HU204520B - Process for producing pharmaceutically active compounds and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing pharmaceutically active compounds and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU204520B HU204520B HU873600A HU360087A HU204520B HU 204520 B HU204520 B HU 204520B HU 873600 A HU873600 A HU 873600A HU 360087 A HU360087 A HU 360087A HU 204520 B HU204520 B HU 204520B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- alkyl
- phenyl
- minutes
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/66—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/36—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya új, 0) általános képletú gyógyhatású vegyületeket és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása.
Bizonyos gyógyhatású fenü-butén-amid-származékokismertek az 1571990 sz. nagy-britanniai szabadal- 5 mi leírásból. Ezen vegyületek adott esetben a fenilcsoporton különböző szubsztituenseket, így például metilvagy etilcsoportot tartalmaznak.
Ezzel szemben a találmányunk szerinti vegyületek szubsztituált heterociklusos-származékok. A találmány 10 szerinti eljárással előállításra kerülő új vegyületeket az 0) általános képlettel újuk le, amely képletben R2 R4 R5 és R6 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, trifluormetil-csoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy 15 -CR7 R8 R9 általános képletű csoport, ahol R7, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy lehet még
NC-C-CH3 csoport is, 20
I
CS3
X jelentése R1(HO)C=C(CN)- vagy (a) általános képletű csoport, ahol R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 25
Y jelentése furán-, tiofén-, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal N-szubsztituált pirrolil-, tiazol-, oxazolvagy pirimidilcsoportból leszármaztathatő két vegyértékű csoport
A találmány oltalmi körébe tartozik a fenti 0)általá- 30 nos képletű vegyületek sóinak előállítási eljárása is.
A találmány szerinti eljárással előállított űj vegyületek igen hatásosak immun-megbetegedések, így például arthritis, valamint Ieukotriénekkel kapcsolatos megbetegedések kezelésére. 35
Az 0) általános képletű vegyületek, amelyek képletében X jelentése RJ(HO)C=C(CN)-csoport, tautomér és izomer formában is előfordulhatnak, amelyeket az A vázlaton mutatunk be.
Ha a vegyületeket a szokásos eljárások szerint állít- 40 juk elő, a (Ó) és (IH) általános képletnek megfelelő Z és E izomerek keverékét nyerjük, amely keverékben a Z izomer van túlnyomó többségben. A Z és E izomereket ismert kristályosítási eljárással választhatjuk el. A keíoforma. a 01) és 0H) általános képletű izomerek 45 előállításánál kiindulási vegyületként szolgál.
Az 0) általános képletben az 1-6 szénatomos alkilcsoport, lehet egyenes- vagy elágazőláncű, így például metil-, etil-, propil-, 1-metil-etil-, butil-, 1-metil-propiI-, 1,1-dimetil-etil-, pentil- vagy hexücsoport. A1-4 szén- 50 atomos alkücsoport lehet metü-, etil-, propü- vagy 1metil-etil-csoport.
R3 jelentése szintén lehet halogénatom, előnyösen flnor-, klór- vagy brómatom.
Y jelentésében a heterociklusos csoportok a fenil- 55 csoporthoz vagy az a-ciano-p-ketoamido-csoporthoz bármely szénatomjukon keresztül kapcsolódhatnak. Előnyösek a következő kétértékű csoportok: 2,5-tiofén-, 2,4-tiofén-, 2,5-furán-, 2,5pirrol-, 2,6-piridin-, 2,5-tiazol-, 2,5-oxazoI, 2,5- 60 imidazol-, 3,5-izotiazol- vagy 2,6-pirimidin-diücsoporf.
Az 0) általános képletű vegyületek sója bármely ismert, bázisos só lehet, így például sőt képzehetünk ammónium-hidroxiddal, alkálifém- és alkáliföldfémhidroxidokkal, karbonátokkal és hidrogén-karbonátokkal, valamint alifás és aromás aminokkal, alifás diaminokkal és hidroxi-alkü-aminokkal. Különösen előnyösek a sóképzésben a következő bázisok: ammóniumhidroxid, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kalcium-hidroxid, metil-amin, díetil-amin, etilén-diamin, cüdohexü-amin vagy etanol-amin. Ezek közül különösen előnyösek a kálium- és nátriumsók. Amennyiben a fenügyűrűn további sóképzésre alkalmas csoportok is vannak, azokkal mind bázisos, mind savaddíciós sőt képezhetnek. Előnyösek a gyógyászatilag elfogadható sók, de előállíthatunk más sókat is, amelyeket más vegyületek kiindulási anyagául alkalmazhatunk, vagy pedig kristályos formájú vegyületeket áüíthatunk elő belőlük. Előnyösek a következő 0) általános képletnek megfelelő vegyületek:
-X jelentése R10ÍO)C=C(CN)-,
R1 CN \ / és különösen az C = C / \
HO általános képletű csoport,
-R3,R4 és Rs jelentése hidrogénatom,
- R2 jelentése hidrogénatom,
-R1 jelentése 1-6 szénatomos alkü-, előnyösen metilcsoport
- R3 jelentése hidrogénatom, vagy-CR7R8R9 általános képletű csoport, amelyben R7, R8 és R9 jelentése
1-4 szénatomos alkücsoport,
-R3 jelentése -CR7R8R9 és R7, R8 és R9 mindegyike 1-4 szénatomos alkücsoport,
-a -CR7R8R9 csoport a fenilcsoporthoz, az amidocsoporíhoz viszonyítva para-helyzetben kapcsolódik.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek egy előnyös csoportját képezik a 0’) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jeleníésehidrogénatom,
R7, RsésR9 mindegyikének jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
Y jelentése előnyösen tiofén-csoport.
Az előnyős vegyületek közé tartoznak a fenti, (Γ) általános képletű vegyületek sói is.
A 0) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárással eíőáüíthatjuk, ha (a) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben M jelentése egyértékű fémion - egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R1 és R3 R8 jelentése a fenti - reagáltatunk és kívánt esetben a kapott sóból, savval a szabad hidroxilcsoportot felszabadítva nyerjük a vegyületet, amely2
HU 204 520 Β nek képletében X jelentése R’(HO)C = C(CN)csoport, vagy (b) egy (VI) általános képletű vegyület - a képletben R1- Rő jelentése a fenti - bázissal reagáltatunk és kívánt esetben a kapott sóból, savval a szabad hidroxilcsoportot felszabadítva nyerjük a kívánt vegyületet, amelynek képletében X jelentése R'(H0)C = C(CN)-csoport, vagy (c) egy (VII) általános képletű vegyületet egy (VDI) általános képletű vegyülettel - a képletben Z jelentése halogénatom, előnyösen klóratom - reagáltatunk, amikor is olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben X jelentése (a) képletű csoport
A találmány szerinti (a) eljárást előnyösen inért szerves oldószerben, így például tetrahidrofuránban végezzük-30 és +100 °C hőmérsékleten, amikoris (I) általános képletnek megfelelő vegyületet nyerünk. E vegyületben vizes ásványi savak, így például sósav alkalmazásával a szabad hidroxilcsoportot felszabadíthatjuk, 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten. Ezen vegyületek közül előnyösek azok, amelyekben Y jelentése tíofénvagy furáncsoport.
A (IV) általános képletű vegyületekkel előállítjuk (a’) általános képletnek megfelelő izoxazol derivátokból bázissal, így például alkálifém-alkoxidokkal etanolos közegben végzett gyűrűnyitással. Ezt a reakciót általában 5 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük, és olyan vegyületet nyerünk, amelyben M jelentése alkálifém-ion. Afenti vegyületet előállíthatjuk úgy is, hogy 5-metil-izoxazolt butil-lítiummal reagáltatunk tetrahidrofuránban -80 °C és +30 °C közötti hőmérsékleten, amikor is olyan vegyületet nyerünk, amelyben M jelentése lítium. Ezt a reakciót adott esetben követheti egy másik reakció, amikor is a kapott vegyületet alkil-bromiddal vagy -jodiddal reagáltatjuk, és akkor olyan (IV) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben R1 jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport. Az (V) általános képletű vegyületeket ismert módon úgy állíthatjuk elő például, hogy a megfelelő karbonsavszármazékot difenil-foszforil-aziddal és trietil-aminnal reagáltatjuk dimetil-fonnamidban, majd a kapott azidot visszafolyatás mellett melegítjük.
A találmány szerinti (b) eljárást, előnyösen inért szerves oldószerben, így például tetrahidrofuránban, etanolban, vagy dimetil-szulfoxidban végezzük -80 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten.
Az eljárásnál felhasználásra kerülő (VI) általános képletű vegyületet előállíthatjuk, ha (VII) általános képletnek megfelelő izoxazolil-halogenidet - a képletben Z jelentése halogénatom, előnyösen klóratom - a megfelelő (VHI) általános képletű aminnal kondenzáljuk. A reakciót előnyösen -70 °C és 110 °C közötti hőmérsékleten végezzük, inért szerves oldószerben, így például toluolban.
A (VII) általános képletű vegyületeket például a B reakcióvázlat szerinti reakciósorral állíthatjuk elő.
A (VIII) általános képletű vegyületeket ismert módon nyeljük, így például olyan (I) általános képletű vegyületek esetében, amelyekben Y jelentése oxazolcsoport, az előállítást van Leusen és mtársai eljárása szerint végezhetjük (J. Org. Chem 1981,46,2069).
A találmány szerinti eljárással nyert (I) általános képletű vegyületek módosítják az immun-választ azáltal, hogy gátolják a concanavalin A által kiváltott Tsejtszaporodást és hatnak a gazdareakció ellen, amely a Τ-sejt által közvetített folyamat. A vegyületek aktívnak bizonyultak az adjuváns arthritis tesztben is (Β. B. Newbould Chemotherapy of Arthritis Induced in Rats by Mycobacterial Adjuvant, Br. J. Pharmacol, 21, 127-136 [1963]).
A fentiek alapján az (I) általános képletű vegyületeknek gyulladásgátló hatásuk van, és alkalmasak arthritis és immun-megbetegedések, így például szisztémás lupus és transzplantátum kilökődések kezelésére.
Az (I) általános képletű vegyületek gátolják az 5-lipoxigenáz termékek képződését J. Harvey és D. J. Osbome módszere szerint megállapítva (J. Pharmacological Methods 9, 147-155 [1983]), és ily módon alkalmasak leukotrienekkel összefüggő megbetegedések kezelésére. Ilyenek például a hiperérzékenységgel összefüggő betegségek, a légzőrendszer allergiás megbetegedései, így például tüdőelváltozások, külsőleges és ipari asztma és más akut és krónikus gyulladásos elváltozások, így például allergiás bőrbetegségek, ectopiás és atopiás ekcémák, pikkelysömör, kontakt hiperérzékenység és angioneurotikus Ödéma, bronchitis, cisztás fibrózis és reumatikus láz. Továbbá a vegyületek alkalmasak a leukotrienek képződésének gátlása következtében a gyulladásos betegségek további széles körének kezelésére, valamint rákos megbetegedések kezelésére is. A hatóanyagokat különbözőképpen, adagolhatjuk, így például orális, rektális, helyi vagy parenterális úton vagy inhalálással, általában gyógyszerkészítmények formájában. E készítményeket ismert módon állíthatjuk elő, általában úgy, hogy a hatóanyagot inért hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal elkeverjük. A hatóanyagot kapszulák, ostyák vagy más egyéb fonnában is kiszerelhetjük. A hordozóanyag lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag. A készítmények lehetnek tabletták, pasztillák, ostyák, elixírek, szuszpenziók, aeroszolok, továbbá különböző folyadékok, kenőcsök, például 10%-ig terjedő hatóanyagtartalommal, lágy és kemény zselatin kapszulák, kúpok, injekciók és steril púderek. Inhalálással történő adagoláshoz a hatóanyagokat aeroszolok, porlasztható készítmények formájában szereljük ki.
Hordozóanyagként előnyösen például a következő anyagokat alkalmazzuk: laktóz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítő, akácmézga, kalcium-foszfát, alginátok, tragant, zselatin, szirup, metil-cellulóz, metil- és propil-hidroxil-benzoát, talkum, magnézium-sztearát és ásványi olaj. A készítményeket gyorsan, elnyújtott vagy késleltetett felszabadulási formában állítjuk elő.
Egységdózisú készítmények esetében a hatóanyagtartalom 5-500 mg, általában 25-200 mg. Az egységdózis alatt olyan készítményt értünk, amely a humán vagy állat egyednek szükséges, a kívánt hatást biztosító, dózisok egy meghatározott részét tartalmazzák.
HU 204520 Β
A hatóanyagok napi dózisa általában 0,5-300 mg/kg különösen 5-100 mg/kg felnőtt betegek esetében. A betegség körülményeitől, az adagolás módjától függően azonban ezen mennyiségektől el is lehet térni.
A kővetkező példákkal a találmány szerinti eljárást közelebbről illusztráljuk. Olyan (T) általános képletű vegyületek esetében, amelyek képletében X jelentése R’(OH)C=C(CN)- a kapott tennék az E és Zizomerek keveréke, amelyben a Z izomer van többségben és amely keverékből termékként a Z izomert nyequk k.
l.példa (i) Ciano-aceton-nátriumsó
7,36 g nátriumot keverés közben 368 ml abszolút etanolban oldunk nitrogén atmoszférában, majd a kapott forró oldatot egészen addig kevequk, amíg a hőmérséklet 20 °C-ra áll be. Ezután hozzáadagolunk csepegtetve kb. 12 perc alatt, 26,56 g 5-metiI-izoxazolt, a kapott fonó, fehér szuszpenziót 1 óra 12 percen át kevequk, majd jégfürdővel lehűtjük, és a keverést 1 óra 24 percen át folytatjuk. A kapott fehér, szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, a szűrőn 40-60 °C hőmérsékletű, 50 ml petrol-étenel átmossuk, vákuumban 46 °C hőmérsékleten szárítjuk. Hy módon nyequk a kívánt cím szerinti vegyületet (Ü)2-(4-Triflv.or-metil-fenil)-íiofén g 4-amino-benztrifluoridot 62,5 ml vízhez adagolunk, hozzáadunk 35 ml koncentrált sósavat és a keveréket erőteljesen addig kevequk, amíg sűrű fehér sznszpenziő képződik. E szuszpenzíót EtOH7CO2-fűrdővel lehűtjük, hozzáadunk 39 ml vízben oldott 11,3 g nátrium-nitriíet adagolótölcséren keresztül 0-3 °C hőmérsékleten, kb.
perc alatt Akapottkiémszerű szuszpenzíót 24 percen át, 1 °C és 3 °C közötti hőmérsékleten kevequk, hozzáadunk 128,6 ml (136,35 g) tioféntezen a hőmérsékleten, kb. 3 perc alatt, majd az adagolás befejezése után kb. 1 perccel, 156 ml vízben oldott, 62,33 g vízmentes uátrium-acetátot adagolunk 4 perc alatt, 1,5-3 °C hőmérsékleten. A kapott reakciókeveréket 3,5 órán át 0-5 °C közötti hőmérsékleten kevequk, majd szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést 62,5 órán át A reakciókeveréket ezután választótölcsérbe adagoljuk, az alsó réteget elválasztjuk és kétszer 75 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat ezután a felső sötétbarna, szerves réteggel egyesítjük, négyszer 15-15 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűq’ük, és vízsugár-szivattyúval képzett vákuumban betöményítjük. A visszamaradó gumiszerű, barna szilárd anyagot forrás közben 40 ml ab- 50 szolút etanolban oldjuk, hagyjuk jégfurdőu lehűlni, ezen a hőmérsékleten tartjuk még 46 percig, majd szűq'ük. A barnás színű, szilárdcsapadékotezuíán jéghideg abszolút etanollal átmossuk (3x10 ml), a kapottkiémszínű szilárd anyagot egy éjszakán át vákuum-exszikkátorban szárítjuk szilikagél fölött, amikor is a kívánt cím szerinti vegyületet nyequk, op.: 114,5 °C.
(iii) 5-(4-Trifluor-melil-fenil)-tiofén-2-karbonsav 20,387 g előző lépés szerint nyert vegyületet elkeverönk 267 ml éténél (3 A-ös molekulaszitán szárítva) nitrogén atmoszférában, szárítószekrényben előzőleg kiszárított készülékben. Az ily módon kapott oldatot ezután jégfürdőn lehűtjük, 4-8 °C hőmérsékleten, kb. 22 perc alatt hozzáadagolunk 78,6 ml 1,6 mólos hexános butil-lítiumot, a kapott keveréket 44 percen át a jégfürdő felett kevequk, majd óvatosan, keverés közben kb. 2 percen át szilárd széndioxidot adagolunk hozzá éterben, olyan mennyiségben, hogy areakcióke10 verék térfogata kb. 267 ml legyen. Az ily módon kapott keveréket még 9 percen át hagyjuk állni, időnként megkeverve, majd hozzáadunk óvatosan 400 ml vizet keverés közben 3 perc alatt, és az egész anyagot elválasztő-tölcsérbe visszük át. Az éteres réteget elválaszt15 juk, 100 ml vízzel mossuk, majd a vizes réteget 100 ml éterrel mossuk. A vizes fázisokat ezután egyesítjük, a pH értéket 1-re beállítjuk, koncentrált sósav adagolásával, amikor is krémszínű csapadék válik ki. E csapadékot szűréssel elválasztjuk, kb. 1 liter vízzel mossuk. 20 Amosófolyadékok végső pH-ja 5. Az ily módon kapott terméket vákuum-exszikkátorban, szilikagélen szárítjuk, amikor is a kívánt cím szerinti terméket nyeq'ük, op.: 227 °C (ív) 2-Ázido-karbonil-5-(4-trifluor-metil-feml)-tiofén
21,241 g fentiek szerint nyert savat elkeverünk 74 ml dimetil-formamiddal (4 Á-ös molekulaszitán szárított) nitrogén atmoszférában, olyan készülékben, ame30 lyet előzőleg szárítószekrényben kiszárítottunk. Ezután hozzáadagolnnk 14,5 ml (10,6 g) trietil-amint, és a keveréket környezeti hőmérsékleten addig kevequk, amíg az oldódás teljesen végbemegy. Ezután az oldatot Et0H/C02-fürdőn lehűtjük, hozzáadunk 10 ml szárított 35 demetil-foimamidban oldott 21,47 g difenil-foszforilazidot, kb. 26 perc alatt, 0-2 °C hőmérsékleten. Ezután a hűtőfürdőt olajfürdővel helyettesítjük, a barna oldatot 35 °C±2 °C hőmérsékleten 1,5 őrán át keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre visszahűlni, és ezen a hő40 mérsékleten hagyjuk állni 6,5 órán át. A barna oldatot ezután kb. 500 ml jégre öntjük, a kiváló krémszínű szilárd anyagot 1x250 ml, majd 2x100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük és 4x25-25 ml telített, vizes náttium-hidrogén-karbonát45 oldattal, majd 4x25-25 ml vízzel mossuk, az extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és 45 °C hőmérsékleten vákuumban betöményítjük. Ily módon nyeq'ük a beige színű, szilárd cím szerinti terméket, op.: 97 °C.
(y)2-Izocianáto-5-(4-trifluor-metil-fenil)-tiofén 22,179 g előző lépés szerint nyert azidot elkeverünk 400 ml toluollal (4 Á-ös molekulaszitán szárított) nitrogén atmoszférában, majd a keveréket visszafolyatás mellett addig melegítjük, amíg tiszta oldatot nyerünk. A visszafolyatást ezután még 1,12 órán át folytatjuk, a kapott barnás színű, zavaros oldatot jégfürdőn 3 órán át kevequk, majd szűrjük, a krémszínű, szilárd anyagot 50 ml toluollal, majd 40-60 °C hőmérsékletű 20 ml 60 petroléterrel átmossuk, és vákuum-exszikkátorban szi4
HU 204 520 Β likagélen szárítjuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, 73 °C hőmérsékleten vákuumban betöményítjük, amikor is világosbarna olajos anyagot nyerünk, amelyet szobahőmérsékletre visszahűtve megszilárdítunk. Ezt az anyagot ezután 100 ml, 40-60 °C hőmérsékletű petroléterrel elkeverjük, szűrjük, 2x20 ml, 40-60 °C hőmérsékletű petroléterrel átmossuk és a szilárd anyagot szilikagélen vákuum-exszikkátorban szárítjuk. Ily módon nyeq'ük a cím szerinti tennéket op.: 64 °C.
(vi)2-Ciano-3-hidroxi-N-[5-(4-trifluor-metil-feml)liofén-2-il]but-2-én-amid
6,14 g ciano-aceton-nátriumsót elkeverünk 105 ml fémnátriummal szántott desztillált tetrahidrofuránnal, nitrogén atmoszférában, olyan készülékben, amelyet előzőleg szárítószekrényben kiszárítottunk. A kapott oldatot jégfürdőn lehűtjük és hozzáadunk 66 ml tetrahidrofuránból és 16,45 g izocianátból nyert zavaros oldatot, kb. 15 perc leforgása alatt, 1-4 °C hőmérsékleten. A hűtőfürdőt ezután eltávolítjuk és a barna szuszpenziót 9 percig keveqük, majd 50 °C-ra melegítjük olajfürdő segítségével és 52-53 °C közötti értéken 2 óra 13 percig keveqük. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékleten, 67 órán át nitrogén atmoszférában tartjuk, szűqük a krémszínű, szilárd anyag eltávolítására, amelyet még a szűrőn kevés tetrahidrofuránnal mosunk, majd 46 °C-on vákuum-szárítószekrényben szárítunk.
A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, és vákuumban betöményítjük, amikor is barna színű habszerű anyagot nyerünk. Ezt az anyagot elkeverjük 550 ml vízzel, a pH értékét 2n nátrium-hidroxiddal (25 ml) 12-es értékre beállítjuk, majd éterrel jól átmossuk. A vizes fázisból ezután szűréssel eltávolítjuk a kevés mennyiségű, oldhatatlan szilárd anyagot, majd a pH értékét koncentrált sósavval, keverés közben 1-es értékre beállítjuk. A kiváló krémszínű szilárd csapadékot szűqük, 750 ml vízzel mossuk, és 46 °C-on szárítjuk. A terméket forrás közben 300 ml etil-acetátban oldjuk, melegen szűqük, és szobahőmérsékleten 19 órán át állni hagyjuk. A kiváló krémszínű, kristályos anyagot szűqük és vákuumban 46 °C hőmérsékleten szárítjuk, amikor is a kívánt cím szerinti vegyületet nyerjük, op.: 245-246 °C. Kitermelés: 30%.
2. példa (i)2-[4-(l,l-Dimetil-etil)-fenil]-tiofén
100 g l-bróm-4-(l,l-dimetil)-etil-benzolt elkeverünk 150 ml vízmentes, desztillált tetrahidrofuránnal és kis adagokban, keverés közben 100 ml vízmentes és desztillált tetrahidrofuránnal elkevert 11,67 g fémmagnéziumhoz adagoljuk. Miután a Grignard-reakciót melegítéssel beindítottuk, az l-bróm-4-(l,l-dimeületil)-benzolt olyan sebességgel adagoljuk, hogy az oldószer forrásban legyen. Az adagolás befejezése után a reakciókeveréket visszafolyatás melleit, 2 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre visszahűtjük és óvatosan jéggel hűtött 250 ml vízmentes és desztillált tetrahidrofuránban oldott, 76,51 g 2-bróm-tiofénbez adagoljuk (a tetrahidrofurán tartalmaz még 0,15 g diklór-bisz(l,3-difenil-foszfino)-propán-nikkel (II) vegyületet; G. R. VanHecke and W. D. Horrocks. Inorg. Chem., 1966, 5, 1968). Miután a 4-(l,l-dimetil-etil)fenil-magnézium-bromid adagolását befejeztük, a jégfürdőt eltávolítjuk és 0,1-0,2 g-os részletekben 2,75 g diklór-bisz(l,3-difenil-foszfino)-propán-nikkel (H) vegyületet adagolunk hozzá 0,75 órán keresztül, jégfürdő alkalmazása mellett, azért, hogy a reakciókeverék hőmérsékletét szobahőmérsékleten tartsuk. Miután a katalizátor teljes mennyiségét beadagoltuk, a feketés-barnás színű oldatot visszafolyatás mellett, 2 órán át melegítjük, majd 16 órán át állni hagyjuk. Akiváló magnézium-bromidot dekantálással elválasztjuk, tetrahidrofuránnal mossuk, és dekantálással elválasztjuk. Amagnézium-bromidot ezután 500 ml vízben, oldjuk, 2x200-200 ml etil-acetáttal extraháljuk, az etíl-acetátos extraktumot a dekantált oldattal egyesítjük, és 1500 ml-re hígítjuk etil-acetáttal. Ezt az oldatot ezután nátrium-hidrogén-karbonát oldattal átmossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, majd aktív szénnel kezeljük, háromszor szűqük és az oldatot vákuumban eltávolítjuk. Ily módon 86,57 g barnás színű olajat nyerünk, amelyet Claisen-készülékben ledesztillálunk (80-120 °C/86,66 Pa), majd ismételten desztilláljuk Vigreux-oszlopon (20x2 cm), amely oszlopot gyapottal zártunk le, és léghűtést alkalmazunk. A 100-112 °C/46,66 Pa átdesztilláló frakció a kívánt cím szerinti tennék.
(ii) 2-Karboxi-5-[4-(l,l-dimeiil-eiil)fenil-iiofén
111,6 g előző lépés szerint nyert tennéket 1145 ml,
Á-ös molekulaszitán szárított éterben oldunk keverés közben, a kapott oldatot 0 °C hőmérsékletre lehűtjük, etanol/szén-dioxid fürdővel, majd hozzáadunk 458 ml 1,55 mólos hexános n-butil-Iítiumot cseppenként, 46 perc alatt, 0-19 °C hőmérsékleten. Az oldatot ezután 2 órán át keveqük, majd hagyjuk a hőmérsékletet fokozatosan -19 °C-ról 0 °C-ra emelkedni. A reakciókeveréket ezután nitrogéngáz segítségével üvegcsövön keresztül egy edénybe nyomatjuk át, amely kb. 1700 g 2x1 cm méretű szén-dioxid pelletet tartalmaz 575 ml éterrel elkeverve. Az ily módon nyert keveréket ezután 1 óra 14 percen át keverjük, majd hozzáadunk 2,88 liter vizet, végül 576 ml 2n nátrium-hidroxid oldatot. Ezután 29 percen át a reakciókeveréket még keverjük, majd egy éjszakán át állni hagyjuk. A szétvált rétegek közül az alsó vizes, alkalikus réteget eltávolítjuk és a pH értékét, koncentrált sósav segítségével 1-re beállítjuk. Szürkésfehér csapadék válik ki ekkor, amelyet szűrünk és 2 liter vízzel mosunk. 62 °C-on vákuumban való szárítás után nyeq'ük a cím szerinti terméket, op.: 242 °C. Kitermelés: 85,2%.
(iii) Azido-karboniÍ-5-[4-(l,l-dimeiil-eiil)-fenil-liofén
115,26 g előző lépés szerint nyert terméket keverés közben 44,8 g trietil-amin és 346 ml, 4 Á-ös molekulaszilán szárított dimetil-formamid keverékéhez adagoljuk. A kapott oldatot ezután jégfürdőn lehűtjük, hozzá5
HU 204520 Β adunk 58 ml vízmentes dimetil-formamidban oldott 121,82 g difenil-foszforil-azidot, 15 perc leforgása alatt, 2,5-15 °C közötti hőmérsékleten. Az adagolás alattkrémszínű szilárd anyag képződik. A reakciókeveréket ezután 5 percen át még keveqük, a jégfürdőt 5 melegítőköpennyel helyettesítjük, majd a keverést 1 óra 40 pecen át 37 °C+2 °C hőmérsékleten folytatjuk, végül a keveréket 2 liter aprított jég, és 1,5 liter víz keverékébe öntjük. A kiváló krémszínű, szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, és keverés közben 800 ml 10 0,1 n nátrium-hidroxidhoz adagoljuk kb. 10 perc alatt A kiváló szilárd anyagot szűq'ük, kb. 2 liter vízzel jól átmossuk, szobahőmérsékleten vákuumban szilikagélen szárítjuk, op.: 104 °C (flf)2-[4-(l,l-Dimetil-etil)-fenil]-5-izocianáto-tiofén
123,37 g előző lépés szerint nyert terméket 1 liter,
Á-ös molekulaszitán szárított toluolban oldunk és 1 óra 19 percen át visszafolyatás mellett melegítünk. 20 Ezután az oldószert 60 °C-on, vákuumban elpárologtatjuk, a visszamaradó sötét, krémszínű, szilárd anyagot szobahőmérsékleten szárítjuk, op.: 76 °C. Kitermelés: 99,7%.
(yl 2-Ciano-N-{5-[4-(l,l -dimetil-elil)-fenilj-lien-2il}-3-hidroxi-but-2-én-amld 40,98 g ciano-aceton-nátriumsót elkeverünk 200 ml fémnátriummal szárított desztillált tetrahidrofuránban, jégfürdőn, majd 40 perc alatt 3-5 °C hőmér- 30 sékleten csepegtetve hozzáadagolunk 400 ml száraz tetrahidrofuránban oldott, 100 g 2-[4-(l,l:dimetiletil)-fenil]-5-izocianáto-tiofént. A kapott szuszpenziót jégfürdőn további 20 percen át kevequk, ezután a fürdőt eltávolítjuk, környezeti hőmérsékleten a keve- 35 rést 52 percen át még folyaqűk, majd fűtőköpeny segítségével a keveréket 55 °C + 2 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten 1,5 órán át kevequk. Ezután a reakciókeveréket vákuumban betöményítjük, a visszamaradó krémszínű, pasztaszerű anyagot 975 ml 40 0,7 n nátrium-hidroxiddal 30 percen át kevequk, majd szűréssel az oldhatatlan szilárd anyagot elválasztjuk. A lúgos szűrletetkoncentrált sósavval pH 1-re megsavanyítjuk, a kiváló krémszínű, szilárd anyagot szűq'ük, kb. 3 liter vízzel mossuk, és részle- 45 gesen 60 °C hőmérsékleten vákuumban megszárítjuk.
Az ily módon visszamaradó szilárd anyagot 2 liter abszolút etanollal elkevequk és visszafolyatás mellett 15 percen át melegítjük, majd ezután 45 percig jégfürdőn tartjuk. Szűrés és 400 ml jéghideg etanollal 50 való mosás után a terméket 60 °C hőmérsékleten, vákuumban szárítjuk. Ezután 2,25 liter etil-acetáttal, amely 5 g csontszenet is tartalmaz, 10 percen át keveqük, majd a csontszenet szűréssel eltávolítjuk, és az anyagot 300 ml meleg etil-acetáttal átmossuk. A 55 szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, a térfogatát 1,5 literre vákuumban lecsökkenjük, majd 1 órán át jégfürdőn állni hagyjuk. Ekkor halványzöld színű, kristályos anyag képződik, amelyet szűrünk, 4060 °C hőmérsékleten 100 ml petróleummal átmosunk 60 és 45 °C hőmérsékleten vákuumban megszántunk.
Az ily módon kapott kristályos anyagot ezután elkeveqük 750 ml In nátrium-hidroxiddal és 750 ml éterrel, az alsó, vizes alkalikus réteget ezután eltávolítjuk és szűquk. Koncentrált sósav adagolásával a pH értékét 1-re beállítjuk, a kiváló krémszínű csapadékot szűq'ük, 2 liter vízzel mossuk és szárítjuk, op.: 226228 °C. Kitermelés: 50,33%.
A fentiek szerint eljárva a következő vegyületeket állítottuk még elő:
2-Ciano-N-(5-[4-(l-ciano-l-metil-etíl)-fenil]-tién-2il}-3-hidroxi-but-2-én-amid, op.: 222-224 °C. (2-karboxi-5-[4-(l-ciano-l-metil-etil)-fenil]-tiofénből kiindulva).
2-Ciano-N-[5-(4-fluor-fenil)-tién-2-il]-3-hidroxi-but2-én-amid, op.: 232-234 °C.
[2-karboxi-5-(4-fluor-feniI)-tiofén-ből kiindulva].
2-Ciáno-N-[5-(4-klőr-fenil)-tién-2-il]-3-hidroxi-but-2én-amíd, op.: 252-254 °C. [2-karboxi-5-(4-klór-fenil)-tiofénből kiindulva],
2- Ciano-N-{5-[4-(l ,l-dimetil-propil)-fenil]-tién-2-il }3- hidroxi-but-2-én-amid, op.: 211-213 °C. (2-karboxi-5-[4-(l,l-dimetil-propil)-fenil]-tiofén-ből kiindulva).
2-Ciano-N-(5-fenil-tíén-2-il)-3-hidroxi-but-2-énamid, op.: 240-242 °C.
(2-karboxi-5-fenil-üofénböl kiindulva). 2-Ciano-N-[5-(4-metíl-fenil)-tién-2-il]-3-hidroxi-but2-én-amid, op.: 245-247 °C. [2-karboxi-5-(4-metil-fenil)-tifénből kiindulva], 2-Ciano-N- {4-[( 1, l-dimetil-etil)-feníl]-tién-2-il )-3 hidroxi-but-2-én-amid, op.: 243-246 °C. (2-karboxí-4-[4-(l,I-dimetiI-etil)-fenil]-tíofénbőlkiiindulva).
3.példa (i) Etil-etoxi-metilén-aceto-acetát
130,14 g etil-aceto-acetátot, 148,2 trietil-ortohangyasav-észtert és 214,18 g ecetsavanhidridet 90 percen át visszafolyatás mellett melegítünk, az illékony mellékterméket forgó párologtató segítségével eltávolítjuk, a visszamaradó, kb. 400 ml mennyiségű sötétvörös olajos anyagot 15 cm-es Vigreux-oszlopon ledesztilláljuk, amikor is 128 g tiszta olajat nyerünk (fp.: 100110 °C/133 Pa. A kapott termék a cím szerinti vegyület Z és E izomeqéinek 1:1 arányú keveréke.
(ii) Etil-5-melil-izoxazol-4-il-karboxüát
52,6 g hidroxil-amin-hidrokloridot 150 ml vízben oldunk, és keverés közben 100 ml jéghideg vízben oldott 30,28 g nátrium-hidroxidot adagolunk hozzá, akapottoldatot 15 percig keveqük, majd hozzáadunk 600 ml abszolút etanolt, és a keverést további 15 percen át folytatjuk. Ezután 128 g etil-(etoxi-metilén-aceto-acetátot) adagolunk hozzá 100 ml etanolban oldva és 30 órán átkeverjük. Ezután az oldószert forgó párologtatóban 45 °C hőmérsékletű fürdő alkalmazásával elpárologtatjuk, a visszamaradó tiszta olajat csökkentett nyomáson 15 cmes Vigreux-oszlopon ledesztilláljuk. A termék az 5054 °Q66 Pa-nál átdesztilláló frakció.
HU 204 520 Β (iii) 5-Metil-izoxazol-4-il-karbonsav g etil-5-metil-izoxazol-4-il-karboxi]átot visszafolyatás mellett 500 ml, 10 mólos sósavval 3 órán át melegítünk, majd hűtéssel a terméket kikristályosítjuk. Szűrés után 42 g fehér kristályos anyagot nyerünk, op.: 134-136 °C.
(iv) 5-Metil-izoxazol-4-il-karbonil-klorid
118 g tionil-kloridot elkeverünk 42 g 5-metil-izoxazol-4-il-karbonsavval és 0,2 ml dimetil-formamidot adagolunk hozzá szobahőmérsékleten. A kapott oldatot ezután 2 órán át keverés közben visszafolyatás mellett melegítjük, a felesleges tionil-kloridot vákuumban 50 °C hőmérsékleten eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 15 cm-es Vigreux-oszlopon ledesztilláljuk. A kívánt termék 32-34 °C/13 Pa-nál átdesztilláló frakció.
(v) 2-Amino-4-[4-(l,l-diinetil-elil)-fenil]-tiazol
A cím szerinti vegyületet, amelynek op.-ja 145,5 °C, a következő irodalmi helyen leírt eljárás szerint állítjuk elő: Eilingsfeld, H., Neuman, P.; Seybold, G., Lenke D. and Friedrich, L., 44 442 számú európai szabadalmi bejelentés.
(vi) N-{4-[4-(l ,l-Dimelil-etil)-fenil]-tiazol-2-il}5-metil-izoxazol-4-il-karboxamid g 2-amino-4-[4-(l,l-dimetil-etil)-fenil]-tiazol és 2,72 g, 3 Á-ös molekulaszitán szárított piridint elkeverünk, 20 ml 3 Á-ös molekulaszitán szárított diklór-metánnal, jégfürdőn való hűtés mellett, előzőleg szárítószekrényben szárított készülékben nitrogénatmoszférában. Az ily módon kapott reakciókeverékhez ezután 32 perc alatt 3,5-9 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 50 ml diklór-metánban oldott, 5 g 5-metilizoxazol-4-il-karbonil-kloridot, majd a jégfürdőt eltávolítjuk és a keverést még 21,25 órán át szobahőimérsékleten folytatjuk. A reakciókeveréket ezután 2x2020 ml 0,5 n sósavval, majd 2x20-20 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, 55 °C-on vákuumban betöményítjük, amikor is krémszínű, szilárd anyagot nyerünk, op.: 210 °C.
A savas és vizes mosófolyadékból fehér szilárd anyag válik ki, amelyet szűrünk, vízzel kétszer mossuk, majd 60 °C-on szárítószekrényben betöményítjük. Ily módon nyeljük a cím szerinti vegyületet, op.: 219— 220 °C (bomlik). Kitermelés: 40,87 % (vii) 2-Ciano-N-{4-[4-(l ,l-dimelil-etil)-fenil]-tiazol-2-il}-3-hidroxi-but-2-én-amid
6,02 g N-(4-[4-(l,l-dimetil-elil)-fenil]-tiazol-2il}-5-metil-izoxazol-4-il-karboxamidot 20 ml vízben, 10 ml dimetil-szulfoxidban és 150 ml etanolban oldott, 0,496 g nátrium-hidroxidhoz adagolunk, a kapott reakciókeveréket szobahőmérsékleten 22 órán át keveqük, majd hozzáadunk 10 ml vízben oldott 0,496 g nátrium-hidroxidot. A keverést ezután még 24 órán át folytatjuk, a kapott tiszta oldatot 54 °C-on vákuumban betöményítjük, amikor is mustárszínű olajos anyagot nyerünk. Ezt az olajat 0,04 n nátrium-hidroxiddal (2,5 liter) és éterrel (200 ml) kirázzuk, az oldhatatlan anyagot szűréssel elválasztjuk, azt 200 ml éterrel mossuk, majd 75 ml 2 n sósavban szuszpendáljuk, és a kapott szuszpenziót 5 percig ultrahangos fürdőben tartjuk. Ezután az anyagot szűquk, 6x50-50 ml vízzel mossuk és a krémszínű szilárd anyagot 60 °C-on vákuumban szárítjuk. A terméket 300 ml etil-acetátból átkristályosítjuk, amikor is a tiszta bu-. tén-amidot nyerjük, amelyet 60 °C-on vákuumban megszántunk, op.: 226-228 °C (bomlik). Kitermelés: 64,6%.
A fentiekhez hasonlóan állítottuk elő a következő vegyületeket is: 2-ciano-N-(5-fenil-tiazol-2-il)-3-hidroxi-but-2-én-amid, op.: 260 °C.
4. példa (i) 4-(l,l-Dimetil-etil)-fenil-metil-keton g (l,l-dimetil-etil)-benzoltés 32,2 g acetilkloridot csepegtetve, 100 ml vízmentes diklór-metánban szuszpendált, 52,2 g alumínium-kloridhoz adagolunk keverés közben, nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten, amikor is a keverék sötétvörös-bamás színű lesz. Ezt a reakciókeveréket szobahőmérsékleten további 3,5 órán át keveqük, majd 800 ml víz és 400 ml jég keverékébe öntjük, kb. 100 ml koncentrált sósavat adagolunk hozzá és addig hagyjuk állni, amíg a jég felolvad. Ezután 5 x 200-200 ml dietil-éterrel extraháljuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldatot vákuumban eltávolítjuk, és a visszamaradó vörös színű olajat vákuumdesztillációval tisztítjuk. A kívánt termék a 70 °C/33 Pa-nál átdesztilláló frakció. Kitermelés: 85%.
(ii) l-(Nft-Dimelil-amino)-3-[4-(l,l-dimelil-etil)fenil]-prop-l-én-3-on g 4-(l,l-dimetil-etil)-fenil-metil-ketont 50 ml abszolút etanolban oldunk, keverés közben 80 °C-ra melegítjük és hozzáadagolunk csepegtetve kb. 5 perc leforgása alatt 2,5 ml abszolút etanolban oldott, 5,01 g NN-dimetil-formamid-dietil-acetált és a reakciókeveréket keverés közben 1 éjszakán át visszafolyatás mellett melegítjük, miközben a reakciót (vékonyrétegkromatográfiával) követjük. A felesleges etanolt ezután csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a visszamaradó olajos anyagot lehűtve sárga szilárd anyagot nyerünk, amelyet 40-60 °C hőmérsékleten petroléterből átkristályosítunk. Kitermelés: 90%.
(iii) 2-Amino-4-[4-(l,l-dimelil-etil)-fenil]-pirimidin
10,4 g fémnátriumot elkeverünk 40 ml abszolút etanollal, és amikor a fémnátrium teljes mennyisége feloldódott, a kapott nátrium-etoxid oldatot 1,56 g guanidin-karbonát és 2,5 g [l-(NJM-dimetil-amino)-3-[4(l,l-dimetil-etil)-fenil]-prop-l-én-3-on 40 ml abszolút etanollal készült oldatához adjuk, és a kapott reakciókeveréket keverés közben, 1 éjszakán át visszafolyatás közben melegítjük, miközben a reakciót tlc-vel követjük. Ezután a keveréket lehűtjük, a kiváló szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, vízzel mossuk, amikor is a
HU 204520 Β nátrium-karbonátot eltávolítjuk, a kapott fehér kristályos anyag op.-ja 186 °C. Kitermelés: 41%.
(jv)2-Ciano-N-{4-[4-(l,l-dimetil-etil)-fenilj-pirimid-2-il}-3-hidroxi-but-2-én-amid A cím szerinti, terméket a 3. példában leírtak szerint az előző (iii) pont szerinti termékből állítjuk elő. A termék op.-ja 224-225 °C. Kitermelés: 87%.
5. példa (i)2-[4-(l,l-Dmetil-elil)-fenilJ-l~metíl-pirrol 10 g 1-metil-pirrolt, 79,65 ml 1,55 mólos, hexános butil-lítiumot -70 °C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában, 15 percig 80 ml vízmentes tetrahidrofuránban keverünk, majd szobahőmérsékletre melegítjük 1 óra alatt és hozzáadunk 160 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott, 18,5 g vízmentes cink-kloridot (Acink-kloridot felhasználás előtt 300 °C hőmérsékleten 16 órán át szántottuk.) Akapott reakciókeveréket ezután szobahőmérsékleten 1 órán át keveq'ük, majd keverés közben csepegtetve 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott, 17,52 g l-brőm-4-(l,l-dimetil-etiI)-benzolhoz adagoljuk [a tetrahidrofurán még 1,18 g bísz(trifenilfosz5n)-palládium(H)-kloridot is tartalmaz]. A kapott reakciókeveréket 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keveq'ük, majd visszafolyatás mellett 2 órán át melegítjük, visszahűtj'ük szobahőmérsékletre, ezen a hőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk, majd 1000 ml etilacetátba öntjük. A keveréket ezután 2x100-100 ml vízzel, 2x100-100 ml 2 mólos sósavval, majd 3x250-250 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, az etil-acetátos oldatot magnézium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott nyers terméket 135 °C/I3 Pa-nál desztillálással tisztítjuk. Kitermelés: 43,5%.
(ii) 5-[4-(l,l-Dimetil-etil)-feml]-l -metil-pirrol-2karbonsav
150 ml vízmentes tetrahidrofuránt elkeverünk 8 g 2-[4-(l,l-dimetil-etiI)-fenil]-l-metil-pirrollaI és 1 óra leforgása alatt -75 °C hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában hozzáadunk 24,84 ml, 1,55 mólos, hexános butil-lítiumot, majd hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és további I órán át keveq'ük. Ezután 400 ml dietil-éterbe öntjük, amely 600 g darabos szén-dioxidot tartalmaz, majd hagyjuk a széndioxidot elpárologni. Az éteres oldatot ezután 3x100-100 ml 2 mólos nátrium-hidroxiddal extraháljuk, 5 mólos sósavval megsavanyítjuk, és a vizes oldatot 2x100-100 ml dietil-éterrel és 2x100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk, a maradék a kívánt cím szerinti termék, op.: 192-193 °C. Kitermelés: 27%.
(iii) 2-Ciano-N-{5-[4-(l,l-dimelil-etil)-fenil]-I-melil-pirrol-2-il}-3-hidroxi-but-2-én-amid
A cím szerinti terméket az előző lépés szerint nyert kiindulási anyag alkalmazásával a 2, példában leírtak szerint állítjuk elő. Op.: 153-155 °C. Kitermelés: 48%.
6. példa (i) Melil-5-bróm-fiirán-2-karboxilál
6,3 ml (7,6 g) bór-ttifluorid-metanolt adagolunk 90 ml metanolban oldott, 10 g 5-bróm-furán-2-karbonsavhoz keverés közben és visszafolyatás mellett, nitrogén atmoszférában 5 órán át keveq’ük. Ezután további 5 ml bór-triflüoríd-metanolt adagolunk hozzá, és a visszafolyatást még 5 órán át folytatjuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, ezen a hőmérsékleten 10 órán át állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a visszamaradó anyagot 300 ml telített nátrium-hídrogén-karbonátba öntjük. 3x200-200 ml etilacetáttal extraháljuk, az extraktumokat telített nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk (2x100 ml), magnézium-szulfáton szántjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó anyag a kívánt cím szerinti termék, op.: 62 °C.
(ii) l-)l,l-Dimetil-etil)-4-tribulil-ón-benzol
10,656 g l-brőm-4-(l,l-dimetil-etil)-benzoIt 40 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, és cseppenként 10 ml vízmentes tetrahidrofuránban elkevert 1,264 g fém-magnéziumhoz adagoljuk. Miután a reakciót melegítéssel beindítottuk, az l-bróm-4-(l,l-dimetil-etil)benzolt olyan sebességgel adagoljuk, hogy az oldószert forrásban tartsuk. Az adagolás befejezése után a reakciókeveréket 1 órán át visszafolyatás mellett melegítjük, szobahőmérsékletre visszahűtjük, és hozzácsepegtetünk 20 ml tetrahidrofuránban oldott, 14,12 ml tri-(nbutil)-őn-kloridot A kapott keveréket visszafolyatás mellett 1 órán át melegítjük, majd 300 ml jeges vízbe öntjük, 2x100-100 ml dietil-éterrel extraháljuk, 50 ml nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, magnéziumszulfáton szántjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó sárga színű folyadékot flashkromatográfíával szilikagélen tisztítjuk (hexán). A kapott eluátumból a hexánt vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó színtelen folyadékot közvetlenül alkalmazzuk a következő reakciőlépéshez.
(iii) Metil-5-[4-(l,l-dimetil-elil)-fenil]-fiirán-2karboxilát g metil-5-bróm-furán-2-karboxiIátot, 4-(l,l-dimetil-etil-4-(tributil-őn)-benzolt és 0,377 g bisz(trifenilfoszfín)-palládium(ll)-kloridot 25 ml vízmentes tetrahidrofuránban, nitrogén atmoszférában 8 órán át viszszafolyatás mellett melegítünk, majd lehűtjük, 100 ml etil-acetátba öntjük, 3x100-100 ml nátrium-hidrogénkarbonáttal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban betöményítjük. A visszamaradó anyag a kívánt cím szerinti termék. Kitennelés: 64% (iv) 5-[4-(l,l-Dimetil-etil)-fenil]-furán-2-karbonsav
1,42 g nátrium-hidroxidot feloldunk 17,75 ml vízben és erőteljes keverés közben 100 ml tetrahidrofuránban oldott, 4,579 g metil-5-[4-(I,l-dimetil-etil)-fenil]-furán-2-karboxiláthoz adagoljuk és szobahőmérsékleten 17 órán át keveq'ük. Ezután az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot 200 ml
HU 204 520 Β
10%-os nátrium-hidrogén-karbonát oldatban oldjuk, 2 mólos sósavval megsavanyítjuk, a keveréket 3x200200 ml dietil-éterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat vízzel mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk Az oldószer elpárologtatása után nyeljük a cím szerinti terméket, op.: 230 °C. Kitermelés: 74%.
(v) 2-Ciano-N-{5-[4-(1 ,l-dimelil-eiil)-fenil]-l-fiirán-2-il}-3-hidroxi-but-2-én-amid
A cím szerinti terméket az előző lépés szerint nyert termékből kiindulva a 2. példában leírtak szerint állítjuk elő, op.: 219-221 °C. Kitermelés: 19%.
7. példa
Gyógyszerkészítmények előállítása (i) Injekció-készítmény mg/ml hatóanyagot tartalmazó injekció-készítmény összetétele a következő:
Hatóanyag 250 mg
0,1 mólos nátrium-hidroxid 10 ml
0,1 n sósav 2 ml
5% Poloxamer F68 izotóniás sóoldat 50 ml-ig (ii) Keményzselatin kapszula-készítménye
Összetétel:
Hatóanyag 100 mg
1% szilikon keményítő 50 mg
Folyékony keményítő 50 mg (iii) Tabletta készítmény
Összetétel:
Hatóanyag 100 mg
Mikrokristáyos cellulóz 185 mg
Karboxi-metil-cellulóz-n átrium (térhálósított) 3 mg
Povidon 10 mg
Magnézium-sztearát 1 mg • 8. példa
Patkánylépsejtek concanavalin A válaszát vizsgáljuk in vitro a találmány szerinti hatóanyagok hatásosságának megállapítására. A szakirodalomban számos módszert írnak le a concanavalin A válasz meghatározására. Az általunk alkalmazott módszert Lacombe P. és mtársai ismertették (FEBS 3048, 191, 227-230) és annyiban módosítottuk, hogy nem alkalmaztunk Hepest, kultúránként 2xl05 sejtet és 3 pg/ml concanavalin A-t használtunk. A követelmény 2xl0'5 mól 2-merkaptoetanol volt és a sejtek begyűjtése előtt 4 órával 0,1 pCi triciált thymidint adagoltunk.
A 2. példa szerinti vegyület esetében 10 pmól dózisnál 50%-os gátlás volt kimutatható.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletbenR2, R4, Rs és R6 jelentése hidrogénatom,R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, trifluormetil-csoport. 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -CR7R8R9 általános képletű csoport, ahol R7, R8 és R9 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy lehet mégINC-C-CH3 csoport is,ICH3X jelentése R1(HO)C = C(CN)- vagy általános képletű csoport, ahol R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,Y jelentése furán-, tiofén-, 1^4 szénatomos alkilcsoporttal N-szubsztituált pirrolil-, tiazol-, oxazolvagy pirimidilcsoportból leszármaztatható két vegyértékű csoport-, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (IV) általános képletű vegyületet - a képletben M jelentése egyértékű fémion - egy (V) általános képletű vegyülettel - a képletben R1 és R3-R8 jelentése a fenti - reagáltatunk és kívánt esetben a kapott sóból, savval a szabad hidroxilcsoportot felszabadítva nyerjük a vegyületet, amelynek képletében X jelentése R!)HO)C = C(CN)-csoport, vagy (b) egy (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R1 - R6 jelentése a fenti - bázissal reagáltatunk és kívánt esetben a kapott sóból, savval a szabad hidroxilcsoportot felszabadítva nyerjük a kívánt vegyületet, amelynek képletében X jelentése R’(HO)C = C(CN)-csoport, vagy (c) egy (VII) általános képletű vegyületet egy (VIII) általános képletű vegyülettel - a képletben Z jelentése halogénatom, előnyösen klóratom - reagáltatunk, amikor is olyan (I) általános képletű vegyületet nyerünk, amelyben X jelentése (a) képletű csoport, és kívánt esetben bármely fenti eljárással nyert (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében X, R2, Y és Re jelentése az 1. igénypont szerinti, és R3, R4 és Rs jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletébenR1 CN \ /X jelentése C=C / \HO általános képletű csoport, vagy (a) általános képletű csoport, R2, Y, R3, R4, R5, R6 jelentése az 1. igénypont szerinti - azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan kiindulási anyagot alkalmazunk, amelynek képletében R1 jelentése metilcsoport.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, olyan (I) általánosHU 204520 Β képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében Y jelentése tíoféncsoport, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 ésR5jeIeníése az I. igénypontszerinti-azzaljellemezve,
- 6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben X, R2, Y, R3, R4, R5 és Rő jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy gyógyászatilag elfogadható sóját gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal5 és/vagy segédanyaggal összekeverjük és adagolásra alkalmas gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868619433A GB8619433D0 (en) | 1986-08-08 | 1986-08-08 | Pharmaceutical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT46684A HUT46684A (en) | 1988-11-28 |
| HU204520B true HU204520B (en) | 1992-01-28 |
Family
ID=10602474
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU873600A HU204520B (en) | 1986-08-08 | 1987-08-07 | Process for producing pharmaceutically active compounds and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4983619A (hu) |
| EP (1) | EP0259972B1 (hu) |
| JP (1) | JPS63246364A (hu) |
| CN (1) | CN1021050C (hu) |
| AT (1) | ATE91489T1 (hu) |
| AU (1) | AU605498B2 (hu) |
| CA (1) | CA1290335C (hu) |
| DE (1) | DE3786507T2 (hu) |
| DK (1) | DK414087A (hu) |
| EG (1) | EG18231A (hu) |
| ES (1) | ES2058118T3 (hu) |
| GB (1) | GB8619433D0 (hu) |
| HU (1) | HU204520B (hu) |
| IL (1) | IL83433A (hu) |
| MX (1) | MX173324B (hu) |
| NZ (1) | NZ221353A (hu) |
| PH (1) | PH23488A (hu) |
| PT (1) | PT85477B (hu) |
| SU (1) | SU1593568A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA875812B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5108999A (en) * | 1990-02-02 | 1992-04-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 4-isoxazolecarboxamide derivatives |
| US5001124A (en) * | 1990-02-02 | 1991-03-19 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 4-isoxazolecarboxamide derivatives |
| DK0527736T3 (da) * | 1990-05-18 | 1997-10-20 | Hoechst Ag | Isoxazol-4-carboxylsyreamider og hydroxyalkyliden-cyanoacetamider, lægemidler indeholdende disse forbindelser og anvendelsen af disse lægemidler. |
| JPH06135948A (ja) * | 1992-10-30 | 1994-05-17 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | スチレン誘導体又はその塩 |
| CA2185448A1 (en) * | 1994-03-14 | 1995-09-21 | James L. Mulshine | Use of lipoxygenase inhibitors as anti-cancer therapeutic and intervention agents |
| KR20160079123A (ko) | 2013-11-22 | 2016-07-05 | 젠자임 코포레이션 | 신경변성 질병을 치료하기 위한 신규한 방법 |
| WO2021050556A1 (en) * | 2019-09-09 | 2021-03-18 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Compositions and methods for inhibiting ribosome inactivating proteins |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL186239B (nl) * | 1975-06-05 | Hoechst Ag | Werkwijze voor de bereiding van een geneesmiddel met antiflogistische en/of analgetische werking, alsmede werkwijze voor de bereiding van een 2-hydroxyethylideencyaanazijnzuuranilide geschikt voor toepassing bij deze werkwijze. | |
| DK545976A (da) * | 1975-12-11 | 1977-06-12 | Hoechst Ag | Cyaneddikesyreanilidderivater fremgangsmade til deres fremstilling og midler der indeholder disse forbindelser |
| DE2655009A1 (de) * | 1976-12-04 | 1978-06-15 | Hoechst Ag | Isoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel |
| GB1598900A (en) * | 1978-05-23 | 1981-09-23 | Lilly Industries Ltd | Heterocyclic amino derivatives |
| DD151307A5 (de) * | 1979-06-11 | 1981-10-14 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von alphacarbamoyl-pyrrol-propionitrilen |
| DE3331874A1 (de) * | 1982-09-13 | 1984-04-05 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Neue thiophenderivate |
| DE3609542A1 (de) * | 1986-03-21 | 1987-10-01 | Bayer Ag | 5-acylamino-pyrazol-derivate |
-
1986
- 1986-08-08 GB GB868619433A patent/GB8619433D0/en active Pending
-
1987
- 1987-08-02 EG EG449/87A patent/EG18231A/xx active
- 1987-08-03 PH PH35614A patent/PH23488A/en unknown
- 1987-08-04 PT PT85477A patent/PT85477B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-08-04 IL IL83433A patent/IL83433A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-08-05 CA CA000543738A patent/CA1290335C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-05 NZ NZ221353A patent/NZ221353A/en unknown
- 1987-08-06 MX MX007667A patent/MX173324B/es unknown
- 1987-08-06 ES ES87306989T patent/ES2058118T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-06 SU SU874203115A patent/SU1593568A3/ru active
- 1987-08-06 AT AT87306989T patent/ATE91489T1/de active
- 1987-08-06 DE DE87306989T patent/DE3786507T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-06 EP EP87306989A patent/EP0259972B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-06 ZA ZA875812A patent/ZA875812B/xx unknown
- 1987-08-07 JP JP62198007A patent/JPS63246364A/ja active Pending
- 1987-08-07 DK DK414087A patent/DK414087A/da not_active Application Discontinuation
- 1987-08-07 CN CN87105515A patent/CN1021050C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-07 AU AU76680/87A patent/AU605498B2/en not_active Ceased
- 1987-08-07 HU HU873600A patent/HU204520B/hu not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-01-11 US US07/464,644 patent/US4983619A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK414087D0 (da) | 1987-08-07 |
| IL83433A (en) | 1992-03-29 |
| PT85477B (pt) | 1990-06-29 |
| CA1290335C (en) | 1991-10-08 |
| ES2058118T3 (es) | 1994-11-01 |
| CN1021050C (zh) | 1993-06-02 |
| ATE91489T1 (de) | 1993-07-15 |
| DE3786507T2 (de) | 1993-11-11 |
| EP0259972B1 (en) | 1993-07-14 |
| US4983619A (en) | 1991-01-08 |
| IL83433A0 (en) | 1988-01-31 |
| AU7668087A (en) | 1988-02-11 |
| PH23488A (en) | 1989-08-16 |
| HUT46684A (en) | 1988-11-28 |
| EP0259972A3 (en) | 1990-05-02 |
| DE3786507D1 (de) | 1993-08-19 |
| GB8619433D0 (en) | 1986-09-17 |
| DK414087A (da) | 1988-02-09 |
| SU1593568A3 (ru) | 1990-09-15 |
| MX7667A (es) | 1993-09-01 |
| EP0259972A2 (en) | 1988-03-16 |
| AU605498B2 (en) | 1991-01-17 |
| PT85477A (en) | 1987-09-01 |
| MX173324B (es) | 1994-02-16 |
| NZ221353A (en) | 1990-04-26 |
| JPS63246364A (ja) | 1988-10-13 |
| EG18231A (en) | 1992-10-30 |
| CN87105515A (zh) | 1988-03-23 |
| ZA875812B (en) | 1989-04-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK175824B1 (da) | Styrylpyrazoler,-isoxazoler og analoge forbindelser farmaceutiske præparater med aktivitet mod 5-lipoxygenase eller cyclooxygenase eller............ | |
| CA2029372C (fr) | Derives du 1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4110337A (en) | Triazolobenzodiazepines | |
| TW199152B (hu) | ||
| CZ288527B6 (cs) | Derivát benzofuranu, benzothiofenu, indolu nebo indolizinu, způsob jejich přípravy, jejich použití a farmaceutický prostředek, který je obsahuje | |
| CA2068261A1 (en) | Urea derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same | |
| TW446704B (en) | Naphtho[2,3-B]heteroar-4-yl derivatives for treating metabolic disorders related to insulin resistance or hyperglycemia | |
| JPH06271545A (ja) | ヘテロ環含有カルボン酸誘導体 | |
| US4517188A (en) | 1-Pyrimidinyloxy-3-hetaryl-alkylamino-2-propanols | |
| US4194003A (en) | New pyrrole derivatives, process for their preparation and therapeutic applications thereof | |
| HU190023B (en) | Process for producing imidazoline derivatives and non toxic salts thereof | |
| KR970011580B1 (ko) | 항알레르기 활성을 갖는 신규의 벤조티오펜 | |
| HU204520B (en) | Process for producing pharmaceutically active compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH05148226A (ja) | ライノウイルスによりひき起こされる感染の治療に適した新規な合成化合物 | |
| JPH0222059B2 (hu) | ||
| US5187175A (en) | 2-carbonyl substituted-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents | |
| US6255498B1 (en) | Method for synthesizing diaryl-substituted heterocyclic compounds, including tetrahydrofurans | |
| US4097582A (en) | 6',2-(2'-Arylchromonyl) propionic acids, and analgesic and anti-inflammatory derivatives thereof | |
| SE453293B (sv) | 3,3-dialkyl- och 3,3-alkylen-indolinderivat, sett att framstella dessa och farmaceutiska kompositioner innehallande desamma | |
| US4122200A (en) | 6',2-(2'Arylchromonyl) propionic acids, and analgesic and anti-inflammatory derivatives thereof | |
| CA1070320A (en) | 3-(5-aryl-2-furyl)-3-hydroxypropionic acids and ethyl esters | |
| CA1338844C (en) | Thiophene carboxamine derivatives and their use as pharmaceuticals | |
| US3576822A (en) | Thiophene thiosemicarbazones | |
| NO771033L (no) | Analogifremgangsm}te for fremstilling av ( (tenoyl-3)-4-fenyl)-2-propionsyre med analgetisk, anti-inflammatorisk og anti-blodplatesammenklumpende virkning | |
| NO743556L (hu) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |