CN1436185A - 凝血酶受体拮抗药 - Google Patents

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Abstract

公开了式(I)的杂环(C1－C6)烷基化合物或其药物上可接受的盐，其中Z是－(CH2)n；(a)；(b)；其中R10不存在；或(c)，其中R3不存在；单虚线代表任选的双键；双虚线代表任选的单键；n是0－2；Het是任选(C1－C6)烷基单、二或三环式杂芳基；B是－(CH2)n3－(其中n3是0－5)、－CH2O－、－CH2S－、－CH2－NR6－、－C(O)NR6－、－NR6C(O)－、(d)、任选(C1－C6)烷基链烯基或任选(C1－C6)烷基炔基；当双虚线代表单键时，X是－O－或－NR6－，或当该键不存在时，X是H、－OH或－NHR20；当双虚线代表单键时，Y是＝O、＝S、(H，H)、(H，OH)或(H，C1－C6烷氧基)，或当该键不存在时，Y是＝O、＝NOR17、(H，H)、(H，OH)、(H，SH)、(H，C1－C6烷氧基)或(H，取代的氨基)；R22和R23独立地是－OH、－OC(O)R30、OC(O)NR30R31，或任选(C1－C6)烷基烷基、链烯基、炔基、杂环烷基、芳基、环烷基、环烯基、羰基、氨基、烷氧基、链烯氧基、炔氧基、杂环烷氧基、环烷氧基或环烯氧基，或者R22和R10，或R23和R11形成1个碳环或杂环；其余变量如说明书所述。也公开了含有所述化合物的药物组合物及其作为凝血酶受体拮抗剂和类大麻酚受体结合剂的用途。

Description

凝血酶受体拮抗药
技术领域
本发明涉及可作为凝血酶受体拮抗药用于与血栓形成、动脉粥样硬化、(心瓣)再狭窄、高血压、心绞痛、必律失常、心力衰竭、脑缺血、中风、神经变性疾病和癌症有关的疾病的治疗的nor-secohimbacine衍生物。凝血酶受体拮抗药也称为蛋白酶活化受体(PAR)拮抗药。本发明的化合物也能结合类大麻醇(CB2)受体，而且可用于治疗类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化、糖尿病、骨质疏松症、肾缺血、脑中风、脑缺血、肾炎、肺部炎性疾病、胃肠道和呼吸道疾病例如可逆气道障碍、慢性哮喘和支气管炎。本发明也涉及含有所述化合物的医药组合物。
背景技术
人们已知凝血酶在不同细胞类型中具有各种各样的活性，而且已知凝血酶受体存在于像人体血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞这样的细胞类型中。因此，预料凝血酶受体拮抗药将可用于治疗血栓形成疾病、炎性疾病、动脉粥样硬化疾病和纤维增生疾病，以及凝血酶及其受体在其中发挥病理学作用的其它疾病。
根据涉及氨基酸在凝血酶受体上的取代的结构活性研究，已经确认了凝血酶受体拮抗肽。在Bernatowicz et al， J.Med.Chem.， 39(1996)，p.4879-4887中，公开了四肽和五肽是强力凝血酶受体拮抗药，例如N-反式肉桂酰-对氟Phe-对胍基Phe-Leu-Arg-NH2和N-反式肉桂酰-对氟Phe-对胍基Phe-Leu-Arg-Arg-NH2。在1994年2月17日公布的WO 94/03479中也公开了肽凝血酶受体拮抗药。
类大麻醇受体属于G-蛋白偶合受体超级家族。它们分类为占主导的神经元CB1受体和占主导的末梢CB2受体。这些受体通过调制腺苷酸环化酶以及Ca2+和K+流量来发挥其生物学作用。虽然CB1受体的作用主要与中枢神经系统有关，但相信CB2受体具有与支气管收缩、免疫调制和炎症有关的末梢作用。因此，选择性CB2受体结合剂在与类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化、糖尿病、骨质疏松症、肾缺血、脑中风、脑缺血、肾炎、肺部炎性疾病、胃肠道和呼吸道疾病例如可逆气道障碍、慢性哮喘和支气管炎有关的疾病的控制方面可望具有治疗效用(R.G.Pertwee， Curr.Med.Chem.6(8)，(1999)，635)。
Himbacine即下式的一种哌啶生物碱
Figure A0181114800171
已被确认为一种蝇蕈碱受体拮抗药。Chackalamannil et al， J.Am.Chem Soc.， 118(1996)，p.9812-9813中公开了(+)-himbacine的全合成。
在US 6,063,847中，把三环himbacine相关化合物公开为凝血酶受体拮抗药。
发明内容
本发明涉及式I代表的凝血酶受体拮抗剂或其药物上可接受的盐，其中：Z是-(CH2)n-； 其中R10不存在；或其中R3不存在；
单虚线代表任选的双键；
双虚线代表任选的单键；
n是0～2，
R1和R2独立地选自H、C1-C6烷基、氟(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟(C1-C6)烷基、C3-C7环烷基、C2-C6链烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)链烯基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C6)链烯基、羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、芳基或硫(C1-C6)烷基；或R1和R2一起形成1个＝O基团；
R3是H、羟基、C1-C6烷氧基、-NR18R19、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、C1-C6烷基、卤素、氟(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟(C1-C6)烷基、C3-C7环烷基、C2-C6链烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)链烯基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C6)链烯基、羟基-(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、芳基、硫(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；
当任选的双键不存在时，R34是(H，R3)、(H，R43)、＝O或＝NOR17，当该双键存在时，R34是R44；
Het是一个含有5～14个原子的单环、二环或三环杂芳基，由1～13个碳原子和1～4个独立地选自N、O和S一组中的杂原子构成，其中环氮原子可形成一种N-氧化物，或与C1-C4烷基形成季铵基团，其中Het通过1个环碳原子连接到B上，且其中Het基团被1～4个取代基W取代，取代基W独立地选自下列一组：H；C1-C6烷基；氟(C1-C6)烷基；二氟(C1-C6)烷基；三氟(C1-C6)烷基；C3-C7环烷基；杂环烷基；被C1-C6烷基、C2-C6链烯基、OH-(C1-C6)烷基或＝O取代的杂环烷基；C2-C6链烯基；R21-芳基(C1-C6)烷基；R21-芳基-(C2-C6)链烯基；R21-芳氧基；R21-芳基-NH-；杂芳基(C1-C6)烷基；杂芳基(C2-C6)链烯基；杂芳氧基；杂芳基-NH-；羟基(C1-C6)烷基；二羟基(C1-C6)烷基；氨基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基；二((C1-C6)烷基)-氨基(C1-C6)烷基；硫(C1-C6)烷基；C1-C6烷氧基；C2-C6链烯氧基；卤素；-NR4R5；-CN；-OH；-COOR17；-COR16；OSO2CF3；-CH2OCH2CF3；(C1-C6)烷硫基；-C(O)NR4R5；-OCHR6-苯基；苯氧基-(C1-C6)烷基；-NHCOR16；-NHSO2R16；联苯基；-OC(R6)2COOR7；-OC(R6)2C(O)NR4R5；(C1-C6)烷氧基；-C(＝NOR17)R18；被(C1-C6)烷基、氨基、OH、-COOR17、-NHCOOR17、-CONR4R5、芳基、被1～3个独立地选自卤素、-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-COOR17的取代基取代的芳基、其中相邻的碳原子与亚甲二氧基形成1个环的芳基、-C(O)NR4R5或杂芳基取代的C1-C6烷氧基；R21-芳基；其中相邻的碳原子与亚甲二氧基形成1个环的芳基；R41-杂芳基；和其中相邻碳原子与C3-C5亚烷基或亚甲二氧基形成1个环的杂芳基；
R4和R5独立地选自下列一组：H、C1-C6烷基、苯基、苄基和C3-C7环烷基，或R4和R5一起是-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2NR7-(CH2)2-并与它们所连接的氮一起形成1个环；
R6独立地选自下列一组：H、C1-C6烷基、苯基、(C3-C7)环烷基；(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基和氨基(C1-C6)烷基；
R7是H或(C1-C6)烷基；
R8、R10和R11独立地选自下列一组：R1和-OR1，其条件是当存在任选的双键时，R10不存在；
R9是H、OH、C1-C6烷氧基、卤素或卤代(C1-C6)烷基；
B是-(CH2)n3-，-CH2-O-，-CH2S-、-CH2-NR6-，-C(O)NR6-，-NR6C(O)-，顺式或反式-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5或-(CH2)n4C≡C(CH2)n5-，
其中n3是0～5，n4和n5独立地是0～2，R12和R12a独立地选自H、C1-C6烷基或卤素；
当双虚线代表单键时，X是-O-或-NR6-，或当该键不存在时，X是H、-OH或-NHR20；
当双虚线代表单键时，Y是＝O、＝S、(H，H)、(H，OH)或(H，C1-C6烷氧基)，或当该键不存在时，Y是＝O、＝NOR17、(H，H)、(H，OH)、(H，SH)、(H，C1-C6烷氧基)或(H，-NHR45)；
当双虚线代表单键时，R15不存在，当该键不存在时，R15是H、C1-C6烷基、-NR18R19或-OR17；或者Y是或 而R15是H或C1-C6烷基；
R16是C1-C6低级烷基、苯基或苄基；
R17、R18和R19独立地选自下列一组：H、C1-C6烷基、苯基、苄基；
R20是H、C1-C6烷基、苯基、苄基、-C(O)R6或-SO2R6；
R21是1～3个取代基，独立地选自下列一组：氢、-CF3、-OCF3、卤素、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二-((C1-C6)烷基)氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二-((C1-C6)烷基)-氨基(C1-C6)烷基、羟基-(C1-C6)烷基、-COOR17、-COR17、-NHCOR16、-NHSO2R16、-NHSO2CH2CF3、杂芳基或-C(＝NOR17)R18；
R22和R23独立地选自下列一组：氢、R24-(C1-C10)烷基、R24-(C2-C10)链烯基、R24-(C2-C10)炔基、R24-杂环烷基、R25-芳基、R25-芳基(C1-C6)烷基、R29-(C3-C7)环烷基、R29-(C3-C7)环烯基、-OH、-OC(O)R30、-C(O)OR30、-C(O)R30、-C(O)NR30R31、-NR30R31、-NR30C(O)R31、-NR30C(O)NR31R32、-NHSO2R30、-OC(O)NR30R31、R24-(C1-C10)烷氧基、R24-(C2-C10)链烯氧基、R24-(C2-C10)炔氧基、R27-杂环烷氧基、R29-(C3-C7)环烷氧基、R29-(C3-C7)环烯氧基、R29-(C3-C7)环烷基-NH-、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)；
或者R22和R23与它们所连接的碳原子一起，或R23和R11与它们所连接的碳原子一起独立地形成R42-取代的3～10个原子的碳环，或R42-取代的4～10个原子的杂环，其中1-3个环原子独立地选自下列一组：-O-、-NH-和-SO0-2-，其条件是当R22和R10形成1个环时，任选的双键不存在；
R24是1、2或3个取代基，独立地选自下列一组：氢、卤素、-OH、(C1-C6)烷氧基、R35-芳基、(C1-C10)烷基-C(O)-、(C2-C10)-链烯基-C(O)-、(C2-C10)炔基-C(O)-、杂环烷基、R26-(C3-C7)环烷基、R26-(C3-C7)环烯基、-OC(O)R30、-C(O)OR30、-C(O)R30、-C(O)NR30R31、-NR30R31、-NR30C(O)R31、-NR30C(O)NR31R32、-NHSO2R30、-OC(O)NR30R31、R24-(C2-C10)链烯氧基、R24-(C2-C10)炔氧基、R27-杂环烷氧基、R29-(C3-C7)环烷氧基、R29-(C3-C7)环烯氧基、R29-(C3-C7)环烷基-NH-、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)；
R25是1、2或3个取代基，独立地选自下列一组：氢、杂环烷基、卤素、-COOR36、-CN、-C(O)NR37R38、-NR39C(O)R40、-OR36、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基和R41-杂芳基；或者相邻环碳原子上的2个R25基团形成1个稠合的亚甲二氧基；
R26是1、2或3个取代基，独立地选自下列一组：氢、卤素和(C1-C6)烷氧基；
R27是1、2或3个取代基，独立地选自下列一组：氢、R28-(C1-C10)烷基、R28-(C2-C10)链烯基和R28-(C2-C10)炔基；
R28是氢、-OH或(C1-C6)烷氧基；
R29是1、2或3个取代基，独立地选自下列一组：氢、(C1-C6)烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基和卤素；
R30、R31和R32独立地选自下列一组：氢、(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C10)烷基、R25-芳基(C1-C6)烷基、R33-(C3-C7)环烷基、R34-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、R25-芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基(C1-C6)烷基和杂芳基(C1-C6)烷基；
R33是氢、(C1-C6)烷基、OH-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
R35是1～4个取代基，独立地选自下列一组：氢、(C1-C6)烷基、-OH、卤素、-CN、(C1-C6)烷氧基、三卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、-OCF3、OH-(C1-C6)烷基、-CHO、-C(O)(C1-C6)烷基氨基、-C(O)二((C1-C6)烷基)氨基、-NH2、-NHC(O)(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)C(O)(C1-C6)烷基；
R36是氢、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、二卤代(C1-C6)烷基或三氟(C1-C6)烷基；
R37和R38独立地选自下列一组：氢、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、苯基和(C3-C15)环烷基，或者R37和R38一起是-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2-NR39-(CH2)2-，并与它们所连接的氮原子形成1个环；
R39和R40独立地选自下列一组：氢、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、苯基和(C3-C15)环烷基，或者基团-NR39C(O)R40中的R39和R40与它们所连接的氮原子一起形成1个含5～8个环原子的环状内酰胺；
R41是1～4个取代基，独立地选自下列一组：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、-OCF3、OH-(C1-C6)烷基、-CHO和苯基；
R42是1～3个取代基，独立地选自下列一组：氢、-OH、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；
R43是-NR30R31、-NR30C(O)R31、-NR30C(O)NR31R32、-NHSO2R30或-NHCOOR17；
R44是H、(C1-C6)烷氧基、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、(C1-C6)烷基、卤素、氟(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟(C1-C6)烷基、C3-C7环烷基、C2-C6链烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)链烯基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C6)链烯基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、芳基、硫(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；以及
R45是氢、C1-C6烷基、-COOR16或-SO2。
R2、R8、R10和R11各自优选是氢。R3优选是氢、OH、C1-C6烷氧基、-NHR18或(C1-C6)烷基。变数n优选是0。R9优选是H、OH或烷氧基。R1优选是(C1-C6)烷基，更优选是甲基。双虚线优选代表单键；X优选是-O-，以及Y优选是＝O或(H，-OH)。B优选是反式-CH＝CH-。Het优选是吡啶基、取代的吡啶基、喹啉基或取代的喹啉基。Het上优选的取代基(W)是R21-芳基、R41-杂芳基或烷基。更优选的是其中Het是在5位上被R21-芳基、R41杂芳基或烷基取代的2-吡啶基，或在6位上被烷基取代的2-吡啶基的化合物。R34优选是(H，H)或(H，OH)。
R22和R23优选选自OH、(C1-C10)烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、三氟(C1-C10)烷基、三氟(C2-C10)链烯基、三氟(C2-C10)炔基、(C3-C7)环烷基、R25-芳基、R25-芳基(C1-C6)烷基、R25-芳基羟基(C1-C6)烷基、R25-芳基-烷氧基-(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、OH-(C1-C6)烷基、三氟(C1-C10)烷氧基和R27-杂环烷基(C1-C6)烷基。更优选的是其中R22和R23独立地选自(C1-C10)烷基或OH-(C1-C6)烷基的化合物。
本发明的凝血酶受体拮抗化合物有抗血栓形成活性、抗血小板凝聚活性、抗动脉粥样硬化活性、抗(心瓣)再狭窄活性和抗凝血活性。用本发明化合物治疗的血栓形成相关疾病是血栓形成、动脉粥样硬化、(心瓣)再狭窄、高血压、心绞痛、心律失常、心力衰竭、心肌梗塞、肾小球性肾炎、血栓形成和血栓栓塞性中风、末梢血管疾病、其它心血管疾病、脑缺血、炎性疾病和癌症，以及凝血酶及其受体在其中发挥病理学作用的其它疾病。
能结合类大麻醇(CB2)受体的本发明化合物可用于治疗类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化、糖尿病、骨质疏松症、肾缺血、脑中风、脑缺血、肾炎、肺部炎性疾病、胃肠道和呼吸道疾病例如可逆气道障碍、慢性哮喘和支气管炎。
本发明也涉及使用式I化合物治疗血栓形成、血小板凝聚、凝血、癌症、炎性疾病或呼吸性疾病的方法，包含向需要此类治疗的哺乳动物给药式I化合物、具体地说，本发明涉及使用式I化合物治疗血栓形成、动脉粥样硬化、(心瓣)再狭窄、高血压、心绞痛、心律失常、心力衰竭、心肌梗塞、肾小球性肾炎、血栓形成性中风、血栓栓塞性中风、末梢血管疾病、脑缺血、癌症、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化、糖尿病、骨质疏松症、肾缺血、脑中风、脑缺血、肾炎、肺部炎性疾病、胃肠道和呼吸道疾病例如可逆气道障碍、慢性哮喘和支气管炎的方法。预期本发明化合物可用于治疗不止一种所列疾病。
另一方面，本发明涉及一种医药组合物，包含治疗有效量的式I化合物和医药上可接受载体。
详细描述
除非另有定义，否则“烷基”或“低级烷基”这一术语系指1～6个碳原子的直链或支链烷基链，“烷氧基”类似地指有1～6个碳原子的烷氧基基团。
氟烷基、二氟烷基和三氟烷基系指其末端碳有1、2或3个氟原子取代的烷基链，例如-CF3、-CH2CF3、-CH2CHF2或-CH2CH2F。卤烷基系指有1～3个卤原子取代的烷基链。
“链烯基”系指该链上有一个或多个共轭或非共轭双键的碳原子的直链状或支链状碳链。类似地，“链炔基”系指该链上有一个或多个三键的碳原子的直链状或支链状碳链。在烷基、链烯基或链炔基链结合了两个其它变量因而成为二价的情况下，使用亚烷基、亚烯基和亚炔基这些术语。除非另有定义，否则链烯基和链炔基链包含1～6个碳原子。
烷基、链烯基和链炔基链上的取代取决于该链的长度以及该取代基的尺寸和性质。业内人士将会知道，虽然较长的链可以容纳多个取代基，但较短的烷基链例如甲基或乙基可以有卤素的多次取代，不过，本来只能有一个或两个除氢外的取代基。较短的不饱和链例如乙烯基或乙炔基一般是无取代的，或者因可供利用的碳键数目而异，取代局限于一或两个基团。
“环烷基”系指3～7个碳原子的饱和碳环，而“亚环烷基”系指一种对应的二价环，其中，与其它基团的连接点包括所有位置异构体和立体异构体。“环烯基”系指有3～7个原子且有一个或多个不饱和键但不具有芳香族性质的碳环。
“杂环烷基”系指有5或6个原子的饱和环，包含4～5个碳原子和1或2个选自-O-、-S-和-NR7-组成的一组并经由一个碳原子连接到该分子的其余部分的杂原子。杂环烷基基团的实例是2-吡咯烷基、四氢噻吩-2-基、四氢-2-呋喃基、4-哌啶基、2-哌嗪基、四氢-4-吡喃基、2-吗啉基和3-硫代吗啉基。
“卤素”系指氟基、氯基、溴基或碘基。
当R4和R5连同它们所连接的氮一起结合形成一个环时，所形成的环是1-吡咯烷基、1-哌啶基和1-哌嗪基，其中，该哌嗪基环也可以在4位氮上有一个基团R7取代。
“二羟基(C1-C6)烷基”系指一种在两个不同碳原子上有两个羟基基团取代的烷基链。
“芳基”系指苯基、萘基、茚基、四氢萘基或1，2-二氢茚基。
“杂芳基”系指有5～10个原子的单环或苯并稠合杂芳香族基团，包含2～9个碳原子和1～4个独立地选自N、O和S组成的一组的杂原子，先决条件是这些环不包括邻接的氧和/或硫原子。也包括环氮的N-氧化物，以及其中一个环氮有C1～C4烷基基团取代而生成季胺的化合物。单环杂芳基基团的实例是吡啶基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、和三唑基。苯并稠合杂芳基基团的实例是吲哚基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、苯并噻吩基(即硫茚基)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、和苯并呋咱基。所有位置异构体都是所预期的，例如2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。有W-取代的杂芳基系指这样的基团：其中，可取代的环碳原子有如上所定义的取代基，或其中邻接碳原子与一个亚烷基基团或一个亚甲二氧基基团形成一个环，或其中该杂环中的一个氮可以有如W中所定义的R21芳基或一个任选地有取代的烷基取代基取代。
“Het”(“杂”)这一术语可以列举刚在上面定义的单环和苯并稠合杂芳基基团，以及三环基团例如苯并喹啉基(如1，4或7，8)或菲咯啉基(如1，7；1，10；或4，7)。Het基团是通过碳环成员连接到基团B上的，例如Het是2-吡啶基、3-吡啶基或2-喹啉基。
其中邻接碳原子与一个亚烷基基团一起形成一个环的杂芳基基团的实例是2，3-环戊烯并吡啶、2，3-环己烯并吡啶和2，3-环庚烯并吡啶。
“任选的双键”这一术语系指为式I显示的结构的中间环中单一虚线所示的键。“任选的单键”这一术语系指式I结构中X与Y和R15所连接的碳之间的双虚线所示的键。
其中诸如说R4和R5独立地选自一组取代基的上述说法，系指独立地选择R4和R5，但也指在R4或R5变量在一个分子中不止一次出现的情况下独立地选择那些出现。业内人士将会认识到，该取代基的尺寸和性质将会影响可以存在的取代基数目。
本发明的化合物有至少一个不对称碳原子，因而，包括非对映异构体和内旋转异构体在内的所有异构体预期都会成为本发明的一部分。本发明包括均呈纯品形式和呈掺混物形式的(+)-和(-)-异构体，包括外消旋混合物。各异构体可以利用惯常技术，要么通过使任选地纯粹或任选地富集起始原料反应，要么通过分离式I化合物的异构体来制备。
本发明的典型较好化合物有以下立体化学：
Figure A0181114800261
更好的是有该绝对立体化学的化合物。
业内人士将会知道，对于式I的一些化合物来说，一种异构体将显示出比其它异构体更大的药理学活性。
有一个碱性基团的本发明化合物可以与有机酸和无机酸生成医药上可接受盐。适用于盐生成的酸的实例是盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和业内众所周知的其它无机酸与羧酸。该盐是通过让该游离碱形式与足够量的所希望酸接触而产生一种盐来制备的。该游离碱形式可以通过用一种适当稀碱水溶液例如稀碳酸氢钠水溶液处理该盐进行再生。该游离碱形式在某些物理性质例如在极性溶剂中的溶解度方面不同于其代表性盐形式，但为了本发明之目的，该盐在其它方面等效于其代表性游离碱形式。
本发明的某些化合物是酸性的(例如，那些有羧基的化合物)。这些化合物与无机碱和有机碱生成医药上可接受盐。此类盐的实例是钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、锂盐、金盐和银盐。也包括的是与医药上可接受胺例如氨、烷基胺、羟烷基胺、N-甲基葡糖胺等生成的盐。
本发明化合物一般是通过业内已知的工艺例如以下所述工艺制备的。
式IA化合物，其中n是0、任选的双键不存在、在X与Y所连接的碳之间存在单键、X是-O-、Y是＝O、B是-CH＝CH-、Het是有W取代的吡啶基、R3、R8、R9、R10和R11每一个都是氢、且R1和R2同以上定义，可以通过使其各变量如以上所定义的式II的一种醛与其W如以上所定义的式III的一种膦酸酯缩合来制备：
类似的工艺可以用来制备包含其它有任选取代的Het基团的化合物。业内人士也会认识到，这些工艺同样适用于制备旋光的或外消旋的化合物。
式IA的化合物可以通过用Davis试剂((1S)-(+)(10-樟脑磺酰基)氧杂氮丙啶)和LHMDS(二(三甲基甲硅烷基)氨化锂)处理而转化成其R3为OH的对应化合物。
式II的醛可以从二烯酸，例如其R1为H、R2为甲基的式IIa化合物，按照以下反应方案制备。
方案1
Figure A0181114800281
用已知方法制备的式 4的炔使用标准条件用式 3的二烯酸酯化，得到酯 5。 5的三键使用Lindlar催化剂在氢气下的选择性还原给出中间体 6，后者在约185℃热环化随后进行碱处理时给出中间体 7。酯 7在氧化铂的存在下进行加氢产生中间体饱和羧酸，后者用草酰氯处理给出对应酰氯，再通过在钯催化剂的存在下使用三丁基氢化锡还原而转化成醛IIa。
式 3的二烯酸是商业上可得的，或者是容易制备的。
式II的醛也可以通过硫吡喃开环来制备，例如，如以上所定义的式IIa化合物可以按照以下反应方案来制备。
方案2
Figure A0181114800291
式 4的炔使用Lindlar催化剂在氢气下还原成烯 13。烯 13使用标准条件用式 12的二烯酸酯化，得到酯 14。在约185℃热环化，随后碱处理，给出中间体 15。将酯 15转化成中间体羧酸，其双键通过在铂催化剂的存在下加氢还原。然后，该酸用草酰氯处理，得到对应的酰氯，再通过在把催化剂的存在下用三丁基氢化锡还原而转化成醛 18。 18上的醛基用一种还原剂例如NaBH4处理，然后通过用一种试剂例如阮内镍处理使该含硫环打开，得到醇 19。然后，在N-氧化4-甲基吗啉(NMO)的存在下，用过钌酸四丙铵(TPAP)使该醇氧化成醛IIa。
其中W为芳基或R21-芳基的式III膦酸酯，可以用一种类似于就在下面为制备有三氟甲基苯基取代的化合物IIIa而描述的那种的工艺制备。
Figure A0181114800292
商业上可得的羟基吡啶衍生物用三氟甲磺酸酐转化成对应的三氟甲磺酸酯，然后，在Pd(O)的存在下在铃木条件下与商业上可得的硼酸偶合。所得到的产物通过用正丁基锂处理随后用氯膦酸二乙酯猝灭而转化成膦酸酯。
替而代之，其中W为有任选取代芳基的式I化合物可以使用一种三氟甲磺酸酯中间体从其中W为-OH的式I化合物制备。例如，3-羟基-6-甲基吡啶用三异丙基甲硅烷基氯处理，所得到的羟基受保护化合物像以上为制备中间体IIIa所描述的那样转化成膦酸酯。然后，有三异丙基甲硅烷基保护的中间体与中间体II反应，在标准条件下使保护基脱除。然后，所得到的其中W为OH的式I化合物在室温下在一种溶剂例如CH2Cl2中用三氟甲磺酸酐处理；然后，该三氟甲磺酸酯在一种溶剂例如甲苯中，在Pd(PPh3)4和一种碱例如K2CO3的存在下、在高温、在一种惰性气体氛围下，与一种任选地有取代芳基硼酸例如任选有取代苯基硼酸反应。
其中W为一种有取代羟基基团(例如苄氧基)的式I化合物，可以从其中W为羟基的化合物，通过在一种适用溶剂例如丙酮中与有卤素取代化合物例如任选有取代苄基溴一起在一种碱例如K2CO3的存在下回流来制备。
其中Het有W经由一个碳原子(例如其中W是烷基、链烯基或芳烷基)或一个氮原子(即-NR4R5)取代的式I化合物，可以如方案3中所示使用一种其中W为氯烷基的式I化合物作为中间体来制备。其中W为一个极性基团例如羟烷基、二羟烷基、-COOH、二甲胺基、和-COH的式I化合物，可以像方案4中所示那样制备，其中，起始原料是一种其中W为链烯基的式I化合物。以下方案3和4显示了各种W取代化合物制备用众所周知反应条件，其中，X是-O-。Y是＝O，R15不存在，R1是甲基，R2、R3、R9、R10和R11每一个都是H，B是-CH＝CH-，且Het是2-吡啶基。
方案3
Figure A0181114800311
方案4
Figure A0181114800312
业内人士将会知道，类似于以上方案中所述的那些的反应可以对式I的其它化合物进行，只要所存在的取代基不会对所述反应条件敏感即可。
其中任选单键(用双虚线表示)不存在、X为OH、Y为OH、R15为H、其余变量如以上所定义的式I化合物，可以通过使其中任选单键存在、X为-O-、Y为＝O、R15不存在的对应化合物用一种还原剂例如LAH处理来制备。
其中任选单键存在、X为-O-、Y为(H，OH)、R15不存在、其余变量如以上所定义的式I化合物，可以通过用一种试剂例如DIBAL处理其中任选单键存在、X为-O-、Y为＝O且R15不存在的对应化合物来制备。其中Y为(H，OH)的所得到化合物可以通过使该羟基化合物与一种适当链烷醇在一种试剂例如BF3·OEt2的存在下反应而转化成其中Y为(H，烷氧基)的对应化合物。其中Y为(H，OH)的化合物也可以通过在一种惰性溶剂例如CH2Cl2中在低温下用BF3·OEt2和Et3SiH处理该羟基化合物而转化成其中Y为(H，H)的对应化合物。
其中R9为氢的式I化合物可以通过与一种氧化剂例如SeO2一起加热而转化成其中R9为羟基的对应化合物。
其中R2为H、R3为H或OH、且W1为R21-芳基、R41-杂芳基、氨基或羟胺基衍生物的式IB化合物，是从其中W为5-溴的式1A化合物(式 23或 24的化合物)利用各种各样的标准化学转化例如铃木反应、Stille偶合、和Buchwald胺化制备的。反应方案5显示了从2，5-二溴吡啶出发的工艺：
方案5
Figure A0181114800321
膦酸酯 22是从已知醇 21出发用两步转化法制备的：该醇用CH3SO2Cl处理，提供甲磺酰化物，然后用亚磷酸二乙酯钠置换以提供22。中间体 23也可以用Davis试剂进行α-羟基化以提供醇 24。 23和24均可像方案6中所示那样转化成多种多样的类似物：
方案6
如方案6中所示，溴化物( 23或 24)可以在钯催化条件下与硼酸偶合(方法1)。若该硼酸具有一个官能团，则随后可以使其转化。类似地，可以偶合芳基锡化合物(方法2)、芳基锌化合物(方法3)和胺(方法4)。与乙烯醚的Heck反应可以导入一个酮基，后者随后可以进行官能化(方法5)。使用三氟甲磺酸铜(I)作为催化剂，可以偶合咪唑(方法6)。该溴化物也可以转化成一种氰化物，随后可以使其转化成诸如一种四唑(方法7)。
使用一种如方案7中所示的Diels-Alder策略，可以使各种各样的二烯酸 3与醇 25偶合，而且可以使酯 26遭遇热环化，以提供Diels-Alder产物IC：
方案7
醇 25制备如下：
Figure A0181114800342
醇 25是从容易得到的(R)-(+)-3-丁炔-2-醇 27制备的。将该醇保护成为其TBDPS醚，使该炔脱质子、用低聚甲醛猝灭，以提供醇 29。使用Lindlar催化剂在喹啉的存在下使该炔还原成顺式链烯，并使该烯丙醇氧化以提供醛 30，再使后者转化成醇 25。
其中R22为-CH2OC(O)CH3或其衍生物、R23为乙基、R2为H、其余变量同IA中的定义的式ID化合物，可以从对应的四氢呋喃类似物出发通过开环来制备。式ID化合物可以用众所周知的方法转化成式I的其它化合物，例如其中R22为-CH2OH的式IE化合物。其反应显示于方案8中：
方案8
Figure A0181114800343
四氢呋喃类似物31可以从3-甲酰基-5，6-二氢-2H-吡喃(已知化合物)出发和使用方案1中所使用的类似程序制备。该环可以使用BBr3区域选择性地打开，而且可以将该醇保护，给出乙酸酯ID。溴化物用NaCNBH3还原、随后乙酸根脱保护，提供了醇IE。
以上工艺的起始原料要么是商业上可得的、业内已知的、要么是用业内众所周知的程序制备的。
上述工艺中没有涉及的反应性基团在反应期间可以用惯常保护基团保护，该保护基可以在反应后用标准程序脱除。以下表A列出了一些典型保护基团：
                               表A
Figure A0181114800352
本发明也涉及一种医药组合物，包含本发明的一种式I化合物和医药上可接受载体。式I化合物可以以任何一种惯常经口剂型例如胶囊剂、片剂、散剂、扁囊剂、悬浮液剂或溶液剂给药。这些配方和医药组合物可以使用惯常的医药上可接受赋形剂和添加剂以及惯常技术制备。这样的医药上可接受赋形剂和添加剂包括无毒可兼容的填料、粘结剂、崩解剂、缓冲剂、防腐剂、抗氧化剂、润滑剂、矫味矫臭剂、增稠剂、着色剂、乳化剂等。
以上所提到的疾病或症状治疗用式I化合物的日剂量是约0.001～约100mg/kg体重/日、较好约0.001～约10mg/kg体重/日。对于70kg的平均体重来说，剂量水平是约0.1～约700mg药/日，是以单一剂量或2～4分剂量给药的。然而，精确剂量是由主治临床医生确定的，而且取决于所给药化合物的药效、患者的年龄、体重、病情和反应。
下面是制备起始原料和式I化合物的例子。在各程序中使用了下列略语：室温(rt)、四氢呋喃(THF)、乙醚(Et2O)、甲基(Me)、乙基(Et)、乙酸乙酯(EtOAc)、二甲基甲酰胺(DMF)、4-二甲胺基吡啶(DMAP)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和1，3-二环己基碳化二亚胺。
                            制备1
Figure A0181114800361
步骤1：
See J.Org.Chem.，59(17)(1994)，p.4789。
步骤2：
在0℃往60％NaH(7.42g，185.5mmol，1.3eq.)在300ml  THF的悬浮液中滴加三乙基膦酰基乙酸酯(37ml，186.5mmol，1.3eq.)，混合物在0℃搅拌30分钟。加入步骤1的产物(14.0g，142.7mmol)，混合物在0℃搅拌30分钟。加入NH4Cl水溶液(500ml)使反应停止，蒸发掉THF，水相用3×200ml Et2O萃取，合并的有机层用食盐水(300ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发后得到粗产物，经色谱精制(5％己烷)后得到18.38g(收率77％)液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.29(d，1H，J＝15.4)，5.86(t，1H，J＝7.4)，5.76(d，1H，J＝15.4)，4.18(q，2H，J＝7.2)，2.22-2.15(m，2H)，1.74(d，3H，J＝0.7)，1.27(t，3H，J＝7.2)，1.00(t，3H，J＝7.7)13C NMR(100MHz，CDCl3)167.29，149.38，143.45，132.04，115.39，60.08，22.14，14.42，13.58，12.05MS：169(MH+)步骤3：
Figure A0181114800372
往步骤2产物(6.4g，38mmol)在THF和MeOH(各40ml)中的溶液中加入KOH(6.4g，114mmol，3eq.)的水(40ml)溶液。混合物在室温下搅拌2小时，冷却至0℃，然后加入H2O(100ml)和1N HCl(150ml)。混合物用EtOAc(3×100ml)萃取，合并的有机层用水(150ml)和食盐水(150ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发后得到5.26g(收率99％)结晶固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.40(d，1H，J＝16)，5.95(t，1H，J＝7.2)，5.79(d，1H，J＝16)，2.26-2.19(m，2H)，1.78(s，3H)，1.04(t，3H，J＝7.6)步骤4：
往步骤3的产物(2.0g，14.3mmol)的CH2Cl2(70ml)溶液中加入草酰氯(2.5ml，28.7mmol，2eq.)和DMF(33μl，3mol％)。混合物在室温下搅拌1小时，然后将溶剂蒸发，得到的粗酰氯溶于CH2Cl2(70ml)中，冷却至0℃。往其中加入DMAP(175mg，1.43mmol，0.1eq.)和醇4(2.62g，12.8mmol，0.9eq.)的CH2Cl2(5ml)溶液，接着加入Et2N(4ml，28.7mmol.2eq.)。混合物在0℃搅拌2小时，用Et2O(200ml)稀释，用NaHCO3水溶液和食盐水(各200ml)洗涤，然后用MgSO4干燥。将溶液过滤并浓缩，所得残留物用5％EtOAc-己烷作洗脱液进行色谱精制，得到3.56g(85％)浅黄色树脂。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.38-7.33(m，6H)，5.93(t，1H，J＝7.4)，5.77(d，1H，J＝15.6)，5.62(q，1H，J＝6.2)，5.20(s，2H)，2.25-2.18(m，2H)，1.76(d，3H，J＝0.4)，1.58(d，3H，J＝6.2)，1.03(t，3H，J＝7.4)步骤5：
Figure A0181114800382
往步骤4产物(3.19g，9.8mmol)的THF(50ml)溶液中加入Lindlar催化剂(320mg，10wt％)和喹啉(230μl，2.0mmol，0.2eq.)。该悬浮液在1atm H2下搅拌，直至原料消耗完了为止。将溶液通过硅藻土过滤，并蒸发。树脂溶解在EtOAc(250ml)中，用1N HCl(3×100ml)和食盐水(100ml)洗涤。该溶液用MgSO4干燥，过滤并蒸发后得到3.17g粗链烯，直接用于下一步骤。
步骤6：
步骤5产物(3.15g，9.6mmol)的间二甲苯(100ml)溶液在185℃加热10小时。冷却至室温后一边加入DBU(290μl，1.94mmol，0.2eq.)一边搅拌1小时。蒸出溶剂，粗产物用10％EtOAc-己烷作洗脱液进行色谱精制，得到1.1g(35％)外(exo)产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.38-7.34(m，5H)，5.45(br s，1H)，5.14(ABq，J＝12.0，22.8，2H)，4.52(dq，J＝6.1，8.1，1H)，3.26-3.23(m，1H)，2.87(dd，J＝9.4，4.6，1H)，2.62(dt，J＝8.1，4.5，1H)，2.54(br s，1H)，1.71(t，J＝1.2，3H)，1.69-1.60(m，1H)，1.50-1.44(m，1H)，1.20(d，J＝6.4，3H)，0.77(t，J＝7.4，3H)13C NMR(100MHz，CDCl3)175.25，173.04，137.86，135.00，128.38，128.34，128.30，116.54，76.64，66.70，42.85，42.14，41.40，37.27，22.52，21.65，20.44，8.98[α]22 D＝-64.4(c1，CH2Cl2)HRMS：329.1754，计算值：329.1753。
步骤7：
Figure A0181114800392
往步骤6产物(1.35g，4.1mmol)的EtOAc(30ml)溶液中加入10％Pd-C(140mg，10wt％)，所得悬浮液在H2气球下搅拌5小时。混合物通过硅藻土过滤并浓缩。粗产物溶于MeOH(30ml)中，加入PtO2(100mg)，然后将混合物置于50psi H2压的Parr容器中振荡2天。混合物通过硅藻土过滤，经蒸发后得到980mg(99％)泡沫状的酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)4.73-4.66(m，1H)，2.71(dd，J＝11.8，5.4，1H)，2.68-2.62(m，1H)，2.53(dt，J＝10.0，6.4，1H)，1.92，ddd，J＝13.4，6.0，2.6，1H)，1.63-1.57(m，1H)，1.52-1.20(unresolved m，3H)，1.30(d，J＝5.9，3H)，0.96(d，J＝6.6，3H)，0.93-0.89(m，1H)，0.80(t，J＝7.5，3H)MS：319.1(MH+.DMSO)
步骤8：
往步骤7产物(490mg，2.04mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入草酰氯(360μl，4.13mmol，2eq.)，接着加入1滴DMF。溶液在室温下搅拌1小时，脱除溶剂后得到粗酰氯，将其溶于甲苯(20ml)中，并冷却至0℃。往其中加入Pd(PPh3)4(236mg，0.20mmol，0.1eq.)，接着加入Bu3SnH(825μl，3.07mmol，1.5eq.)。混合物在0℃搅拌3小时，浓缩后用25％EtOAc-己烷作洗脱液进行色谱精制，得到220mg(48％)树脂状标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)9.72(d，J＝3.6，1H)，4.70(dq，J＝5.7，9.5，1H)，2.71-2.64(m，2H)，2.56-2.51(m，1H)，1.98(ddd，J＝13.5，6.1，2.9，1H)，1.68-1.59(m，3H)，1.52-1.37(m，1H)，1.36(d，J＝5.9，3H)，1.32-1.20(m，1H)，1.00(d，J＝6.2，3H)，0.80(d，J＝7.3，3H)
制备2
Figure A0181114800401
步骤1：
按照McGinnis和Robinson，J.Chem.Soc.，404(1941)，407的程序制备该硫代吡喃烯醛(enal)。
步骤2：
在0℃往60％NaH(6.3g，158mmol，1.3eq.)在THF(200ml)中的悬浮液中加入甲基二乙基膦酰基乙酸酯(29ml，158mmol，1.3eq.)，混合物在0℃搅拌30分钟，然后将溶液转移步骤1产物(15.6g，122mmol)的THF(100ml)溶液中，在0℃搅拌1小时。加入NH4Cl(500ml)水溶液使反应停止，蒸出THF。水相用Et2O(3×200ml)萃取，合并的有机层用水和食盐水(各200ml)洗涤。溶液用MgSO4干燥，浓缩后所得残留物用5％EtOAc-己烷作洗脱液进行色谱精制，得到13.0g(58％)油。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.26(d，J＝15.9Hz，1H)，6.26(t，J＝4.4Hz，1H)，5.78(dd，J＝15.9，0.6Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.25-3.23(m，2H)，2.71(t，J＝5.8Hz，2H)，2.57-2.53(m，2H).
步骤3：
往步骤2产物(13.0g，70.6mmol)的THF和MeOH(各50ml)溶液中加入KOH(11.9g，212mmol，3.0eq.)的水(50ml)溶液。混合物在室温下搅拌1小时，用水(100ml)稀释，用1N HCl酸化。水相用EtOAc(3×200ml)萃取，合并的有机层用水和食盐水(各300ml)洗涤。溶液用MgSO4干燥，过滤并蒸发后得到11.66g(97％)浅黄色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)7.34(d，J＝15.6Hz，1H)，6.32(t，J＝4.4Hz，1H)，5.78(d，J＝15.6Hz，1H)，3.26(d，J＝1.6Hz，2H)，2.72(t，J＝5.8Hz，2H)，2.59-2.55(m，2H).
步骤4：
Figure A0181114800421
往4(5.2g)和EtOAc(120ml)溶液中加入Lindlar催化剂(520mg)，悬浮液在1atm H2下搅拌。45分钟后加入另一部分催化剂(500mg)，再将混合物搅拌30分钟。混合物通过硅藻土垫过滤，蒸发后得到5.2g(99％)所需的链烯。
   1H NMFR(400MHz，CDCl3)7.38-7.26(m，5H)，6.32(dd，J＝11.9，6.6Hz，1H)，5.86(d，J＝12.0Hz，1H)，5.18(s，2H)，5.12-5.07(m，1H)，3.20(br s，1H)，1.34(d，J＝6.6Hz，3H).
步骤5：
在0℃往步骤3产物(2.45g，14.39mmol)的CH2Cl2(60ml)溶液中加入DCC(3.27g，15.85mmol，1.1eq.)，接着加入DMAP(352mg，2.88mmol，0.2eq.)，混合物在0℃搅拌30分钟。往其中加入3.27g(15.85mmol，1.1eq.)步骤4的醇在10ml CH2Cl2中的溶液，混合物在0℃搅拌5小时，然后在室温下搅拌1小时。溶液用350ml Et2O稀释，用2×200ml柠檬酸水溶液、200ml NaHCO3水溶液和200ml食盐水洗涤。溶液用MgSO4干燥，过滤后浓缩，所得残留物用6％EtOAc-己烷作洗脱液进行色谱精制，得到2.1g(41％)树脂。
           1H NMR(400MHz，CDCl3)7.38-7.32(m，5H)，7.45(d，J＝16.0Hz，1H)，6.38-6.34(m，1H)，6.26(t，J＝4.6Hz，1H)，6.21(d，J＝11.6Hz，1H)，6.19(d，J＝11.2Hz，1H)，5.85(dd，J＝11.6，1.2Hz，1H)，5.76(d，J＝16.0Hz，1H)，5.18(d，J＝1.2Hz，2H)，3.24(d，J＝2.0Hz，2H)，2.71(t，2H，J＝5.6Hz，2H)，2.56-2.52(m，2H)，1.41(d，J＝6.4Hz，3H)
步骤6：
Figure A0181114800431
步骤5产物(2.1g，5.85mmol)的间二甲苯(50ml)溶液在密封管中在200℃加热6小时。将溶液冷却至室温，一边加入DBU(178μl，1.19mmol，0.2eq.)，一边搅拌1小时，浓缩后用15％EtOAc-己烷作洗脱液进行色谱精制，得到1.44g(69％)所需的外产物。1H NMR(400MHz，CDCl3)7.39-7.35(m，5H)，5.46(br s，1H)，5.16(ABq，J＝21.6，12.0Hz，2H)，4.42(dq，J＝9.2，6.0Hz，1H)，3.36-3.33(m 2H)，3.08(dd，J＝14.4，2.4Hz，1H)，2.85(ddd，J＝13.9，12.4，2.5Hz，1H)，2.72-2.57(m，4H)，2.27-2.21(m，1H)，1.47-1.25(m，1H)，1.12(d，J＝6.4Hz，3H)
步骤7：
Figure A0181114800432
在-78℃往步骤6产物(750mg，2.09nnol)的CH2Cl2(10m1)溶液中加入BBr3的CH2Cl2溶液(4.2ml，1M)。该溶液在-78℃搅拌30分钟后在0℃搅拌30分钟，然后倒入到K2CO3水溶液(100ml)中。水相用Et2O(2×50ml)洗涤，有机层用K2CO3水溶液(50ml)反萃。合并的有机相用1N HCl酸化后用EtOAc(3×50ml)萃取。EtOAc层用食盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发后得到500mg(89％)酸。1H NMR(400MHz，CDCl3)5.50(br s，1H)，4.47(dq，J＝9.6，6.0Hz，1H)，3.43-3.39(m，1H)，3.36(d，J＝15.6Hz，1H)，3.10(dd，J＝14.0，2.4Hz，1H)，2.91-2.84(m，1H)，2.82-2.77(m，1H)，2.70(dd，J＝10.6，4.2Hz，1H)，2.69-2.63(m，1H)，2.57-2.52(m，1H)，2.34-2.29(m，1H)，1.53-1.42(m，1H)，1.34(d，J＝6.0Hz，3H).
步骤8：
Figure A0181114800441
往步骤7产物(500mg，1.86mmol)的MeOH(30ml)溶液中加入AcOH(3ml)和PtO2(250mg)，悬浮液在40psi H2压的Parr容器中振荡1.5天。用硅藻土垫滤除催化剂，将溶液浓缩，所得残留物溶解在AcOH-MeOH-CH2Cl2混合物(0.5∶2∶97.5 v/v/v)中，通过短SiO2柱过滤，得到400mg(79％)树脂状还原产物，静置时固化。1H NMR(400MHz，CDCl3)4.68(dq，J＝9.4，5.9Hz，1H)，2.76-2.69(m，2H)，2.60-2.55(m，3H)，2.49(d，J＝11.6Hz，1H)，2.10(br s，1H)，1.93(ddd，J＝13.5，6.0，2.7Hz，1H)，1.60-1.48(m，2H)，1.45-1.19(m，3H)，1.33(d，J＝5.6Hz，3H).
步骤9：
往步骤8产物(97mg，0.36mmol)的CH2Cl2(4ml)溶液中加入草酰氯(94μl)，接着加入1滴DMF。溶液在室温下搅拌1小时，浓缩后得到粗酰氯，将其溶于甲苯(3ml)中，并冷却至0℃。往其中加入Pd(PPh3)4(42mg，0.04mmol，0.1eq.)，接着加入Bu3SnH(94μl)。混合物在0℃搅拌3小时，浓缩后用25％EtOAc-己烷作洗脱液进行色谱精制，得到73mg(80％)白色固体的醛。
1H NMR(400MHz，CDCl3)9.75(d，J＝2.8Hz，1H)，4.62(dq，J＝9.7，6.0Hz，1H)，2.8-2.70(m，2H)，2.65-2.55(m，3H)，2.50(d，J＝7.2Hz)，2.10(ddd，J＝13.2，6.4，3.0Hz，1H)，1.94(ddd，J＝13.6，6.0，3.0，1H)，1.69(dq，J＝10.9Hz，3.00Hz，1H)，1.58-1.48(m，1H)，1.42-1.20(m，3H)，1.33(d，J＝6.4Hz，3H).
步骤10：
 在0℃往步骤9产物(90mg，0.35mmol)的MeOH(10ml)(4∶1 v/v)溶液中加入过量的NaBH4，混合物在0℃搅拌15分钟。加入NH4Cl水溶液(50ml)，使反应停止，用EtOAc(3×20ml)萃取。合并的有机层用食盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，浓缩后得到粗醇。将该粗醇的MeOH-THF(6ml，1∶1 v/v)溶液加入到含有过量用二噁烷和THF洗涤过的阮内镍的烧瓶中。该悬浮液在回流下加热3小时，冷却，过滤，浓缩，用25％EtOAc-己烷作洗脱液进行色谱精制，得到54mg(67％)树脂状标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)4.70(dq，J＝9.7，5.9Hz，1H)，3.73(dd，J＝10.5，3.4Hz，1H)，3.62(dd，J＝10.5，7.6Hz，1H)，2.60-2.53(m，1H)，2.46(ddd，J＝9.6，7.2，5.2Hz，1H)，1.90(ddd，J＝13.5，6.1，3.1Hz，1H)，1.87-1.81(m，1H)，1.77(br s，1H)，1.66-1.59(m，1H)，1.50(d，J＝6.0Hz，3H)，1.48-1.36(m，2H)，1.25-1.14(m，2H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，0.78(d，J＝7.5Hz，3H)13C NMR(100MHz，CDCl3)178.58，77.63，61.79，45.10，42.49，39.37，38.65，33.44，31.96，21.39，19.91，19.74，7.26.
                                    制备3
Figure A0181114800451
步骤1：
Figure A0181114800461
按Wang et.al.Tet.Lett，41，(2000)，p.4335-4338所述程序制备。
步骤2：
往步骤1产物(20g，106mmol)和Et3N(17.8ml，128mmol，1.2eq.)在CH2Cl2(300ml)中的保持在～-30℃的溶液中徐徐加入CH3SO2Cl(9.1ml，118mmol，1.1eq.)。将该淤浆搅拌1小时，同时使其混热至0℃。反应混合物用NaHCO3水溶液(500ml)稀释，分离出有机层。水层用Et2O(2×200ml)萃取，合并的有机层用NaHCO3水溶液(2×300ml)和食盐水(300ml)洗涤。溶液用MgSO4干燥，过滤并蒸发后得到粗甲磺酸酯，照原样用于下一步骤。1H NMR：8.67(d，J＝2.0Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，5.28(s，2H)，3.10(s，3H).
步骤3：
在室温下往60％ NaH(8.5g，212mmol，2.0eq.)在THF(500ml)中的悬浮液中逐滴加入亚磷酸二乙酯(27.4ml，213mmol，2eq.)，将混合物搅拌1小时。往该浑混溶液中加入步骤2产物的THF(125ml)溶液，混合物在室温下搅拌1小时。加入水(500ml)使反应停止，蒸出THF，水层用EtOAc萃取(4×150ml)。合并的有机层用K2CO3水溶液(2×300ml)和食盐水(300ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，粗产物用5∶95的CH3OH-CH2Cl2作洗脱液进行色谱精制，得到31.7g(97％)油。1H NMR：8.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，4.12-4.05(m，4H)，3.36(d，J＝22.0Hz，2H)，1.27(t，J＝7.0Hz，6H)
制备4
Figure A0181114800471
在0℃往制备3产物(15g，49mmol，1.5eq.)的THF溶液中加入1MLHMDS的THF溶液(49ml，49mmol，1.5eq.)，然后将该溶液搅拌30分钟。往其中加入Ti(OiPr)4(14.4ml，49mmol，1.5eq.)，接着加入制备1产物(7.3g，32mmol)的THF(30ml)溶液，混合物在室温下搅拌45分钟。该溶液用酒石酸钾钠的水溶液(300ml)稀释，然后蒸出THF。所得淤浆用EtOAc萃取(4×100ml)，合并的有机层用食盐水(100ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，所得粗产物用15∶85的EtOAc-己烷作洗脱液进行色谱精制，得到11.8g(96％)泡沫状物质。1H NMR：8.58(d，J＝2.4Hz，1H)，7.74(dd，J＝B.4，2.8Hz，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，6.55(dd，J＝15.6，10.0Hz，1H)，6.45(d，J＝16.0Hz，1H)，4.75-4.68(m，1H)，2.69-2.56(m，2H)，2.32(dt，J＝10.1，6.5Hz，1H)，1.98(ddd，J＝13.4，6.6，2.8Hz，1H)，1.67-1.59(m，1H)，1.47-1.39(m，2H)，1.37(d，J＝5.9Hz，3H)，1.31-1.20(m，2H)，0.98(d，J＝6.2Hz，3H)，0.73(t，J＝7.5Hz，3H)
                         制备5
Figure A0181114800472
在-78℃往制备4产物(7.2g，19mmol)的THF(100ml)溶液中加入1M LHMDS的THF溶液(23ml，23mmol，1.2eq.)。该溶液在-78℃搅拌30分钟，在0℃搅拌30分钟，然后再冷却回到-78℃。往其中加入(1S)-(+)-(10-樟脑磺酰基)oxaziridine(6.0g，26mmol，1.4eq.)的THF(50ml)溶液，混合物在-78℃搅拌1小时，在0℃搅拌1.5小时。往该溶液中加入NH4Cl水溶液(300ml)。蒸出THF，水层用EtOAc萃取(4×100ml)，合并的有机层用食盐水(100ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，所得粗产物用15∶20∶65的EtOAc-CH2Cl2-己烷作洗脱液进行色谱精制，得到6.4g(85％)泡沫状物质。1H NMR：8.56(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.4Hz，1H)，6.56(dd，J＝15.6，9.8Hz，1H)，6.48(d，J＝15.6Hz，1H)，4.62-4.55(m，1H)，3.72(brs，1H)，2.80-2.74(m，1H)，2.28(dd，J＝9.6，5.6Hz，1H)，1.81-1.78(m，2H)，1.63-1.58(m，1H)，1.44-1.27(m，3H)，1.37(d，J＝6.0Hz，3H)，0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，0.73(t，J＝7.5Hz，3H)
                                  制备6
步骤1：
在室温下往(R)-(+)-3-丁炔-2-醇(5ml，64mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中加入DMAP(780mg，6.4mmol，0.1eq.)、叔丁基二苯基氯硅烷(17.4ml，67mmol，1.05eq.)和Et3N(9.8ml，70mmol，1.1eq.)。将该混合物搅拌过夜，用Et2O(400ml)稀释，用1N HCl(2×200ml)、NaHCO3水溶液(200ml)和食盐水(200ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发后得到约20g油，照原样用于下一步骤。
步骤2：
在-78℃往步骤1产物的THF(200ml)溶液中加入2.5M BuLi的己烷溶液(30.4ml，76mmol，1.1eq.)，将该溶液搅拌1小时，然后加入固体多聚甲醛(4.15g，138mmol，2.0eq.)。混合物在-78℃搅拌15分钟，在室温下搅拌1小时，然后加入NH4Cl水溶液(500ml)使反应停止。蒸出THF，水层用EtOAc萃取(3×200ml)。合并的有机层用水(2×300ml)和食盐水(300ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，所得粗产物用10％EtOAc-己烷作洗脱液进行色谱精制，得到16.5g(71％)树脂。
1H NMR：7.77-7.74(m，2H)，7.71-7.68(m，2H)，7.46-7.36(m，6H)，4.53(tq，J＝1.8，6.5Hz，1H)4.08(dd，J＝6.2，1.8Hz)，2.82(d，J＝6.4Hz，3H)，1.07(s，9H)
实施例1
Figure A0181114800491
在0℃往膦酸酯(650mg，2.01mmol，2eq.)的THF(8ml)溶液中加入BuLi的己烷溶液(790μl，2.5M，2.0mmol，2eq.)，将该混合物搅拌10分钟，然后加入Ti(OiPr)4(590μl，2.0mmol，2eq.)，该溶液在室温下搅拌10分钟。往该溶液中加入制备1产物(220mg，0.98mmol)的THF(3ml)溶液，混合物在室温下搅拌1.5小时。往该溶液中加入Rochelles盐水溶液(100ml)，然后蒸出THF。水相用EtOAc萃取(3×30ml)，合并的有机层用食盐水(50ml)。该溶液用MgSO4干燥，浓缩，所得残留物用20％EtOAc-己烷作洗脱液进行色谱精制，得到树脂状标题化合物(240mg，62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.78(d，J＝2.0，1H)，7.82(dd，J＝2.4，8.0，1H)，7.44(dt，J＝5.7，8.1，1H)，7.36(dt，J＝1.2，7.7，1H)，7.30-7.25(m，2H)，7.09(ddt，J＝2.5，1.0，8.4，1H)，6.61(dd，J＝15.3，8.6，1H)，6.56(d，J＝15.3，1H)，4.78-4.71(m，1H)，2.71-2.61(m，2H)，2.36(dt，J＝10.0，6.4，1H)，1.99((ddd，J＝13.5，6.1，2.9，1H)，1.68-1.61(m，1H)，1.51-1.44(m，2H)，1.42(d，J＝5.9，3H)，1.39-1.22(m，2H)，0.99(d，J＝6.6，3H)，0.76(t，J＝7.5，3H)FAB HRMS：394.2184，计算值：394.2182分析，计算值C25H28FNO2·HCl：C，69.84；H，6.80；N，3.26。实测值：C，71.00；H，6.96；N，3.19。
按照类似的程序，用适当的膦酸酯制得了下述化合物1A：
Figure A0181114800501
1H NMR(400MHz，CDCl3)8.73(bs，1H)，7.84(dt，J＝2.0，8.0，1H)，7.44(dt，J＝1.7，7.7，1H)，7.40-7.34(m，1H)，7.30(d，J＝8.0，1H)，7.25(dt，J＝7.6，1.1，1H)，7.18(ddd，J＝10.6，8.4，1.2，1H)，6.62(dd，J＝15.1，8.6，1H)，6.56(d，J＝15.1，1H)，4.79-4.72(m，1H)，2.71-2.61(m，2H)，2.36(dt，J＝10.0，6.5，1H)，1.99(ddd，J＝13.5，6.1，2.9，1H)，1.70-1.57(m，1H)，1.51-1.44(m，2H)，1.42(d，J＝5.9，3H)，1.39-1.22(m，2H)，0.99(d，J＝6.6，3H)，0.76(t，J＝7.3，3H)FAB HRMS：394.2184，计算值：394.2182.
                        实施例2
Figure A0181114800502
往制备2产物(50mg，0.22mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液中加入NMO(78mg，0.67mmol，3eq.)和4分子筛(约50mg)。搅拌10分钟后加入TPAP(8mg，0.02mmol，0.1eq.)，再继续搅拌40分钟。混合物用Et2O(20ml)稀释，通过硅藻土过滤，浓缩后得到的残留物再通过SiO2短柱过滤，用30％EtOAc-己烷洗脱，得到38mg醛。
在0℃在另一个含有该膦酸酯(210mg，0.56mmol，3.3eq.)的THF(1.5ml)溶液的烧瓶中加入2.0M的BuLi己烷溶液(224μl，0.56mmol，3.3eq.)，将该混合物搅拌20分钟。加入上醛的THF(1.5ml)溶液，混合物在0℃搅拌1小时。该溶液用EtOAc(20ml)稀释，用水(2×20ml)和食盐水(20ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，所得残留物用25％EtOAc-己烷作洗脱液进行制备薄层色谱(TLC)精制，得到9mg标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)8.79(d，J＝2.4Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，7.81 br s，1H)，7.76(d，J＝7.2Hz，1H)，7.67-7.58(m，2H)，7.31(d，J＝7.6Hz，1H)，6.63(dd，J＝15.6，9.2Hz，1H)，6.57(d，J＝15.6Hz，1H)，4.79-4.72(m，1H)，2.71-2.61(m，2H)，2.37(dt，J＝10.0，6.4Hz，1H)，2.00(ddd，J＝13.5，6.3，2.7Hz，1H)，1.64-1.56(m，1H)，1.51-1.23(m 4H)，1.42(d，J＝6.2Hz，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，0.77(t，J＝7.5Hz，3H)FABHRMS：446.2306(MH+)，计算值：446.2280.
用类似的程序也制备了下述化合物：
                                   实施例3 1H NMR(400MHz，CDCl3)8.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.51-7.48(m，1H)，7.37-7.26(m，4H)，6.65-6.55(m，2H)，4.78-4.71(m，1H)，2.71-2.61(m，2H)，2.36(dt，J＝10.0，6.4Hz，1H)，1.99(ddd，J＝13.7，6.3，2.9Hz，1H)，1.68-1.61(m，1H)，1.50-1.45(m，2H)，1.43(d，J＝5.6Hz，3H)，1.33-1.25(m，2H)，0.99(d，J＝6.4Hz，3H)，0.76(t，J＝7.4Hz，3H)[α]20 D＝+13.2°(c0.5，MeOH)；FAB HRMS：410.1891(MH+)，计算值：410.1887
Figure A0181114800521
                                   实施例4 1H NMR(400MHz，CDCl3)8.75(d，J＝2.0Hz，1H)，7.80(dd，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.54 br s，1H)，7.46-7.34(m，3H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，6.61(dd，J＝15.3，9.0Hz，1H)，6.56(d，J＝15.3Hz，1H)，4.78-4.71(m，1H)，2.70-2.60(m，2H)，2.31(dt，J＝10.1，6.5Hz，1H)，1.98(ddd，J＝13.5，6.4，2.9Hz，1H)，1.71-1.64(m，1H)，1.49-1.43(m，2H)，1.40(d，J＝6.0Hz，3H)，1.33-1.21(m，2H)，0.99(d，J＝6.4Hz，3H)，0.75(t，J＝7.4Hz，3H)<76504-097-A-Hin 2A>[α]20 D＝+23.1°(c0.5，MeOH)FAB HRMS：410.1887(MH+)，计算值：410.1887
                                   实施例5 1H NMR(400MHz，CDCl3)8.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.31-7.21(m，3H)，6.63(dd，J＝15.5，8.8Hz，1H)，6.57(d，J＝15.5Hz，1H)，4.78-4.71(m，1H)，2.71-2.61(m，2H)，2.36(dt，J＝10.0，6.4Hz，1H)，1.99(ddd，J＝13.6，6.4，2.8Hz，1H)，1.68-1.61(m，1H)，1.50-1.45(m，2H)，1.43(d，J＝6.0Hz，3H)，1.35-1.22(m，2H)，0.99(d，J＝6.4Hz，3H)，0.76(t，J＝7.4Hz，3H)[α]20 D＝+5.8°(c0.4，MeOH)FAB HRMS：444.1491(MH+)，计算值：444.1497.
                                    实施例6
在-78℃往实施例1产物(540mg，1.37mmol)的THF(8ml)溶液中加入1M LHMDS的THF溶液(1.65ml，1.65mmol，1.2eq.)。该溶液在-78℃搅拌15分钟，在0℃搅拌30分钟，冷却回到-78℃后加入(1S)-(+)-(10-樟脑磺酰基)oxaziridine(475mg，2.10mmol，1.5eq.)的THF(4ml)溶液。在-78℃将该混合物搅拌15分钟，然后让其缓慢地温热至室温。往该混合物中加入NH4Cl水溶液(100ml)，然后用EtOAc萃取(3×30ml)。合并的有机层用30ml食盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩后用15∶20∶65的EtOAc-CH2Cl2-己烷作洗脱液进行色谱精制，得到390mg(69％)树脂。1H NMR：8.78(d，J＝2.4Hz，1H)，7.82(dd，J＝8.2，2.6Hz，1H)，7.44(dt，J＝6.0，8.0Hz，1H)，7.37-7.35(m，1H)，7.29-7.25(m，2H)，7.09(ddt，J＝1.0，2.4，8.3Hz，1H)，6.67-6.58(m，2H)，4.67-4.60(m，1H)，2.85-2.79(m，2H)，2.32(dq，J＝1.5，5.7Hz，1H)，1.89-1.82(m，1H)，1.79-1.75(m，1H)，1.70-1.61(m，2H)，1.54-1.46(m，1H)，1.45(d，J＝6.0Hz，3H)，1.43-1.32(m，1H)，0.99(d，J＝6.6Hz，3H)，0.78(t，J＝7.5Hz，3H).
Suzuki偶联程序的实例是制备4或5的溴化物溶液与硼酸(1.0-2.0eq)、K2CO3(4eq.)和Pd(PPh3)4(5-10mol％)在甲苯∶EtOH∶H2O(4∶2∶1，v/v/v)中在100℃加热，直至反应完毕为止。反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取，有机层用食盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩后进行色谱精制，得到所需化合物。
用上述的Suzuki程序制备了下述化合物：
                            实施例7
Figure A0181114800541
1H NMR：8.54(dd，J＝2.2，0.6Hz，1H)，7.62(dd，J＝8.0，2.2Hz，1H)，7.31-7.25(m，4H)，7.22-7.20(m，1H)，6.65-6.56(m，1H)，4.67-4.60(m，1H)，3.20(br s，1H)，2.89-2.80(m，1H)，2.34(ddd，J＝10.1，5.7，1.5Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.91-1.77(m，2H)，1.70-1.64(m，1H)，1.55-1.43(m，2H)，1.45(d，J＝6.0Hz，3H)，1.39-1.25(m，1H)，0.98(d，J＝6.50，3H)，0.79(t，J＝7.5Hz，3H)
                            实施例8 1H NMR：8.80(d，J＝2.0Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，7.58(d，J＝7.6Hz，2H)，7.47(t，J＝7.4Hz，2H)，7.39(t，J＝7.2Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，6.65-6.55(m，2H)，4.67-4.60(m，1H)，3.56(br s，1H)，2.87-2.81(m，1H)，2.34(dd，J＝9.6，5.6Hz，1H)，1.87-1.80(m，2H)，1.70-1.63(m，1H)，1.53-1.33(m，3H)，1.44(d，J＝6.0Hz，3H)，0.98(d，J＝6.5Hz，3H)，0.79(t，J＝7.4Hz，3H).也用Suzuki程序以适当的试剂制备了如下结构的化合物：
其中R3、R22、R23和W的定义如下表所示(Me是甲基，Et是乙基，Ph是苯基)：
Figure A0181114800571
Figure A0181114800581
Figure A0181114800601
Figure A0181114800611
Figure A0181114800621
                          实施例9
Figure A0181114800622
往制备5产物(0.127mmol)的无水甲苯(5ml)溶液中加入苯胺(0.254mmol，2eq.)、磷酸钾(0.380mmol，3eq.)、乙酸钯(6.5mol％)和2-(二环己基膦基)联苯(13mol％)。往该混合物中通N22分钟，然后在密封管中加热至120℃。16小时后将反应混合物冷却至室温，倒入水中，用Et2O(3×)萃取。合并的萃取物用食盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，蒸发至干。用闪色谱精制(含2-5％CH3OH的CH2Cl2)后得到所需化合物，收率66％。1H NMR：8.31(d，J＝2.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝2.8，8.5Hz，1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.15(d，J＝8.5Hz，1H)，7.07(dd，J＝0.9，8.5Hz，1H)，6.97(t，J＝7.4Hz，1H)，6.50(d，J＝15.6Hz，1H)，6.25(dd，J＝10.4，15.6Hz，1H)，6.14(s，1H)，4.60-4.56(m，1H)，4.43(br s，1H)，2.79-2.76(m，1H)，2.31(dd，J＝5.6，9.2Hz，1H)，1.91-1.79(m，2H)，1.65-1.58(m，1H)，1.41-1.35(m，2H)，1.39(d，J＝6.0Hz，3H)，1.31-1.25(m，1H)，0.95(d，J＝6.4Hz，3H)，0.77(t，J＝7.4Hz，3H)用类似的程序制备了下式的化合物：式中W如下表中所定义： 实施例10
Figure A0181114800633
步骤1-3：
Figure A0181114800641
步骤1：
制备6的炔(3.1g，9.2mmol)、喹啉(215μl，1.8mmol，0.2eq.)和Lindlar催化剂(310mg，10wt％)在EtOAc(50ml)中的悬浮液在1atm.H2(气球)下搅拌，反应进程用NMR监控。反应完成后，反应混合物通过硅藻土垫过滤，用1N HCl和食盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发后得到约3.4g树脂，照原样用于下一步骤。
步骤2：
在室温下将Dess-Martin试剂(4.28g，10.1mmol，1.1eq.)加入到步骤1产物和NaHCO3(1.54g，18.3mmol，2eq.)在CH2Cl2(30ml)中的混合物中，搅拌1小时。混合物用Et2O(60ml)和Na2S2O3·5H2O(4.55g，18.3mmol，2eq.)与NaHCO3(1.54g，18.3mmol，2eq.)在水(100ml)中的溶液稀释，然后激烈搅拌直至2层变清为止。分离出有机层，水层用Et2O萃取(2×50ml)。合并的有机层用Na2S2O3/NaHCO3水溶液(100ml)和食盐水(100ml)洗涤，用MgSO4干燥过滤并蒸发后得到约3.5g醛，照原样用于下一步骤。
步骤3：
在0℃往通式所示的膦酸酯(3.9g，12.1mmol，1.3eq.)的THF(30ml)溶液中加入60％NaH在矿物油中的悬浮液(480mg，12.0mmol，1.3eq.)，将该混合物搅拌20分钟。往溶液中加入步骤2产物的THF(15ml)溶液，在0℃搅拌1小时后用NH4Cl水溶液(200ml)稀释。蒸出THF，水层用EtOAc萃取(3×75ml)。合并的有机层用食盐水(100ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤后浓缩，所得残留物用5％EtOAc-己烷作洗脱液进行色谱精制，得到4.0g(87％)树脂。1H NMR：8.75(d，J＝2.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.73-7.66(m，4H)，7.47-7.26(m，9H)，7.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.09(ddt，J＝1.1，2.5，8.4Hz，1H)，7.00(ddd，J＝15.3，11.5，1.1Hz，1H)，6.52(d，J＝15.2Hz，1H)，6.05-5.99(m，1H)，5.74-5.69(m，1H)，4.93-4.86(m，1H)，1.28(d，J＝6.4Hz，3H)，1.06(s，3H)
步骤4：
在0℃往甲硅烷基醚(4.0g，7.88mmol)的THF(30ml)溶液中加入1M TBAF的THF溶液(11.8ml，11.8mmol，1.5eq.)，混合物在室温下搅拌6小时。用NH4Cl水溶液(150ml)稀释，蒸出THF，水层用EtOAc萃取(3×60ml)。合并的有机层用水(50ml)和食盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发，所得残留物用30％EtOAc-己烷作洗脱液进行色谱精制，得到2.0g(94％)树脂。1H NMR：8.80(d，J＝2.0Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.64(ddd，J＝15.1，11.5，1.1Hz，1H)，7.44(dt，J＝5.6，7.9Hz，1H)，7.38-7.33(m，2H)，7.30-7.26(m，1H)，7.09(ddt，J＝1.0，2.5，8.3Hz，1H)，6.67(d，J＝7.6Hz，1H)，6.24(t，J＝11.2Hz，1H)，5.70-5.65(m，1H)，5.07-5.00(m，1H)，1.35(d，J＝6.4Hz，3H)
步骤5：
Figure A0181114800661
往步骤4的醇(110mg，0.41mmol)和酸(85mg，0.61mmol，1.5eq)在CH2Cl2(2ml)中的溶液中加入DCC(130mg，0.63mmol，1.5eq.)和DMAP(10mg，0.08mmol，0.2eq.)，在0℃搅拌直至反应完毕为止。混合物用Et2O(50ml)稀释，用NaHCO3水溶液(2×20ml)和食盐水(20ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，所得残留物用10％EtOAc-己烷作洗脱液进行色谱精制，得到135mg(84％)树脂。1H NMR：8.79(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.0，2.4Hz，1H)，7.67(ddd，J＝15.3，11.5，1.2Hz，1H)，7.47-7.27(m，5H)，7.15(ddt，J＝2.0，1.0，8.3Hz，1H)，6.71(d，J＝15.6Hz，1H)，6.29(dt，J＝0.8，11.4Hz，1H)，6.11-6.00(m，1H)，5.88(t，J＝7.6Hz，1H)，5.63(t，J＝10.0Hz，1H)，2.24-2.16(m，2H)，7.76(d，J＝0.8Hz，3H)，1.43(d，J＝6.4Hz，3H)，1.00(t，J＝7.6Hz，3H)
步骤6：
步骤5的四烯(130mg)的甲苯(10ml)溶液在密封管中在185℃搅拌7小时，冷却至室温，加入10μl DBU，搅拌3小时。将该溶液浓缩，然后用制备色谱精制，得到63mg(49％)树脂。1H NMR：8.72(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.41(dt，J＝6.0，8.0Hz，1H)，7.36-7.31(m，2H)，7.26-7.22(m，1H)，7.06(ddt，J＝1.0，2.7，8.3Hz，1H)，6.66(d，J＝16.0Hz，1H)，6.47(dd，J＝15.8，9.8Hz，1H)，5.62-561(m，1H)，4.55(dq，J＝4.0，6.4Hz，1H)，3.27-3.24(m，1H)，2.80-2.75(m，1H)，2.56-2.52(m，1H)，2.02-1.97(m，1H)，1.78(d，J＝1.5Hz，3H)，1.69-1.59(m，1H)，1.50-1.45(m，1H)，1.41(d，J＝6.4Hz，3H)，0.92(t，J＝7.4Hz，3H)用类似的程序制备了如下结构的化合物：
其中R11、R22、R23和W的定义如下表所示(Me是甲基，Et是乙基，Bn是苄基)：
Figure A0181114800672
                       实施例11
往制备4的产物(100mg)、2-(三正丁基锡烷基)吡啶(292mg)和Pd(PPh3)4(31mg)在甲苯(5ml)中的溶液中通N2，然后在密封管中在120℃加热过夜。混合物用NH4Cl水溶液稀释，用EtOAc萃取，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，所得残留物用2％CH3OH-CH2Cl2作洗脱液进行色谱精制，得到83mg树脂。
将该树脂溶解在THF(5ml)中，冷却至-78℃，加入1M LHMDS的THF溶液(290μl)，在0℃搅拌1小时，然后冷却至-78℃。往其中加入(1S)-(+)-(10-樟脑磺酰基)oxaziridine(76mg)的THF溶液。搅拌约1.5小时后加入NH4Cl水溶液使反应停止，用EtOAc萃取。有机层用食盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤后浓缩，所得残留物用制备色谱精制，得到20mg标题化合物。HRMS：393.2185(MH+)，计算值393.2178。
用类似的程序制备了下述化合物：其中W按下表定义：
                         实施例12
步骤1：
在-78℃往噁唑(75μl，1.1mmol)的THF(2ml)溶液中加入2.5MBuLi己烷溶液(465μl，1.2mmol，2.2eq.)，将该混合物搅拌30分钟。往其中加入0.5M ZnCl2的Et2O(4.3ml，2.2mmol，4eq.)，混合物在-78℃搅拌30分钟，然后在0℃搅拌30分钟。
步骤2：
另外，在0℃往Pd(PPh3)2Cl2(37mg，0.05mmol)在THF中的悬浮液中加入2.5M BuLi己烷溶液(43μl，0.11mmol)，将悬浮液搅拌20分钟。将该溶液加入到步骤1的锌酸盐中，接着加入制备4的产物(200mg，0.5mmol)，然后将混合物回流过夜。让其冷却，用NH4Cl水溶液(60ml)稀释后用EtOAc萃取(3×20ml)。合并的有机层用食盐水(20ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤蒸发，并用制备TLC精制，得到29mg树脂。
HRMS：367.2025(MH+)，计算值367.2022。
                         实施例13
Figure A0181114800701
步骤1：
制备5的产物(60mg，0.15mmol)、Et3N(26μl，0.19mmol，1.2eq.)、二(二苯基膦基)丙烷(3mg，7μmol，5mol％)、Pd(OAc)2(1.7mg，7.6Hmol，5mol％)和乙烯基正丙基醚(85μl，0.76mmol，5eq.)在DMF(1.5ml)中的溶液在密封管中在100℃加热2小时，冷却至室温，用2N HCl(2ml)搅拌2小时。混合物用NaHCO3水溶液稀释，用EtOAc萃取，用MgSO4干燥，过滤后浓缩，所得残留物用制备TLC精制，得到25mg酮。
步骤2：
步骤1的产物(13mg，36μmol)和羟基胺盐酸盐(8mg，0.12mmol)在吡啶(0.5ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。混合物用NH4Cl水溶液(30ml)稀释，用EtOAc(2×10ml)萃取，合并的有机层用食盐水(10ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，所得残留物用制备TLC精制，得到13mg树脂状标题化合物。HRMS：373.2113(MH+)，计算值373.2127。
用类似的程序制备了下述化合物：
Figure A0181114800702
实例13-2：HRMS：387.2300(MH+)
                      实施例14
制备5的产物(100mg，0.25mmol)、咪唑(35mg，0.51mmol，2.0eq.)、三氟甲磺酸铜(I)苯络合物(13mg，0.026mmol，0.1eq.)、1，10-菲洛啉(46mg，0.26mmol，1eq.)、二亚苄基丙酮(6mg，0.026mmol，0.1eq.)和Cs2CO3(125mg，0.38mmol，1.5eq.)在间二甲苯(3ml)中的溶液在密封管中用氩气鼓泡，然后在130℃加热过夜。将混合物冷却至室温，用NH4Cl水溶液(40ml)稀释，用CH2Cl2(3×10ml)萃取。合并的有机层用食盐水(10ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤后浓缩，所得残留物用制备TLC精制，得到43mg(44％)标题化合物。HRMS：382.2133(MH+)，计算值382.2131。
用类似的程序制备了下述化合物：
Figure A0181114800712
实例14-2：HRMS：396.2286(MH+)
                         实施例15
制备5的产物(1.0g，2.54mmol)、Zn(CN)2(300mg，2.56mmol，1eq.)、Pd2(dba)3(116mg，0.13mmol，5mol％)和二苯基膦基二茂铁(170mg，0.31mmol，12mol％)在DMF(10ml)和水(100μl，1vol％)中的混合物在密封管中用氩气鼓泡，在120℃加热5小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc萃取(150ml)，用水(3×50ml)和食盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥、过滤后蒸发，所得残留物用30％EtOAc-己烷作洗脱液进行色谱精制，得到800mg(93％)的芳基氰化物。
该芳基氰化物(100mg，0.29mmol)、NaN3(115mg，1.77mmol，6eq.)和NH4Cl(95mg，1.78mmol，6eq.)在DMF(2ml)中的混合物在密封管中在120℃加热过夜。冷却至室温，用水(10ml)稀释，用CH2Cl2萃取，浓缩，所得粗产物用制备TLC精制，得到50mg固体标题化合物。HRMS：384.2033(M+H+)，计算值384.2036。
                         实施例16
步骤1：
往化合物31a(其中W是3-氟苯基)(480mg，1.2mmol)的CH2Cl2溶液中加入1M BBr3的、CH2Cl2溶液(11.7ml，11.7mmol，10eq.)，将该混合物回流2.5小时，然后用NaHCO3水溶液(100ml)稀释。搅拌约30分钟后，分离出有机层，水层用CH2Cl2(2×40ml)萃取。合并的有机层用NaHCO3水溶液(100ml)和食盐水(100ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤并蒸发后得到粗醇。
将该粗醇溶解在CH2Cl2(12ml)中，冷却至0℃，加入Ac2O(225μl，2.4mmol，2eq.)，接着加入DMAP(27mg，0.24mmol，0.2eq.)和Et3N(0.5ml，3.6mmol，3eq.)。搅拌约2小时后混合物用EtOAc(80ml)稀释，用NaHCO3水溶液(2×50ml)和食盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤后蒸发，所得残留物用40％EtOAc-己烷作洗脱液进行色谱精制，得到350mg(56％)白色泡沫状的实施例16-A。
HRMS：530.1336，计算值530.1342。
步骤2：
实施例16-A(53mg，0.1eq.)、NaCNBH3(32mg，0.5mmol，5eq.)在HMPA(1ml)中的混合物在80℃搅拌4小时，冷却至室温，用水(30ml)稀释，用EtOAc萃取(3×15ml)。合并的有机层用食盐水(20ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，然后用制备TLC精制，得到27mg树脂。往其中加入K2CO3(32mg)在CH3OH-H2O混合物(2ml，9∶1 v/v)中的溶液，该溶液在室温下搅拌1小时。混合物用水(30ml)稀释，用EtOAc萃取(3×10ml)，合并的有机层用食盐水(10ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，浓缩，然后通过SiO2短柱过滤，得到17mg(72％)实施例16-B树脂。
HRMS：410.2126，计算值410.2131。
用类似的程序制备了如下结构的化合物：
Figure A0181114800731
其中R3、R22、R23和W按下表定义(Me是甲基，Et是乙基)：
Figure A0181114800741
以下配方以实例说明本发明的一些剂型。在每种剂型中，“有效化合物”这一术语系指式I化合物。
                       实施例A    片剂 序号       组分                        mg/片           mg/片1           有效化合物                   100              5002           乳糖(美国药典)               122              1133           玉米淀粉，食品级，
        纯化水中的10％糊状物         30               404           玉米淀粉，食品级             45               405           硬脂酸镁                     3                7
        合计                         300              700
制造方法
将第1项和第2项用适当混合机混合10～15分钟。该混合物用第3项造粒。必要时将湿颗粒碾过一个粗筛(例如1/4″，0.63cm)。使湿颗粒干燥。必要时将干燥的颗粒过筛、与第4项混合、混合10～15分钟。添加第5项、混合1～3分钟。将该混合物在适用压片机上压成适当尺寸和重量。
                   实施例B   胶囊剂 序号     组分                         mg/片     mg/片1         有效化合物                     100        5002         乳糖(美国药典)                 106        1233         米淀粉，食品级                 40         704         硬脂酸镁(国家药典)             4          7
      合计                           250        700
制造方法
将第1、2和3项用适当掺合机混合10～15分钟。添加第4项、再混合1～3分钟。在一台适用封装机上把混合物灌装到适用的两件式硬质明胶胶囊中。
式I化合物的活性可以用以下程序确定。
凝血酶受体拮抗药的离体测试程序：
[3H]haTRAP的制备
把A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2(1.03mg)和10％Pd/C(5.07mg)悬浮于DMF(250μl)和二异丙基乙胺(10μl)中。把该容器附着到氚线上、在液氮中冷冻、评估。然后，把氚气(342mCi)添加到该烧瓶中，在室温下搅拌2小时。反应完成时，除去过量氚，反应的肽溶液用DMF(0.5ml)稀释、过滤除去催化剂。所收集的粗肽/DMF溶液用水稀释、冷冻干燥以除去不稳定的氚。将固体肽再溶解于水中、重复冷冻干燥过程。将氚化的肽([3H]haTRAP)溶解于0.5ml 0.1％TFA水溶液中，用HPLC在下列条件下精制：柱，Vydac C18，25cm×9.4mm内径；移动相，(A)0.1％TFA水溶液，(B)0.1％TFA/CH3CN；梯度(A/B)在30分钟内100/0～40/60；流量率，5ml/分钟；检测，UV在215nm。[3H]haTRAP的放射化学纯度用HPLC分析时为99％。以18.4Ci/mmol的比活性得到14.9mCi的一批物料。
血小板膜的制备
血小板膜是用Natarajan et al(Natarajan et al， Int.J.Peptide Protein Res. 45：145-151(1995))的方法的改进方法，从得自北泽西血液中心(新泽西州东奥兰治)收集48小时内的20单位血小板浓缩物制备的。所有步骤都在批准的生物隐患安全条件下在4℃进行。血小板在4℃以100×g离心分离20分钟，以除去红细胞。将上清液滗出、以3000×g离心分离15分钟，使血小板沉淀。把血小板再悬浮于10mM Tris-HCl(pH7.5)、150mM  NaCl、5mM EDTA中，使总体积为200ml，并以4400×g离心分离10分钟。这个步骤再重复2次。把血小板再悬浮于5mM Tris-HCl(pH7.5)、5mM EDTA中，使最终体积为大约30ml，并在一台Dounce匀浆机中匀浆20冲程。以41,000×g使血小板膜沉淀、再悬浮于40～50ml 20mM Tris-HCl(pH7.5)、1mM EDTA、0.1mM二硫苏糖醇中，10ml等分样品用液N2冷冻、在-80℃贮存。为完成膜分离，使等分样品融化、合并、用Dounce匀化器匀化5冲程。使膜沉淀，用10mM三乙醇胺-HCl(pH7.4)、10mM EDTA洗涤3次，再悬浮于20～25ml 50mM Tris-HCl(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM EGTA、和1％DMSO中。取膜的等分样品用液氮冷冻、并在-80℃贮存。膜能稳定至少3个月。20单位血小板浓缩物典型地产生250mg膜蛋白。蛋白质浓度用Lowry试验(Lowryet al， J.Biol.Chem.， 193：265-275(1951))测定。
高通过量凝血酶受体放射配体结合试验
使用Ahn等人(Ahn et al， Mol.Pharmacol.， 51：350-356(1997))的凝血酶受体放射配体结合试验的改进方法，筛选了凝血酶受体拮抗药。该试验用96孔Nunc平皿(Cat.No.26920)以最终试验体积为200μl进行。血小板膜和[3H]haTRAP用结合缓冲剂(50mM Tris-HCl(pH7.5)、10mM  MgCl2、1mM EGTA、0.1％BSA)分别稀释到0.4mg/ml和22.2nM。试验化合物的储备溶液(10mM，100％DMSO中)进一步用100％DMSO稀释。除非另有指出，否则每个孔中均添加10μl稀释的化合物溶液和90μl放射配体(最终浓度为5％DMS0中10nM)，通过添加100μl膜(40μg蛋白质/孔)使反应启动。该结合没有受到5％DMSO的显著抑制。化合物以三种浓度(0.1、1和10μM)进行试验。这些平皿加盖，并在一台Lab-Line Titer Playe Shaker上在室温下缓缓地旋涡式混合1小时。将Packard UniFilter GF/C过滤板在0.1％聚乙烯亚胺中浸渍至少1小时。培养的膜用一个PackardFilterMate通用收获器收获，并迅速用300μl冰冷50mM Tris-HCl(pH7.5)、10mM  MgCl2、1mM EGTA洗涤4次。向每个孔中添加MicroScint 20闪烁鸡尾酒(25μl)，各该平皿用一台Packard TopCount微平皿闪烁计数器计数。特异性结合定义为总结合量减去在过量(50μM)无标记haTRAP的存在下观察到的非特异性结合。化合物对[3H]haTRAP与凝血酶受体结合的％抑制是从以下关系计算的：
Figure A0181114800771
材料
A(pF-F)R(ChA)(hR)Y-NH2和A(pF-F)R(ChA)(hR)(I2-Y)-NH2是由AnaSpec公司(美国加利福尼亚州圣何塞)按要求合成的。这些肽的纯度＞95％。氚气(97％)购自EG&G Mound公司(美国俄亥俄州迈阿密斯堡)。该气体随后灌装并存放在IN/US Systems公司的一个Trisorber上。MicroScint 20闪烁鸡尾酒是从Packard仪器公司得到的。
Cynomolgus猴全血活体外血小板凝聚方案给药和采血
让意识清醒的cynomolgus猴平衡30分钟。把一支针管插入一根肱静脉中用输注试验药物。把另一支针管插入另一根肱静脉或隐静脉中用于血样采集。在那些经口给药该化合物的实验中，只使用一支针管。基线血样(1～2ml)用含有凝血酶抑制剂CVS 2139(100μg/0.1ml食盐水)作为抗凝血剂的vacutainer管采集。然后，使该药物经静脉内输注为期30分钟。在药物输注期间5分钟、10分钟、20分钟、30分钟和药物输注终止后30分钟、60分钟、90分钟，分别采集血样(1ml)。在经口给药实验中，用强制喂食管给动物喂药。在喂药后0、30、60、90、120、180、240、300、360分钟采集血样。使用0.5ml血进行全血凝聚，使用其余0.5ml，测定该药物或其代谢物的血浆浓度。凝聚是在该血样采集后立即按以下所述那样进行的。
全血凝聚
将0.5ml血样添加到0.5ml食盐水中，并在一台Chronolog全血凝聚仪中温热到37℃。同时将阻抗电极在食盐水中温热到37℃。把带搅拌子的血样也放在加热块上，把阻抗电极置于血样中，启动数据采集软件。让该软件运行直至基线达到稳定，然后执行20Ω校准核对。20Ω等计算机软件所产生的图上的4个块(blocks)。用可调体积移液吸管(5×25μl)添加兴奋剂(haTRAP)，记录10分钟的凝聚曲线。兴奋剂添加后6分钟的最大凝聚是记录到的值。
离体血小板凝聚程序
血小板凝聚研究是按照Bedmar等人的方法(Bednar，B.，Condra，C.Gould，R.J.，和Connolly，T.M.， Throm.Res.，77：453-463(1995))执行的。血液是使用ACD作为抗血凝剂、用静脉穿刺法从至少7天没有服用阿司匹林的健康人体对象得到的。通过在15℃以100×g离心分离15分钟，制备了富含血小板血浆。血小板以3000×g沉淀分离，用含有1mMEGTA和20μg/ml腺苷三磷酸双磷酸酶以抑制凝聚的缓冲食盐水洗涤2次。凝聚是在室温下用补加了0.2mg/ml人体血纤维蛋白原的缓冲食盐水执行的。试验化合物和血小板在96孔平底平皿中预培养60分钟。通过添加0.3μM haTRAP或0.1U/ml凝血酶和使用一台Lab Line TiterPlate Shaker(速度7)使该混合物迅速旋转，来引发凝聚。在一台Spectromax Plate Reader上，监测到％凝聚与405nm处光透射率增加的关系。
活体内抗肿瘤程序
按照S.Even-Ram et al.， Nature Medicine， 4，8(1988)，p.909-914中报告的程序，进行了裸鼠中人体乳腺癌模型的试验。
类大麻醇CB2受体结合试验
对人体类大麻醇CB2受体的结合是用稍加改进的Showalter，et al(1996， J，Pharmacol Exp Ther.278(3)，989-99)的程序进行的。所有试验都以最终体积为100μl进行。试验化合物再悬浮于DMSO中达到10mM，然后用50mM Tris(pH7.1)、3mM MgCl2、1mM EDTA、50％DMSO进行系列稀释。然后。把每种稀释样品的等分样品(10μl)转移到一种96孔微滴板的各个孔中。把来自人体CB2转染CHO/Ki细胞(Receptor Biology公司)的膜再悬浮于结合缓冲剂(50mM Tris(pH7.1)、3mM  MgCl2、1mM  EDTA、0.1％无脂肪酸牛血清白蛋白)中，然后添加到结合反应(每个试验用50μl，～15μg)中。这些反应是以添加用结合缓冲剂稀释的[3H]CP-55，940(比活性＝180Ci/mmol；NewEngland Nuclear公司，马萨诸塞州波斯顿)来引发的。结合反应中的最终配体浓度是0.48nM。在室温下培养2小时之后，使用一种Tom TecMach 3U 96孔细胞收获器(Hamden，Ct)，经由预处理(0.5％聚乙烯亚胺；Sigma  P-3143)的GF-C过滤板(Unifilter-96，Packard)过滤，收获细胞膜。平皿用100μl结合缓冲剂洗涤10次，让细胞膜风干。在添加Packard Omniscin 20闪烁液之后，使用一台TopCount NXT微滴板闪烁和发光计数器(Packard，Meriden，Ct)，定量细胞膜上的放射性。使用Prism 20b(GraphPad Software，加利福尼亚州圣迭戈)执行非线性回归分析。
利用以上所述试验程序，发现式I的代表性化合物的凝血酶受体IC50值(即观察到凝血酶受体的50％抑制的浓度)为1～1000nM、较好1～100nM、更好1～20nM。CB2 Ki值范围为1～1000nM、较好1～200nM、更好1～100nM。

Claims (11)

1.如下结构式代表的化合物或其药物上可接受的盐，
Figure A0181114800021
其中：Z是-(CH2)0-； 其中R10不存在；或
Figure A0181114800023
其中R3不存在；
单虚线代表任选的双键；
双虚线代表任选的单键；
n是0～2，
R1和R2独立地选自H、C1-C6烷基、氟(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟(C1-C6)烷基、C3-C7环烷基、C2-C6链烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)链烯基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C6)链烯基、羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、芳基或硫(C1-C6)烷基；或R1和R2一起形成1个＝O基团；
R3是H、羟基、C1-C6烷氧基、-NR18R19、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、C1-C6烷基、卤素、氟(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟(C1-C6)烷基、C3-C7环烷基、C2-C6链烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)链烯基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C6)链烯基、羟基-(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、芳基、硫(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；
当任选的双键不存在时，R34是(H，R3)、(H，R43)、＝O或＝NOR17，当该双键存在时，R34是R44；
Het是一个含有5～14个原子的单环、二环或三环杂芳基，由1～13个碳原子和1～4个独立地选自N、O和S一组中的杂原子构成，其中环氮原子可形成一种N-氧化物，或与C1-C4烷基形成季铵基团，其中Het通过1个环碳原子连接到B上，且其中Het基团被1～4个取代基W取代，取代基W独立地选自下列一组：H；C1-C6烷基；氟(C1-C6)烷基；二氟(C1-C6)烷基；三氟(C1-C6)烷基；C3-C7环烷基；杂环烷基；被C1-C6烷基、C2-C6链烯基、OH-(C1-C6)烷基或＝O取代的杂环烷基；C2-C6链烯基；R21-芳基(C1-C6)烷基；R21-芳基-(C2-C6)链烯基；R21-芳氧基；R21-芳基-NH-；杂芳基(C1-C6)烷基；杂芳基(C2-C6)链烯基；杂芳氧基；杂芳基-NH-；羟基(C1-C6)烷基；二羟基(C1-C6)烷基；氨基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基；二((C1-C6)烷基)-氨基(C1-C6)烷基；硫(C1-C6)烷基；C1-C6烷氧基；C2-C6链烯氧基；卤素；-NR4R5；-CN；-OH；-COOR17；-COR16；OSO2CF3；-CH2OCH2CF3；(C1-C6)烷基硫；-C(O)NR4R5；-OCHR6-苯基；苯氧基-(C1-C6)烷基；-NHCOR16；-NHSO2R16；联苯基；-OC(R6)2COOR7；-OC(R6)2C(O)NR4R5；(C1-C6)烷氧基；-C(＝NOR17)R18；被(C1-C6)烷基、氨基、OH、-COOR17、-NHCOOR17、-CONR4R5、芳基、被1～3个独立地选自卤素、-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-COOR17的取代基取代的芳基、其中相邻的碳原子与亚甲二氧基形成1个环的芳基、-C(O)NR4R5或杂芳基取代的C1-C6烷氧基；R21-芳基；其中相邻的碳原子与亚甲二氧基形成1个环的芳基；R41-杂芳基；和其中相邻碳原子与C3-C5亚烷基或亚甲二氧基形成1个环的杂芳基；
R4和R5独立地选自下列一组：H、C1-C6烷基、苯基、苄基和C3-C7环烷基，或R4和R5一起是-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2NR7-(CH2)2-并与它们所连接的氮一起形成1个环；
R6独立地选自下列一组：H、C1-C6烷基、苯基、(C3-C7)环烷基；(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基和氨基(C1-C6)烷基；
R7是H或(C1-C6)烷基；
R8、R10和R11独立地选自下列一组：R1和-OR1，其条件是当存在任选的双键时，R10不存在；
R9是H、OH、C1-C6烷氧基、卤素或卤代(C1-C6)烷基；
B是-(CH2)n3-，-CH2-O-，-CH2S-、-CH2-NR6，-C(O)NR6，-NR6C(O)-，
Figure A0181114800041
顺式或反式-(CH2)n4CR12＝CR12a(CH2)n5或-(CH2)n4C≡C(CH2)n5-，
其中n3是0～5，n4和n5独立地是0～2，R12和R12a独立地选自H、C1-C6烷基或卤素；
当双虚线代表单键时，X是-O-或-NR6-，或当该键不存在时，X是H、-OH或-NHR20；
当双虚线代表单键时，Y是＝O、＝S、(H，H)、(H，OH)或(H，C1-C6烷氧基)，或当该键不存在时，Y是＝O、＝NOR17、(H，H)、(H，OH)、(H，SH)、(H，C1-C6烷氧基)或(H，-NHR45)；
当双虚线代表单键时，R15不存在，当该键不存在时，R15是H、C1-C6烷基、-NR18R19或-OR17；或者Y是或 而R15是H或C1-C6烷基；
R16是C1-C6低级烷基、苯基或苄基；
R17、R18和R19独立地选自下列一组：H、C1-C6烷基、苯基、苄基；
R20是H、C1-C6烷基、苯基、苄基、-C(O)R6或-SO2R6；
R21是1～3个取代基，独立地选自下列一组：氢、-CF3、-OCF3、卤素、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二-((C1-C6)烷基)氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二-((C1-C6)烷基)-氨基(C1-C6)烷基、羟基-(C1-C6)烷基、-COOR17、-COR17、-NHCOR16、-NHSO2R16、-NHSO2CH2CF3、杂芳基或-C(＝NOR17)R18；
R22和R23独立地选自下列一组：氢、R24-(C1-C10)烷基、R24-(C2-C10)链烯基、R24-(C2-C10)炔基、R24-杂环烷基、R25-芳基、R25-芳基(C1-C6)烷基、R29-(C3-C7)环烷基、R29-(C3-C7)环烯基、-OH、-OC(O)R30、-C(O)OR30、-C(O)R30、-C(O)NR30R31、-NR30R31、-NR30C(O)R31、-NR30C(O)NR31R32、-NHSO2R30、-OC(O)NR30R31、R24-(C1-C10)烷氧基、R24-(C2-C10)链烯氧基、R24-(C2-C10)炔氧基、R27-杂环烷氧基、R29-(C3-C7)环烷氧基、R29-(C3-C7)环烯氧基、R29-(C3-C7)环烷基-NH-、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)；
或者R22和R23与它们所连接的碳原子一起，或R23和R11与它们所连接的碳原子一起独立地形成R42-取代的3～10个原子的碳环，或R42-取代的4～10个原子的杂环，其中1-3个环原子独立地选自下列一组：-O-、-NH-和-SO0-2-，其条件是当R22和R10形成1个环时，任选的双键不存在；
R24是1、2或3个取代基，独立地选自下列一组：氢、卤素、-OH、(C1-C6)烷氧基、R35-芳基、(C1-C10)烷基-C(O)-、(C2-C10)-链烯基-C(O)-、(C2-C10)炔基-C(O)-、杂环烷基、R26-(C3-C7)环烷基、R26-(C3-C7)环烯基、-OC(O)R30、-C(O)OR30、-C(O)R30、-C(O)NR30R31、-NR30R31、-NR30C(O)R31、-NR30C(O)NR31R32、-NHSO2R30、-OC(O)NR30R31、R24-(C2-C10)链烯氧基、R24-(C2-C10)炔氧基、R27-杂环烷氧基、R29-(C3-C7)环烷氧基、R29-(C3-C7)环烯氧基、R29-(C3-C7)环烷基-NH-、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)；
R25是1、2或3个取代基，独立地选自下列一组：氢、杂环烷基、卤素、-COOR36、-CN、-C(O)NR37R38、-NR39C(O)R40、-OR36、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基和R41-杂芳基；或者相邻环碳原子上的2个R25基团形成1个稠合的亚甲二氧基；
R26是1、2或3个取代基，独立地选自下列一组：氢、卤素和(C1-C6)烷氧基；
R27是1、2或3个取代基，独立地选自下列一组：氢、R28-(C1-C10)烷基、R28-(C2-C10)链烯基和R28-(C2-C10)炔基；
R28是氢、-OH或(C1-C6)烷氧基；
R29是1、2或3个取代基，独立地选自下列一组：氢、(C1-C6)烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基和卤素；
R30、R31和R32独立地选自下列一组：氢、(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C10)烷基、R25-芳基(C1-C6)烷基、R33-(C3-C7)环烷基、R34-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、R25-芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基(C1-C6)烷基和杂芳基(C1-C6)烷基；
R33是氢、(C1-C6)烷基、OH-(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；
R35是1～4个取代基，独立地选自下列一组：氢、(C1-C6)烷基、-OH、卤素、-CN、(C1-C6)烷氧基、三卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、-OCF3、OH-(C1-C6)烷基、-CHO、-C(O)(C1-C6)烷基氨基、-C(O)二((C1-C6)烷基)氨基、-NH2、-NHC(O)(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)C(O)(C1-C6)烷基；
R36是氢、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、二卤代(C1-C6)烷基或三氟(C1-C6)烷基；
R37和R38独立地选自下列一组：氢、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、苯基和(C3-C15)环烷基，或者R37和R38一起是-(CH2)4-、-(CH2)5-或-(CH2)2-NR39-(CH2)2-，并与它们所连接的氮原子形成1个环；
R39和R40独立地选自下列一组：氢、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、苯基和(C3-C15)环烷基，或者基团-NR39C(O)R40中的R39和R40与它们所连接的氮原子一起形成1个含5～8个环原子的环状内酰胺；
R41是1～4个取代基，独立地选自下列一组：氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氯基、-OCF3、OH-(C1-C6)烷基、-CHO和苯基；
R42是1～3个取代基，独立地选自下列一组：氢、-OH、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基；
R43是-NR30R31、-NR30C(O)R31、-NR30C(O)NR31R32、-NHSO2R30或-NHCOOR17；
R44是H、(C1-C6)烷氧基、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、(C1-C6)烷基、卤素、氟(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟(C1-C6)烷基、C3-C7环烷基、C2-C6链烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)链烯基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C6)链烯基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)烷基、芳基、硫(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；以及
R45是氢、C1-C6烷基、-COOR16或-SO2。
2.权利要求1的化合物，其中n是0；R1是C1-C6烷基；R2、R8、R10和R11各是氢；R9是H、OH或C1-C6烷氧基；R3是氢、OH、C1-C6烷氧基、-NHR18或C1-C6烷基；以及R34是(H，H)或(H，OH)。
3.权利要求1或2的化合物，其中双虚线代表单键，X是-O-和Y是＝O。
4.权利要求1、2或3中任何一项的化合物，其中B是-CH＝CH-；Het是吡啶基、W-取代的吡啶基、喹啉基或W-取代的喹啉基；以及W是C1-C6烷基、R21-芳基或R41-杂芳基。
5.权利要求1、2、3或4中任何一项的化合物，其中R22和R23独立地选自下列一组：OH、(C1-C10)烷基、(C2-C10)链烯基、(C2-C10)炔基、三氟(C1-C10)烷基、三氟(C2-C10)链烯基、三氟(C2-C10)炔基、(C3-C7)环烷基、R25-芳基、R25-芳基(C1-C6)烷基、R25-芳基羟基(C1-C6)烷基、R25-芳基-烷氧基-(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C7)环烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、OH-(C1-C6)烷基、三氟(C1-C10)烷氧基和R27-杂环烷基(C1-C6)烷基。
6.权利要求1的化合物，它选自下式所示的化合物：
其中R3、R22、R23和W的定义如下表所示(Me是甲基，Et是乙基，Ac是乙酰基，以及Ph是苯基)：
Figure A0181114800091
Figure A0181114800131
Figure A0181114800141
和下式所示的化合物：式中R11、R22、R23和W的定义如下表所示(Me是甲基，Et是乙基，Bn是苄基)：
7.一种药物组合物，包含有效量的权利要求1的化合物和一种药物上可接受的载体。
8.权利要求1的化合物用于制备抑制凝血酶受体的药物的用途。
9.权利要求1的化合物用于制备抑制类大麻酚受体的药物的用途。
10.权利要求1的化合物用于制备治疗血栓形成、血小板凝聚、凝血、癌症、炎性疾病或呼吸性疾病药物的用途。
11.权利要求1的化合物用于制备治疗血栓形成、动脉粥样硬化、(心瓣)再狭窄、高血压、心绞痛、心律失常、心力衰竭、心肌梗塞、肾小球性肾炎、血栓形成性中风、血栓栓塞性中风、末梢血管疾病、脑缺血、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化、糖尿病、骨质疏松症、肾缺血、脑中风、脑缺血、肾炎、肺部炎性疾病、胃肠道和呼吸道疾病例如可逆气道障碍、慢性哮喘和支气管炎的药物的用途。
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