CN1144091A - 具有视网膜样活性的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了治疗若干种用视网膜样化合物可治疗的疾病和症状的药物组合物和方法，其中用于治疗的化合物基本上无致畸作用，对皮肤没有刺激。该方法适用于治疗怀孕或育龄期的雌性哺乳动物，包括人类在内。

Description

具有视网膜样活性的化合物
本发明涉及的是给予包括人类在内的哺乳动物以具有视网膜样(retinoid)活性且基本上无致畸活性并能明显降低皮肤毒性的化合物的方法。本发明还涉及适合于给予所说的具有视网膜样活性、能降低皮肤毒性且基本上无致畸活性的化合物的药物组合物。另外，本发明同时还涉及具有所说视网膜样活性、能降低皮肤毒性且无致畸活性的新的化合物。
具有视网膜样活性的化合物是现有技术所熟知的，并且在大量的美国和其它国家专利文献以及科学出版物上有描述说明。视网膜样活性能治愈或缓解包括人类在内的哺乳动物物种的许多疾病症状和病情，这点是本领域普遍公知和接受的。换言之，本领域通常认为，含有一种或若干种视网膜样化合物活性成份的药物组合物可用作细胞增殖及分化的调节剂，尤其是作为制剂，可用于治疗皮肤病，如痤疮、毛囊角化病、牛皮癣、鱼鳞癣、湿疹和特应性皮炎；治疗和防止恶性细胞过度增殖性疾病如上皮癌、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌和髓细胞样白血病；改变和防止新内膜增生所致的动脉粥样硬化及心瓣再狭窄；治疗和防止其它非恶性细胞过度增殖性疾病如子宫内膜增生、良性前列腺肥大、增生性玻璃状视网膜病及发育不良；治疗自身免疫疾病和免疫学病变(如盘状红斑狼疮)；治疗慢性炎症如肺纤维化；治疗和防止与脂质代谢和转移有关的疾病如脂质代谢障碍；促进伤口愈合；治疗干眼病以及转变和防止太阳对皮肤的损伤效应。
然而，现有技术所开发研制的具有视网膜样特性的化合物均有缺点。现有技术的一些化合物当涂抹用于皮肤(治疗皮肤病的一种重要应用方式)时能产生严重的刺激，并且口服给药时也会引起皮肤毒性。具有视网膜样活性的现有技术的许多化合物是致畸的。致畸性或致畸活性可定义为，一种药剂对发育中的胎儿所产生的不良影响。本领域一般认为，孕妇，甚至于虽未妊娠但处于育龄期的妇女应避免致畸药物。
由于如前所述的原因，现有技术十分需要能有效地治疗以往靠视网膜样化合物治疗的那些疾病、并且降低了或无致畸活性、同时对皮肤无明显刺激的新的化学物质、药物组合物及治疗方法。
关于具有视网膜样或其它生物学活性的具体化合物或化合物种类，请参见下列实例。
DE3316-932A公开了1-苯基-2-苯并二氢吡喃基-丙烯衍生物及硫和氨类似物。该说明书中的具体实施例是对-[(E)-2-(4，4-二甲基-6-苯并二氢吡喃基，二氢苯并噻喃基或1，2，3，4-四氢-6-喹啉基)丙烯基]-1-苯甲酸乙酯。
US4,826,984公开了苯并吡喃基(苯并二氢吡喃基)和苯并吡喃基-丙烯基苯甲酸及其酯，其中一个实施例是对-(2-(4，4-二甲基苯并二氢吡喃-6-基)-丙烯基苯甲酸乙酯。
EP130795A公开了4，4-二甲基-6-苯并二氢吡喃基链烯基苯甲酸衍生物、二氢苯并噻喃基和四氢喹啉基类似物。这些化合物中的苯并二氢吡喃、二氢苯并噻喃和四氢喹啉环上的第2和第7位是未取代的。
WO8500-806A公开了4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-6-基、4，4-二甲基-二氢苯并噻喃-6-基-乙烯基和4，4-二甲基-苯并二氢吡喃-6-基和4，4，-二甲基-二氢苯并噻喃-6-基-丙烯基苯甲酸，它们的酯，以及相应的噻吩羧酸和其它杂环酸类似物。苯并二氢吡喃或二氢苯并噻喃环上的第2位是未取代的。
EP350846A公开了对-(2-(3，4-二氢-4，4-二甲基-二氢苯并二氢吡喃-7-基)-丙烯基)苯甲酸乙酯及相关化合物。
WO8504652A公开了某些二芳基取代的丙烯基化合物，其中的一个实施例是(E)-4-[2-(4-异丙苯基)-丙烯基苯甲酸乙酯。
EP206751A公开了作为白三烯(leukotriene)合成抑制剂的2-取代的苯基-链烯基-喹啉衍生物。该参考文献中的-个化合物实例是(E)-4-(3-(2-(喹啉-2-基)-1-甲基乙烯基苯氧基)丁酸。
EP0098591A1公开了灭鼠用的(rodenticidal)二取代的丙烯基化合物，其中的一个实例是对-[2-(4，5，6，7-四氢-4，4，7，7-四甲基苯并[b]噻吩-2-基)丙烯基苯甲酸乙酯，另一个实例是6-[(E)-2-(4，5，6，7-四氢-4，4，7，7-四甲基苯并[b]噻吩-2-基)丙烯基]烟酸乙酯。
GB专利2190-378公开了四甲基-四氢萘丙烯基苯酚化合物，其中的实例有邻、间、或对(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯基)苯酚。
DE3602-473A公开了芳烯基-苯酚衍生物，其中的实例是(E)-1-(4-羟苯基)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯和(E)-1-(4-甲氧苯基)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)丙烯。
EP176033A公开了异噁唑基-乙烯基1，2-二氢化茚和四氢萘衍生物，其中的一个实例是(E)-5-[2-(3-氟-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-2-萘基)-1-丙烯基]异噁唑-3-羧酸。
EP公开号303915公开了以2，3-二氢化茚基及四氢萘基和取代的苯基丙烯作为视网膜样物质，其中苯基上的取代基是硫取代基。所公开的化合物中的一个实例是甲基4-(2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基(丙烯基)苯砜。
EP176032A公开了6-苯乙烯基-四氢-萘衍生物，其中的实例有(E)-4-[2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-7-羟基-2-萘基)-1-丙烯基]苄醇，和E-4-[2-(5，8-二氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸。
EP专利315071公开了1-苯并环庚烯基-2-羰基-苯乙烯衍生物，其中的一个实例是对-(E)-2-(6，7，8，9-四氢-7，7-二甲基-5H-苯并环庚烯-2-基)丙烯基苯甲酸乙酯。
DE3524-199-A公开了茋-4-羧酸衍生物，其中的实例有[E-2-(3，4-二异丙苯基)丙烯基]苯甲酸、[E-2-(3-叔丁苯基)丙烯基]苯甲酸。
EP专利245825公开了杂环基-链烯基苯衍生物，其中的实例有3-(β-(4′-羟基-3′-甲氧苯基)乙烯基)-5-甲基吡唑和5-(β-4′-羟基-3′，5′-双-(1，1-二甲基乙基)苯基)-乙烯基)-5-甲基吡唑。
EP210929A公开了一些用于皮肤病和眼科药物的2-芳基-萘衍生物。用于合成这些化合物的中间体包括某些芳乙烯基苯衍生物。
DE3531722A公开了某些具有维生素A样活性的苯并降冰片烯衍生物。
GB2164-938A公开了某些具有视网膜样活性的2-苯乙烯基-萘衍生物。这些化合物的一个实例是2-(4-甲基-β-甲基-苯乙烯基)萘。
US4,326,055公开了带有一个取代的苯环和一个取代的1，2-二氢化茚或四氢萘基团的乙烯衍生物。这些化合物被认为是肿瘤抑制剂，可用于治疗皮肤病和风湿病。
US4,723,028公开了具有视网膜样活性的1，2-二苯乙烯(茋)衍生物。
US4,740,51 9公开了具有视网膜样活性的某些芳族杂环衍生物。
已公开的欧洲专利申请0130795公开了一些乙烯衍生物，其中乙烯部分被一个取代的苯基和一个取代的苯并二氢吡喃、二氢苯并噻喃或喹啉基团所取代。这些化合物可用于抑制哺乳动物体内软骨的降解。
本发明人的一些尚未结案的申请和最近授权的专利受让予了本申请的同一受让人，它们涉及到了具有视网膜样活性的其它一些化合物。
按照本发明，现已发现，下式1所示的局部结构或部分能使具有视网膜样或有关生物活性的二取代乙烯一类化合物显著降低致畸活性，同时降低皮肤毒性。
Figure A9310841700291
在式1中，局部给出的环代表一芳香环，该芳香环可以是碳环或杂芳香环的6元或5元环，并且可以与特别是如下所述的另一环缩合。R1为低级烷基、Cl、Br、或I，R2为H、低级烷基、Cl、Br、或I，R3为低级烷基、Cl、Br、或I、或者为醚、硫醚、酯、硫酯、胺或取代的胺基团。本发明的一个重要特征是乙烯部分(双键)连接在芳香环上，即其中，芳香环中与直接连接双键的碳所相邻的碳上(也就是说邻位上的碳)有一个带位阻基团(不是氢)的取代基(R3)，并且，与邻位取代的芳香环相连的烯烃双键上的碳亦被一取代基(R1)(非氢)所取代。
如前所述，本发明包括用一种非致畸药物组合物治疗包括人类、尤其是育龄妇女和孕妇在内的哺乳动物的方法，所说的组合物含一种或一种以上式2或式3化合物作为活性成份，能用于治疗以往靠视网膜样化合物治疗的疾病，也就是说可作为细胞增殖或分化的调节剂，尤其是作为制剂用于治疗皮肤病如痤疮、毛囊角化病、牛皮癣、鱼鳞癣、湿疹和特应性皮炎；治疗和预防恶性细胞增多病患如上皮癌、乳腺癌、前列腺癌、头颈癌和髓细胞性白血病；改变和防止由于新内膜增生所致的动脉粥样硬化及心瓣再狭窄；治疗和防止其它非恶性细胞增多疾病如子宫内膜增生、良性前列腺肥大、增生性玻璃状视网膜病及发育异常；治疗自身免疫疾病和免疫学病变(如盘状红斑狼疮)；治疗慢性炎症如肺纤维化；治疗和预防与脂质代谢和转移有关的疾病如脂质代谢障碍；促进伤口愈合；治疗干眼病；以及转变和防止太阳对皮肤的损伤效应。
本发明还涉及用于上述治疗方法的药物组合物。
Figure A9310841700301
本发明特别包括用视网膜样化合物治疗有效但因其人所共知的皮肤毒性问题而使用受限的那些疾病的治疗方法。
Figure A9310841700311
式2中的有关符号定义如下：
R1为低级烷基、Cl、Br、或I
R2为H、低级烷基、Cl、Br、或I
R3为低级烷基、Cl、Br、I、OR11、SR11、OCOR11、SCOR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHCOR11或NR11-COR11；
R5和R6分别为H、低级烷基、Cl、Br、I、1-6个碳原子的低级烷氧基或低级硫代烷氧基，或者R6不存在；
A为n等于0-5的(CH2)n、含3-6个碳原子的低级支链烷基、含3-6个碳原子的环烷基、含2-6个碳原子且1或2个双键的链烯基，含2-6个碳原子且1或2个三键的炔基；
B为氢、COOH或其药物中可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2或CR7OR13O，其中R7为含1-5个碳原子的烷基，环烷基或链烯基，R8为含1-10个碳原子的烷基，或含5-10个碳原子的环烷基，或者为苯基或低级烷基苯基，R9和R10分别为氢、含1-10个碳原子的烷基、或含5-10个碳原子的环烷基、或者为苯基或低级烷基苯基，R11为含1-10个碳原子的烷基、苯基或低级烷基苯基，R12为低级烷基，R13为含2-5个碳原子的二价烷基；
X1为CR5或N，当X1为N时，其可处于6元芳香环上任一未取代的位置上；
Y为苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、咪唑基和噁唑基；
Z分别为H、或者为一或二个取代基，该取代基是低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、含1或1个以上双键的低级链烯基、含1或1个以上双键的低级烯氧基，或含1或1个以上双键的低级硫代烯氧基，或
Z为-(CR14)4-，或
Z为-(CR14)＝(CR14)-C(R14)2-，或
Z为-(CR14)3-N-，或
Z为-(CR14)＝(CR14)-X2-，或
Z为-C(R14)2-C(R14)2-X2-，或
Z为-C(R14)2-CR14＝CR14-X2-，或
Z为-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-，或
Z为-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-X2-，其中R14分别为H、低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、Cl、Br或I，X2为O、S或NR15，R15为H或低级烷基。
式3中的符号R1、R2、R3、R5、Y、A、B和Z与式2的有关定义相同，或者R5可以不存在；5元环中的虚线圈表示该环中有两个双键，并且
X3为O、S、NH或N-低级烷基，X3可以在5元芳香环上任一未取代的位置上。
本发明的新化合物由下式4、5和6表征：
Figure A9310841700331
式4中R1、R2、R3、R5、R6、A和B与式2有关定义相同。
R20分别为H或低级烷基，Y1为噻吩基、呋喃基或吡啶基。
Figure A9310841700332
式5中R1、R2、R3、R5、R6、A和B与式2有关定义相同；R20同式4定义；
Y2为苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基，X4为S、O、NH或N-低级烷基。
Figure A9310841700341
式6中R1、R2、R3、A和B与式2有关定义相同；
Y2为苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基R21和R22为H或低级烷基，但其中的两个取代基不能同时为H。
图1给出了口插管法给予一次剂量化合物10mg/Kg后，不同时间上，小鼠血浆和胚胎中化合物AGN191701的浓度(ng/ml或ng/g，如图所示)曲线。
图2给出了呈比较标准百分率的3H-胸苷的结合量(DNA合成的度量)与试验化合物和对照化合物的浓度函数关系曲线。X轴上的刻度为视网膜样化合物的对数摩尔浓度。
图3给出了对化合物AGN191440(化合物11)所做的HL60细胞NBT还原(细胞分化)分析结果曲线。
图4给出了对化合物AGN191701(化合物19)所做的HL60细胞NBT还原(细胞分化)分析结果曲线。
图5给出对化合物AGN191768(化合物15)所做的HL60细胞NBT还原(细胞分化)分析结果曲线。
图6给出了对现有技术化合物AGN191183和AGN191440(化合物11)所做的HL60细胞转谷氨酰胺酶分析结果曲线。
图7给出了对AGN191642(化合物13)所做的HL60细胞转谷氨酰胺酶分析结果曲线。
图8给出了对AGN191701(化合物19)所做的HL60细胞转谷氨酰胺酶分析结果曲线。
图9给出了对AGN191659(化合物21)所做的HL60细胞转谷氨酰胺酶分析结果曲线。
一般实施方式定义
烷基一词指且包括被称为直链烷基、支链烷基和环烷基的任何和全部基团。烯基一词指且包括具有一个或一个以上不饱和位点的直链烯基、支链烯基和环烯基。低级烷基是指上面限定的宽范围定义中含1-6个碳原子的烷基基团，如果适用的话，包括含3-6个碳原子的支链和环烷基基团。同样地，低级烯基定义为含2-6个碳原子的直链烯基和3-6个碳原子的支链和环烯基。
本文所用的“酯”一词指且包括有机化学经典定义范围内的任何化合物。当B(式2、3、4、5和6中的)为-COOH时，该词义包括用醇，特别是用有1-6个碳原子的脂族醇处理该官能团后所得的产物。当酯是由B为-CH2H的化合物衍生而来时，该词义包括式-CH2OOCR11的化合物，其中R11为任何取代或未取代的脂族、芳香族或脂族芳香族基团，脂族部分有1-6个碳原子的是优选的。
优选的酯衍生于有10个或低于10个碳原子的饱和脂族醇或酸，或者是衍生于有5至10个碳原子的环醇或饱和脂环醇和酸。特别优选的脂族酯是由低级烷基酸或醇而衍生的那些酯。苯基酯或低级烷基苯基酯亦是优选的。
酰胺的定义与有机化学对此的经典定义相同。在本发明中，其包括未取代的酰胺和全部脂族和芳香族单和双取代的酰胺。优选的酰胺是衍生自含10或低于10个碳原子的饱和脂族基团或含5-10个碳原子的环基或饱和脂族环基的单和双取代的酰胺。特别优选的酰胺是衍生自低级烷基胺的那些酰胺。由苯基胺或低级烷基苯基胺所衍生的那些单和双取代的酰胺亦是优选的。未取代的酰胺也是优选的。
缩醛和缩酮包括式-CK的基团，其中K为(-OR)2。在此R为低级烷基。K也可以是-OR1O-，其中R1为2-5碳原子的直链或支链低级烷基。
对于用于本发明治疗方法的任一化合物来说，如果化合物具有能够生成盐的官能团，如酸或胺官能团，则可以制成药物中可接受的盐。药物中可接受的盐可以是任何保留了母体化合物活性且对受药者及本文所涉及的受药者无任何损害和不良影响的盐。
上述盐可以由任何有机或无机酸或碱得到，该盐可以是一价或多价离子盐。其中与酸官能团相关特别优选的是无机离子、钠、钾、钙和镁。有机胺的盐可用胺制得，尤其是铵盐如一、二和三烷基胺或醇胺。所说的盐也还可以由咖啡因、氨基丁三醇及类似分子制得。如果有能够形成酸加成盐(acid addition salts)的碱性足够强的氨存在的话，可以用任何无机或有机酸或烷基化剂如甲基碘制成所说的盐。优选的盐是由无机酸如盐酸、硫酸或磷酸生成的那些盐。很多简单的有机酸如一元、二元或三元酸亦可采用。
按照本发明治疗方法采用的化合物以及包含新的组成部分的本发明的化合物均包括至少一个双键，因此可以存在有反式和顺式(E和Z)异构体。另外，用于本发明治疗方法的一些化合物可以包含一个或一个以上手性中心，因此存在有对映形和非对映形。本发明的范围包括所有这些异构体本身以及顺反异构体混合物，还包括非对映体混合物和对映体的外消旋混合物(旋光异构体)。
             给药方法
用于本发明治疗方法的化合物可以采用内吸收或局部给药的方式，这取决于对欲治疗病情、具体治疗部位的需要，所给药剂的数量等之类的考虑。
具体说治疗皮肤病时，可以采用局部给药的方式，但在某些情况下，如治疗严重的膀胱痤疮(Cystic acne)，可以优选口服给药的方式。可以使用任何通用的局部用配制剂如溶液、悬浮液、凝胶、软膏或油膏等。所说的局部用配制剂的制备例如在Remington′sPharmaceutical Science(第17版，Nack出版公司，Easton，Pennsylvania)所列举的药物配制剂技术中有充分的描述。对于局部使用来说，这些化合物也可以以粉末或喷雾剂，尤其是气溶胶的形式给药。
如果药剂为内吸收给药，可以将其制成粉剂、丸剂、片剂等，或制成糖浆或酏剂，以便用于口服给药。对于静脉内或腹膜内给药，可将化合物制成能够注射给药的溶液或悬浮液。在某些情况下，可以将这些化合物配制成栓剂或作为埋于皮下的缓释配制剂，或配制成肌内注射剂。
可将其它药物加到局部用配制剂中以达到治疗皮肤干燥、避免光照之第二目的；治疗皮肤病、防止感染、减少刺激和炎症等的药物亦可加入。
通过给予治疗有效量的一种或一种以上本发明的化合物能够达到治疗皮肤病或其它任何已知或发现能用视网膜样化合物治疗的病症之目的。治疗用浓度系为达到减轻特定病情或阻滞其扩大之目的的浓度。在某些情况下，可以预防性地使用药剂以防止一特定病症的突发。具体的治疗浓度随着病情的不同而改变，在某些情况下，可以随着治疗病症的严重程度和病人对治疗的敏感程度而改变。因此，一具体治疗浓度最好当时当地通过例行试验来确定。但是，可以预知，例如治疗痤疮或其它此类皮肤病时，含0.001-5％(wt)，最好约0.01-1％(wt)的配制剂通常为治疗有效浓度。如果采用内吸收给药，多数情况下，0.01-100mg/Kg体重/天，最好约0.1-10mg/Kg即能达到治疗效果。
            生物学活性
用于本发明治疗方法的化合物无致畸活性，或者显著低于现有技术化合物的致畸性。本发明化合物无致畸性由ICR孕鼠的体内畸形学研究而得到证实。研究方法说明如下：
        动物
采用ICR小鼠(Ace动物，Boyertown，PA)。将成龄雄性和未交配过的雌性ICR小鼠饲养在受控环境室内，在使用两周前，使之适应12小时光照/黑暗周期(光照周期上午6时至下午6时)。所有的鼠均按Purina Lab Chow饲养，并随意供给自来水。3-4只雌鼠为一组与一只经证实有生育力的雄鼠同关一笼4小时。阴道栓物一经存在后即刻作为交配成功的证据，该天称为受孕的第0天。
        畸形学
在受孕的第11天上午(上午10点)给予一次口服剂量(0.1，1.0，10或100mg/Kg)的试验用药剂。在受孕的第17天，在轻度醚麻醉状态下，通过宫颈脱位而将全部动物致死。剖腹取胎检查外形畸形状况并称量；然后将每胎之胎鼠的一半在95％乙醇中固定并采用快速茜素红-S染色法将骨骼染色。将上述制备物在解剖显微镜下扫描检查中轴骨骼和附属骨骼的畸形状况。每胎胎鼠的另一半在布安液中固定，并通过手动切片刀系列切片(freehand razorserial sectioning)扫描检查大脑、脸及腭的异常情况。
通过计算出受害孕体占全部植入部位的百分率，分析剂量与畸形和吸除(resorption)发生率相关性的差异。在统计学意义上比较各组情况，方法即以学生的拱形t-试验为基础，将百分率转变为平方根。在0.05可能性水平上的值被认为是显著的。由剂量响应数据的拟合对数曲线计算出中值有效剂量。
                   表1
                                                 致畸效应
                   #           #        ％      ％     ％化合物       剂量  处理的胎鼠  正常胎鼠  再吸收的  颚裂  肢体缺陷
       (mg/kg)                      (Resorbed)AGN191440     1        7           5        19      13      17(化合物11)    10       8           1        2       88      75
          100      3           0        100     --      --AGN191183     0.01     5           2        3       29      20(现有技术)    0.1      4           0        30      100     100
          1        2           0        100     --      --
          10       2           0        100     --      --
                       表1(续)
                                                致畸效应
                   #          #         ％      ％     ％化合物       剂量  处理的胎鼠  正常胎鼠  再吸收的  颚裂  肢体缺陷
        (mg/kg)                     (Resorbed)AGN191701     1        1          1         18       0      0(化合物19)    10       3          3         14       0      0
          100      3          2         2        19     22
研究结果示于表1。从表1可以看出，化合物AGN191183是具有式7所示结构的现有技术化合物。式7的化合物缺少按本发明所要求且如式1所示的降低致畸性(或无致畸性)所必需的结构部分。有关该化合物的数据表明其具有明显的致畸性，因为当以一次剂量0.1mg/Kg给予该化合物时，全部胎鼠(100％)均出现畸形效应。与此相反，本发明的两个举例性化合物(在本申请中，化合物AGN191440亦称化合物11，AGN191701亦称化合物19)致畸性均显著降低。化合物AGN191440的致畸作用比AGN191183约低100倍(例如1mg/Kg的AGN191440所产生的致畸作用比AGN191183在0.01mg/Kg时的还要低)，AGN191701的致畸作用比AGN191183的约低104倍(如，100mg/Kg的AGN191701产生的致畸作用低于0.01mg/Kg的AGN191183所产生的致畸作用)。
采用试管生物分析法测定鸡胚细胞中软骨形成(骨形成)的抑制作用，该方法为畸形的经典测定法，所得结果示于表2。分析方法描述如下：
按照一种生物分析法，采用肢芽间质细胞的高密度“斑点”培养物来比较受试药剂的不同浓度抑制软骨形成分化的能力。将孕期第12天的鼠胎的前肢芽(54±2体节)在胰蛋白酶-EDTA溶液中解离出来，并将所得单细胞悬浮液涂覆在塑料培养皿上呈20μl斑点(200,000细胞/斑点)铺板。在初始铺板后24小时将浓度为0.3ng/ml-3μg/ml(1nM-10μM)的视网膜样化合物加到培养基(Eagle′s MEM+10％胎牛血清，GIBGO)中。对照培养物仅接受载体(乙醇，浓度≤1％(V))；在另一系列培养物中将视黄酸用作阳性对照。
在铺板后96小时终止培养，此时，除掉培养基，将细胞在含0.5％氯化十六烷基吡啶嗡的10％福尔马林中固定1小时。培养物在乙酸中洗涤，并在PH 1.0的0.5％Alcian兰溶液中染色1小时，再于3％的乙酸中分化，然后用乙醇脱水，最后在显微镜下记录形成的软骨。与对照培养物相比，染色的培养物中如无软骨结节或数目减少即为软骨形成受阻的度量。对每一处理的四个相同培养物计算整个斑点内染上色的软骨结节数，平均结节数和标准偏差。按照剂量响应数据的拟合对数曲线计算出与对照比较而言的引起50％软骨形成抑制的中值浓度(IC50)。
由表2可以看出，现有技术的化合物AGN191183其IC50浓度(抑制50％软骨形成的浓度)比本发明化合物AGN191440的IC50低近1000倍，比本发明化合物AGN191701的IC50低大约6000倍。由此证明现有技术的化合物比本发明的化合物致畸潜力大得多。
                   表2
化合物                      IC50(μg/ml)AGN191183(现有技术)                0.003AGN191440(化合物11)                2.5AGN191701(化合物19)                19.0
药物动力学研究包括经口插管法给予小鼠10mg/Kg剂量的本发明化合物AGN191701，随后测定母体血浆和胚胎中的药物浓度，如图1所示，该研究表明化合物AGN191701(化合物19)确以一定的浓度(substantial concentration)存在于母体血浆和胚胎中。而且，正如表1的数据表明的那样，该化合物致畸作用极小。相反，现有技术的化合物AGN191183的致畸性是很高的，以至于在不可能检测出药物这样低的浓度下即已经引起异常胚胎。
通过若干种分析方法可以证实用于本发明治疗方法的化合物及本发明新化合物具有视网膜样活性。一种包括对人体sebocyte培养物所进行的分析，能够测出3H-胸苷进入细胞受阻，因此测出DNA合成受到抑制，并确定对sebocyte的抗增生作用(即sebostaic作用)。该试验分析也被认为是一种化合物作为抗痤疮药的有效性的一种专门分析方法。试验过程如下。皮肤来源：
将由美容手术得到的整容或去额皱的皮肤用作人体皮脂腺细胞(sebocytes)的来源。sebocytes的分离：
将分离出的sebocytes在1型有胶原涂层的培养皿中铺板，其中的DMEM/F12(1∶1)培养基中添加有8％胎牛血清、2％人体血清、10ng/ml表皮生长素、1nM霍乱毒素(choleratoxin)、1μM氢化可的松及青霉素/链霉素/两性霉素B。通过将Dispase解离的细胞在有胶原涂层的24孔(24-well)板上铺板制备第二培养物。增生研究(3H-胸苷的结合)
在上述培养基中(其总血清浓度降至2％，并且不包含氢化可的松)用试验化合物或乙醇载体在8天的期间内每2-3天处理一次几近汇合(sub-confluent)的第二培养物。在处理期间的最后6小时，用2μCi/ml 3H-胸苷标记培养物。用thichoroacetic acid和高氯酸提取出细胞中的DNA，并通过闪烁计数法检定放射性，通过二苯胺比色法分析DNA含量。结果以CPM/μg DNA表达，或以结合有约1,000-1,500cpm/μg DNA的载体对照的百分数表达。
将化合物AGN191701(化合物19)、AGN191659(化合物21)和现有技术化合物AGN191183的试验结果绘成曲线，正如图2曲线所示，在该试验分析中，现有技术的化合物是无效的，而本发明的两个实例化合物是有效的。
能够证明本发明所用化合物具有视网膜样活性的其它分析方法是HL-60转谷氨酰胺酶诱导法和HL-60分化法，步骤如下所述。分化：HL-60细胞氮兰四唑还原分析(NBT还原分析)
使HL-60细胞作为一种悬浮培养物在T-162CM2烧瓶中无血清RPMI1640培养基中生长，该培养基中添加有胰岛素(5μg/m1)、转铁蛋白(5μg/m1)和硒(3nM)。在上述RPMI1640培养基中，用试验化合物的系列稀释物处理上述细胞(在24孔盘中，1×105/孔)，所说的培养基中还加有0.2mM的二丁酰环腺苷-磷酸，该成份对细胞的有效分化是必要的。乙醇用于载体对照培养物中。在含5％CO2的恒温箱中，37℃下培养3天后，将氮兰四唑(NBT)和四十四酰佛波醇乙酸酯(TAP)与细胞混合，并使NBT和TAP最终浓度分别达到0.1％和100ng/ml，然后再于室温下培养15-30分钟。分化的HL-60细胞由于NBT还原而得到一种紫色甲脂沉淀(NBT阳性细胞)。然后将细胞在10％的仲甲醛中固定，并通过离心分离而成为球形。把此细胞球再次悬浮于少量体积的磷酸盐缓冲液中。用血球计数计计算确定每一细胞悬浮液中的细胞总数和NBT阳性的细胞数。四份同样培养物的平均值以NBT阳性细胞的百分数表达。
本领域技术人员很容易理解，该试验分析中的细胞分化是视网膜样活性的标志。化合物AGN191440(化合物11)、AGN191701(化合物19)和AGN191768(化合物15)的分析结果分别示于图3-5的曲线上。用HL-60细胞进行组织转谷氨酰胺酶分析(tTGASE)
使HL-60细胞作为一种悬浮培养物在T-162cm2烧瓶内无血清RPMI1640培养基中生长，该培养基中添加有胰岛素(5μg/m1)、转铁蛋白(5μg/m1)和硒(3nM)。在上述RPMI1640培养基中，用试验化合物的系列稀释物处理上述细胞(24孔盘中，1×106细胞/孔)，所说的培养基中另加有1nN的二丁酰环腺苷-磷酸，该成份对细胞的有效分化是必要的。乙醇用于载体对照培养物中。在含7.5％CO2的恒温箱中37℃下培养1天后，将细胞收集到一组试管中，并通过离心分离使之成球形，把细胞溶解在含20mM Tris-HCl(PH 7.5)、1mM EDTA和0.5Triton X-100的缓冲液中。取一等分溶胞产物在含20mMTris-HCl(PH7.5)、5mM CaCl2、2mg/ml二甲基干酪素、15mMB-巯基乙醇和50μCi/ml[2，3-3H]腐胺二氢氯化物(putrescine dihydrochloride)的反应混合物中分析tTGASE活性。在37℃振动水浴中反应60分钟，然后加入含0.1％腐胺(phtrescein)的10％三氯乙酸终止反应。取一等分终止后的反应混合物点滴在Whatman 3MM过滤器盘上。此过滤器盘和作为对照的空白过滤器盘用含0.1％腐胺(putrescein)的5％三氯乙酸洗涤两次，再用甲醇洗涤两次。将过滤器盘在加热灯下干燥后，通过闪烁计数确定过滤器盘内的放射性。再取一等分的溶胞产物采用Bradford法(Bio-Rad)分析其保护性浓度。待空白对照过滤器盘的放射性衰减后，算出数据，并以pmol/min/mg蛋白质表达。
正如本领域所知道的那样，上述分析试验中转谷氨酰胺酶活性的诱发是视网膜样活性的早期象征。图6中的曲线给出了此试验对化合物AGN191183(式7)和AGN191440(化合物11)的分析结果。由该曲线可以看出，在此特定的分析试验中，现有技术的化合物是无活性的，而AGN191440是有活性的。图7-9的曲线表明，在该分析试验中，本发明的其它举例性化合物(AGN191642(化合物13)、AGN191701(化合物19)和AGN191659(化合物21))也是有活性的。
用于本发明治疗方法的化合物(及本发明的新化合物)的另一优良特征是，这些化合物与缺少本发明结构特征的对比化合物相比，毒性明显降低，对皮肤的刺激显然要小。用于本发明治疗方法的化合物(以及本发明的新化合物)毒性低这点是非常有意义的，因为有毒性，尤其是对皮肤有刺激性是视网膜样化合物的一个共同缺点。因此，式1所示的结构赋予本发明化合物显著降低的毒性及皮肤刺激效应这一点是出乎意料之外的。
具体地说，测定皮肤毒性的试验是用本发明的某些例举化合物和缺少式1、2或3中R3取代基的类似化合物进行的。“无毛雌鼠多点局部用药的两周急性皮肤毒性研究”按如下所述进行：把日剂量(以nmol表示)的“试验化合物”涂抹在无毛鼠背的皮肤上(一般每一化合物以5只鼠为一试验组)。连续5天按日剂量涂抹试验化合物，然后停止给药两天，此后再连续给药4天。第14天时，如果试验动物还活着则提供用来进行研究和试验。这期间，测试和观察与体重和皮肤状况有关的日基础情况。皮肤状况按“鳞片/鳞屑”和“擦伤”各分为0-+5级，各数字的对应关系如下。皮肤刺激性的基本评分鳞片/鳞屑                                    级别无鳞片                                        0非常轻微(有少数鳞片)                          +1轻微(～25％或小于此值)                        +2中度(大于～25％，小于～75％)                  +3中上(大于～50％，小于～75％)                  +4严重(～75％，或大于此值)                      +5擦伤                                         级别无擦伤                                           0非常轻微(轻微浅粉色的1至2处擦伤)                 +1轻微(1处或几处擦伤，深粉色)                      +2中度(大于～25％，浅红色)                         +3中上(大于～50％，红色)                           +4严重(大于～75％，深红色)                         +5
上述试验结果汇于表3中，其中日剂量用nmol表达，试验动物的体重下降以14天试验期结束时，或试验动物死亡时的百分率表示，死亡率以每组5只动物中死亡的动物数表示。表3化合物      日剂量  ％体重变化  死亡总数  鏻片/鳞屑  擦伤AGN191183    7.5       -2.3       0/5        +2       +1AGN191183    25        -13.4      0/5        +4       +1AGN191183    75        -29.8      5/5        +1       +1AGN191183    80        -2.3       5/5        +1       +2AGN191440    75        3.1        0/5        +2       +1AGN191440    124       -2.7       0/5        +2       +1AGN191440    1240      -19.5      3/5        +4       +2AGN191548    300       N/A        2/5        +5       +2AGN191549    300       3.6        0/5        +1       0表3(续)化合物     日剂量   ％体重变化  死亡总数  鏻片/鳞屑  擦伤A6N191543   800        N/A        2/5        +3       +1AGN191544   800        3.6        0/5        +1       0AGN190316   55         -2.0       0/5        +3       +2AGN190316   60         -28.9      3/5        +2       +3AGN191422   60         0.64       0/5        +1       +2AGN191422   64         1.5        0/5        +1       +1
AGN191183为式7所代表的现有技术化合物，AGN191440是化合物11，其除了在四氢萘核的第3位上有甲基外，结构完全与AGN191183相同，因此，属于本发明的范围。AGN191549是化合物24。化合物AGN191548结构与AGN191549完全相同，只是在苯并二氢吡喃核的第7位上无甲基，因此，不属于本发明的范围。AGN191544是化合物26。AGN191543除了在苯环的双键邻位上无甲基外其它结构完全与AGN191544相同，亦不属本发明的范围。AGN191422是化合物10。AGN190316与AGN191422结构完全相同，但其四氢萘核的第3位上无甲基，因此不属于本发明的范围。表3的数据证明，本发明的化合物和结构与其相似但缺少本发明特征结构的化合物相比，致死率明显降低，对皮肤的刺激显著减少。
现在参见结构通式2-6，就这些结构中的符号A[实际上是苯基或杂环基团(分别用Y、Y1或Y2代表)上的一个侧链]来说，在本发明治疗方法中所用化合物以及本发明的新化合物中，优选其中A为(CH2)n的，n为0的化合物是更优选的。
关于式2-6中的符号B，当B为-COOH或其碱金属盐或有机胺盐时，这些化合物是本发明优选的。另外，以下化合物亦是优选的，即其中的B为COOR8(R8为低级烷基的酯)，CONR9R10(酰胺)-CH2OH(醇)，CH2OCOR11，CH2OR11(R11为低级烷基，与低级醇生成的低级烷基酯和醚)，或者B为-CHO或CH(OR12)2，CHOR13O(缩醛衍生物)，其中R12和R13的定义同式2。
针对式2和3中的符号Y而育，当Y为苯基、吡啶基、噻吩基或呋喃基时，这些化合物是本发明治疗方法所优选使用的。式4是本发明的新化合物，其中Y1为噻吩基的化合物是优选的。式5和6也是本发明的新化合物，其中Y2为苯基、噻吩基或吡啶基的化合物是优选的。
式2-6中的符号R2优选为氢或低级烷基，更优选为氢。
如上所述，根据本发明，取代基R1不能为氢。在式2-6所示的全部结构中，R1优选低级烷基，更优选甲基。同样，按照本发明，R3亦不能为氢，该取代基优选低级烷基或卤素，更优选甲基、氯代或溴代。
在式2-5中，R5和R6取代基(如果有的话)优选为氢或低级烷基，更优选氢，或者R5和R6不存在。
在本发明的治疗方法中，优选X1为CR5的式2化合物，更优选X1为CH的式2化合物。在式3中，X3优选为硫。
在式2和3中，尤其是式2中，Z优选为一个氢和一个低级烷基，或两个低级烷基，一个氢和一个低级烷氧基，或两个低级烷氧基，一个氢和一个低级硫代烷氧基，或两个低级硫代烷氧基，或一个氢和一个带一双键的低级硫代烯氧基。另外，Z还优选为-(CR14)4-、-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-，或-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-X2-。在这些化合物中，R14是氢或低级烷基，尤其是甲基，且X2优选O或S的那些化合物是优选的。当式2的Z为下列之一时，那些化合物是更为优选的：C(CH3)2-CH2-CH2-C(CH3)2-(3，5，5，8，8-五甲基-四氢萘衍生物)；C(CH3)2-CH2-CH2-O-(4，4，7-三甲基-2，3-二氢苯并二氢吡喃衍生物)；C(CH3)2-CH2-CH2-S-(4，4，7-三甲基-2，3-二氢二氢苯并噻喃衍生物)；C(CH3)2-CH2-C(CH3)2-O-(2，2，4，4，7-五甲基-2，3-二氢苯并二氢吡喃衍生物)和C(CH3)2-CH2-C(CH3)2-S-(2，2，4，4，7-五甲基-2，3-二氢二氢苯并噻喃衍生物)。
在式4和5中，R20优选为低级烷基，更优选甲基。在式6中，R21和R22之一最好为支链低级烷基，更优选叔丁基。
在本发明治疗方法中，作为实质上无致畸作用、无刺激性的视网膜样治疗剂的最优选化合物是参照如下式8、9、10和11所示的那些化合物：
Figure A9310841700531
                     式8参照式8：化合物#     R3     X6   R8
10         CH3    CH    Et
11         CH3    CH    H
12         Cl      CH    Et
13         Cl      CH    H
14         Br      CH    Et
15         Br      CH    H
16         CH3    N     Et
17         CH3    N     H
Figure A9310841700532
参照式9：化合物#         X7        R8
18             S         Et(4位上COOR8)
19             S         H(4位上COOR8)
20             S         Et(5位上COOR8)
21             S         H(5位上COOR8)
22             0         Et(5位上COOR8)
23             0         H(5位上COOR8)
                           式10参照式10
化合物#                       R8
  24                          Et
  25                          H
Figure A9310841700551
参照式11化合物#        R8       叔丁基在
位置
26            Et       3 to乙烯基
27            H        3 to乙烯基
28            Et       4 to乙烯基
29            H        4 to乙烯基
本发明所用化合物的合成方法
本发明的新化合物以及用于本发明新治疗方法的化合物可以通过多种不同的化学合成途径制得。为了详细说明本发明，提供如下合成流程。合成化学家很容易理解，本发明所确定的条件是针对制备本发明新化合物的具体实施例的，但可以总结概括使之适应本说明书中的任何及全部新化合物，而且，还可以归纳概括这些条件以便获得本发明治疗方法所用的作为无致畸药物活性制剂的任何及全部化合物。反应流程1
参见反应流程1，图示说明了在本发明方法所用的苯基-丙烯基5，6，7，8-四氢萘化合物的合成。按照反应流程1，在弗瑞德-克来福特类反应条件下，使带有所要求R3、R5、R6和R20取代基(定义同式4)的5，5，7，8-四氢萘基化合物与一种试剂如R1COCl(R1定义同式4)反应，由此将R1-CO-酮官能团引入萘环的2位上。当R1为甲基时，弗瑞德-克来福特型反应中所用的试剂一般为乙酰氯。然后，使产生的式16的酮与式17的一种磷酸酯试剂进行Wittig Horner型反应。式17的磷酸酯试剂带有一个酯(COOR8)取代基，但应该理解，类似的磷酸酯试剂一般地说可以带有A-B官能团，该官能团的定义同式2。如反应流程所示，WittigHorner型反应是在有强碱如NaCH2 SOCH3(dimsyl sidium)存在下，在一种象四氢呋喃(THF)这样的溶剂中进行的。式18化合物中的乙烯键(双键)在该反应中形成。如上所述，该双键是本发明所用化合物的一个必要特征。
式18的化合物可以进一步转化，尤其是对COOR8基团的合成转化而言。
关于与式18化合物相似的其它化合物的合成，其中A-B基团的官能团不同(如见式2)，(原理适用于本发明所用的任何和全部化合物)提出如下众所周知的一般原理和合成方法。
羧酸的酯化一般是在酸催化剂如盐酸或亚硫酰氯的存在下，使酸在适当的醇溶液中回流而完成的。另外，也可以二环己基碳化二亚胺和二甲氨吡啶存在下，使羧酸与适当的醇缩合。然后按常规方法回收和提纯酯。按照March的“Advanced Organic Chemistry”(第2版，McGraw-Hill Book Company，P810)所公开的方法很容易制备缩醛和缩酮。通过已知方法，如McOmie(Plenum Publishing Press，1973)和Protecting Groups(Ed.Greene，John Wiley&Sons，1981)中公开的那些方法，使醇、醛和酮分别形成醚和酯，缩醛或缩酮，可以将它们保护起来。
为了在尚未对反应流程1(其中式17对应的化合物是无法商购的)中的Wittig Horner(或类似的)偶合反应产生影响之前即已将n值提高，应将芳族或杂芳强羧酸在Arndt-Eistert条件下进行连续处理或采用其它的同系化方法使之同系化。另外，非羧酸衍生物也可以通过适当的方法同系化。然后使同系化的酸可按上段所述的一般方法进行酯化。
制备A为(CH2)n(n等于1-5)的化合物的另一方法是，采用上述Arndt-Eistert方法或其它同系化方法，使B为酸或其它官能团的式2(或式18)化合物进行同系化。
例如，把必要数目的双键结合入与式16的酮进行偶合的中间体磷酸酯上，可以制得其中A为有一个或多个双键的烯基的式2化合物。简言之，采用应用有机化学家所熟知的合成流程，如Wittig及类似反应，或通过去掉α-卤代-芳烷基-羧酸酯或类似的羰基醛上的卤素而引入一个双键，可以得到A为不饱和碳链的上述化合物。A基团带一个三键(炔键)的式2化合物可以通过相应的磷酸酯中间体而制成。所说的中间体可由现有技术的已知反应而获得，如使相应的芳甲酮与强碱如二异丙酰胺锂进行反应而获得。
由式2和式18的化合物衍生的酸和盐很容易由相应的酯而获得。与一种碱金属的碱进行碱性皂化反应即可得到酸。例如，可将式2或式18的一种酯优选在惰性气氛中室温下溶解于一种极性溶剂如烷醇中，该溶剂中含过量约3摩尔的一种碱，如氢氧化钾，所得溶液被搅拌15-20小时，然后再冷却、酸化，最后采用常规手段回收水解产物。
采用现有技术已知的适当的酰胺化方法，可将相应的酯或羧酸转化成酰胺。制备该化合物的一种方法是先把酸转化成酰基氯，然后用氢氧化铵或一种适当的胺处理后者。例如，用一种醇碱溶液如乙醇KOH(过量约10％mole)在室温下处理酸大约30分钟。除去溶剂，将残留物溶解于有机溶剂如乙醚中，再用二烷基甲酰胺处理，最后用过量10倍的草酰氯处理。上述过程均是在适当的低温-10℃-+10℃范围内进行的。其后，将最后所述溶液在低湿下搅拌1-4小时，最好2小时。再除去溶剂，将残留物置于惰性有机溶剂如苯中，冷却至约0℃，再用浓氢氧化铵处理。将所得混合物在低湿下搅拌1-4小时，通过常规手段回收产物。
醇可按下述方法制备：用亚硫酰氯将相应的酸转化成酰基氯或用其它方法转化(J.March，“Advanced Organic Chemistry”，第2版，McGraw-Hill Book Company)，然后用硼氢化钠还原酰基氯(March，Ibid，P1124)，由此得到相应的醇。另外，酯可以在低温下用氢化铝锂还原。将上述醇在Williamson反应条件下用适当的烷基卤酰基化(March，Ibid，P357)得到相应的醚。上述醇在酸催化剂或二环己基碳二酰胺和二甲氨吡啶参与下与适当的酸反应可以转化成酯。
醛可以如此制备，即令相应的伯醇与温和氧化剂反应，所说的氧化剂如含于二氯甲烷中的重铬酸苯基偶氮二氨基吡啶(pyridiniumdichromate)(Corey，E.J.，Schmidt，G.，Tet.Lett.，399，1979)或含于二氯甲烷中的二甲亚砜/草酰氯(Omura，K.，Swern，D.，Tetrahedron，1978，34，1651)。
通过用烷基格利雅试剂或此类试剂处理醛，随后再氧化之，可由适当的醛制成酮。
按照Narch，Ibid，第810页公开的方法可将相应的醛或酮制成缩醛或缩酮。
用相应的卤代芳香化合物，其中卤素优选I，可以制成B为H的式2化合物。
Figure A9310841700611
反应流程2详细说明了制备本发明所用化合物的另一合成方法实例，尤其适用于式2中Y基团为杂芳基如噻吩基的化合物的合成。按照该反应流程实例，式16酮还原成相应的式19醇(如用硼氢化钠还原)。式19的醇用适当的试剂，如三溴化磷和三苯膦处理，转化成相应的鏻盐(如溴化三苯鏻)。式20的鏻盐是一种Wittig试剂，其在Wittig反应条件下(如正丁基锂之类的碱)与式21的溴代噻吩甲醛反应。该反应结果所生成的式22化合物具有本发明所用化合物的基本结构特征，即，R1取代基连在双键上，R3取代基在芳香环的邻位碳上，同时芳香或杂芳香基团也作为另一取代基团连在双键上。式22化合物上噻吩部分的溴代基团与叔丁基锂反应并俘获二氧化碳而转化成一个羧酸基团。式23的化合物即为本发明的活性剂，而且，如上所述，还可以转化成其它同系物和衍生物。
上述反应流程2方法的一个变换实例是，使式20的三苯鏻盐与4-乙酯苯甲醛在1，2-环氧丁烷中加热而进行反应。当式16的R3为氯代时，采用该反应是特别有利的。这些Wittig-型反应产物即为本发明治疗方法所采用的化合物；当R20为甲基，R3为Cl时，产物为化合物12。
Figure A9310841700631
反应流程3
反应流程3提供了制备本发明所用化合物的又一实例，即利用Wittig Horner型反应，使式24的苯并二氢吡喃衍生物酮与式17的磷酸酯反应。(式24中的R1、R3和R20与式4的定义相同)。按照US4,980,369的技术教导，尤其是参照该专利中反应流程2所公开的内容，以及该专利文献所给出的制备2，2，4，4，7-五甲基-6乙酰苯并二氢吡喃的实施例(第20栏58行)，可以得到式24的苯并二氢吡喃衍生物。本发明结合参考US4,980,369的说明书。在含于四氢呋喃中的双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾的参与下，式24的苯并二氢吡喃衍生物与式17的磷酸酯发生偶合反应，由此得到式25的化合物，该化合物即为本发明所用的活性剂。式25的一个优选化合物实例是化合物24。如上所述，还可以将式25的化合物衍生或转化成同系物。例如，对化合物24皂化得到化合物25。
Figure A9310841700641
反应流程4
反应流程4详细给出了获得本发明化合物的另一合成路线实例，具体地说，化合物为Z是一个或二个低级烷基且X1是CH，尤其是Z为叔丁基的式2化合物。
按照反应流程4，式26的带取代基的乙酰基(R1＝CH3)或乙酰苯同系物与式17的膦酸盐发生Wittig Horner型反应(如在含于四氢呋喃中的dimsyl Sodium参与下)。按该反应方式所得的式27的化合物即为本发明的活性剂。如上所述，式27的化合物也可以衍生和转化成同系物。按该反应流程所获得的优选化合物的实例是化合物26-29。
确信，利用以上合成路线及后面提供的具体实施例可以使应用有机化学者获得任何和全部用于发明治疗方法的活性剂化合物。不过下面仍然给出了进一步的说明和实施例。概括地说，本发明的化合物可以按照反应流程5-8所确立的反应而获得。
Figure A9310841700651
反应流程5反应流程6
Figure A9310841700662
反应流程7
Figure A9310841700663
反应流程8
反应流程5所示的反应在本领域通常被称为Wittig Horner反应，有时该反应亦称Horner Emmons反应。按照该液程，它包括酮与膦酸酯在碱性条件下反应生成烯烃键，由此得到式2的化合物。该反应流程中的反应物为式28的芳香或杂芳香酮和式29的芳香或杂芳香膦酸酯。这些结构式中的符号与式2定义相同。一般来说，式28的杂芳香酮可以通过已知的及化学文献上公开的方法获得；这些方法通常包括通过弗瑞德-克来福特或类似反应把R1CO基团(R1＝CH3时为CH3CO)引入其它适当取代的(除R1CO基团外)芳香或杂芳香化合物中。制备式29相应的膦酸酯的实例提供如下。简言之，使具有R2-CH2Y-A-B结构的烷基化芳香或杂芳香族化合物与N-溴代琥珀亚酰胺反应，然后再使所得溴代化合物R2-CHBrY-A-B与亚磷酸三乙酯反应，即可获得所说的膦酸酯。总体上说，反应流程5所示的Wittig Horner反应是制备式2和式3化合物的优选方法，尤其是A-B官能团为一强的吸电子基团(如酯)情况时。
反应流程6示出了利用Wittig Horner反应的另一条制备式2化合物的路线，并以此类推式3化合物。出现的符号同式2的定义。在该反应流程中，由类似于式28化合物的芳香或杂芳香基部分生成式30的磷酸酯。一般说，把式28的酮还原，再将所得醇转化成卤化物(优选溴化物)，最后变成磷酸酯，即可得到式30的磷酸酯。式31的芳香或杂芳香醛或酮可以通过对应用有机化学者来说简便易行的方法来获得。
反应流程7给出了获得式2化合物并类推式3化合物的又一优选方法。该反应流程图中出现的符号与式2定义相同。按照该方法，鏻盐，特别是式32的三苯鏻盐如可由式28的酮而来。式32的鏻盐可以由式28的酮还原成醇，随后再与三溴化亚磷和三苯膦反应而获得，与反应流程2给出的反应类似。此后，式32的鏻盐与式31的芳香或杂芳香醛或酮在Wittig反应中发生反应，该反应包括强碱如正丁基锂的作用。
反应流程8给出了获得式2化合物的另一种Wittig反应方法，类推式3化合物。该反应流程图中出现的符号与式2定义相同。按照该方法，式28的芳香或杂芳香酮在强碱存在下与一种鏻盐反应，最好是与式33的溴化三苯鏻反应。式33的溴化三苯鏻例如可以通过溴代化合物R2-CHBrY-A-B与三苯膦反应而获得。
为了获得用于本发明治疗方法的化合物，现将Wittig Horner或Wittig及类似偶合反应中所用的按式29、31和33的试剂例举如下：[4-(二乙氧基氧膦基)甲基]苯甲酸乙酯(化合物40)；(3-乙酯苄基)膦酸二乙酯；(2-乙酯苄基)膦酸二乙酯；(2-乙酯基-5-噻吩基)甲基膦酸二乙酯(化合物41)；2-[5-(二乙氧基氧膦基)甲基]呋喃甲酸乙酯(化合物42)；3-[5-[(二乙氧基氧膦基)甲基]]烟酸乙酯(化合物43)。
为了得到用于本发明治疗方法的化合物，将Wittig Horner或Wittig及类似偶合反应中所用的按式28，30和32的试剂举例如下：
甲基[3，5，5，8，8-五甲基(5，6，7，8-四氢萘)-2-基]酮(化合物50)；
1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)乙烷-1-基-溴化三苯鏻(化合物51)；
2，2，4，4，7-五甲基-6-乙酰苯并二氢吡喃(化合物52)，见US4,980,369；
2-甲基-5-叔丁基乙酰苯(化合物53)；可按化学文献方法获得，见J.Amer.Chem.Soc.，77，P1695(1955)；Chem.Br.，32，P2422(1899)；J.Org.Chem.，22，P25-29(1957)；
甲基[3-氯-5，5，8，8-四甲基(5，6，7，8-四氢萘)-2-基]酮(化合物54)；
[(5，6，7，8-四氢-3-氯-5，5，8，8-四甲基萘-2-基)乙烷-1-基]溴化三苯鏻(化合物55)；
2-甲基-4-叔丁基乙酰苯(化合物56)；可按化学文献方法获得，见CHem.Br.，31，P1345(1898)；J.Org.Chem.，22，P25、26(1957)；J Chem.Soc.，1952，P1123；
甲基[3-溴-5，5，8，8-四甲基(5，6，7，8-四氢萘)-2-基]酮(化合物57)；
甲基[3-乙基-5，5，8，8-四甲基(5，6，7，8-四氢萘)-2-基]酮(化合物58)；
甲基3-异丙基[5，5，8，8-四甲基(5，6，7，8-四氢萘)-2-基]酮(化合物59)；
Ethanone，1-(5，6，7，8-四氢-2-甲基-3-喹啉基)，可按化学文献的方法获得，见CA79(13)：78555K；Chem.Ber.106(6)，1736-42(1973)；
Ethanone，1-(2-甲基-3-喹啉基)，可按化学文献的方法获得，见CA90(19)：152027k，德国专利DE270061，1979，1.18；
Ethanone，1-(3-甲基-2-萘基)，可按化学文献方法获得，见CA111(19)：173803c，JP01047734A2，1989，2，22；
Ethanone，1-(2-甲基-1H-茚-3-基]，可按化学文献方法获得，见CA95(23)：202928f，J.Org.Chem.46(24)，5022-5(1981)；
Ethanone，1-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)，可按化学文献方法获得，见CA115(15)：159291k，Tetrahedron 47(28)5111-18(1991)；
Ethanone，1-(2-甲基苯并[b]噻吩-3-基)，可按化学文献方法获得，见CA85(25)：192542c，法国专利申请FR2279395，1976，2，20；
酮，甲基4，5，6，7-四氢-2-甲基苯并[b]噻吩-3-基，可按化学文献方法获得，见Bull.Soc.Chim.France 3，359-361(1958)；
Ethanone，1-(4，5，6，7-四氢-2-甲基-3-苯并呋喃基)，可按化学文献方法获得，见CA91(18)：148446z，J.Org.Chem.44(20)3519-23(1979)；
Ethanone，1-(4，5，6，7-四氢-2-甲基-1H-吲哚-3-基)，可按化学文献方法获得，见CA82(17)：111890c，Ann.Chim.(Rome)63(9-10)601-6(1973)；
噻吩并[2，3-b]吡啶，7-乙酰-4，5，6，7-四氢-2-甲基，可按化学文献方法获得，见CA110(15)：135007t，Tetrahedron 44(15)4777-86(1988)；
Ethanone，1-[6-甲氧甲基)-5-苯并呋喃基]，可按化学文献方法获得，见CA87(1)：5839m，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1(4)，423(1977)；
Ethanone，1-(6-氯-3-甲基-5-苯并呋喃基)，可按化学文献方法获得，见CA78(17)：110781y，IndianJ.Chem.10(11)1065-7(1972)。
为了获得用于本发明治疗方法的化合物，Wittig Horner或Wittig及类似偶合反应中所用的按式26的其它试剂实例可按已知并已确定的方法而得到，例如，在弗瑞德-克来福特型反应条件下，将其它已知的芳香族或杂芳香族化合物酰化(乙酰化)，所说的化合物如6-甲基-苯并呋喃(CA103(9)：71182s)；6-甲基-1H-吲哚(CA114(23)：228730w)和6-甲基-苯并[b]噻吩(CA114(15)：143128f)。
实施例4-乙酯基-苄基溴
把于100ml二氯甲烷中的15.4 g(71mmol)4-羰基苄基溴的悬浮液加入到搅拌着的于100ml二氯甲烷中的16.09g(78mmol)1，3-二环己基碳化二亚胺之溶液中，然后加入4.9g(106.5 mmol)无水乙醇和0.81g(7.1mmol)4-二甲氨吡啶。再加入50ml二氯甲烷至反应混合物，在回流下加热混合物2小时。然后将混合物冷却至室温，过滤除去形成的白色沉淀。滤液用水洗涤，干燥(MgSO4)，然后，真空浓缩得到标题无色油状化合物，该油状物在放置时结晶。PMR(CDCl3)：δ1.39(3H，t，J-7.2Hz)，4.38(2H，q，J-7.2Hz)，4.50(2H，s)，7.45(2H，d，J-7.7Hz)，8.03(2H，d，J-7.7Hz)。[4-(二乙氧基氧膦基)甲基]苯甲酸乙酯(化合物40)
将11.8g(48mol)4-乙酯基苄基溴与12.0g(72mmol)新鲜蒸馏的亚磷酸三乙酯的混合物放入一个烧瓶中，该烧瓶设有氩气入口和干冰冷却套。使氩气流连续在搅拌着的反应混合物上通过，并且混合物在约120℃下加热3小时，此时不再有溴乙烷生成。将残留物真空蒸馏提纯，得到无色油状标题化合物(BP＝170℃/0.35mm)。PMR(CDCL3)：δ1.23(6H，t，J-7.1Hz)，1.39(3H，t，J-6.9Hz)，3.21(2H，d，J-22.1Hz)，4.02(4H，m)，4.37(2H，q，J-7.5Hz)，7.38(2H，d，J-7.9Hz)，8.00(2H，d，J-7.9Hz)。5-甲基-2-噻吩甲酸乙酯
将10g(70.3 mmol)5-甲基-2-噻吩甲酸和4.85g(105.5mmol)无水乙醇加入到搅拌着的于40mL二氯甲烷中的15.9g(77.4mmol)1，3-二环己基碳化二亚胺的溶液中，然后再加入0.86g二甲氨吡啶，将此悬浮液在室温下搅拌20小时。过滤除去生成的白色沉淀。滤液用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，减压浓缩。残留物通过球管对球管蒸馏(bulb-to-bulbdistillation)而提纯，得到的标题化合物为一种澄清浅黄色油状物。
PMR(CDCl3)：δ1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，2.52(3H，s)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，6.76(1H，d，J＝3.8Hz)，7.61(1H，d，J＝3.8Hz).5-溴甲基-2-噻吩甲酸乙酯
使N-溴代琥珀酰亚胺(23.5g，132mmol)，过氧化苯甲酰(0.26g)和90mL苯在氩气下回流。然后，通过一个加液漏斗滴加5-甲基-2-噻吩甲酸乙酯(22.5g，132mmol)，将所得混合物回流6小时，然后冷却到室温，并搅拌16小时。此混合物先用50mL水处理，再用3×75mL乙醚萃取。
合并乙醚萃取物，用75mL饱和NaCl水溶液洗涤，然后干燥(MgSO4)。真空脱除溶剂，其残留油状物用快速色谱法(SiO2，99∶1，乙酸乙酯于己烷中)提纯，得到的标题化合物为一种澄清的黄色油。
  PMR(CDCl3)：δ1.37(3H，t，J＝7.3Hz)，4.35(2H，q，J＝7.3Hz)，4.68(3H，s)，7.09(1H，d，J＝4.0Hz)，7.64(1H，d，J＝4.0Hz).5-[(二乙氧基氧膦基)甲基]-2-噻吩甲酸乙酯(化合物41)
在氩气下，将4.99g(20.0mmol)5-溴甲基-2-噻吩甲酸乙酯和5.17mL(30.0mmol)亚磷酸三乙酯的混合物加热到120℃6小时，蒸馏除去过量的亚磷酸三乙酯。
将产物真空蒸馏提纯(bp＝175℃，3mmHg)，得到澄清浅黄色油状标题化合物。
   PMR(CDCl3)：δ1.30(6H，t，J＝7.1Hz)，1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，3.38(2H，d，J＝20.9Hz)，4.05-4.15 (4H，m)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz)，6.99(1H，dd，J＝3.6，3.6Hz)，7.66(1H，d，J＝1.1，3.6Hz).2-(5-溴甲基)呋喃甲酸乙酯
将于8mL四氯化碳中的2-(5-甲基)呋喃甲酸乙酯溶液加入到于8mL四氯化碳中的1.32g(7.4mmol)N-溴代琥珀酰亚胺和10.9mg过氧化苯甲酰的悬浮液中，所得混合物在55℃下搅拌8小时，然后过滤、浓缩混合物，残留油用快速色谱法(SiO2，己烷中含5％乙酸乙酯)提纯，得到澄清油状标题化合物。2-[5-(二乙氧基氧膦基)甲基]呋喃甲酸乙酯(化合物42)
在氩气中，125℃下，将1.84g(1.30ml，14.8mmol)亚磷酸三乙酯和0.84g(3.6mmol)2-(5-溴甲基)呋喃甲酸乙酯的溶液加热30小时。然后冷却溶液，并用Kuegelrohr蒸馏法(165-180℃，1mmHg)提纯之，得到一种澄清的油状标题化合物。[5-溴甲基]烟酸乙酯
把10.9mg过氧化苯甲酰和一勺尖(a tipfull of)N-溴代琥珀酰亚胺加到于10mL四氯化碳中的3-[5-甲基]烟酸乙酯溶液中。该混合物加热到60℃，将剩余的1.19g(总计6.7mmol)N-溴代琥珀酰亚胺溶于20mL四氯化碳中，再加到加热的混合物中。所得混合物在60℃下搅拌3小时，再于室温下搅拌12小时。然后再另加过氧化苯甲酰(9mg)，接着再加热4小时。此后，将混合物冷却、过滤、浓缩，残留油用快速色谱法(SiO2，己烷中含10％乙酸乙酯)提纯，得到粉色固体标题化合物。3-[5-(二乙氧基氧膦基)甲基]烟酸乙酯(化合物43)
将0.99g(0.70ml，7.98mmol)亚磷酸三乙酯与0.21g(8.6mmol)3-[5-溴甲基]烟酸乙酯的溶液在氩气中130℃下加热24小时，再于室温下加热48小时。然后把溶液冷却，用Kuegelrohr蒸馏法(155-165℃，1mmHg)提纯，得到黄色油状标题化合物。甲基[3，5，5，8，8-五甲基(5，6，7，8-四氢萘)-2-基]酮(化合物50)
将于二氯甲烷中的3.95g(3.58mL，50.3mmol)乙酰氯和10.21g(41.9mmol)3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢萘的溶液在氩气中0℃下加入到于二氯甲烷中的6.71g(50.3mmol)氯化铝悬浮溶液中。所得混合物在3小时内边搅拌边使之升温至室温。然后，此混合物再冷却到0℃，滴加1N HCl。将此混合物溶于水中，用二氯甲烷萃取三次。有机层用1N HCl、水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。真空脱除溶剂，所得残留物用快速色谱法提纯，得到象牙色固体标题化合物。
  PMR(CDCl3)：δ1.28(6H，s)，1.30(6H，s)，1.69(4H，s)，2.49(3H，s)，2.57(3H，s)，7.15(1H，s)，7.67(1H，s).4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基萘-2-基)丙烯-1-基]苯甲酸乙酯(化合物10)
在氩气中，0℃下，把含于25ml四氢呋喃中5.0g(21.5mmol)甲基[3，5，5，8，8-五甲基(5，6，7，8-四氢-萘)-2-基]酮(化合物50)和3.39g(11.3mmol)[4-(二乙氧基氧膦基)甲基]苯甲酸乙酯(化合物40)的溶液通过套管加入到于25ml四氢呋喃中的0.52g(21.5mmol)氢化钠悬浮液中。使所得悬浮液升温到室温，并搅拌16小时。将所得淤渣溶于水和1N HCl中，并用乙醚萃取。乙醚层用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。真空脱除溶剂，残留物用快速色谱法(SiO2，己烷中含1％乙酸乙酯)提纯，得到异构体混合物，再用HPLC(已烷中含0.5％乙酸乙酯)分离得到白色固体标题化合物。
  PMR(CDCl3)：δ1.30(12H，s)，1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，1.69(4H，s)，2.21(3H，s)，2.30(3H，s)，4.39(2H，q，J＝7.1Hz)，6.42(1H，g)，7.12(2H，overl.s)，7.43(2H，d，J＝8.3Hz)，8.05(2H，d，J＝8.3Hz).4-(E)-2-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基萘-2-基)丙烯-1-基]苯甲酸(化合物11)
把氢氧化钾的乙醇溶液加到95mg(0.25mmol)4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基萘)-2-基]丙烯-1-基]苯甲酸乙酯(化合物10)中，所得混合物在室温下搅拌。真空脱除溶剂，将所得固体溶于水中，用1N HCl酸化，尔后用乙醚萃取三次。乙醚萃取液用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。真空脱除溶剂，得到橙色固体标题化合物。
  PMR(d6-DMSO)：δ1.23(12H，s)，1.62(4H，s)，2.15(3H，s)，2.23(3H，s)，6.37(1H，s)，7.08(1H，s)，7.13(1H，s)，7.51(2H，d，J＝8.3Hz)，7.94(2H，d，J＝8.3Hz).2-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基-2-萘基-2-基)丙烯-1-基]-4-溴噻吩
将0.41g(0.61mL，0.98mmol，1.6M于己烷中)正丁基锂滴加到处于氩气中-78℃下的含于11mL四氢呋喃中的0.58g(0.98mmol)1-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基)乙烷-1-基三苯鏻溴化物(化合物51)的溶液中。使此悬浮液升温到室温，然后滴加于2mL四氢呋喃中的0.28g(1.47mmol)4-溴-2-噻吩羧基醛的溶液，所得混合物在室温下搅拌20小时。真空脱除溶剂，其残留固体溶于水中，用1N HCl酸化，再用乙醚萃取三次。乙醚萃取液用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。再于真空中除去溶剂，所得残留物用快速色谱法(SiO2，己烷中含0.5％乙酸乙酯)提纯，得到白色固体标题化合物。
  PMR(CDCl3)：δ1.27(6H，s)，1.29(6H，s)，1.68(4H，s)，2.26(6H，m)，6.45(1H，s)，6.75(1H，s)，6.95(1H，s)，7.07(1H，s)，7.11(1H，s)，7.17(1H，s).2-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基萘-2-基)丙烯-1-基]噻吩-4-羧酸(化合物19)
在氩气中，-100℃下，向于15mL四氢呋喃中的500mg(1.24mmol)2[-2-(E)-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基萘-2-基)丙烯-1-基]-4-溴噻吩的溶液中边搅拌边加入0.527g(0.775ml，1.24mmol，1.6M在己烷中)正丁基锂。反应物搅拌2分钟，然后用二氧化碳吹扫20分钟。然后使此反应混合物升温至室温，酸化，用乙醚萃取。
乙醚萃取液用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。在真空中除去溶剂，将所得残留物溶于2N氢氧化钠水溶液中，再用乙醚洗涤。所得含水层用1N HCl酸化，再用乙醚萃取。此乙醚层用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。在真空中除去溶液，所得产物用快速色谱法(己烷中含10％乙酸乙酯)提纯，得到白色固体标题化合物。
  PMR(d6-DMSO)：δ1.23(12H，s)，1.62(4H，s)，2.21(3H，s)，2.23(3H，s)，6.56(1H，s)，7.07(1H，s)，7.13(1H，s)，7.45(2H，s)，8.24(2H，s).(±)-1-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基萘-2-基)-乙醇
向0℃的含于甲醇中的4.17g(17.1mmol)甲基[3，5，5，8，8-五甲基(5，6，7，8-四氢萘基-2-基]酮的溶液中分次加入0.77g(20.4mmol)硼氢化钠，所得悬浮液在0℃下搅拌4小时。真空脱除溶剂，将所得固体溶于水中，用1N HCl酸化，然后用乙醚萃取三次。乙醚萃取液用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。再次真空脱除溶剂，所得残留物用快速色谱法(SiO2，己烷中含10％乙酸乙酯)提纯，得到一种单一异构体：白色固体标题化合物。
  PMR(CDCl3)：δ1.28(12H，m)，1.47(3H，d，J＝6.5H2)，1.67(4H，g)，2.49(3H，s)，5.08(1H，m)，7.10(1H，s)，7.45(1H，s).[(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基萘-2-基)乙烷-1-基]溴化三苯鏻(化合物51)
在氩气中0℃下，把42.4g(14.9mL，157mmol)溴化钾加到于乙醚和己烷中的3.87g(15.7mmol)(±)-1-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基萘-2-基)乙醇的溶液中，所得混合物搅拌2小时。然后在30分钟内滴加水，分离开各层相。用乙醚萃取含水层三次，乙醚层用水和盐水洗涤然后干燥(MgSO4)。真空脱除溶剂，其残留物溶于苯中，再加入三苯膦，将此混合物在室温下搅拌24小时。尔后，真空浓缩混合物，所得固体从乙腈和乙酸乙酯及己烷中重结晶，得到白色固体标题化合物。
  PMR(CDCl3)：δ0.61(3H，s)，0.89(3H，s)，1.27(6H，s)，1.62(4H，m)，1.85(6H，d)，2.04(3H，dd)，5.19(2H，m)，6.62(1H，d)，7.02(1H，s)，7.43(6H，m)，7.68(6H，m)，7.87(3H，m).2-[(E)-(2)-((5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基萘-2-基)丙烯-1-基]-5-溴噻吩
在氩气中，-78℃下，向于60mL四氢呋喃中的3.00g(5.26mmol)[(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基萘-2-基)乙烷-1-基]溴化三苯鏻的溶液中滴加2.24g(3.29mL，5.26mmol，1.6M在己烷中)正丁基锂。使此悬浮液升温至室温，再向其中滴加于10mL四氢呋喃中的1.01g(0.63mL，5.26mmol)5-溴-2-噻吩羧基醛的溶液，此混合物在室温下搅拌20小时，然后回流1小时。混合物用1N HCl酸化，再用乙醚萃取三次。乙醚萃取物用水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。真空脱除溶剂，其残留物用快速色谱法(SiO2，己烷中含2％乙酸乙酯)提纯，得到白色固体标题化合物。
  PMR(CDCl3)：δ1.28(12H，s)，1.67(4H，s)，2.24(6H，2×s)，6.45(1H，s)，6.75(1H，d，J＝3.9Hz)，6.99(1H，d，J＝3.8Hz)，7.07(1H，s)，7.09(1H，s).5-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基萘-2-基)丙烯-1-基]-2-噻吩羧酸(化合物21)
在氩气中，-78℃下，向含于乙醚中的0.230g(0.57mmol)2-[(E)-2-((5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基萘-2-基)丙烯-1-基]-5-溴噻吩溶液中滴加0.67mL(1.14mmol，1.7M在己烷中)叔丁基锂。所得混合物搅拌1.5小时，用二氧化碳吹扫，然后在16小时内使其升温至室温。该混合物用1N HCl酸化，再用乙醚萃取。然后，乙醚层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空脱除溶剂得到兰色固体，此固体再用含于己烷中的乙醚重结晶，由此得到浅兰色固体标题化合物。
  PMR(d6-DMSO)：δ1.21(12H，s)，1.60(4H，s)，2.19(3H，s)，2.24(3H，s)，6.45(1H，s)，6.61(1H，s)，6.99(1H，d，J＝3.8Hz)，7.06(1H，s)，7.12(1H，s)，7.18(1H，d，J＝3.8Hz)，7.67(1H，d，J＝3.8Hz).5-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基萘-2-基)丙烯-1-基]-2-噻吩羧酸乙酯(化合物20)
把于EtOH中的0.161g(0.437mmol)5-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基萘-2-基)丙烯-1-基]-2-噻吩羧酸(化合物21，0.03g，0.655mmol)，0.099g(0.48mmol)1，3-二环己基碳化二亚胺和于10mL二氯甲烷中的5.3mg(0.044mmol)4-二甲氨吡啶的悬浮液在室温下搅拌16小时。过滤此反应混合物，滤液用用水和盐水洗涤。把有机层合并且干燥(MgSO4)，真空脱除溶剂，残留物用快速色谱法提纯(SiO2，己烷中含5％乙酸乙酯)，得到澄清油状标题化合物。
  PMR(CDCl3)：δ1.27(12H，s)，1.39(3H，t，J＝7.2Hz)，1.68(4H，s)，2.27(3H，s)，2.34(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7.Hz)，6.57(1H，s)，7.00(1H，d，J＝3.8Hz)，7.09(1H，s)，7.11(1H，s)，7.74(1H，d，J＝3.8Hz).4-[(E)-2-(2，2，4，4，7-五甲基-苯并二氢吡喃-6-基)-丙烯-1-基]-苯甲酸乙酯(化合物24)
在氩气中，室温下，把于四氢呋喃中的2.6g(8.6mmol)[4-(二乙氧基氧膦基)甲基]苯甲酸乙酯(化合物40)与6.0mL(8.6mmol)双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾的混合物搅拌30分钟。然后加入1.0g(4.3mmol)甲基(2，2，4，4，7-五甲基苯并二氢吡喃-6-基)酮(也称为2，2，4，4，7-五甲基-6-乙酰基苯并二氢吡喃(化合物52))在THF中的溶液，所得混合物被搅拌20小时。再向其中加入4.3mL(8.6mmol)2M乙醇钠，又搅拌2小时。之后，加入碳酸氢钠，再用乙醚萃取该混合物。乙醚层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空脱除溶剂，残留物用快速色谱法(SiO2，己烷含2％乙酸乙酯)提纯，由此所得的异构体混合物再用HPLC(己烷中含1％乙酸乙酯)分离开，得到澄清油状标题化合物。
  PMR(0.1％在CDCl3中的乙苯溶液)：δ1.37(6H，s)，1.38(6H，s)，1.42(3H，t)，1.84(4H，s)，2.21(3H，s)，2.28(3H，s)，4.41(2H，q)，6.41(1H，s)，6.67(1H，s)，7.10(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.2Hz)，8.06(2H，d，J＝8.2Hz).4-[(E)-2-(2，2，4，4，7-五甲基苯并二氢吡喃-6-基)丙烯--1-基]苯甲酸(化合物25)
把氢氧化钾的乙醇溶液加入到4-[(E)-2-(2，2，4，4，7-五甲基苯并二氢吡喃-6-基)丙烯-1-基]苯甲酸乙酯(化合物24)中，此混合物在室温下搅拌。真空脱除溶剂，将所得固体溶于水中，用1N HCl酸化，再用乙醚萃取三次。乙醚萃取物用水和盐水洗涤、干燥(MgSO4)。再次真空脱除溶剂，得到浅黄色固体标题化合物。
    PMR(d6-DMSO)：δ1.38(12H，s)，1.87(2H，s)，2.23(3H，s)，2.29(3H，s)，6.44(1H，s)，6.68(1H，s)，7.10(1H，s)，7.50(2H，d，J＝8.3Hz)，8.14(2H，d，J＝8.3Hz).4-[(E)-2-(2-甲基-5-叔丁基苯基)丙烯-1-基]苯甲酸乙酯(化合物26)
在氩气中，0℃下，把于30mL四氢呋喃中的7.08g(37mmol)2-甲基-5-叔丁基乙酰苯(化合物53)(由化学文献获得)和10.42g(37mmol)[4-(二乙氧基氧膦基)甲基]苯甲酸乙酯(化合物40)的溶液通过套管加入到于30mL四氢呋喃中的1.5g(37mmol)氢化钠悬浮液中。使所得悬浮液升温到室温，并搅拌72小时。把所得淤渣溶于水和1N HCl中，用乙醚萃取。乙醚层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空脱除溶剂，残留物用快速色谱法(SiO2，己烷中含1％乙酸乙酯)提纯，将由此所得异构体混合物用HPLC法(己烷中含0.5％乙酸乙酯)分离开，得到白色固体标题化合物。
   PMR(CDCl3)：δ1.34(9H，s)，1.41(3H，t，)1.69(4H，s)，2.20(3H，s)，2.36(3H，s)，4.38(2H，q)，6.41(1H，s)，7.04(1H，m)，7.12(1H，m)，7.22(1H，m)，7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，8.03(2H，d，J＝8.3Hz).4-[(E)-2-(2-甲基-5-叔丁基苯基)丙烯-1-基]苯甲酸(化合物27)
把氢氧化钾的乙醇溶液加入到41mg(0.12mmol)4-[(E)-2-(2-甲基-5-叔丁基苯基)丙烯-1-基]苯甲酸乙酯(化合物26)中，将所得混合物在室温下搅拌。真空脱除溶剂，把所得固体溶于水中，用1N HCl酸化，然后用乙醚萃取。乙醚萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。再次真空脱除溶剂，得到黄色固体标题化合物。
   PMR(d6-DMSO)：δ1.24(12H，s)，2.13(3H，s)，2.28(3H，s)，6.37(1H，s)，7.09(1H，d，J＝8.0Hz)，7.2(2H，m)，7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，7.95(2H，d，J＝8.3Hz).甲基[3-氯-5，5，8，8-四甲基(5，6，7，8-四氢萘)-2-基1酮(化合物5 4)
在氩气中，0℃下，向于24mL二氯甲烷中的13.6g(102mmol)氯化铝悬浮液中加入于56mL二氯甲烷中的7.98g(7.23mL，102mmol)乙酰氯和18.88g(84.8mmol)3-氯-5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基萘的溶液。在3小时内，在搅拌条件下使上述混合物升温至室温。然后再冷却至0℃，并向该混合物中滴加1N HCl。将此混合物溶于水中，用二氯甲烷萃取三次。有机层用1N HCl，水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空脱除溶剂，将所得残留物蒸馏(116℃，3mmHg)提纯，得到原材料与产物的混合物。
   PMR(CDCl3)：δ1.27(12H，s)，1.19(4H，s)，2.65(3H，s)，7.31(1H，s)，7.54(1H，s).(±)-1-(3-氯-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基萘基-2-基)乙醇
在0℃下，把1.0g(26.4mmol)硼氢化钠分次加进于甲醇中的5.01g(18.9mmol)甲基[3-氯-5，5，8，8-四甲基(5，6，7，8-四氢萘)-2-基]酮(化合物54)的溶液中，所得悬浮液在0℃下搅拌2小时。然后，用1N HCl酸化混合物，用乙醚萃取三次。乙醚萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空脱除溶液，其残留物用快速色谱法(SiO2，己烷中含5％乙酸乙酯)提纯，得到白色固体标题化合物。
   PMR(CDCl3)：δ1.26(12H，m)，1.48(3H，d，J＝6.5Hz)，1.67(4H，s)，1.98(1H，s)，5.21(1H，m)，7.23(1H，s)，7.50(1H，s).[(3-氯-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基萘-2-基)乙烷-1-基]三苯鏻溴化物(化合物55)
在氩气中，0℃下，向于乙醚和己烷中的3.15g(11.8mmol)(±)-1-(3-氯-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基萘-2-基)乙醇的溶液中边搅拌边滴加31.9g(11.2mL，118mmol)三溴化磷，将此混合物搅拌1.5小时，然后小心加入水，再用若干份乙醚萃取混合物。乙醚萃取物用水，碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空脱除溶剂，将其中残留油溶于175mL苯中。向此中加入3.09g(11.8mmol)三苯膦，该溶液在室温下搅拌24小时。采用快速色谱法(SiO2，己烷中含0.5％乙酸乙酯，二氯甲烷中含5％MeOH)提纯，得到白色泡沫体标题化合物。
   PMR(CDCl3)：δ0.70(3H，s)，1.02(3H，s)，1.28(12H，d，J＝15Hz)，1.62(4H，m)，2.01(3H，dd，J＝15，9Hz)，5.19(1H，m)，6.79(1H，s)，7.4-7.9(16H，m).4-[(E)-2-(3-氯-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基萘)-2-基]丙烯-1-基]苯甲酸乙酯(化合物12)
在氩气中，把0.91g(1.54mmol)[(3-氯-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基萘-2-基)乙烷-1-基]三苯鏻溴化物(化合物55)，0.27g(1.54mmol)新鲜蒸馏的4-乙酯基苯甲醛和5.9g(7.0mL，76.9 mmol)1，2-环氧丁烷的悬浮液混合起来并且回流96小时。所得深褐色溶液在真空中浓缩，残留物用柱色谱法(SiO2，己烷中含2％乙酸乙酯)提纯，得到异构体混合物。采用HPLC法(乙腈中含10％水)分离异构体，得到白色固体标题化合物。
   PMR(CDCl3)：δ1.29(12H，s)，1.41(3H，t，J＝7.3Hz)，1.69(4H，s)，2.24(3H，s)，2.23(3H，8)，4.49(2H，q，J＝6.8 Hz)，6.49(1H，s)，7.20(1H，s)，7.30(1H，s)，7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，8.05(2H，d，J＝8.4Hz).4[(E)-2-(3-氯-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基萘-2-基)丙烯-1-基]苯甲酸(化合物13)
把氢氧化钾的乙醇溶液加入到20mg(0.049mmol)4-[(E)-2-(3-氯-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基萘-2-基)丙烯-1-基]苯甲酸乙酯(化合物12)中，将此混合物在室温下搅拌24小时。真空脱除溶剂，将所得固体溶于水中，用1N HCl酸化，用乙醚萃取三次。乙醚萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。再次真空脱除溶剂，用乙腈重结晶，得到白色固体标题化合物。
   PMR(CDCl3)：δ1.29(12H，s)，1.70(4H，s)，2.28(3H，d，J＝1.4Hz)，6.51(1H，s)，7.20(1H，s)，7.30(1H，s)，7.51(1H，d，J＝8.4 Hz)，8.12(1H，d，J＝8.4Hz).4-[(E)-2-(2-甲基-4-叔丁基苯基)丙烯-1-基]苯甲酸乙酯(化合物28)
将3.17g(10.5mmol)[4-(二乙氧基氧膦基)甲基]苯甲酸乙酯(化合物40)与7.6mL(10.64mmol)双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(于THF中1.4M)之混合物搅拌30分钟。向其中加入于20ml二甲亚砜中的1.0g(5.3mmol)2-甲基-4-叔丁基乙酰苯(化合物56，按化学文献制得)溶液，所得溶液搅拌20小时。再向其中加入碳酸氢钠，用乙醚萃取此溶液。乙醚萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。浓缩所得溶液，其残留油用柱色谱法(SiO2，己烷中含3％乙酸乙酯)提纯，由此得到异构体混合物。通过致光异构化(1小时，己烷，汞灯)提高反式异构体产率(45∶55，E∶Z)。用HPLC法(乙腈中含20％水)分离异构体，得到澄清油状标题化合物。4-[(E)-2-(2-甲基-4-叔丁苯基)丙烯-1-基]苯甲酸(化合物29)
把氢氧化钠、2-甲氧乙醇和乙醚的溶液加入到70mg(0.21mmol)4-[(E)-2-(2-甲基-4-叔丁苯基)丙烯-1-基]苯甲酸乙酯(化合物28)中，将所得混合物在室温下搅拌5小时。真空脱除溶剂，把所得固体溶于水中，用1N HCl酸化，用乙醚萃取，乙醚萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)。再次真空脱除溶剂，得到黄色固体标题化合物。
PMR(d6-Acetone)：δ1.30(9H，s)，2.19(3H，d，J＝1.5Hz)，2.33(3H，s)，6.41(1H，s)，7.12(1H，d，J＝8.0Hz)，7.23(2H，m)，7.54(1H，d，J＝8.4Hz)，8.05(1H，d，J＝8.4Hz).3-溴-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基萘
在氩气中，0℃下，把11.0g(82.2mmol)氯化铝分次加入到于28.9mL(274mmol)溴苯中的25g(137mmol)1，6-二氯-1，6-二甲基己烷的溶液中，将所得悬浮液在0℃下搅拌5分钟，再使之升温到室温15分钟。向其中滴加1N HCl。把混合物溶于水中，用乙醚萃取三次。乙醚层用1N HCl、碳酸氢钠和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。蒸馏(110℃，2mmHg)提纯得到黄色固体标题化合物。
   PMR(CDCl3)：δ1.25(6H，s)，1.27(6H，s)，1.67(4H，s)，7.16(1H，d，J＝8.5 Hz)，7.23(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.40(1H，d，J＝2.1Hz).甲基[3-溴-5，5，8，8-四甲基(5，6，7，8-四氢萘)-2-基]酮(化合物57)
在氩气中，0℃下，把于二氯甲烷中的3.29mL(密度＝1.104，46.3mmol)乙酰氯和10.3g(38.5mmol)3-溴-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘的溶液加入到于二氯甲烷中的6.16g(46.3mmol)氯化铝的悬浮液中。将所得混合物搅拌2小时，并于16小时内使之升温至室温。再将上述混合物冷却至0℃，滴加1N HCl。然后把此混合物溶于水中，用二氯甲烷萃取三次。有机层用1N HCl、水和盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)。真空除去溶剂，其残留物蒸馏提纯(116℃，3mmHg)，得到一种原料与产物的混合物。
   PMR(CDCl3)：δ1.27(12H，s)，1.68(4H，s)，2.64(3H，s)，7.45(1H，s)，7.50(1H，s).4-[(E)-2-(3-溴-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基萘-2-基)丙烯-1-基]苯甲酸乙酯(化合物14)将5.56g(18.7mmol)[4-(二乙氧基氧膦基)甲基]苯甲酸乙酯(化合物40)和74mL(18.7mmol)双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾的混合物搅拌38分钟。向其中加入于30mL二甲亚砜中的2.0g(6.5mmol)甲基[3-溴-5，5，8，8-四甲基(5，6，7，8-四氢萘)-2-基]酮(化合物57)的溶液，所得溶液搅拌64小时。之后，向溶液中加入碳酸氢钠，并用二氯甲烷萃取，然后干燥(MgSO4)。真空脱除溶剂，其残留油用快速色谱法(SiO2，己烷中含3％乙酸乙酯)提纯。
   PMR(CDCl3)：1.27(12H，s)，1.41(3H，t)，1.68(4H，s)，2.24(3H，s)，4.38(2H，q)，6.45(1H，s)，7.18(1H，s)，7.47(3H，m)，8.04(1H，s)，8.08(1H，s).4-[(E)-2-(3-溴-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基萘-2-基)丙烯-1-基]苯甲酸(化合物15)
把氢氧化钠、2-甲氧乙醇和乙醚的溶液加入到50mg(0.11mmol)4-[(E)-2-(3-溴-5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基萘-2-基)丙烯-1-基]苯甲酸乙酯(化合物14)中，将此混合物在室温下搅拌17小时。真空脱除溶剂，把所得固体溶于水中，用2N HCl酸化，然后用乙醚萃取。乙醚萃取物用水和盐水洗涤，并干燥之(MgSO4)。再次真空脱除溶剂，得到白色固体标题化合物。
   PMR(d6-DMSO)：δ1.30(12H，s)，1.69(4H，s)，2.26(3H，d，J＝1.3Hz)，6.48(1H，s)，7.20(1H，s)，7.49(1H，s)，8.14(2H，d，J＝8.3Hz).甲基[3-乙基-5，5，8，8-四甲基(5，6，7，8-四氢萘)-2-基]酮(化合物58)
在氩气中，在-5℃下，于1小时内把于10mL二氯甲烷中的2.32g(2.10mL，29.5mmol)乙酰氯和4.95g(23mmol)3-乙基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘(按US2,897,237获得，在此结合参考其说明书)的溶液加入到于20mL二氯甲烷中的4.59g(34.4mmol)氯化铝的悬浮液中。此混合物在-10-+5℃下搅拌3小时。然后把混合物溶于水中，用二氯甲烷萃取三次。有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。真空脱除溶剂，其残留物用快速色谱法(SiO2，己烷中含10％乙酸乙酯)提纯，得到白色固体标题化合物。
   PMR(CDCl3)：δ1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，1.29(6H，s)，1.30(6H，s)，1.69(4H，s)，2.57(3H，s)，2.84(2H，q，J＝7.3Hz)，7.17(1H，s)，7.59(1H，s).甲基[3-异丙基-5，5，8，8-四甲基(5，6，7，8-四氢萘)-2-基]酮(化合物59)
在氩气中，-5℃下，于1小时内把在25mL二氯甲烷中的3.20g(2.90mL，41mmol)乙酰氯和6.58g(29mmol)3-异丙基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘(可按US2,879,237获得，其说明书在此结合参考)的溶液加入到于15mL二氯甲烷中的5.80g(43.5mmol)氯化铝的悬浮液中。将此混合物在-5℃下搅拌2.5小时，然后使之冷却到0℃，并溶于水中，用己烷萃取三次。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)。真空脱除溶剂，其残留物用快速色谱法(SiO2，己烷中含5％乙酸乙酯)提纯，得到白色固体标题化合物。
   PMR(CDCl3)：δ1.22(6H，s)，1.24(6H，s)，1.29(6H，s)，1.69(4H，s)，2.49(3H，s)，2.56(3H，s)，3.50(1H，pentet，J＝6.8 Hz)，7.32(1H，s)，7.46(1H，s).5-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基萘-2-基)丙烯-1-基]-2-呋喃甲酸乙酯(化合物22)
将于10mL二甲亚砜中的氢化钠混合物在55℃下加热1小时，然后加入到1.159g(4.00mmol)2-[5-(二乙氧基氧膦基)甲基]呋喃甲酸乙酯(化合物42)中。将所得深红色溶液在室温下搅拌45分钟，然后加入到0.501g(2.05mmol)甲基[3，5，5，8，8-五甲基(5，6，7，8-四氢萘)-2-基]酮(化合物50)的溶液中。把所得溶液在室温下搅拌48小时，然后加入碳酸氢钠，再用乙醚萃取溶液，并干燥之(MgSO4)。浓缩此溶液，其残留油用柱色谱法(SiO2，己烷中含5％乙酸乙酯)提纯。最后用HPLC法分离异构体。5-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-3，5，5，8，8-五甲基萘-2-基)丙烯-1-基]-3-烟酸乙酯(化合物16)
在氩气中，0℃下，将0.90g(1.0ml，1mmol)双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(于四氢呋喃中1M)边搅拌边滴加入0.21g(0.70mmol)35-(二乙氧基氧膦基)甲基]烟酸乙酯(化合物43)中。把所得深红色溶液在室温下搅拌1小时，再加入到0.154g(0.63mmol)甲基[3，5，5，8，8-五甲基(5，6，7，8-四氢萘)-2-基]酮(化合物50)的溶液中，此溶液在室温下搅拌72小时。向其中加入碳酸氢钠，用乙醚萃取该溶液，并干燥之(MgSO4)。浓缩该溶液，其残留油用柱色谱法(SiO2，在己烷中5％乙酸乙酯)提纯。最后用HPLC法分离异构体。

Claims (62)

1.一种给予包括人类在内的哺乳动物一种药物组合物的方法，所说的药物组合物含有一种有效剂量的式(i)或式(ii)化合物
Figure A9310841700021
其中的符号定义如下：
R1为低级烷基、Cl、Br、或I；
R2为H、低级烷基、Cl、Br、和I；
R3为低级烷基、Cl、Br、I、OR11、SR11、OCOR11、SCOR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHCOR11或NR11-COR11；
R5和R6分别为H、低级烷基、Cl、Br、I、含1-6个碳的低级烷氧基或低级硫代烷氧基，或者R5和R6可以不存在；
A为(CH2)n，其中的n为0-5，含3-6个碳的低级支链烷基，含3-6个碳的环烷基，含2-6个碳并有1或2个双键的烯基，含2-6个碳并有1或2个三键的炔基；
B为H、COOH或其药物中可接受的盐、COOR6、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2或CR7OR13O，其中的R7含1-5个碳的烷基、环烷基或烯基，R6为含1-10个碳的烷基或含5-10个碳的环烷基，或者R6为苯基或低级烷基苯基，R9和R10分别为H、含1-10个碳的烷基，或5-10个碳的环烷基，或苯基或低级烷基苯基，R11为含1-10个碳的烷基，苯基或低级烷基苯基，R12为低级烷基，R13为含2-5个碳的二价烷基基团；
X1为CR5或N，当X1为N时，其可位于6元芳环的任何未取代的位置上；
Y为苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、咪唑基和噁唑基；
Z分别为H、或者是一或二个取代基，所说的取代基是低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、含1个或多个双键的低级烯基、含1或多个双键的低级烯氧基，或含1个或多个双键的低级硫代烯氧基，或
Z为-(CR14)4-，或
Z为-(CR14)＝(CR14)-C(R14)2-，或
Z为-(CR14)3-N-，或
Z为-(CR14)＝(CR14)-X2-，或
Z为-C(R14)2-C(R14)2-X2-，或
Z为-C(R14)2-CR14＝CR14-X2-，或
Z为-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-，或
Z为-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-X2-，其中R14分别为H、低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、Cl、Br或I，X2为O、S或NR15，R15为H或低级烷基；
式(ii)中5元环内的虚线环表示该5元环内有两个双键，
X3为O、S、NH或N-低级烷基，X3基团可以在5元环的任何未取代的位置上，
所说的化合物基本上无致畸作用，给予所说的组合物以治疗和预防下列一种或多种疾病和症状：皮肤病，恶性细胞过度增殖性疾病，由新内膜过度增生引起的动脉粥样硬化和心瓣再狭窄，非恶性细胞过度增殖性疾病，自身免疫疾病，免疫学疾病，慢性炎症，与脂质代谢和转移有关的疾病如脂质代谢障碍；干眼病；促进伤口愈合；改变和防止太阳对皮肤的损伤作用。
2.按权利要求1的方法，其中化合物为式(i)定义的化合物。
3.按权利要求1的方法，其中化合物为式(ii)定义的化合物。
4.按权利要求2的方法，其中化合物为式(i)中Y为苯基，X1CH，Z为-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-的化合物。
5.按权利要求4的方法，其中Z为-C(CH3)2-C(CH2)2-C(CH2)2-C(CH3)2-。
6.按权利要求5的方法，其中R1为甲基。
7.按权利要求6的方法，其中R3选自甲基、乙基、异丙基、氯代和溴代。
8.按权利要求7的方法，其中A-B为COOR8基团。
9.按权利要求2的方法，其中R8为H或乙基。
10.按权利要求2的方法，其中Y为噻吩基或呋喃基，X1为CH，Z为-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-。
11.按权利要求10的方法，其中Z为-C(CH3)2-CH2-CH2--C(CH3)2-。
12.按权利要求11的方法，其中R1为甲基。
13.按权利要求11的方法，其中R3选自甲基、乙基、异丙基、氯代和溴代。
14.按权利要求13的方法，其中A-B为COOR8基团。
15.按权利要求14的方法，其中R8为H或乙基。
16.按权利要求1的方法，其中X1为CH，Z为-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-X2-，而X2为O或S。
17.一种给予育龄期或怀孕雌性哺乳动物包括人类女性在内以一种实质上无致畸作用的药物组合物的方法，所说的组合物含有一种有效剂量的式(i)或式(ii)化合物
Figure A9310841700061
其中的符号定义如下：
R1为低级烷基、Cl、Br、或I；
R2为H、低级烷基、Cl、Br、和I；
R3为低级烷基、Cl、Br、I、OR11、SR11、OCOR11、SCOR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHCOR11或NR11-COR11；
R5和R6分别为H、低级烷基、Cl、Br、I、含1-6个碳的低级烷氧基或低级硫代烷氧基，或者R5和R6可以不存在；
A为(CH2)n，其中n等于0-5，含3-6个碳的低级支链烷基，含3-6个碳的环烷基，含2-6个碳且有1或2个双键的烯基，含2-6个碳且有1或2个三键的炔基；
B为H、COOH或其药物中可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2或CR7OR13O，其中R7为含1-5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8为含1-10个碳的烷基或含5-10个碳的环烷基，或者R8为苯基或低级烷基苯基，R9和R10分别为H、1-10个碳的烷基或5-10个碳的环烷基，或苯基或低级烷基苯基，R11为含1-10个碳的烷基，苯基或低级烷基苯基，R12为低级烷基，R13为含2-5个碳的二价烷基基团；
X1为CR5或N，当X1为N时，其可位于6元芳环的任何未取代的位置上；
Y为苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、咪唑基和噁唑基；
Z为H、或者一或二个取代基，该取代基为低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、具有一个或多个双键的低级烯基、具有一个或多个双键的烯氧基，具有一个或多个双键的硫代烯氧基，或
Z为-(CR14)4-，或
Z为-(CR14)＝(CR14)-C(R14)2-，或
Z为-(CR14)3-N-，或
Z为-(CR14)＝(CR14)-X2-，或
Z为-C(R14)2-C(R14)2-X2-，或
Z为-C(R14)2-CR14＝CR14-X2-，或
Z为-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-，或
Z为-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-X2-，其中R14分别为H、低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、Cl、Br或I，X2为O、S或NR15，R15为H或低级烷基；
式(ii)中5元环内的虚线环表示在5元环内有两个双键，
X3为O、S、NH或N-低级烷基，X3基团可位于5元芳环的任何未取代的位置上，
给予所说的组合物以便治疗和预防下列一种或多种疾病和症状：皮肤病，恶性细胞过度增殖疾病，由新内膜过度增生引起的动脉粥样硬化和心瓣再狭窄，非恶性细胞过度增殖疾病，自身免疫疾病，免疫学疾病，慢性炎症，与脂质代谢和转移有关的疾病如脂质代谢障碍；干眼病；促进伤口愈合；改变和防止太阳对皮肤的损伤作用。
18.按权利要求17的方法，其中化合物为式(i)定义的化合物。
19.按权利要求18的方法，其中化合物为Y为苯基，X1为CH，Z为-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-的式(i)化合物。
20.按权利要求17的方法，其中X1为CH，Z为-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-X2-，而X2为O或S。
21.一种下式的化合物其中
R1为低级烷基、Cl、Br、或I；
R2为H、低级烷基、Cl、Br、和I；
R3为低级烷基、Cl、Br、I、OR11、SR11、OCOR11、SCOR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHCOR11或NR11-COR11；
R5和R6分别为H1低级烷基、Cl、Br、I、含1-6个碳的低级烷氧基或低级硫代烷氧基；
A为(CH2)n，其中n等于0-5，含3-6个碳的低级支链烷基，含3-6个碳的环烷基，含2-6个碳且有1或2个双键的烯基，含2-6个碳且有1或2个三键的炔基；
B为H、COOH或其药物可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2或CR7OR13O，其中R7为含1-5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8为含1-10个碳的烷基或含5-10个碳的环烷基，或者R8为苯基或低级烷基苯基，R9和R10分别为H、1-10个碳的烷基、5-10个碳的环烷基，或苯基或低级烷基苯基，R11为含1-10个碳的烷基、苯基或低级烷基苯基，R12为低级烷基，R13为含2-5个碳的二价烷基基团；
R20分别为H或低级烷基，
Y1为噻吩基、呋喃基或吡啶基。
22.按权利要求21的化合物，其中R20为甲基。
23.按权利要求21的化合物，其中R2、R5和R6为H。
24.按权利要求21的化合物，其中R1为甲基。
25.按权利要求21的化合物，其中R3为甲基、Cl或Br。
26.按权利要求21的化合物，其中相联的A-B为COOR6基团。
27.按权利要求26的化合物，其中Y1为噻吩基，R1、R3和R20为甲基，R2、R5和R6为H，R8为H或乙基。
28.按权利要求26的化合物，其中Y1为呋喃基，R1、R3和R20为甲基，R2、R5和R6为H，R8为H或乙基。
29.按权利要求26的化合物，其中Y1为吡啶基，R1、R3和R20为甲基，R2、R5和R6为H，R8为H或乙基。
30.一种下式的化合物其中
R1为低级烷基、Cl、Br、或I；
R2为H、低级烷基、Cl、Br、或I；
R3为低级烷基、Cl、Br、I、OR11、SR11、OCOR11、SCOR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHCOR11或NR11-COR11；
R5和R6分别为H、低级烷基、Cl、Br、I、含1-6个碳的低级烷氧基或低级硫代烷氧基；
A为(CH2)n，其中n等于0-5，含3-6个碳的低级支链烷基，含3-6个碳的环烷氧基，含2-6个碳且有1或2个双键的烯基，含2-6个碳且有1或2个三键的炔基；
B为H、COOH或其药物中可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2或CR7OR13O，其中R7为含1-5个碳的烷基、环烷基或烯基，R6为含1-10个碳的烷基，或5-10个碳的环烷基，或R8为苯基或低级烷基苯基，R9和R10分别为H、1-10个碳的烷基、或5-10个碳的环烷基，或苯基或低级烷基苯基，R11为含1-10个碳的烷基、苯基或低级烷基苯基，R12为低级烷基，R13为含2-5个碳的二价烷基基团；
R20分别为H或低级烷基，
Y2为苯基、呋喃基或吡啶基，
X4为S、O或N-低级烷基。
31.按权利要求30的化合物，其中R20为甲基。
32.按权利要求30的化合物，其中R2、R5和R6为H。
33.按权利要求30的化合物，其中R1为甲基。
34.按权利要求30的化合物，其中R3为甲基、Cl或Br。
35.按权利要求30的化合物，其中相连的A-B为COOR8基团，X4为O或S。
36.按权利要求35的化合物，其中X4为O，Y2为噻吩基，R1、R3和R20为甲基，R2、R5和R6为H，R8为H或乙基。
37.按权利要求35的化合物，其中X4为O，Y2为呋喃基，R1、R3和R20为甲基，R2、R5和R6为H，R8为H或乙基。
38.按权利要求35的化合物，其中X4为O，Y2为吡啶基，R1、R3和R20为甲基，R2、R5和R6为H，R8为H或乙基。
39.按权利要求35的化合物，其中X4为O，Y2为苯基，R1、R3和R20为甲基，R2、R5和R6为H，R8为H或乙基。
40.一种下式的化合物
Figure A9310841700121
其中
R1为低级烷基、Cl、Br、或I；
R2为H、低级烷基、Cl、Br、和I；
R3为低级烷基、Cl、Br、I、OR11、SR11、OCOR11、SCOR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHCOR11或NR11-COR11；
A为(CH2)n，n等于0-5，含3-6个碳的低级支链烷基，含3-6个碳的环烷基，含2-6个碳且有1或2个双键的烯基，含2-6个碳且有1或2个三键的炔基；
B为H、COOH或其药物中可接受的盐、COOR6、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2或CR7OR13O，其中R7为含1-5个碳的烷基、环烷基或烯基，R6为含1-10个碳的烷基，或5-10个碳的环烷基，或R6为苯基或低级烷基苯基，R9和R10分别为H、1-10个碳的烷基、或5-10个碳的环烷基，或苯基或低级烷基苯基，R11为含1-10个碳的烷基、苯基或低级烷基苯基，R12为低级烷基，R13为含2-5个碳的二价烷基基团；
Y2为苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基；
R21和R22为H或低级烷基，且二者不能同时为H。
41.按权利要求40的化合物，其中R21为叔丁基，R22为H。
42.按权利要求40的化合物，其中R1为甲基。
43.按权利要求40的化合物，其中R3为甲基、Cl或Br。
44.按权利要求40的化合物，其中相连的A-B为COOR8基团。
45.按权利要求44的化合物，其中Y2为噻吩基，R1和R3为甲基，R21为叔丁基，R2和R22为H，R8为H或乙基，相对于R3基团而言，R21基团处于1，3位或1，4位。
46.按权利要求44的化合物，其中Y2为呋喃基，R1和R3为甲基、R21为叔丁基，R2和R22为H，R8为H或乙基，相对于R3基团而言，R22基团处于1，3位或1，4位。
47.按权利要求44的化合物，其中Y2为吡啶基，R1和R3为甲基，R22为叔丁基，R2和R22为H，R8为H或乙基，并且相对于R3基团而言，R21基团处于1，3位或1，4位。
48.按权利要求44的化合物，其中Y2为苯基，R2和R3为甲基，R22为叔丁基，R2和R22为H，R8为H或乙基，并且相对于R3基团而言，R21基团处于1，3位或1，4位。
49.一种给予包括人类在内的哺乳动物以一种药物组合物的方法，所说的组合物含有一种有效剂量的下式化合物
Figure A9310841700141
其中
部分示出的环代表选自下组的一个芳环；5元碳环、5元杂芳环、6元碳环和6元杂芳环，其中每一个环可以与也可以不与另一个环缩合；
R1为低级烷基、Cl、Br、或I
R2为H、低级烷基、Cl、Br、和I
R3为低级烷基、Cl、Br、I、或为低级烷氧基、低级硫代烷氧基、COO-低级烷基、COS-低级烷基、NH-低级烷基或N-(低级烷基)2基团，
所说的化合物具有视网膜样生物活性，并且实质上无致畸作用，给予所说的组合物以治疗和预防下列一种或多种疾病和症状：皮肤病，恶性细胞过度增殖性疾病，由新内膜过度增生引起的动脉粥样硬化和心瓣再狭窄，非恶性细胞过度增殖性疾病，自身免疫疾病，免疫学疾病，慢性炎症，与脂质代谢和转移有关的疾病如脂质代谢障碍，干眼病；促进伤口愈合；改变和防止太阳对皮肤的损伤作用。
50.按权利要求49的方法，其中的化合物具有如下生物学特性，即在用ICR小鼠做测试致畸性的给药试验中，在健康ICR鼠怀孕的第11天，按一次剂量至少为1mg化合物/Kg受试动物体重的量给予所说的鼠以该化合物时，该化合物不会引起胎儿吸除(resorption)，不会给受试动物的胚胎造成可检测出的致畸效应。
51.按权利要求50的方法，其中化合物具有如下的生物学特性，即在无毛雌性小鼠上多处局部涂抹给药两周急性皮肤毒性试验中，其中，在两周试验内的第1、2、3、4、5、8、9、10和11天在无毛鼠背的皮肤上局部涂抹给予日剂量的化合物，按日观察该化合物的局部给药效果，把皮肤鳞片和鳞屑划为0-+5级，皮肤擦伤亦划为0-+5级，0分别表示无鳞片、鳞屑或擦伤，+5分别表示出现严重鳞片、鳞屑或擦伤，该化合物的日剂量为100nmol时不会造成受试动物死亡，鳞屑-鳞片严重程度不超过+2，或小于之，擦伤程度不超过+1，或小于之。
52.一种给予育龄或怀孕雌性哺乳动物包括人类女性在内以一种基本上无致畸作用的药物组合物的方法，所说的组合物包含一种有效剂量的下式化合物
Figure A9310841700151
其中
部分示出的环代表一选自下组的芳环：5元碳环，5元杂芳环，6元碳环，6元杂芳环，每一环可以与也可以不与另一环缩合；
R1为低级烷基、Cl、Br、或I
R2为H、低级烷基、Cl、Br、或I
R3为低级烷基、Cl、Br、I、或低级烷氧基、低级硫代烷氧基、COO-低级烷基、COS-低级烷基、NH-低级烷基或N-(低级烷基)2基团；
所说的组合物具有视网膜样生物活性，给予该组合物能治疗和预防下列一种或多种疾病和症状：皮肤病、恶性细胞过度增殖性疾病、由新内膜过度增生引起的动脉粥样硬化和心瓣再狭窄，非恶性细胞过度增殖性疾病、自身免疫疾病、免疫学疾病、慢性炎症、与脂质代谢和转移有关的疾病如脂质代谢障碍，干眼病；促进伤口愈合；改变和防止太阳对皮肤的损伤作用。
53.按权利要求52的方法，其中化合物具有如下生物学特性，即在用ICR小鼠做测试致畸性的给药试验中，当在健康ICR鼠怀孕的第11天，按至少为1mg化合物/Kg受试动物体重的一次剂量给予所说的鼠以该化合物时，该化合物不会引起胎儿吸除(resorption)，不会给受试动物的胚胎造成可检测出的致畸效应。
54.按权利要求53的方法，其中化合物具有如下的生物学活性，即在无毛雌性小鼠上多处局部涂敷给药两周急性皮肤毒性试验中，其中，在两周试验内的第1、2、3、4、5、8、9、10和11天在无毛鼠背的皮肤上局部涂敷给予日剂量的化合物，按日观察该化合物的局部给药效果，把皮肤鳞片和鳞屑划为0-+5级，皮肤擦伤亦划为0-+5级，0分别表示无鳞片、鳞屑或擦伤，+5分别表示出现严重鳞片、鳞屑或擦伤，该化合物的日剂量为100nmol时不会造成受试动物死亡，鳞屑-鳞片严重程度不超过+2，或小于之，擦伤程度不超过+1，或小于之。
55.一种给予包括人类在内的哺乳动物以一种药物组合物的方法，所说的组合物包含一种有效剂量的式(i)或式(ii)化合物其中的符号定义如下：
R1为低级烷基、Cl、Br或I；
R2为H、低级烷基、Cl、Br或I
R3为低级烷基、Cl、Br、I、OR11、SR11、OCOR11、SCOR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHCOR11或NR11-COR11；
R5和R6分别为H、低级烷基、Cl、Br、I、含1-6个碳的低级烷氧基或低级硫代烷氧基，或者R5和R6可以不存在；
A为(CH2)n，其中n等于0-5，含3-6个碳的支链烷基，含3-6个碳的环烷基，含2-6个碳且有1或2个双键的烯基，含2-6个碳且有1或2个三键的炔基；
B为H、COOH或其药物中可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2或CR7OR13O，其中R7为含1-5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8为含1-10个碳的烷基，或5-10个碳的环烷基，或R8为苯基或低级烷基苯基，R9和R10分别为H、1-10个碳的烷基，5-10个碳的环烷基，或苯基或低级烷基苯基，R11为含1-10个碳的烷基，苯基或低级烷基苯基，R12为低级烷基，R13为含2-5个碳的二价烷基基团；
X1为CR5或N，当X1为N时，其可位于6元芳环的任何未取代的位置上；
Y为苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、咪唑基和噁唑基；
Z分别为H、或者为一或二个取代基，所说的取代基是低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基，含1个或多个双键的低级烯基、含1个或多个双键的烯氧基，或含1个或多个双键的硫代烯氧基，或
Z为-(CR14)4-，或
Z为-(CR14)＝(CR14)-C(R14)2-，或
Z为-(CR14)3-N-，或
Z为-(CR14)＝(CR14)-X2-，或
Z为-C(R14)2-C(R14)2-X2-，或
Z为-C(R14)2-CR14＝CR14-X2-，或
Z为-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-，或
Z为-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-X2-，其中R14分别为H、低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、Cl、Br或I，X2为O、S或NR15，R15为H或低级烷基；
式(ii)中5元环内的虚线环表示在5元环内存在有两个双键，
X3为O、S、NH或N-低级烷基，X3基团可位于5元芳环的任何未取代的位置上，
所说的组合物给药时能治疗和预防下列一种或多种疾病和症状：皮肤病，恶性细胞过度增殖性疾病，由新内膜过度增生引起的动脉粥样硬化和心瓣再狭窄，非恶性细胞过度增殖性疾病，自身免疫疾病，免疫学疾病，慢性炎症，与脂质代谢和转移有关的疾病如脂质代谢障碍；干眼病；促进伤口愈合；改变和防止太阳对皮肤的损伤作用。
所说的化合物具有视网膜样生物活性，并还具有下述生物特性：
基本上无致畸性，即在用ICR小鼠做测试致畸性的给药试验中，当在健康ICR鼠怀孕的第11天，按至少为1mg化合物/Kg受试动物体重的一次剂量给予所说的鼠以该化合物时，该化合物不会引起胎儿吸除，不会使受试动物的胚胎造成可检测出的致畸效应；
基本无皮肤毒性，即在无毛雌性小鼠上多处局部涂敷给药两周急性皮肤毒性试验中，其中，在两周试验内的第1、2、3、4、5、8、9、10和11天在无毛鼠背的皮肤上局部涂敷给予日剂量的化合物，按日观察该化合物的局部给药效果，把皮肤鳞片和鳞屑划为0-+5级，皮肤擦伤亦划为0-+5级，0分别表示无鳞片、鳞屑或擦伤，+5分别表示出现严重鳞片、鳞屑或擦伤，该化合物的日剂量为100nmol时不会造成受试动物死亡，鳞屑-鳞片严重程度不超过+2，或小于之，擦伤程度不超过+1，或小于之。
56.按权利要求55的方法，其中在测定致畸性的给药试验中，一次剂量至少为10mg化合物/Kg体重受试动物，该化合物不会引起胎儿吸除，不会使受试动物的胚胎造成可检测出的致畸效应。
57.按权利要求56的方法，其中化合物为式(i)定义的化合物。
58.按权利要求55的方法，其中化合物为式(i)定义的化合物。
59.一种给予育龄或怀孕雌性哺乳动物包括人类女性在内以一种药物组合物的方法，所说的组合物包含一种有效剂量的式(i)或式(ii)化合物
Figure A9310841700201
其中的符号定义如下：
R1为低级烷基、Cl、Br或I；
R2为H、低级烷基、Cl、Br或I；
R3为低级烷基、Cl、Br、I、OR11、SR11、OCOR11、SCOR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHCOR11或NR11-COR11；
R5和R6分别为H、低级烷基、Cl、Br、I、含1-6个碳的低级烷氧基或低级硫代烷氧基，或
R5和R6可以不存在；
A为(CH2)n，其中n等于0-5，含3-6个碳的低级支链烷基，含3-6个碳的环烷基，含2-6个碳且有1或2个双键的烯基，含2-6个碳且有1或2个三键的炔基；
B为H、COOH或其药物中可接受的盐、COOR8、CONR9R10、-CH2OH、CH2OR11、CH2OCOR11、CHO、CH(OR12)2、CHOR13O、-COR7、CR7(OR12)2或CR7OR13O，其中R7为含1-5个碳的烷基、环烷基或烯基，R8为含1-10个碳的烷基，或含5-10个碳的环烷基，或R8为苯基或低级烷基苯基，R9和R10分别为H、1-10个碳的烷基，或5-10个碳的环烷基，或苯基或低级烷基苯基，R11为1-10个碳的烷基、苯基或低级烷基苯基，R12为低级烷基，R13为含2-5个碳的二价烷基基团；
X1为CR5或N，当X1为N时，其可位于6元芳环的任何未取代的位置上；
Y为苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、咪唑基和噁唑基；
Z分别为H、或者为一或二个取代基，该取代基为低级烷基，低级烷氧基，低级硫代烷氧基，具有1个或多个双键的低级烯基、具有1个或多个双键的低级烯氧基，或具有1个或多个双键的低级硫代烯氧基，或
Z为-(CR14)4-，或
Z为-(CR14)＝(CR14)-C(R14)2-，或
Z为-(CR14)3-N-，或
Z为-(CR14)＝(CR14)-X2-，或
Z为-C(R14)2-C(R14)2-X2-，或
Z为-C(R14)2-CR14＝CR14-X2-，或
Z为-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-，或
Z为-C(R14)2-C(R14)2-C(R14)2-X2-，其中R14分别为H、低级烷基、低级烷氧基、低级硫代烷氧基、Cl、Br或I，X2为O、S或NR15，R15为H或低级烷基；
式(ii)的5元环内的虚线环表示该5元环内存在两个双键，
X3为O、S、NH或N-低级烷基，X3基可位于5元芳环的任何未取代的位置上，
以所说的组合物给药来治疗和预防下列一种或多种疾病和症状：皮肤病，恶性细胞过度增殖性疾病，由新内膜过度增生引起的动脉粥样硬化和心瓣再狭窄，非恶性细胞过度增殖性疾病，自身免疫疾病，免疫学疾病，慢性炎症，与脂质代谢和转移有关的疾病如脂质代谢障碍；干眼病；促进伤口愈合；改变和防止太阳对皮肤的损伤作用。
所说的化合物具有视网膜样生物活性，并还具有下述生物特性：
基本无致畸性，即在用ICR小鼠做测试致畸性的给药试验中，在健康ICR鼠怀孕的第11天，按至少为1mg化合物/Kg受试动物体重的一次剂量给予所说的鼠以该化合物时，该化合物不会引起胎儿吸除，不会使受试动物的胚胎造成可检测出的致畸效应，
基本无皮肤毒性，即在无毛雌性小鼠上多处局部涂敷给药两周急性皮肤毒性试验中，其中，在两周试验内的第1、2、3、4、5、8、9、10和11天在无毛鼠背的皮肤上局部涂敷给予日剂量的化合物，按日观察该化合物的局部给药效果，把皮肤鳞片和鳞屑划为0-+5级，皮肤擦伤亦划为0-+5级，0分别表示无鳞片、鳞屑或擦伤，+5分别表示出现严重鳞片、鳞屑或擦伤，该化合物的日剂量为100nmol时不会造成受试动物死亡，鳞屑-鳞片严重程度不超过+2，或小于之，擦伤程度不超过+1，或小于之。
60.按权利要求59的方法，其中在测定致畸性的给药试验中，一次剂量至少为10mg化合物/Kg体重受试动物，该化合物不会引起胎儿吸除，不会使受试动物的胚胎造成可检测出的致畸效应。
61.按权利要求60的方法，其中化合物为式(i)定义的化合物。
62.按权利要求59的方法，其中化合物为式(i)定义的化合物。
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