JPS58174365A - ピリド−２−オン誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

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め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ピリド−２−オン誘導体、その製法およびピ
リドン訪導体を含有しそして抗炎症作用な鳴する医薬製
剤に関する。

既知の抗炎症剤特にリューマチ性疾患を治療するための
抗炎症剤は、％に長期間の治療の場合においてかなりな
副作用がＪα介な具合に税れると℃・う不第１１点を有
する。それ故に、改善された両受容性を示す抗炎症作用
を有する化合物が請求される。

本発明は、式（Ｉ） を廟するピリド−２−オン誘導体、その立体異性体およ
び生理的に許容し得る酸との地またはＲ２がカルボキシ
ル基を示す場合は塩基との塩に関する。式中、 Ｆｌｌは水素または１〜６個の炭素原子を有するアルキ
ルを示し、 Ｒ２は−ＣＨ＝（Ｊ、−ＣＯＯＲ４または−ＣＨ２−０
−Ｒ５基を示し、 Ｒ４は水素、１〜２個の炭素原子を有するアルキルまた
はベンジルを示し、　　　　　　　　　　　　′Ｒ５は
水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１・〜９
個の炭素原子を有するアルカノイル、４〜７個の炭素原
子を有するシクロアルカノイル、２〜５個の炭３１に原
子を有するアルコキシカルボニル、フェノキシカルボニ
ルまたはベンゾイル基（これは１＠または２個のハロゲ
ン、トリフルオロメチルまたはそれぞれが１〜４個の炭
素原子な肩するアルキルまたはアルコキシ置換分を有し
ていてもよい）を示し、そしてＲ５＋’！　２−　チェ
ニル、６−チェニル、第５級−メチルまたはフェニル基
（これはハロゲン、トリフルオロメチルまたはそれぞれ
が１〜４＠の炭素原子を有するアルキルまたはアルコキ
シを示す１個または２個の置換分を有していてもよい）
を示す。

式（１）の好適な化合物は　Ｒ１がメチル、エチルまた
はプロピルを示しそしてＲ２が−ＣＨ−０，−狐３、−
Ｃ００Ｃ２Ｈ５、−Ｃｏｏ）］または−〇Ｈ２−０〜Ｒ
５基を示す化合物である。この点に関して、Ｒ５は水素
、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ｎ−ブタノイル
、２，２−ジメチルプロパノイル、ｎ−オクタノイル、
シクロプロパノイル、シクロブタノイル、シクロペンタ
ノイルまたはシクロヘキサノイル基、またはメトキシカ
ルボニル、エトキシ力ルホニルまたはベンゾイル基（後
者は未置換であるかまたは弗素、塩素、臭素、トリフル
オロメチルまたはメチルによってモノ置換されている）
を示す。

２−チェニル、６−チェニルおよび第３級ブチル基以外
に、Ｒ３に対する適当な基は特に未置換であるかまたは
′１個の償換分を有するフェニル基である。弗素、塩素
、臭素、トリフルオロメチル、メチルおよびメトキシが
好適な置換分である。

特に選択される式（Ｉ）の化合物はＲ１がメチルまたは
エチルを示し２、Ｒ２が−ＣＨ−へ−Ｃγ０５、−■１
）Ｃ２Ｈ５、−ＣＯＯＨまたは一〇Ｈ２−０−Ｒ５基で
あり、Ｒ５が水素、アセチル、プロパノイル、２−メチ
ルプロパノイルまたはｎ−ブタノイルを示しそしてＨ＆
が２−チェニル、フェニル、４−フルオロフェニルまた
は第６級ブチルである化合物である。

非常に特に好適である式（１）の化合物はＲ１かメチル
を示しそしてＲ２が−ＣＯＯＣＨ５、−ＣＯＯＨまたは
−ＣＨ２０８基を示しそしてＲ５が２−チェニル、とリ
ワケフェニルまたは４−フルオロフェニルを示す化合物
である。

一般式（Ｉ）の化合物はまた、塩の形態において該化合
物の本質的な性實を示す。すべての生理学的に許容し得
る散が酸付加塩の製造に対して適当している。これらの
酸は、とりわけ例えば塩酸および臭化水素酸のよ５なハ
ｐゲン化水嵩酸そしてまた硝酸そしてまた燐酸または硫
酸を包含する。好適な有＠酸は、−官能性および二官能
性カルボン酸およびビトロキシカルボン酸例えば酢飯、
マレイン酸、蓚酸、琥珀酸、フマール緻、酒石酸、クエ
ン酸、サリチル酸、ノルビン酸、乳酸およびスルホン酸
例えばｐ−）ルエンスルホン酸、メチルスルボン酸、フ
ェニルスルホン酸および１，５−ナフタレンジスルホン
酸である。式（ＩＪの化合物の塩は、塩形成のための慣
習的方法による簡単な方法で例えば式（Ｉ）の化合物を
適当な不活性溶剤に添解しそして酸例えば塩酸を添加す
ることによって得そして既知の方法例えばｒ過によって
単１しそしてもし適当であるならば不活性有機溶剤での
洗滌または不活性有機溶剤がらの貴結晶によって精製す
ることかできる。

生理学的に許容し得る塩基と式（Ｉ）の化合物との塩は
、有利にはＲ２がカルボキシル基を示す式（Ｉ）の化合
物のナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシ
ウム塩である。

本発明はまた、式（６） （式中Ｒ５は前述した意義を肩する）の化合物を式（Ｉ
ＩＩ） １ ｘ−ｃ−Ｒ＝　　　　　　　（Ｉｎ） （式中Ｒ１およびＲ２は前述した意義を有しセしてＸは
ハロゲン、アルキルスルホニルオキシ、置換されたかま
たは置換されていないフェニルスルホニルオキシまたは
反応性エステルの残基な示す）の化合物と反応せしめる
ことからなる式１式％ （Ｉ）の化合物の製造方法に関する。特にＸは塩素、Ｊ
Ｌ素、メｆルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオ
キシ、４−メチルフェニルスルホニルオキシまたは４−
クロロフェニルスルホニルオキシまたはトリフルオロー
セトキシ、フェニルカルボニルオキシまたはメトキシカ
ルボニルオキクのような反応性エステルの残基を示す。

本発明による方法は、水中またはＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ＮｌＮ−ジメチルアセトアミド、ジメチルス
ルホキシド、アセトニトリル、Ｎ−メチル−２−ピロリ
ドン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテル、４
−メチル−２−ペンタノン、メタノール、エタノール、
インプロピルアルコール、プロパツール、ブタノール、
ペンタノール、第６級ブチルアルコール、メチルグリコ
ール、ジメチルグリコール、ジメチルジグリコール、メ
チルブチルジグリコールまた′５ ハホリエチレングリコールのような不活性有機溶剤中で
塩基の存在下で３０〜１５０℃好適には４０〜１２０℃
で実施される。更に、塩化メチレンまたはベンセン、ク
ロロベンゼン、トルエンまたはキシレンのような芳香族
炭化水素そしてまた前述した溶剤の混合物を使用するこ
とも可能である。

過当な塩基の例はアルカリ金属またはアルカリ土類金属
の炭酸塩、１炭酸塩、水酸化物、アルコレートまたは水
素化物例えば炭酸す）　ＩＪウム、重炭酸ナトリウム、
炭酸カリ〜ウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメチレ
ートまたは水素化ナトリウムである。トリエチルアミン
、トリブチルアミン、エチルモルホリン、ピリジン、ジ
メチルアミノピリジンまたはキノリンのような有機塩基
を使用することもできる。

反応はまた、２０〜１５０℃の温度範囲内で相移動触媒
および粉末状アルカリ金属水酸化物またはアルカリ金属
水酸化物の濃厚水溶液の存在下においてはげしく攪拌し
ながら前述した溶剤の１ＷＩｉ中で反応剤を相互に反応
せしめることによって相移動反応の条件１で良好な収率
もって行われる。

過当な相移動触媒は、好適にはアルキル基中ＶＣｌ２個
までの炭素原子を有するトリアルキルベンジルアンモニ
ウムまたはテトラアルキルアンモニウムハロゲン化物、
水酸化物またはＷｋ性＃Ｌ緻塩または１２−クラウン−
４，１５−クラウン−５，１８−クラウン−６またはジ
ベンゾ−１８−クラウン−６のようなりラウンエーテル
である。

Ｒ２か−ＣＨ２−０−Ｒ５１ｉＩ−である式（Ｉ）の化
合物は、有利にはＲ２がＣＯＯＲ４基である式（Ｉ）の
化合物を還元して一〇８２０基を得、次にこれをアルキ
ル化剤またはアシル化剤と反応せしめて一〇Ｈ２−０−
Ｒ５基を得ることＫよって製造される。適当な還元剤の
例はリチウムアルミニウム水素化物、ジイソブチルアル
ミニウム水素化物または硼水稟化ナトリウムであってそ
してこれは０〜８０℃の温度で不活性溶剤中で使用され
る。

アルキル化およびアシル化反応は、適当な塩基の存在下
においてそして一１０〜１２０℃の温度で不活性溶剤中
で実施される。

Ｒ２が−Ｃ）］−０基である式ＣＩ）の化合物の製造は
、有利にはＲ２が−ＣＨ２０Ｈ基である式（Ｉ）の化合
−を酸化することによって行われる。この目的に対して
適当した酸化剤は１酢酸鉛、三酸化クロ゛ム、クロオウ
ム−６オキシドビスービリジン複合体、二酸化マンガン
、　Ｎｉ２Ｏ３・３Ｈ２０，ジメチルスルホキシド／ト
リフルオロ酢酸無水物、ジメチルスルホキシド／塩化オ
キザリル―、゛１ジメチルスルホキシド／シクロヘキシ
ルカルボジイミド／燐酸、ピリジン／Ｓ０５複合体また
は４−メトキシベンズアルデヒド、２−クロロベンズア
ルデヒド、桂皮アルデヒドまたはベンゾフェノンと組合
せたアルミニウムインプロポキシドである。化合物（ロ
）と化合＊　（ＩＩＩ）との反応に対して前述した浴剤
以外に氷酢酸、クロロホルム、四塩化炭素および石油エ
ーテルもまた追加的に使用される。

しかしながら、第１族の貴金属特に白金および（または
）パラジウムを含肩する触媒の助けによる接触的酸化も
また可能である。

中間体生成物として必要な式（６）の化合物は、セシン
グ氏等によってｌ’ｃｈｅｍ　、Ｈｅｒ　、　Ｊ第９０
巻第７１１Ｔｈｊ（１９５７年）に記載されている方法
によってかまたはクレンケ氏等によって［Ｃｈｅｍ、Ｂ
ｅｒ、Ｊ第１０３巻第３２２負以下（１９７０年）に与
えられた指示によって製造することかでさる。しかしな
がら、式（ＩＶ） Ｒ５−Ｃ−ＣＨ３（ＩＶ） １ の化合物を式Ｍ ＣＢ２””Ｃ）４−Ｃ−ＯＲ６ １）　　　　　　（ロ） のアクリル酸エステルと反応せしめて式（■）の化合物
を得そしてそれからアンモニアによって環化せしめて式
（■） ）Ｊ の化合物を得そして最後に脱水素化せしめて式σＤの化
合物を得ることが特に有利である。Ｗ述した式において
、Ｒ３は特許請求の範囲第１項に述べた意義を肩しセし
てＲ６は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基である
。

ケトン（ＩＱ）およびアクリル酸エステル（財）からの
化合物（Ｖｌ）の製造は、不活性溶剤中でアルカリ性条
件下で２０〜２２０℃の温度で実施される。

この反応において溶剤の使用をやめそして反応を稀釈剤
なしで実施することもｒ３ｆ能である。反応混合物に加
えられる塩基は、好適には第１級アミン例えばメチルア
ミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルア
ミン、ブチルアミン、シクロヘキシルアミンまたは使用
されたアクリル酸エステル２よびアミンから形成される
β−１（−アル千ルアミノプロピオネートである。反応
は安息香酸、フェニルスルホン酸、トルエンスルホン酸
、サリチル酸、酢酸またはアクリル酸の接触作用量の存
在下で実施される。

次いで化合物（Ｖｌ）を好適にはオートクレーブ中にお
いて１００〜２５０℃の温度で不活性溶剤中でかまたは
稀釈剤なしでアンモニアと反応せしめて化合物（■）を
得る。次に後者の化合物をパラジウム付木炭のような脱
水素化触媒を使用して脱水素化せしめて化合物（Ｗを得
る。

出発物へとして使用される式（ｉｌｌ）の化合物は既知
である。

式（１＞から理解できるように、本発明による化合物は
もしＲ１が水素を示さな〜・ならば、酸素原子に関して
α−位番に少なくとも１ｍの不斉中心を自治している。

式（ｍ）のラセミ化合物を使用１″る一途に夜られる式
（しのラセミ体は、慣用方法で′″Ｉｔ、学的対隼体に
分割することができる。

すなわち、Ｒ２か−ＣＯＯＨを示す式（Ｉ）の化合物は
光学的に活性な塩基を使用して処理することかできる。

式（１）の化合物の光学的対掌体は式（Ｉｌｌ）の出発
幅’ＪＬが既に光学的に粘性である場合に禍利な方法で
得られる。

以下の薬塩学的試トおよび得られた結果からみて、本発
明による化合物は顕著な抗炎症作用および同時に低毒性
を有する選定された化合物であり得る。それ故に、本発
明の化合物は％にリューマチ性疾患に対する抗炎症作用
を有する薬剤として使用することができる。

１、　アジュバント関節炎 試験をピアソン民法［［Ａｒｔｈｒｉｔ、Ｐ、ｈｅｕｍ
、Ｊ　ｆｉＸ　２巻第４４０貞（１９５９年）〕によっ
て実施する。使用した試験動物は、１６０〜２００１’
の体重を廟するウィスタールイス糸の雄ラットである。

比較されるべき化合物を、試験の第１日〜第５日に毎日
経口的に投与する。比較対照群の動物には単に溶剤を与
える。８匹の動物の群を、それぞれの投与群および比較
対照群に使用する。使用した作用の評価は、未処理の比
較対照群のものと比較した膜容量の増加の減少である。

ＥＤ　５Ｑ値は使用量−活性曲線から図式的に測定され
る。

２、　肖ＩＪｔ瘍発現作用 試験は、２００〜３００ｖの体１を菊する１ｏ匹の雄の
スプラーグードウリー系ラットの群に対して夾施した。

動物を犠牲にするまで比較すべき化合物の投与前４８時
間から、飲料水の自白な接近ヲトシなρ・ら飼料を持ち
去る。軽口投与後２４時間目にラットを犠牲にしそして
冑を取出し１、流水で清浄化しそして粘膜に対する病巣
を快食する。裸眼によってみることのできるすべての舶
来を潰瘍として計算する。それぞれの使用１【において
げτ勘享有する動拘の割合およびすしトフィールドおよ
びウィルコキンン両氏［ｒＪ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、ｓｘｐ、Ｔｂｅｒ、Ｊ　第９６＠
Ｗｒ９９頁（１９４９年）〕により述べられているよう
なＵＤ５ｏｔ測定する。

６、急性胃性 泡、性！Ｉ８性は、スブラーグードウリー系のラットを
使用してｆ＃ｉ準方法によって測定した。６匹の動物を
１使川爺邑りに使用した。ＬＤ５Ｑ値はりヒトフィール
ドおよびウィルコキノン両氏の方法によって測定した。

スリンダック　　　　　　　１五〇〜／Ｋｔ　　２６．
０〜／麺　　　　　２ナプロキセン　　　　　　　１５
．０ｗ〜　２１．０　ｍｙ／％　　　　　　２例４　ａ
ｏｏＨ２０，Ｏａｙ／４１７５　ＩＮ９／４　９例７　
Ｃ０ｏａ２Ｈ５１ｓ、ｏａｖ／／ｈ　１２５　ａ９／ｈ
　　８例　　９　　　０Ｈ２０Ｈ２ＣＬＯＩｌｌ１９／
Ｋｒ　　２２０．０１１１９／Ｋｒ　　　　　１１急性
毒性　治療指数 ナゾロキセン　　３９５１１ｆ／４　　　　２６例？　
　１，０００９／Ｋｔ　　５０ 試験した化合物は、人間におけるこの種の物簀のもつと
も重セな副作用の指椋として良好なモデル動物を構成す
るラットによるすぐれた両許容性を基にして、既知の比
較薬剤たるスリンダック（５ｕｌｉｎｄｅｃ　）および
ナプロキセン（ｍｐｒｏｘｅｎ）と比較して明らかな利
点を示す。比較薬剤の治療指数の少なくとも４倍である
治療指数がこの試験から得られる。更に、アルコール（
例９）は、抗炎症剤に対して異常に良好でありそしてナ
プロキセンのＬＤ５０　（３９５ｗｖ／Ｋｇ　）の２倍
より大である急性毒性（ＬＤ５ｏ　ｔｏ　ｏ　０ＩＩｖ
／ｌｅ）を鳴している。

本発明による薬剤は、経口的、直腸的または非経口的に
投与できる。

適当な固体状または液体状の医薬処方形態の例は、賦形
剤、崩壊剤、結合剤、被覆剤、影調剤、スリップ剤、潤
滑剤、風味物質、甘味剤または溶解剤のような補助剤を
使用することによって製造される顆粒、粉末、錠剤、糖
衣錠、（マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ、乳燭液
、懸滴液、／１１剤または注射用浴数そしてまた活性化
合物の持続的放出性を有する処方物である。

ラクトース、マンニトールおよび他の糖類、メルク、ラ
クトアルブミン、セラチン、澱粉、セルローズおよびそ
の誘導体、植物油、ポリエチレングリコールおよび例え
ば滅菌水のような溶媒を頻用される補助剤の例としてあ
げることができる。

処方物は、好適にはそれぞれの使用単位が式（Ｉ）によ
る活性化合物の特定量を含有する使用単位において製造
されそして投与される。錠剤、カプセルまたは坐剤のよ
うな固体の使用単位の場合においてはそのＩはｉ、ｏｏ
ｏ■まで、そして好適には５０−３００■になすことが
でき、そしてアンプルの形態の注射用溶液の場合におい
てはこの量は２００〜までそして好適には２０〜１００
■となすことができる。

人間に約する式（Ｉ）による化合物の有効性によって、
炎症に悩む成人患者の治療に対して示される１日当りの
使用量は、経口的投与の場合においては活性化合物１０
０〜５００キ好適には２００〜３００〜、そして静脈投
与の場合においては２０〜１５０ｙ好適には４０〜８（
ｌｌｙである。しかしながらある情況下においては、よ
り大またはより小なる１日当り使用量を投与することも
できる。

１日当りの使用量は、個々の使用単位またはいくつかの
小さな使用単位の形態で単−回の投与によってかまたは
特定の間隔における分割した使用量の反復投与によって
投与することができる。

本発明を以下の例によって脱明する。

例　　１ａ メチルＤＬ−２−（６−フェニルピリジン−２−オキシ
）−プロパノエート ６−フェニル上リド−２−オン５４．２ｔをジメチルホ
ルムアミド’２００ＷＩｔＫ浴解し、メチルＤＬ　−α
−クロロプロピオネート２４５ｔおよびｘ２ｃｏ３２７
、３　Ｆを連続的に加えそしてそれから混合物を９０℃
で８時間攪拌する。反応混合物をそれから熱時１遇しそ
して：濾過ケーキを少量のアセトンで洗滌する。アセト
ンおよび溶剤を減圧蒸溜（１３ミリバールに低下）によ
って除去しセして残貿物を２０ｃｍのビグローカラムを
通して大なる減圧下で蒸溜する。これは３ミリバールで
沸点１７７℃の無色油状物４４．３ｒ（理論値の８６１
１６）を与える。ジメチルスルホキシド、ジメチルアセ
トアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドンまたはジメチル
ジグリコールもまた、削述したと同じ操作方法において
塩基としての炭酸ナトリウムと共に浴剤として使用する
ことができる。

例　　１ｂ 式（社）および（ＩＩＩ）の相当する化合物（ＤＬ−１
Ｄ−またはＬ−形態）の相当する量を使用する以外は例
１ａの操作によって第１表に示した式（Ｉ）の化合物を
製造することができる。

９　　　　　　　　　　　　ｕ マー　　　　　　　−！−マー　　　　　　　、ゆ　　
　　　　　−ｐ　　　　　　　　　　　ｐ ζ　　　　　　Ｓ　　　　　　Ｎ　　　　　　　　　　
　　　　Ｓ　　　　　　ζ０　　　　　　ロ　　　　　
　　ロ　　　　　　ロ　　　　　　○　　　　　　Ｑ？
　”　　ｒ　ｐ　　二ρ　−Ｑ　−一　二例　　２ エチルＤＬ−２−［：　６−　（３，４−ジクロロフェ
ニル）−ピリジン−２−オキシ〕−プロ／セノエート ６−　（３，４−ジクロロフェニル）−ビリＦ−２−オ
ン２４９を、少量すつそして攪拌および冷却しながら、
ジメチルホルムアミド２００＋ｗＪ中の水素化す）　Ｉ
Ｊウム（油中０８０−強度分散液）５ｆの恕濁液に、温
度が３０℃を超えないような速度で加え、水素の発生が
完了するまで攪拌を４０℃でつずけそしてエチルＤＬ−
α−ブロモプロピオネート１８．１９を滴加しそして攪
拌を８０℃で５時間つずける。今後、反応混合物を氷水
５００−に注加し、混合物を塩化メチレンで抽出し、抽
出液を常法で処理しそして残留物を大なる減圧下で蒸溜
する。これはαｓ　ｉ　リＡ−ルで沸点１８０℃の物質
２５．５Ｆ（理論値の７５−）を与える。融点７０℃。

例　　３ ＤＬ−２−（６−フェニルピリジン−２−オキシ）−エ
タ／＃ テトラブナルアンモニウムブロマイド０．３ｔを、ジメ
チルホルムアミド１０〇−中の６−フエニルビリドー２
−オン１７．１　ｆの溶液に加えそしてはげしく攪拌し
ながら非常に僚細な粉末状庇１２６？を加える。クロロ
酢酸エチル１２．２Ｆを８０℃で滴加し、はげしい攪拌
を爽に４時間つすけ、水１０−を加え、攪拌を更［３０
分つずけそして溶剤を減圧下で除去する。残留物を水４
〇−にとり、溶液を２　Ｎ　Ｈ２ＳＯ４−で酸性にしそ
して沈澱した酸を吸引１過し、乾燥キャビネット中で５
０℃で乾燥しそしてそれからジイソプロピルエーテル／
ヘキサンから再結晶させる。これは１４．９Ｆの生成物
を与える。融点１２５〜１２６℃。

例　　４ ＤＬ−２−（６−フェニルピリジン−２−オキシ）−ブ
ロノ々ン鼓 メチルＤＬ−２−（６−フェニルピリジン−２−オキシ
）−プロパノエート１２．９ｆ　、　ＮａＯＨ２，４ｔ
およびメタノール１０−の混合物を８０℃で６０分加熱
する。今後、混合物を２　Ｎ　Ｈ２ＳＯ４で酸性にしそ
して沈澱した酸を乾燥キャビネット中で５０℃で乾燥し
そしてそれからジイソプロピルエーテル／ヘキサンから
再結晶する。こレバ１０．９ｔ（理論値の９０％）の生
成物を与える。融点１４２〜１４３　℃。

例　５ ８ｇ１ａからの化合物およびＮａ　ＯＨの和尚する量を
使用する以外は例４の操作によって第２表に示した式（
Ｉ）の化合物を製造する。

＋＋＋＋　　　　　１ 例　　６ Ｄ（−ｔ−１−２−（６−フェニルピリジン−２−オキ
シ）−プロノゼン酸 メチルＤ（ホ）−２−（６−フェニルピリジン−２−オ
キシ）−プロパノエート２５．７ｆ、メタノール２Ｏ−
１Ｈ２０２ＯｆおよびＮａＯＨ４，８ｔを７５℃で３時
間攪拌しそして乍後２　Ｎ　Ｈ２ＳＯ４で酸性にする。

沈澱した酸をクレープレート上で圧壊しそしてジイソプ
ロピルエーテルに溶解しそして溶液なＮＪ１２ＳＯ４で
乾燥する。ｆ過後、ヘキサンをくもりが形成されるまで
熱溶液に加える。冷却によって１８．５Ｆ（理論値の７
６％）の生成物を析出させる。融点１２６℃。比旋光度
〔α〕閉＝９４°（ＣＨ３０Ｂ）。

例　　７ エチルＤ（＋）−２−（６−フェニルピリジン−２−オ
キシ）プロパノエート トルエン５０ｍ／およびエタノール３０−の混合物ｆ）
　Ｄ（イ）−２−（６−フェニルピリジン−２−オキシ
）−プロパン＠１２．２ｆを還流下で５時間沸騰させ、
溶剤の混合物を蒸溜によって除去しそして恢貿物を犬な
る減圧下で分溜する。これは１ｔ１ｔ（理論値の８２％
）の生成物・を与える。

０５ミリバールにおける沸点１３８〜１４２℃。比旋光
度〔α）２０＝　１０．０°（ＣＨＣＬ３　）。

例　８ ６−フェニルピリジン−２−オキシエチルエチルエーテ
ル ６−フエニルビリドー２−オン８．６ｔ、テトラフチル
アンモニウムブロマイド０５ｔ、２−クロロジエチルエ
ーテル５．４Ｆ、）ルエン１０〇−および５０チ強度の
水酸化ナトリウム溶液２０−の懸濁液を１００℃で５時
間はげしく攪拌する。

今後、水３０−を加え、有機相を分離し、２ＮＮａ　Ｏ
ＨですすぎそしてＮａ２８０４上で軒燥し、溶剤を減圧
１で除去しそして残留物を大なる減圧下で蒸溜する。こ
れは無色の油状物７．９　ｔ　（理論値の６６％＞を与
える。

仇　９ ＤＬ　−２−（６−フェニルピリジン−２−オキシ）プ
ロパツール 無水ジエチルエーテル３０ｍ中のエチルＤＬ−２−（６
−フェニルピリジン−２−オキシ）−プロパノニー）　
１５．６　ｔの溶液を室温でそして攪拌しながら無水ジ
エチルエーテル７５−中のリチウムアルミニウム水素化
物２．０５ｆの懸濁ｉ＆３滴加しそして混合物を還・、
流下で１時間攪拌する。今後、混合物を水で加水分解し
そして１゜チ強度の硫醸で酸性にしそして水性相をＮａ
　Ｃ１で飽和しそして分離して除き、残りをエーテルで
抽出し、合した有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥しそして
溶剤を減圧１で除去する。残省１を例１＆に記載したよ
うに蒸溜する。これは１（１９Ｆ（理論埴の９５％）の
生成物を与える。６〜７ミリバールにおける沸点１８１
℃。

例　　１０ Ｄ（ト）−２−（６−フェニルピリジン−２−オキシ）
−プロパツール メチルＤ（ト）−２−（６−フェニルピリジン−２−オ
キシ）−プロパノエート１２９ｔを使用する以外は例９
の操作によって６ミリバールにお砂る那点１８０℃、比
旋光度〔α〕侶＝＋２．１°（ＣＨＣｊ４　）の生成物
１１、Ｏｆ（理論値の９６９６）が侮られる。

例　　１１ 第１表からの化合物およびリチウムアルミニウム水素化
物の相当する書を使用する以外は例９の操作によって第
６表に示した式（１）の化合物を製造する。

−０寸　　　　ロ　　　　−　　　　へ　　　　の　　
　　４　　　　の９−　　　へ　　　　Ｆ　　　　哨　
　　　つ　　　　の　　　　−つ　　　　つＩＩｐ　・
Ｑ　　’ｔ＝＋　　・　　°ｑ　０−′０　　哨　　　
つ　　　哨　　　っ　　　哨　　　哨　　　哨　　　４
例　　１２ ＤＬ−２−（６−フェニルピリジン−２−オキシ）−プ
ロピルアセテート 室温で撹拌しなから酢甑無水物２．５ｆをピリジン１０
ｍ中のＤＬ−２−（６−フェニルピリジン−２−オキシ
）−ブロノノール（例９から）４．６２の溶液に滴加し
、攪拌を６０℃で４時間つすけそして混合物を冷却しそ
して氷水５０ｍに注加する。これをｃｈ２ｃｚ２で抽出
しそして抽出液を常法で処理する。残留物を大なる減圧
下で蒸溜する。これは無色旧秋物４．３　Ｆ　（理論値
の８０％）を与える。Ｏ，Ｓミリバールにおける沸点１
５３〜１５５℃。

廿１ｊ１５ 第６衣からの化合物および酢酸無水物の相当する区を使
用する以外は勿］１２の操作によって第４表に示した式
（Ｉ）の化合物を製造する。

第４表 ４・１　　０、　　　　　３・２ ４　、５　　　ａ３ｃｍ＠−３−６ ４，６ハＣ舎　　３．７ ４．７　　　ａｉ−＠７−　　　　３．８４　、Ｂ　　
　Ｈ３Ｏ−０＋３　、９ 例　　１４ ＤＬ−２−（６−フェニルピリジン−２−オキシ）−プ
ロピルイソブチレート 攪拌および０℃で冷却しながら、塩化メチレン５−中の
塩化イソブチリル２．１ｔの溶液を塩化メチレン２０−
およびトリエチルアミン２．２Ｖ中のＤＬ−２−（６−
フェニルピリジン−２−オキシ）−プロパツール（例９
から）　４．６　ｆの溶液に滴加し、そして混合物を室
温まで加温しそしてそれから攪拌を還流下で２時間つず
ける。

今後、混合物を水と共に振書することによって抽出し、
抽出液を常法で処理しそして残留物を大なる減圧下で蒸
溜する。これは生成物４Ｆ（理論値の６７％）を与える
。ＣＬ２ｉリバールにおける沸点１５５〜１５８℃。

例　　１５ 例９、例１０または第６表からの化合物および相当する
塩化アシルの相する量を使用する以外は例１４の操作に
よって詑５表に示した式（Ｉ）の化合物を製造する。

ｕｐ　　　　　　　　　ＧＪ ＜１　　　　　　　＋ｏ　　　　　　　　　　　　　慢
＞　　　　　＞　　　　　か　　　　　＞　　　　　伽
　　　　　か　　　　　　伽が　　　ｆ　　　本　　不
　　　写　　　不　　　ポＶ　　　　　寸　　　　　寸
　　　　　啼　　　　　ロ　　　　　　　ロＰｉｒセで
　で 例、１６ ｔ〕Ｌ−２−（６−フェニルピリジン−２−オキシ）−
プロピルメチルエーテル ２０℃で攪拌しながら、無水のテトラヒドロフラン（Ｔ
）ＩＦ）　５−中のＤＬ−２−（６−フェニルピリジン
−２−オキシ）−プロパツール（例９から）４．６９の
溶液を無水のＴＨＦ　３０−中のＮａＨ（油中の８Ｄチ
強曳分散液）　０．６　ｔの懸濁液に滴加し、攪拌を水
素の発生が完了するまでつずけ、混合物を０℃に冷却し
、沃化メチル２．８２の溶液を簡加し７そして混合物を
室温に加温しそしてそれから還流下で２時間沸騰する。

今後、溶剤を減圧除去し、処理を水／塩化メチレンを使
用＋９ して実施しそして残留物を大なる減圧下で蒸溜する。こ
れは３．９１（ｆＭ理論値８０チ）の生成物を与える。

０．５　ミ！Ｊバールにおける沸点１２８〜１３１℃。

例　　１７ ＤＬ−２−（６−フェニルピリジン−２−オキシ）−プ
ロピルブチルエーテル ＤＬ−２−（６−フェニルピリジン−２−オキシ）−プ
ロパツール（例９から）４６ｔおよび臭化ｎ−ブチル２
．７ｔを使用する以外はｖ」１６の操作によって、４．
３９〇ＭＷｋ値の７５ｔｓ）の生成物が得られる。

例　　１８ ＤＬ−２−（６−フェニルピリジン−２−オキシ）−プ
ロパナール 実験は不活性ガスとしての音素下で実施する。

−６０℃で攪拌しながら、無水の塩化メチレン１〇−中
のジメチルスルホキシド五７８−の溶液を、無水の塩化
メチレフ２５５ｇ中の塩化オキザリル２３２−の溶液Ｉ
Ｉ／Ｃ１Ｉｊ加し、攪拌を更に５分つすけそして無水の
塩化メチレン２ｏＷＩｔ中のＤＬ−２−（６−フェニル
ピリジン−２−オキシ）フロパノール（例９かうの）　
３．１　ｆの溶液を一度に加える。次いで攪拌を一６０
℃で２０分つすけ、トリエチルアミン１４４ｍを加え、
混合物を徐々に室温に加温しそしてそれから水５０ｗＩ
ｔを加えそして生成物を慣用的方法で処理する。残留物
をエーテル４０−にとり、溶液をセライトを通して１通
しそして溶剤を減圧下で除去する。

これは、無色の油状物４ｆ（理論値の８６％）を与える
。

例　　１９ ６−フエニルビリドー２−オン （ａ）メチル５−フェニル−５−オキシはンタノエート アセトフェノン５．２２０ｆ、アクリル酸メチル４８４
　ｔ、イソプロピルアミン８０ｔおよび安息香＠２．７
Ｆを５ｔのオートクレーブ中で２０〇℃で６時間加熱す
る。未反応のアクリル酸メチルおよびアセトフェノンに
加うるに、減圧下における引続いての蒸溜は６４０９　
（アクリル酸メチルに関して理論値の５５．５％）の生
成物を与える。

７５ミリバールにおける沸点１７５℃。

（ｂ）６−フェニル−６，４−ジヒドロピリド−？−オ
ン メチル５−フェニル−５−オキソにンタノエ−）５０Ｃ
１を、下降式凝縮器を備えた５０〇−容フラスコ中で１
８０℃に加熱する。次いで、アンモニアを３時間通す。

この過程において、形成したメタノールおよび水を下降
式凝縮器を通して溜去する。今後、反応混合物は固化し
て結晶塊を与える。混合物を吸引ｆ過しそして融点１５
８℃の生成物１３（１１（理論値の５３饅）を得る。母
液は主として未反応の出発物質を含有する。

（Ｃ）６−フエニルビリドー２−オン メチルブチルジグリコール２５０−および触媒（２−強
度のＰｄ付木縦）５Ｆを、攪拌機、温度計、下降式凝縮
器およびガス計を備えた５００−のガラス製７２スコ中
の６−フェニル−３，４−ジヒドロピリド−２−オン５
０１に加える。装置を背素で７ラツシユしそしてそれか
らメチルブチルジグリコールを還流温度に加熱する。こ
の過程において、水累９０％からなる排出ガス４．３ｔ
が５時間中に形成される。装置を再びＮ２でフラッシュ
し、溶液から熱時ｆ過によって触媒を除去する。冷却に
よって、融点１９８℃の生成物２５．３Ｆ（理論値の８
２％）、、を母液から析出させる。

触妓を再び使用することかできる。１０回使用した後で
も６−フエニルビリドー２−オンの収率は約８０％であ
る。

例　　２０ 式 ％式％）（５ のケトンおよび式 ＣＨ２＝ＣＨ−１！！−０−Ｃ２Ｈ５ のアクリル酸エステルの相轟する蓋を使用する以外は例
１９の操作によって第６表に示した弐〇Ｊ）の化合物を
製造する。なお（ａ）と注目ピした融点は札消する３、
４，５．６−テトラヒドロビリジン−２−オン中のわず
かな不純物のためにシャープでなかった。

第　　６　　表 ６　、２　　　ｃＨ３ｏ舎　　　１７２〜１７６”６　
、３　　　Ｈ２Ｃ舎　　　１７０〜１７５”６．６　　
　枢）１７８〜１８３　ａ）６　、７　　１’ｓＯ舎 ６．８　　０１＋２０５〜２０４ 化合物番号　　　　Ｒ３融　点　（℃）ＣＨ５ ■ ６．１０　　　　ＨｓＯ−０− 糺 特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト 代　理　人　弁理士　山　下　　　目、−８・ニー１ｒ
−憾、 −１−１−（ ′＋π 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　　　庁内整理番号（Ｃ
０７Ｄ　４０９１０４　　　　　　　　　　　　　−２
１３１００　　　　　　　　　　　７１３８−４　Ｃ３
３３１００）　　　　　　　　　８２１４−４ｃｑ■発
　明　者　エルンスト・ブルーメドイツ連邦共和国デー
−６２３２パ ートゾーデン・アム・タウヌス ・イムハインプファート１０ ０発　明　者　ルドルフ・シュレイエルバッハドイツ連
邦共和国デー−６２３８ホ フハイム・アム・タウヌス・フ インケンヴエーク１０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（Ｉ） 〔式中、 Ｒ１は水素または１〜６個の炭素原子を鳴するアルキル
   を示し、 Ｒ２は−ＣＨ＝Ｏ１−Ｃ００Ｒ４または−ＣＩ−１２−
   ０−Ｒ５基を示し、 Ｒ４は水素、１〜１２個の炭素原子を有するアルキルま
   たはベンジルを示シ、 Ｒ５は水素、１〜４個のＦ２Ｘ１子を有するアルキル、
   １〜９個の炭素原子を有するアルカノイル、４〜７個の
   炭１ＬＩＩＡ子を有するシクロアルカノイル、２〜５個
   の炭素原子を有するアルコキシ力ルホニル、フェノキシ
   カルボニルまたはベンゾイル基（これは１憫または２個
   のハロゲン、トリフルオロメチルまたはそれぞれが１〜
   ４＠の炭素原子を有するアルキルまたはアルコキシ参換
   分を有していてもよい）を示し、そして Ｒ５は２−チェニル、ろ−チェニル、ｊｌ！６級フチル
   またはフェニル基（これはハロゲン、トリフルオロメチ
   ルまたはそれぞれが１〜４個の炭素原子を有するアルキ
   ルまたはアルコキシを示す１または２個の置換分を有し
   ていてもよい）を示す〕 のピリド−２−オン誘導体、その立体異性体および生理
   学的に許容し得る酸または塩基との塩。 ２）式（ロ） Ｈ （式中Ｒ３は前記％許訪求の範囲第１埃に示した意義を
   有する）の化合物を式（ｍ） ）（１ ｘ−ｃ−Ｒ２（ＩＩ） （式中、Ｒ１およびＲ２は前記％Ｗ！Ｉｆｌ！１を求の
   範囲第１項に示した意義を有しモしてＸはハロゲン、ア
   ルキルスルホニルオキシ、置換されたまたは置換されな
   いアリールスルホニルオキシまたは反応性エステルの残
   基な示す）の化合物と反応せしめることからなる前記特
   許請求の範囲第１項記載の式＜１）の化合物の製法。 ３）Ｒ２が−ＣＯＯＲ４基である式（Ｉ）の化合物を還
   元せしめて一〇）（２０Ｈ基を与え、それからこの基を
   酸化せしめて−ＣＨ＝Ｏ基を与えまたはこの基をアルキ
   ル化剤またはアシル化剤と反応せしめて一］２−Ｏ−Ｒ
   ５ｉを馬えることによってＲ２が−ＣＨ＝Ｏまたは一〇
   Ｈ２−０−Ｒ５基でおる式（Ｉ）の化合物を製造する前
   記特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４）式（■） Ｒ５−ｃ−ｃＨ５（ＩＶ） １ （式中、Ｒ５は前記特許請求の範囲ｘｉ項に示した意義
   を有する）の化合物を式Ｍ ＣＨ２＝ＣＨ−Ｃ−０Ｒ６ｃＶ） １ （式中、Ｒ６は１〜６個の炭素原子を有するアルキル基
   である）のアクリル酸エステルと反応せしめて式（Ｖｌ
   ） の化合物を得、そ□れからこの化合物をアンモニアによ
   って環化せしめて式（Ｗ） の化合物な得そして後者の化合物をｉ＆後に脱水素化せ
   しめて式（ロ）の化合物を得ることからなる前記％許請
   求の範囲第２項記載の化合物α０の製法。 ５）医薬的に許容し得る賦形剤および（または）補助剤
   と混合または一緒にした活性面分として前記特許請求の
   範囲第１項記載の化合物を含肩する医薬製剤。 ６）前記特許請求の範囲第１項記載の化合物の鳴動作用
   ｉを患者に投与することによってリューマチ性疾、獣に
   悩む、１者を治療する方法。