NO159274B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av fenyl-alifatisk-isoksazoler for bekjempelse av virus. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye (substi-tuerte) fenyl-alifatisk-isoksazoler for bekjempelse av virus.

US patent 4.268.678 beskriver 4-(arylalifatiske) isoksazoler for bekjempelse av virus, med følgende formel:

hvor A er fenyl substituert med en eller to substituenter valgt fra gruppen bestående av halogen, laverealkoksy, nitro eller hydroksy; Y er (CH2)n eller 0(CH2)n, hvor n er et tall fra 1 til 8; og hvor R er laverealkyl. Disse forbindelsene angis å ha antiviral aktivitet mot herpes vira (dvs. DNA-vira). Forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, er imidlertid aktive mot RNA-vira slik som picorna-vira som rhinovira og enterovira.

Nevnte nye forbindelser som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, har den generelle formel:

hvor

- R er CH^COOCr^- eller C-^- C^ alkyl eventuelt substituert med hydroksyl; - R1 og R2 er hver H eller C-l~C3 alkyl eventuelt substituert med hydroksyl; - R, er H eller C^-C-^ alkyl eventuelt substituert med hydroksyl, klor eller C^-C^ alkoksy; - R4 er H eller C^^-C^ alkyl substituert med en av gruppene hydroksyl, klor eller 1-pyrrolidinyl, - R5 er H, C1~C4 alkyl, halogen eller C-^-C^j alkoksy; - Rg er C-^-Cg alkyl; - X er 0 eller en enkeltbinding;

- A er H eller OH; og

- n er et tall fra 3 til 9;

eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

Forbindelser med formlene:

hvor R5 og n har samme betydning som angitt ovenfor, er mikro-bielle omdannelsesprodukter av forbindelsene med formel I hvor X = 0, R = CH3, R^, R2, R3 og R4 = H, og hvor dihydro-oksazolgruppen er i 4-stilling på fenylringen.

Preparater for bekjempelse av virus vil inneholde en anti-viralt effektiv mengde av en forbindelse med formlene I,

II, III eller IV i blanding med en egnet bærer eller for-tynningsmiddel.

Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles de nye forbindelsene med formeler I og II ved at man

(a) omsetter en forbindelse med formelen:

med en laverealkanol i nærvær av en sterk syre, og oppvarmer den resulterende iminoesteren med en forbindelse med formelen:

hvor R' er alkyl eller hydroksyalkyl med 1-3 karbonatomer, og R|, R^, R3 og R^ hver er hydrogen, eller alkyl •veller hydroksyalkyl med 1-3 karbonatomer, for dannelse av den tilsvarende forbindelse med formel (I) eller (II) , eller

b) omsetter en forbindelse med formelen:

hvor Hal er brom eller iod, og m = n-1, med et alkalimetallderivat av 3-R'-4-R^-5-metylisoksazol; hvor R' er alkyl eller hydroksyalkyl med 1-3 karbonatomer; R|, R^, R^ og R^ hver er hydrogen eller alkyl eller hydroksyalkyl med 1-2 karbonatomer, for dannelse av den tilsvarende forbindelsen med formel I hvor X er 0, eller

c) omsetter en forbindelse med formelen:

med et alkalimetallsalt av en forbindelse med formelen: hvor R' er alkyl eller hydroksyalkyl med 1-3 karbonatomer; R|, R2, R^ og R^ hver er hydrogen, eller alkyl eller hydroksyalkyl med 1-3 karbonatomer, for dannelse av den tilsvarende forbindelsen med formel I hvor X er 0; og, om ønsket, omdanner en fremstilt forbindelse med formel (I) eller (II) hvor en eller flere av gruppene R, R^,R2, R^ eller R^ er hydroksyalkyl, på følgende måte: d) forestrer nevnte forbindelse for dannelse av den tilsvarende forbindelsen hvor ett eller flere av de

nevnte radikaler er laverealkanoyloksyalkyl,

e) foretrer nevnte forbindelse, for dannelse av den tilsvarende forbindelsen hvor ett eller flere av de nevnte

radikaler er laverealkoksyalkyl,

f) omsetter nevnte forbindelse med en reagens som kan erstatte alifatiske hydroksylgrupper med klor, for dannelse av den tilsvarende forbindelsen hvor ett eller flere av nevnte radikaler er kloralkyl, g) omsetter en således fremstilt forbindelse hvor R4 er kloralkyl, med pyrrolidin for dannelse av den tilsvarende forbindelse hvor R^ er 1-pyrrolidinylalkyl,

h) for fremstilling av forbindelser med formel I

hvor A er OH, eller R er CH2OH, utsetter en forbindelse med

formel I, hvor R er CH^, A er H, R.^, R2, R^ og R^ er H,

X er 0, og hvor dihydro-oksazolgruppen er i 4-stilling på fenylringen, for fermenterende enzymatisk innvirkning,

og, om ønsket, omdanner en fremstilt fri base til et farma-søytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

En metode for å bekjempe virus innbefatter at man bringer nevnte virus i kontakt med et preparat som inneholder en virusbekjempende effektiv mengde av en forbindelse med formlene I, II, III eller IV.

Forbindelser med formlene I-IV er tilstrekkelig basiske til

at de kan danne stabile syreaddisjonssalter med sterke syrer, og slike salter ligger også innefor oppfinnelsen.

Typen av syreaddisjonssalt er ikke kritisk forutsatt at

saltet er fremstilt fra en syre hvis anion i alt vesentlig er ikke-toksisk i dyreorganismer. Eksempler på passende syreaddisjonssalter innbefatter hydrokloridet, hydrobromidet, sulfatet, surt sulfat, maleatet, citratet, tartratet, metan-sulfonatet, p-toluensulfonatet, cykloheksansulfamatet o.l.

I forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse hvor Rj. er halogen, kan man bruke enhver av de fire kjente halogener som fluor, klor, brom eller jod, mens fluor og klor er de foretrukne halogenatomer.

I den fremgangsmåte som innbefatter at man omdanner mellom-produktene med formlene V og VI til de endelige produkter med formlene I og II respektivt, vil det første trinn inn-befatte en omdannelse av nitrilet til en iminoester:

Dette utføres ved å behandle nitrilet med en laverealkanol, fortrinnsvis metanol eller etanol i nærvær av en sterk syre.

En foretrukken fremgangsmåte er å mette en oppløsning av nitrilet i en laverealkanol. med gassformet hydrogenklorid ved en redusert temperatur (0 til -70°C) , og så la behand-

ligen gradvis varmes opp til romtemperatur inntil reaksjonen er ferdig. Man kan på denne måten få fremstilt hydroklorid-saltet av iminoesteren.

Det annet trinn er reaksjonen mellom iminoesteren og et hydroksyalkylamin med formelen t^NC (R-J^R^) CH (R^) OH. Denne kan utføres ved at man oppvarmer reaktantene ved en temperatur til mellom 100 og 150°C.

Nitrilmellomproduktene med formel V kan på sin side fremstilles ved at man omsetter alkalimetallderivatet av et 3-R-5-metylisoksazol med et halogenid med følgende formel:

hvor Hal er brom eller jod, og m = n-1.

Forbindelser med formel X hvor X er 0, kan fremstilles ved at man omsetter cyanofenol med et dihalogenid med formelen Hal-(CH~) -Hal i nærvær av en base.

2. m

Forbindelser med formel X hvor X er en enkeltbinding, kan fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge til dem som er vist i US patent 4.093.736, idet man går ut fra passende cyanofenylforbindelser. Hvis f.eks. man starter med 4-cyanobenzaldehyd og metylcyklopropylketon og følger reaksjonen i reaksjonsskjemaet A i nevnte patent, så vil man få fremstilt 6-(4-cyanofenyl)heksylbromid.

Nitrilmellomproduktene med formel VI kan fremstilles ved

at man omsetter en cyanofenol under basiske betingelser med en forbindelse med formelen:

hvor Hal er brom eller jod. Forbindelsene med formel XI

kan på sin side fremstilles ved et reaksjonsskjema som innbefatter kjente sidekjedehomologeringsreaksjoner hvor man starter med en 5-R^-isoksazol-3-karboksylsyre. Denne fremgangsmåte er beskrevet i det etterfølgende eksempel 7.

En alternativ fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X er 0, innbefatter at man omsetter en forbindelse med formel VII med et alkalimetallderivat av et 3-R'-4-R^-5<1->metylisoksazol. Nevnte alkalimetallderivat blir fremstilt in situ ved å behandle isoksazolet med en organo-alkalimetallbase under vannfrie betingelser. En foretrukken organo-alkalimetallbase er butyllitium eller dets kompleks med diisopropylamin.

Mellomprodukter med formel VII kan fremstilles ved hjelp

av den reaksjonsrekkefølge som er angitt på det følgende reaksjonsskj ema:

Et hydroksybenzoat (XII, Alk = laverealkyl) omsettes i nærvær av en base med et alkylendibromid for- fremstilling av en bromalkyleter (XIII). Estergruppen blir deretter hydro-lysert, fortrinnsvis med en sterk syre, hvorved man får den tilsvarende karboksylsyren (XIV). Den sistnevnte blir så omdannet til sitt syreklorid (XV) som deretter omsettes med hydroksyetylamin eller et alkylert eller hydroksy-alkylert derivat av et slikt amin, hvorved man får fremstilt et amid med formel XVI. Dette amidet blir så ringsluttet med tionylklorid til det ønskede mellomprodukt med formel VII (Hal = Br).

I en alternativ fremgangsmåte blir esteren (XII) omdannet

til amidet XVII, hvoretter dette ringsluttes til et fenolisk dihydro-oksazol (IX). En foretring med et alkylendibromid vil så gi VII (Hal = Br). Bromatomet kan hvis det er ønskelig, erstattes med jod ved å behandle forbindelsen med metallisk jodid i et inert oppløsningsmiddel.

En annen alternativ fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I hvor X er 0, innbefatter at man omsetter en forbindelse med formel VIII med et alkalimetallsalt av en forbindelse med formel IX. Denne reaksjonen kan utføres ved å oppvarme reaktanten i et inert oppløsnings-middel i et nærvær av en alkalimetallbase, f.eks. kaliumkarbonat, og ved temperaturer mellom 50 og 150°C. Mellom-produktet med formel VIII kan fremstilles ved å omsette et alkalimetallderivat av et 3-R'-4-R^-5-metylisoksazol med et alkylert dihalogenid, Hal-(CH2)m~Hal, hvor m = n-1, i en reaksjon som er analog til den hvor en forbindelse med formel VIII blir reagert med et 3-R<1->4-R^-5-metylisoksazol.

Forbindelsene med formelene I eller II hvor en eller begge

av R-j og R4 er laverealkyl substituert med laverealkoksy,

klor eller 1-pyrrolidinyl fremstilles fra de tilsvarende forbindelser med formel I eller II, hvor en eller flere av de angitte T-grupper er hydroksyalkyl.

En forestring av en hydroksyalkylgruppe på vanlig kjent måte, f.eks. ved omsetning med et laverealkansyreanhydrid eller -halogenid, vil gi det tilsvarende laverealkanoyloksy-derivatet.

En foretring av en hydroksyalkylforbindelse på vanlig

kjent måte, f.eks. ved reaksjon med et laverealkylhalogenid i nærvær av en sterk base, vil gi det tilsvarende lavere-alkoksyderivatet.

En hydroksyalkylforbindelse kan omdannes til en kloralkyl-forbindelse ved en reaksjon med en reagens såsom tionylklorid eller fosfortriklorid, som er i stand til å erstatte alifatiske hydroksygrupper med klor.

Kloralkylforbindelsene kan så på sin side omdannes til aminoalkylforbindelser ved en reaksjon med ammoniakk eller et amin, pyrrolidon.

Forbindelser med formel I hvor R er CH-, R,, R_, R.,, R.

3 1 2 3 4

og R5 er H, X er 0, og n er 7, og dihydrooksazolgruppen er i 4-stillingen, ble enzymatisk fermentert ved hjelp av en rekke forskjellige mikroorganismer. To mikro-

organismer, Aspergillus niger (A^) og Trichothecium roseum (T^) ga i alt vesentlig enkle oksydasjonsprodukter med formlene III (n = 7) og IV (n = 7), respektivt, idet strukturene ble fastslått ved kjernemagnetiske resonans-data. Man antar at forbindelser med formlene III og IV

hvor n = 3-6 og 8-9 og/eller R^ er forskjellig fra hydrogen, kan fremstilles ved tilsvarende mikrobiologiske oksydasjon av de tilsvarende forbindelser med formel I.

Strukturen på forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse ble fastslått ved hjelp av syntese, ved elementær-analyse og ved hjelp av infrarøde og kjernemagnetiske resonansspektra.

De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

a) 4-( 6- bromheksyloksy) benzonitril (X; Hal=Br, X=0, R^=H, m=6, CN i 4-stilling).

En blanding av 23,8 g (0,2 mol) 4-cyanofenol, 55,3 g (0,4 mol) malt kaliumkarbonat, 97,6 g 1,6-dibromheksan, 0,5 g natriumjodid og 750 ml aceton ble rørt og kokt under tilbakeløp i 2 døgn. Det faste produkt ble frafiltrert og filtratet konsentrert i vakuum. Resten ble delt mellom vann og metylendiklorid, og den organiske fasen ble tørket og konsentrert. Resten ble destillert, hvorved man fikk 40 g 4-(6-bromheksyloksy ) benzonitril , kokepunkt 150-160°C (0,05 mm). b) 5-[ 7-( 4- cyanofenoksy) heptyl]- 3- metylisoksazol (V; R'=CH3,

R^ og R5=H, X=0, n=7, CN i 4-stilling).

En suspensjon av 301 mg litiumtråd (stykker på ca. 6 mm)

i 10 ml tetrahydrofuran ble under nitrogen tilsatt 6,72

ml diisopropylamin og 3,44 ml styren mens temperaturen ble holdt på 25°C. Blandingen ble rørt inntil all litium var oppløst (ca. 4 timer) og deretter avkjølt til -55°C.

4,3 g 3,5-dimetyl-isoksazol i 10 ml tetrahydrofuran ble så dråpevis tilsatt, og blandingen ble rørt i en time ved

-55°C. 12 g 4-(6-bromheksyloksy)benzonitril i 10 ml tetrahydrofuran ble så dråpevis tilsatt i løpet av en time, og blandingen ble hensatt for oppvarming til romtemperatur og rørt i 3 døgn. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, resten behandlet med 5% ammoniumkloridoppløsning og ekstrahert med eter. Eterekstraktene ble tørket og konsentrert, og resten ble underkastet høytrykksvæskekromatografi med en eter-heksan (1:1)-blanding, hvorved man fikk 3,9 g 5-[7-(4-cyanofenoksy)heptyl]-3-metylisoksazol, som ble brukt direkte i neste reaksjon. c) 5-{ 7-[ 4-( 4, 5- dihydro- 2- oksazolyl) fenoksy] heptyl}- 3- metylisoksazol (I; R=CH3, Rlf R2, R3, R4 og R5 = H, X=0,

n=7, oksazol i 4-stilling)

En oppløsning av 3,9 g 5-[7-(4-cyanofenoksy)heptyl]-3-metylisoksazol i 10 ml etanol og 20 ml eter ble behandlet med gassformet hydrogenklorid ved -70°C inntil oppløsningen var mettet. Den ble så hensatt for oppvarming til romtemperatur, ble hensatt i 20 timer, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Resten ble utkrystallisert fra etanol-eter, noe som ga 4,2 g av det tilsvarende etylimino-ester-hydrokloridet. Sistnevnte ble blandet med 0,84 g 2-hydroksyetylamin og holdt på 120°C i ca. 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og utkrystallisert fra isopropylacetat. En ny omkrystallisering fra isopropylacetat ga 2,7 g 5-{7-[4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksy]heptyl}-3-metylisoksazol, fargeløst faststoff, smeltepunkt 89-90°C.

En prøve av denne forbindelsen ble behandlet med metansulfon-syre i etylacetatoppløsning, noe som ga monometansulfonat-saltet, smeltepunkt 134-135°C.

Eksempel 2

a) 4-( 4- brombutyloksy) benzonitril (X; Hal=Br, X=0, R5=H,

m=4, CN i 4-stilling) ble fremstilt fra 4-cyanofenol

og 1,4-dibrombutan som beskrevet i eksempel 1, del a, og ble oppnådd i et utbytte på 52%, kokepunkt 155°C (0,05

mm), smeltepunkt 48-59°C.

b) 5-[ 5-( 4- cyanofenoksy) pentyl]- 3- metylisoksazol (V; R'=CH3,

R4' og R5 = H, X=0, n=5, CN i 4-stilling).

En oppløsning av 5,86 g 3,5-dimetylisoksazol i 120 ml tørr tetrahydrofuran ble ved -70°C og under nitrogen i løpet av 14 minutter tilsatt 36 ml n-butyllitium (1,7M i heksan). Blandingen ble rørt ved -70°C i 30 minutter, hvoretter

man i løpet av 15 minutter tilsatte 15,2 g 4-(4-brombutyloksy ) benzonitril i 40 m tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble rørt i 1% time ved -70°C, oppvarmet til romtemperatur og rørt i ytterligere 2% time. Fordampning av oppløsnings-

midlet ga en rest som ble behandlet med 300 ml etylacetat, 150 ml konsentrert natriumkloridoppløsning og 12 ml saltsyre. De forbindelser som var oppløselige i etylacetat ble isolert, slått sammen med et utbytte fra et nytt forsøk i samme skala, og det hele ble underkastet høytrykksvæskekromatografi med en eter-heksan (1:1)-blanding, noe som ga 20 g 5-[5-(4-cyanofenoksy)pentyl]-3-metylisoksazol som et fargeløst faststoff, smeltepunkt 57°C. c) 5-{ 5-[ 4-( 4, 5- dihydro- 2- oksazolyl) fenoksy] pentyl}- 3- metylisoksazol (I; R=CH3, R^, R2, R^, R4 og R5 = H, X=0, n=5) ble fremstilt ved å omdanne 5-[5-(4-cyanofenoksy)-pentyl]-3-metylisoksazol til det tilsvarende etylimino-ester-hydrokloridet (smeltepunkt 120-121°C), og deretter reagere denne forbindelsen med 2-hydroksyetylamin ved hjelp av samme fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1, del c). Produktet ble oppnådd i et utbytte på 68% som et farge-løst faststoff, smeltepunkt 87-88°C, monometansulfonatsalt,

smeltepunkt 124-125°C. Den frie basen ble oppnådd som et fargeløst faststoff, smeltepunkt 95-96°C.

Eksempel 3

5-{ 7-[ 4-( 4, 5- dihydro- 4- metyl- 2- oksazolyl) fenoksy] heptyl}-3- metylisoksazol (I; R og R^ = CH R-^, R2, R3 og R^ = H, X=0, n=7, oksazol i 4-stilling) ble fremstilt fra 5-f 7-{4-cyanofenoksy)heptyl]-3-metylisoksazol ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 1, del c), men å bruke racemisk 2-amino-l-propanol istedenfor nevnte 2-hydroksyetylamin. Produktet ble oppnådd i et utbytte på ca. 65% som et fargeløst faststoff, smeltepunkt 72°C etter omkrystallisering fra isopropylacetat .

Eksempel 4

(—)- 5-{ 7-[ 4-( 4, 5- dihydro- 4- metyl- 2- oksazolyl) fenoksy] heptyl}-3- metylisoksazol (I; R og = CH3' R2' R3' R4 og R5 = H' X=0, n=7, oksazol i 4-stilling, levoisomer) ble fremstilt fra 5-[7-(4-cyanofenoksy)heptyl]-3-metylisoksazol ved å bruke

fremgangsmåten fra eksempel 1, del c), men ved å bruke metanol istedenfor etanol under imino-esterfremstillingen, og ved å bruke L-2-amino-l-propanol istedenfor 2-hydroksyetylamin. Midlere betingelser (koking under tilbakeløp i trietylamin) ble brukt i det siste trinnet. Produktet ble oppnådd i et utbytte på ca. 50% som et fargeløst faststoff.

Smeltepunkt 71°C, [<*]^<5> (1% i etanol) = -31,7°.

Eksempel 5

5- { 7-[ 4-( 4 , 5- dihydro- 4, 4- dimetyl- 2- oksazolyl) fenoksy3 heptyl)-3- metylisoksazol (I; R, R^ og R2 = CH^, R^, R4 og R5 = H,

X=0, n=7, oksazol i 4-stilling) ble fremstilt fra 5-[7-(4-cyanofenoksy)heptyl]-3-metylisoksazol ved å bruke fremgangsmåten fra eksempel 1, del c), men ved å bruke 2-amino-2-metyl-l-propanol istedenfor 2-hydroksyetylamin. Produktet ble oppnådd i et utbytte på ca. 65% som et fargeløst faststoff, smeltepunkt 45-46°C, etter omkrystallisering fra n-heksan.

Videre kan man ved å erstatte 2-hydroksyetylaminet i eksempel 1, del c), med en molar ekvivalent mengde av tris(hydroksymetyl)aminometan [trometamin, (HOCH2 ) ^CNH., ] , kan man få fremstilt 5-{7-[4-(4,5-dihydro-4,4-bishydroksymetyl-2-oksazolyl)fenoksy]heptyl}-3-metylisoksazol (I; R=CH3, R^ og R2 = CH2OH, R3, R4 og R5 = H, X=0, n=7).

Eksempel 6

a) 4- cyanofenylvinyl- cyklopropyl- keton

En oppløsning av 39,3 g 4-cyanobenzaldehyd og 25,2 g cyklo-propylmetylketon i 60 ml absolutt etanol ble i løpet av 25 minutter tilsatt 21 ml av en 20% natriumhydroksydoppløs-ning. Blandingen ble rørt i en time ved romtemperatur, avkjølt til 1°C og tilsatt 40 ml kaldt vann. Det faste produkt ble frafiltrert og behandlet med 450 ml metylendiklorid og 150 ml vann ved romtemperatur. Den vandige fasen ble ekstrahert med metylendiklorid, og de samlede organiske lag ble tørket og konsentrert i vakuum. Resten

ble omkrystallisert fra absolutt etanol, og dette ga 45,0

g 4-cyanofenylvinyl-cyklopropyl-keton, smeltepunkt 104°C.

b) 4- cyanofenyletyl- cyklopropyl- keton

En oppløsning av 11,83 g 4-cyanofenylvinyl-cyklopropyl-keton

i 200 ml absolutt etanol inneholdende 0,3 g 10% palladium på karbon-katalysator, ble hydrogenert under et begynnende trykk på 3,2 kg/cm<2> i 1 time. Katalysatoren ble frafiltrert, og produktet isolert fra filtratet og omkrystallisert fra metanol, noe som ga 8,9 g 4-cyanofenyletyl-cyklopropyl-keton, smeltepunkt 76°C.

c) 4- cyanofenylety1- cyklopropyl- karbinol

En oppløsning av 30,9 g 4-cyanofenyletyl-cyklopropyl-keton

i 90 ml absolutt etanol ble tilsatt 1,48 g natriumborhydrid, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Det produkt som ble isolert etter reaksjonen, inneholdt noe uom-satt utgangsmateriale, slik at det ble oppløst i 90 ml etanol og behandlet med ytterligere 0,7 g natriumborhydrid i 3 timer. Det produkt man fikk etter fordampning av oppløs-ningsmidlet, ble behandlet med metylendiklorid og vann, hvoretter man isolerte produktet fra den organiske fasen. Man fikk fremstilt 31,0 g 4-cyanofenyletyl-cyklopropyl-karbinol som en olje som utkrystalliserte seg som et fast fargeløst stoff, smeltepunkt 70-71°C.

d) 4-( 6- bromheks- 3- enyl) benzonitril

En oppløsning av 9,8 g 4-cyanofenyletyl-cyklopropyl-karbinol

i 140 ml eter ble tilsatt 4,24 g litiumbromid og 3 ml 2,4,6-kollidin. Blandingen ble avkjølt til -60°C og i løpet av 5 minutter tilsatte man 9,8 g fosfortribromid. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 0°C, holdt på denne temperatur i 2 timer og så oppvarmet til 18°C. 18 ml kollidin ble tilsatt og etter 15 minutters røring ble blandingen helt over i 200 ml og 100 ml eter. Eterekstraktene ble vasket med fortynnet vandig svovelsyre og vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert til 150 ml. 11,6 g sinkbromid ble så tilsatt under avkjøling, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 29 timer. Eteroppløsningen ble vasket med

vann, tørket og konsentrert til 12,5 g 4-(6-bromheks-3-enyl)-benzonitril som en gul olje.

e) 4-( 6- bromheksyl) benzonitril

En oppløsning av 10,5 g 4-(6-bromheks-3-enyl)benzonitril i

200 ml absolutt etanol ble hydrogenert i nærvær av 0,25 g platinaoksyd-katalysator. Isolering av produktet ga 10,4 g 4-(6-bromheksyl)benzonitril som en gul olje som ble destillert ved 168-170°C (0,01 mm), hvorved man fikk forbindelsen som en fargeløs olje som stivnet ved avkjøling. f) 5- 7-( 4- cyanofenyl) heptyl - 3- metylisoksazol (V; R=CH3,

R5=H, X= enkeltbinding, n=7, CN i 4-stilling) ble fremstilt fra 4-(6-bromheksyl)benzonitril og litiumderivatet av 3,5-dimetylisoksazol ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 2b). Råproduktet ble kromatografert på magnesium-silikat (Florisil), idet man brukte oppløsningsmiddelserien heksan:eterrmetanol for eluering. Eter-heksan 30:70 og 40:60 bragte ut det forønskede 5-[7-(4-cyanoheksyl)heptyl]-3-metylisoksazol, som ble oppnådd i form av et fargeløst faststoff, smeltepunkt 61°C etter omkrystallisering fra eter.

g) 5-{ 7-[ 4-( 4, 5- dihydro- 2- oksazolyl) fenyl] heptyl>- 3- metylisoksazol (I; R=CH3, R1, R2, R3 , R4 og R5 = H, X =

enkeltbinding, n=7, oksazolyl i 4-stilling).

En suspensjon av 5,08 g 5-[7-(4-cyanofenyl)heptyl]-3-metylisoksazol i 35 ml tørr metanol ved -5 til 0°C ble mettet med hydrogenkloridgass i 55 minutter. Blandingen ble holdt kald i 2 døgn og så konsentrert i vakuum til 25-30°C, hvoretter resten ble utrørt med 70 ml eter og så avkjølt. Produktet ble frafiltrert og tørket til 6,1 g av metylimino-ester-hydrokloridet, smeltepunkt 116°C (dekomponering).

En blanding av 3,5 g av imino-ester-hydrokloridet, 1 ml trietylamin, 0,67 g 2-aminoetanol og 15 ml etylendiklorid ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Ytterligere 1 ml trietylamin ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert, fortynnet med 50 ml metylendiklorid og vasket med vann. Vannlaget ble tilbakevasket med metylenklorid,

og de samlede organiske lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert til tørrhet. Man fikk på denne måten fremstilt 2,8 g 5-{7-[4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenyl]heptyl}-3-metylisoksazol som et fargeløst faststoff, smeltepunkt 66-67°C. Omkrystallisering fra heksan ga ingen forandring av smeltepunktet.

Eksempel 7

a) 3- hydroksymetyl- 5- metylisoksazol ble fremstilt fra 93,4 g metyl-5-metylisoksazol-3-karboksylat og 62,5 g

natriumborhydrid i 1200 ml t-butylalkohol og 600 ml metanol. Isolering av produktet og destillasjon ga 59,2 g 3-hydroksymetyl-5-metylisoksazol, kokepunkt 68-70°C (0,05 mm).

b) 3- klormetyl- 5- metylisoksazol

En oppløsning av 119,6 g 3-hydroksymetyl-5-metylisoksazol

i 600 ml eter ble langsomt tilsatt 155 ml tionylklorid i 200 ml eter i løpet av 5 timer. Oppløsningen ble konsentrert til en oljeaktig rest, som ble destillert til 121,2 g 3-klormetyl-5-metylisoksazol, kokepunkt 70-71°C (11 mm).

c) 5- metyl- 3- isoksazolpropansyre

En rørt suspensjon av 78,5 g natriumhydrid i 1 liter tetrahydrofuran ble under nitrogen porsjonsvis tilsatt 261 g dietylmalonat. Etter at hydrogenutviklingen var stoppet opp, tilsatte man 108 g 3-klormetyl-5-metylisoksazol og reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i 4 timer.

800 ml tetrahydrofuran ble avdestillert, og man tilsatte 1 liter 5% natriumhydroksydoppløsning til den gjenværende blanding som så ble kokt under tilbakeløp i 3 timer, og deretter hensatt ved romtemperatur i 3 døgn. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet ekstrahert med heksan. Det vandige lag ble gjort surt med konsentrert

saltsyre og så gjentatt flere ganger med etylacetat. Etyl-acetaten ble fjernet i vakuum, 100 ml pyridin ble tilsatt resten, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 3 timer inntil utviklingen av karbondioksyd stoppet opp. Blandingen ble så konsentrert i vakuum, og resten surgjort med 6N saltsyre og så avkjølt. Det faste stoff ble frafiltrert og oppløst i metylendiklorid. Lagene ble skilt, og metylen-dikloridlaget ble konsentrert i vakuum. Det gjenværende faste stoff ble utrørt med isopropylacetat-heksan, noe som ga 75,4 g 5-metyl-3-isoksazolpropansyre, smeltepunkt 82-84°C.

d) Metyl- 3- metyl- 3- isoksazolpropanoat

En blanding av 75,4 g 5-metyl-3-isoksazolpropanoinsyre,

150 ml bortrifluorideterat og 400 ml metanol ble kokt under tilbakeløp i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, gjort basisk med natriumbikarbonatoppløsning og så ekstrahert med metylendiklorid. Ekstraktene ble konsentrert i vakuum, og resten destillert ved 90-100°C

(0,05 mm), noe som ga 73 g metyl-5-metyl-3-isoksazolpropanoat som utkrystalliserte seg som et faststoff, smeltepunkt 54-55°C.

e) 5- metyl- 3-( 3- hydroksypropyl) isoksazol

En suspensjon av 7,6 g litiumaluminiumhydrid i 250 ml tetra-hydrof uran ble tilsatt en oppløsning av 64,9 g metyl-5-metyl-3-isoksazolpropanoat i 100 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble kokt og rørt under tilbakeløp i 3 timer, deretter avkjølt og tilsatt 15,2 ml vann i 30 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble filtrert, og filtratet konsentrert i vakuum. Resten ble destillert til 44,1 g 5-metyl-3-(3-hydroksypropyl)isoksazol, kokepunkt 84-85°C (0,1 mm).

f) 5- metyl- 3-( 3- brompropyl) isoksazol

33,8 g brom ble tilsatt en suspensjon av 55,5 g trifenylfosfin i 400 ml acetonitril. Blandingen ble rørt i 30 minutter og så konsentrert i vakuum for å fjerne oppløsnings-

midlet. Resten ble tilsatt 200 ml dimetylformamid, og under røring tilsatte man så 29,8 g 5-metyl-3-(3-hydroksypropyl)isoksazol. Man fikk en eksotermisk reaksjon, og det faste stoff oppløste seg til en oransje oppløsning som ble helt over i vann og ekstrahert med metylendiklorid. Ekstraktene ble konsentrert og resten destillert til 34,1

g 5-metyl-3-(3-bromfenyl)isoksazol, kokepunkt 115-125°C (0,05 mm).

g) 3-( 4- krboksybutyl)- 5- metylisoksazol ble fremstilt fra 5-metyl-3-(3-brompropyl)isoksazol og dietylmalonat ifølge

fremgangsmåten fra del c) ovenfor, hvorved man fikk et utbytte på 56% av et fargeløst faststoff, smeltepunkt 58-60°C etter omkrystallisering fra karbontetraklorid.

h) 3-( 5- hydroksypentyl)- 5- metylisoksazol ble fremstilt ved å redusere 3-(4-karboksybutyl)-3-metylisoksazol med

litiumaluminiumhydrid som beskrevet i del e) ovenfor, og man fikk et utbytte på 84% av en olje, kokepunkt 115-125°C (0,1 mm).

i) 3-( 5- brompentyl)- 5- metylisoksazol ble fremstilt ved å reagere 3-(5-hydroksypentyl)-5-metylisoksazol med brom og trifenylfosfin ved hjelp av den fremgangsmåte, som er beskrevet i avsnitt f) ovenfor, og man fikk et utbytte på 77% av en olje, kokepunkt 140-150°C (0,05 mm).

j) 3-[ 5-( 4- cyanofenoksy) pentyl]- 5- metylisoksazol (VI;

R5=H, R6=CH3, n=5, CN i 4-stilling).

En blanding av 5,1 g 4-cyanofenol, 10 g 3-(5-brompentyl)-5-metylisoksazol, 8 g kaliumkarbonat, 1 g kaliumjodid og 75 ml acetonitril ble kokt under tilbakeløp i 24 timer. Produktet ble isolert og destillert, først ved 115-200°C (0,1 mm) og så ved 160-190°C (0,05 mm), noe som ga en gul olje som utkrystalliserte seg ved avkjøling. Omkrystallisering fra heksan-eter ga 6,2 g 3-[5-(4-cyanofenoksy)pentyl]-5-metylisoksazol, smeltepunkt 61-62°C.

k) 3-{ 5-[ 4-( 4, 5- dihydro- 2- oksazolyl) fenoksy] pentyl}- 5- metylisoksazol (II; R1, R2, R3 og R5 = H, R6=CH3, n=5,

oksazolyl i 4-stilling).

En oppløsning av 6,2 g 3-[5-(4-cyanofenoksy)pentyl]-5-metylisoksazol i 15 ml absolutt etanol og 30 ml eter ble avkjølt til -60°C og mettet med hydrogenkloridgass i løpet av 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til romtemperatur, hensatt i 3 døgn og så konsentrert i vakuum, noe som ga en fast rest. Dette ble omkrystallisert fra etanol ved tilsetning til eter, og man fikk 9,6 g av etylimino-esterhydrokloridet. Sistnevnte ble oppløst i 25

ml kloroform, hvoretter man tilsatte 3,5 ml trietylamin og rørte blandingen i en time. Oppløsningen ble vasket med vann, tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Den gjenværende olje ble tilsatt 1,4 g 2-hydroksyetylamin, og blandingen bie holdt på 115-120°C i 1,5 timer. Den ble så avkjølt, og det faste produkt omkrystallisert tre ganger fra isopropylacetat, noe som ga 4,4 g 3-{5-[4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksy]pentyl}-5-metylisoksazol, smeltepunkt 91-92°C.

Eksempel 8

a) Etyl- 4-( 6- bromheksyloksy) benzoat (XIII; Alk=C2H5,

R5=H, m=6).

En oppløsning av 232 g etyl-4-hydroksybenzoat (XII; Alk= C2H|-) i 1,2 liter dimetylsulfoksyd ble tilsatt 100 g kaliumhydroksyd. Blandingen ble rørt i 5 minutter, hvoretter man tilsatte 678 g 1,6-dibromheksan, hvorpå man rørte blandingen i 4 timer, mens det var en eksotermisk reaksjon (maks.temp. 46°C). Reaksjonsblandingen ble tilsatt 1500 ml vann og ekstrahert tre ganger med 800 ml cykloheksan. Cykloheksan-laget ble vasket med 800 ml vann, 200 ml 2N kaliumhydroksyd og 800 ml konsentrert natriumkloridoppløsning, deretter filtrert og så konsentrert i vakuum. Resten ble behandlet med eter, og man fikk 328,1 g etyl-4-(6-bromheksyloksy)-benzoat.

b) 4-( 6- bromheksyloksy) benzosyre (XIV; R,-=H, m=6).

1036 ml konsentrert svovelsyre ble gradvis tilsatt 338 ml

vann, fulgt av 622 g etyl-4-(6-bromheksyloksy)benzoat. Blandingen ble holdt på 100-110°C i 35 minutter og så

helt over i 2,5 kg is under røring. Blandingen ble behandlet med 2520 ml ammoniumhydroksyd, noe som ga en pH på 6,0. Produktet ble frafiltrert, vasket med vann og heksan, og

så tørket i en ovn, noe som ga 452 g 4-(6-bromheksyloksy)-benzosyre.

c) 4-( 6- bromheksyloksy) benzoylklorid (XV; R5=H, m=6).

En blanding av 452 g 4-(6-bromheksyloksy)benzosyre og 1000 g

tionylklorid ble rørt ved romtemperatur i ca. 20 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum, og gjenværende tionylklorid ble fjernet ved gjentatt tilsetning av toluen og konsentrasjon i vakuum. Det oljeaktige produkt besto av 450 ml 4-(6-bromheksyloksy)benzoylklorid som ble brukt direkte i neste reaksjon. d) 4-( 6- bromheksyloksy)- N-( 2- hydroksyetyl) benzamid (XVI;

R|, R^, R^ og R5 = H, m=6).

En omrørt oppløsning av 300 ml 2-hydroksyetylamin i 1,2 liter dimetylformamid ved 0°C ble dråpevis tilsatt 450 ml 4-(6-bromheksyloksy)benzoylklorid i 50 ml toluen i løpet av 30 minutter. Etter ytterligere omrøring i 30 minutter tilsatte man 200 ml 48% hydrobromsyre inntil pH ble 5-5,5, hvoretter blandingen ble fortynnet med 1200 ml vann og ekstrahert totalt med 2500 ml isopropylacetat. Ekstraktene ble vasket med vann og en mettet natriumkloridoppløs-ning, filtrert og konsentrert til ca. 1 liter. Blandingen ble avkjølt, og det faste produkt frafiltrert og tørket ved 40°C til 332,7 g 4-(6-bromheksyloksy)-N-(2-hydroksyetyl )benzamid.

e) 2- f 4-( 6- bromheksyloksy) fenyl]- 4, 5- dihydro- oksazol (VII; Hal=Br, R|, R^, R^ og R,- = H, m=6, oksazol i

4-stilling).

100 g 4-(6-bromheksyloksy)-N-(2-hydroksyetyl)benzamid ble

dråpevis i løpet av 20 minutter tilsatt 112 g, 75 ml, tionylklorid. Blandingen ble rørt i 45 minutter og så fortynnet med flere volumer eter. Det faste produkt ble frafiltrert og vasket med eter, noe som ga 90 g 2-[4-(6-bromheksyloksy)-fenyl]-4,5-dihydro-oksazol. f) 5{ 7-[ 4-( 4, 5- dihydro- 2- oksazolyl) fenoksy] heptyl}- 3- metylisoksazol (I; R=CH3, Rlf R2, R^, R4 og R, = H, X=0, n=7,

oksazol i 4-stilling).

En rørt oppløsning av 6,0 ml diisopropylamin i 50 ml tetrahydrofuran ble ved 0°C i løpet av 20 minutter tilsatt 22 ml 2,IM n-butyllitium i heksan. Blandingen ble rørt i 30 minutter ved 5°C, deretter avkjølt til -55°C og dråpevis i løpet av 15 minutter tilsatt 4,5 g 3,5-dimetylisoksazol. Den resulterende suspensjon ble rørt i 30 minutter ved -60°C, hvoretter man dråpevis tilsatte 12,4 g 2-[4-(6-bromheksyloksy)-fenyl]-4,5-dihydro-oksazol i 35 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetningen ble blandingen rørt i en time og temperaturen steg til -40°C. Reaksjonsblandingen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur, 75 ml vann ble tilsatt dråpevis hvoretter blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktene ble tørket og konsentrert i vakuum, og resten behandlet med eter. Den eteruoppløselige fraksjonen (10,5 g) besto i alt vesentlig av 5-{7-[4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksy]heptyl}-3-metylisoksazol som var identisk med produktet fra eksempel 1, del c).

Eksempel 9

a) N-( 2- hydroksyetyl)- 4- hydroksybenzamid (XVII; R|, R^, R^

og R5 = H, OH i 4-stilling).

En blanding av 80 g metyl-4-hydroksybenzoat og 120 ml etanolamin ble holdt på 150°C i 5 timer, og man avdestillerte 14,2 ml metanol. Overskuddet av etanolamin ble fjernet i vakuum, og resten behandlet med to 150 ml porsjoner av kloroform. Kloroformen ble fjernet i vakuum, og den gjenværende oljen oppløst i aceton, og fra denne oppløsningen ble det utkrystallisert 45,3 g N-(2-hydroksyetyl)-4-hydroksybenzamid.

b) 4, 5- dihydro- 2-( 4- hydroksyfenyl) oksazol (IX; R|, R^,

R^ og R5 = H, OH i 4-stilling).

160 ml tionylklorid ble tilsatt 40 g N-(2-hydroksyetyl)-4-hydroksybenzamid under utvikling av gass. Reaksjonsblandingen ble behandlet med ultralyd i 1 time og 45 minutter, deretter avkjølt og fortynnet med eter. Det faste produkt ble frafiltrert, vasket med eter og tørket natten over i en vakuumovn ved 40°C, noe som ga 42,5 g 4,5-dihydro-2-(4-hydroksyfenyl)oksazol i form av dets hydrokloridsalt. c) 5-( 7- bromheptyl)- 3- metylisoksazol (VIII; R=CH3, n=7,

Hal=Br).

En omrørt oppløsning av 46,1 ml diisopropylamin i 100 ml tetrahydrofuran ble ved 0-5°C i løpet av 20 minutter tilsatt 126 ml 2,6M n-butyllitium i heksan. Blandingen ble avkjølt til -50°C og man tilsatte 31,95 g 3,5-dimetylisoksazol, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Den ble så avkjølt til -78°C, og man tilsatte dråpevis 101,6 ml 1,6-dibromheksan. Etter tilsetningen lot man reaksjonsblandingen langsomt oppvarmes til romtemperatur, og ble holdt på nevnte temperatur i ca. 40 timer. Mettet vandig ammonium-kloridoppløsning ble så tilsatt, og blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så konsentrert i vakuum.

Resten ble avdestillert for å fjerne overskudd av dibromid (kokepunkt 50°C, 0,5 mm) og ble så suspendert i heksan. Suspensjonen ble avfarget med trekull, filtrert og avkjølt

i et kjøleskap over natten. Blandingen ble filtrert, og filtratet konsentrert i vakuum til 57 g av 5-(7-bromfenyl)-3-metylisoksazol som en fargeløs olje. d) 5-{ 7-[ 4-( 4, 5- dihydro- 2- oksazolyl) fenoksy] heptyl}- 3- metylisoksazol (I; R=CH3, R^ R2, R3, R4 og R5 = H, X=0, n=7,

oksazol i 4-stilling).

6,43 g (0,043 mol) natriumjodid ble tilsatt en oppløsning av 9,36 g (0,036 mol) 5-(7-bromheptyl)-3-metylisoksazol i 100 ml acetonitril, og blandingen ble kokt under tilbakeløp

i 2 timer og så avkjølt til romtemperatur. 11,8 g (0,086 mol) kaliumkarbonat og 10,12 g (0,043 mol) 4,5-dihydro-2-(4-hydroksyfenyl)-oksazolhydroklorid ble så tilsatt, og reak-sjonblandingen ble kokt under tilbakeløp i 24 timer. Den ble så avkjølt, helt over i vann og ekstrahert med tre 75 ml porsjoner av etylacetat. Ekstraktene ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum. Den faste rest ble omkrystallisert fra acetonitril, hvorved man fikk et første utbytte bestående av innvunnet 4,5-dihydro-2-(4-hydroksyfenyl)oksazol (1,0 g) og et nytt utbytte bestående av det forønskede produktet, dvs. 5-{7-[4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksy]heptyl}-3-metylisoksazol, smeltepunkt 85-86°C, som var identisk med forbindelsen fra eksempel 1,

del c) og eksempel 8, del f), slik dette kunne bestemmes ved tynnsj iktkromatografianalyse.

Eksempel 10

a) N-( 2- hydroksyetyl)- 4- hydroksybenzamid (XVII; R|, R^,

R^ og R5 = H, OH i 4-stilling).

En 5 liters trehalskolbe utstyrt med en Dean-Stark-felle, mekanisk rører og termometer ble tilsatt 608 g (4,0 mol) metyl-p-hydroksybenzoat og 488 g (8,0 mol) 2-aminoetanol. Blandingen ble rørt og oppvarmet til 135°C, noe som ga

en klar oppløsning. Etter at blandingen var oppvarmet i 2,5 timer ved 135-140°C, var det oppsamlet 114 ml metanol i Dean-Stark-fellen. Oppløsningen ble avkjølt til 70°C,

og det skjedde en viss fortykning. Oppløsningen ble behandlet med 2 liter 2N saltsyre og så avkjølt. Man fikk dannet et hvitt krystallinsk bunnfall, og blandingen ble rørt og avkjølt til 0°C for å få en fullstendig utkrystallisering. Produktet ble frafiltrert og tørket i vakuum ved 65°C over natten, vekt = 634,6 g, 87,6%, smeltepunkt 156-157°C.

b) 4, 5- dihydro- 2-( 4- hydroksyfenyl) oksazol (IX; R£, R^,

R3' og R5 = H, OH i 4-stilling).

En 22 liters trehalskolbe ble tilsatt 634 g (3,5 mol) 6-hydroksyamidet av produktet fra del a) samt 5,2 liter isopropylacetat. Kolben ble avkjølt ved hjelp av et bad hvor man tilsatte vanlig springvann (10-15°C), hvoretter man i løpet av 45 minutter tilsatte 390 ml (5,25 mol) tionylklorid. Man fikk en svak eksotermisk reaksjon, men temperaturen holdt seg mellom 25 og 30°C. Etter røring i 2 timer ved romtemperatur ble suspensjonen filtrert, og filterkaken vasket med isopropylacetat. Etter lufttørking i 2 timer ble det faste stoff overført til en 22 liters kolbe og oppløst i 1,4 liter vann. Oppløsningen ble behandlet med mettet natriumbikarbonatoppløsning inntil den var svakt basisk. Man fikk et tungt hvitt bunnfall under tilsetningen. Suspensjonen ble filtrert, og det faste produkt ble vasket med kaldt vann og tørket over natten i vakuum ved 65°C. Totalt fikk man fremstilt 522 g, 91,5%, av 4,5-dihydro-2-(4-hydroksyfenyl)oksazol, smeltepunkt 209-211°C. c) 2-[ 4-( 6- bromheksyloksy) fenyl]- 4, 5- dihydro- oksazol (VII; R|, R' - R3' og R5 = H, Hal=Br, m=6, oksazol i 4-stilling).

En rørt suspensjon av 163 g (1,0 mol) 4,5-dihydro-(4-hydroksyfenyl)oksazol og 276 g (2,0 mol) malt kaliumkarbonat i 750 ml acetonitril ble kokt under tilbakeløp i en 5 liters rundkolbe. Totalt ble 457,5 ml (3,0 mol) 1,6-dibromheksan tilsatt på en gang, og koking under tilbakeløp ble fortsatt i en time. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og kaken av organiske salter ble vasket med 100 ml acetonitril. Filtratet ble fordampet i et roterende fordampingsapparat (badtemperatur under 40°C), og den resulterende rest utrørt i 1,6 liter heksan og avkjølt til 0°C. Det hvite produktet ble frafiltrert og vasket med 500 ml kald heksan. Innvin-ningen var 263 g (80%) av et hvitt faststoff. Totalt ble 535 g råprodukt utrørt i 1,1 liter kokende tertiær butylmetyl-eter. Blandingen ble avkjølt til 30°C og filtrert med sug. Filtratet ble avkjølt til 0°C, og produktet utkrystalliserte seg. Det ble så frafiltrert og tørket, noe som ga 372 g (70% innvinning) av 2-[4-(6-bromheksyloksy)fenyl]-4,5-dihydro-oksazol, smeltepunkt 79-81°C. Råproduktet kan også omkrystalliseres fra acetonitril. Dette fjerner overskuddet av dibromheksan og mesteparten av et uønsket biprodukt som dannes ved en reaksjon mellom 1 mol dibromheksan og 2 mol 4,5-dihydro-2-(4-hydroksyfenyl)oksazol, dvs. 1,6-bis-[4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksy]heksan som hadde et smeltepunkt på 174-175°C når den ble isolert og renset. d) 5-{ 7-[ 4-( 4, 5- dihydro- 2- oksazolyl) fenoksy] heptyl}- 3- metylisoksazol (I; R=CH3, R^, R2, R^, R4 og R^ = H, X=0,

n=7, oksazol i 4-stilling).

En omrørt oppløsning av 48,6 g (0,48 mol) diisopropylamin

i 520 ml tetrahydrofuran (THF) ved -5°C (is/acetonbad)

ble tilsatt 185 ml 2,6M n-butyllitium (0,48 mol) under nitrogen. Tilsetningen var ferdig i løpet av 30 minutter,

og den blekgule oppløsningen ble holdt på -5 til +5°C i ytterligere 30 minutter.. Is/acetonbadet ble erstattet med tørris/acetonbad, og da den indre temperaturen nådde

-55°C, tilsatte man dråpevis i løpet av 20 minutter 46,6

g (0,48 mol) 3,5-dimetylisoksazol. Blandingen ble omrørt i ytterligere 30-40 minutter ved -55°C eller lavere. En oppløsning inneholdende 135 g (0,41 mol) 2-[4-(6-bromheksyloksy ) f enyl ] -4 , 5-dihydro-oksazol oppløst i 400 ml THF ble dråpevis tilsatt via en nitrogenpumpe i løpet av 35 minutter. Temperaturen ble holdt under -50°C under tilsetningen ved

en kontrollert tilsetningshastighet. Den tunge suspensjonen ble omrørt i en time. Tørrisbadet ble fjernet, og reaksjonen stoppet ved dråpevis tilsetning av 10 ml vann. Reaksjonsblandingen ble hensatt for oppvarming til 5-10°C og så

helt over i 1 liter vann og 1 liter etylacetat. Det vandige laget ble satt til siden, mens det organiske laget ble vasket en gang med vann og så med saltoppløsning. Ekstraktet ble tørket over magnesiumsulfat og fordampet

til nesten tørrhet under vannvakuum. Det urene krystallinske produktet ble oppløst i 600 ml varm acetonitril, filtrert gjennom en kake av et filtreringsmiddel og hensatt for utkrystallisering ved romtemperatur. Etter 2 timer ble et tungt krystallinsk bunnfall avkjølt til 10°C og filtrert, noe som ga 108 g (76%) 5-{7-[4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)-fenoksy]heptyl}-3-metylisoksazol, smeltepunkt 97-98°C,

etter tørking i 24 timer ved 60°C.

En effektiv måte for å fjerne spor av det biprodukt som

ble fremstilt som beskrevet under del c) og som føres med til sluttproduktet, er å utføre en omkrystallisering fra etanol (oppløsningsdannelse ved 50°C, utkrystallisering ved 40°C og filtrering ved 35°C).

Eksempel 11

5-{ 7-[ 4-( 4, 5- dihydro- 2- oksazolyl) fenoksy] hepty l}- 3- isoksazol-metanol (I; R = CH2OH, R1 = R2 = R3 = R4 = R5 = H, A = H, X =

n = 7)

1 g 5-{7-[4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksyjheptyl}-3-metylisoksazol (eksempel lc) ble tilsatt hver av tre 10

liters fermenteringstanker inneholdende en kultur av Aspergillus niger (A^) på et soya-dekstrosemedium. Etter 24 timer viste tynnsjiktkromatografi at man hadde fått en nesten fullstendig omdannelse til et mer polart produkt.

Det totale fermenteringsmedium ble ekstrahert med to volumer hver av diklormetan. Disse ble slått sammen og konsentrert i vakuum. Konsentratet ble vasket med 0,05N natriumhydroksyd og så med vann, noe som ga et oljeaktig produkt etter at man hadde fjernet oppløsningsmidlet. Flere omkrystalli-seringer fra etylacetat og aceton ga 330 mg 5-{7-[4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksy]heptyl}-3-isoksazolmetanol, fargeløse nåler, smeltepunkt 122-124°C. Strukturen ble fastslått ved NMR-,IR-og UV-spektra.

Eksempel 12

Fremgangsmåten fra eksempel 11 ble gjentatt, men ved å

bruke Trichothecium roseum (T^) som mikroorganismen.

Fra 1,5 g utgangsmateriale fikk man ved å bruke preparativ silisiumdioksydgel-tynnsjiktkromatografi for rensing, fremstilt 200 mg a-{ 6-[ 4-( 4, 5- dihydro- 2- oksazolyl) fenoksy] heksyl}-3- metyl- 5- isoksazolmetanol (I: A = OH, R = CH^ , Rj_-R5 = H, X = 0 X = 0, n = 7, som fargeløse krystaller, smeltepunkt 132-133°C; struktur fastslått ved hjelp av massespektrum og NMR-spektrum.

Eksempel 13

a) N-( 2- hydroksyetyl)- 2- klor- 4- hydroksybenzamid (XVII; R|, R2, R^ = H, R5=2-C1, OH i 4-stilling) ble fremstilt fra metyl-3-klor-4-hydroksybenzoat og etanolamin som beskrevet i eksempel 9, del a). Det fremstilte produktet hadde et smeltepunkt på 148-150°C. b) 4, 5- dihydro- 2-( 3- klor- 4- hydroksyfenyl) oksazol (IX;

R|, R^, R^ = H, R5=3-C1, oksazol i 4-stilling)

ble fremstilt ved å reagere N-(2-hydroksyetyl)-2-klor-4-hydroksybenzamid med tionylklorid som beskrevet i eksempel 9, del a). Produktet ble oppnådd i form av sitt hydrokloridsalt, smeltepunkt 153-155°C. c) 5-{ 7-[ 2- klor- 4-( 4, 5- dihydro- 2- oksazolyl) fenoksy]- heptyl}-3- metylisoksazol (I; R=CH3, R^ R2, R3 og R4 = H, R5=2-C1,

X=0, n=7, oksazol i 4-stilling)

ble fremstilt fra 5-(7-bromheptyl)-3-metylisoksazol (eksempel 9, del c) og 4,5-dihydro-2-(3-klor-4-hydroksyfenyl)-oksazol som angitt i eksempel 9, del d), og ble oppnådd i form av et fargeløst faststoff, smeltepunkt 120-120,5°C etter omkrystallisering fra metanol og ytterligere rensning ved kromatografi.

Eksempel 14

a) 5-( 6- bromheksyl)- 3- metylisoksazol (VIII; R=CH3, n=6,

Hal=Br) ble fremstilt fra 1,5-dibrompentan og 3,5-dimetylisoksazol som beskrevet i eksempel 9, del c), og man fikk fremstilt en gul olje i et utbytte på 46%. b) 5-{ 6-[ 4-( 4, 5- dihydro- 2- oksazolyl) fenoksy] heksyl}- 3-metylisoksazol (I; R=CH3, R^, R2, R3, R^ og R^ = H,

X=0, n=6, oksazol i 4-stilling) ble fremstilt ved å reagere 5-(6-bromheksyl)-3-metylisoksazol og 4,5-dihydro-2-(4-hydroksyfenyl)oksazol (fri base, smeltepunkt 200-202°C) ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 9, del d). Man fikk fremstilt et fargeløst faststoff, smeltepunkt 88°C etter omkrystallisering fra heksan.

Eksempel 15

a) 5-( 5- brompentyl)- 3- metylisoksazol (VIII; R=CH3, n=5,

Hal=Br) ble fremstilt fra 1,4-dibrombutan og 3,5-dimetylisoksazol ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 9, del c), og produktet ble oppnådd som en olje i et utbytte på 52%. b) 5-{ 5-[ 2- klor- 4-( 4, 5- dihydro- 2- oksazolyl) fenoksy] pentyl}-3- metylisoksazol (I; R=CH3, R-^, R2, R^ og R4 = H,

R5=2-C1, X=0, n=5, oksazol i 4-stilling) ble fremstilt fra 5-(5-brompentyl)-3-metylisoksazol og 4,5-dihydro-2-(3-klor-4-hydroksyfenyl)oksazol (eksempel 13b) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 9, del d), og produktet ble oppnådd i form av et fargeløst faststoff, smeltepunkt 102-104°C etter omkrystallisering fra isopropylalkohol.

Eksempel 16

5-{ 6-[ 2- klor- 4-( 4, 5- dihydro- 2- oksazolyl) fenoksy] heksyl}-3- metylisoksazol (I; R=CH3, R1, R2, R3 og R4 = H, R5=2-C1, X=0, n=6, oksazol i 4-stilling) ble fremstilt fra 5-(6-bromheksyl)-3-metylisoksazol (eksempel 14a) og 4,5-dihydro-2-(3-klor-4-hydroksyfenyl)oksazol (eksempel 13b) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 9, del b), og produktet ble oppnådd i form av et fargeløst faststoff, smeltepunkt 64,5-65,5°C etter omkrystallisering fra eter-pentan.

Eksempel 17

a) 3, 5- dihydro- 2-( 3- klor- 4- hydroksyfenyl)- 4- metyloksazol

(IX; R|=CH3, R^ og R^ = H, R5=3-C1, OH i 4-stilling)

ble fremstilt fra metyl-3-klor-4-hydroksybenzoat og 2-amino-propanol og en cyklisering av det resulterende N-(2-hydroksypropyl)-4-hydroksybenzamid med tionylklorid som beskrevet i eksempel 9, delene a) og b), og produktet ble oppnådd i et utbytte på 60% som et fargeløst faststoff, smeltepunkt 176-178°C etter omkrystallisering fra aceton.

b) 5-{ 7-[ 2- klor- 4-( 4, 5- dihydro- 4- metyl- 2- oksazolyl) fenoksy]-heptyl}- 3- metylisoksazol (I; R og R^ = CH^, R2, R^

og R4 = H, R5=2-C1, X=0, n=7, oksazol i 4-stilling)

ble fremstilt fra 3,5-dihydro-2-(3-klor-4-hydroksyfenyl)-4- metyloksazol og 5-(7-bromheptyl)-3-metylisoksazol ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 9, del d). Produktet ble oppnådd i et utbytte på 69% som et fargeløst faststoff, smeltepunkt 80-82° etter å ha blitt omkrystallisert først fra cykloheksan og deretter fra tertiær-butyl-metyleter.

Eksempel 18

a) 5-( 8- bromoktyl)- 3- metylisoksazol (VIII; R=CH3, n=8,

Hal=Br) ble fremstilt fra 1,7-dibromheptan og 3,5-dimetylisoksazol ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 9, del c), og ble oppnådd i et utbytte på 52% som en gul ol je. b) 5-{ 8-[ 4-( 4, 5- dihydroksy- 2- oksazolyl) fenoksy] oktyl}- 3-metylisoksazol (I; R=CH3, R^, R^, / R^ og R,- = H,

X=0, n=8, oksazol i 4-stilling) ble fremstilt fra 5- (8-bromoktyl)-3-metylisoksazol og 4,5-dihydro-2-(4-hydroksyfenyl)oksazol ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 9, del d) og ble oppnådd som et fargeløst faststoff, smeltepunkt 73,5-74,5°C etter omkrystallisering fra pentan.

Eksempel 19

a) 4, 5- dihydro- 2-( 3- fluor- 4- hydroksyfenyl) oksazol (IX;

R|, R^ og R3 = H, R5=3-F, oksazol i 4-stilling) ble

fremstilt ved å reagere metyl-3-fluor-4-hydroksybenzoat med etanolamin, og deretter behandle det resulterende N-(2-hydroksyetyl)-3-fluor-4-hydroksybenzamid med tionylklorid som beskrevet i eksempel 9, delene a) og b), og ble oppnådd i et utbytte på 41% som et fargeløst faststoff, smeltepunkt 201-203°C etter omkrystallisering fra tetra-hydrof uran .

b) 5-{ 7-[ 4-( 4, 5- dihydro- 2- oksazolyl)- 2- fluorfenoksy]-heptyl}- 3- metylisoksazol (I; R=CH3, R^, R2, R3°9

R4 = H, R5=2-F, X=0, n=7, oksazol i 4-stilling)

ble fremstilt fra 4,5-dihydro-2-(3-fluor-4-hydroksyfenyl)-oksazol og 5-(7-bromheptyl)-3-metylisoksazol ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 9, del d) og ble oppnådd i et utbytte på 55% som et fargeløst faststoff, smeltepunkt 83-84°C etter å ha blitt omkrystallisert først fra metanol, og deretter fra tertiær-butyl-metyleter.

Eksempel 20

5-{ 5-[ 4-( 4, 5- dihydro- 2- oksazolyl)- 2- fluorfenoksy] pentyl}-3- metylisoksazol (I; R=CH3, R2, R3 og R4 = H, R5=2-F, X=0, n=5, oksazol i 4-stilling) ble fremstilt fra 4,5-dihydro-2-(3-fluor-4-hydroksyfenyl)oksazol (eksempel 19a) og 5-(5-brompentyl)-3-metylisoksazol (eksempel 15a), ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 9, del d), og ble oppnådd i et utbytte på 51% som et fargeløst faststoff, smeltepunkt 95-96° etter omkrystallisering fra tertiær-butyl-metyleter .

Eksempel 21

a) 5-( 4- brombutyl)- 3- metylisoksazol (VIII; R=CH3, n=4,

Hal=Br) ble fremstilt fra 1,3-dibrompropan og 3,5-dimetylisoksazol ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 9, del c), og ble oppnådd i et utbytte på 54% som en gul olje etter kromatografi på silisiumdioksydgel. b) 5-{ 4-[ 4-( 4, 5- dihydro- 2- oksazolyl) fenoksy] butyl}- 3- metylisoksazol (I; R=CH3, R1, R2, R3, R4 og R5 = H, X=0,

n=4, oksazol i 4-stilling) ble fremstilt fra 5-(4-brom-butyl)-3-metylisoksazol og 4,5-dihydro-2-(4-hydroksyfenyl)-oksazol ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 9, del d), og ble oppnådd i et utbytte på 75% som et fargeløst faststoff, smeltepunkt 93-94°C etter omkrystallisering fra isopropylacetat.

Eksempel 22

5-{ 8-[ 2- klor- 4-( 4, 5- dihydro- 2- oksazolyl) fenoksy] oktyl}-3- metylisoksazol (I; R=CH3, R1# R2, R^ og R4 = H, R5=2-C1, X=0, n=8, oksazol i 4-stilling) ble fremstilt fra 4,5-dihydro-2-(3-klor-4-hydroksyfenyl)oksazol (eksempel 13b)

og 5-(8-bromoktyl)-3-metylisoksazol (eksempel 18a) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 9, del d), og ble oppnådd i form av et fargeløst faststoff, smeltepunkt 63-64°C etter omkrystallisering fra eter.

Eksempel 23

5-{ 7 -[ 4-( 4, 5- dihydro- 5- hydroksyrnety1- 2- oksazolyl) fenoksy]-heptyl}- 3- metylisoksazol (I; R=CH3, R^, R2, R4 og R^ = H, R3=CH2OH, X=0, n=7, oksazol i 4-stilling) ble fremstilt fra etylimino-ester-hydrokloridet av 5-[7-(4-cyanofenoksy}-heptyl]-3-metylisoksazol og 3-amino-l,2-propandiol ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 1, del c), og ble oppnådd i et utbytte på ca. 60% i form av et fargeløst faststoff, smeltepunkt 75-76°C etter først å ha blitt omkrystallisert fra isopropylacetat og så fra acetonitril.

Eksempel 24

5-{ 4-[ 2- klor- 4-( 4, 5- dihydro- 2- oksazolyl) fenoksy]- butyl}-3- metylisoksazol (I; R=CH3, R , R2, R3 og R4 = H, R5=2-C1, X=0, n=4, oksazol i 4-stilling) ble fremstilt fra 4,5-dihydro-2-(3-klor-4-hydroksyfenyl)oksazol (eksempel 13b)

og 5-(4-brombutyl)-3-metylisoksazol (eksempel 21b) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 9, del d), og ble oppnådd i et utbytte på 69% i form av et fargeløst faststoff, smeltepunkt 75-76°C, etter omkrystallisering fra isopropylacetat.

Eksempel 25

5-{ 7-[ 4-( 4, 5- dihydro- 4- hydroksymetyl- 2- oksazolyl) fenyl]-heptyl}- 3- metylisoksazol (I; R=CH3, R^CI^OH, R2, R3, R4 og R5 = H, X = enkeltbinding, n=7, oksazol i 4-stilling) ble fremstilt fra metylimino-ester-hydrokloridet av

5-[7-(4-cyanofenyl)heptyl]-2-metylisoksazol og 2-amino-l,3-propandiol ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 6,

del g), og ble oppnådd i et utbytte på ca. 40% i form av et blekt rosa faststoff, smeltepunkt 68-69°C etter først å ha blitt omkrystallisert fra isopropylacetat-pentan og så fra acetonitril.

Eksempel 26

a) 4, 5- dihydro- 2-( 3- hydroksyfenyl) oksazol (IX; R|, R^,

R-jl og R5 = H, OH i 3-stilling) ble fremstilt ved å

reagere metyl-3-hydroksybenzoat og etanolamin, og deretter behandle det resulterende N-(2-hydroksyetyl)-3-hydroksybenzamid med tionylklorid ved hjelp av fremgangsmåten i eksemplene 9, delene a) og b). Produktet ble oppnådd i et utbytte på 84% i form av et fargeløst faststoff, smeltepunkt 184-185°C etter omkrystallisering fra en aceton-tetrahydrofuran-blanding. b) 5-{ 7-[ 3-( 4, 5- dihydro- 2- oksazolyl) fenoksy] heptyl}- 3-metylisoksazol (I; R=CH3, R^ R2, R^, R4 og R5 = H,

X=0, n=7, oksazol i 3-stilling), ble fremstilt fra 4,5-dihydro-2-(3-hydroksyfenyl)oksazol og 5-(7-bromheptyl)-3-metylisoksazol ifølge fremgangsmåten fra eksempel 9,

del d), og ble oppnådd i et utbytte på 35% i form av et fargeløst faststoff, smeltepunkt 54-55°C etter å ha blitt kromatografert og omkrystallisert fra eter-heksan.

Eksempel 27

a) 4, 5- dihydro- 2-( 3- klor- 4- hydroksyfenyl)- 4- metyloksazol

(IX; Rj=CH3, R2' og R^ = H, R5=3-C1, OH i 4-stilling)

ble fremstilt ved å reagere metyl-3-klor-4-hydroksybenzoat med 2-amino-l-propanol, og deretter behandle det resulterende N-(l-metyl-2-hydroksyetyl)-3-klor-4-hydroksybenzamid med tionylklorid ifølge fremgangsmåtene i eksempel 9, delene a) og b), og ble oppnådd i et utbytte på 69% som et fargeløst faststoff, smeltepunkt 174-176°C, etter omkrystallisering fra aceton.

b) 5-{ 8-[ 2- klor- 4-( 4, 5- dihydrc— 4- metyl- 2- oksa2olyl) fenoksy]-oktyl}- 3- metylisoksazol (I; R og R, = CH^, R,,, R-j °9

R4 = H, R,- = 2-C1, X=0, n=8, oksazol i 4-stilling)

ble fremstilt ved å reagere 4,5-dihydro-2-(3-klor-4-hydroksyfenyl)-4-metyloksazol med 5-(8-bromoktyl)-3-metylisoksazol (eksempel 18a) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 9, del d) , og ble oppnådd i et utbytte på 67%

i form av en blekt gul olje, smeltepunkt under romtemperatur .

Eksempel 28

5-{ 7-[ 4-( 4, 5- dihydro- 2- oksazolyl) fenoksy] heptyl)- 3- isoksa-zolmetanol- acetat (I; R=CH3COOCH2, R^, R2, R3, R4 og R5 = H, X=0, n=7, oksazol i 4-stilling).

En oppløsning av 2,80 g 5-{7-[4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)-fenoksy]heptyl)-3-isoksazolmetanol (eksempel 11) og 0,82 g eddiksyreanhydrid i pyridin ble hensatt over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann, og det faste bunnfall ble frafiltrert, tørket og omkrystallisert fra isopropylalkohol, noe som ga 2,5 g 5-{7-[4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksy]heptyl)-3-isoksazolmetanol-acetat, fargeløst faststoff, smeltepunkt 76-77°C.

Eksempel 29

a) 3, 5- dimetyl- 4- hydroksymetylisoksazol

En suspensjon av 23,53 g litiumaluminiumhydrid i 600 ml

eter ble dråpevis tilsatt 64 g 4-karbetoksy-3,5-dimetyl-isoksazol i 100 ml eter, og tilsetningen ble utført slik at man fikk en svak koking under tilbakeløp. Tilsetningen var ferdig i løpet av ca. 2 timer, og blandingen ble omrørt over natten under nitrogen. En mettet oppløsning av natriumsulfat ble tilsatt dråpevis under nitrogen inntil overskuddet av litiumaluminiumhydrid var dekomponert.

Den resulterende suspensjon ble filtrert, og filtratet konsentrert til en olje som ble destilllert, noe som ga 36,4 g 3,5-dimetyl-4-hydroksymetylisoksazol, kokepunkt 130-140°C (0,1 mm). b) 5-{ 7-[ 4-( 4, 5- dihydro- 2- oksazolyl) fenoksy] heptyl}- 3-metyl- 4- isoksazolmetanol (I; R=CH3, R^, R2, R3 og R^=H,

R4=CH2OH, X=0, n=7, oksazol i 4-stilling) ble fremstilt fra 3,5-dimetyl-4-hydroksymetylisoksazol og 2-[4-(6-bromheksyloksy )fenyl]-4,5-dihydroksazol (eksempel 10c) ved hjelp av fremgangsmåten som er beskrevet i eksempel 10,

del d), og ble oppnådd i form av et fargeløst faststoff, smeltepunkt 95-97°C, etter omkrystallisering fra acetonitril .

Eksempel 30

5-{ 5-[ 3-( 4, 5- dihydro- 2- oksazolyl) fenoksy] pentyl}- 3- metylisoksazol (I; R=CH3, R^, R2, R3, R4 og R5 = H, X=0, n=5, oksazol i 3-stilling) ble fremstilt fra 4,5-dihydro-2-(3-hydroksyfenyl)oksazol (eksempel 26a) og 5-(5-brompentyl)-3-metylisoksazol (eksempel 15a) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 9, del d), og ble oppnådd i et utbytte på 49%

i form av fargeløse nåler, smeltepunkt 65-67°C etter å ha blitt omkrystallisert fra isopropylacetat-heksan.

Eksempel 31

a) 4, 5- dihydro- 2-( 4- hydroksy- 3- metylfenyl) oksazol

(IX; R|, Ri, og R3 = H, R5=3-CH3, OH i 4-stilling)

ble fremstilt ved å reagere metyl-4-hydroksy-3-metylbenzoat og etanolamin, og deretter behandle det resulterende N-(2-hydroksyetyl)-4-hydroksy-3-metylbenzamid med tionylklorid som beskrevet i eksempel 9, delene a) og b). Man fikk fremstilt produktet i et utbytte på 43% i form av et fargeløst faststoff, smeltepunkt 190-191°C etter omkrystallisering fra metanol. b) 5-{ 7-[ 4-( 4, 5- dihydro- 2- oksazolyl)- 2- metylfenoksy]-heptyl}- 3- metylisoksazol (I; R=CH3, R , R2, R3 og R4 = H,

R,- = 2-CH3, X=0, n=7, oksazol i 4-stilling) ble fremstilt fra 4,5-dihydro-2-(4-hydroksy-3-metylfenyl)oksazol og 5-(7-bromheptyl)-3-metylisoksazol ved hjelp av fremgangsmåten som angitt i eksempel 9, del d), og produktet ble oppnådd i et utbytte på 45% som et lysebrunt faststoff, smeltepunkt 90-92°C, etter å ha blitt omkrystallisert først fra metanol og så fra tertiær-butyl-metyleter.

Eksempel 32

5-( 5-[ 2- klor- 4-( 4, 5- dihydro- 4- mety1- 2- oksazolyl) fenoksy ]-pentyl }- 3- metylisoksazol (I; R og R^ = CH^, R2, £3 og R 4

= H, Rj.=2-Cl, X=0, n=5, oksazol i 4-stilling) ble fremstilt fra 3,5-dihydro-2-(3-klor-4-hydroksyfenyl)-4-metyloksazol (eksempel 17a) og 5-(5-brompentyl)-3-metylisoksazol (eksempel 15a) ifølge fremgangsmåten fra eksempel 9, del d), og ble oppnådd i et utbytte på 51% i form av et fargeløst faststoff, smeltepunkt 81-83°C etter å ha blitt omkrystallisert fra en blanding av tertiær-butyl-metyleter og heksan.

Eksempel 33

5-{ 7-[ 4-( 4, 5- dihydro- 4- hydroksymetyl- 2- oksazolyl) fenoksy]-heptyl }- 3- metylisoksazol (I; R=CH3, R^Ct^OH, R2, R3,

R4°g R5 - H, X=0, n=7, oksazol i 4-stilling) ble fremstilt fra etylimino-ester-hydrokloridet av 5-[7-(4-cyanofenoksy ) heptyl ] -2-metylisoksazol og 2-amino-l,3-propandiol ifølge fremgangsmåten fra eksempel 1, del c), og ble oppnådd i et utbytte på 73% i form av et fargeløst faststoff, smeltepunkt 77-78°C etter å ha blitt omkrystallisert fra en isopropylacetat-heksan-blanding.

Eksempel 34

a) 4, 5- dihydro- 2-( 4- hydroksyfenyl)- 5- metyloksazol

(IX; Rj, R^, R5 = H, R^ =CH3, OH i 4-stilling) ble fremstilt ved å reagere metyl-4-hydroksybenzoat med l-amino-2-propanol og behandle det resulterende N-(2-hydroksypropyl)-4-hydroksybenzamid med tionylklorid ifølge fremgangsmåtene fra eksempel 9, delene a) og b), og ble oppnådd i et utbytte på 29% i form av et fargeløst faststoff, smeltepunkt 207-209°C etter å ha blitt omkrystallisert fra en blanding av acetonitril og tetrahydrofuran.

b) 5-{ 7-[ 4-(4,5-dihydro-5-metyl-2-oksazolyl)fenoksy]heptyl}-

3- metylisoksazol (I; R og R, = CH^, R^, R2, R4 og

Rj. = H, X=0, n=7, oksazol i 4-stilling) ble fremstilt fra 4,5-dihydro-2-(4-hydroksyfenyl)-5-metyloksazol og 5-(7-brompentyl)-3-metylisoksazol ifølge fremgangsmåten fra eksempel 9, del d), og ble oppnådd i form av et farge-løst faststoff, smeltepunkt 81-82°C etter å ha blitt omkrystallisert fra acetonitril.

Eksempel 35

4- klormetyl- 5-{ 7-[ 4-( 4, 5- dihydro- 2- oksazolyl) fenoksy]- heptyl } - 3- metylisoksazol (I; R=CH3, R-j^, R2, R^ og R5 = H, R4=CH2C1, X=0, n=7, oksazol i 4-stilling).

En oppløsning av 2,1 ml tionylklorid i 5,0 ml metylendiklorid ble avkjølt i et isbad og i løpet av 30 minutter tilsatt en suspensjon av 5 g 5-{7-[4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)-fenoksy]heptyl}-3-metyl-4-isoksazolmetanol (eksempel 29b)

i 20 ml metylendiklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0°C i 2 timer og så ved romtemperatur i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble så fjernet i vakuum, og resten behandlet med eter. Det faste produkt ble frafiltrert og omkrystallisert fra acetonitril, noe som ga 4,5 g 4-klormetyl-5- {7-[4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksy]heptyl}-3-metylisoksazol i form av sitt monohydrokloridsalt, et blekt brunt faststoff, smeltepunkt 103-104°C.

Eksempel 3 6

5-{ 7-[ 4-( 4, 5- dihydro- 2- oksazolyl) fenoksy] heptyl}- 3- metyl-4-(1-pyrrolidinylmetyl)isoksazol (I; R=CH3, R1, R2, R^ og Rt- = H, R4 = l-pyrrolidylmetyl, X=0, n=7, oksazol i 4-stilling) .

En oppløsning av 2,8 g 4-klormetyl-5-{7-[4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksy]heptyl}-3-metylisoksazol (eksempel 35) og 1,3 g pyrrolidin i 50 ml dimetylformamid ble oppvarmet på et dampbad i 6 timer og så holdt over natten ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum, og resten oppløst i vann og gjort basisk med en natriumbikarbonat-oppløsning. Det faste produkt som skilte seg ut ble frafiltrert og tørket, noe som ga 1,3 g 5-[7-[4-(4,5-dihydro-2-oksazolyl)fenoksy]heptyl]-3-metyl-4-(1-pyrrolidinylmetyl)-isoksazol, smeltepunkt 98-99°C.

Eksempel 37 3 - [ 5- [ 2- klor- 4-( 4, 5- dihydro- 2- oksazolyl) fenoksy] pentyl]-5- metylisoksazol (II; P^, R2 og R3 = H, Rj. = 2-C1, R6=CH3, n=5, oksazol i 4-stilling) ble fremstilt fra 3-(5-brom-pentyl ) -5-metylisoksazol (eksempel 7f) og 4,5-dihydro-2-(3-klor-4-hydroksyfenyl)oksazol (eksempel 13b) ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 9, del d), og ble oppnådd i et utbytte på 62% i form av et fargeløst faststoff, smeltepunkt 102-103°C etter omkrystallisering fra metanol.

Eksempel 38

a) 4, 5- dihydro- 2-( 4- hydroksy- 2- metylfenyl) oksazol (IX;

R|, R2 og R^ = H, R5=2-CH3, OH i 4-stilling) ble fremstilt ved å reagere metyl-4-hydroksy-2-metylbenzoat og etanolamin og deretter behandle det resulterende N-(2-hydroksyetyl)-4-hydroksy-2-metylbenzamid med tionylklorid som beskrevet i eksempel 9, delene a) og b), og produktet ble oppnådd i et utbytte på 34%, smeltepunkt 147-149°C

etter først å ha blitt omkrystallisert fra acetonitril og så fra metanol.

b) 5-{ 7-[ 4-( 4, 5- dihydro- 2- oksazolyl)- 3- metylfenoksy ]- heptyl }-3- metylisoksazol (I; R=CH3, R^, R2, R3 og R^ = H, R5=

3-CH3, X=0, n=7, oksazol i 4-stilling) ble fremstilt

fra 4,5-dihydro-2-(4-hydroksy-2-metylfenyl)oksazol og 5-(7-bromheptyl)-3-metylisoksazol ifølge-fremgangsmåten fra eksempel 9, del d), og ble oppnådd i et utbytte på 27% som et fargeløst faststoff, smeltepunkt 58-59°C etter omkrystallisering fra en blanding av isopropylacetat og heksan.

Eksempel 39

5-{ 7-[ 4-( 5- klormetyl- 4, 5- dihydro- 2- oksazolyl) fenoksy]- heptyl}-3- metylisoksazol (I; R=CH3, R^, R2, R4 og R5 = H, R3=CH2C1, X=0, n=7, oksazol i 4-stilling) ble fremstilt fra 5- {7- [4 —

(4,5-dihydro-5-hydroksymetyl-2-oksazolyl)fenoksy]heptyl}-3-metylisoksazol (eksempel 23) og tionylklorid som beskrevet i eksempel 35, og forbindelsen ble oppnådd i form av et blekt brunt faststoff, smeltepunkt 107-109°C, etter omkrystallisering fra etylacetat.

Eksempel 40

5-{ 7-[ 4-( 4, 5- dihydro- 5- metoksymetyl- 2- oksazolyl) fenoksy]-heptyl}- 3- metylisoksazol (I; R=CH3, R^, R2, R4 og R5 = H, R3=CH2OCH3, X=0, n=7).

En omrørt suspensjon av 1,08 g natriumhydrid (60% i mineral-olje) i 50 ml tørr tetrahydrofuran ble i løpet av 33 minutter tilsatt en oppløsning av 6,6 g 5-{7-[4-(4,5-dihydro-5-hydroksymetyl-2-oksazolyl)fenoksy]heptyl}-3-metylisoksazol (eksempel 23). Blandingen ble kokt under forsiktig tilbakeløp i en time, så avkjølt til romtemperatur og i løpet av 15 minutter tilsatt 4,30 g metyljodid i 25 ml tørr tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur, så filtrert og konsentrert i vakuum. Resten ble vasket med n-heptan og oppløst i etylacetat,

og den oppløselige delen ble isolert (6,31 g, smeltepunkt 53-55°C). Sistnevnte ble omkrystallisert fra heksan, og ga 5,1 g 5-{7-[4-(4,5-dihydro-5-metoksymetyl-2-oksazolyl)-fenoksy]heptyl}-3-metylisoksazol, smeltepunkt 60-61°C.

Eksempel 41

a) 4, 5- dihydro- 2-( 4- hydroksy- 3- metoksyfenyl) oksazol (IX;

R^, R2, R3 = H, R5=3-OCH3, OH i 4-stilling) ble fremstilt ved å reagere metyl-4-hydroksy-3-metoksybenzoat og etanolamin, og deretter behandle det resulterende N-(2-hydroksyetyl)-4-hydroksy-3-metoksybenzamid med tionylklorid som beskrevet i eksempel 9, delene a) og b). Produktet ble oppnådd i et utbytte på 48% i form av et fargeløst faststoff, smeltepunkt 184-185°C etter å ha blitt omkrystallisert fra metanol.

b) 5-{ 7-[ 4-( 4, 5- dihydro- 2- oksazolyl)- 2- metoksyfenoksy]-heptyl}- 3- metylisoksazol (I; R=CH3, R^ R2, R3 og R4

= H, R5=2-OCH3, X=0, n=7, oksazol i 4-stilling) ble fremstilt fra 4,5-dihydro-2-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)-oksazol og 5-(7-bromheptyl)-3-metylisoksazol ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 9, del d), og ble oppnådd i form av fargeløse krystaller, smeltepunkt 71-73°C etter å ha blitt omkrystallisert fra en heksan-isopropylacetat-blanding.

Eksempel 42

5-{ 5-[ 4-( 4, 5- dihydro- 2- oksazolyl)- 2- metoksyfenoksy] pentyl}-3- metylisoksazol (I; R=CH3, R^ R2, R3 og R4 = H, R5=2-OCH3, X=0, n=5, oksazol i 4-stilling) ble fremstilt fra 4,5-dihydro-2-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)oksazol (eksempel 41a) og 5-(5-brompentyl)-3-metylisoksazol som beskrevet i eksempel 9, del d), og ble oppnådd i form av et fargeløst faststoff, smeltepunkt 97-99°C, etter omkrystallisering fra isopropylacetat .

En biologisk bedømmelse av forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse viste at de hadde virusbekjempende aktivitet. De kan brukes for å hemme virusformering in vitro, så vel som i dyr. In vitro-prøvingen av forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse mot picornavirus viste at virusveksten ble hemmet ved en minimumhemmende konsentrasjon (MIC) som varierte fra ca. 0,003 til ca. l,5^ug pr. ml.

MIC-verdiene ble bestemt ved en standard plaque-reduksjons-prøve på følgende måte: HeLa (Ohio)-celler i monolag ble infisert med en konsentrasjon av virus slik at man fikk ca. 80 plaque pr. monolag i viruskontrollen (ingen aktiv ingrediens). Den forbindelse som skulle prøves, ble serie-fortynnet og tilsatt under infeksjonen i det overliggende agarmedium. MIC ble bestemt som den konsentrasjon av forbindelsen som reduserte antall plaque med 50% sammenlignet med den ubehandlede viruskontrollen.

Omfattende prøving med den foretrukne forbindelsen, 5-{7- [4 - (4 , 5-dihydro-2-oksazolyl) fenoksy ]hepty 1} - 3-metylisoksazol, viste en in vitro-aktivitet mot en rekke typer picornavirus, heri inngår en rekke raser av rhinovirus og enterovirus,

så vel som en in vivo-aktivitet mot poliovirus-infeksjon i mus .

I nevnte in vivo-undersøkelser ble hvite Swiss-mus med

en middelvekt på 20 g infisert med 2 LD^Q-doser av poliovirus, type 2, MEF-rase, ved at 0,03 ml av virusen (540

pfu) ble ført inn i den venstre hjernehalvdelen. Musene ble tilført prøveforbindelsen som en suspensjon i gummi-tragakant i magesekken en time før infeksjon, 6 timer etter infeksjon og så b.i.d. i totalt 10 døgn. Man inkluderte i prøven et passende antall mus som bare fikk gummi-traga-kantsuspensjonen uten aktiv ingrediens, og alle mus ble undersøkt to ganger pr. døgn for dødsfall. Prøven ble avsluttet 14 dager etter infeksjonen.

Den følgende tabell gir de resultater man oppnådde med forbindelser fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse.

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser med formelen:

   hvor - R er CH3COOCH2- eller C-^- C^ alkyl eventuelt substituert med hydroksyl; - R^ og R2 er hver H eller C^-C^ alkyl eventuelt substituert med hydroksyl; - R3 er H eller C^-C^ alkyl substituert med en hydroksyl, klor eller C^-C^ alkoksy; - R^ er H eller C^-C^ alkyl eventuelt substituert med en av gruppene hydroksyl, klor eller 1-pyrrolidinyl, - R^ er H, C^-<C>4 alkyl, halogen eller C^-C^ alkoksy; - Rg er C1-C3 alkyl; - X er 0 eller en enkeltbinding; - A er H eller OH; og - n er et tall fra 3 til 9;

   eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at man: a) omsetter en forbindelse med formelen:

   eller (VI)

   med en laverealkanol i nærvær av en sterk syre, og oppvarmer den resulterende iminoesteren med en forbindelse med formelen:

   hvor R<1> er alkyl eller hydroksyalkyl med 1-3 karbonatomer, og R^, R^/R3 og R^ hver er hydrogen, eller alkyl eller hydroksyalkyl med 1-3 karbonatomer, for dannelse av den tilsvarende forbindelse med formel (I) eller (II) , eller b) omsetter en forbindelse med formelen:

   hvor Hal er brom eller jod, og m = n-1, med et alkalimetallderivat av 3-R<1->4-R4-5-metylisoksazol; hvor R' er alkyl eller hydroksyalkyl med 1-3 karbonatomer; R|, R^,R^ og R^ hver er hydrogen eller alkyl eller hydroksyalkyl med 1-3 karbonatomer, for dannelse av den tilsvarende forbindelsen med formel (I) hvor X er 0, eller c) omsetter en forbindelse med formelen:

   med et alkalimetallsalt av en forbindelse med formelen:

   hvor R<1> er alkyl eller hydroksyalkyl med 1-3 karbonatomer; R-^, R^, R^ og R^ hver er hydrogen, eller alkyl eller hydroksyalkyl med 1-3 karbonatomer, for dannelse av den tilsvarende forbindelsen med formel I hvor X er 0;

   og, om ønsket, omdanner en fremstilt forbindelse med formel (I) eller (II) hvor en eller flere av gruppene R, R^, R2, R^ eller R4 er hydroksyalkyl, på følgende måte: d) forestrer nevnte forbindelse for dannelse av den tilsvarende forbindelsen hvor ett eller flere av de nevnte radikaler er lavarealkanoyloksyalkyl, e) foretrer nevnte forbindelse, for dannelse av den tilsvarende forbindelsen hvor ett eller flere av de nevnte radikaler er laverealkoksyalkyl, f) omsetter nevnte forbindelse med en reagens som kan erstatte alifatiske hydroksylgrupper med klor, for dannelse av den tilsvarende forbindelsen hvor ett eller flere av nevnte radikaler er kloralkyl, g) omsetter en således fremstilt forbindelse hvor R4 er kloralkyl, med pyrrolidin for dannelse av den tilsvarende forbindelse hvor R^ er 1-pyrrolidinylalkyl, h) for fremstilling av forbindelser med formel (I) hvor A er OH, eller R er CH20H, utsetter en forbindelse med formel (I), hvor R er CE^, A er H, R1, R2, R3 og R4 er H, X er 0, og hvor dihydro-oksazolgruppen er i 4-stilling på fenylringen, for fermenterende enzymatisk innvirkning,

   og, om ønsket, omdanner en fremstilt fri base til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.