를 끝낸후 혼합물을 1시간 교반했으며, 이때 온도가 -40℃로 상승된다.
반응혼합물을 실온으로 가온되게 한후 물 75m를 적가하고 혼합물을 초산에틸로 추출했다. 초산에틸 추출물을 건조하고 진공농축한후 잔사를 에테르로 연화했다. 에테르 불용성부분(10.5)은 5-{7-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]헵틸}-3-메틸이속사졸로 필수적으로 구성되며, 이것은 실시예 1(c)의 생성물과 동일했다.
[실시예 9]
a) N-(2-하이드록시에틸)-4-하이드록시 벤즈아미드 [XⅦ ; R1', R2', R3' 및 R5=H, OH=4-위치]
메틸 4-하이드록시 벤조에이트 80g과 에탄올 아민 120ml의 혼합물을 150℃에서 5시간 가열하였으며, 이 기간중 메탄올 14.2ml를 증류제거했다. 과량의 에탄올아민을 진공제거하고 잔사를 클로로포름 150ml씩으로 2회 처리했다. 클로로포름은 진공제거하고 잔류오일을 아세톤에 용해시켜 그로부터 생성물을 결정화하여 N-(2-하이드록시에틸)-4-하이드록시 벤즈아미드 45.3g을 얻었다.
b) 4, 5-디하이드로-2-(4-하이드록시페닐)옥사졸 [Ⅸ ; R1', R2', R3' 및 R5=H, OH=4-위치]
염화티오닐(160ml)를 N-(2-하이드록시에틸)-4-하이드록시벤즈아미드 40g에 첨가하니 기체가 발생되었다.
반응 혼합물을 1.75시간동안 초음파 처리하고 냉각한후 에테르로 희석했다. 결과 생성된 고체생성물을 여과하여 모으고 에테르로 세척하고 40℃진공오븐에서 하룻밤 건조시켜 4,5-디하이드로-2-(4-하이드록시페닐)옥사졸 42.5g을 그 염산염형태로 얻었다.
c) 5-(7-브로모헵틸)-3-메틸이속사졸 [Ⅷ ; R=CH3, n=7, Hal=Br]
디이소프로필아민 46.1ml의 테트라하이드로푸란 100ml중 교반된 용액에 0-5℃에서 2.6M n-부틸리튬의 헥산중 용액 126ml를 약 20분에 걸쳐 첨가했다. 혼합물을 -50℃로 냉각한후 3,5-디메틸이속사졸 31.95g을 첨가하고 혼합물을 30분간 교반했다. 후자 혼합물을 -78℃로 냉각하고 1,6-디브로모헥산 101.6ml를 적가했다.
첨가를 끝낸후, 반응혼합물 온도를 실온으로 되게한후 이 온도에서 약 40 시간 유지시켰다. 포화염화암모늄 수용액을 첨가하고 혼합물을 초산에틸로 추출했다. 초산에틸 추출물을 무수황산 마그네슘상에서, 건조하고 진공농축했다. 잔사를 증류하여 과량의 디브로모마이드를 제거하고(b.p. 50℃, 0.5mm)헥산에 현탁시켰다. 현탁액을 목탄으로 탈색한후 여과하고 냉장고에서 하룻밤 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공농축시켜 무색오일상태의 5-(7-브로모헵틸)-3-메틸이속사졸 57g을 얻었다.
d) 5-{7-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]헵틸}-3-메틸이속사졸 [Ⅰ; R=CH3, R1, R2, R3, R4및 R5=H, X=0, n=7, 옥사졸=4-위치]
요드화나트륨(6.43g, 0.043m)을 5-(7-브로모헵틸)-3-메틸이속사졸9.36g(0.036m)의 아세토니트릴 100ml중 용액에 첨가하고 혼합물을 환류하에 2시간 교반한후 실온으로 냉각시켰다. 이어 탄산칼륨(11.8g,0.086m)과 10.12g의 4, 5-디하이드로-2-(4-하이드록시페닐)옥사졸 염산염을 첨가하고 반응혼합물을 환류하에 24시간 가열했다.
반응혼합물을 냉각하고 물에 부은후 초산에틸 75ml씩으로 3회 추출했다. 추출물을 무수황산 마그네슘상에서 건조하여 진공농축했다. 고형잔사를 아세토니트릴로부터 재결정하여 4,5-디하이드로-2-(4-하이드록시페닐)옥사졸(1.0g)로 구성된 1차 결정과 바라는 생성물인 5-{7-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]헵틸]-3-메틸이속사졸, 융점 85-86℃로 구성된 2차 결정을 얻었으며, 이들은 T.L.C분석으로측정시 실시예(c) 및 실시예 8(f)에서 얻어진 생성물과 동일했다.
[실시예 10]
a) N-(2-하이드록시에틸)-4-하이드록시 벤즈아미드 [ⅩⅦ ; R1', R2', R3' 및 R5=H, OH=4-위치]
딘-스타크트랩, 기계교반기 및 온도계가 갖추어진 5l 3경 플라스크에 메틸 p-하이드록시 벤조에이트 608g(4.0몰)과 2-아미노에탄올 488g(8.0몰)을 장입시켰다. 혼합물을 교반하고 135℃로 가열하여 맑은 용액을 얻었다.
혼합물을 135-140℃에서 2.5시간 가열한후 메탄올 114ml를 딘-스타크트랩에 모았다. 용액을 70℃로 냉각하였을때, 약간 농조화가 일어났다. 용액을 2N 염산2l로 처리하고 냉각되게 했다. 백색 결정성침전을 형성한후 혼합물을 교반하고 0℃로 냉각하여 결정화가 완결되게 하였다.
고체를 여과하고 65℃에서 하룻밤 진공건조했다. 수득량=634.6g(87.6%) 융점156-157℃.
b) 4, 5-디하이드로-2-(4-하이드록시페닐)옥사졸[Ⅸ ; R1', R2', R3' 및 R5=H, OH=4-위치]
22l 3경 플라스크에 (a)의 β-하이드록시아미드 634g(3.5몰)과 이소프로필 아세테이트 5.2l를 장입시켰다.
플라스크를 수돗물(10-15℃)로 욕중에서 외부 건조하고 염화티오닐 390ml(5.25몰)을 교반된 현탁액에 45분에 걸쳐 첨가했다. 약간의 발열반응이 일어났으나 온도는 25-30℃사이로 유지되었다. 주위온도에서 2시간 교반한후 현탁액을 여과하고 케이크를 이소프로필 아세테이트로 세척했다. 2시간 공기건조후, 고체를 22l플라스크로 옮기고 물 1.4l에 용해시켰다. 용액을 약간 염기성이 될때까지 포화 중탄산나트륨용액으로 처리했다. 첨가중 무거운 백색침전이 형성되었다.
현탁액을 여과하고 결과 생성된 백색고체를 냉수로 세척하고 65℃에서 하룻밤 진공건조했다. 융점 209-211℃인 4, 5-디하이드로-2-(4-하이드록시페닐)옥사졸 522g (91.5%)를 얻었다.
c) 2-[4-(6-브로모헥실옥시)페닐]-4,5-디하이드로-옥사졸 [Ⅶ ; R1', R2', R3' 및 R5=H, Hal=Br, m=6, 옥사졸=4-위치]
4,5-디하이드로-(4-하이드록시페닐)옥사졸 163g(1.0몰)과 탄산칼륨 분말 276g (2.0몰)을 750ml의 아세토니트릴중에 넣어 교반한 현탁액을 5l원저 플라스크내에서 가열환류했다.
1,6-디브로모헥산 457.5ml(3.0몰)을 한번에 첨가하고 1시간 환류를 계속했다.반응혼합물은 여과하고 유기염의 케이크를 아세토니트릴 100ml로 세척했다. 여액을 회전증발기상에서 증발시킨 다음(욕 온도〈40℃), 결과 생성된 잔사를 헥산 1.6l내 슬러리화하고 0℃로 냉각했다. 결과 생성된 백색고체를 여과하고 냉헥산 500ml세척했다. 백색고체 263g(80%)를 회수했다. 조제의 생성물 총 533g을 환류하는 t-부틸메틸에테르 1.1l에 슬러리화했다.
혼합물을 30℃로 냉각되게 한후 흡인 여과했다. 여액을 0℃로 냉각하고 생성물을 결정화했다. 고체를 여과하여 제거하고 건조시켜 융점 79-81℃인 2-[4-(6-브로모헥실옥시)페닐]-4,5-디하이드로-옥사졸 372g(70%회수율)을 얻었다. 조제의 생성물은 아세토니트릴로 부터 재결정할 수도 있다. 이렇게 하여 과량의 디브로모헥산과 디브로모헥산 1몰과 4,5-디하이드로-2-(4-히드록시페닐)옥사졸 2몰의 반응에 의해 생성된 바람직하지 못한 부산물, 즉 1,6-비스-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]헥산을 제거했으며 단리시키고 정제했을때 융점은 174-175℃였다 .
d) 5-{7-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]헵틸}-3-메틸이속사졸 [Ⅰ; R=CH3,R1, R2, R3및 R5=H, X=0, n=7, 옥사졸=4-위치]
디이소프로필아민 48.6g(0.48몰)의 테트라하이드로푸란(THF) 520ml중 교반된 용액에 -5℃(얼음/아세톤욕)에서 질소하에 2.6M n-부틸리튬(0.48몰) 185ml를 첨가했다. 30분후 첨가를 끝낸후 미황색용액을 -5-+5℃에서 30분간 더 유지시켰다. 얼음/아세톤욕을 드라이아이스/아세톤으로 대치시킨 다음 내부온도가 -55℃에 도달했을때 3, 5-디메틸이속사졸 46.6g(0.48몰)을 20분에 걸쳐 적가했다. 이 용액을 -55℃ 또는 그 이하에서 30-40분간 더 교반되게 했다.
2-[4-(6-브로모헥실옥시)-페닐]4, 5-디하이드로-옥사졸 135g(0.41몰)을 THF 400ml중에 용해시킨 용액을 35분에 걸쳐 적가했다(질소 펌프를 통해) 첨가중 온도는 첨가속도를 유의하여 조절하여 -50℃이하로 유지시켰다. 중질의 현탁액을 1시간 더 교반했다. 드라이아이스 욕을 제거하고 물 10ml를 적가하여 반응을 억제시켰다. 반응혼합물을 약 5-10℃로 가온되게 한후 물1l와 초산에틸 1l에 부었다. 수층을 놔두고 유기층을 물과 염수로 1회 세척했다. 추출물을 황산마그네슘상에서 건조한 후 수진공하에 증발시켜 거의 건조시켰다. 조제의 결정성 생성물을 가온된 아세토니트릴 600ml에 용해시킨 다음 솔카플록 패드를 통해 여과하고 실온에서 결정화되게 했다. 2시간후 중질의 결정성 침전을 10℃로 냉각하고 여과하여 108g(76%)의 5-{7-[4-4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]헵틸-3-메틸이속사졸을 얻었으며, 60℃에서 24시간 건조한후 융점이 97-98℃였다.
최종생성물내로 들어온(c)에서 생성된 부산물 흔적량을 제거하는 효과적인 방법은 에탄올로부터 재결정하는 것이다. (50℃에서 용액생성, 40℃에서 결정화 35℃에서 수거)
[실시예 11]
5-{7-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]헵틸}-3-이속사졸메탄올[Ⅲ : R5=H, n=7]
5-{7-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]헵틸}-3-메틸이속사졸(실시예 1c)(1g)을 콩-포도당배지내 흑색 국균(A1)배양액을 함유하고 있는 10l발효탱크 3개에 각기 첨가했다. 24시간후 TLC결과 좀더 극성인 생성물로 거의 완전히 전환된 것으로 나타났다. 총발효액을 디클로로메탄으로 2회 추출했다. 이들을 모아 진공농축시켰다. 농축액을 0.05N수산화나트륨 및 물로 세척한 후 남은 용매를 제거하여 오일상 물질을 유지시켰다. 초산에틸 및 아세톤으로 부터 수회 결정화하여 융점 122-124℃인 5-{7-[4-(4, 5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]헵틸}-3-이속사졸메탄올 330mg을 무색침상으로 얻었다. nmr, ir 및 uv 스펙트럼으로 구조를 결정했다.
[실시예 12]
미생물로서 붉은 곰팡이(Trichothecium roseeum)을 대신 사용하는 것외엔 실시예 11의 과정을 반복했다. 출발물질 1.5g을 사용하고 정제를 위해 예비실리카겔 tlc를 사용하여 융점 132-133℃인 무색결정상태의 α-{6-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]헥실}-3-메틸-5-이속사졸멘탄올(Ⅳ : R5=H, n=7)을 얻었으며, 매쓰스펙트럼과 nmr스펙트럼으로 구조를 결정했다.
[실시예 13]
a) N-(2-하이드록시에틸)-2-클로로-4-하이드록시벤즈아미드
[ⅩⅦ ; R1', R2', R3'=H, R5=2-Cl, OH=4-위치]
실시예 9(a)의 과정에 따라 메틸 3-클로로-4-하이드록시벤조 에이트와 에탄올아민으로 부터 표제 화합물을 제조했다. 이렇게하여 제조한 생성물은 융점이 148-150℃였다.
b) 4, 5-디하이드로-2-(3-클로로-40-하이드록시페닐)옥사졸 [Ⅸ ; R1', R2', R3'=H, R5=3-Cl, 옥사졸=4-위치]
실시예 9(a)의 과정에 따라 N-(2-하이드록시에틸)-2-클로로-4-하이드록시벤즈아미드와 염화티오닐을 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다. 생성물은 융점 153-155℃인 염산염 형태로 얻었다.
c) 5-{7-[2-클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]-헵틸}-3-메틸이속사졸 [Ⅰ; R=CH3, R1, R2, R3and R4=H, R5=2-Cl, X=0, n=7, 옥사졸=4위치]
실시예 9(d)의 과정에 따라 5-(7-브로모헵틸)-3-메틸이속사졸(실시예9, c)와 4, 5-디하이드로-2-(3-클로로-4-하이드록시페닐)옥사졸로 부터 표제화합물을 제조했으며 메탄올로 부터 표제화합물을 제조했으며 메탄올로 부터 재결정하고 크로마토그라피로 더 정제했을때 융점 120-120.5℃인 무색고체형태로 얻어졌다.
[실시예 14]
a) 5-(6-브로모헥실)-3-메틸이속사졸 [Ⅷ ; R=CH3, n=6, Hal=Br]
실시예 9(c)의 과정에 따라 1,5-디브로모펜탄과 3,5-디메틸이속사졸로 부터 제조하여 황색오일 상태로 46%수율로 얻었다.
b) 5-6-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시 헥실-3-메틸이속사졸 [Ⅰ; R=CH3, R1, R2, R3, R4, R5=N, X=0, n=6, 옥사졸=4-위치]
실시예 9(d)의 과정에 따라 5-(6-브로모헥실)-3-메틸이속사졸과 4,5-디하이드로-2-(4-히드록시페닐)옥사졸(유리염기, 융점 200-202℃)을 제조했으며, 헥산으로 부터 재결정했을때 융점 88℃인 무색고체로 얻어졌다.
[실시예 15]
a) 5-(5-브로모펜틸)-3-메틸이속사졸 [Ⅷ ; R=CH3, n=5, Hal=Br]
실시예 9(c)의 과정에 따라 1, 4-디브로모부탄과 3, 5-디메틸이속사졸로 부터 제조하여 52%수율로 오일을 얻었다.
c) 5-{5-[2-클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]펜틸}-3-펜틸이속사졸 [Ⅰ; R=CH3, R1, R2, R3and R4=H, R5=2-Cl, X=0, n=5, 옥사졸=4위치]
실시예 9(d)의 과정에 따라 5-(5-브로모펜틸)-3-메틸이속사졸과 4, 5-디하이드로-2-(3-클로로-4-하이드록시페닐) 옥사졸(실시예 13b)로 부터 제조했으며, 이소프로필알콜로 부터 재결정했을때 융점 102-104℃인 무색고체형태로 얻어졌다.
[실시예 16]
5-{6-[2-클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]헥실}-3-메틸이속사졸 [Ⅰ; R=CH3, R1, R2, R3and R4=H, R5=2-Cl, X=0, n=6, 4-위치에 옥사졸]
실시예 9(b)의 과정에 따라 5-(6-브로모헥실-3-메틸이속사졸(실시예 14a)과 4,5-디하이드로-2-(3-클로로-4-하이드록시페닐) 옥사졸(실시예 13b)로 부터 제조했으며 에테르-펜탄으로 부터 재결정시 융점 64.5-65.6℃인 무색고체 형태로 얻어졌다.
[실시예 17]
a) 3,5-디하이드로-2-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-4-메틸옥사졸 [Ⅸ;R1'= CH3, R2' 및 R3'=H, R5=3-Cl, OH=4-위치]
메틸3-클로로-하이드록시벤조에이트와 2-아마노프로판올을 출발물질로 하여 제조한 N-(2-하이드록시프로필)-4-하이드록시 벤즈아미드를 실시예 9(a) 및 (b)의 과정에 따라 염화티오닐로 고리화하여 제조했으며 아세톤으로 부터 재결정시 융점 176-178℃인 무색고체를 60%수율로 제조했다.
b) 5-{7-[2-클로로-4-(4,5-디하이드로-4-메틸-2-옥사졸릴)-펜옥시]헵틸}-3-메틸이속사졸 [Ⅰ; R 및 R1=CH3, R2, R3, R4=H, R5=2-Cl, X=0, n=7, 옥사졸=4위치]
실시예 9(d)의 과정에 따라 3,5-디하이드로-2-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-4-메톡시옥사졸과 5-(7-브로모헵틸)-3-메틸이속사졸로 부터 제조했으며 사이클로헥산으로 부터 1차 재결정하고 이어 3급-부틸메틸에테르로 재결정했을때 융점 80-80℃인 무색고체를 69%수율로 얻었다.
[실시예 18]
a) 5-(8-브로모옥틸)-3-메틸이속사졸 [Ⅷ ; R=CH3, n=8, Hal=Br]
실시예 9(c)의 과정에 따라 1, 7-디브로모헵탄과 3, 5-디메틸이속사졸로 부터 제조하여 황색오일을 52%수율로 얻었다.
b) 5-{8-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]옥틸}-3-메틸이속사졸 [Ⅰ; R=CH3, R1, R2, R3, R4and R5=H, X=0, n=8]옥사졸=4위치
실시예 9(d)의 과정에 따라 5-(8-브로모옥틸)-3-메틸이속사졸과 4, 5-디하이드로-2-(4-하이드록시페닐)옥사졸로 부터 제조했으며, 펜탄으로 부터 재결정 하였을때 융점 73.5-74.5℃인 무색고체로서 얻었다.
[실시예 19]
a) 4, 5-디하이드로-2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐) 옥사졸 [Ⅸ ; R1', R2' 및 R3'=H, R5=3-F, 옥사졸=4-위치]
실시예 9(a) 및 (b)에 따라 메틸 3-플루오로-4-하이드록시벤조에이트를 에탄올아민과 반응시킨다음 결과 생성된 N-(2-하이드록시에틸)-3-플루오로-4-하이드록시벤즈아미드를 염화티오닐로 처리하여 제조했으며 테트라하이드로푸란으로 재결정 하였을때 융점 201-203℃인 무색고체를 41%수율로 얻었다.
b) 5-{7-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)-2-플루오로 펜옥시-헵틸-3-메틸이속사졸 [Ⅰ; R=CH3, R1, R2, R3및 R4=H, R5=2-F, X=0, n=7, 옥사졸=4-위치]
실시예 9(d)의 과정에 따라 4,5-디하이드로-2-(3-플루오로-4-하이드록시페닐)옥사졸과 5-(7-브로모헵틸)-3-메틸 이속사졸로 부터 제조했으며 메탄올로 1차 재결정하고 이어 3급 부틸 메틸에테르로 재결정하였을때 융점 83-84℃인 무색 고체를 55%수율로 얻었다.
[실시예 20]
5-{5-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)-2-플루오로펜옥시]펜필}-3-메틸이속사졸 [Ⅰ; R=CH3, R1, R2, R3및 R4=H, R5=2-F, X=0, n=5옥사졸=4위치]
실시예 9(d)의 과정에 따라 4,5-디하이드로-2-(2-플루오로-4-하이드록시페닐)옥사졸(실시예 19a)와 5-(5-브로모펜틸)-3-메틸이속사졸(실시예 15a)로 부터 제조한 후 3급부틸 메틸에테르로 재결정하여 융점 95-96℃인 무색고체를 51%수율로 얻었다.
[실시예 21]
a) 5-(4-브로모부틸)-3-메틸이속사졸 [Ⅷ ; R=CH3, n=4, Hal=Br]
실시예 9(c)의 과정에 따라 1, 3-디브로모프로판과 3, 5-디메틸이속사졸로 부터 제조한 다음 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 황색오일을 54%수율로 얻었다.
b) 5-{4-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]부틸}-3-메틸이속사졸 [Ⅰ; R=CH3, R1, R2, R3, R4및 R5=H, X=0, n=4,옥사졸=4위치]
실시예 9(d)의 과정에 따라 5-(4-브로모부틸)-3-메틸이속사졸과 4, 5-디하이드로-2-(4-하이드록시페닐)옥사졸로부터 제조한후 이소프로필아세테이트로 부터 재결정하여 융점 93-94℃인 무색고체를 75%수율로 얻었다.
[실시예 22]
5-{8-[2-클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]옥틸}-3-메틸이속사졸 [I ; R=CH3, R1, R2, R3및 R4=H, R5=2-Cl, X=0, n=8 옥사졸=4위치]
실시예 9(d)의 과정에 따라 4,5-디하이드로-2-(3-클로로-4-하이드록시페닐)옥사졸(실시예 13b) 및 5-(8-브로모옥틸)-3-메틸이속사졸(실시예 18a)로 부터 제조하였으며 에테르로 부터 재결정하였을때 융점 63-64℃인 무색고체 형태로 얻었다.
[실시예 23]
5-{7-[4-(4,5-디하이드로-5-하이드록시메틸-2-옥사졸릴)펜옥시]헵틸}-3-메틸이속사졸 [I ; R=CH3, R1, R2, R4및 R5=4, R3=CH2OH, X=0, n=7 옥사졸=4-위치]
실시예 1(c)의 과정에 따라 5-7-(4-시아노펜옥시)헵틸-3-메틸이속사졸의 에틸이미노 에스테르 염산염과 3-아미노-1,2-프로판디올로 부터 제조한 다음 이소프로필아세테이트로 1차 재결정하고 이어 아세토니트릴로 부터 재결정하여 융점 75-76℃인 무색고체를 약 60%수율로 얻었다.
[실시예 24]
5-{4-[2-클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]-부틸}-3-메틸이속사졸 [I ; R=CH3, R1, R2, R3및 R4=H, R5=2-Cl, X=0, n=4 옥사졸=4-위치]
실시예 9(d)의 과정에 따라 4,5-디하이드로-2-(3-클로로-4-하이드록시페닐)옥사졸(실시예 13b)와 5-(4-브로모부틸)-3-메틸이속사졸(실시예 21a)로 부터 제조한 다음 이소프로필 아세테이트로 부터 재결정하여 융점 75-76℃인 무색고체를 69%수율로 얻었다.
[실시예 25]
5-{7-[4-(4,5-디하이드로-4-하이드록시메틸-2-옥사졸릴)페닐]헵틸}-3-메틸이속사졸 [I ; R=CH3, R1=CH2OH, R2, R3, R4, 및 R5=H, X=단일결합, n=7 옥사졸-4위치]
실시예 6(g)의 과정에 따라 5-7-(4-시아노페닐)헵틸-2-메틸-이속사졸의 메틸이미노에스테르 염산염과 2-아미노-1,3-프로판디올로 부터 제조한 다음 이소프로필아세테이트펜탄으로 1차 재결정하고 이어 아세토니트릴로부터 재결정하여 융점 68-69℃인 엷은 핑크생고체를 약 40%수율로 얻었다.
[실시예 26]
a) 4,5-디하이드로-2-(3-하이드록시페닐)옥사졸 [IX' ; R1', R2', R3' 및 R5=H, OH=3-위치]
실시예 9(a) 및 (b)의 과정에 따라 메틸 3-하이드록시 벤조에이트와 에탄올아민을 반응시킨 다음 결과 생성된 N-(2-하이드록시에틸)-3-하이드록시벤즈아미드를 염화티오닐로 처리하여 제조했으며 아세톤-테트라하이드로푸란 혼합물로 부터 재결정하여 융점 184-185℃인 무색 고체를 84%수율로 얻었다.
b) 5-{7-[3-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]헵틸}-3-메틸이속사졸 [I ; R=CH3, R1, R2, R3, R4및 R5=H, X=0, n=7 옥사졸=3위치]
실시예 9(a)의 과정에 따라 4,5-디하이드로-2-(3-하이드록시페닐)옥사졸과 5-(7-브로모헵틸)-3-메틸이속사졸로 부터 제조한 다음, 크로마토그라피하고 에테르-헥산으로 부터 재결정하여 융점 54-55℃인 무색고체를 35%수율로 얻었다.
[실시예 27]
a) 4, 5-디하이드로-2-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-4-메틸옥사졸 [IX ; R1' =CH3, R2' 및 R3'=H, R5=3-Cl, OH=4-위치]
실시예 9(a) 및 (b)의 과정에 따라 메틸 3-클로로-4-하이드록시벤조에이트를 2-아미노-1-프로판올과 반응시킨 다음 결과 생성된 N-(1-메틸-2-하이드록시에틸)-3-클로로-4-하이드록시 벤즈 아미드를 염화티오닐과 반응시켜 제조한 다음 아세톤으로 부터 재결정시켜 융점 174-176℃인 무색고체를 69%수율로 얻었다.
b) 5-{8-[2-클로로-4-(4,5-디하이드로-4-메틸-2-옥사졸릴)-펜옥시]옥틸}-3-메틸이속사졸 [I ; R and R1=CH3R2, R3및 R4=H, R5=2-Cl, X=0, n=8 옥사졸=4위치]
실시예 9(d)의 과정에 따라 4,5-디하이드로-2-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-4-메틸옥사졸을 5-(8-브로모옥틸)-3-메틸이속사졸(실시예 18a)과 반응시켜 표제 화합물을 제조하여 실온이하의 융점을 가진 미황색오일형태의 생성물을 67%수율로 얻었다.
[실시예 28]
5-{7-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]헵틸}-3-이속사졸메탄올 아세테이트 [I ; R=CH3COOCH2, R1, R2, R3, R4및 R5=H, X=0, n=7 옥사졸=4-위치]
5-{7-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]헵틸}-3-이속사졸메탄올(실시예 11) 2.80g과 무수초산 0.82g의 피리딘중 용액을 실온에서 하룻밤 정치시켰다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 생성된 고체물질을 수거하여 건조하고 이소프로필알콜로 재결정하여 5-7-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴 펜옥시헵틸-3-이속사졸메탄올 아세테이트 2.5g을 융점 76-77℃인 무색고체로 얻었다.
[실시예 29]
a) 3, 5-디메틸-4-하이드록시메틸이속사졸
수소화알루미늄리튬 23.53g의 에테르 600ml중 현탁액에 4-카브에톡시-3,5-디메틸이속사졸 64g의 에테르 100ml중 용액을 완화한 환류가 일어날 수 있는 속도로 적가했다. 약 2시간내 첨가를 끝낸 후 혼합물을 질소하에 하룻반 교반했다. 황산나트륨포화용액을 과량의 수소화알루미늄리튬이 분해될 때까지 질소하에 적가했다. 결과생성된 현탁액을 여과한후 여액을 오일로 농축하고 증류하여 비점 130-140℃(0.1mm)인 3,5-디메틸-4-하이드록시메틸이속사졸 36.4g을 얻었다.
b) 5-{7-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸)펜옥시]헵틸}-3-메틸-4-이속사졸메탄올 [I ; R=CH3, R1, R2, R3및 R4=H, R4=CH2OH, X=0, n=7 옥사졸=4-위치]
실시예 10(d)의 과정에 따라 3, 5-디메틸-4-하이드록시메틸 이속사졸과 2-[4-(6-브로모헥실옥시)페닐]-4,5-디하이드록사졸(실시예 10c)로 부터 제조하여 아세토니트릴로 부터 제결정했을때 융점 95-96℃인 무색고체형태의 표제화합물을 얻었다.
[실시예 30]
5-{5-[3-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]펜틸}-3-메틸-이속사졸 [I ; R= CH3, R1, R2, R3, R4및 R5=H, X=0, n=5 옥사졸=3-위치]
실시예 9(d)의 과정에 따라 4,5-디하이드로-2-(3-하이드록시페닐)옥사졸(실시예 26a)과 5-(5-브로모펜틸)-3-메틸이속사졸 (실시예 15a)로 부터 제조한 다음 이소프로필아세테니이트-헥산으로 부터 재결정하여 융점 65-67℃인 무책침상 결정형태의 표제화합물을 49%수율로 얻었다.
[실시예 31]
a) 4, 5-디하이드로-2-(4-하이드록시-3-메틸페닐)옥사졸 [IX ; R1', R2', R3'=H, R5=3-CH3, OH=4위치]
실시예 9(a) 및 (b)의 과정에 따라 메틸 4-하이드록시-3-메틸벤조에이트와 에탄을 아민을 반응시킨다음 결과 생성된 N-(2-하이드록시에틸)-4-하이드록시-3-메틸벤즈아미드를 염화티오닐 반응시켜 메탄올로부터 재결정했을때 융점 190-191인 무색고체를 43%수율로 얻었다.
b) 5-{7-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)-2-메틸펜옥시]-헵틸}-3-메틸이속사졸 [I ; R=CH3, R1,R2,R3및 R4=H, R5=2-CH3, X=0, n=7 옥사졸=4-위치]
실시예 9(d)의 과정에 따라 4, 5-디하이드로-2-(4-하이드록시-3-메틸페닐)옥사졸과 5-(7-브로모헵틸)-3-메틸이속사졸로부터 제조한후 메탄올로 우선 재결정하고 이어 3급 부틸 메틸에테르로 재결정하여 융점 90-92℃인 담황갈색 고체를 45%수율로 얻었다.
[실시예 32]
5-{5-[2-클로로-4-(4, 5-디하이드로-4-메틸-2-옥사졸릴)펜옥시]펜틸}-3-메틸이속사졸 [I ; R 및 R1=CH3, R2, R3, R4=H, R5=2-Cl, X=0, n=5, 옥사졸=4-위치]
실시예 9(d)의 과정에 따라 3,5-디하이드로-2-(3-클로로-4-하이드록시페닐)-4-메틸옥사졸(실시예(7a)와 5-(5-브로모펜틸)-3-메틸이속사졸(실시예 15a)로 부터 제조한 후 3급부틸메틸 에테르-헥산 혼합물로 부터 재결정하여 융점 81-83℃인 무색고체를 51%수율로 얻었다.
[실시예 33]
5-{7-[4-(4, 5-디하이드로-4-하이드록시메틸-2-옥사졸릴) 펜옥시]헵틸}-3-메틸이속사졸 [I ; R=CH3, R1=CH2OH, R2, R3, R4및 R5=H, X=0, n=7, 옥사졸 1=4위치]
실시예1(c)의 과정에 따라 5-7-(4-시아노펜옥시)헵틸-2-메틸이속사졸의 에틸이미노-에스테르 염산염과 2-아미노-1,3-프로판디올로 부터 제조한 후 이소프로필아세테이트-헥산혼합물로 부터 재결정하여 융점 77-78℃인 무색고체를 73%수율로 얻었다.
[실시예 34]
a) 4, 5-디하이드로-2-(4-하이드록시페닐)-5-메틸옥사졸 [IX ; R1', R2', R5'=H, R3'=CH3, OH=4-위치]
실시예 9(a) 및 (b)의 방법에 따라 메틸4-하이드록시벤조에 이트를 1-아미노-2-프로판올과 반응시킨 다음, 결과 생성된 N-(2-하이드록시프로필)-4-하이드록시벤즈아미드를 염화티오닐과 반응시켜 제조한 후 아세토니트릴-테트라하이드로푸란 혼합물로 부터 재결정하여 융점 207-209℃인 무색고체를 29%수율로 얻었다.
b) 5-{7-[4-(4,5-디하드로-5-메틸-2-옥사졸릴)펜옥시]헵틸}-3-메틸이속사졸 [I ; R1및 R3=CH3, R1, R2, R4및 R5=H, X=0, n=7, 옥사졸=4-위치]
실시예 9(d)의 과정에 따라 4, 5-디하이드로-2-(4-하이드록시페닐-5-메틸옥사졸과 5-(7-브로모펜틸)-3-메틸이속사졸로 부터 제조하여 아세토니트릴로 부터 재결정했을때 융점이 81-82℃인 무색고체 형태로 얻었다.
[실시예 35]
4-클로로메틸-5-7-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시-헵틸-3-메틸이속사졸 [I ; R=CH3, R1, R2, R3및 R5=H, R4=CH2Cl, X=0, n=7, 옥사졸=4-위치]
빙욕중에 냉각된 1염화메틸렌 5.0ml중 염화티오닐 2.1ml용액에 30분에 걸쳐 5-{7-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]헵틸}-3-메틸-4-이속사졸메탄올(실시예 29b) 5g의 이염화메틸렌 20ml중 현탁액을 첨가했다. 반응혼합물을 0℃에서 2시간 교반한 후 실온에서 3시간 교반했다. 용매를 진공제거한 후 잔사를 에테르로 연화했다. 고체생성물을 수거하고 아세토니트릴로 부터 재결정하여 염산염형태의 4 클로로메틸-5-{7-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]헵틸}-3-메틸이속사졸 4,5g을 융점 103-104℃인 황갈색 고체로얻었다.
[실시예 36]
5-{7-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]헵틸}-3-메틸-4-(1-피롤리딜메틸)이속사졸 [I ; R=CH3, R1, R2, R3및 R5=H, R4=1-피롤리딜메틸, X=0, n=7, 옥사졸= 4-위치]
4-클로로메틸-5-{7-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]헵틸}-3-메틸이속사졸(실시예 35) 2.8g과 피롤리딘 1.3g의 디메틸포름아미드 50ml중 용액을 증기욕상에서 6시간 가열한후 실온에서 하룻밤 놔두었다. 용매를 진공제거한 후 잔사를 물에 용해하고 중탄산나트륨용액으로 염기성으로 하였다. 분리된 고체 생성물을 모아 건조하여 융점 98-99℃인 5-{7-[4-(4, 5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]헵틸}-3-메틸-4-(1-피롤리딜메틸)이속사졸, 1.3g을 얻었다.
앞서 실시예에서 피롤리딘을 몰당량의 암모니아, 에틸아민, 디메틸아민, 피페리딘 또는 모르폴린으로 치환하여 각기 하기 화합물들을 얻을 수 있다 : 4-아미노메틸-5-{7-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]-헵틸}-3-메틸이속사졸 : 5-{7-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)-펜옥시]헵틸}-4-에틸아미노메틸-3-메틸이속사졸 : 5-{7-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]헵틸}-4-디메틸 아미노메틸-3-메틸이속사졸 : 5-{7-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]헵틸}-3-메틸-4-(1-피리딜메틸)이속사졸 : 또는 5-{7-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)-펜옥시]헵틸}-3-메틸-4-(4-모르폴리닐메틸)이속사졸.
4-아미노-메틸-5-{7-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]헵틸}-3-메틸이속사졸은 아세틸클로라이드와 반응되어 상응하는 4-아세틸아미노화합물을 생성시킬 수 있다.
[실시예 37]
3-{5-[2-클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]펜틸}-5-메틸이속사졸 [Ⅱ ; R1, R2및 R3=H, R5=2-Cl, R6=CH3, n=5, 옥사졸=4-위치]
실시예 9(d)의 과정에 따라 3-(5-브로모페닐)-5-메틸이속사졸(실시예 7f)와 4, 5-디하이드로-2-(3-클로로-4-하이드록시페닐)옥사졸(실시예 13b)로부터 제조한후 메탄올로부터 재결정하여 융점 102-103℃인 무색고체를 62%수율로 얻었다.
[실시예 38]
a) 4, 5-디하이드로-2-(4-하이드록시-2-메틸페닐)옥사졸 [IX ; R'1, R2', R3'=H, R5=2-CH, OH=4-위치]
실시예 9(a) 및 (b)의 과정에 따라 메틸 4-하이드록시-2-메틸벤조에이트를 에탄올아민과 반응시킨 다음 결과 생성된 N-(2-하이드록시에틸)-4-하이드록시-2-메틸벤즈아미드를 염화티오닐로 처리하여 제조한 후우선 아세토니트릴로 이어 메탄올로부터 재결정하여 융점 147-149℃인 표제 화합물을 34% 수율로 얻었다.
b) 5-{7-[4-(4, 5-디하이드로-2-옥사졸릴)-3-메틸펜옥시]-헵틸}-3-메틸이속사졸 [I ; R=CH3, R1, R2, R3, 및 R4=H, R5=3-CH3, X=0, n=7,옥사졸=4-위치]
실시예 9(d)의 과정에 따라 4, 5-디하이드로-2-(4-하이드록시-2-메틸페닐)-옥사졸과 5-(7-브로모헵틸)-3-메틸이속사졸로부터 제조한 후 이소프로필아세테이트 헥산 혼합물로부터 재결정하여 융점 58-59℃인 무색고체를 27% 수율로 얻었다.
[실시예 39]
5-{7-[4-(5-클로로메틸-4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]-헵틸}-3-메틸이속사졸 [I ; R=CH3, R1, R2, R3, 및 R4=H, R5=CH2Cl, X=0, n=7, 옥사졸=4-위치]
실시예 35의 과정에 따라 5-{7-[4-(4, 5-디하이드로-5-하이드록시메틸-2-옥사졸릴)펜옥시]헵틸}-3-메틸이속사졸(실시예 23)과 염화티오닐로부터 제조한후 에틸아세테이트로부터 재결정하여 융점 107-109℃인 황갈색 고체를 얻었다.
[실시예 40]
5-{7-[4-(4,5-디하이드로-5-메톡시메틸-2-옥사졸릴)펜옥시]-헵틸}-3-메틸이속사졸 [I ; R=CH3, R1, R2, R4및 R5=H, R3=CH2OCH3, X=0, n=7]
수산화나트륨(광물유중 60%) 1.08g을 무수테트라하이드로푸란 50ml에 넣어 교반한 현탁액에 33분에 걸쳐 5-{7-[4-(4, 5-디하이드로-5-하이드록시메틸-2-옥사졸릴)펜옥시]-헵틸}-3-메틸이속사졸(실시예 23) 6.6g의 용액을 첨가했다. 혼합물을 약 1시간 완화하게 환류시킨후 실온으로 냉각하고 요오드화메틸 4.30g의 무수테트라하이드로푸란 25ml중 용액을 15분에 걸쳐 첨가했다. 반응혼합물을 하룻밤 실온에서 교반한후, 여과하고 진공농축했다. 잔사를 n-펜탄으로 세척한후 초산에틸에 용해시키고 가용성 부분을 분리시켰다(6.31g, 융점 53-55℃), 후자를 헥산으로부터 재결정하여 융점 60-61℃인 5-{7-[4-(4,5-디하이드로-5-메톡시메틸-2-옥사졸)펜옥시]헵틸}-3-메틸이속사졸을 얻었다.
[실시예 41]
a) 4, 5-디하이드로-2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)옥사졸 IX ; R1', R2', R3'= H, R5=3-OCH3, OH=4-위치]
실시예 9(a) 및 (b)의 과정에 따라 메틸 4-하이드록시-3-메톡시벤조에이트와 에탄올아민을 반응시킨다음 결과 생성된 N-(2-하이드록시에틸)-4-하이드록시-3-메톡시벤즈아미드를 염화티오닐과 반응시켜 제조하여 메탄올로부터 재결정했을때 융점 184-185℃인 무색고체를 48% 수율로 얻었다.
b) 5-7-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)-2-메톡시펜옥시]-헵틸}-3-메틸이속사졸] [I ; R=CH3, R1, R2, R3및 R4=H, R5=2-OCH3, X=0, n=7, 옥사졸=4-위치]
실시예 9(d)의 과정에 따라 4,5-디하이드로-2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)옥사졸과 5-(7-브로모헵틸)-3-메틸이속사졸로부터 표제화합물을 제조한후 헥산-이소프로필아세테이트 혼합물로부터 재결정하여 융점 71-73℃인 무색결정을 얻었다.
[실시예 42]
5-{5-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)-2-메톡시펜옥시]펜틸}-3-메틸이속사졸 [Ⅰ; R=CH3, R1, R2, R3및 R4=H, R5=2-OCH3, X=0, n=5, 옥사졸=4-위치]
실시예 9(d)의 과정에 따라 4, 5-디하이드로-2-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)옥사졸(실시예 41a)과 5-(5-브로모펜틸)-3-메틸이속사졸로부터 표제 화합물을 제조한후 이소프로필 아세테이트로부터 재결정하여 융점 97-99℃인 무색고체 형태로 얻었다.
실시예 9(a)에서 메틸 4-하이드록시벤조에이트 대신 몰당량의 메틸 3-니트로-4-하이드록시벤조에이트, 메틸 3-메틸티오-4-하이드록시벤조에이트, 또는 메틸-3-트리플루오로메틸-4-하이드록시벤조에이트를 사용하여 실시예 9의 과정을 반복수행하여 각기 하기 화합물을 얻을 수 있다.
5-{7-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)-2-니트로-펜옥시]헵틸}-3-메틸이속사졸 [I ; R=CH3, R1, R2, R3및 R4=H, R=2-NO2, X=0, n=7, 옥사졸=4-위치] : 5-{7-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)-2-메틸티오펜옥시]헵틸}-3-메틸이속사졸[I ; R= CH3, R1, R2, R3및 R4=H, R5=2-SCH3, X=0, n=y, 옥사졸=4-위치] 또는 : 5-{7-[4-(4, 5-디하이드로-2-옥사졸릴)-2-트리플루오로메틸 펜옥시]헵틸}-3-메틸이속사졸[I ; R=CH3, R1, R2, R3및 R4=H, R5=2-CF3, X=0, n=7, 옥사졸=4-위치]
본 발명의 화합물의 생물학적 평가 결과 이들이 항바이러스 활성을 가지고 있는 것으로 나타난다. 이들은 동물에서는 물론, 시험관내에서 바이러스 복제를 억제하는데 유용하다. 본 발명의 화합물을 피코나바이러스에 대해 시험관내 시험한 결과 최소저지농도 약 0.003-1.5μg/ml에서 바이러스 성장을 억제하는 것으로 나타났다.
MIC치는 하기와 같은 표준 반점 감소 검정시험에 의해 측정했다 : HeLa(Ohio)단층세포를 일정농도의 바이러스를 감염시켜 바이러스대조(약제 함유안함)중 단층 당 약 80개 반점이 생기게 했다. 시험될 화합물을 연속희석하고 감염도중 한천배지중층에 포함시켰다. MIC는 비처리 바이러스 대조에 대해 반점수를 50%까지 감소시키는 화합물의 농도로 결정했다.
바람직한 화합물인 5-{7-[4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]헵틸}-3-메틸이속사졸에 대한 확대시험 결과 리노바이러스, 엔테로바이러스의 수많은 균주를 포함한 각종 피코나바이러스에 대한 시험관내 활성을 나타내는 것은 물론 생쥐에서 폴리오바이러스에 대해 생체내 활성을 나타냈다.
생체내 시험에서 평균체중 20g이 백색스위치 생쥐의 좌측 반쪽 뇌에 바이러스 0.03ml(540pfu)를 주사하여 폴리오바이러스 타입 2, MEE균주 2LD50으로 감염시켰다. 생쥐에 시험화합물을 트라가칸트고무중 현탁액 상태로 감염 1시간전, 6시간후 이어 10일간 1일 2회 위장관내로 투여했다. 시험에 적당한 위약생쥐군을 포함시켰으며 모든 생쥐에 대해 1일 2회 사망여부를 첵크했다. 이 시험은 감염후 14일에 끝냈다.
하기 표는 본 발명의 화합물에서 얻어진 결과를 나타낸 것이다.
[표 Ⅰ]
선택된 피코나바이러스에 대한 시험관내 최소저지농도(㎍/ml)
Figure kpo00013
* 시험하지 않았음
[표 Ⅱ]
시험관내 최소 저지농도(㎍/ml)
Figure kpo00014
화합물이 중충 배지에만 존재함
화합물이 중층 배지에만 존재함(NA=불활성)
[표 Ⅲ]
폴리오바이러스-2에 대한 생체내 시험
Figure kpo00015
항바이러스 조성물은 정맥내, 근육내로 비경구 투여하거나 비강내 또는 안과용으로 사용하기 위해 제약상 허용되는 수성, 유기 또는 수성 유기 매제중 희석용액이나 현탁액으로 만들어주거나 또는 경구투여하기 위해 통상적인 부형제로 정제나 캅셀제로 만들어준다.

Claims (5)

  1. 하기 구조식(Ⅰ)을 갖는 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 산부가염.
    Figure kpo00016
    상기식들에서 R1, R2, R3및 R4는 각기 수소이거나 또는 하이드록시, 저급알콕시, 클로로 또는 1-피롤리디닐에 의해 임의로 치환된 C1-3알킬이며 ; R5는 수소, 저급알킬, 할로겐, 또는 저급알콕시이며 ; X는 0 또는 단일결합이며, n은 4-8의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 5-{7-[4-(4, 5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]헵틸}-3-메틸이속사졸 또는 그의 제약학상 허용되는 산부가염.
  3. 제1항에 있어서, 5-{5-[2-클로로-4-(4,5-디하이드로-2-옥사졸릴)펜옥시]펜틸}-3-메틸이속사졸 또는 그의 제약학상 허용되는 산부가염.
  4. a) 하기 구조식(C)의 화합물을 하기구조식(IX)인 화합물의 알칼리 금속염과 반응시켜 X=0인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제조한 다음, 소망에 따라 얻어진 유리염기를 그의 제약상 허용되는 산부가염으로 전환시킴을 특징으로 하는 하기 구조식(Ⅰ)의 화합물이나 그의 제약상 허용되는 산부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00017
    Figure kpo00018
    상기식들에서 R, R1, R2, R3및 R4는 각기 수소이거나 또는 하이드록시, 저급알콕시, 클로로 또는 1-피롤리디닐에 의해 임의로 치환된 C1-3알킬이며, 단 이때 R은 수소 이외의 것이며 ; R5는 수소, 저급알킬, 할로겐, 또는 저급알콕시이며 ; X는 0이며, n은 4-8의 정수이며, R'는 C1-3알킬 또는 하이드록시알킬이며, R1', R2', R3' 및 R4는 각기 수소이거나 또는 C1-3알킬 또는 하이드록시알킬이며, Hal은 브롬 또는 요드이다.
  5. 하기 구조식(Ⅱ)를 갖는 화합물 또는 제약학상 허용되는 산부가염.
    Figure kpo00019
    상기식들에서 R1, R2및 R3는 각기 수소이거나 또는 하이드록시, 저급알콕시, 클로로 또는 1-피롤리디닐에 의해 임의로 치환된 C1-3알킬이며 ; R5는 수소, 저급알킬, 할로겐, 또는 저급알콕시이며 ; R6는 C1-3알킬이며 ; n은 4-8의 정수이다.
KR1019840005253A 1983-08-29 1984-08-28 (치환)페닐-지방족이속사졸류의 제법 KR890005147B1 (ko)

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US527583 1990-05-23
US624302 1996-03-29

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