NO760003L - - Google Patents

Info

Publication number
NO760003L
NO760003L NO760003A NO760003A NO760003L NO 760003 L NO760003 L NO 760003L NO 760003 A NO760003 A NO 760003A NO 760003 A NO760003 A NO 760003A NO 760003 L NO760003 L NO 760003L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
benzoic acid
ethyl
chloro
methoxy
melting point
Prior art date
Application number
NO760003A
Other languages
English (en)
Inventor
R Weyer
V Hitzel
K Geisen
W Pfaff
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO760003L publication Critical patent/NO760003L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Oppfinnelsens gjenstand er substituerte benzosyrer, deres salter og estere.
Forbindelsene utmerker seg ved e.n blodsukkersenkende virkning-.
Det er kjent at sulfonamidderivater som sulfonylurinstoffer, sulfonylsemikarbazider, sulfonamidopyrimidiner
og noen andre sulfonamidheterocykler samt sulfonyluretaner på
ikke forbehandlede forsøksdyr viser en blodsukkersenkende virkning. Noen av disse forbindelsene har også funnet en vid ut-bredelse i humanterapi til behandling av Diabetes mellitus.
Det er nå overraskende funnet at også substituerte benzosyrer, deres salter og estere bevirker en senkning av blodsukkerspeilet.
Oppfinnelsens gjenstand er følgelig benzosyrer og
v deres derivater med blodsukkersenkende virkning, spesielt forbindelser med den generelle formel I
hvori
W betyr en karboksylgruppe eller dens salter eller
estere,
X betyr et aromatisk eller heteroaromatisk ringsystem,
Y betyr en enkel kjemisk binding eller en hydro-karbonbro og
Z betyr hydrogen eller en eller også flere ytter-ligere substituenter.
For dannelsen' av salter av den som substituent W aktuelle karboksylgruppe egner det seg i første rekke alkali-metallene og ammonium. Det kommer også på tale andre metaller, eksempelvis jordalkalimetaller• Med hensyn til dén farmasøytiske anvendelse av produktene er metallene imidlertid begrenset til .
v, slike, som er fysiologisk tålbare.
For en eventuell forestring av karboksylgruppen egner det seg prinsippielt alle alkoholer. Foretrukket er de lavere enverdige alkoholer som metanol, etanol eller propanol, samt flerverdige alkoholer, f.eks. glykol eller alkoholer med' andre funksjonelle grupper som etanolamin eller glykoletere.
Som substituent X av overnevnte formel kommer det
i første'rekke på' tale enkjernede aromatiske eller heteroaromatiske ringsystemer, spesielt den usubstituerte eller en-, til flere ganger substituerte fenylrest, pyridinresten eller tiofen-resten. På samme måte egner det seg imidlertid-ogsåif lerkjernede aromatiske eller heteroaromatiske ringsystemer, derunder også slike som er partielt hydrert, som eksempelvis naftalin, benzo-"'furan, dihydrobenzofuran, kroman, kromen eller homokroman, kinolin, benztiofen.
Som lett Y i overnevnte formel tjener ved siden av en enkel kjemisk binding fremfor alt lavere hydrokarbonkjeder. Disse kan være rettlinjet og forgrenet og.også substituerte og være avbrutt med et heteroatom.
Leddet Z er i første rekke hydrogen, imidlertid er ^ en substitusjon av den sentrale fenylkjerne med en eller også flere substituenter ikke utelukket.
I undersøkelsene for virkning av . forbindelsene har
det spesielt fremhevet seg slike med den generelle formel II.
I denne formel betyr:
T" hydrogen eller halogen, fortrinnsvis klor eller
brom,
W en karboksylgruppe, densrestere eller salt,
X'a) en fenylrest, som på ønskelige steder kan ha substituentene R, R-^og R2, idet R betyr hydrogen, alkyl, alkoksy, alkenoksy, alkoksyalkoksy, fenoksy, halogen, amino, alkylamino, anilino eller trifluormety 1 og R-j_ og R2betyr uavhengig av hverandre hver hydrogen, alkyl, alkoksy eller halogen;
b) ringsystemer med formel III
hvori R-7 betyr hydrogen eller metyl og R^betyr hydrogen, alkyl, alkoksy eller halogen i m- eller p-stilling til CONH-gruppen og A betyr en av 2 til 4 karbonatomer bestående hydrokarbonkjede,
c) .en kinolinrest med formel IV
hvori R^betyr hydrogen, metyl, metoksy eller halogen, eller
d) en tiofenrest med formel V
hvori Rg og Ry, hver uavhengig av hverandre betyr hydrogen,
alkyl, alkoksy eller halogen
e)
hvori Rg betyr lavere alkyl og R^betyr halogen, fortrinnsvis
klor eller brom,
Y' betyr en enkel kjemisk binding eller en hydro-karbonrest med 1 til 3 karbonatomer,
Z' betyr hydrogen, halogen, alkyl, alkoksy,
alkoksyalkoksy eller alkenyloksy,
alkyl eller alkenyl samt alkyIdelen i alkoksy, alkenoksy, alkoksyalkoksy og alkylamino innen rammen av overnevnte definisjon betyr rettlinjet eller forgrenet hydrokarbon-rester med et ikke for stort antall karbonatomer.
Det har vist seg at de ledd som har inntil 6 karbonatomer viser beste virkning. Halogener i overnevnte forstand i er i første rekke klor og brom, imidlertid spesielt for til-fellet at X' er en fenylrest, også fluor. De tilsvarende jod-forbindelser er vanligvis likeledes virksomme, imidlertid er deres anvendelse mindre å anbefale. .En foretrukket stilling som broledd Y inntar hydro-karbonbroer med 2 karbonatomer, som på sin side kan være substituert også med alkylgrupper. Følgelig er gruppen -CI^-CH^-samt gruppen -CH(CH^)-CH2- spesielt foretrukket. Mindre fore-trukkede er de andre rettlinjede eller forgrenede hydrokarbon-broer med inntil 3 karbonatomer. ■
Oppfinnelsens gjenstand er videre en fremgangsmåte til fremstilling av de nevnte forbindelser. Denne fremgangsmåte, erkarakterisert vedat-
a) .en aminoforbindelse med den generelle formel
-eller dens formylforbindelse, omsettes med et réaksjonsdyktig
derivat av syren X'COOH og eventuelt avspaltes formylresten,
-b) i en forbindelse med den generelle formel
hvori
V betyr en rest overførbar til en karboksylgruppe., overføres denne i en karboksylgruppe,
c) i forbindelse med den generelle formel
utveksles svovelatomet mot et oksygenatom,
d) forbindelser med den generelle formel
. hvori U betyr lavmolekylært alkoksy, lavmolekylært alkyltio eller halogen, hydrolyserer,'eller
-, e) i forbindelser "med den generelle • formel
alkylerer hydroksygruppen eller i resten X' tilstedeværende hydroksygruppe eller
f) et nitron med formel
omleires til syreamid
og eventuelt overføres den dannede forbindelse i en fri benzo-, syre eller dens estere eller salter.
De ifølge fremgangsmåtevariant (a) som utgangsstoff tjenende aminoforbindelser er kjent og kan fremstilles.etter for analoge, forbindelser kjente- fremgangsmåter uten vanskeligheter.
Disse aminoforbindelser omsettes fortrinnsvis i
nærvær av baser med reaksjonsdyktige derivater av syren X'-C00H, eksempelvis deres halogenider, anhydrider, blandede anhydrider, acider eller estere.
Utgangsstoffene i fremgangsmåtevariant (b) kan fåes idet man acylerer et amin med den generelle formel
med resten X<?>CO eller eksempelvis acylerer en forbindelse med den generelle formel
De kan alt etter karakteren av gruppen V overføres ved egnede reaksjoner i forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Slike egnede reaksjoner kan eksempelvis, når det ved substituent V dreier seg om et amid, et hydracid, et nitril, et" syrehalogenid eller en ketosyre bestå i en hydrolyse. En oksydativ omdan-nelse foregår eksempelvis når. V betyr en alkohol-, aldehyd-eller acylgruppering. Er. V et halogen, så kan dette over en Grignard-reaksjon omdannes i en karboksylgruppe..
Utgangsstoffene for fremgangsmåtevariant (c) får .man idet man eksempelvis omsetter en aminoforbindelse med
formel
eller dens estere eller salter med det reaksjonsdyktige derivat av en tiokarboksylsyre X'CSOH.
Disse tioamider kan avsvovies ett.er de for tilsvarende forbindelser, spesielt fra sulfonylurinstoffrekken kjente metoder,'idet det spesielt har vist seg brukbart behandling med hydrogenperoksyd-eller natriumperoksyd.
Utgangsstoffene for fremgangsmåtevariant (d) fåes idet man eksempelvis metylerer de under punkt (c) tioamider, fortrinnsvis deres estere med diazometan..' De hydrolyseres i surt eller alkalisk medium, idet spesielt den alkaliske hydrolyse
har fortrinn.. Foretringen av hydroksylgruppene ifølge fremgangsmåtevariant (e) foregår ett er kjente metoder, eksempelvis ved omsetning med diaikylsulfat resp. alkyl- eller aralkylhalogenid.
Forbindelser med den generelle formel II, hvori X' betyr en fenylrest, som er substituert med en aminogruppe,
kan fåes av de tilsvarende nitroforbindelser ved reduksjon.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har en blod-. sukkersenkende virkning. Dette kan fastslås idet man forer forbindelsene som sådanne, deres salter eller estere i doser fra 10 til 400 mg, fortrinnsvis ca. 100 mg/kg, på normalt er-nærte kaniner og bestemmer blodsukkeret over et lengre tidsrom etter metoden av Hagedorn-Jensen med en autoanalysør.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen skal fortrinnsvis tjene til fremstilling av oralt administrerbare preparater med blodsukkersenkende virkning for behandling av Diabetes mellitus. De kan appliseres så sådanne eller eventuelt i form av deres salter eller, estere resp. i nærvær av stoffer som fører til en saltdannelse. Til saltdannelse kan det eksempelvis anvendes alkaliske midler som alkali- eller jordalkalihydroksyder,.
-karbonater eller -bikarbonater.
t Som medisinske preparater kommer det fortrinnsvis på tale tabletter, som ved siden av fremgangsmåteproduktene inneholder.de vanlige bære- og hjelpestoffer som talkum, stiv-else, melkesukker, -tragant eller magnesiumstearat.
Et preparat som inneholder de omtalte forbindelser som virksomt stoff, f.eks. en tablett eller et pulver med eller uten tilsetninger, er hensiktsmessig bragt'i en egnet dosert form. Som dose er det derved å velge en slik som er tilpasset virkningen av det anvendte virksomme stoff og den ønskede .effekt. Hensiktsmessig utgjør doseringen pr. enhet ca. 0,1 til 2 g, fortrinnsvis 0,5 til 1 g,. imidlertid kan det.også anvendes høyere og lavere liggende doseringsenheter, som eventuelt før applika-sjon- må deles resp. mangfoldiggjøres.
Benzosyrederivatene ifølge oppfinnelsen kan anvendes såvel alene for behandling av .Diabetes mellitus som også i kom-binasjon med andre orale antidiabetika. Som slike kommer det ikke bare på tale blodsukkersenkende sulfonylurinstoffer, men også forbindelser av forskjellig kjemisk oppbygning, som ek-.sempelvis biguanider, spesielt fenyletyl-biguanid eller dimetyl-biguanid.
Følgende eksempler viser noen av de tallrike frem-gangsmåtevarianter som kan anvendes til syntese av forbindelsene
ifølge oppfinnelsen. Eksemplene betyr imidlertid ingen begrens-ning av oppfinnelsens gjenstand.
Eksempel 1. 4-(2-/_ 3-klor-benzamido/-etyl)-benzosyre . 50 ml av en 1-molar oppløsning av 4-(2-aminoetyl)-benzosyre-natrium, som dessuten inneholder 0,05 mol natriumacetat og ble fremstillet ved forsåpning av 4-(2-acetylaminoetyl)-benzosyre med natronlut blandes med 50 ml aceton og deretter med oppløsningen av 9 g 3-klorbenzoylklorid i litt aceton. Man etter-omrører ca. 1 time, tilsetter vann og saltsyre, frasuger og om-krystålliserer fra vann-isopropanol. Den dannede 4-(2-/_ 3-klor-benzamido/-ety 1) -benzosyre smelter ved'2.0 0 til 202°C.
På analog måte får man
4-(2-/_ 4-klor-benzamido/-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 2 42 til244°C (fra fortynnet etanol)
- 4-(2-benzamido-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 217 til 219°C
(av fortynnet metanol)
4-(2-/_ 2-metoksy-benzamido7-etyl)-benzosyre av smeltepunkt.
153 til 155°C (av fortynnet metanol)
4-(2-/_ 3-metoksy-benzamido7-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 170 til 172°C (av fortynnet metanol) 4-(2-/_ 3-metyl-benzamido7-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 179 til l8l°C (av fortynnet metanol) 4-(2-/_~2-n-butoksy-benzamido7-etyl.)-benzosyre av smeltepunkt 164 til 165°C (av etanol)
4-(2-/_—2-n-penty loksy-benzamido/-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 130 til 131°C (av etanol)
4-(2-/<_>2-anilino-b<e>nzamido/-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 165 til l67°C (av fortynnet metanol)
4-(2-/_ 2-metoksy-5-metyl-benzamido/-etyl)-benz'osyre av smeltepunkt 148 til 150°C (av fortynnet isopropa.nol) 4-( 2-/_ 5-klor-2-metoksy-benzamido/-etyl) -benzosyre av smeltepunkt 170 til 172°C (av fortynnet metanol) 4-.(2-/_ 5-klor-2-n-propyloksy-benzamido/-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 156 til 157°C (av eddiks.yreetylester)
4-(2-/~2-n-butyloksy-5-klor-benzamido7-etyl)-benzosyre av
smeltepunkt l66°C (av etanol)-4-(2-/_ 5-klor-2-n-pentyloksy-benzamido/-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 170 til 171°C (av etanol)
4-(2-/_~5-klor-2-n-oktyloksy-benzamido7-ety 1) -benzosyre av smeltepunkt 156 til 158°C (av etanol)
4-(2-/~2-allyloksy-5-klor-benzamido/-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 149 til 151°C (av etanol) 4-(2-/_ 5-klor-2-metoksyetoksy-benzamido/-etyl)-benzosyre av smeltepunkt l44°C (av etanol) 4-(2-/_ 5~klor-2-f enoksy-benzamido7-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 172 til 173°C (av metanol)
4-(2-/_~3-klor-2-metoksy-benzamido7-etyl)-benzosyre av smeltepunkt l45°C (av etanol.)
4-(2-/_ 4-klor-2-metoksy-benzamido7-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 184 til 186°C (av etanol) 4-(2-_/~3, 5-diklor-benzamido7-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 260 til 262°C (av fortynnet metanol)
4-(2-/~5-klor-2-metoksy-benzamidQ7-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 212 til 2l4°C (av fortynnet metanol')
4-(2-_/ 5-klbr-2-metoksy-benzamido7-propy1)-benzosyre av smeltepunkt 153 til 154°C (av retanol)
4-(2-/_ 2-etoksy-5-klor-benzamido/-propyl)-benzosyre ■ av smeltepunkt 180 til 182°C (av fortynnet metanol)
4-(2-/_ 5~brom-2-metoksy-benzamido7-ety1)-benzosyre av smeltepunkt 169 til 172°C (av isopropanol) 4-(2-_/ 3j 5_diklor-2-metoksy-benzamido7-etyi)-benzosyre av smeltepunkt 173 til 175°C (av etanol) 4-(2-_/ 6-klorkinolin-8-karboksamido7-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 206 til 208°C (av fortynnet etanol) 4-(2-_/ 6-klor-kroman-8-karboksamido7-etyl)-benzosyre av smeltepunkt l8l til l83°C (av fortynnet metanol) 4-(2-/ 5-klor-2-metyl-benzo/_ b_7furan-7-karboksamido7-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 214 til 2l6°C (av. fortynnet metanol)
4 - (2-/_ 5-klor-3-metoksy-tiofen-2-karboksamido/-etyl) rbenzosyre av smeltepunkt 186 til l87°C (av fortynnet etanol) 4- ( 2-/_ 5-klor-3-inetoksy-tiofen-2-karboksamido7-propyl) -benzosyre av smeltepunkt l65°C (av fortynnet metanol) 4-('2-/_ 2-ok-tyloksy-benzamido7-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 113°C (av etanol)
- 4-(3-klor-benzamidometyl)-benzosyre av smeltepunkt 210 til 212°C
(av fortynnet metanol)
« 4-(5-klor-2-metoksy-benzamidometyl)-benzosyre av smeltepunkt 208 til 210°C (av fortynnet metanol)
4-(5-brom-2-metoksy-benzamidometyl)-benzosyre av smeltepunkt 217 til 219°C (av fortynnet metanol)
4-(2-etoksy-5-klorbenzamido)-3-metyl-benzosyre av smeltepunkt 230°C (av etanol)
4-(2-etoksy-5-klorbenzamido)-2-metyl-benzosyre av smeltepunkt 237°C (av etanol)
4-(2-etoksy-5-klorbenzamido)-2-metoksy-benzosyre av smeltepunkt 220 til 221°C.(av etanol-DMF)
4-(6-klor-kroman-8-karboksamido)-2-metoksy-benzosyre av smeltepunkt 227°C (av etanol-DMF)
4-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-2-propoksy-benzosyre av smeltepunkt 179°C (av.etanol) 4-(2-/_ 5-klor-2-metoksy-benzamido7-etyl)-3-klor-benzosyre av smeltepunkt 185 til l87°C (av etanol)
3~etoksy-4 - (2-_/ 5-klor-2-metoksy-benzamido/-etyl) -benzosyre
■av smeltepunkt 175°C (av etanol).
.4- (2-/~5-klor-2-me.toksy-benzamido7-etyl) - 3-metoksy-benzosyre av smeltepunkt 217 til 219°C (av etanol)
4-(2-_/ 2-butoksy-benzamido7-etyl)-3-metoksy-benzosyre av smeltepunkt 115°C (av etanol).
De for de siste-stoffeksempler .nødvendige 4-(.2-aminoetyl)-3-s.ubstituerte benzosyrer fremstilles på følgende måte: 4-(2-acetaminoetyl)-benzosyre omsettes med nitreringssyre til 4-(2-acetaminoetyl)-3-nitro-benzosyre. av smeltepunkt l89°C (fra metanol). Den etterfølgende katalytiske hydrogenering gir 4-(2-acetaminoetyl)-3-amino-benzosyre med smeltepunkt l43°C (fra etanol/petroleter),. Herav fåes ved diazotering og Sand-meyerreaksjon 4-(2-åcetaminoetyl)-3-klor-benzosyre av smeltepunkt 150°C resp. ved oppkokning av diazopppløsningen 4-(2-ace.taminoety 1)-3-hydroksy-benzosyre av smeltepunkt 222 til 223°C, Av 4-(2-acetaminoetyl)-3-hydroksy-benzosyre fåes med dimetylsul-fat resp. dietylsulfat den tilsvarende 4-(2-acetaminoetyl)-3-metoksy-benzosyremetylester'og 4-(2-acetaminoetyl)-3-etoksy-benzpsyreetylesteren.
Eksempel 2.
4-(2i-/_ 6-klor-kinolin-8-karboks.amido7-e.tyl) -benzosyre .
50 ml av en 1 molar oppløsning av 4-(2-amino-etyl)-benzosyre-natrium, som dessuten inneholder 0,05 mol natriumacetat blandes med 50 ml aceton. Til denne oppløsning dryppes under omrøring og isavkjøling det blandede anhydrid av 6-klor-kinolih-8-karboksylsyre, fremstillet av 10,3 g av syren, 5,6 g trietylamin og 5',2 g klormaursyremetylester i aceton, etterom-rører 1 time uten avkjøling, tilsetter vann, surgjør og frasuger .det utskilte produkt. Etter omkrystallisering fra fortynnet etanol smelter 4-(2-/_ 6-klor-kinolin-8-karboksamido7-etyl)-benzosyre ved 206 til 208°C.
På analog måte får man 4-(2-/<_>2-butoksy-4-metyl-. b-enzamido/-ety 1)-benzosyre av smeltepunkt 156 til 158°C (fra fortynnet metanol) 4-(2-/_ 2-allyloksy-5-klor-benzamido7-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 192 til 194°C (av fortynnet etnaol)
4-(2-/_ 2 , 5-dimetoksy-benzamido7-etyl-benzosyre av smeltepunkt 157 til 159°C (av fortynnet etanol).
Eksempel 3.
4- (2-/_ 2-etoksy-5-kl.or.-benzamido./-.e.t.y.l.).-.b.enzosyre .
10 g 4-(2-aminoetyl)-benzosyre-hydroklorid opp-løses i 60 ml 2 N natronlut og blandes etter tilsetning av 75 ml aceton under-omrøring dråpevis med oppløsningen av 11 g 2-etoksy-5-klor-benzoylklorid i 20 ml aceton. Man etteromrører 2 timer, fortynner med vann, filtrerer og surgjør med fortynnet saltsyre. Etter frasugning omkrystalli.seres fra etanol. Det dannede 4-(2-/_ 2-etoksy-5-klor-benzamido7-etyl)-benzosyre
smelter ved l80°C.
På.analog måte får man 4-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-benzosyre av smeltepunkt 265 til 266°C (fra etanol-dioksan). Eks empel, 4.
4-(2-7 5-klor-2-fenoksy-benzamido7-etyl)-benzosyre.
5>5g 4-(2-aminoetyl)-benzosyre suspenderes i 50 ml vannfri pyridin og blandes under omrøring og avkjøling porsjonsvis.med 8,0 g 5-klor-2-fenoksy-benzoylklorid. Man oppvarmer til 100°C
og etteromrører 3 timer ved denne temperatur. Etter avkjøling inndamper man i vakuum, blander med isvann, frasuger og omkrystalliserer fra metanol. 4-(2-_/~5-klo.r-2-fenoksy-benzamido7-
etyl)-benzosyre smelter ved 172 til 173°C.
På analog måte får man
4-(5-klor-2-metoksy-benzamidp)-2-klor-benzosyre av smeltepunkt 271°C (av etanol).
■ Eksempel 5.
4- (2-/_ 2-etylamino-benzamido/-ety 1)-benzosyre .
8j2 g N-etyl-isatosyreanhydrid og 7, 1 g 4-(2-amino-etyl)-benzosyre oppvarmes i 150 ml dimetylformamid" i 5 timer under omrøring ved 80 til 90°C. Etter .avkj øl.ing filtreres og .filtratet fortynnes med .,'300 ml- vann. Den dannede utfelling frasuges'. Produktet bringes med natriumbikarbonat-oppløsning i oppløsning og etter filtrering med kull bringes igjen, til utfelling med fortynnet eddiksyre. Etter frasugning og omkrystallisering fra etanol smelter -4-(2-/_ 2-e.tylamino-benzamido/-ety 1) - benzosyre ved 209 til 211°C.
På analog måte vil man av N-etyl-5-klor-isatpsyre-' anhydrid og 4-(2-aminoetyl)-benzosyreetylester.få 4-(2- £~2-ety1-amino-5-klor-benzamido/-etyl)-benzosyreetylester av smeltepunkt 113 til 115°C, som forsåpes alkalisk til 4-(2-/<_>2-etylamn;no-5- , klor-benzamido_7-etyl)-benzosyre av. smeltepunkt .245°C (fra etanol).
v Eksempel 6.
4- ( 2-_ l3-klor-2-met.oksy-benza.T.ido/-etyl} -benzosyrenre ty lester.
5,8 g 4-(2-/ 5-klor-2-metoksy-benzamido7-etyl)-benzoylklorid (fremstillet av den tilhørende karboksylsyre med tionylklorid omsatt som råprodukt). innføres under omrøring og avkjøling i 25 ml vannfri metanol. Etter at man har oppvarmet " denne i. 15 minutter på dampbad- inndamper mån i vakuum, opptar
i eddiksyreetylester, vasker med NaHCO^-oppløsning og vann, tørker, inndamper igjen og omkrystalliserer residuet fra toluen-petroleter. Smeltepunktet for 4-(2-/~5-klor-2-metoksy-benzamido/-etyl)-benzosyremetylester ligger ved 108 til 109°C.
På analog måte får man ved omsetning med vannfri etanol 4- (2-/_ 5-klor-2-metoksy-benzamido/-ety 1-benzosyre-etyl-ester av smeltepunkt 74 til 76°C (fra etanol). Eksempel 7.
4- ( 2- 1_ 5-klor-2-metoksy-benzamido7-.et.y.l.)- benzo sy re.-pr.opy lester. 10 g 4-(2-/_ 5-klor-2-metoksy-benzamid_o/-etyl)-..benzosyre oppvarmes i 30 ml n-propanol etter tilsetning av 3 ml konsentrert svovelsyre i 5 timer under tilbakeløp. Etter av-.kjøling inndamper man i vakuum, heller i isvann, ekstraherer to ganger med eter, vasker eterfasen med natriumbikarbonat.oppløsning og vann, tørker, inndamper og omkrystalliserer residuet fra eddikester-petroleter. 4- (2-_/—5-klor-2-met oksy-benzamido7-ety 1) - benzosyre-n-propylester smelter ved 67 til 68°C.
På analog måte vil man med isopropanol få 4-(2-/_ 5-klor-2-metoksy-benzamido7-etyl)-benzosyre-isopropylester av smeltepunkt 66 til 67°C (fra eddikester-petroleter), med n-butanol få 4-(2-/_ 5-klor-2-metoksy-benzamido/-ety 1) -benzosyre-n-butylester av smeltepunkt 58 til 60 C (fra eddikester-petroleter) ,
av 4-(2-/_ 2-n-butyloksy-benzamido/-etyl)-benzosyre med etanol få 4-(2-/_ 2-n-butyloksy-benzamido/-etyl)-benzosyre-etylester av smeltepunkt 55 til 56°C (fra eddikester-petroleter). Eksempel 8. 4- ( 2- 1_ 2-etoksy-5-klor-benzamido7-etyl) - benzosyre-metvlester .
10,5 g 4-(2-aminoetyl)-benzosyre-metylester-hydroklorid suspenderes i 40 ml dioksan og 20 ml aceton og suspen-
sjonen blandes med 8 ml pyridin. Hertil drypper man under omrøring en oppløsning av 10 g 2-etoksy.-5-klor-benzoylklorid
i litt aceton og oppvarmer 2 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling inndamper man i vakuum, blander med isvann, frasuger, utrører med fortynnet saltsyre og med NaHCO^-oppløsning og omkrystalliserer etter gjentatt frasugning fra etanol. Den således dannede 4-(2-/_ 2-etoksy-5-klor-benzamido/-etyl)-benzosyre-metylester smelter ved 110PC.
På analog måte får man 4-(2-7"~5-klor-2-fenoksy-benzamido7-etyl)-benzosyre-metylester av smeltepunkt 79 til 8l°C (fra petroleter).'
På analog måte vil man av 4-(2-aminoetyl)-benzosyre-etylester-hydroklorid få 4- (2-/_~2-etoksy-5-klor-benzamido7-etyl)-benzosyre-etylester av smeltepunkt 79 til 80°C (fra etanol).
Eksempel 9-4- (2-/_ 5-klor-2-metoksy.-benzamido7-e.tyl)-b.enzos.yre .
Til en til 0°C avkjølt oppløsning av 71 g etsnatron i 380 ml vann, som er blandet med 27,4 ml brom drypper man 59 g 4-(2-/ 5-klor-2^metoksy-benzamido/-etyl)-acetofenon (smeltepunkt 103 til 105°C, fremstillet ved acetylering av 5-klor-2-metoksy-N-(2-fenyletyl)-benzamid i dikloretan med acetylklorid/A1C1^) og etteromrører i 3 timer ved værelsestemperatur. Deretter tilsetter man 1 liter vann, filtrerer og surgjør filtratet med fortynnet saltsyre. Det utfelte produkt suges fra og omkrystalliseres fra metanol. Smeltepunkt 17.0 til 172°C.
Eksempel lO.
4- (2- 1_ 2-etoksy.-.5-kl.o.r.-.b.e.nz.ami.do.7-.e.ty.l.).-.be.nz.o.s.y.r.e .
3,8 g 4-(2-_/ 2-etoksy-5-klor-benzamido7-etyl)-■ benzosyreetylesfeer fremstillet ifølge eksempel 8 oppvarmes i
10 ml 2 N natronlut og 50 ml etanol i 2 timer på dampbad. Etter
avkjøling inndampes i vakuum, residuet oppløses i vann, oppløs-ningen filtreres og surgjøres med 2 N saltsyre.. Etter frafil-trering av utfellingen omkryst.alli.seres fra etanol.
4-(2-/_ 2-etoksy-5-klor-benzamido/-etyl)-benzosyre smelter ved l80°C.
E ksempel 11.
3-(2-_/ 5-klor-2-metoksy-benzamido/-etyl)-2-metoksy-benzosyre.
4 g 4-(2-aminoetyl)-2-metoksy-benzosyre (fremstillet.
ved katalytisk hydrogénering av 4-cyanometyl-2-metoksy-benzosyre i metanol i nærvær av Raney-nikke1. ved 50°C, 100 ato■ hydrogen) bl.andes som råprodukt med 50 ml aceton og 4 ' - 5 g natriumacetat .i litt vann. Under omrøring'og isavkjøling t-il-drypper man 4,3 g 5-klor-2-metoksybenzoylklorid i litt aceton
og etteromrører 1 time, blander med vann og saltsyre, frasuger, utfeller produktet fra fortynnet ammoniakk og omkrystalliserer
fra vann-metanol. 4-(2-/_ 5-klor-2-metoksy-benzamido/-etyl)-2-metoksy-benzosyre smelter ved 159 til l62°C.
På analog måte får man 4- (2-/ 2-byt'oksy-5-klor-benzamido7-etyl) -2-metoksy-behzosyre'--' av smeltepunkt 100 til 102°C (av fortynnet metanol) 4- (2 - 1_ 5-brom-2-met oksy-benzamido/-ety 1) - 2-metoksy-benzosyre--av smeltepunkt 147 til l49°C (av fortynnet etanol) 4- ( 2-_ 15-brom-2-met oksy-nikotinamido7-ety 1) -2-metoksy-benzosyre av smeltepunkt 94 til 96°C (av fortynnet etanol).
På analog måte får man under anvendelse av den
fra syre, trietylamin og klormaursyreetylester dannede blandede
anhydrid
4-(2-7 5-klor-2-propoksy-benzamido7-etyl)-2-metoksy-benzosyre
-av smeltepunkt 120 til 122°C (av fortynnet metanol) 4-(2-/_ 5-klor-2-(2-metoksy-etoksy7-benzamido-etyl)-2-metoksy-«benzSsyre av smeltepunkt 132 til 133°C (av fortynnet metanol) 4-(2-/_ 6-klor-kinolin-8-karboksamido7-etyl)-2-metoksy-benzosyre av smeltepunkt 170 til 172°C'(av fortynnet metanol) 4 - (2-/_ 2-allyloksy-5-klor-benzamido/-etyl) - 2-metoksy-benzosyre
av smeltepunkt 126 til 128°C (av fortynnet metanol) 4- (2-/_~2,5-dimetoksy-benzamido7-etyl) -2-metoksy-benzosyre av
.smeltepunkt 155 til 157°C (av fortynnet metanol) 4 - ( 2- l_ 2-et ok sy-5 -klor-benzamido/-etyl) - 2-metoksy-benzosyre . av
smeltepunkt 154 til 156°C (av fortynnet metanol) 4- (2-/_ 6-klor-kroman-8-karboksamido/-etyl) -2-metoksy-benzosyre av smeltepunkt 165 til l67°C (av fortynnet metanol) 4-(2-/_ 3,5-diklor-benzamido/-etyl)-2-metoksy-benzosyre av smeltepunkt 158- til l60°C (av fortynnet metanol). Eksempel 12-,
2-etoksy-4- ( 2-/_ 5-klor-2-metoksy-benzamido/-etyl-benzosyre .
Til en oppløsning av 0,025 mol 2-etoksy-4-(2-aminoety1)-benzosyre-natrium (dannet ved sidekjedebromering av 2-etoksy-4-metyl-benzosyre, overføring av 2-etoksy-4-(brom-metyl)-benzosyre av smeltepunkt 108 til 110°C i 2-etoksy-4-
(cyanmetyl)-benzosyre av smeltepunkt 113 til ll6°C og reduksjon av denne forbindelse i ammoniakk/metanol på Raney-nikkel til.aminoforbindelsen) i ca. 40 ml vann drypper mån under om-røring og avkjøling æg i nærvær av natriumacetat en oppløsning av 5,1 g- 5-klor-2-metoksy-benzoylklorid i 30 ml aceton, etter-omrører 1. time ved værelsestemperatur, fjerner acetonet under nedsatt trykk, surgjør den vandige oppløsning, adskiller det utfelte reaksjonsprodukt og utfeller det fra fortynnet ammoniakk. Etter omkrystallisering fra fortynnet metanol smelter det dannede 2-etoksy-4-(2-/_~~5-klor-2-metoksy-benzamido/-etyl-benzosyre ved 115 til 117°C.
På analog måte får man under anvendelse av det blandede anhydrid
2-etoksy-4-(2-/_ 6-klor-kroman-8-karboksamido/-etyl)-benzosyre
av smeltepunkt 184 til l86°C (fra fortynnet etanol) 2-etoksy-4-(2-/_ 2-all<y>loksy-5-klor-benzamido/-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 73 til 75°C (av eddikester-petroleter)
2-etoksy-4- (2-/_ 2-etoksy-5-klor-benzamido/-etyl)-benzosyre
av smeltepunkt 111 til 112°C (av diisopropyleter-isopropanol). 4-(2-/_ 2-etoksy-5-klor-benzamido/-etyl)-2-etoksy-benzosyre av -smeltepunkt 111 - 112°C (av diisopropyleter-isopropanol). 2-etoksy-4-( 2-/_ 2-butoksy-5_klor-benzamido/-etyl)-benzosyre av - smeltepunkt'88 - 90°C (av fortynnet isopropanol). 2-butoksy-4-(2-/ 5-klor-2-metoksy-benzamido7-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 98 - 100°C (av fortynnet metanol). Eksempel 13. 4- ( 2-[_ 5-klor-2-metoksy-benzamido/-ety.l) -5-klor-2-met.oksy- ■ benzosyre.
4,6 g 4-(2-aminoetyl)-2-metoksy-benzosyre - HC1 (smeltepunkt 221°C under spaltning) blandes i 100 ml iseddik under omrøring ved værelsestemperatur med 3 g sulfurylklorid dråpevis. Deretter oppvarmes reaksjonsblahdingen til 60?C og holdes 6 timer ved denne temperatur. Deretter avdestillerer man iseddiken under nedsatt trykk, behandler residuet med isopropanol og frasuger. Det dannede 4-(2-aminoetyl)-5-klor-2-metoksy-benzosyre-hydroklorid smelter ved 218 til 220°C under spaltning).
235g hydroklorid oppløses i 25 ml aceton og
0,8 g NaOH i 20 ml vann. Til denne oppløsning drypper man under omrøring og avkjøling 2 g 5-klor-2-metoksy-benzoylklorid. i 20 ml
aceton og etteromrører 1 time. Deretter blander man med vann
og fortynnet saltsyre, frasuger og omkrystalliserer fra metanol. Den dannede 4-(2-/<_>5-klor-2-metoksy-benzamido/-etyl)-5-klor-2-metoksy-benzosyre smelter ved 171 til 173°C.
På analog måte får man 4-(2-7 ' 2-etoksy-5-klor-benzamido/-etyl)- 5-klor-2-metoksy-benzosyre av smeltepunkt 128 til 130°C (av etanol).
4-(2-/_ 5-klor-2-propoksy-benzamido/-etyl)-5-klor-2-metoksy-benzosyre av smeltepunkt 139 til l4l°C (av fortynnet etanol). 4-(2-7 2-butoksy-5-klor-benzamido/-etyl)-5-klor-2-metoksy-benzosyre av smeltepunkt 129 til 131°C (av fortynnet metanol). 4- ( 2-[_ 2-etoksy-4-metyl-benzamido/-etyl)-5-klor-2-metoksy-benzosyre av smeltepunkt 146 til l48°C (av fortynnet metanol). 4-(2-/_ 6-klor-kinolin-8-karboksamido/-etyl)-5_klor-2-metoksy-benzosyre av smeltepunkt 198 til 201°C (av metanol- dioksan).<4>-(2-/_ 5_klor-2-metoksy-benzamid£/-etyl)-2-butoksy-5-klor-benzosyre av smeltepunkt 114 til ll6°C (av fortynnet metanol).
På analog måte vil man av
4- (2-amino-etyl)-2-metoksy-benzosyre-hydroklorid ved bromering
i iseddik få 4-(2-aminoety'l)-5-brom-2-metoksy-benzosyresaltet
og herav ved omsetning med'5-klor-2-metoksy-benzoylklorid få . 5- brom-4-(2-/_ 5-klor-2-metoksy-benzamido7-etyl)-2-metoksy-benzosyre av smeltepunkt 176 til 178°C (fra metanol).
Eksempel 14.
2-etoksy~5-brom-4- ( 2- 1_ 5-klor-2-me t oksy-benzamido/ -e ty lb enzosyre .
1,9 g 2-etoksy-4-( 2- l_ 5-klor-2-metoksy-benzamido/- etyl)-benzosyre oppløses i 20 ml iseddik. Hertil har man en spatelspiss jernpulver og tildrypper deretter langsomt en oppløs-ning av 1 g brom i 10 ml iseddik. Etter inndrypningens' avslut-ning omrøres blandingen \ time ved 50°Cjetter avkjøling filtreres, blandes med vann, det utfelte stoff frasuges og omkrystalliseres fra fortynnet•metanol. Den dannede 2-etoksy-5~brom-4-(2-/_ 5-klor-2-metoksy-benzamido/-etyl)-benzosyre smelter ved 155 til 157°C.
Eksempel 15.
2-allyloksy-4-(2-7 5-klor-2-metoksy-benzamido/-ety1)-benzosyre.
13j6 g 4-(2-/_ 5-klor-2-metoksy-benzam'ido/-etyl)-2-hydroksy-benzosyre-etylester av smeltepunkt 88 til 90°C (fremstillet ved behandling av 4-(2-aminoetyl)-2-metoksy-benzosyre-HCl
- med bromhydrogensyre-iseddik, omsetning av' den dannede forbindelse med 5-klor-2-metoksy-benzosyreklorid og forestring ' vav den således dannede 4-(2-/_ 5-klor-2-metoksy-benzamido/-
etyl)-2-hydroksy-benzosyre med etanol-HCl) oppløses i 75 ml
DMF og blandes med 1,2 g natriumhydrid/80%-ig hvitolje).
Man' etteromrører \ time, tilsetter 4,4 g'allylbromid og om-rører 4 timer ved 65°C. Deretter avdestilleres dimetylformamid under nedsatt trykk, residuet opptas i eter, vaskes med natronlut og med vann,- den eteriske oppløsning inndampes og residuet forsåpes ved o.ppvarmning med 100 ml 10$-ig natronlut i nærvær av noe etanol. Oppløsningen surgjøres etter avkjøling, det utfelte stoff omfelles fra ammoniakk under anvendelse av kull og omkrystalliseres deretter fra fortynnet metanol. Det dannede 2-allyloksy-4 - ( 2- l_ 5-klor-2-metoksy-benzamido/-etyl)-benzosyre smelter ved 122 til.l23°C
Eksempel 16.
4-(2-/_ 5-brom-2-metoksy-nikotinamido/-etyl)-benzosyre.
11,6 g 5_brom-2-metoksy-nikotinsyre oppløses i 200 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning av-22 ml trietyl-
amin avkjøler man til 0°C og tildrypper 4,8 ml klormaursyremetylester. Man etteromrører en time ved 0°C, tilsetter 11,5 g 4-(2-aminoetyl)-benzosyreetylester-hydroklorid, etteromrører igjen 1 time ved 0°C og 4 timer ved værelsestemperatur. Man' inndamper, behandler residuet med vann, natriumbikarbonatoppløs-ning og eddiksyre og omkrystalliserer fra etanol-vann. 4-(2-[_ 5-brom-2-metoksy-nikotinamido/-etyl)-benzosyreetylester smelter ved 69-70°C. Den således dannede ester kokes i 25 ml 2 N natronlut og 50 ml etanol i 4 timer. Etter avdestillering
av alkoholen surgjør man med fortynnet eddiksyre, frasuger og omkrystalliserer fra etanol. 4-( 2- f~5-brom-2-metoksy-nikotin-amido/-etyl)-benzosyre smelter ved 142 til l43°C.
På analog måte vil man over
4- (2-/__2-metoksy-nikotinamido7-etyl)-benzosyreetylester av smeltepunkt 88 til 90°C (fra etanol) få
4-(2-/_ 2-metoksy-nikotinamido_/-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 157 til 158°C (fra etanol).
På analog måte vil man over
4-(2-/_ l-b,utyl-pyridon-(2)-3-karboksamido/-etyl)-benzosyre-etylester (olje) få
4- (2-/_ 1-butyl-pyridon- (2)-3-karboksamido7-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 156 til 157°C (fra metanol).
^Eksempel.. 17 • .-2- etoksy- 4-( 5- klor- 2- metoksy- benzamido)- benzosyre.
10.4 g 2-etoksy-4-amino.-benzosyre-etylester suspenderes i en blanding av 6,8 ml trietylamin og 200 ml toluen og blandes dråpevis med 10,3 g 5-klor-2-metoksy-benzoylklorid"i litt toluen. Man etteromrører i 3-timer under tilbakeløp, vasker etter avkjøling med vann, fortynnet'saltsyre og natrium-bikarbonatoppløsning og tørker over natriumsulf at.. • Ved oppløs-ningens inndampning i vakuum fåes 2-etoksy-4-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-benzosyreetylesteren som fast produkt av rå-smeltepunkt 108 til 111°C\
Den således isolerte ester oppvarmes i 200 ml 2 N natronlut etter tilsetning av litt etanol i 3 timer under om-røring til tilbakeløp. Etter avkjøling og surgjøring med fortynnet saltsyre frasuges og 2-etoksy-4-(5-klor-2-metoksy-benzamido)-benzosyre omkrystalliseres fra étahol. Den smelter ved 188°C.
På analog måte vil man over
2-etoksy-4-(2-etoksy-5-klor-benzamido)^benzosyreetylester av
rå-smeltepunkt 115 til ll8°C få 2-etoksy-4-(2-etoksy-5~klor-
v benzamido)-benzosyre av smeltepunkt 199°C (fra etanol-DMF).
På analog måte vil man over.
4-(2-allyloksy-5-klor-benzamido)-2-metoksy-benzosyreetylester av rå-smeltepunkt 128 til 129°C få 4-(2-allyloksy-5-klor-benzamido)-2-metoksy-benzosyre av smeltepunkt 211<0>c (fra etanol).
På analog måte får man
4-(2-/_ 4-trifluormetyl-benzamido/-etyl)-benzosyreetylester av smeltepunkt 146 til 148°C (fra etanol). Eksempel 18. 4-(2-_/ 2-amino-4-metyl-benzamido/-etyl)-benzosyre.
11.5 g 4-(2-/_ 4-metyl-2-nitro-benzamidQ/-etyl)-benzosyre (fremstillet analogt eksempel 1 .av 4-metyl-2-nitro-benzoylklorid), smeltepunkt 24l°C, oppløses varmt i en blanding av 200 ml konsentrert ammoniakkoppløsning og-300 ml vann og . etter tilsetning av en oppløsning av 80 g jern-(II)-sulfat i 400 ml vann oppvarmes 90 minutter på. dampbad. Etter frasugning surgjøres filtratet med iseddik, utfellingen frasuges og.om-
^'krystalliseres fra etanol. 4-(2-/_ 2_amin°-4-metyl-benzamido/-
etyl)-benzosyren smelter ved 211°C.
På analog måte vil man av 4-(2-/<_>. 5-klor-2-nitro-benzamido/-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 2l8°C.få 4-(2-/_ 2-.amino-5-klor-benzamido/-etyl)-benzosyre av smeltepunkt 209 til 210°C (fra etanol).

Claims (4)

1. Benzosyrederivater med den generelle formel
hvori T' betyr hydrogen eller halogen, fortrinnsvis klor eller brom, W betyr en karboksylgruppe, dens estere eller salt, X' betyr a) en fenylrest, som på ønskelige steder kan ha-substituentene R, R^og Rgjidet R betyr hydrogen, alkyl, alkoksy, alkenoksy,. alkoksy-alkoksy, fenoksy ,- halogen, amino, alkylamino, ' anilino eller trifluormetyl og R-^og R^betyr uavhengig av hverandre hver hydrogen, alkyl, alkoksy eller halogen; b) et ringsystem med formel hvori R-j. betyr hydrogen eller metyl og R^. betyr hydrogen, alkyl, alkoksy eller halogen i m- eller p-stilling til CONH-gruppen og A betyr- en hydrokarbonkjede bestående av 2 til 4 karbonatomer; c) en kinolinrest med formel hvori R betyr hydrogen, metyl, metoksy eller halogen eller ■ d) en.tiofenrest med formel
hvori Rg og R^ hver uavhengig av hverandre betyr'hydrogen, alkyl, alkoksy eller halogen, e).
hvori Rg betyr lavere alkyl og Eg halogen, fortrinnsvis klor eller brom, . Y' betyr en enkel kjemisk binding eller en hydro- . karbonrest med 1'til 3 karbonatomer, Z<1>betyr hydrogen, halogen, alkyl, alkoksy, . alkoksyalkoksy eller alkenyloksy.
2. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser ifølge krav 1,karakterisert ved.at a) en aminoforbindelse med den generelle formel' eller dens formylforbinde.lse omsettes med et reaksjonsdyktig derivat av syren X'COOH og eventuelt avspaltes formylresten, eller b) i en forbindelse med den generelle formel hvori
V betyr en rest overførbar i en karboksylgruppe, overføres denne rest i en karboksylgruppe eller c) i en forbindelse med den generelle formel utveksles svovelatomet mot et oksygenatom eller d) en forbindelse med den generelle formel
hvori U betyr lavmolekylært' alkoksy, lavmolekylært alkyltio eller halogen, hydrolyseres eller e) i en forbindelse med den generelle formel
alkyleres hydroksygruppen, eller en i resten X' tilstedeværende hydroksygruppe eller f) et nitron med formel omleires'ti'1 syreamid, og eventuelt overføres de dannede forb.indelser i en fri benzosyre eller dens ester eller salt.
3. Fremgangsmåte til fremstilling av blodsukkersenkende virksomme, til oral behandling av Diabetes mellitus egnede farmasøytiske preparater,karakterisert vedat behzosyrederivater av den'i krav 1 angitte formel, eventuelt i blanding med farmasøytisk vanlige bærestoffer bringes i en farmasøytisk egnet administreringsform.
4. Legemiddel,karakterisert vedet innhold av et i krav 1 angitt benzosyrederivat. 5'Anvendelse av benzosyrederivater ifølge krav 1 som legemiddel.
NO760003A 1975-01-03 1976-01-02 NO760003L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2500157A DE2500157C2 (de) 1975-01-03 1975-01-03 N-Acyl-4-(2-aminoäthyl)-benzoesäuren, deren Salze und Ester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO760003L true NO760003L (no) 1976-07-06

Family

ID=5935941

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO760003A NO760003L (no) 1975-01-03 1976-01-02

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4221815A (no)
JP (1) JPS51131846A (no)
AT (1) AT347922B (no)
AU (1) AU501010B2 (no)
BE (1) BE837311A (no)
CA (1) CA1064933A (no)
CH (1) CH619209A5 (no)
DE (1) DE2500157C2 (no)
DK (1) DK276A (no)
EG (1) EG12067A (no)
ES (1) ES443910A1 (no)
FI (1) FI753721A (no)
FR (1) FR2296407A1 (no)
GB (1) GB1538482A (no)
HU (1) HU174325B (no)
IE (1) IE42391B1 (no)
IL (1) IL48749A (no)
IT (1) IT1052091B (no)
LU (1) LU74129A1 (no)
NL (1) NL7515129A (no)
NO (1) NO760003L (no)
PT (1) PT64670B (no)
SE (1) SE7600012L (no)
ZA (1) ZA767B (no)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2517229A1 (de) * 1975-04-18 1976-10-28 Boehringer Mannheim Gmbh Phenylalkylcarbonsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2532420A1 (de) * 1975-07-19 1977-02-03 Boehringer Mannheim Gmbh Phenylessigsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2639935A1 (de) * 1976-09-04 1978-03-09 Hoechst Ag Benzoesaeuren und verfahren zu ihrer herstellung
DE2706977A1 (de) * 1977-02-18 1978-08-24 Hoechst Ag Benzoesaeuren und deren derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
LU79008A1 (de) * 1978-02-03 1979-09-06 Byk Gulden Lomberg Chem Fab W-(n-alkyl-n-benzoyl-amino)-phenylalkansaeuren,ihre verwendung und herstellung sowie sie enthaltende arzneimittel
DE3063878D1 (en) * 1979-07-13 1983-07-28 Thomae Gmbh Dr K Derivatives of carboxylic acids, their preparation and medicaments containing them
EP0029320B1 (en) * 1979-11-15 1985-07-10 Beecham Group Plc Secondary ethanol amines, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
DE3100535A1 (de) * 1981-01-10 1982-08-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue carbonsaeure-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
DE3211934A1 (de) * 1982-03-31 1983-10-13 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Salicylsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
PT77219B (fr) * 1982-08-24 1986-02-04 May & Baker Ltd Procede de preparation des derives de la benzamide
LU86258A1 (fr) * 1986-01-21 1987-09-03 Rech Dermatologiques C I R D S Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
GB8708833D0 (en) * 1987-04-13 1987-05-20 Lilly S A E Organic compounds
GB8823040D0 (en) * 1988-09-30 1988-11-09 Lilly Sa Organic compounds & their use as pharmaceuticals
GB8823041D0 (en) * 1988-09-30 1988-11-09 Lilly Sa Organic compounds & their use as pharmaceuticals
GB8823042D0 (en) * 1988-09-30 1988-11-09 Lilly Sa Organic compounds & their use as pharmaceuticals
AU628732B2 (en) * 1990-03-20 1992-09-17 Shionogi & Co., Ltd. Novel process for producing benzoic acid derivative
CA2057324A1 (en) * 1990-12-18 1992-06-19 Lora Louise Fitch Benzamide and sulfonamide hypoglycemic agents
US6916489B2 (en) * 1992-06-15 2005-07-12 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US20010003001A1 (en) * 1993-04-22 2001-06-07 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6001347A (en) 1995-03-31 1999-12-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
AU2595697A (en) 1996-03-29 1997-10-22 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6358504B1 (en) 1997-02-07 2002-03-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6194458B1 (en) * 1998-10-30 2001-02-27 Merck & Co., Inc. Benzamide potassium channel inhibitors
AU4216700A (en) * 1999-04-05 2000-10-23 Emisphere Technologies, Inc. Disodium salts, monohydrates, and ethanol solvates
JP4850379B2 (ja) * 1999-12-16 2012-01-11 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 活性剤を輸送するための化合物及び組成物
CZ301809B6 (cs) * 2000-04-28 2010-06-30 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Zpusob prípravy 2-halogenbenzoových kyselin a jejich derivátu
RU2290403C2 (ru) * 2000-12-28 2006-12-27 Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. Ингибиторы vla-4
TWI340134B (en) 2003-07-24 2011-04-11 Daiichi Seiyaku Co Cyclohexanecarboxylic acids
WO2005021508A1 (en) 2003-09-03 2005-03-10 Pfizer Inc. Phenyl or pyridyl amide compounds as prostaglandin e2 antagonists
JP2005209106A (ja) * 2004-01-26 2005-08-04 Nec Corp 携帯通信端末、受信メール管理方法、プログラムおよび記録媒体
EP1756043B1 (en) * 2004-05-04 2009-07-01 RaQualia Pharma Inc Ortho substituted aryl or heteroaryl amide compounds
WO2007060162A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-31 Bayer Cropscience Sa New n-(1-methyl-2phenylethyl)benzamide derivatives
EP2013169B1 (en) 2006-04-24 2012-08-22 Merck Canada Inc. Indole amide derivatives as ep4 receptor antagonists
WO2012003145A2 (en) * 2010-07-02 2012-01-05 Allergan, Inc. Therapeutic agents for ocular hypertension
US9714238B2 (en) 2010-07-02 2017-07-25 Allergan, Inc. Therapeutic agents for ocular hypertension
JO3296B1 (ar) 2012-06-29 2018-09-16 Lilly Co Eli مركبات فينوكسي إيثيل بيبريدين
TWI636046B (zh) 2013-05-17 2018-09-21 美國禮來大藥廠 苯氧基乙基二氫－１ｈ－異喹啉化合物
AU2014366361B2 (en) 2013-12-17 2017-04-20 Eli Lilly And Company Phenoxyethyl cyclic amine derivatives and their activity as EP4 receptor modulators
CA3036245C (en) * 2016-09-13 2021-07-20 Arbutus Biopharma Corporation Substituted chromane-8-carboxamide compounds and analogues thereof, and methods using same

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3100226A (en) * 1959-10-16 1963-08-06 Amchem Prod 2,5 dichloro-3 acylaminobenzoic acids
US3536753A (en) * 1969-05-27 1970-10-27 Geigy Chem Corp O-(substituted benzamido)phenylacetic acids
US3636094A (en) * 1969-07-25 1972-01-18 Searle & Co Norbornanecarboxylic acid amides of anthranilic acid
FR2088225A1 (en) * 1970-05-29 1972-01-07 Ugine Kuhlmann Substd salicylanilides - having antiuric props
US3855285A (en) * 1971-06-21 1974-12-17 Pfizer Acylmethylthio-trifluoromethyl-benzoic acids
DE2230383C3 (de) * 1971-10-01 1981-12-03 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und Verfahren zur Herstellung derselben
DE2320387A1 (de) * 1973-04-21 1974-10-31 Boehringer Mannheim Gmbh Phenoxyalkylcarbonsaeurederivate und verfahren zur herstellung derselben

Also Published As

Publication number Publication date
EG12067A (en) 1978-12-31
PT64670B (fr) 1977-08-08
SE7600012L (sv) 1976-07-05
JPS51131846A (en) 1976-11-16
IE42391B1 (en) 1980-07-30
IL48749A (en) 1979-09-30
AU8796475A (en) 1977-07-07
AT347922B (de) 1979-01-25
AU501010B2 (en) 1979-06-07
CA1064933A (en) 1979-10-23
FI753721A (no) 1976-07-04
IL48749A0 (en) 1976-02-29
ATA1876A (de) 1978-06-15
DK276A (da) 1976-07-04
HU174325B (hu) 1979-12-28
ES443910A1 (es) 1977-04-16
FR2296407B1 (no) 1979-06-29
FR2296407A1 (fr) 1976-07-30
ZA767B (en) 1976-12-29
LU74129A1 (no) 1976-11-11
DE2500157C2 (de) 1983-09-15
CH619209A5 (no) 1980-09-15
BE837311A (fr) 1976-07-05
NL7515129A (nl) 1976-07-06
GB1538482A (en) 1979-01-17
IE42391L (en) 1976-07-03
US4221815A (en) 1980-09-09
DE2500157A1 (de) 1976-07-22
PT64670A (fr) 1976-05-01
IT1052091B (it) 1981-06-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO760003L (no)
KR0174752B1 (ko) 이환식 헤테로환 함유 술폰아미드 유도체 및 그 제조방법
TW446704B (en) Naphtho[2,3-B]heteroar-4-yl derivatives for treating metabolic disorders related to insulin resistance or hyperglycemia
US3445473A (en) 3-anilino-thiophene-4-carboxylic acids,esters,and amides
GB1561561A (en) Bis (i-phenoxyalkane carboxylic acids) and derivatives thereof process for their preparation and their use as medicaments
US4158063A (en) Acylamino(alkyl)benzene derivatives and process for preparing them
NO130549B (no)
US3954994A (en) Intermediates for preparing hipolipemic agents and method of lowering the blood lipid level in mammals with said agents
US3997589A (en) 4-(2&#39;-Fluoro-4-biphenylylr-4-oxo-butyric acid and esters and salts thereof
US3790584A (en) Sulfamylbenzoic acids
PT85477B (pt) Processo para a preparacao de derivados heterociclicos substituidos de fenil butenamida
US3758522A (en) Certain sulfamylbenzoic acids, esters thereof, and pharmaceutically acceptable salts thereof
GB1586486A (en) 3-amino-2-phenyl-benzo(b)thiophenes and compounds
US3816482A (en) Sulfamylbenzoic acids
US3787421A (en) Substituted 6-carboxy-1,2-benzisothiazole-1,1-dioxides
US4775691A (en) 4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophene derivatives
US3862140A (en) 4-hydroxy-2h- 1-benzothiopyran-3-carboxamide 1,1-dioxides
US3164602A (en) Novel benzisothiazoline dioxides
US3950376A (en) Sulfamylbenzoic acid derivatives
NO831094L (no) Pyridon-2-derivater, fremgangsmaate til deres fremstilling, og legemidler inneholdende dem
KR830000583B1 (ko) 복소환 치환기를 가진 5-설파모일벤조산 유도체의 제조방법
US4076729A (en) (4-Oxo-4H-1-benzopyran-3-yl)aminooxoacetic acids and their derivatives
US3972886A (en) Certain 4-phenoxy-3-heteroarylmethyl or ethyl sulfamyl benzoic acid derivatives
US3597448A (en) 2-arylbenzo(b) thiophen - 3(2h) - one - 1,1 - dioxides and 2 - arylnaphtho(2,3-b)thiophen-3(2h)-one-1,1-dioxides
US3598861A (en) 2-(5&#39;-phenyl-m-terphenyl - 4 - yloxy) lower aliphatic monocarbocyclic acids and esters thereof