NO831094L - Pyridon-2-derivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, og legemidler inneholdende dem - Google Patents

Pyridon-2-derivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, og legemidler inneholdende dem

Info

Publication number
NO831094L
NO831094L NO831094A NO831094A NO831094L NO 831094 L NO831094 L NO 831094L NO 831094 A NO831094 A NO 831094A NO 831094 A NO831094 A NO 831094A NO 831094 L NO831094 L NO 831094L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
group
carbon atoms
acid
Prior art date
Application number
NO831094A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Heinrich Mueller
Ernst Blume
Rudolf Schleyerbach
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO831094L publication Critical patent/NO831094L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oppfinnelsens gjenstand er pyridon-2-derivater, fremgangsmåter til deres fremstilling, og pyridon-derivat-holdig.e legemidler med betennelseshemmende virkning.
Betennelseshemmende midler er beheftet med be-traktelige bivirkninger som spesielt ved lengre behandling gjør seg forstyrrende bemerkbart. Det består derfor et behov for forbindelse med antiflogistisk virkning, som viser en for-bedret gasteral holdbarhet.
Oppfinnelsens gjenstand er- pyridon-2-derivater med formel I
deres stereoisomere, og deres salter med en fysiologisk tålbar
syre, eller hvis R 2 betyr en karboksylgruppe med en base, hvori R"*" betyr hydrogen eller alkyl med 1 til 6 karbonatomer, R2 betyr en -CH=0, -COOR<4>eller -CH2~0-R<5>-gruppe, idet
R 4betyr hydrogen, alkyl med 1 til 12 karbonatomer, eller bensyl, og
R 5betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkanoyl med 1 til 9 karbonatomer, sykloalkanoyl med 4 til 7 karbonatomer, 'alkoksykarbonyl med 2 til 5 karbonatomer, fenoksykarbonyl eller en bensoylgruppe som kan ha 1 eller 2 halogen-, trifluormetyl-eller alkyl- eller alkoksy-substituenter med hver 1 til 4 karbonatomer, og
R 3betyr 2-tienyl-, 3-tienyl, tert.-butyl eller en fenylgruppe som kan ha en eller to substituenter som betyr halogen, trifluormetyl eller alkyl eller alkoksy med hver gang 1 til 4 karbonatomer.
Foretrukket er forbindelse med formel I, hvori R"<*>" betyr metyl, etyl eller propyl og R 2 betyr en -CH=0, -COOCH^.
-COOC2H5, -COOH eller en -CH2-0-R<5>-gruppe. Derved betyr R<5>hydrogen, en formyl-, acetyl-, propanoyl-, n-butanoyl-, 2,2-dimetylpropanoyl-, n-oktanoyl-, syklopropanoyl-, syklobutanoyl-, syklopentanoyl- eller sykloheksanoylgruppe, en metoksy- eller
etoksykarbonyl- eller en bensoylgruppe, sistnevnte enten ,er usubstituert eller enkeltsubstituert med fluor, klor, brom, trifluormetyl eller metyl.
3
For R kommer det ved siden av 2-tienyl-, 3-tienyl-og tert.-butylgruppen fremfor alt i betraktning fenylgruppen som enten er usubstituert eller har en substituent, idet fluor, klor, brom, trifluormetyl, metyl og metoksy er foretrukket som substituenter.
Spesielt å fremheve er forbindelse med formel I, hvori R<1>betyr metyl eller etyl, hvori R<2->CH=0, -COOCH3~, -COOCH3,
-COOC2H5,' -COOH eller en -CH2~0-R<5>-gruppe, idet R<5>betyr hydrogen, acetyl, propanoyl, 2-metylpropanoyl eller n-butanoyl, og R<2>betyr 2-tienyl-, fenyl, 4-fluorfenyl eller tert.-butyl. Spesielt foretrukket er forbindelsene med formél I, hvori R betyr metyl og R betyr en -COOCH-.-, -COOH- eller en -CH20H-gruppe og R 3 betyr 2-tienyl, fremfor alt fenyl eller 4-fluorfenyl.
Forbindelsene med den generelle formel I har deres vesentlige egenskaper også i form av deres salter. For fremstilling av syreaddisjonssalter kommer det på tale alle fysiolo-giske tålbare syrer. Hertil hører fortrinnsvis halogenhydrogen-syrene som f.eks. klorhydrogen. og bromhydrogensyre, samt sal-petersyre, videre, fosforsyre eller svovelsyre. Foretrukkede organiske syrer er mono- og bifunksjonelle karboksylsyrer og hydroksykarboksylsyrer som f. eks. eddiksyre, maleinsyre oksal-syre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, salisylsyre, sor-binsyre, melkesyre, samt sulfonsyrer, som f. eks. p-toluensulfonsyre, metyl- og fenylsulfonsyre, samt 1,5-naftalindisulfonsyre.
Saltene av forbindelsene med formel I kan på enkel måte etter vanlige saltdannelsesmetoder f. eks. ved oppløsning av en forbindelse med formel I i det egnet inert oppløsnings-middel og tilsette syren, f. eks. klorhydrogensyre eller sal-petersyre fåes, og renses på kjent måte, f. eks. ved fra-filtrering, isolering og eventuelt ved vasking eller omkrystalli-sering med et inert organisk oppløsningsmiddel.
Saltene av forbindelsene med formel I med fysiologisk tålbare baser er hensiktsmessig natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter av de i forbindelse med formel I, hvori R 2 betyr en karboksylgruppe.
• Oppfinnelsens gjenstand er også en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med formel I, idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat en forbindelse med formel II
omsttes med en forbindelse med formel III
12 3
hvori R , R og R har overnevnte betydninger og X betyr halogen, alkylsulfonyloksy, substituert eller usubstituert fenyl-sulfonyloksy eller resten av en aktiv ester. Spesielt betyr X her klor, brom, metylsulfonyloksy, fenyl-, 4-metylfenyl- eller 4-klorfenylsulfonyloksy eller resten av en aktiv ester som tri-fluoracetyloksy, fenylkarbonyloksy eller metoksykarbonyloksy.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres mellom 30 og 150°C, fortrinnsvis mellom 40 og 120°C, i nærvær av en base i vann, eller i et inert organisk oppløsningsmiddel, som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril, N-metylpyrrolidon-2, dioksan, tetrahydrofuran, eter, 4-metyl-2-pentahon, metanol, etanol, isopropylalkohol, propanol, butanol, pentanol, tert.-butylalkohol, metylglykol, dimetyl-glykol, dimetyldiglykol, metyl-butyl-diglykol eller i polyetylenglykoler. Dessuten kan det også anvendes metylenklorid eller et aromatisk hydrokarbon som bensen, klorbensen, toluen eller xylen, samt blandinger av de overnevnte oppløsningsmidler.
Egnede baser er eksempelvis alkalimetall- eller jord-alkalimetallkarbonater, -hydrogenkarbonater, -hydroksyder, -alko-holater eller -hydrider som natriumkarbonat, natriumhydrogen-karbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, natriummetylat eller natriumhydrid. Også organiske baser som trietylamin, tri-r butylamin, etylmorfolin, pyridin, dimetylaminopyridin eller chinolin kan anvendes her.
, Omsetningen forløper under gode utbytter også under betingelsene av en fasetransfører-reaksjon, idet man lar reak-sjonsdeltagerne innvirke på hverandre i et av de overnevnte oppløsningsmidler under kraftig omrøring i nærvær av en fase-transf ørkatalysator og enten et pulverisert alkalihydroksyd eller en konsentrert vandig oppløsning av et alkalihydroksyd i et temperaturområde mellom 2 0 og 15 0°C.
Egnede fasetransførkatalysatorer er f. eks. tri-alkylbensylammonium- eller tetraalkylammonium-halogenider, -hydroksyder, -hydrogensulfater med fortrinnsvis inntil 12 karbonatomer i alkylresten eller kroneetere, som 12-krone-4, 15-krone-5, 18-krone-6 eller dibenso-18-krone-6.
Til fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R_ 2 er en -CH2-0-R 5-gruppe går man hensiktsmessig frem således at en forbindelse med formel I hvori R<2>er en -C00R<4->gruppe reduseres til CH«OH-gruppe, som deretter omsettes med alkylerings- eller asyleringsmidler til -CH2~0-R -gruppen. Som reduksjonsmidler egner det seg f. eks. litiumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid eller natriumborhydrid, som anvendes i et inert oppløsningsmiddel; ved temperaturer mellom 0 og 80°C.
Alkyleringene og asyleringene gjennomføres i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av en egnet base, og ved temperaturer mellom -10 til 12 0°C.
Fremstillingen av forbindelsen med formel I hvori
R 2 er en -CH=0-gruppe, foregår hensiktsmessig ved oksydasjon av forbindelse med formel I hvori R<2>betyr en CH2-OH-gruppe. Egnede oksydasjonsmidler hertil er blytetraacetat, kromtrioksyd, krom-6-oksyd-bis-pyridin-kompleks, mangandioksyd, Ni203. 3 H20, dimetylsulfoksyd/trifluoreddiksyreanhydrid, dimetylsulfoksyd/ oksalylklorid, dimetylsulfoksyd/sykloheksylkarbodiimid/fosforsyre, pyridin/SO^-kompleks, eller aluminiumisopropanolat i kombinasjon med en karbonylforbindelse som 4-metoksybensalde-hyd, 2-klorbensaldehyd, kanelaldehyd eller bensofenon. Som opp-løsningsmiddel anvendes foruten de som ble nevnt ovenfor for omsetningen av forbindelsen II med forbindelsen III dessuten også iseddik, kloroform, karbontetraklorid og petroleter. Imidlertid er det også mulig med katalytisk oksydasjon ved hjelp av en katalysator inneholdende et edelmetall fra VIII, spesielt platina og/eller palladium.
De som mellomprodukter nødvendige forbindelser med formel II kan enten fremstilles tilsvarende en av J. Thesing et al., Chem, Ber. 90, 711, (1957) angitte fremgangsmåter, eller analogt til den av F. Krohnke et al., i Chem. Ber. 103, 322 ff
(1970) angitte forskrifter. -Spesielt fordelaktig er det imidlertid å omsette en forbindelse med formel IV
med en akrylsyreester med formel V til en forbindelse med formel VI som deretter sykliseres med ammoniakk til en forbindelse med formel. VII
og endelig dehydrogeneres til en forbindelse med formel II.
I de overnevnte formler har R 3 den i krav 1 angitte betydning, og R betyr en alkylrest med 1 til 6 karbonatomer.
Fremstillingen av forbindelsen VI fra ketoner IV
og akrylsyreesteren V gjennomføres ved temperaturer mellom 2 0 og 200°C, under alkaliske betingelser i et inert oppløsnings-middel. Det er også mulig ved denne reaksjon å se bort fra an-vendelsen av oppløsningsmidlet og ved å gjennomføre omsetningen i stoff. Som base settes det til reaksjonsblandingen fortrinnsvis et primært amin, som metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, sykloheksylamin, eller det av den anvendte akrylester^
og amin dannede 3-N-alkylaminopropionat. Reaksjonen foregår i nærvær av katalytiske mengder av en syre, som bensosyre, fenylsjilfonsyre, toluensulfonsyre, salicylsyre, eddiksyre eller arylsyre.
Forbindelsene VI omsettes deretter med ammoniakk,
i et inert oppløsningsmiddel eller i stoff ved en temperatur mellom 100 og 250°C, fortrinnsvis i en autoklav, til forbindelsen VII. Denne dehydrogeneres deretter med en dehydrogenerings-katalysator som palladium på kull til forbindelsen II.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med formel III er kjent.
Av formel I sees at forbindelsene ifølge oppfinnelsen minst har et asymmetrisk sentrum i a-stilling til oksygenatornet hvis ikke betyr hydrogen. De ved anvendelse av rasemiske forbindelser med formel III oppnådde rasemater med formel V, kan på vanlig måte oppdeles i deres optiske antipoder. Således kan forbindelser med formel I hvori R 2 betyr -COOH behandles ved hjelp av en optisk aktiv base. Fortrinnsvis får man de optiske antipoder av forbindelse med formel I når det allerede utgangs-stof f ene med formel III er optisk aktive.
På grunn av de følgende farmakologiske undersøkelser av de dermed oppnådde resultater kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen betegnes som stoffer med utpreget betennelseshemmende virkning ved samtidig lav toksisitet. De er derfor anvendbare som legemidler med antiflogistisk virkning, spesielt mot reumatiske sykdommer.
1. Adjuvans Arthritis.
Undersøkelsene ble gjennomført etter metoden av Pearson (Arthrit. Rheum. 2, 440 (1959)). Som forsøksdyr tjente hann-rotter av en Wistar-Lewis-stamme i legemsvekt mellom 13 0 og 2 00 g. Forbindelsene som skulle sammenlignes ble applisert oralt daglig fra første inntil 5. forsøksdag. Dyr av en kontrollgruppe fikk bare oppløsningsmidler. Pr. dosering og i kontrollgruppe ble det hver gang anvendt 8 dyr. Som virkningskriterium tjente ned-settelse av potevolumøkningen i forhold til den ubehandlede kontrollgruppe. ED50-verdiene ble bestemt grafisk av dosisvirknings-kurven.
2. Gastral ulzerogen virkning.
Undersøkelsene foregikk på hver gang 10 hann-Sprague-Dawley-rotter i legemsvekt på 2 00-3 00 g. 48 timer før applikasjon av forbindelser som skulle sammenlignes inntil avlivning av dyrene, ble foret fjernet ved fri tilgang til drikke-vannet. Rottene ble avlivet 24 timer etter oral administrering, magen uttatt, renset under strømmende vann og undersøkt på slimhud-lesjoner. Som ulzera gjaldt alle makroskopisk synlige lesjoner. Det ble bestemt dyredelen med ulzera pr. dose, og UD^Qifølge Lichtfield og Wilcoxon (J, Pharmacol. exp. Ther. 96, 99 (1949)).
3. Akutt toksisitet.
Bestemmelsen av de akutte toksisiteter foregikk i standard-metode på rotter av Sprague-Dawley-stammer. Pr. dosering ble det anvendt 6 dyr. LD5Q-verdiene ble/,bestemt etter Lichtfield og Wilcoxon.
De undersøkte forbindelser viste en entydig for-del i forhold til de kjente sammenligningspreparater Suliridac og Naproxfen på grunn av deres utmerkede gastrale tålbarhet på rotter ved en dyremodell med god uttalelseskraft over de viktig-ste bivirkninger av denne stoffklasse hos mennesker. Herav av-leder det seg en terapeutisk index som utgjør minst 4-ganger den for sammenligningspreparatet. Alkoholen (eksempel 9) viser dessuten en for antiflogistika uvanlig god akutt toksisitet (LD5Q1000 mg/kg) som utgjør mer enn 2-ganger ED5Q::av Naproxen, (395 mg/kg).
Midlene ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt rektalt eller parenteralt.
Egnede faste eller flytende galeniske tilberednings-former er eksempelvis granulater, pulvere, tabletter, drageer, (mikro)kapsler, tapper, siruper, emulsjoner, suspensjoner, dråper eller injiserbare oppløsninger, samt preparater med protrahert virksomme stoff-frigivning, hvis fremstilling finner anvendelse ved vanlige hjelpemidler som bærestoffer, spreng-, binde-, over-trekk-, svelling-, glide-, eller smøremidler, smaksstoffer, søtningsmidler eller oppløsningsformidlere. Som hyppig anvendte hjelpestoffer skal det f. eks. nevnes laktose, mannit og andre sukkere, talkum, melkeeggehvite, gelatiner, stivelse, cellulose og deres derivater, planteoljer, polyetylenglykoler, oppløs-ning smidler, som f. eks. sterilt vann.
Fortrinnsvis fremstilles og administreres preparatene i doseringsenheten idet hver enhet inneholder en bestemt dosis av aktivt stoff ifølge formel I. Ved faste doseringsenheter
som tabletter, kapsler, og suppositorier, kan denne dosis utgjøre inntil 1000 mg, fortrinnsvis imidlertid 50 til 300 mg, og ved injeksjonsoppløsninger i ampulleform inntil 200 mg, fortrinnsvis imidlertid 20 til 100 mg.
For behandling av en voksen pasient som lider av be-tennelsesprosesser er alt etter virkningen av forbindelse ifølge formel I på mennesker dagsdoser fra 100 til 500 mg virksomt stoff, fortrinnsvis 200 til 300 mg indisert ved oral administrering, og fra 20 til 150 mg, fortrinnsvis 40 til 80 mg indisert ved intravenøs applikasjon. Under tiden kan det imidlertid også være anbragt med høyere eller lavere dagsdoser. Administrering av dagsdosen kan foregå såvel i engangsinngivninger ved form
av en enkel doseringsenhet, eller også flere små doseringsenheter, som også ved mangfoldiggjorte oppdelte-doser i bestemte intervaller.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Eksempel la
DL-2-(6-fenylpyridin-2-oksy)-propansyremetylester.
34,2 g 6-fenylpyridon-2 oppløses i 200 ml dimetylformamid, blandes i rekkefølge med 24,5 g DL-a-klor-propion-syremetylester og 27,3 g K2C03og omrøres deretter ved 90°C i 8 timer. Deretter varmfiltreres reaksjonsblandingen og filter-kaken vakses med noe aceton. Acetonet og oppløsningsmidlet av-destilleres under nedsatt trykk (inntil 13 mbar) og residuet destilleres over en 20 sm Vigreux-kolonne ved sterkt nedsatt trykk. Man får 44,3 g av kokepunkt 177°C ved 3 mbar .som farve-løs olje, (86 % av det teoretiske). Ved samme arbeidsmåte som omtalt ovenfor kan også dimetylsulfoksyd, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon-2 eller dimetyldiglykol anvendes som oppløs-ningsmiddel og natriumkarbonat som base.
Eksempel lb
Ifølge eksempel la, imidlertid under anvendelse av ekvivalente mengder av de tilsvarende forbindelser med formel II og formel III, (DL-, D- eller L-form) fremstilles i følgende i tabell 1 oppførte forbindelser med formel I.
Eksempel 2
DL-2-/~6-(3,4-diklorfenyl)-pyridin-2-oksy/-propan-syreetylester.
til suspensjonen av 3 g natriumhydrid (80 %-ig olje-dispersjon) i 2 00 ml dimetylformamid setter man under omrøring og avkjøling 24 g 6-(3,4-diklorfenyl)-pyridon-2 porsjonsvis således at temperaturen ikke stiger over 3 0°C, omrører ved 4 0°C inntil hydrogenutviklingen er avsluttet, tildrypper deretter 18,1 g DL-a-brompropionsyreetylester og etteromrører 5 timer ved 80°C. Etter avkjøling helles reaksjonsblandingen i 500 ml is-vann, ekstraheres med metylenklorid, opparbeides som vanlig og residuet destilleres under sterkt nedsatt trykk.,.Man får 25,5 g av kokepunkt 18 0°C ved 0,3 mbar, av sm.p. 7 0°C (75 %
av det teoretiske).
Eksempel 3
DL- 2-( 6- fenylpyridin- 2- oksy)- etansyre.
Til oppløsningen av 17,1 6-fenylpyridon-2 i 100 ml dimetylformamid setter man 0,3 g tetrabutylammoniumbromid og under intens omrøring 12,3 g finpulverisert KOH. Deretter tildrypper man ved 8 0°C 12,2 g kloreddiksyreetylester, omrører godt i 4 timer, blander med 10 ml vann, etteromrører ytterligere 3 0 minutter og fjerner oppløsningsmidlet under nedsatt trykk. Residuet opptas i 40 ml vann og oppløsningen surgjøres med 2-n H2S04, den utfelte syre frasuges, tørkes i tørkeskap ved 50°C og omkrystalliseres deretter fra diisopropyleter/heksan. Man får 14,9 g av sm.p. 125-126°C.
Eksempel 4
DL- 2-( 6- fenylpyridin- 2- oksy)- propansyre.
En blanding av 12,9 g DL-2-(6-fenylpyridin-2-oksy)-propansyremetylester, 2,4 f NaOH. 10 ml metanol oppvarmes i 30 minutter ved 80°C. Etter avkjøling surgjøres med 2-n H2S04, den utfelte syre tørkes i tørkeskap ved 50°C, og omkrystalliseres deretter fra diisopropyleter/heksan. Man får 10,9 g av sm.p. 142-143°C, (90 % av det teoretiske).
Eksempel 5
Ifølge eksempel 4 imidlertid under anvendelse av tilsvarende mengder av forbindelser fra tabell 1 og NaOH frem stilles de følgende i tabell 2 oppførte forbindelser med formel
I.
Eksempel 6
D(+)-2-(6-fenylpyridin-2-oksy)-propansyre.
25,7 g D(+)-2-(6-fenylpyridin-2-oksy)-propansyre-metylester, 2 0 ml metanol 20 g H20 og 4,8 g NaOH omrøres 3
timer ved 75°C og surgjøres etter avkjøling med 2-n H2S04. Den utfelte syre påtrykkes på leirtallerken, oppløses i diisopropyl-eter, oppløsningen tørkes med Na2SO^. Etter filtrering tilsetter man varmt til uklarhet heksan. Ved avkjøling utkrystalli-seres 18,5 g av sm.p. 126-126°C (76 % av det teoretiske), med en dreieverdi /~ a/^ 5 = +9,4° (CH30H).
Eksempel 7
D (+)-2-(6-fenylpyridin-2-oksy)-propansyreetylester.
12,2 g D(+)-2-(6-fenylpyridin-2-oksy)-propansyre
kokes i en blanding av 5 0 ml toluen og 3 0 ml etanol i 5 timer under tilbakeløp, oppløsningsmiddelblandingen avdestillerer,
og residuet fraksjoneres under sterkt nedsatt trykk. Man får 11,1 g av kokepunkt 138-142°C ved 0,5 mbar (82 % av det teoretiske) med en dreieverdi /~ a/^ Q = 10,0° (CHC13).
Eksempel 8
6-fenylpyridin-2-oksyetyl)-etyleter.
Suspensjonen av 8,6 g 6-fenylpyridon-2, 0,5 g tetrabutylammoniumbromid, 5/4 g 2-klordietyleter, 100 ml toluen, og 20 ml 50 %-ig natro.nlut omrøres intens 5 timer ved 100°C. Etter avkjøling blander man med 30 ml vann og adskiller den organiske fase, ettervasker med 2-n NaOH, tørker over Na2S04, fjerner oppløsningsmiddelet under nedsatt trykk og destillerer residuet under sterkt nedsatt trykk. Man får 6,9 g farveløs olje (66 %
av det teoretiske).
Eksempel 9
DL-2- (6-fenylpyridin-2-oksy)-propanol.
Til suspensjonen av 2,05 g litiumaluminiumhydrid
i 75 ml abs. dietyleter tildrypper man under omrøring' ved værelsestemperatur oppløsningen av 13,6 g DL-2-(6-fenyl-pyridin-2-oksy)-propansyreetylester i 30 ml abs. dietyleter og omrører i 1
time under tilbakeløp. Etter avkjøling, hydrolyseres med vann,
surgjøres med 10 %-ig svovelsyre og den vandige fase mettes med NaCl, adskilles, ekstraheres med eter, de forenede organiske faser tørkes over Na2S04, oppløsningsmidlet fjernes under nedsatt trykk. Residuet destilleres som angitt i eksempel la. Man får 10,9 g av kokepunkt 181°C ved 6-7 mbar (95 % av det teoretiske) .
Eksempel 10
D(+)- 2-( 6- fenylpyridin- 2- oksy)- propanol.
Ifølge eksempel 9, imidlertid under anvendelse av 12,9 g D(+)-2-(6-fenylpyridin-2-oksy)-propansyremetylester får man 11,0 g av kokepunkt 180°C ved 6 mbar (96 % av det teoretiske) med en dreieverdi / a/* = + 2,1 g (CHCl3).
Eksempel 11
Ifølge eksempel 9, imidlertid under anvendelse av tilsvarende mengder av forbindelse fra tabell 1 og litiumaluminiumhydrid, fremstilles i følgende tabell 3 oppførte forbindelser med formel I
Eksempel 12
DL- 2-( 6- fenylpyridin- 2- oksy)- propylacetat.
. Til oppløsningen av 4,6 g DL-2-(6-fenylpyridin-2-oksy)-propanol (fra eksempel 9) i 10 ml pyridin drypper man under omrøring ved værelsestemperatur 2,3 g acetanhydrid, etter-omrører ved 60°C i 4 timer, lar det avkjøle, helle i 50 ml is-vann og ekstraheres med Cr^C^ og opparbeider som vanlig. Residuet destilleres under sterkt nedsatt trykk. Man får 4,3 g farveløs olje (80 % av det teoretiske) av kokepunkt 153-155°C ved 0,3 mbar.
Eksempel 13
Ifølge eksempel 12, imidlertid under anvendelse av tilsvarende mengder av forbindelse fra tabell 3, og acetanhydrid fremstilles i følgende tabell 4 oppførte ..f orb i ndelser med formel I
Eksempel 14 DL- 2-( 6- fenylpyridin- 2- oksy)- propyl- iso- butyrat.
Til oppløsningen av 4,6 g DL-2-(6-fenylpyridin-2-oksy)-propanol (fra eksempel 9) i 2 0 ml metylenklorid og 2,2 g trietylamin drypper man under omrøring og avkjøling ved 0°C oppløsningen av 2,1 g iso-smørsyreklorid i 5 ml metylenklorid, lar det varme seg opp til værelsestemperatur, og etteromrører deretter 2 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling utrystes med vann, opparbeides som vanlig, og residuet destilleres under sterkt nedsatt trykk. Man får 4 g (67 % av det teoretiske) av kokepunkt 155-158°C ved 0,2 mbar.
Eksempel 15
Ifølge eksempel 14, imidlertid under anvendelse av ekvivalente mengder av forbindelser fra eksempel 9, 10 eller tabell 3, og et tilsvarende acylklorid fremstilles følgende i tabell 5 oppførte forbindelser med formel I:
Eksempel 16
DL-2-(6-fenylpyridin-2-oksy)-propyl-metyleter.
Til suspensjonen av 0,6 g NaH (80 %-ig oljedis-persjon) i 30 ml abs. tetrahydrofuran (THF) drypper man under omrøring ved 2 0°C oppløsningen av 4,6 g DL-2-(6-fenylpyridin-2-oksy)-propanol (fra eksempel 9) i 5 ml abs. THF, etteromrører inntil hydrogenutvikiingen er avsluttet, avkjøler til 0°C, tildrypper oppløsningen av 2,8 g metyljodid, lar det oppvarme til værelsestemperatur og koker deretter 2 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling fjernes oppløsningsmidlet under nedsatt trykk, opparbeides som vanlig med vann/metylenklorid og residuet destilleres under sterkt nedsatt trykk. Man får 3,9 g (80 % av det teoretiske) av kokepunkt 128-131°C ved 0,5 mbar.
Eksempel 17
DL- 2-( 6- fenylpyridin- 2- oksy)- propyl- butyleter.
Ifølge eksempel 16, imidlertid under anvendelse av 4.6 g DL-2-(6-fenylpyridin-2-oksy)-propanol (fra eksempel 9) og 2.7 g n-butylbromid får man 4,3 g (75 % av det teoretiske).
Eksempel 18
DL- 2-( 6- fenylpyridin- 2- oksy)- propanol.
Forsøket gjennomføres under nitrogen som inert-gass. Til oppløsningen av 2,32 ml oksalylklorid i 25 ml abs. metylenklorid drypper man under omrøring med -6 0°C oppløsningen av 3,78 ml dimetylsulfoksyd i 10 ml abs. metylenklorid, og etter-omrører 5 minutter og tilsetter deretter oppløsningen av 3,7 g DL-2-(6-fenylpyridin-2-oksy)-propanol (fra eksempel 9) i 20 ml abs., metylenklorid på en gang..Deretter etteromrører man 2 0 minutter ved 60°C, tildrypper 14,4 ml trietylamin, og lar det langsomt oppvarme til værelsestemperatur, tilsetter deretter 50 ml vann og opparbeider som vanlig. Residuet opptas i 40 ml eter, fil-treres over celite, og oppløsningsmidlet fjernes under nedsatt trykk. Man får 4 g farveløs olje (86 % av det teoretiske).
Eksempler for fremstilling av forbindelse med formel IL: Eksempel 19
6- fenylpyridon- 2
a) 5- fenyl- 5- oksopentansyremetylester.
I en 5 1-autoklav oppvarmes 3220 g acetofenon, 484 g
metylakrylat, 80 g isopropylamin og 2,7 g bensosyre i 3 timer ved 2 00°C. Den etterfølgende destillering under nedsatt trykk ga ved siden av ikke-omsatt metylakrylat og acetofenon 64 0 g av kokepunkt.175°C ved 7,5 mbar (55,5 % av det teoretiske re-ferert til metylakrylat).
b) , 6- fenyl- 3, 4- dihydropyridon- 2:
I en 500 ml kolbe utrustet med nedadstigehde kjøler,
oppvarmes 3 00 g 5-fenyl-5-okso-pentansyremetylester til 18 0°C. Deretter innføres i 3 timer ammoniakk. Derved avdestillerer det dannede vann og metanol over den nedadgående kjøler. Etter av-kjøling stivner reaksjonsblåndingen til en krystallgrøt. Man fraT-suger og får 130 g av sm.p. 158°C (53 % av det teoretiske). Moderluten inneholder hovedsaklig ikke-omsatt utgangsmateriale.
c) 6- fenylpyridon- 2
I en 500 ml glasskolbe, utrustet med rører, termo-meter, nedadgående kjøler, gassur, ble det fylt 250 ml metyl-butyl-diglykol, 5 g katalysator (2 % Pd på kull) og 40 g 6-fenyl-3,4-dihydro-pyridon-2. Apparaturen ble fylt med nitrogen og deretter oppvarmet til butyldiglykolet til tilbakeløp. Derved oppstår i løpet av 5 timer 4,3 1 avgass som til 9 0 % besto av hydrogen. Apparaturen ble igjen spylt med N2, i varmen ble oppløsningen filtrert fra katalysatoren. Ved avkjøling krystalli-serte fra moderluten 25,3 g av sm.p. 198°C (82 % av det teoretiske!
Katalysatorene ble igjen anvendbare, Selv etter ti gangers anvendelse utgjør utbytte av 6-fenylpyridon-2 ca. 80 %.
Eksempel 2 0
Ifølge eksempel 19, imidlertid under anvendelse av
tilsvarende mengder av et keton med formel
og et akrylsyreester med formel fremstilles de følgende i tabell 6 oppførte forbindelser med formel II:

Claims (7)

1. Pyridon-2-derivater med formel I
deres stereoisomere som deres salter med en fysiologisk til-bar syre eller base, hvori R^~ betyr hydrogen eller alkyl med 1 til 6 karbonatomer, R <2> betyr en -CH=0, -COOR <4> eller -CH2 -0-R <5> -gruppe, idetR<4> betyr hydrogen, alkyl med 1 til 12 karbonatomer eller bensyl, og R^ betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkanoyl med 1 til 9 karbonatomer, sykloalkanoyl med 4 til 7 karbonatomer, alkoksykarbonyl med 2 til 5 karbonatomer, fenoksykarbonyl eller en bensoylgruppe som kan ha en eller to halogen-, trifluormetyl-eller alkyl- eller alkoksy-substituenter med hver gang 1 til 4 karbonatomer, og R 3 betyr 2-tienyl, 3-tienyl, tert.-butyl eller en fenylgruppe, som kan ha en eller to substituenter, som betyr halogen, trifluormetyl eller alkyl eller alkoksy med hver gang 1 til 4 karbonatomer.
2. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formel I i krav,1, karakterisert ved at en forbindelse med formel II
omsettes med en forbindelse med formel III
hvori r <1> , r <2> og R^ har den i krav 1 angitte betydning, og X betyr halogen,: alkylsulfonyloksy, substituert eller usubstituert arylsulfonyloksy eller resten av en aktiv ester.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at man for fremstillinga, av en forbindelse med formel 2 5 I, hvori R betyr -CH=0 eller en -CH„-0-R -gruppe, reduseres en forbindelse med formel I hvori R 2 betyr en -COOR 4-gruppe, til CHvj OH-gruppe, denne oksyderes deretter til -CH=0-gruppe, eller omsettes med et alkylerings- eller asyleringsmiddel til -CH2 -0-R <5> .
4. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formel II i krav 2, karakterisert ved at en forbindelse med formel IV
omsettes med en akrylsyreester med formel V til en forbindelse med formel VI
denne sykliseres deretter med ammoniakk til en forbindelse med formel VII
og dehydrogeneres endelig til en forbindelse med formel II, idet i overnevnte formler R 3har den i krav 1 angitte betydning, og R^ betyr en alkylrest med 1 til 6 karbonatomer.
5. Legemiddel, karakterisert ved at de inneholder eller består av. en forbindelse med formel I i krav 1.
6. Fremgangsmåte til fremstilling av et legemiddel ifølge krav 5, karakterisert ved at en forbindelse med formel 1 eller et av dets salter eventuelt til sammen med vanlig farmasøytisk bære- og/eller hjelpestoffer bringes i en for farmasøytiske formål egnet administreringsform.
7. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge krav 1 som legemiddel med antiflogistisk virkning.
NO831094A 1982-03-27 1983-03-25 Pyridon-2-derivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, og legemidler inneholdende dem NO831094L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823211395 DE3211395A1 (de) 1982-03-27 1982-03-27 Pyridon-2-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO831094L true NO831094L (no) 1983-09-28

Family

ID=6159523

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO831094A NO831094L (no) 1982-03-27 1983-03-25 Pyridon-2-derivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, og legemidler inneholdende dem

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0090353A1 (no)
JP (1) JPS58174365A (no)
KR (1) KR840004075A (no)
AU (1) AU1287083A (no)
CA (1) CA1193602A (no)
DE (1) DE3211395A1 (no)
DK (1) DK138383A (no)
ES (1) ES8401943A1 (no)
FI (1) FI831008L (no)
GR (1) GR78498B (no)
IL (1) IL68240A0 (no)
NO (1) NO831094L (no)
PH (1) PH19639A (no)
PT (1) PT76449B (no)
ZA (1) ZA832138B (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3346175A1 (de) * 1983-12-21 1985-07-11 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridylthiophene
FR2665159B1 (fr) * 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DE4227748A1 (de) * 1992-08-21 1994-02-24 Bayer Ag Pyridyloxy-acrylsäureester

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3655897A (en) * 1971-01-25 1972-04-11 Merck & Co Inc Anti-inflammatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
ZA832138B (en) 1983-12-28
FI831008A0 (fi) 1983-03-24
GR78498B (no) 1984-09-27
JPS58174365A (ja) 1983-10-13
PH19639A (en) 1986-06-04
DK138383D0 (da) 1983-03-25
ES520986A0 (es) 1984-01-01
FI831008L (fi) 1983-09-28
DE3211395A1 (de) 1983-09-29
IL68240A0 (en) 1983-06-15
EP0090353A1 (de) 1983-10-05
CA1193602A (en) 1985-09-17
PT76449A (de) 1983-04-01
PT76449B (de) 1986-01-27
AU1287083A (en) 1983-09-29
DK138383A (da) 1983-09-28
KR840004075A (ko) 1984-10-06
ES8401943A1 (es) 1984-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO860661L (no) Alfa-, omega-dicarboxylsyrer, fremgangsm¨te for fremstilli ng av disse og legemidler inneholdende disse forbindelser.
NO760003L (no)
JPH10504836A (ja) オルト置換芳香族エーテル化合物及び鎮痛のための薬剤組成物中へのこれらの使用
WO1995015315A1 (en) 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
WO2000020371A1 (en) Prostaglandin receptor ligands
JPH0572394B2 (no)
AU2005238143B2 (en) Butanoic acid derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them, and therapeutic applications threreof
US4247706A (en) Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same
IE63709B1 (en) Novel 1,3-dicarbonyl compounds and their use
DK160760B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-naphthoylglycinderivater
US20070225288A1 (en) Indene Derivatives and Process for the Preparation Thereof
EP0096890B1 (en) Oxazoleacetic acid derivatives, process for their production and compositions containing said derivatives
NO831094L (no) Pyridon-2-derivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, og legemidler inneholdende dem
EP0092239A2 (en) Oxazole derivatives, production and use thereof
DK155996B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede beta-oxo-alfa-phenylcarbamoyl-pyrrolpropionitriler eller deres enolform eller enol-c(1-4)-alkylethere eller enol-c(1-4)-alkanoylestere deraf eller salte deraf med baser
DE2920861A1 (de) Phenylaminothiophenessigsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
US3306909A (en) 3-carbamoyl-1,5-diphenyl-2,4-pyrrolidinediones
AU2003294861A1 (en) Indenoncarboxylic acids derivatives and their use for the treatment of and preventing diabetes and dyslipidaemia
JPS6019317B2 (ja) チエノチアジン誘導体及びその製造方法
KR870000034B1 (ko) 〔1-옥소-2-아릴 또는 티에닐-2-치환-5-인다닐옥시〕알칸산의 제조방법
HU198915B (en) Process for producing new 2-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
IL42353A (en) Substituted carbonylaminoalkenylenephenoxy-2-propanolamine derivatives their manufacture and pharmaceutical composittions containing them
JP2002528413A (ja) Ｅ型プロスタグランジンリガンド及びｃｏｘ−２選択的阻害剤を含む配合剤及び使用方法
US4812456A (en) 1-(N-(2-alkylthio-10H-phenothiazin-10-yl)alkyl)-4-benzoylpiperidines and pharmaceutical use
NO125530B (no)