PT85477B - Processo para a preparacao de derivados heterociclicos substituidos de fenil butenamida - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados heterociclicos substituidos de fenil butenamida Download PDF

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Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS HETEROCICLICOS SUBS TITUIDOS DE FENIL BUTEMAMIDA
κ e IF sao cada um hidrogénio ou alquilo Ο..,, R , R , R , ; ΰ e R sao cada um hidrogénio, hidroxi, halogénio, nitro, ciano, carboxi, alquilo alcoxi Cj_^, alquiltio alquilo halo substituído, alcoxi halo substituído alquiltio halo substituído, alcoxicarbonilo ^2-5’ ^e“ nilo facultativamente substituído, fenoxi facultativamente substituído, R’R’’N- em que R’ e R’’ sao cada um hidrogénio ou alquilo C,, ou R’’’COKH em que R’’’ é alquilo C, ,, ou 1.4 7 -Q9 7 8 9 - 1 um grupo da formula -CR PFR em. que R , R e R sao cada um alquilo alquilo halo substituído ou fenilo facultativamente substituído, ou R? e R°, em conjunto com o átomo de carbono, ao qual eles estão ligados, formam um grupo de cicloalquilo contendo de 3 a 7 átomos de carbono
8 9 ou P. , R e R em conjunto com o atomo de carbono, ao qual eles estão ligados, formam um grupo de bicicloalquilo, contendo de 4 a 9 átomos de carbono, e Y é um anel heterocicli. co de 5 a 6 elementos, excluindo o pirazol;
Os referidos compostos sao preparados por exemplo por reacçao de um composto da fórmula
8 em que R1 a R sao como anteriormente deferidos com uma base .
Os referidos compostos sao úteis no tratamento de várias doenças por exemplo artrite.
Este invento diz respeito a compostos novos e ao seu emprego como composiçoes farmacêuticas.
Determinados compostos fenil butenamida, com propriedades farmacêuticas sao divulgados na Patente Inglesa Ns 1 571 990. Os compostos são substituídos, facultativamente, por diversos substituintes, no núcleo de fenilo, incluindo o metilo ou o etilo.
Em contraste, os compostos do invento sao derivados heterocíclicos substituídos. Eles têm a fórmula geral seguinte
(I) em que X é R1(HO)C=C(CN)-, R1(CO)-CH(CN)ou r! e sao cada um hidrogénio ou alquilo de RJ, R , ó θ
RJ e Ru sao cada um hidrogénio, hidroxi, halogénio, nitro, ciano, carboxi, alquilo C^_^, alcoxi C^_^, alquiltio C^_^, alquilo C|_^ substituido com halo, alquiltio com halo, alcoxi substituido substituido comhilo, alcoxicarbo nilo C£ 5» fenilo substituido facultativamente, fenoxi substituido facultativamente, R’R’’N- em que R' e R’’ sao cada um hidrogénio ou alquilo C1 , ou R’’’CONH- era que R’ ’ ’ é 1 - 7 8 97 alquilo C-,, ou um grupo da formula -CR R R em que R ,
9-
R e R sao cada um alquilo C, r, alquilo C1 substituido
10 78 com halo ou fenilo substituido facultativamente, ou R e R , em conjunto com 0 átomo de carbono, ao qual eles estão ligados, formam um grupo cicloalquilo contendo 3 a 7 átomos de carbono, ou R , R e R , em conjunto com 0 átomo de carbono, ao qual eles estão ligados, formam um grupo bicicloalquilo contendo 4 a 9 átomos de carbono, e Y e um anel heterociclico de 5 ou de 6 elementos, excluindo o pirazol;
e os seus sais.
Os compostos do invento e os seus sais aceitáveis farmaceuticamente sao activos em testes, que revelam as suas possibilidades no tratamento de doenças da imunidade tais como a artrite, e no tratamento de doenças em que estão implicados os leucotrienos.
compostos da fórmula (I)
Deve ser tomado em atençao que os precedente, em que X é R^(HO)C=C (CN)-, podem existir nas formas tautomérica e isómerica, como sao indicadas pelos equilíbrios, que se seguem:
/ \ 1
HO R (III)
Quando preparados, pelos processos normais da sintese, os compostos sao uma mistura dos isómeros Z e Ε, (II) e (III) precedentes, em que a forma Z predomina. As formas Z e E podem ser separadas pelos processos de cristalizaçao conven cionais. A forma ceto á um intermediário na sintese dos isó. meros (II) e (III),
Na fórmula (I), um grupo de alquilo pode ser ramificado ou nao ramificado, e pode ser, po exemplo, metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, pentilo ou hexilo. De um modo semelhante, um alquilo pode ser nEtilo, etilo, pr£ pilo ou 1-metiletilo; e alcoxi e alquiltio sao derivados de tais grupos, estão ligados ao anel fenilo, por um átomo de oxigénio ou de enxofre, respectivamente. Quando tais grupos sao substituídos cora halo, um, ou mais átomos de hidrogénio sao substituídos por um átomo de halo, que, de preferência, é fluoro cloro ou bromo, e especialmente fluoro ou cloro. Um exemplo preferido de alquilo substitui, 3 4 5 do com halo e o substituinte de trifluorometilo. R , R , R e podem também ser halogenio, e, quando forem halogénio,
- λ 3 4 sao de preferencia fluoro, cloro ou bromo. Quando R , R , r5 ou R sao um grupo de alcoxicarbonilo C2 5, ele é da fo£ mula ROCO- em que R é um grupo de alquilo C. ,, e, quando RJ, R , R ou R sao fenilo substituido facultativamente ou fenoxi substituido facultativamente, é preferível que o grupo de fenilo seja substituido facultativamente por 1 a grupos seleccionados de halogénio, nitro, ciano, carboxi, alquiltio > alquilo subjs
C1 substituido com halo alquilhalo e alcoxicarbonilo alquilo alcoxi C^_^, tituido com halo, alcoxi tio C, , substituido com 1-4 de cicloalquilo, 0 grupo
8
Quando R e formara um grupo de cicloalquilo pode ser ciclopro.
pilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-hep7 8 9 tilo, e, quando R , R e R em conjunto formam um radical de biciclico, 0 radical contem, de preferência, de 4 a 7 átomos de carbono, sendo um exemplo o biciclo / 4.1.07 heptilo.
radical heterociclico Y pode ser qualquer anel heterociclico de 5 ou 6 elementos, com a excepçao de pirazol, e exemplos incluem os radicais derivados de tiofeno, furano, pirrol, piridina, tiazol, isotiazol, oxazol, isoxazol, imidazol e pirimidina. 0 ponto de ligaçao do grupo de fenilo com o grupo «X-ciano- p-cetoamido pode ser em qualquer um dos átomos de carbono disponíveis, no anel heterociclico. Os valores preferidos de Y sao os radicais disubstituidos, que se seguem:
2,5-tiofeno,
2.4- tiofeno,
2.5- furano,
2.5- pirrol,
2.6- piridina,
2.5- tiazol,
2.5- oxazol,
2.5- imidazol,
3.5- isotiazol, e
2.6- pirimidina.
radical heterociclico pode ser substituído, se for desejado, por, por exemplo um, ou mais, tais como um, ou dois, de grupos de alquilo especialmente o metilo. Em particular, o átomo de azoto do núcleo de pirrol pode ser alquilado.
Como é evidente, é possível prepararem-se sais dos compostos do invento, devido à presença
do grupo de hidroxilo acídico. Tais sais estão incluídos no invento. Eles podem ser qualquer um dos bem conhecidos sais de adiçao de bases. Exemplos de tais sais sao os derivados de hidroxido de amónio e de hidróxidos, carbonatos e bicarbonatos, de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, bem como os sais derivados de aminas alifáticas e aromáticas, de diaminas alifáticas e de hidroxi-alquilaminas. As bases, especialmente proveitosas na preparaçao de tais sais, incluem o hidroxido de amónio, o carbonato de potássio, o bicarbonato de sódio, o hidroxido de cálcio, a metilamina, a dietilamina, a etileno-diamina, a ciclo-hexilamina e a etanolamina. As modalidades dos sais de potássio e de sódio sao as particularmente preferidas. Em complemento, podem ainda existir outros grupos de formaçao de sais no anel fenilo, proporcionando sais de adiçao tanto de bases, como de ácidos. Ê preferível que o sal seja aceitável farmaceuticamente, mas outros sais estão incluídos no inveii to, uma vez que eles possam ser empregados na preparaçao de outros compostos, ou para se obterem boas modalidades cristalinas .
Os compostos preferidos de fórmula .
(I) sao aqueles eia que:
(i) X é r!(HO)C=C(CN)- e mais especificamente R1 \ CN /
C: / HO
(ii ) 3 4 5 - * R , R e R sao cada um o hidrogénio,
(iii) R e hidrogénio, (iv) é metilo
(ν) é alquilo C^_g, de preferência metilo, (vi) é hidrogénio, alquilo C1 ,, alquilo C. , substitui-
70o ΙγΗ· qQ 1 * do com halo ou -ΟΕζΠυΡ/ era que Rz, Rc e R7 sao cada um al9uil° ci_4’ (vii) è -CR7R8r9 e r7s r8 e R9 sã0 cada un/alquilo (viii)Rz e R°, em conjunto formam um grupo de cicloalquilo ,9 de 3 a 7 átomos de carbono e R e alquilo θ ou fenilo,
8 9 (ix) o grupo -CR R R esta ligado ao anel de fenilo, na posição para, no respeitante ao grupo de amido.
Um grupo preferido de compostos é da formula
n -j em que R é alquilo C^_^, R é hidrogénio ou metilo, e Rz, p Q ~ -»
R° e κ sao cada ura hidrogénio ou alquilo C^_^; e os seus sais; e Y é, de preferência, tiofeno.
Um outro grupo preferido de corapos, tos e o da fórmula
* 2 * ”*7 em que R é alquilo C1 ,, R é hidrogénio ou metilo, R e
8i
R em conjunto formam um grupo de cicloalquilo de 3 a 7 ,9 átomos de carbono e R e alquilo ou fenilo; e os seus sais; e Y é, de preferência, tiofeno.
invento compreende, também, um processo para a produção de compostos da fórmula (I), que é constituido pela:
(a) reacçao de um composto da fórmula
(IV) em que M é um iao de metal monobasico, com um composto da fórmula
(V)
8 em que R e R a R têm os valores estabelecidos no precedesi te, e facultativamente a reacçao do sal formado deste modo com um ácido para libertar o composto de hidroxilo livre em que X á R1(HO)C=C(CN)-, (b) reacçao de um composto da formula
(VI)
8 a em que R a Ru têm os valores estabelecidos no precedente, com uma base, e facultativamente a reacçao do sal formado deste modo com um ácido, para libertar o composto de hidroxilo livre, em que X é r\hO)C=C(CN)-, (c) reacçao de um composto da fórmula
com uma amina da fórmula (VII)
(VIII) em que Z e halo, de preferência cloro, para dar origem a um composto em que X é
ou (d) hidrólise de um. composto da fórmula (R1°)C=C(CN)-CON ---
(IX) em que Z a Z têm os valores estabelecidos no precedente e Ζθ é um grupo de partida.
A reacçao (a), referida no precedente, é, de preferência, levada a efeito num solvente orgâ_ nico inerte, tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano, e a uma temperatura compreendida entre -30°C e 100°C, dando or_i gem a um sal da fórmula
que pode ser transformado no composto de hidroxilo livre, representado na fórmula (I), por acçao de um ácido, tal como um ácido mineral aquoso, por exemplo ácido clorídrico, a uma temperatura compreendida entre 0°C e 100°C. Ê a via preferida para compostos de fórmula (I), em que Y é tiofeno ou furano.
Os compostos de fórmula (IV) podem ser preparados por anel abrindo o derivado de isoxazol adequado de fórmula
por acçao de uma base, tal como, por exemplo, alcoxido de metal alcalino, em etanol, a uma temperatura de, por exemplo, 5°C a 80°C, para dar origem a um composto em que M é um iao de metal alcalino, ou por reacçao de 5-metilisoxazol com o butil-litio, em tetra-hidrofurano,a uma temperatura compreendida entre -80°C e 30°G, para dar origem a um composto em que il e litio, facultativamente seguida pela reacçao com o brometo, ou com o iodeto, de alquilo adequado, , 1 para dar origem a reagentes de formula (IV), em que R e al. quilo de compostos de fórmula (V) podem ser sintetizados pelos processos convencionais, tais como por reacçao do derivado do ácido carboxílico adequado com difenilfosforil-azida e trietilamina era diraetilformamida, e aquecendo a azida, produzida deste modo, sob refluxo.
No respeitante à reacçao (b), esta reacçao é de preferência, levada a efeito num solvente orgânico inerte, tal como, por exemplo, o tetra-hidrofurano, etanol ou dimetilsulfoxido, a uma temperatura compreendida entre -80°C e 100°C.
Os reagentes de fórmula (VI) podem ser preparados facilmente por condensação de um haleto de
isoxazolilo da fórmula
(VIIJ em que Z e halo, de preferência cloro, com uma amina adequa^ da da fórmula
(VIII) • A reacçao é, de preferência, levada a efeito a uma temperatura compreendida entre -70°c e 110°C, num solvente orgânico inerte, tal como, por exemplo,
IS tolueno.
Os compostos de fórmula (VII) podem ser preparados por uma sequência de reaccoes, por exemplo, como as que se seguem:
Et02C^A
(c) HC1 refluxo
O | S0C1
C1OC
Os compostos de fórmula (VIII) podem ser preparados por processos convencionais, e, por exejn pio, no caso de compostos de fórmula (I), em que Y e oxazol pelo processo divulgado em J.Org.Chem. 1981, 46, 2069, van Leusen et al.
Os compostos de fórmula (VIII), „
em que R e alquilo podem ser preparados a partir da amina correspondente, por uma técnica adequada de alquilaçao, por exemplo, por tratamento com o anidrido formil, seguido pela redução com o hidreto de alumínio e litio, para dar origem ao composto em que R e metilo, ou pela acilaçao com ohaleto de alcanoilo adequado, seguida pela redução com o hidreto de alumínio e litio, para dar origem a compos_ tos, em que R é alquilo Alternativamente, os compostos podem ser preparados pela redução do isocianato correspondente, empregando-se por exemplo, o hidreto de alumínio e litio, em éter.
A reacçao (d), referida no precedente, é, de preferência, levada a efeito num meio aquoso, a uma temperatura compreendida entre 5°C e 100°C. Ácidos minerais, tais como o ácido clorídrico, ou bases de metais alcalinos, por exemplo o hidróxido de sódio, podem ser empregados. R^0 é um grupo deslocável, que é removido na reacçao da hidrólise, e é, especialmente, alcoxi C^_^, fenoxi ou R'R''N- , em que R’ e R’' sao cada um alquilo
Os compostos de fórmula (IX) podem ser preparados a partir da amina adequada de fórmula
por reacçao, primeiramente, com o ácido cianoacético ou ura ester do ácido cianoacético, uma reacçao que se processa pelo emprego de um agente de desidrataçao, por exemplo a diciclo-hexil corbodi-imida num solvente adequado, tal como o diclorometano, ou pela aplicaçao de calor, para dar origem a um composto de fórmula
o qual, por reacçao cora o ortoacetato de trialquilo ou alca_ noato superior em anidrido acético e, de preferência, com uma quantidade catalítica de ura ácido de Lewis, tal com o cloreto de zinco, dá origem ao intermediário desejado.
Deve ter-se em atençao que os subs. tituintes, no anel de fenilo, representado na fórmula (I), podem ser permutados. Por exemplo, um substituinte carboxilo no anel, ou um carboxilo ligado ao substituinte fenilo no anel, podem ser preparados pela hidrólise do nitrilo ade. quado ou do derivado alcoxicarbonilo adequado, depois de a principal fase de reacçao da condensação se ter realizado.
Os compostos do invento têm sido revelados como modificadores da reacçao de imunidade, em testes que estabelecem que eles inibem a proliferação das células T induzidas por concanavalina A e a reacçao enxerto verius hospedeiro, um processo causado:pelas células T. Os compostos sao também activos no teste da artrite adjuvante (B.S Newbould, Chemotherapy of Arthrites Induced in Rats by Mycobacterial Adjuvante, Br.J.Pharmacol. 21, 127-136 (1963).
As propriedades precedentes revelam que os compostos do invento têm propriedades anti-infla_ matérias e estão indicados para o emprego no tratamento de, por exemplo, artrite e também doenças de imunidade, tais como o lupus orgânico e a rejeição do enxerto.
Os compostos do invento também injL bem a formaçao do produto da 5-lipoxigenase, como é revelado na teste descrito por J. Harvey e D.J. Osborne, J. Pharmacological Methods 9_, 147-155 (1983), e estão, assim indicados para o tratamento terapêutico de doenças em que estão implicados os leucotrienos. Estas incluem as doenças de hipersensibilidade imediata, reacçoes alérgicas do sistema
pulmonar, por exemplo, nas doenças do pulmão tais como a asma extrínseca e as asmas industriais e em outras doenças inflamatórias associadas com as doenças infecciosas agudas ou crónicas, tais como as doenças da pele alérgicas, eczemas etópicos e atópicos, psoriase, edema angioneurotico e de hipersensibilidade de contacto, bronquite, fibrose cística e febre reumática. Além disso, devido à sua inibição de formaçao de leucotrienos, os compostos têm uma actividade potencial contra uma gama ampla de doenças inflamatórias e estão também indicados para o emprego no tratamento do cancro.
Os compostos podem ser administrados por diversas vias, por exemplo por via oral ou rectal, por inalaçao, topicamente ou parenteralmente, por exemplo por injecção, sendo empregados, habitualmente, na forma de uma composição farmacêutica. Tais composiçoes constituem parte do invento em consideração e sao preparadas de uma ma neira bem conhecida da técnica farmacêutica, e compreendem, normalmente, pelo menos, um composto activo, em associaçao com um diluente ou com um veiculo, aceitáveis farmacêuticamente. Ao produzirem-se as composiçoes do invento em consi deração, o ingrediente activo é, habitualmente, misturado com um veiculo, ou diluido por um veiculo, e/ou encerrado num veiculo, que pode ser, por exemplo, na forma de uma cápsula, de um saquinho de papel ou de outro recipiente. Ai, o veiculo serve como um diluente, e pode ser um material sólido, semi-sólido, ou liquido, que actua como um veiculo, excipiente ou meio para o ingrediente activo. Assim, a compo siçao pode apresentar-se na forma de comprimidos, pastilhas, saquinhos, pílulas, elixires, suspensões, aerossois, como um sólido ou num meio liquido, pomadas contendo, por exemplo, até 10%, em peso, do composto activo, cápsulas de gelatina macia e dura, supósitorios, soluçoes para injecçoes e suspensões para injecçoes e pós embalados esterilizados. Para a administraçao por inalaçao, formas especificas de apresentaçao incluem aerossóis, pulverizadores e vaporizadores .
Alguns exemplos de veiculos adequa, dos sao a lactose, a dextrose, a sacarose, o sorbitol, o manitol, o amido, a goma acácia, o fosfato de cálcio, os alginatos, a alcatira, a gelatina, o xarope, a raetil-celulo. se, o hidroxibenzoato de metilo e de propilo, o talco, o es. tearato de magnésio e o óleo mineral. Ks composiçoes do invento podem, como é bem sabido na especialidade, serem formuladas de modo a proporcionar uma libertação rápida, controlada ou retardada, do ingrediente activo, após a a d min is. traçao ao paciente.
Quando as composiçoes sao formuladas na forma de doses unitárias, e preferível que cada forma de dosagem unitária contenha de 5 mg a 500 mg, mais vulgarmente de 25 a 200 mg, do ingrediente activo. 0 termo fo:r ma de dosagem unitária” refere-se a unidades discretas fisicamente, adequadas como dosagem unitária para seres humanos e animais, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada do material activo, calculada para produzir o efei to terapêutico, em associaçao com o veiculo farmacêutico de. sejado.
Os compostos sao eficientes numa gama ampla de dosagem e, por exemplo, dosagens por dia estão habitualmente na gama de 0,5 a 300 mg/kg, e, no tratamento de seres humanos adultos, mais habitualmente na gama de 5 a 100 mg/kg. Contudo, deve compreender-se que a quantidade do composto na verdade administrada será determinada pelo médico, à luz das circunstâncias pertinentes, incluin do a doença a ser tratada, a escolha do composto a ser administrado e a via escolhida da administraçao e, por isso, as gamas precedentes de doses nao pretendem limitar o âmbito do invento, de modo algum.
Os exemplos, que se seguem, esclarecem o invento. Os compostos de fórmula (I), eni que X é Z (HO)C=C(CN)-, são preparados inicialraente como uma mistura de isómeros Z e E,-em que predomina a forma Z. Após a purificação, o isómero puro Z foi obtido como produto.
EXEMPLO 1 (i) Cianoacetona, Sal de Sódio.
Pedaços de sódio (7,36 gramas) foram dissolvidos, com agitaçao mecânica, em etanol absoluto (368 ml), sendo a reacçao levada a efeito sob nitrogénio. A solução quente resultante foi agitada até a temperatura descer a cerca de 20°C.
Adicionou-se, gota a gota e lentamente, durante 12 minutos, 5-metilisoxazol (26,56 gramas). A suspensão branca, quente, resultante, foi agitada, durante 1 hora e 12 minutos, em seguida foi arrefecida num banho de gelo, e foi agitada durante 1 hora e 24 minutos.
sólido branco foi removido por filtraçao, e foi lavado no filtro com éter de petróleo (50 ml) 40 - 60°C. Foi seco in vacuo, no forno, a 46°C, dando origem a cianoacetona, sal de sódio.
(i i) 2-(4-Trifluorometilfenil)tiofeno.
Adicionou-se 4-aminobenzotrifluoreto (25 gramas) à água (62,5 ml) e ao ácido clorídrico con centrado (35 ml), com agitaçao mecanica vigorosa, num balao, para se produzir uma suspensão branca espessa.
A suspensão foi arrefecida num basoluçao de nitrito de um funil contae adicionou-se-lhe uma (11,3 gramas) em água (39 ml), a 0 a 3°C, durante nho de EtOH/CC^, de sódio
-gotas, mais de minutos.
te foi agitada, durante 24 da, minutos, a 1UC a 3UC tarde, gramas a 3°C.
adicionou-se tiofeno (128,6 ml;
Ofi _ Ό Ofi de uma solução de ), em água (156 ml suspensão fina de creme resultaii minutos, 1°C a 3°C, e, em segui136,35 gramas), durante seguido pela adiçao, um minuto mais acetato de sódio (anidro) (62,33 durante mais de 4 minutos , a 1,5°C mente, durante 3,5 horas
A mistura da reacçao foi agitada mecânica_ a 0°C a 5°C, e, em seguida, magneticamente, à temperatura ambiente, durante 62,5 horas.
A mistura da reacçao foi transferida para um funil de separaçao. A camada aquosa inferior foi removida e extraída com éter (2 x 75 ml).
Os extractos de éter foram reunidos cora uma camada orgânica de cor castanha escuro, superior, foram lavados com água (4 x 15 ml), foram secos sobre HgSO^, foram filtrados e foram evaporados do banho de vapor, em bomba de água, deixando ficar um sólido castanho gomoso.
sólido foi dissolvido em etanol absoluto em ebulição (40 ml) e foi deixado a arrefecer, num banho de gelo, durante 46 minutos, e, em seguida, foi filtrado. 0 sólido castanho, no filtro, foi lavado com etanol absoluto gelado (3 x 10 ml). 0 sólido colorido cremoso resultante foi seco, de um dia para o outro, num secador de vacuo, sobre gel de silica, 2-(4-trifluorometilfenil)tiofeno, com o ponto de fusão de 114,5°C.
(i i i) Ãcido 5-(4-trifluorometilfenil)tiofen-2-carboxílico
2-(4-Trifluorometilfenil)tiofeno (20,387 gramas) foi agitado magneticamente, em éter seco num crivo molecular 3A (267 ml), sob azoto, e num aparelho que tinha sido seco no forno.
A solução foi arrefecida num banho de gelo, e adicionou-se, durante 22 minutos, a 4°C-8°C, butil-litio 1,6 14, em hexano (78,6 ml).
A mistura foi agitada durante raais 44 minutos, num banho de gelo, e, em seguida, adicionada, cuidadosamente, a uma mistura de CC^ em pó, em éter (para perfazer um volume total de mistura de cerca de 267 ml), com agitaçao manual, durante cerca de 2 minutos.
A mistura foi mantida, durante 9 minutos, com agitaçao casual, e, em seguida, adicionou-se, muito cuidadosamente, durante 3 minutos, com agitaçao manual, a água (400 ml). Ela foi, em seguida, transferida para um funil de separaçao. A camada de éter foi removida e foi lavada com água (1 x 100 ml), e a camada aquosa principal foi lavada com eter (1 x 100 ml).
As fases aquosas reunidas foram ajustadas a pH 1, por adiçao de acido clorídrico concentrado, e precipitou um sólido de cor creme. Ele foi filtrado e lavado no filtro com água (volume total 1 litro). A lavagem final tinha um pH 5.
produto foi seco num secador de vacuo sobre gel de silica, dando origem ao ácido 5-(4-trifluorometilfenil)tiofeno-2-carboxilico, com o ponto de fusão de 227°C.
(i v) 2-Azidocarbonil-5-(4-trifluorometilfenil)tiofeno.
ácido (21,241 gramas) foi agitado magneticamente em dimetilformamida seca num crivo molecular 4A (74 ml), sob azoto, e num aparelho que tinha sido seco no forno.
Adicionou-se a trietilamina (14,5 ml; 10,6 gramas), e a agitaçao continuou à temperatura ambiente, até que se efectuasse a dissolução completa.
A mistura foi arrefecida num banho de EtOH/CO2, e uma solução de difenilfosforil-azida (21,47 gramas), em dimetilformamida (10 ml), foi adicionada, duraii te 26 minutos, a 0°C a 2°C.
banho refrigerante foi substit_u ido por um banho de óleo. A solução castanha foi aquecida a
35°C - 2 °C, durante 1,5 horas, e, em seguida deixada a arrefecer à temperatura ambiente, durante 66,5 horas.
A solução castanha foi derramada sobre gelo (cerca de 500 ml) e precipitou-se um sólido de cor creme. Este foi extraido em acetato de etilo (1 x 250 ml; 2 x 100 ml) e os extractos reunidos foram lavados com o bicarbonato de sódio aquoso saturado (4 x 25 ml) e, em seguida, com água (4 x 25 ml). Os extractos foram secos sobre NgSO^, foram filtrados e foram evaporados in vacuo, a 43°C, deixando um sólido de cor bege, 2-azidocarbonil-5-(4-trifluorometilfenil)tiofeno, com o ponto de fusão de 97°C.
(v) 2-Isocianato-5-(4-trifluorometilfenil)tiofeno.
A azida (22,179 gramas) foi agitada magneticamente, em tolueno seco, num crivo molecular 4A (400 ml), sob azoto, e, em seguida, levada ao refluxo numa almofada de aquecimento, dando origem a uma solução clara.
A mistura da reacçao foi agitada ao refluxo durante 1 hora e 12 minutos. A solução castanha turva resultante foi agitada num banho de gelo, durante 3 horas, em seguida foi filtrada para se remover um sólido de cor creme, que foi lavado no filtro com tolueno (50 ml), em seguida com petróleo (20 ml), a 40°C a 60°C, e foi seco sobre gel de silica num secador de vacuo.
filtrado e as soluçoes das lavagens foram reunidos e foram evaporados in vacuo a 73°C, dei_ xando um óleo castanho claro, que solidificou, ao arrefecer
até a temperatura ambiente. Este foiagitado em petróleo (100 ml) 40°C-60°C, foi filtrado e foi lavado no filtro com petróleo (2 x 20 ml) 40°C-60°C. 0 sólido foi seco num secador de vacuo, sobre gel de silica, 2-isocianato-5-(4-trifluorometilfenil)tiofeno, com o ponto de fusão de 64°C.
( vi ) 2-Ciano-3-hidroxi-N-/ 5-(4-trifluorometilfenil)
-tien-2-il7but-2-enamida.
Cianoacetona, sal de sódio (6,41 gramas), foi agitada magneticamente em sódio seco recentemente e tetra-hidrofurano destilado (105 ml), sob azoto, e num aparelho seco no forno. A solução foi arrefecida num banho de gelo, e uma solução turva de isocianato triturado (16,45 gramas) em tetra-hidrofurano seco (66 ml) foi adicionada, durante 15 minutos, a 1°C a 4°C.
banho refrigerante foi removido, e a suspensão castanha foi deixada a agitar-se, durante 9 minutos, antes de se aquecer a 50°C, num banho de óleo, e, em seguida, foi agitada a 52°C a 53°C, durante 2 horas e 13 | minutos. A mistura foi deixada sob azoto, durante 67 horas ã temperatura ambiente. Ela foi filtrada, para se remover um sólido colorido cremoso, e foi lavada no filtro com um pouco de tetra-hidrofurano, e, em seguida, foi seca a 46°C, sob vacuo, num forno.
filtrado e as soluçoes das lavagens foram reunidas e foram evaporadas in vacuo, deixando uma espuma consistente castanha. Esta foi agitada em água (550 ml) e foi levada a pH 12, por adiçao de KaOH a 2N (25 ml), e foi lavada com éter.
A fase aquosa foi filtrada para remover um sólido um pouco insolúvel, e em seguida, foi ajus tada a pll 1, por adiçao de ácido cloridrico concentrado, com agitaçao.
sólido de cor creme, que precipitou, foi filtrado e foi lavado no filtro com água (750 ml), e foi seco a 46°C, num forno de vacuo.
produto foi dissolvido em acetato de etilo em ebulição (300 ml), foi filtrado a quente para se clarificar, e foi deixado a assentar à temperatura ambiente, durante 19 horas.
Um sólido cristalino de cor creme foi filtrado e foi seco a 46°C, num forno de vacuo, 2-ciano-3-hidrxi-N-/ 5-(4-trifluorornetilfenil)tien-2-il7but-2-enamida, com o ponto de fusão de 245°C a 246°C.
EXEMPLO 2 (i) 2-/ 4-Ç1,1-Dimetiletil)fenilZtiofeno l-Eromo-4-(l,l-diíBetil)etilbenzeno (100 gramas), em tetra-hidrofurano seco e destilado (150 ml) foi adicionado er.i porçoes a uma suspensão agitada magneticamente de metal magnésio (11,67 gramas), em tetra-hidrofurano seco e destilado (100 ml). Depois do inicio da reacçao de Grignard, por aquecimento, adicionou-se o l-bromo-4-(1,1-dimetiletil)benzeno, a um ritmo tal que o solvente ferveu. Depois da adiçao a mistura da reacçao foi aquecida sob o refluxo, durante duas horas. A mistura da reacçao foi arrefecida até a temperatura ambiente e foi derramada cautelosamente numa solução gelada de 2-bromotiofeno (76,51 gramas}, em tetra-hidrofurano seco e destilado (250 ml), contendo dicloro-bis-(1,3-difenilfosfino) propano-niquel (II) (0,15 grama) (ver G.R. VanHecke e II.D. Horrocks, Inorg. Chem., 1966, 5_ 1968). Depois de se ter adicionado a solução de bro meto de 4-(1,1-dimetiletil)fenil-magnesio, o banho de gelo foi removido, e, em seguida, em porção de 0,1 a 0,2 grama, mais diclorobis-(1,3-difenilfosfino) propano-niquel {II) (2,75 gramas) se adicionou durante mais de 0,75 hora, onipre_ gando-se o banho de gelo, quando necessário, para se voltar com a mistura de reacçao à temperatura ambiente. Depois de se ter adicionado todo o catalizador, a solução castanha escura foi agitada e foi aquecida sob o refluxo, durante 2 horas, e, em seguida, deixada a assentar durante 16 horas. 0 brometo de magnésio precipitado foi separado por decantaçao e foi lavado com tetra-hidrofurano, e foi separado por decantaçao. 0 brometo de magnésio foi, em seguida, dissolvido em água (500 ml), e foi extraido com o acetato de etilo (2 x 200 ml). Ele foi reunido à solução decantada, e foi diluido a 1.500 ml, com o acetato de etilo. Ele foi lavado com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio, foi seco (MgSO^), passado sobre carvao vegetal e foi filtrado (3x), e o solvente foi removido in vacuo, dando um óleo castanho (86,57 gramas). Este óleo foi destilado, empregando-se um dispositivo de Claisen, a 80-120°C/0,65 mm Hg, e, em seguida, foi novamente destilado através de uma coluna de Vigreux de 20 cm x 2 cm, revestida com algodao em rama, e empregari do-se um condensador de ar. A fracçao, com o ponto de ebulição de 100-112°C/0,35 mm Hg, foi reunida, dando o 2-(4-( (1,1-diffletiletil)fenil)tiofeno.
2-Carboxi-5-Z 4-(1,l-dimetiletil)fenil7tiofeno.
2“/ 4(1,1-Dimetiletil)fenil/tiofeno (111,6 granias) foi dissolvido era éter seco em crivo molecular 3A (1.145 r.il), com agitaçao mecânica.
A solução foi arrefecida até 0°C, por meio de um banho de etanol/Ct^, e, em seguida, 1,55 Ií n-butilo-lítio em hexano (458 ml) foi adicionado, gota a go. ta e lentamente, durante 46 minutos, a 0°C a 19°C.
Continuou-se a agitaçao durante mais 2 horas, permitindo que a temperatura se subisse, gradualmente de -19°C a 0°C, durante este periodo.
A mistura da reacçao foi, em segui, da, transferida, por meio de pressão de azoto e via um tubo de vidro, para uma pasta agitada mecanicamente de partículas de dioxido de carbono (cerca de 1,730 gramas de partículas de dimensão 2x1 cm) em éter (575 ml), durante 15 minutos .
A mistura foi agitada durante 1 hora e 14 minutos, e, em seguida, adicionou-se, cautelosaraente, água (2,88 litros), seguida de uma solução de hidroxido de sódio 2 N (576 ml).
Depois de se agitar durante 29 minutos, deixaram-se as camadas separar de um dia para o outro.
A camada alcalino aquoso inferior foi removido e ajustado o pH a 1, por adiçao de ácido clori_ drico concentrado.
precipitado quase branco foi removido por filtraçao e foi lavado com água (2 litros).
Depcis de se secar a 62°C, in vacuo obteve-se o composto em epigrafe, com o ponto de fusão de 242°C.
(iii) 2-Azidocarbonil-5-/ 4-(l,l-dimetiletil)feníl7tiofeno
2-Carboxi-5-/ 4-(l,1-dimetiletil) fenil7tiofeno (115,26 gramas) adicionou-se com agitaçao mecânica, a trietilamina (44,8 gramas) e dimetilformamida seca em crivo molecular 4A (346 ml).
A solução resultante foi arrefecida, num banho de gelo, e uma solução de difenilfosforil-azida (121,82 gramas), em dimetilformamida seca (58 ml), foi deixada cair em gotas nela, durante mais de 15 minutos, a 2,5°C a 15°C.
Durante a adiçao, separou-se uma massa de um solido de cor creme.
Depois de se agitar durante mais 5 minutos, o banho de gelo foi substituído por uma almofada de aquecimento. A mistura foi agitada, durante 1 hora e 40 minutos, a 37°C-2°C, e, em seguida, foi derramada em gelo triturado (2 litros) e água (1,5 litros).
sólido de cor creme foi removido por filtraçao, e, em seguida, agitado mecanicamente, numa solução de hidroxido de sódio 0,1 N (800 ml), durante 10 minutos.
sólido foi filtrado e lavado com água (volume total 2 litros), e, em seguida, foi seco a tem peratura ambiente, in vacuo, sobre gel de silica, com o pon. to de fusão de 104°C.
(iv) 2-/ 4-( 1,1-Dimetiletil)fenil7-5-isocianatotiofeno.
Uma solução agitada magneticamente de 2-azidocarbonil-5-/ 4-(1, l-dimetiletil) f enil/tiof eno (123, ,32 gramas), em tolueno seco em crivo molecular 4A (1 litro), foi aquecida, sob o refluxo, durante 1 hora e 19 minutos.
A evaporaçao, a 60°C, in vacuo, deixou um sólido de cor creme escuro, que foi seco a temperatura ambiente, cora o ponto de fusão de 76°C.
2-Ciano~N-/5-(4-(1,l-dimetiletil)fenil)tien-2-il7-3-hidroxibut-2-enamida.
Uma suspensão de cianocetona, sal de sodio (40,98 gramas), em sodio seco recentemente e tetra-hidrof urano destilado (200 ml), foi agitada mecanicamen. te e arrefecida num banho de gelo.
Uma solução ligeiramente turva, de 2-/4-(l, l-dimetiletil)fenil7-5-isocianatotiof eno (100 gramas), em tetra-hidrofurano seco (400 ml), foi adicionada gota a gota, durante 40 minutos, a 3°C a 5°C.
Depois de se agitar a suspensão de cor mustarda, no banho de gelo, durante mais 20 minutos, o banho foi, em seguida, removido, continuou-se a agitaçao durante 52 minutos, à temperatura ambiente, e, em seguida, durante 1,5 horas, a 55°CÍ2°C, numa almofada de aquecimento.
Depois da evaporaçao in vacuo, a pásta de cor creme, residual foi agitada em hidroxido de sódio 0,7 N (975 ml), durante 30 minutos.
A filtraçao removeu um solido de cor creme insolúvel. 0 filtrado alcalino foi ajustado a pH 1, por adiçao de ácido clorídrico concentrado, precipitando um sólido pastoso de cor creme, que foi removido por fil_ traçao, foi lavado com água (cerca de 3 litros) e foi seco, parcialmente, a ÕO°C, in vacuo.
Este sólido foi agitado ao refluxo, em etanol absoluto (2 litros, durante 15 minutos, e, em seguida, durante 45 minutos, nua banho de gelo. Depois da fil traçao, lavou-se com etanol gelado (400 ml) e secou-se a 60°C, in vacuo. Foi, além disso, purificado por agitaçao, durante 10 minutos, com carvao vegetal (5 gramas)·, em acetato de etilo em ebulição (2,25 litros). 0 carvao vegetal foi removido por filtraçao, e foi lavado no filtro com acetato de etilo quente (300 ml). 0 filtrado e as soluçoes das lavagens foram reunidas e reduzidas em volume por 1,5 litros por evaporaçao in vacuo.
Depois de se assentar num banho de gelo, durante 1 hora, cristais verdes pálidos foram removidos por filtraçao, foram lavados com gasolina 40°C 60°C (100 ml) e foram secos a 45°C, in vacuo.
sólido cristalino foi finalmente purificado, agitando-se em hidroxido de sodio 1 N (750 ml) e éter (750 ml). A camada alcalina aquosa inferior foi removida e filtrada para clarificar. Acionou-se o acido cio ridrico concentrado, para se ajustar o pH a 1. 0 sólido prja cipitado de cor creme, resultante, foi filtrado, foi lavado no filtro com água (2 litros) e foi seco a 60°C, in vacuo, com o ponto de ebulição de 226°C a 228°C.
Os compostos que se seguem, foram preparados, de um modo semelhante.
2-Ciano-N-/ 5-(4-(l-ciano-l-metiletil)fenil)tien-2-il7-3-hidroxibut-2-enamida, com o ponto de fusão de 222°C a 224°C, (a partir de 2-carboxi-5-/ 4-( 1-ciano-1-niet iletil ) f enil7tio_ f eno.
2-Ciano-N-/5-(4-f luorf enil) tien-2-il7-3-hidroxibut-2-enamjí da com o ponto de fusão de 232°C a 234°C, (a partir de 2-carboxi-5-(4-fluorfenil)tiofeno).
2-Ciano-N-/ 5-(4-clorofenil) tien-2-il7-3-hidr oxibut-2-enaini da, com o ponto de fusão de 252°C a 254°C, (a partir de 2-carboxi-5-(4-clorofenil)tiofeno).
2-Ciano-N-/ 5-(4-(1,l-dimetilpropil)fenil)tien-2-il/-3-hidro xibut-2-enemida, com o ponto de fusão de 211°C a 213°C,
(a partir de 2-carboxi-5-/ (4-(l,l-dinetilpropil)fenil)7tio. feno).
2-Ciano-N-(5-feniltien-2-il)-3-hidroxibut-2-enamida, com o ponto de fusão de 240°C a 241°C, (a partir de 2-carboxi-5-feniltiofeno).
2-Ciano-N-/ 5-(4-metilfenil)tien-2-il7-3-hidroxibut-2-enam_i da, com o ponto de fusão de 245°C a 247°C, (a partir de 2-carboxi-5-(4-metilfenil)tiofeno.
2-Ciano-N-/ 4-(4-(1,1-dimetiletil)fenil)tien-2-il7-3-hidroxi. but-2-enamida, com o ponto de fusão de 243°C a 246°C, (a partir de 2-carboxi-4-/ 4~(1,l-dimetiletil)fenil7tiofeno).
EXEMPLO 3 (i) Etoximetilenoacetoacetato de etilo.
Acetoacetato de etilo (130,14 gramas), ortoformiato de trietilo (148,2 gramas) e anidrido acético (204,18 gramas), foram aquecidos sob o refluxo, durante 90 minutos. Os subprodutos mais voláteis foram removidos num vaporizador rotativo, dando um oleo vermelho escuro (cerca de 400 ml). Este foi destilado a uma pressão reduzida, através de uma coluna de Vigreux de 15 cm, dando 128 gramas de um óleo límpido (ponto de ebulição 100°C a 110°C, 1 mm Hg, 0 produto era uma mistura, na proporção de 1:1, de etoximetilenoacetoacetato de etilo Z e E.
(ii) 5-rIetilisoxazol-4-il carboxilato de etilo cloridrato de hidroxilamina (52,6 gramas) foi dissolvido em agua (150 ml) e foi agitado, enquanto uma solução gelada de hidroxido de sódio (30,28 gramas) em água (100 ml) se adicionava. Esta solução foi agita, da durante 15 .minutos, em seguida se adicionou o etanol absoluto (600 ml), e a solução foi agitada, durante outros 15 minutos. Etoximetilenoacetoacetato de etilo (128 gramas) foi dissolvido eia etanol absoluto (100 ml) e foi adicionado à solução de hidroxilamina. Depois de se agitar durante 30 horas, os solventes foram removidos num vaporizador rotativo (banho a 45°C). 0 óleo límpido foi destilado, a uma pressão reduzida, através de uma coluna de Vigreux, de 15 cm. 0 produto foi recolhido como um óleo límpido, a 50°C a 54°C/0,5 mm Hg.
(iii) Ãcido 5-metilisoxazol-4-il carboxidico
5-metilisoxazol-4-il carboxilato de etilo (65 gramas) foi aquecido sob o refluxo, em ácido clorídrico 10 M (500 ml), durante 3 horas. Ao arrefecer, o produto cristalizou. Ele foi filtrado e seco, dando 42 gramas de um sólido cristalino branco, com o ponto de fusão de 134°C a 136°C.
Cloreto de 5-metilisoxazol carbonilo cloreto de tionilo (118 gramas)
foi adicionado ao ácido 5-metilisoxazol carboxilico (42 gra mas) e foi agitado, à temperatura ambiente, à medida que se adicionava a dimetilformamida (0,2 ml). A solução foi aquecida sob o refluxo, durante 2 horas, com agitaçao. 0 excesso de cloreto de tionilo foi removido in vacuo, a 50°C, e, em seguida, o residuo foi destilado através de uma coluna de Vigreux de 15 cm, a uma pressão reduzida, dando um óleo, com o ponto de ebulição de 32C C a 34°C/0,l mm Hg.
(v) 2-Amino-4-/ 4-(1,1-dimetiletil)fenil/tteol.
Este composto tinha um ponto de fusão de 145,5°C e foi preparado de acordo com o processo empregado por Eilingsfeld, H., Neumann, P., Seybold, G., Lenke D. Friedrich, L., Pedido de Patente Europeia II- 44.442.
(vi) N-Z 4-(4-(1,1-Dimetiletil)fenil)tiazol-2-il7-5-metilisoxazol-4-il carboxamida
Uma mistura de 2-amino-4-Z 4-(1,1-diinetfktil)fenil7-tiazol (8 gramas) e piridina seca em crivo molecular 3A (2,72 gramas), em diclorometano seco de peneira de mole 3A (20 ml), foi agitada magneticamente, com arrefecimento de um banho de gelo. A reacçao foi levada a efeito num aparelho seco num forno, sob o nitrogénio.
Uma solução de cloreto de 5-metili_ soxazol-4-ilcarbonilo (5 gramas), em diclorometano seco (50 ml), foi adicionada gota a gota e lentamente, durante 32 mi nutos, a 3,5°C a 9°C.
banho de gelo foi removido e a agitaçao continuou-se durante mais 21,25 horas, à temperatura ambiente.
A mistura da reacçao foi lavada com ácido clorídrico a 0,5 II (2 x 20 ml), e, em seguida, com água (2 x 20 ml). Depois de se secar sobre MgSO^, de se filtrar e de se evaporar a 55°C in vacuo, obteve-se um sólido colorido, cremoso, residual, com o ponto de fusão de 210°C.
acido e as soluçoes das lavagens reunidas depositaram um sólido branco, que foi filtrado e lavado com água (2 x 100 ml). Depois de se secar a 60°C in vacuo, o composto em epigrafe tinha um ponto de fusão de 219°C a 220°C (com decomposição).
( v i i) 2-Ciano-N-/ 4-(4-(1,l-dimetiletil)fenil)tiazol-2-il7-3-hidroxibut-2-enanida.
íl-/ 4-(4-(1, l-dimetiletil)f enil) tiazol-2-il7-5-metilisoxazol-4-ilcarboxamida (6,02 gramas) adicionou-se a uma solução de hidroxido de sódio (0,496 gra. mas) em água (20 ml), dimetilsulfóxido (10 ml) e etanol absoluto (150 ml).
Depois de se agitar, à temperatura ambiente, durante 22 horas, adicionou-se mais hidroxido de sódio (0,496 gramas) em água (10 ml). Continuou-se a agitaçao durante mais 24 horas, e, era seguida, a solução límpida
foi evaporada a 54°C, in vacuo, deixando um óleo de cor de mustarda.
óleo foi agitado com uma solução de hidróxido de sódio 0,04 H (2,5 litros) e éter (200 ml).
A filtraçao removeu um sólido insolúvel, que foi lavado com éter (200 ml), antes de se suspender em ácido clorídrico 2 H (75 ml) e de se conservar num banho ultrassónico durante 5 minutos.
Depois de se filtrar e de se lavar com água, (6 x 50 ml), o sólido de cor creme foi seco a 60°C in vacuo.
A recristalizaçao, em acetato de etilo em ebulição (300 ml), deu origem, a butenamida pura, e, depois de secagem a 60°C in vacuo, o produto tinha um ponto de fusão de 226°C a 228°C (com decomposição).
composto que se segue, foi preparado de um modo semelhante.
2-Ciano-N-(5-feniltiazol-2-il)-3-hidroxibut-2-enamida, com o ponto de fusão >260°C.
EXEMPLO 4 (i) 4-(1, l-dimetiletil)f enilmetilcetona
4—(1,l-dimetiletil)benzeno (50 gra mas) e cloreto de acetilo (32,2 gramas) adicionaram-se, em conjunto, gota a gota e lentamente, a uma suspensão agitada mecânicamente de cloreto de alumínio (52,2 gramas) em diclo rometano (100 ml seco), sob azoto, durante mais de uma hora, à temperatura ambiente, momento em que a mistura se tornou vermelha escura/castanha. Foi agitada, à temperatura ambiente, durante outras 3,5 horas, e foi derramada sobre o gelo (800 ml + 400 ml) e adicionou-se ácido clorídrico conceii trado («^100 ml), foi deixada a assentar enquanto o gelo fundia, e foi extraída cora éter dietílico (5 x 200 ml). Foi, em seguida, seca sobre rígSO^, e o solvente foi removido in vacuo, dando origem a um óleo vermelho, que foi purificado por destilação in vacuo, com o ponto de ebulição de 70°C/ /0,25 mm Hg.
(i i) 1-(N,N-Dimetilamino)-3-(4-(1,1-dimetiletil)fenil) prop-l-en-3-ona.
A 4-( 1, l-dinietiletil)f enilmetilce_ tona (5 gramas), em etanol absoluto (50 ml), aquecida a 80°C com agitaçao adicionou-se Η,U-dimetilformamida-acetal dietídico (5,01 gramas) em etanol absoluto (2,5 ml), gota a go_ ta e lentamente, durante mais de 5 minutos, foi aquecida sob o refluxo, com agitaçao de um dia para o outro, e a reaç çao foi seguida pela cromatografia de camada fina. 0 etanol em excesso foi removido, sob pressão reduzida, dando origem a um óleo castanho, que foi arrefecido em cardice” (dioxido de carbono sólido), dando origem a um sólido amarelo. 0 produto foi recristalizado em éter de petróleo, a 40°C a 60°C.
( iii) 2-Amino-4-(4-(1,1-dimetiletil)fenil)pirimidina
Adicionou-se o metal de sódio (10,4 gramas) a etanol absoluto (40 ml). Quando todo o sodio se dissolvera, a solução de etóxido de sódio, formada deste modo, foi adicionada a uma mistura de carbonato de guanidina (1,56 gramas) e (1-(N,H-dimetilamino)-3-(4-(1,1-diraetiletil)fenil)prop-l-en-3-ona (2,5 gramas) dissolvida em etanol absoluto (40 ml), e a mistura foi aquecida sob o refluxo, com agitaçao, de um dia para o outro. A reacçao foi seguida pela cromatografia de camada fina. Ao arrefecer-se, o material sólido formado foi filtrado e foi lavado com água para se remover l^CO^, dando origem a um sólido cristalino branco, com o ponto de fusão de 186°C.
(1 v ) 2-Ciano-X-/ 4-(4-(1,1-diiaetiletil )fenil)pir i.mid-2-il7-3-hidroxibut-2-enamida composto precedente foi preparado a partir do intermediário da fase (iii), pelos processos descritos no Exemplo 3. 0 produto tinha um ponto de fusão de 224°C a 225°C.
(i)
2-(-(1,1-Dimetiletil)f enil-l-Eietílpirrol.
Adicionou-se o butil-litio (1,55M em hexano, 79,65 ml), gota a gota e lentamente, com agitaçao, a -70°C, a 1-metilpirrol (10 gramas), em tetra-hidrofurano seco (80 ml), sob o nitrogénio, durante 15 minutos, e, em seguida, aqueceu-se à temperatura ambiente (20°C), du_ rante 1 hora, antes de se adicionar esta solução ao cloreto de zinco anidro (18,5 gramas) em tetra-hidrofurano seco (160 ml).(0 cloreto de zinco foi seco num forno, a 300°C, durante 16 horas, antes do seu emprego). A mistura resultan_ te foi agitada, à temperatura ambiente, durante 1 hora, antes de ser adicionada, gota a gota, e lentamente, com agitaçao, a l-bromo-4-(l,l-dimetiletil)benzeno (17,52 gramas), em tetra-hidrofurano seco (200 ml), contendo o cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (1,18 gramas). A mistura resultante foi agitada, de um dia para o outro, a temperatura ambiente, em seguida foi aquecida sob o refluxo durante 2 horas, foi arrefecida a temperatura ambiente, e foi deixada a assentar durante 16 horas à temperatura ambiente antes de se derramar em acetato de etilo (1.000 ml), e de se lavar com água (2 x 100 ml), ácido clorídrico 2 M (2 x x 100 ml) e uma solução de hidrogéniocarbonato de sódio saturada (3 x 250 ml). A solução de acetato de etilo foi seca (MgSO^) e o solvente foi removido in vacuo, dando origem ao produto bruto, que foi destilado a 135°C/0,l mm Hg.
(ii) Ãcido 5-(4-(1,1-dimetiletil)fenil-l-metilpirrol-2-carboxilico
Adicionou-se o butil-litio (1,55 M em hexano, 24,84 ml), gota a gota e lentamente, com agitação, a 2-(4-(1,l-dimetiletil)fenil-l-metilpirrol (8 gramas) em tetra-hidrofurano seco (150 ml), durante 1 hora, a -75 C, sob azoto. Depois de se aquecer ã temperatura ambiente, e de agitar durante 1 hora, a mistura foi derramada, em éter dietilico (400 ml), contendo o sólido dioxido de carbono triturado (600 gramas), e o dioxido de carbono foi deixado a evaporar. A solução etérea foi extraída com o hidróxido de sódio 2 M (3 x 100 ml), acidificado com o ácido cloridri. co 5 K, e a solução aquosa foi extraida com éter dietilico (2 x 100 ml) e acetato de etilo (2 x 100 ml). Os extractos foram secos (MgSO^) e o solvente foi removido in vacuo, daji do origem ao ácido 5-(4-(1,1-dimetiletil)fenil-l-metilpirrol-2-carboxilico, com o ponto de fusão de 192°C a 194°C.
(iii) 2-Ciano-N-/ 5-(4-( 1,1-dimetiletil)fenil)-l-iaetilpirrol-2-il7-3-hidroxibut-2-enamida♦ composto precedente foi preparado pelos processos descritos no Exemplo 2, empregando-se o intermediário descrito no precedente.
EXEMPLO 6 (i) 5-Bromofurano-2-carboxilato de metilo.
Trifluoreto de boro-metanol (6,3 ml, 7,6 gramas) foi adicionado a uma solução em agitaçao de ácido 5-broraofuran-2-carboxilico (10 gramas) em metanol (90 ml) e foi aquecido sob o refluxo, sob azoto, durante 5 horas. Adicionou-se mais trifluoreto de boro-metanol (5 ml) e a mistura foi aquecida sob o refluxo, durante 5 horas, e foi deixada a arrefecer até a temperatura ambiente e a assentara durante 10 horas, antes de o solvente ter sido removido on vacuo e de o residuo ter sido derramado na solução de hidrogénio carbonato de sódio saturada (300 ml) e de ter sido extraido com o acetato de etilo (3 x 200 ml). 0 extracto foi lavado com uma solução de hidrogénio carbonato de sódio saturada (2 x 100 ml) e foi seco sobre MgSO^, e o solvente foi removido in vacuo, dando origem ao 5-broraofuran-2-carboxilato de metilo, com o ponto de fusão de 62°C.
(i i) 1 —(1,l-Dimetiletil)-4-tributilestanilbenzeno.
l-Bromo-4-(1,1-dimetiletil)benzeno (10.656 gramas), em tetra-hidrofurano seco (40 ml), foi adjl cionado, gota a gota e lentamente, com agitaçao, ao metal de magnésio (1,264 gramas), em tetra-hidrofurano no seco (10 ml). Depois de a reacçao se ter iniciado por aquecimento, o l-bromo-4-(l,l-dimetiletil)benzeno foi adicionado, gota a gota e lentamente, a um ritmo tal que se mantivesse a ebulição do solvente. Após a adiçao, a mistura foi aquecida sob o refluxo, durante 1 hora, e em seguida, arrefeci47 da à temperatura ambiente, e o cloreto de tri-n-butilestanho (14,12 ml), em tetra-hidrofurano seco (20 ml), foi adicionado gota a gota e lentamente, A mistura foi aquecida sob o refluxo, durante 1 hora, foi derramada em agua gelada (300 ml), foi extraida com o éter dietilico (2 x 100 ml), foi lavada com hidrogéniocarbonato de sódio (50 ml) e foi seca (MgSO,) e o solvente foi removido in vacuo, dando origem a um liquido amarelo, que foi derramado em gel de silica flash (25 gramas), num sedimento. 0 produto foi lavado totalmente com hexano, e o hexano foi removido in vacuo, dando origem a um liquido incolor, que foi empregado directamente, na reacçao seguinte.
5-(4-(1,1-Dimetiletil)fenilfurano-2-carboxilato de metilo.
5-Bronofurano-2-carboxilato de metilo (2 gramas), 4-;1,1-diraetiletil)-4-(tributilestanil) benzeno e cloreto de bis-(trifenilfosfina)paládio(II) (0,377 grama) em tetra-hidrofurano seco (25 ml), foram aquecidos sob o refluxo sob o azoto, durante 8 horas, foram arrefecidos, foram derramados em acetato de etilo (100 ml), foram lavados com hidrogénio carbonato de sódio (3 x 100 ml) e foram secos (lígSO^). 0 solvente foi removido in vacuo, dando origem ao 5-(4-(1,l-dimetiletil)fenilfuran-2-carboxilato de metilo.
Ácido 5-(4-(1,1-dimetiletil)fenilfurano-2-carboxílico hidroxido de sódio (1,42 granas),
em água (17,75 ml), foi adicionado a uma solução agitada vigorosamenet de 5-(4-(1,1-dimetiletil)fenilfurano-2-carbo-. xilato (4,579 gramas), em tetra-hidrofurano (100 ml), e foi agitada à temperatura ambiente, durante 17 horas, o solvente foi removido in vacuo e o residuo foi dissolvido numa solução de hidrogéniocarbonato de sódio a 10^ (200 ml), então acidificada com ácido clorídrico 2 Μ. A mistura foi extraída com o éter dietílico (3 x 200 ml), e o éter foi lavado com água e foi seco (MgSO^). 0 solvente foi removido in vacuo, dando origem ao ácido 5-(4-(1,1-dimetiletil)fenilfurano-2-carboxilico, com o ponto de fusão de 230°C.
( v) 2-Ciano-N-/ 5-(4-(1,1-dimetiletil)fenil)-furan-2-il7-3-hidroxibut-2-enamida♦ composto precedente foi preparado pelos processos descritos no Exemplo 2, empregando-se o intermediário descrito no precedente.
EXEiíPLO 7
As formulações farmacêuticas, que se seguem, sao dadas a titulo de exemplo:
(i) Formulação para in.jecçao.
Uma formulação para injecçao, contendo 5 mg/ml do ingrediente activo, e preparado a partir do que se segue:
Ingrediente activo
250 mg
Hidróxido de sódio ml x^cido clorídrico ΪΙ/10 ml
Poloxamer F68 a 57, em solução salina isotónica, para completar 50 ml (ii) Formulação para cápsula de gelatina dura.
Ingrediente activo
100 mg
Amido de silicone a 17 mg
Amido fluivel mg ( i i i) Formulações para comprimidos.
Ingrediente activo
Celulose microcristalina
Carboximetil-celulose sódica
Povidona
Estearato de magnésio
100 Η o
185 ΤΊ O
(deligaçao cruzada) 3 rn n· *·· o
10 mg
1 mg
EXEMPLO
A reacçao à concanavalina A das células do baço de ratazanas foi empregada como um ensaio in vitro primário, para se determinar a actividade dos compostos do invento. Muitos processos, para a determinação da reacçao da concanavalina A, encontram-se descritos na literatura. 0 processo empregado foi semelhante ao descrito por Lacombe P. et al, FEBS 3048 191, 227-230. Este processo foi alterado na medida em que ííepes foi excluído, 2 x 10 células foram empregadas por recipiente de cultura, e concanavalina A foi empregada a 3 ug; /nil. Foi utilizado 2-Iíer- _5, ' captoetanol (2 x 10K ), e O,ljiCi de timidina triciada foi adicionada, 4 horas antes da colheita das células.
Por exemplo, os compostos do inveii to, descritos no Exemplo 2, exibiram todos uma inibição superior a 50X, a um nivel de dosagem 10 raicroraolar.

Claims (5)

  1. Ia. - Processo para a preparaçao de um composto da formula em que X é R1 (HO)C=C( CII) -, R1 (CO)-CH(CH)-ou
    12·*
    R e R sao cada um hidrogénio ou alquilo C. r, R-' p5
    6 ~ . 1-6 ’ K e R sao cada hidrogénio, hidroxi, halogenio, nitro, ciano carboxi, alquilo alcoxi C^_^, alquiltio alquilo ^1-4 substituido, alcoxi halo substituido, alquiltio C| halo substituido, alquiltio halo substituido, alcoxicarbonilo 0? fenilo substituido facultativamente, fenoxi substituido facultativaraente, R’R’’l·?- em que R’ e R’’ sao cada hidrogénio ou alquilo 0. ,, ou R''’CONH- em que
    R’’’ é alquilo C., , ou um grupo da fórmula -CR R R em que
    7 3 9 - 1
    R , R e R sao cada um alquilo alquilo halo subs tituido ou fenilo substituido facultativamente, ou R? e Κθ, era conjunto com os átomos de carbono, aos quais eles estão ligados, formam um grupo cicloalquilo contendo de 3 a 7 ãto7 3 9 mos de carbono, ou R , R e R , em conjunto com os átomos de carbono, aos quais eles estão ligados, formam um grupo bicicloalquilo, contendo de 4 a 9 átomos de carbono, e Y é um anel heterociclico de 5 ou 6 elementos excluindo o pirazol;
    e para a preparaçao dos seus sais; caracterizado por compre, ender:
    (a) a reacçao de um composto da fórmula era que M é um iao de metal monobásico, com um composto da fórmula
    OCN--- (V)
    1 °· * 8 λ em que R e R^ ate têm os valores atribuídos anteriormeji te e, facultativamente, a reacçao do sal formado deste modo cora o ácido, para libertar o composto hidroxilo livre, em que X é R^(HO)C=C(CN)-, íb) a reacçao de um composto da fórmula (VI)
    1 8 em que R1 a R têm os valores atribuidos anteriormente, com uma base, e, facultativamente, a reacçao do sal formado de_s te modo com un ácido, para libertar o composto hidroxilo em que X e R1 (HO)OC(CN)-, (c) a reacçao de um composto da fórmula (VII) con uma amina da formula (VIII) em que Z é halo, de preferência cloro, para dar um composto em que X é
    d) a hidrólise de um composto da formula (IX) .,6 a R „1 em que K η 10 *
    K e um grupo têm os valores dissociável.
    atribuídos anteriormente e
  2. 2”. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto em que R^, R^ e sao hidrogénio.
  3. 3~. - Processo de acordo com a reivindicação 1, ou 2, caracterizado por se preparar um com posto em que X é
  4. 4a. - Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por se preparar um composto em que R^ é metilo.
  5. 5a. - Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por se preparar um composto em que Y é tiofeno.
    t
    - 57 6-. - Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por se preparar um composto ern que R^ é hidrogénio, alquilo 7 3 9 7
    C, ,, alauilo C. , halo substituído ou -CR R R em que R , J4 o \ ! 4
    R e R sao cada um alquilo C^_^.
    Ί-. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto da fórmula
    1 ·* 7 , * (y em que R é alquilo Cq ,, R é hidrogénio ou metilo, e R , 7 3*- J- .
    R e 7 sao cada um alquilo C^_^; e dos seus sais.
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