CN1021050C - 丁烯酰胺衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

具有药物特性的下述通式化合物及其盐类的制备方法：

Description

本发明涉及新的化合物及其药物用途。
具有药物特性的若干苯基丁烯酰胺化合物已在英国专利1571990公开。该化合物在苯环上可由各种取代基任意取代，取代基包括甲基或乙基。
相比之下，本发明化合物是取代的杂环衍生物。他们具有下列通式（Ⅰ）及其盐：
Figure 871055155_IMG10
（Ⅰ）
式中，X是R1（HO）C＝C（CN）-，R1（CO）-CH（CN）-或
R1和R2各是氢或C1-6烷基，R3，R4，R5和R6各是氢、羟基、卤素、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷硫基、C2-5烷氧基羰基、任意取代的苯基、任意取位的苯氧基、R′R″N-，其中R′和R″各为氢或C1-4烷基，或R″′CONH-，其中R″′是C1-4烷基，或式-CR7R8R9的基团，其中R7，R8和R9各为C1-6烷基、卤素取代的C1-6烷基或任意取代的苯基，或R7和R8与碳原子连接在一起并与之结合，形成含有3-7个碳原子的环烷基，或R7、R8和R9与碳原子一起并与之结合，形成含有4-9个碳原子的双环烷基，以及Y是除吡唑外的5或6元的杂环。
本发明化合物及其药物上可接受的盐，在治疗免疫病如关节炎和治疗与白细胞三烯病有关的疾病的可能性试验中，证明其是有效的药物。
显然，以X为R1（HO）C＝C（CN）-的上述式（Ⅰ）的化合物，可以以互变异构形存在，通过下列平衡予以表明：
Figure 871055155_IMG12
当采用普通合成方法制备时，化合物是上列式（Ⅱ）和（Ⅲ）的Z和E异构体的混合物，Z型占优势。Z型和E型可用常规结晶方法进行分离。酮型是合成异构体（Ⅱ）和（Ⅲ）的中间体。
式（Ⅰ）中，C1-6烷基可以带支链，也可以不带支链，并且可以是甲基、乙基、丙基、1-甲乙基、丁基、1-甲丙基、1，1-二甲乙基、戊基或己基。同样，C1-4烷基可以是甲基、乙基、丙基或1-甲乙基，而C1-4烷氧基和C烷硫基则是分别从由氧原子或硫原子与苯环连接的基团中衍生。当这些基团被卤素取代时，由卤素原子置换一个或多个氢原子，卤素原子为氟、氯或溴为佳，尤以氟或氯原子最佳。卤素取代烷基的最佳例子是三氟甲基取代基。R3、R4、R5和R6也可以是卤素，当是卤素时最好是氟、氯或溴。当R3、R4、R5或R6为C2-5烷氧羰基时，则为式ROCO-的C2-5烷氧羰基，其中R是C1-4烷基，当R3、R4、R5或R6为任意的取代苯 基或任意的取代苯氧基时，则苯基最好是由选自下列基团中1-3个基团任意取代，这些基团就是：卤素、硝基、氰基、羧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、卤素取代的C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷氧基、卤素取代的C1-4烷硫基和C2-5烷氧羰基。
当R7和R8构成环烷基时，环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基，当R7、R8和R9一起构成双环基时，则该基最好含有4-7个碳原子，双环〔4.1.0〕庚基即是其中一例。
杂环基Y可以是除吡唑外的任何5元或6元的杂环，其例子包括由噻吩、呋喃、吡咯、吡啶、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、咪唑和嘧啶衍生的基团。苯基和α-氰基β-酮酰氨基的连接点可以是在杂环上的任何可利用的碳原子。Y的优选者为下列双取代基：
2，5-噻吩
2，4-噻吩
2，5-呋喃
2，5-吡咯
2，6-吡啶
2，5-噻唑
2，5-噁唑
2，5-咪唑
3，5-异噻唑，和
2，6-嘧啶。
如果需要，杂环基可被取代，例如可被一个或多个C1-4烷基取代，诸如被1个或2个C1-4烷基尤其是甲基取代。特别是吡咯环上氮原子可被烷基化。
当然，由于酸性羟基的存在，也有可能制备本发明化合物的盐。这类盐包括在本发明中。他们可以是任何已知的碱加成盐，这类盐的例子 是由氢氧化铵和碱金属、碱土金属氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐中衍生的那些盐，以及由脂族胺和芳族胺、脂族二胺和羟烷基胺衍生的盐。特别适用于制备下述一类盐的碱包括氢氧化铵、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钙、甲胺、二乙胺、乙二胺、环己胺和乙醇胺。其中尤以钾盐和钠盐为最佳。此外，在苯环上还可以有形成盐的其他基团，可以提供碱加成盐和酸加成盐。以药物上可接受的盐为最佳，但是其他的盐也包含在本发明内，因为他们可用于制备其他化合物或得到良好的晶型。
式（Ⅰ）的较佳化合物就是下述这些化合物：
（ⅰ）X是R1（HO）C＝C（CN）-，更准确地说是
Figure 871055155_IMG13
（ⅱ）R3，R4和R5是氢
（ⅲ）R2是氢
（ⅳ）R2是甲基
（ⅴ）R1是C1-6烷基，最佳为甲基
（ⅵ）R6是氢，C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基或-CR7R8R9，其中R7，R8，R9各是C1-4烷基
（ⅶ）R6是-CR7R8R9，R7，R8和R9各是C1-4烷基
（ⅷ）R7和R8共同构成3-7个碳原子的环烷基，R9是C1-6烷基或苯基
（ⅸ）-CR7R8R9基团与苯环连接位置是相对于酰氨基的对位位置。
一组较佳的化合物是下式的化合物及其盐
式中，R1是C1-4烷基，R2是氢或甲基，R7，R8和R9各是氢或C1-4烷基，Y最好是噻吩。
另一组较佳化合物是下式的化合物及其盐
Figure 871055155_IMG15
式中，R1是C1-4烷基，R2是氢或甲基，R7和R8共同构成3-7个碳原子的环烷基，R9是C1-4烷基或苯基，Y最好是噻吩。
本发明还包括制取式（Ⅰ）化合物的方法，其中包括：
a.式（Ⅳ）化合物与式（Ⅴ）化合物反应
式中，M是一碱价金属离子，R1和R3至R8的定义同上，由此生成的盐可任意与酸反应，释放出X为R1（HO）C＝C（CN）-的游离羟基化合物，
b.式（Ⅵ）化合物与碱反应
Figure 871055155_IMG17
（Ⅵ）
式中，R1至R8的定义同上，由此生成的盐可任意与酸反应，释放出X为R1（HO）C＝C（CN）-的游离羟基化合物，
c.式（Ⅶ）化合物与式（Ⅷ）的胺反应
式中，Z是囟素，最好是氯，得到的化合物中X是
Figure 871055155_IMG19
或
d.水解式（Ⅸ）化合物
Figure 871055155_IMG20
（Ⅸ）
式中，R1至R6的定义同上，R10是离去基团。
上述反应a.最好是在诸如四氢呋喃一类惰性有机溶剂中并在-30℃-100℃温度条件下进行，得到下式的盐
Figure 871055155_IMG21
通过诸如盐酸等含水无机酸一类酸的作用并在0℃-100℃温度条件下，转化为式（Ⅰ）所示的游离羟基化合物。这是合成Y为噻吩或呋喃的式（Ⅰ）化合物的最佳路线。
制备式（Ⅳ）化合物可以通过诸如碱金属醇盐的乙醇溶液一类的碱的作用，打开下式适宜的异噁唑衍生物的环，
Figure 871055155_IMG22
在5℃-80℃温度条件下，得到M为碱金属离子的化合物，或通过5-甲 基异噁唑与丁基锂的四氢呋喃溶液在-80℃-30℃温度条件下进行反应，得到M为锂的化合物，继之任意与适合的烷基溴或烷基碘反应，得到R1为C2-6烷基的式（Ⅳ）反应物。合成式（Ⅴ）化合物可以采用常规方法，例如通过适合的羧酸衍生物与二苯基磷酰基叠氮化物和三乙胺在二甲基甲酰胺溶液反应，并回流加热由此得到的叠氮化物。
关于反应b，最好在-80℃-100℃温度条件下，最好在诸如四氢呋喃、乙醇或二甲亚砜一类惰性有机溶剂中进行。
式（Ⅵ）反应物的制备很容易，通过式（Ⅶ）的异噁唑基囟化物与式（Ⅷ）适合的胺缩合即可得到
Figure 871055155_IMG23
式中，Z为囟素，最佳为氯。
反应最好在-70℃-110℃温度条件下，在甲苯一类惰性有机溶剂中进行。
式（Ⅶ）化合物可以通过下列反应顺序制备
Figure 871055155_IMG24
式（Ⅷ）化合物可以采用常规方法制备，例如在Y为噁唑的式（Ⅰ）化合物条件下，可以采用van    Leusen等所介绍的方法（J.Org.Chem.1981，46，2069）制备。
R2为C1-6烷基的式（Ⅷ）化合物可通过适合的烷基化方法，从相应的胺制备，例如先用甲酰乙酸酐处理，继之用氢化铝锂还原，得到R为甲基的化合物;或先用适宜的链烷酰卤化物酰化，继之用氢化铝锂还原，得到R为C烷基的化合物。此外，该化合物还可用氢化铝锂的乙醚溶液还原相应的异氰酸酯进行制备。
关于上述反应d，最好在5℃-100℃条件下在水介质中进行。可以使用无机酸如盐酸或碱金属碱如氢氧化钠。R10是在水解反应中被去除的离去基团，准确地说是C1-4烷氧基，苯氧基或R′R″N-，其中R′R″各自是C1-4烷基。
式（Ⅸ）化合物的制备可从下式适宜的胺先与氰乙酸或氰乙酸酯反应，进行该反应使用脱水剂如二环己基碳二亚胺溶于适合的溶剂如二氯甲烷处理，或通过加热，
Figure 871055155_IMG25
得到下式的化合物，然后该化合物在在乙酸酐中与原乙酸三烷基酯或高级链烷酸酯反应，最好是使用催化量的氯化锌一类路易斯酸进行反应，
Figure 871055155_IMG26
得到所需的中间体。
显然，在式（Ⅰ）所示苯环上的各取代基可以互换。例如在主要缩合 反应步骤完成以后，环上的羧基取代基或与环上苯基取代基连接的羧基可以通过水解适宜的腈或烷氧羰基衍生物制取。
通过试验，证明本发明化合物能改善免疫应答，试验肯定这些化合物抑制由刀豆素A诱发的T细胞的增生和移植物对宿主的反应，即T细胞的中介过程。本发明化合物在佐剂关节炎试验中也具有疗效，（B.B.Newbould    Chemotherapy    of    Arthritis    Induced    in    Rats    by    Mycobacterial    Adjuvant，Br.J.Pharmacol.21，127-136（1963））。
上述特征说明本发明化合物具有抗炎特征，并且可用于治疗例如关节炎，还可以治疗免疫病症，如全身性狼疮和移植物排斥。
本发明化合物还能抑制5-脂氧合酶产物的形成，正如J.Harvey和D.J.Osborne在其试验中所介绍的（J.Pharmacologieal    Methods    9，147-155（1983）），由此还说明可用于治疗有关白细胞三烯的病症。这些病症包括速发型超敏反应、肺系统的过敏反应，例如在肺功能障碍方面如外源性哮喘和工业哮喘，在与急性感染或慢性感染症有关的其他炎性障碍方面，如变应性皮肤病、异位性湿疹和特应性湿疹、牛皮癣、接触性超敏反应，血管神经性水肿、支气管炎，胆囊纤维化，以及风湿热。此外，由于本发明化合物能抑制白细胞三烯的形成，所以对各种炎症都具有可能的疗效，并且还可以用于治疗癌症。
本发明化合物可以各种方式施药，例如口服或直肠投药，吸入投药，局部施药或肠胃外施药，例如以药物组合物形式注射给药。这类组合物是本发明的组成部分，并且以制药技术领域内已知方法制备，通常至少包括一种活性化合物与药物上可接受的稀释剂或载体相组合。在制作本发明组合物时，通常将活性成分与载体混合，或用载体稀释，和/或用载体封包，载体的形式可以是胶囊、香囊、纸或其他包装物。载体可用作稀释剂，可以是固体、半固体或用作活性成分的载体、赋形剂以及介质的液体物质。组合物的形式可以是固体或在液体介质中，有片 剂、锭剂、香囊、扁囊剂、酏剂、悬浮剂、气雾剂，含有10%以下（重量）活性化合物的软膏剂，软明胶胶囊和硬明胶胶囊，栓剂，注射溶液和悬浮液，以及无菌包装的粉剂。吸入用药的具体形式包括使用气雾器，喷雾器和汽化器。
适合载体的一些例子是：乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨醇，甘露醇，淀粉，阿拉伯树胶，磷酸钙，藻朊酸盐，西黄蓍胶，明胶，糖浆，甲基纤维素，羟基苯甲酸甲酯，羟基苯甲酸丙酯，滑石粉，硬脂酸镁和矿物油。本发明组合物可按该技术领域已知技术，配制成在患者用药后活性成分能速释和缓释型制剂。
配制成单位剂量形式的组合物，最好每单位剂量含有5毫克至500毫克，较常用的为25至200毫克活性成分。“单位剂量形式”一语系指形体上的独立单位，适用于患者和动物的单位剂量，每单位含有根据产生所需疗效计算得到的预定量的活性物质，并与所要求的药物载体组合。
在宽剂量范围内，本发明化合物都是有效的，例如通常治疗成年人的日剂量范围为0.5-300毫克/公斤，较常用的范围则为5-100毫克/公斤。但是，不言而喻，实际上化合物的用量是由医生根据有关情况决定的，包括患者的病情、所用化合物和用药方法的选择，因此上述剂量范围在任何情况下都不能限定本发明的内容。
下述实施例将说明本发明X为R1（HO）C＝C（CN）-的式（Ⅰ）化合物，开始是制备成以Z为主体的Z和E异构体的混合物。经纯化得到Z异构体产物。
实施例1
（ⅰ）氰基丙酮，钠盐
采用机械搅拌，使钠块（7.36克）溶于无水乙醇（368毫升），该反应在氮气氛下进行。搅拌生成的热溶液，直至温度降到约20℃。
在12分钟内，滴入5-甲基异噁唑（26.56克），搅拌生成的白色热悬浮液1小时12分钟，然后在水浴中冷却并搅拌1小时24分钟。
滤出白色固体，在过滤器中用40-60℃石油醚（50毫升）进行洗涤，在46℃的烘箱中真空干燥，得到氰基丙酮·钠盐。
（ⅱ）2-（4-三氟甲基苯基）噻吩
在烧瓶中，随着剧烈搅拌将4-氨基三氟甲苯（25克）加到水（62.5毫升）和浓盐酸（35毫升）中，生成稠厚的白色悬浮液。
在乙醇/CO2浴中冷却悬浮液，于0-3℃和15分钟内，由滴液漏斗加入亚硝酸钠（11.3克）的水（39毫升）溶液。
生成的稀薄奶油色悬浮液在1-3℃搅拌24分钟，然后，在1-3℃和3分钟内加入噻吩（128.6毫升，136.35克），1分钟后，接着在1.5-3℃和4分钟内加入乙酸钠（无水的）（62.33克）的水（156毫升）溶液。
在0-5℃机械搅拌反应混合物3.5小时，然后在室温磁力搅拌62.5小时。
将该反应混合物转移到分液漏斗，除去底部的水层，并用醚（2×75毫升）萃取。
醚萃取液与上部暗棕色有机层合并，用水（4×15毫升）洗涤、MgSO4干燥、以水泵过滤，蒸汽浴蒸发，得到胶状棕色固体。
该固体溶于沸无水乙醇（40毫升），在冰浴中冷却46分钟，然后过滤。过滤器中的棕色固体用冰冷的无水乙醇（3×10毫升）洗涤，生成的奶油色固体在真空干燥器中，用硅胶干燥过夜，得到2-（4-三氟甲基苯基）噻吩，熔点：114.5℃。
（ⅲ）5-（4-三氟甲基苯基）噻吩-2-羧酸
在氮气氛和经过烘干的仪器中，磁力搅拌用3A分子筛干燥过的醚（267毫升）中的2-（4-三氟甲基苯基）噻吩（20.387克）。
该溶液在冰浴中冷却，并且在4-8℃和22分钟内，加入1.6M的丁 基锂的己烷溶液（78.6毫升）。
该混合物在冰浴中再搅拌44分钟，然后，随着手工搅拌，用约2分钟，将其小心地加到粉状CO2的醚浆料中（使浆料总体积约267毫升）。
混合物保持9分钟，同时间歇搅拌，然后，在3分钟内随着手工搅拌，极细心加加入水（400毫升），接着转移到分液漏斗，除去醚层，并用水（1×100毫升）洗涤，而主水层用醚（1×100毫升）洗涤。
合并的水相加入浓盐酸调节至pH1，沉淀出奶油色固体，再经过滤，在过滤器中用水（总体积1升）洗涤。最终的洗液pH值为5。
产品在真空干燥器中用硅胶干燥，得到5-（4-三氟甲基苯基）噻吩-2-羧酸，熔点：227℃。
（ⅳ）2-叠氮羰基-5-（4-三氟甲基苯基）噻吩
在氮气氛和经过烘干的仪器中磁力搅拌用4A分子筛干燥的二甲基甲酰胺（74毫升）中的上述酸（21.241克）。
加入三乙胺（14.5毫升，10.6克），在环境温度下连续搅拌，直至完全溶解为止。
混合物在乙醇/CO2浴中冷却，在0-2℃和26分钟内加入二苯磷酰基叠氮化物（21.47克）的无水二甲基甲酰胺（10毫升）溶液。
用油浴代替冷却浴，将该棕色溶液在35℃±20℃加热1.5小时，然后在环境温度冷却66.5小时。
该棕色溶液注于冰（约500毫升）中，产生奶油色固体沉淀，用乙酸乙酯（1×250毫升，2×100毫升）萃取，合并的萃取液先后用饱和碳酸氢钠水溶液（4×25毫升）和水（4×25毫升）洗涤。该萃取液用MgSO4干燥，过滤和在43℃真空蒸发，得到米黄色固体，即2-叠氮羰基-5-（4-三氟甲基苯基）噻吩，熔点：97℃。
（Ⅴ）2-异氰酸根合-5-（4-三氟甲基苯基）噻吩
在氮气氛下磁力搅拌用4A分子筛干燥的无水甲苯（400毫升）中的上述叠氮化物22.179克，然后，用加热套使之回流，得到清澈的溶液。
回流搅拌反应混合物1小时12分钟，生成的棕色浊溶液在冰浴中搅拌3小时，然后滤出奶油色固体，在过滤器中先后用甲苯（50毫升）和40-60℃石油（20毫升）洗涤，在真空干燥器中用硅胶进行干燥。
合并滤液和洗涤液，在73℃真空蒸发，得到浅棕色油，在冷却到室温时固化。再在40-60℃的石油醚（100毫升）中进行搅拌，过滤，在过滤器中用40-60℃石油醚（2×20毫升）洗涤，该固体在真空干燥器中用硅胶进行干燥，得到2-异氰酸根合-5-（4-三氟甲基苯基）噻吩，熔点：64℃。
（ⅵ）2-氰基-3-羟基-N-〔5-（4-三氟甲基苯基）-噻吩-2-基〕丁-2-烯酰胺
在氮气氛和经烘干的仪器中，磁力搅拌用新鲜钠干燥和蒸馏过的四氢呋喃（105毫升）中的氰基丙酮·钠盐（6.41克）。溶液在冰浴中冷却，并且在1-4℃和15分钟内，加入研细的上述异氰酸酯（16.45克）在无水四氢呋喃（66毫升）中的浊溶液。
移去冷却浴，将棕色悬浮液搅拌9分钟后，用油浴加热至50℃，然后在52-53℃搅拌2小时13分钟。该混合物在室温和氮气氛下保持67小时，再经过滤，滤出奶油色固体，在过滤器中用少量四氢呋喃洗涤，然后，在烘箱内46℃真空干燥。
合并滤液和洗涤液，进行真空蒸发，得到棕色固体泡沫状物质。该物质在水中（550毫升）搅拌，并且加入2N    NaOH（25毫升）使达到pH12，然后用醚洗涤。
水相经过滤除去少量不溶固体，随着搅拌加入浓盐酸，调节至pH1。
滤出沉淀的奶油色固体，在过滤器中用水（750毫升）洗涤，在46℃ 的真空烘箱中干燥。
产品溶于沸乙酸乙酯（300毫升），热过滤使之澄清，在环境温度贮存19小时。
滤出奶油有色晶体，在46℃的真空烘箱中干燥，得到2-氰基-3-羟基-N-〔5-（4-三氟甲基苯基）噻吩-2-基〕丁-2-烯酰胺，熔点：245-246℃。
实施例2
（ⅰ）2-〔4-（1，1-二甲乙基）苯基〕噻吩
分数份将1-溴-4-（1，1-二甲基）乙苯（100克）的蒸馏得的无水四氢呋喃（150毫升）溶液加到磁力搅拌着的镁金属（11.67克）在蒸馏得的无水四氢呋喃（100毫升）悬浮液中。通过加热引发格利雅反应后，将1-溴-4-（1，1二甲乙基）苯以保持该溶剂沸腾的速率加入。加入后，反应混合物回流加热2小时，待反应混合物冷却到室温，小心地注入到冰冷的2-溴代噻吩（76.51克）在含有二氯-双（1，3-二苯膦基）丙烷镍Ⅱ（0.15克）的蒸馏得的无水四氢呋喃（250毫升）溶液中（见G.R.VanHecke和W.D.Horrocks，Inorg.Chem.，第1966页，5，1968）。加入4-（1，1-二甲乙基）苯基溴化镁溶液后，移去冰浴，在0.75小时内，以每份为0.1-0.2克再加入二氯-双（1，3-二苯膦基）丙烷镍Ⅱ（2.75克），采用冰浴使反应混合物回至室温。加入全部催化剂后，搅拌黑棕色溶液，并回流加热2小时，然后静置16小时。滗析分离沉淀的溴化镁，用四氢呋喃洗涤并滗析分离，将该溴化镁溶于水（500毫升）中，用乙酸乙酯（2×200毫升）萃取，与滗析的溶液合并，用乙酸乙酯稀释到1500毫升，用碳酸氢钠溶液洗涤、MgSO4干燥、活性碳处理并过滤（3次），真空除去溶剂，得到棕色油（86.57克）。该油用克莱森蒸馏头在80-120℃/0.65毫米汞柱下蒸馏，然后通过包有棉绒的20厘米×2厘米维格罗分馏柱和空气冷凝器再蒸馏。收集沸点100-112℃/0.35毫米汞柱的馏分，得到2-（4-（1，1- 二甲乙基）苯基）噻吩。
（ⅱ）2-羧基-5-〔4-（1，1-二甲乙基）苯基〕噻吩
随着机械搅拌，将2-〔4-（1，1-二甲乙基）苯基〕噻吩（111.6）克溶于用3A分子筛干燥的醚（1145毫升）。
用乙醇/CO2浴将该溶液冷却至0℃，然后在0-19℃和46分钟内滴入1.55M正丁基锂的己烷溶液（458毫升）。
再连续搅拌2小时，在此期间使温度从-19℃逐渐上升至0℃。
借助于氮气压力，通过玻璃管，将反应混合物在15分钟内输送入机械搅拌的二氧化碳粒（约1730克，粒的大小为2×1厘米）的醚（575毫升）浆液中。
将该混合物搅拌1小时14分钟后，小心地加入水（2.88升），接着加入2N氢氧化钠溶液（567毫升）。
搅拌29分钟后，过夜分离各层。
除去下部的碱液层，加入浓盐酸调节至pH1。
过滤除去灰白色沉淀物，并用水（2升）洗涤。
在62℃真空干燥后，得到标题化合物，熔点：242℃。
（ⅲ）2-叠氮羰基-5-〔4-（1，1-二甲乙基）苯基〕噻吩
随着机械搅拌，把2-羧基-5-〔4-（1，1-二甲乙基）苯基〕噻吩\\（115.26克）加到三乙胺（44.8克）和经4A分子筛干燥的二甲基甲酰胺（346毫升）中。
生成的溶液用冰浴冷却，在2.5-15℃和15分钟内滴入二苯磷酰基叠氮化物（121.82克）的无水二甲基甲酰胺（58毫升）溶液。
在添加期间，分离出大团的奶油色固体。
再搅拌5分钟后，由加热套代替冰浴，在37±2℃搅拌该混合物1小时40分钟，然后，注入到碎冰（2升）和水（1.5升）中。
由过滤除去奶油色固体，然后在0.1N氢氧化钠溶液（800毫升） 中机械搅拌10分钟。
滤出的固体用水（总体积2升）洗涤，然后在室温，用硅胶真空干燥，熔点：104℃。
（ⅳ）2-〔4-（1，1-二甲乙基）苯基]-5-异氰酸根合噻吩
磁力搅拌的2-叠氮羰基-5-〔4-（1，1-二甲乙基）苯基〕噻吩（123.32克）在用4A分子筛干燥的甲苯（1升）溶液回流加热1小时19分。
在60℃真空蒸发，得到的深奶油色固体在室温干燥，熔点：76℃。
（Ⅴ）2-氰基-N-〔5-（4-（1，1-二甲乙基）苯基〕噻吩-2-基〕-3-羟基丁-2-烯酰胺
氰基丙酮·钠盐（40.98克）在经新鲜钠干燥和蒸馏的四氢呋喃（200毫升）中悬浮液进行机械搅拌，并用冰浴冷却。
在3-5℃和40分钟内滴入2-〔4-（1，1-二甲乙基）苯基〕-5-异氰酸根合噻吩（100克）的无水四氢呋喃（400毫升）微浊溶液。
在冰浴中再搅拌芥子色悬浮液20分钟后，移去冰浴，在环境温度继续搅拌52分钟，然后放入55±2℃加热套内加热1.5小时。
真空蒸发后，剩余的奶油色膏浆在0.7N氢氧化钠（975毫升）中搅拌30分钟。
滤去不溶奶油色固体，碱性滤液通过加入浓盐酸调节至pH1，滤去沉淀的奶油色浆膏状固体，用水（约3升）洗涤，以60℃真空部份干燥。
在无水乙醇2升中回流搅拌该固体15分钟，然后在冰浴中搅拌45分钟。过滤后，用冰冷的乙醇（400毫升）洗涤，并在60℃真空干燥，再用活性炭（5克）的沸乙酸乙酯（2.25升）中搅拌10分钟，进一步提纯。滤去活性炭，在过滤器中用热乙酸乙酯（300毫升）洗涤，滤液和洗涤液合并，采用真空蒸发，使体积减小1.5升。
在冰浴中静置1小时后，滤去浅绿色晶体，用40-60℃石油醚（100毫升）洗涤，45℃真空干燥。
晶状固体最后用1N氢氧化钠（750毫升）和醚（750）毫升搅拌，进行提纯。下部的碱液层被除去。并过滤至澄清。加入浓盐酸调节至pH1。滤出生成的奶油色沉淀固体，在过滤器中用水（2升）洗涤，并经60℃真空干燥，熔点：226-228℃。
用同样方法制备下列化合物：
2-氰基-N-〔5-（4-（1-氰基-1-甲乙基）苯基）噻吩-2-基〕-3-羟基丁-2-烯酰胺，熔点：222-224℃。（由2-羧基-5-〔4-（1-氰基-1-甲乙基）苯基〕噻吩制得）。
2-氰基-N-〔5-（4-氟苯基）噻吩-2-基〕-3-羟基丁-2-烯酰胺，熔点：232-234℃。
（由2-羧基-5-（4-氟苯基）噻吩制得）。
2-氰基-N-〔5-（4-氯苯基）噻吩-2-基〕-3-羟基丁-2-烯酰胺，熔点：252-254℃。
（由2-羧基-5-（4-氯苯基）噻吩制得）。
2-氰基-N-〔5-（4-（1，1-二甲基丙基）苯基）噻吩-2-基〕-3-羟基丁-2-烯酰胺，熔点：211-213℃。
（由2-羧基-5-〔（4-1，1-二甲基丙基）苯基〕噻吩制得）。
2-氰基-N-（5-苯基噻吩-2-基）-3-羟基丁-2-烯酰胺，熔点：240-241℃。
（由2-羧基-5-苯基噻吩制得）。
2-氰基-N-〔5-（4-甲基苯基）噻吩-2-基〕-3-羟基丁-2-烯酰胺，熔点：245-247℃。
（由2-羧基-5-（4-甲基苯基）噻吩制得）。
2-氰基-N-〔4-（4-（1，1-二甲乙基）苯基）噻吩-2-基〕-3-羟基丁-2-烯酰胺，熔点：243-246℃。
（由2-羧基-4-〔4-（1，1-二甲乙基）苯基〕噻吩制得）。
实施例3
（ⅰ）乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯
乙酰乙酸乙酯（130.14克），原甲酸三乙酯（148.2克）和乙酐（204.18克）回流加热90分钟，用旋转式蒸发器除去易挥发副产品，得到暗红色油（约400毫升），经过15厘米维格罗分馏柱减压蒸馏，得到128克澄清油（沸点：100-110℃，1毫米汞柱）。该产物是Z和E（1∶1）乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯的混合物。
（ⅱ）5-甲基异噁唑-4-基羧酸乙酯
盐酸羟胺（52.6克）溶于水（150毫升）并进行搅拌，同时加入冰冷的氢氧化钠（30.28克）的水（100毫升）溶液。该溶液经搅拌15分钟后加入无水乙醇（600毫升），再搅拌15分钟。乙氧基亚甲基乙酰乙酸乙酯（128克）溶于无水乙醇（100毫升），并加到该羟胺溶液中。搅拌30小时后，在旋转式蒸发器中除去溶剂（浴温45℃）。澄清的油经过15厘米维格罗分馏柱减压蒸馏，在50-54℃/0.5毫米汞柱，收集澄清油产物。
（ⅲ）5-甲基异噁唑-4-基羧酸
5-甲基异噁唑-4-基羧酸乙酯（65克）在10MHCl（500毫升）中回流加热3小时，冷却结晶出产物，经过滤和干燥，得到42克白色晶状固体，熔点：134-136℃。
（ⅳ）5-甲基异噁唑-4-基碳酰氯
亚硫酰氯（118克）加到5-甲基异噁唑-4-基羧酸（42克）中，在室温进行搅拌并加入二甲基甲酰胺（0.2毫升）。搅拌回流加热该溶液2小时，在50℃真空除去剩余的亚硫酰氯，然后用15厘米维格罗分馏柱减压蒸馏剩余物，得到油，沸点：32-34℃/0.1毫米汞柱。
（Ⅴ）2-氨基-4-〔4-（1，1-二甲乙基）苯基〕噻唑
这种化合物的熔点145.5℃，按照Eilingsfeld，H，Neumann，P.;Seybold，G.，Lenke    D，和Friedrich，L.，欧洲专利申请44，442号所用方法进行制备。
（ⅵ）N-〔4-（4-（1，1-二甲乙基）苯基〕噻唑-2-基〕-5-甲基异噁唑-4-基羧酰胺
2-氨基-4-〔4-（1，1-二甲乙基）苯基〕-噻唑（8克）和经3A分子筛干燥的吡啶（2.72克）的混合物在3A分子筛干燥的二氯甲烷（20毫升）溶液中以磁力搅拌，用冰浴冷却。该反应在氮气氛中在烘干的仪器中进行。
在3.5-9℃和32分钟内，滴入5-甲基异噁唑-4-基碳酰氯（5克）的无水二氯甲烷（50毫升）溶液。
移去冰浴，在环境温度继续搅拌21.25小时。
反应混合物先后用0.5N盐酸（2×20毫升）和水（2×20毫升）洗涤。用MgSO4干燥、过滤和55℃的真空蒸发后，得到剩余的奶油色固体，熔点为210℃。
滤出从合并的酸和水洗涤液中沉淀的白色固体，用水（2×100毫升）洗涤，经60℃真空干燥后，得到标题化合物，熔点219-220℃（分解）。
（ⅶ）2-氰基-N-〔4-（4-（1，1-二甲乙基）苯基）噻唑-2-基〕-3-羟基丁-2-烯酰胺
N-〔4-（4-（1，1-二甲乙基）苯基）噻唑-2-基〕-5-甲基异噁唑-4-基羧酰胺（6.02克）加入到氢氧化钠（0.496克）和水（20毫升）、二甲基亚砜（10毫升）和无水乙醇（150毫升）的溶液中。
在室温搅拌22小时后，另外加入氢氧化钠（0.496克）的水（10毫升）溶液，继续搅拌24小时后，以54℃真空蒸发该澄清溶液，得到有芥子色的油。
该油与0.04N氢氧化钠溶液（2.5升）和醚（200毫升）一起摇混。
滤除不溶固体，用醚（200毫升）洗涤后，悬浮于2N盐酸（75毫升），并保存在超声浴中5分钟。
过滤及用水（6×50毫升）洗涤后，以60℃真空干燥奶油色固体，用沸乙酸乙酯（300毫升）再结晶，得到纯丁烯酰胺，经60℃真空干燥后，该产物熔点为226-228℃（分解）。
从同样方法制备下述化合物：
2-氰基-N-（5-苯基噻唑-2-基）-3-羟基丁-2-烯酰胺，熔点＞260℃。
实施例4
（ⅰ）4-（1，1-二甲乙基）苯基甲基酮
在室温和氮气氛下，1小时内将4-（1，1-二甲乙基）苯（50克）和乙酰氯（32.2克）一起滴加到机械搅拌的着氯化铝（52.2克）的二氯甲烷（100毫升，无水的）悬浮液中。该混合物变成暗红/棕色，在室温再搅拌3.5小时，倾注入到冰（800毫升+400毫升）上，并加入浓HCl（约100毫升），静置，冰被溶化时，用乙醚（5×200毫升）萃取，然后用MgSO4干燥，真空除去溶剂，真空蒸馏提纯，得到红色油，沸点为70℃/0.25毫米汞柱。
（ⅱ）1-（N，N-二甲氨基）-3-（4-（1，1-二甲乙基）苯基丙-1-烯-3-酮
在5分钟内，将N，N-二甲基甲酰胺二乙缩醛（5.01克）的无水乙醇（2.5毫升）溶液滴加到搅拌着的加热到80℃的4-（1，1-二甲乙基）苯基甲基酮（5克）的无水乙醇（50毫升）溶液中，边搅拌边加热回流过夜，用薄层色谱法监测反应进程，减压除去剩余的乙醇，得到的棕色油在Cardice中冷却，得到黄色固体，该产物用40-60℃石油醚再结晶。
（ⅲ）2-氨基4-（4-1，1-二甲乙基）苯基）嘧啶
金属钠（10.4克）加到无水乙醇（40毫升）中，当钠全部溶解时，将如此生成的乙醇钠溶液加到碳酸胍（1.56克）和（1-（N，N-二甲氨基）-3-（4-1，1-二甲乙基）苯基）丙-1-烯-3-酮（2.5克）混合物的无水乙 醇（40毫升）溶液中，随着搅拌，该混合物回流加热过夜。用薄层色谱法监测反应进程，冷却生成的固体物，经过滤和用水洗涤，除去Na2CO3，得到白色晶状固体，熔点为186℃。
（ⅳ）2-氰基-N-〔4-（4-（1，1-二甲乙基）苯基）嘧啶-2-基〕-3-羟基丁-2-烯酰胺
所述化合物是由步骤（ⅲ）中间体经实施例3所述方法制备的，该产物熔点为224-225℃。
实施例5
（ⅰ）2-（4-（1，1-二甲乙基）苯基-1-甲基吡咯
在氮气氛和-70℃，15分钟内，边搅拌边将含丁基锂的己烷液（79.65毫升，1.55M）滴入1-甲基吡咯（10克）的无水四氢呋喃（80毫升）溶液中，然后，在该溶液升温至室温（20℃），1小时后，加到无水氯化锌（18.5克）的无水四氢呋喃（160毫升）溶液中，（该氯化锌在使用前，放入300℃烘箱干燥16小时），生成的混合物在室温搅拌1小时后，随着搅拌滴加到1-溴-4-（1，1-二甲乙基）苯（17.52克）的无水四氢呋喃（200毫升）溶液，该无水四氢呋喃含有氯化双（三苯膦）钯Ⅱ（1.18克）。得到时的混合物在室温搅拌过夜，回流加热2小时，然后冷却至室温，在室温静置16小时后倾注入到乙酸乙酯（1000毫升），用水（2×100毫升）、2M盐酸（2×100毫升）和饱和碳酸氢钠溶液（3×250毫升）进行洗涤。乙酸乙酯溶液经干燥（MgSO4），用真空除去溶剂，得到于135℃/0.1毫米汞柱蒸馏的粗制产物。
（ⅱ）5-（4-（1，1-二甲乙基）苯基-1-甲基吡咯-2-羧酸
在氮气氛和-75℃，1小时内，随着搅拌将丁基锂（24.84毫升己烷中，1.55M浓度）滴加到2-（4-（1，1-二甲乙基）苯基-1-甲基吡咯（8克）的无水四氢呋喃（150毫升）溶液中，升温至室温及搅拌1小时后，将该混合物倾注入含二氧化碳固体块（600克）的乙醚（400毫升）中，二氧化 碳任其蒸发。该醚溶液用2M氢氧化钠（3×100毫升）萃取，用5M盐酸进行酸化和用乙醚（2×100毫升）、乙酸乙酯（2×100毫升）萃取水溶液。萃取液经干燥（MgSO4），用真空除去溶剂，得到5-（4-（1，1-二甲乙基）苯基-1-甲基吡咯-2-羧酸，熔点：192～194℃。
（ⅲ）2-氰基-N-[5-（4-（1，1-二甲乙基）苯基）-1-甲基吡咯-2-基〕-3-羟基丁-2-烯酰胺
所述化合物是用上述中间体经实施例2所述方法制备的。
实施例6
（ⅰ）5-溴呋喃-2-羧酸甲酯
三氟化硼甲醇（6.3毫升，7.6克）加到搅拌的5-溴呋喃-2-羧酸（10克）的甲醇（90毫升）溶液中，在氮气氛下回流加热5小时。再加入三氟化硼甲醇（5毫升），该混合物回流加热5小时，冷却至室温，静置10小时后，真空除去溶剂，剩余物倾入饱和的碳酸氢钠溶液（300毫升），用乙酸乙酯（3×200毫升）萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠溶液（2×100毫升）洗涤，用MgSO4干燥，真空除去溶剂，得到5-溴呋喃-2-羧酸甲酯，熔点为62℃。
（ⅱ）1-（1，1-二甲基乙基）-4-三丁基甲锡烷基苯
边搅拌边将1-溴基-4-（1，1-二甲乙基）苯（10.656克）的无水四氢呋喃（40毫升）溶液滴入金属镁（1.264克）的无水四氢呋喃（10毫升）液中。加热引发反应后，以保持溶剂沸腾的速率滴入1-溴-4-（1，1-二甲乙基）苯。加入后，该混合物回流加热1小时，然后冷却至室温，滴加三正丁基氯化锡（14.12毫升）的无水四氢呋喃（20毫升）液。该混合物回流加热1小时，倾注入冰水（300毫升）中，用乙醚（2×100毫升）萃取，用碳酸氢钠（50毫升）洗涤，用MgSO4干燥，真空除去溶剂，得到的黄色液体倾注到熔结物上的快速色谱硅胶（25克）上。该产物用己烷洗涤，待真空除去己烷后，得到无色液体，可直接用于下一反 应。
（ⅲ）5-（4-（1，1-二甲乙基）苯基呋喃-2-羧酸甲酯
5-溴呋喃-2-羧酸甲酯（2克）、4-（1，1-二甲基乙基）-4-（三丁基甲锡烷基）苯和氯化双-（三苯膦）钯Ⅱ（0.377克）无水四氢呋喃（25毫升）溶液，在氮气氛下回流加热8小时，待冷却后倾注到乙酸乙酯（100毫升）中，用碳酸氢钠（3×100毫升）洗涤，MgSO4干燥，用真空除去溶剂，得到5-（4-（1，1-二甲基乙基）苯基呋喃-2-羧酸甲酯。
（ⅳ）5-（4-（1，1-二甲乙基）苯基呋喃-2-羧酸
氢氧化钠（1.42克）的水（17.75毫升）溶液加到剧烈搅拌着的5-（4-（1，1-二甲乙基）苯基呋喃-2-羧酸甲酯（4.579克）的四氢呋喃（100毫升）溶液中，在室温搅拌17小时，真空除去溶剂，剩余物溶于10%碳酸氢钠溶液（200毫升）后，用2M盐酸酸化。该混合物用乙醚（3×200毫升）萃取，该醚溶液用水洗涤，MgSO4干燥，真空除去溶剂，得到5-（4-（1，1-二甲乙基）苯基呋喃-2-羧酸，熔点为230℃。
（ⅴ）2-氰基-N-[5-（4-（1，1-二甲乙基）苯基）-1-呋喃-2-基〕-3-羟基丁-2-烯酰胺
所述化合物是用上述中间体经实施例2所述方法制备的。
实施例7
以举例方式列出下述药物制剂：
（ⅰ）注射制剂
含5毫克/毫升活性成分的注射制剂由下述成分制备
活性成分    250毫克
0.1M氢氧化钠    10毫升
1/10N盐酸    2毫升
含5%Poloxamer    F68的等渗盐水，配至50毫升
（ⅱ）硬胶囊配制剂
活性成分    100毫克
1%聚硅氧烷淀粉    50毫克
流动性淀粉    50毫克
（ⅲ）片剂配制剂
活性成分    100毫克
微晶纤维素    185毫克
羧甲基纤维素钠（交联的）    3毫克
聚乙烯吡咯烷酮    10毫克
硬脂酸镁    1毫克
实施例8
以大鼠脾脏细胞的刀豆素A响应作为主要的体外评价，以确定本发明化合物的活性。在文献中叙述了确定刀豆素A响应的许多方法。所采用的方法类似于Lacombe P等在FEBS 3048 191，227～230页所述的方法。与该方法的不同之处仅在于不用Hepes，每个培养穴使用2×105个细胞，采用刀豆素A（3微克/毫升）。2-巯基乙醇的需求量（2×10-5M），加入0.1微居里氚化胸苷，4小时后，采集细胞。
例如实施例2所述的本发明化合物，在10微摩尔浓度剂量时，都高于50%的抑制程度。

Claims (5)

1、一种制备下述通式化合物及其盐类的方法：
Figure 871055155_IMG2
式中：X是R1(HO)C=C(CN)-，R1(CO)-CH(CN)-，
R1是甲基，R2是氢，R3、R4、R5、R6中，其一氢、卤素、C1-C6烷基、卤原子或氰基取代的低级烷基，其他三个都是氢，
Y是2，5-噻吩基、2，5-呋喃基、2，5-噻唑基、2，6-嘧啶基、3，5-异噻唑基、2，5-吡咯基、2，6-吡啶基、2，5-噁唑基、2，5-咪唑基、2，4-噻吩基；
该方法包括：
(a)式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)化合物反应，
式中：M是一碱价金属离子，R1和R3至R6的定义同上，可将由此生成的盐任意与酸反应，得到其中X为R1(HO)C=C(CN)-的游离羟基化合物，
(b)式(Ⅶ)化合物与式(Ⅷ)的胺反应，
Figure 871055155_IMG4
式中：Z是卤素，最好是氯，R1至R6的定义同上，
得到的化合物中X是
Figure 871055155_IMG5
(c)式(Ⅵ)化合物与碱反应，
Figure 871055155_IMG6
式中：R1至R6的定义同上，可将由此生成的盐任意与酸反应，得到其中X为R1(HO)C=C(CN)-的游离羟基化合物，
或
(d)水解式(Ⅸ)化合物，
Figure 871055155_IMG7
(Ⅸ)
式中，R1至R6的定义同上，R10是离去基团。
2、根据权利要求1所述，制备其中X是
Figure 871055155_IMG8
的化合物的方法。
3、根据权利要求1或2所述，制备其中Y是2，5-噻吩基或2，4-噻吩基的化合物的方法。
4、根据权利要求1或2所述，制备其中R6是氢、C1-4烷基、卤素取代的C1-4烷基或碳原子数不超过6的-CR7R8R9，其中R7，R8和R9各是C1-3烷基的化合物的方法。
5、根据权利要求1所述，制备下式化合物及其盐类的方法：
Figure 871055155_IMG9
式中：R1是甲基，R2是氢，R7、R8和R9各是C1-3烷基，R7、R8、R9总碳原子数不超过5，Y的定义同前。
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