JP2008520679A - うっ血性心不全の処置のためにｐｄｅｖインヒビターを使用する方法 - Google Patents

Abstract

単独療法としておよび他の活性因子との組み合わせでの、うっ血性心不全および他の生理学的障害の処置のための方法におけるＰＤＥ Ｖインヒビターの使用が開示される。そのようなＰＤＥ Ｖインヒビターとしては、式（Ｉ）を有するものが挙げられ、変数は本明細書で定義される：（Ｉ）。例えば、本発明の方法において有用な代表的な化合物は、（ＩＩ）である。うっ血性心不全および／または他の心血管状態を有するか、あるいはうっ血性心不全および／または他の心血管状態の危険性を有する患者を処置するために、ＰＤＥ Ｖインヒビターを用いる方法を提供することが本発明の目的である。

Description

（関連特許出願の相互参照）
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に基づいて、米国仮出願番号第６０／６２９，０３０号（２００４年１１月１８日出願）（これは、あたかも完全に示されているかのように参考として本明細書に援用される）に対して優先権を主張する。

（発明の背景）
（１．発明の分野）
本発明は、ホスホジエステラーゼＶ型（「ＰＤＥ Ｖ」）を阻害する化合物を用いて、哺乳動物（特に、ヒト）においてうっ血性心不全（「ＣＨＦ」）を処置するための新規な方法に関する。

本発明はまた、ＰＤＥ Ｖ型を阻害する化合物を含む、ＣＨＦの処置のための薬学的組成物に関する。

（２．関連技術の説明）
ＣＨＦは、心臓が血液を効率的にポンピングする能力を失う障害である。ＣＨＦの有病率は、一般集団の約１〜２％である。米国において、三百万人を超える人々がＣＨＦを有し、毎年４００，０００人を超える新たな患者が存在している。ＣＨＦを有する患者の約３０〜４０％が毎年入院している。ＣＨＦは、６５歳よりも年配の入院患者の中で主要な診断関連群別である。診断後５年間の死亡率は、１９７１年に、男性で６０％、女性で４５％と報告された。１９９１年に、Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ心臓研究からのデータは、ＣＨＦについての５年間の死亡率は本質的に変化しないままであり、生存期間の中央値は男性について３．２年間であり、女性について５．４年間であることを示した。これは、米国の老年人口に二次的であり得、他の疾患に起因して死亡率が低下する。

ＣＨＦは、インデックスイベント（ｉｎｄｅｘ ｅｖｅｎｔ）（例えば、心筋梗塞（心臓発作））の発生によって引き起こされ得るか、あるいは他の原因（例えば、高血圧または弁膜症のような心奇形）に二次的であり得る。このインデックスイベント、または他の原因は、例えば、心筋を損傷することにより、心臓のポンピング能力の初期低下を生じる。このポンピング機能の低下は、１つ以上の補償的な機構の活性化に起因して、すぐに顕著にならないかもしれない。しかし、ＣＨＦの進行は、患者の血行力学的状態に依存しないことが見出されている。したがって、疾患によって生じる不利な変化が存在し、患者が無症候性のままであっても進行している。実際に、ＣＨＦの初期相の間に正常な心血管機能を維持する補償的な機構は、例えば、心臓および循環に有害な効果を及ぼすことによって、実際はその疾患の進行に寄与し得る。

ＣＨＦにおいて生じるより重要な病態生理学的変化のいくつかは、視床下部−下垂体−副腎軸の活性化、全身性内皮不全および心筋再構築である。

視床下部−下垂体−副腎軸の活性化に対抗することに特に向けられた治療は、β−アドレナリン作動性遮断薬（β遮断薬）、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、特定のカルシウムチャネル遮断薬、硝酸塩およびエンドセリン−１遮断薬を含む。カルシウムチャネル遮断薬および硝酸塩は、臨床的改善を生じるものの、生存を延長することがはっきりと示されておらず、一方でβ遮断薬およびＡＣＥインヒビターは、アンドロステロンアンタゴニストが有するように顕著に延命することが示されている。エンドセリン−１遮断薬を用いる実験的研究は、有益な効果を示した。

心不全に対する現在の治療は不十分である。アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）インヒビターは、心不全を有する患者において有益な効果を有することが示されているが、それらは、６０％を超える心不全患者において一貫して症状を軽減し得ないようである。さらに、ＡＣＥインヒビターは、心不全の死亡率を約１５〜２０％しか減少させない。したがって、心不全の治療において改善の余地がある。

ＣＨＦに対する潜在的処置としてｃＧＭＰおよびＰＤＥ Ｖインヒビターの役割が最近探索されている。ＣＨＦのマウスモデルにおける前臨床研究（非特許文献１）は、ｃＧＭＰ ＰＤＥ Ｖの慢性阻害がマウスにおける心肥大を防止し、また逆転もさせることを示した。ＰＤＥ Ｖインヒビターの急性投与は、心不全の心筋症ハムスターモデルにおいて心臓の血行力学を改善した（非特許文献２）。ＰＤＥ Ｖインヒビターを用いるこれらのハムスターの慢性処置は、生存率を改善することが示されている（非特許文献２）。心不全のイヌペーシング誘発モデルにおけるデータは複雑な状況を生じ、ある研究はいくらかの利益を示し（非特許文献３）、別の研究は何も示していない（非特許文献４）。腎機能におけるＰＤＥ Ｖ阻害の有益な効果が、心不全の動物モデルで報告されている。これらの動物モデルの関連性（特に、マウスおよびラットにおける関連性）は疑わしい。冠動脈疾患および心不全を有するヒトにおける研究は、血圧および末梢血管拡張の中程度の減少を示したが、心筋収縮能にも心拍出量にも効果を示さなかった。しかし、ヒトにおける長期間ではない研究が報告されている。最近の研究は、シルデナフィルによって引き起こされるｃＧＭＰの増加が心肥大を阻害すると結論を出している（非特許文献５）。ＣＨＦにおけるＰＤＥ Ｖ阻害の潜在的な有益な効果は、前負荷および後負荷の減少、改善された腎機能、そしておそらく心臓再構築によって生じ得る。ＰＤＥ Ｖ阻害が心筋収縮能における直接的効果を有する可能性は低い。心機能へのいかなる効果も、その心肥大および心臓再構築における効果に対して二次的なものであり得る。

ＰＤＥ Ｖインヒビター化合物および種々の生理学的状態を処置することにおけるそれらの用途は、多くの特許（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３および特許文献４）ならびに外国の公報（例えば、特許文献５、特許文献６、特許文献７および特許文献８）に記載されている。

特定のＰＤＥ Ｖインヒビターは特定の適応に有用であると見出されている。例えば、インポテンスを処置するためのＰＤＥ Ｖインヒビターの使用は、商業的に成功しており、クエン酸シルデナフィル、バルデナフィル（ｖａｒｄｅｎａｆｉｌ）、およびタダラフィル（ｔａｄａｌａｆｉｌ）（すなわち、それぞれＶｉａｇｒａ（登録商標）、Ｌｅｖｉｔｒａ（登録商標）、およびＣｉａｌｉｓ（登録商標)）が導入された。Ｖｉａｇｒａ（登録商標）の化学および用途（勃起不全を処置することにおけるその作用機構を含む）は、特許文献９に教示されている。
米国特許第５，４０９，９３４号明細書 米国特許第５，４７０，５７９号明細書 米国特許第５，９３９，４１９号明細書 米国特許第５，３９３，７５５号明細書 国際公開第９３／２３４０１号パンフレット 国際公開第９２／０５１７６号パンフレット 国際公開第９２／０５１７５号パンフレット 国際公開第９９／２４４３３号パンフレット 欧州特許出願公開第０７０２５５５号明細書 Ｔａｋｉｍｏｔｏ，Ｅ．ら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．２００５年２月，ｖｏｌ．１１，ｎｏ．２，２１４−２２２ Ｉｎｏｕｅ，Ｈ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００２年，４４３，１７９−１８４ Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｔ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．，２００２年，Ｓｕｐｐ．４８，２５８Ｓ−２６２Ｓ Ｃｈｅｎ，Ｙ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｈｅａｒｔ Ｃｉｒｃ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，２００３年，２８４，Ｈ１５１３−Ｈ１５２０ Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎ，Ｍ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，２００２年２月，１１，１１５−１１６

したがって、うっ血性心不全および／または他の心血管状態を有するか、あるいはうっ血性心不全および／または他の心血管状態の危険性を有する患者を処置するために、ＰＤＥ Ｖインヒビターを用いる方法を提供することが本発明の目的である。

（用語の定義および用法）
以下の定義および用語は、本明細書中で使用されているか、または当業者に公知である。特に他に示す場合を除き、以下の定義は、本明細書および特許請求の範囲中に適用される。用語がそれだけで使用されるか、他の用語と組み合わせて使用されるかに関わらず、特に指定されない限り、これらの定義が適用される。したがって、「アルキル」の定義は、「アルキル」、ならびに「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、「アルコキシ」などの「アルキル」部分に当てはまる。

用語「化学的に適合性である」とは、本明細書中で使用される場合、構造、プロセスなどについての置換基または変数が、安定化合物をもたらし得るように選択されることを意味する。

用語「置換（された）」または語句「１つ以上の置換基で」とは、本明細書中で使用される場合、特定の群から選択される化学的に適合性の原子またはラジカルを有する所与の構造における１つ以上の原子またはラジカル（通常は水素原子）の置換を意味する。１つより多くの原子またはラジカルが同じ特定の群から選択される置換基で置換され得る場合、これらの置換基は、特に特定されない限り、各位置において同じであっても異なってもよい。特定の基（例えば、アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、ヘテロシクロアルキル基、アリールおよびヘテロアリール基）のラジカルは、他にそうではないことが、公知でないか、述べられていないか、示されていない限り、独立してまたは互いに一緒に、任意の置換される基に対する置換基で有り得る。

アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アリールアルキル基、アルキルアリール基、アリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクロアルキル基に対する代表的な置換基としては、これらに限定されないが、以下の部分：アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、イミダゾリルアルキル、インドリルアルキル、モノトリハロアルキル、ジトリハロアルキルおよびトリハロアルキル、モノトリハロアルコキシ、ジトリハロアルコキシおよびトリハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ（例えば、−Ｃｌおよび−Ｂｒ）、ニトロ、オキシイミノ、−ＣＯＯＲ^５０、−ＣＯＲ^５０、−ＳＯ_０〜２Ｒ^５０、−ＳＯ_２ＮＲ^５０Ｒ^５１、ＮＲ^５２ＳＯ_２Ｒ^５０、＝Ｃ（Ｒ^５０Ｒ^５１）、＝Ｎ−ＯＲ^５０、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｃ（ハロ）_２、＝Ｓ、＝Ｏ、−ＣＯＮ（Ｒ^５０Ｒ^５１）、−ＯＣＯＲ^５０、−ＯＣＯＮ（Ｒ^５０Ｒ^５１）、−Ｎ（Ｒ^５２）ＣＯ（Ｒ^５０）、−Ｎ（Ｒ^５２）ＣＯＯＲ^５０、および−Ｎ（Ｒ^５２）ＣＯＮ（Ｒ^５０Ｒ^５１）が挙げられ、ここで：
Ｒ^５０、Ｒ^５1およびＲ^５２は、以下：水素原子、および分枝鎖もしくは直鎖のＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_４〜６ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、およびアリール基（置換基を有するかもしくは有さない）から、独立して選択され得る。許容される場合、Ｒ^５０およびＲ^５１は、一緒になって炭素環式環系または複素環式環系を形成し得る。Ｒ^５０、Ｒ^５１およびＲ^５２はまた：

を含み得、ここで、
Ｒ^４０およびＲ^４１は、互いに独立して、各々、水素原子であるか、または分枝鎖もしくは直鎖の、必要に応じて置換されているアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、アリール、イミダゾリルアルキル、インドリルアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アミノアルキル、ハロアルキル、モノ−、ジ−もしくはトリハロアルキル、モノ−、ジ−もしくはトリハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ホスフィノ、ホスフェート、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルキルチオ、トリアルキルシリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、モルホリノ、チオアルキル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、オキシイミノ、−ＣＯＯＲ^５０、−ＣＯＲ^５０、−ＳＯ_０〜２Ｒ^５０、−ＳＯ_２ＮＲ^５０Ｒ^５１、−ＮＲ^５２ＳＯ_２Ｒ^５０、−ＣＯＮ（Ｒ^５０Ｒ^５１）、−ＯＣＯＮ（Ｒ^５０Ｒ^５１）、−Ｎ（Ｒ^５２）ＣＯ（Ｒ^５０）、−Ｎ（Ｒ^５２）ＣＯＯＲ^５０、−Ｎ（Ｒ^５２）ＣＯＮ（Ｒ^５０Ｒ^５１）、または−ＯＣＯＮＲ^５０基であり、ここで、Ｒ^５０、Ｒ^５１およびＲ^５２は、上記で規定されるとおりであり；
Ｒ^４２は、水素原子であるか、または分枝鎖もしくは直鎖の、必要に応じて置換されている、アルキル、アルケニル、アリールアルキルもしくはアシル基であり；そして
Ｒ^４３は、水素原子であるか、または分枝鎖もしくは直鎖の、必要に応じて置換されている、アルキルまたはアリール基であり；
ここで、これらの任意の置換基は、１種以上の置換基についての上記と同様に規定される。

アリールおよびヘテロアリール基上の好ましい置換基としては、これらに限定されないが、上記Ｒ^４０およびＲ^４１についての定義中で記載したあらゆる部分が挙げられる。

用語「ヘテロ原子」は、本明細書中で使用される場合、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を意味する。同じ基にある複数のヘテロ原子は、同じであっても異なってもよい。

用語「炭化水素」は、本明細書中で使用される場合、炭素原子および水素原子のみからなる化合物またはラジカルを意味し、例としては、脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ノルマル炭化水素、飽和炭化水素および不飽和炭化水素が挙げられる。

用語「アルキル」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖もしくは分枝鎖の、不飽和炭化水素鎖もしくは飽和炭化水素鎖（すなわち、結合して一緒になった炭素原子および水素原子を含む）であり、好ましくは、１個〜２４個の炭素原子、より好ましくは、１個〜１２個の炭素原子、最も好ましくは、１個〜８個の炭素原子を有する炭化水素鎖を意味する。

用語「シクロアルキル」もしくは「シクロアルカン」は、本明細書中で使用される場合、非置換もしくは置換の、安定した飽和非芳香族炭素環であり、好ましくは、３個〜１５個の炭素原子、より好ましくは、３個〜８個の炭素原子を有する。炭素環ラジカルは飽和しており、１個〜３個のシクロアルキル、芳香族、複素環もしくは芳香族複素環と縮合（例えば、ベンゾ縮合）し得る。シクロアルキルは、任意の環内の炭素原子と結合して安定した構造をもたらし得る。好ましい炭素環は、５個〜６個の炭素を有する。炭素環ラジカルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。

用語「アルケニル」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖もしくは分枝鎖である非置換もしくは置換の不飽和炭化水素鎖であり、少なくとも１つの二重結合を含み、好ましくは、２個〜１５個の炭素原子、より好ましくは、２個〜１２個の炭素原子を有する炭化水素鎖を意味する。

用語「シクロアルケニル」は、本明細書中で使用される場合、非置換もしくは置換の、不飽和炭素環であって、少なくとも１つの二重結合を含み、好ましくは、３個〜１５個の炭素原子、より好ましくは、５個〜８個の炭素原子を有する炭素環を意味する。シクロアルケニル基は、不飽和炭素環式基である。シクロアルケニル基の例としては、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。

用語「アルキニル」とは、本明細書中で使用される場合、直鎖もしくは分枝鎖である非置換もしくは置換の不飽和炭化水素鎖であって、少なくとも１つの三重結合を含み、好ましくは２個〜１２個の炭素原子、より好ましくは、２個〜１０個の炭素原子を有する炭化水素鎖を意味する。

用語「ビシクロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、飽和している直鎖状の縮合もしくは架橋した炭素環であって、好ましくは、５個〜１２個の炭素原子を有する炭素環を示す。

用語「アリール」とは、本明細書中で使用される場合、置換もしくは非置換の、芳香族単環式もしくは二環式の炭素環式系であって、１個〜２個の芳香族環を有する炭素環式系を意味する。アリール部分は、一般的に、６個〜１４個の炭素原子を有し、アリール部分の全ての利用し得る置換可能な炭素原子が可能な結合点と意図される。代表的な例としては、フェニル、トリル、キシリル、クメニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。望ましい場合は、炭素環部分は、１個〜５個の、好ましくは、１個〜３個の部分（例えば、１個〜５個のハロ、アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノなど）で置換され得る。

用語「ヘテロアリール」とは、本明細書中で使用される場合、単環式系もしくは二環式系であって、１つの芳香族環中に少なくとも１つの窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子を含む、１個〜２個の芳香族環を含む環系を意味する。ヘテロアリール基（二環式へテロアリール基を含む）は、非置換であるか、または複数の置換基、好ましくは、１個〜５個の置換基、より好ましくは、１個、２個もしくは３個の置換基（例えば、１個〜５個のハロ、アルキル、トリフルオロメチル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノなど）で置換され得る。典型的に、ヘテロアリール基は、５個〜６個の原子を有する環式基、または９個〜１０個の原子を有し、そのうち少なくとも１個が炭素であり、芳香族の性質を与えるのに十分な数のパイ（π）電子を有する炭素環を分断する少なくとも１個の酸素、硫黄もしくは窒素原子を有する二環式基を示す。代表的なヘテロアリール（ヘテロ芳香族）基には、ピリジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、フラニル基、ベンゾフラニル基、チエニル基、ベンゾチエニル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンズオキサゾリル基、オキサゾリル基、ピロリル基、イソキサゾリル基、１，３，５−トリアジニル基およびインドリル基がある。

用語「アリールアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、必要に応じて置換されたアリールまたはヘテロアリール基で置換されているアルキル部分を意味する。代表的なアリールアルキル基としては、ベンジル基、および１つのアリール基を含む縮合二環式系が挙げられる。

用語「アルキルアリール」とは、本明細書中で使用される場合、必要に応じて置換されたアルキル基で置換されているアリールもしくはヘテロアリール部分を意味する。代表的なアルキルアリール基としては、ｏ−、ｍ−およびｐ−連結トリル基およびキシリル基が挙げられる。

他にそうではないことが公知でないか、述べられていないか、示されていない限り、複合用語（単一の部分を特定するために組み合わせた複合用語）の置換基についての対象の構造への結合点は、複合用語の最後に指定された用語を通じてである。例えば、「アリールアルキル」置換基は、その置換基の「アルキル」部分を通じて標的の構造に結合している。逆に、置換基が「アルキルアリール」である場合、その置換基は、その置換基の「アリール」部分を通じて標的の構造に結合している。同様に、シクロアルキルアルキル置換基は、その置換基の後にくる「アルキル」部分を通じて標的の構造に結合している（例えば、構造−アルキル−シクロアルキル）。

用語「ヘテロシクロアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、非置換もしくは置換の、飽和環式環系であり、３員〜１５員、好ましくは、３員〜８員を有し、炭素原子および少なくとも１つのヘテロ原子を環の一部として含む環式環系を意味する。

用語「複素環式環」もしくは「複素環」とは、本明細書中で使用される場合、非置換もしくは置換の、飽和、不飽和もしくは芳香族の環であり、環中の炭素原子、および１つ以上のヘテロ原子からなる環を意味する。複素環は、単環式または多環式であり得る。単環式環は、好ましくは、３個〜８個の原子を含み、最も好ましくは、５個〜７個の原子を含む。２個の環からなる多環式環系は、好ましくは、６個〜１６個の原子、最も好ましくは、１０個〜１２個の原子を含む。３個の環からなる多環式環系は、好ましくは、１３個〜１７個の原子、最も好ましくは、１４個〜１５個の原子を含む。各複素環は、少なくとも１つのヘテロ原子を有する。他に指定のない限り、ヘテロ原子は、独立して、以下：窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択され得る。

用語「炭素環式環」もしくは「炭素環」とは、本明細書中で使用される場合、他に具体的に特定されない限り、非置換もしくは置換の、飽和、不飽和もしくは芳香族（例えば、アリール）の炭化水素環を意味する。炭素環は、単環式もしくは多環式であり得る。単環式環は、好ましくは、３個〜８個の原子、最も好ましくは、５個〜７個の原子を含む。２個の環を有する多環式環は、好ましくは、６個〜１６個の原子、最も好ましくは、１０個〜１２個の原子を含み、３個の環を有する多環式環は、１３個〜１７個原子、最も好ましくは、１４個〜１５個の原子を含む。

用語「アルコキシ」とは、本明細書中で使用される場合、炭化水素鎖、例えば、アルキルもしくはアルケニル基などに結合した酸素原子（例えば、−Ｏ−アルキルもしくは−Ｏ−アルケニル）を意味する。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基およびイソプロポキシ基が挙げられる。

用語「ヒドロキシアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、置換された炭化水素鎖（好ましくは、アルキル基）であって、少なくとも１つのヒドロキシ置換基（すなわち、−ＯＨ）を有するものを意味する。アルキル基へのさらなる置換基もまた、存在し得る。代表的なヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基およびヒドロキシプロピル基が挙げられる。

用語「カルボキシアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、置換された炭化水素鎖（好ましくは置換されているアルキル基）であり、カルボキシル置換基（例えば、−ＣＯＯＨ）を有し、さらなる置換基（例えば、用語「置換（された）」について上記に同定された代表的な置換基のうちの１つ）を有し得る。代表的なカルボキシルアルキル基としては、カルボキシメチル（−ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）基およびカルボキシエチル（−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ_２Ｈ）基、ならびにそれらの誘導体（例えば、対応するエステル）が挙げられる。

用語「アミノアルキル」とは、本明細書中で使用される場合、アミン部分（例えば、−アルキルＮＨ_２）で置換されているアルキル基（例えば、アミノメチル）を意味する。

用語「アルキルアミノ」とは、本明細書中で使用される場合、１個もしくは２個のアルキル置換基（例えば、−ＮＨ−アルキル）を有するアミノ部分（例えば、ジメチルアミノ）を意味する。

用語「アルケニルアミノ」とは、本明細書中で使用される場合、１個もしくは２個のアルケニル置換基を有し、アミノ基の窒素原子が、アルケンを形成している炭素原子に結合していない（例えば、−ＮＨ−ＣＨ_２−アルケニル）アミノ部分（例えば、ジブテニルアミノ）を意味する。

用語「アリールアミノ」とは、本明細書中で使用される場合、アリール基で置換されているアミン部分（すなわち、−ＮＨ−アリール）を意味する。

用語「アルキルイミノ」とは、本明細書中で使用される場合、１個のアルケニル置換基もしくは２個のアルキル置換基を有するイミノ部分（例えば、−Ｃ＝Ｎ−アルキル）を意味する。

用語「オキシイミノ」とは、本明細書中で使用される場合、−Ｃ＝Ｎ−ＯＲ^６９ラジカルを含み、Ｒ^６９が水素原子またはアルキル基もしくはアリール基である化合物を意味する。

用語「アロイル」とは、本明細書中で使用される場合、ラジカルＲ−ＣＯ−を意味し；Ｒは芳香族である。代表的なアロイルには、ベンゾイルおよびナフトイルがある。

用語「アリールオキシ」とは、本明細書中で使用される場合、アリール置換基を有する酸素原子（例えば、−Ｏ−アリール）を有する酸素原子を意味する。

用語「エステル」とは、本明細書中で使用される場合、置換されたカルボン酸を含む化合物（例えば、−ＣＯＯ−アリール）を意味する。

用語「アシル」または「カルボニル」とは、本明細書中で使用される場合、炭素と酸素との二重結合（例えば、Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−）を意味し、式アルキル−ＣＯ−、アリール−ＣＯ−、アリールアルキル−ＣＯ−、シクロアルキル−ＣＯ−、アルキルシクロアルキル−ＣＯ−もしくはヘテロアリール−ＣＯ−を有するカルボン酸のラジカルであり得る。代表的なアシル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基およびベンゾイル基が挙げられる。

用語「アシルオキシ」とは、本明細書中で使用される場合、アシル置換基（例えば、−Ｏ−アシル）を有する酸素原子（例えば、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキル）を意味する。

用語「アシルアミノ」とは、本明細書中で使用される場合、アシル置換基（例えば、−ＮＨ−アシル）を有するアミノ部分（例えば、式−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−アルキルを有するアミド、式−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＮＨ−アルキルを有する尿素、または式−ＮＨ−（Ｃ＝Ｏ）−ＯＲを有し、Ｒがアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、シクロアルケニル基、アルキニル基、アリールアルキル基またはヘテロシクロアルキル基であるカルバメート）を意味する。

用語「ハロ」、「ハロゲン」または「ハロゲン化物」とは、本明細書中で使用される場合、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヨード原子ラジカルを意味する。塩化物、臭化物およびフッ化物が、好ましいハロゲン化物である。

用語「低級炭化水素」（例えば、「低級アルキル」）とは、本明細書中で使用される場合、他に記載されない限り、１個〜８個の炭素原子、好ましくは、１個〜６個の炭素原子、最も好ましくは、１個〜４個の炭素原子からなる炭化水素鎖を意味する。

用語「ポリハロ」とは、本明細書中で使用される場合、用語「ポリハロ」によって修飾される基への少なくとも２つのハロ原子の置換を表す。

用語「アミノスルホニル」とは、本明細書中で使用される場合、式：−ＳＯ_２ＮＲ^７９Ｒ^８９を有し、Ｒ^７９およびＲ^８９が、互いに独立して、各々、水素原子、または低級アルキル基（例えば、１個〜６個の炭素原子）もしくはアリール基である基を表す。

用語「スルホニル」とは、本明細書中で使用される場合、式：−Ｓ（Ｏ）_２−を有する基を表す。

変数が、構造式中で２回以上現れる場合（例えば、Ｘが−Ｃ（ＯＲ^５９）_２−である場合についてのＲ^５９）、２回以上現れる各変数の同定は、独立して、その変数に対する規定から選択され得る。

用語「薬学的に受容可能な賦形剤」とは、本明細書中で使用される場合、使用のために選択される特定の活性成分の物理的特性および化学的特性との適合性を有する、生理学的に不活性で、薬学的に不活性な当業者に公知の任意の物質を含む。薬学的に受容可能な賦形剤とは、ポリマー、樹脂、可塑剤、充填剤、結合剤、潤滑剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、崩壊剤、溶剤、コソルベント、緩衝系、界面活性剤、保存剤、甘味剤、矯味矯臭剤、薬学的グレード染料もしくは顔料、および粘性剤が挙げられる。

用語「薬学的組成物」とは、本明細書中で使用される場合、少なくとも１種のＰＤＥ Ｖインヒビター化合物と、少なくとも１種の薬学的に受容可能な賦形剤との組み合わせを意味する。

用語「薬学的に受容可能な塩」とは、本明細書中で使用される場合、化合物の酸性（例えば、カルボキシ）基にて形成されるカチオン性塩、または塩基性（例えば、アミノ）基にて形成されるアニオン性塩を意味する。好ましいカチオン性塩としては、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム）ならびにアルカリ土類金属塩（例えば、マグネシウムおよびカルシウム）が挙げられる。好ましいアニオン性塩としては、ハロゲン化物（例えば、塩化物）、酢酸塩およびリン酸塩が挙げられる。

語句「有効量」とは、本明細書中で使用される場合、処置される症状および／または状態を顕著にかつポジティブに改変する（例えば、ＣＨＦに関するポジティブな臨床応答を提供する）のに十分な化合物もしくは組成物の量を意味する。語句「安全かつ有効な量」とは、本明細書中で使用される場合、「有効量」が、健全な医学的判断の範囲内で安全でなければならないこと、つまり、正の応答を誘発するのに十分であるが、（妥当な損益比で）深刻な副作用を避けるのに十分に少ない量を意味する。薬学的組成物中での使用のための活性成分の有効量は、処置されようとする特定の状態（例えば、ＣＨＦ）、その状態の重篤度、処置の期間、併用療法の性質、使用されようとする特定の活性成分、利用される特定の薬学的に受容可能な賦形剤、ならびに担当医の知識および専門技術の範囲内の類似の要因により変更する。

語句「［患者に安全かつ有効な量のＰＤＥ Ｖインヒビター化合物を］投与する」は、本明細書中で使用される場合、任意の形態（例えば、固体、液体もしくは気体）のＰＤＥ Ｖインヒビター化合物を、インビボで患者（例えば、ヒトまたは哺乳動物）に導入する任意の様式をいう。例えば、ＰＤＥ Ｖインヒビター化合物の患者への導入は、経口摂取（例えば、錠剤、カプセル剤、ゲル剤、液剤、など）、吸着、吸収（例えば、経粘膜舌下投与もしくは口腔投与）、経皮適用（例えば、パッチ剤、ローション剤などによる局所的適用）、坐剤などを通じて達成され得る。

用語「経口投薬形態」とは、本明細書中で使用される場合、個人の口を経て、個人の胃腸管へ組成物を送達することにより、個人に全身投与することを意図した任意の薬学的組成物を意味する。本発明の目的で、送達形態は、錠剤（被覆もしくは非被覆）、液剤、懸濁剤またはカプセル剤（被覆もしくは非被覆）であり得る。

用語「注射」とは、本明細書中で使用される場合、静脈内、筋内、腹腔内または皮下注射のいずれかによって個人の循環系に液剤もしくは乳剤を送達するために、個人の皮膚を貫くことにより活性成分を含む液剤もしくは乳剤の送達により、ヒトもしくは他の哺乳動物へ全身的に投与することが意図されるあらゆる薬学的組成物を意味する。

用語「処置する」および「処置」は、処置されようとする状態もしくは症状の進行もしくは重篤度を予防、低減、停止、もしくは逆転することを包含すると理解される。そのようなものとして、用語「処置する」および「処置」は、必要に応じて、既存の状態（例えば、ＣＨＦ）の存在下における医学的治療的投与および／またはそのような状態の予防を意図した予防的投与の両方を含む。

作業実施例中に示される場合または特に指定される場合の他は、成分の量、反応条件などを表す明細書および特許請求の範囲で使用される全ての数は、用語「約」によりあらゆる場合において修正されると理解される。

（発明の要旨）
一つの局面において、本発明は、うっ血性心疾患を処置する方法に向けられ、この方法は、そのような処置を必要とする患者に対し、有効量のＰＤＥ Ｖインヒビター化合物を投与する工程を包含し、ここで、この化合物は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体もしくは薬学的に受容可能な塩であり：

ここで、これらの変数は、本明細書中に規定されるとおりである。

別の局面において、本発明は、うっ血性心不全を処置する方法に向けられ、この方法は、そのような処置を必要とする患者に対し、有効量のＰＤＥ Ｖインヒビター化合物を投与する工程を包含し、この化合物は：

からなる群から選択される。

別の局面において、本発明は、うっ血性心不全を処置する方法に向けられ、この方法は、そのような処置を必要とする患者に対し、有効量のＰＤＥ Ｖインヒビター化合物を投与する工程を包含し、この化合物は、以下の化学構造：

を有する化合物である。一部の実施形態において、この方法は、さらに患者に対し、有効量のプロスタノイド、α−アドレナリンレセプター、ドーパミンレセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、エンドセリン転換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、アンギオテンシン転換酵素インヒビター、中性メタロエンドペプチダーゼインヒビター、レニンインヒビター、セロトニン５−ＨＴ_２Ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、ｒｈｏキナーゼインヒビター、カリウムチャネル調節因子、および多剤耐性タンパク質５のインヒビターからなる群から選択される少なくとも１種の治療因子を投与する工程を包含する。一部の実施形態において、本方法は、患者に対し、有効量のボセンタン（ｂｏｓｅｎｔａｎ）、アトラセンタン（ａｔｒａｓｅｎｔａｎ）、アンブリセンタン（ａｍｂｒｉｓｅｎｔａｎ）、ダルセンタン（ｄａｒｕｓｅｎｔａｎ）、シタクスセンタン（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ）、ＡＢＴ−６２７、ＴＢＣ−３７１１、ＣＩ−１０３４、ＳＰＰ−３０１、ＳＢ−２３４５５１、ＺＤ−４０５４、ＢＱ−１２３およびＢＥ−１８２５７Ｂからなる群から選択される少なくとも１種のＥＴ_Ａレセプターアンタゴニストを投与する工程をさらに包含する。一部の実施形態において、本方法はさらに、患者に対して有効量のシタクスセンタンを投与する工程を包含する。

他の実施形態において、本発明は、ＰＤＥ Ｖインヒビター化合物、ＥＴ_Ａレセプターアンタゴニスト、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物に向けられる。一部の実施形態において、このＰＤＥ Ｖインヒビター化合物は、表Ｉおよび表ＩＩに記載される化合物からなる群から選択される。一部の実施形態において、ＰＤＥ Ｖインヒビター化合物は：

からなる群から選択される。一部の実施形態において、ＰＤＥ Ｖインヒビター化合物は

である。一部の実施形態において、ＥＴ_Ａレセプターアンタゴニストは、シタクスセンタンである。

本発明のさらなる理解が、以下の発明の詳細な記載から得られる。

（発明の詳細な説明）
全身性内皮機能障害は、よく知られたＣＨＦの特徴であり、左心室機能障害の徴候が現れるまでははっきりと存在する。内皮機能障害は、心筋の微小循環と心筋細胞との密接な関係について重要である。微小血管機能障害が心筋機能障害および進行性の心筋不全をもたらす形態変化に著しく寄与していることを証拠が示唆している。

内皮機能不全は、心不全の患者における有酸素能の減少と関連付けられる。心不全の患者において損なわれた内皮依存性血管拡張は、酸化窒素のバイオアベイラビリティの低減、および血管平滑筋中の酸化窒素への応答の弱化に帰され得る。血管内皮に由来する酸化窒素または血管平滑筋中の有機硝酸塩に応じて血管拡張の障害は、Ｖ型ホスホジエステラーゼによる二次メッセンジャーの環状グアノシン一リン酸の分解の増大とある程度関連し得る。勃起性の機能障害の処置のために現在のところ承認されているシルデナフィルという特異的なＶ型ホスホジエステラーゼインヒビターが、心不全の患者において内皮依存性血管拡張を急性的に向上させることが証明された。同様に勃起性の機能障害の処置用に承認されているタダラフィルおよびバルデナフィルもまた、心不全の患者において内皮依存性血管拡張を向上させ得る。したがって、ＣＨＦおよび／または他の心血管状態の処置のための任意のＰＤＥ Ｖインヒビター（式Ｉおよび式ＩＩならびに表Ｉおよび表ＩＩのＰＤＥ Ｖインヒビター、そしてクエン酸タダラフィル、クエン酸バルデナフィルおよびクエン酸シルデナフィルを含む）の使用が、本発明の範囲内にある。

米国特許出願公開第２００２／０１６９１７４号（この明細書は、その全体が本明細書中に参考として援用される）に記載される化合物は、強力なＰＤＥ Ｖインヒビターである。式（Ｉ）を有するＰＤＥ Ｖインヒビター化合物は、その化学構造の８位においてアミノ基で置換されており、このアミノ基は、それ自体が以下の基：不飽和もしくは飽和の炭素環基、および飽和複素環基のうちの１つで置換されている。置換されたキサンチンは、酵素活性および酵素選択性に関する特性の予期せぬほどの向上を示した。これらの特異的な基を有する主題のＰＤＥ Ｖインヒビター化合物の８位における置換は、従来のキサンチンと比較した場合にアイソザイム選択性の増大を示す予期せぬほど非常に強力で選択的なキサンチンを生成するのを助けたと考えられる。ＰＤＥ Ｖインヒビター化合物を含む薬学的組成物は、予期せぬほど優れた治療特性を有する。

上記の式（Ｉ）を有するキサンチンＰＤＥ Ｖインヒビター化合物に関して、その化学構造上の８位は、−ＮＨＲ^４基で置換されており、ここでＲ^４は、以下のとおりに規定される炭素環系もしくは複素環系を表す：Ｃ_３〜１５シクロアルキル基、Ｃ_３〜１５シクロアルケニル基または３〜１５員のヘテロシクロアルキル基。すべての環系が、必要に応じて置換されている。環系上の好ましい置換基としては、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキル基、Ｃ_１〜６アルキル基、アミノＣ_１〜６アルキル基、Ｃ_１〜６ジアルキルアミノＣ_１〜６アルキル基、Ｃ_３〜６ジシクロアルキルアミノＣ_１〜６アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、オキシイミノ基、−ＣＯＲ^６、−ＳＯ_２Ｒ^６、−ＣＯＯＲ^６、−ＣＯＮＲ^６Ｒ^７、−ＳＯ_２ＮＲ^６Ｒ^７、−Ｎ（Ｒ^８）ＳＯ_２Ｒ^６、および−ＮＲ^６Ｒ^７が挙げられ、ここで：
Ｒ^６は、水素原子であるか、または必要に応じて置換された、Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、Ｃ_３〜６へテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；
Ｒ^７は、水素原子であるか、または必要に応じて置換された、Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、Ｃ_３〜６へテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基であり；あるいは
Ｒ^６およびＲ^７は、適切な場合、一緒になって複素環系を形成し得；そして
Ｒ^８は、水素原子であるか、または必要に応じて置換された、Ｃ_１〜６アルキル基、Ｃ_３〜６シクロアルキル基、Ｃ_３〜６へテロシクロアルキル基、アリール基もしくはヘテロアリール基である。

さらに、Ｒ^４はまた、−ＺＲ^７０Ｚ’−で置換され得、ここでＲ^７０は、ＺおよびＺ’と共にスピロ縮合５員〜７員環系または直鎖状の縮合４員〜７員環系を形成し、ＺおよびＺ’は、互いに独立して、それぞれ、酸素原子、硫黄原子または窒素原子である。例えば、Ｚ＝Ｚ’＝Ｏである場合、Ｒ^４は、式（ＶＩＩＩ）を有する以下の化学構造：

によって置換され得る。

好ましい置換基は、基について上記で既定されている。ケトン、オキシム、環系（直鎖状縮合および架橋した、単環系、二環系および三環系、スピロ環系（Ｒ^４に直接結合したケタールおよびチオケタール含む））、ハロゲンならびにスルホンアミドなどの他の置換基もまた、使用され得る。当業者は、他の可能な置換基を、使用される条件および所望の特性に応じて決定し得る。

好ましい構造は、式（ＩＩ）：

によって表され、ここで、
Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、上記の式（Ｉ）の化合物についてと同様に既定され；
Ｒ^９は、以下の原子または基のうちの１つであり：
（ａ）水素原子；
（ｂ）オキシイミノ基；
（ｃ）カルボキシアルキル基；
（ｄ）Ｃ_１〜６アルコキシＣ_１〜６アルキル基；
（ｅ）アリールオキシＣ_１〜６アルキル基；
（ｆ）Ｃ_３〜６シクロアルコキシＣ_１〜６アルキル基；
（ｇ）へテロアリールオキシＣ_１〜６アルキル基；
（ｈ）−ＣＯＯＨ基；
（ｉ）エステル基；
（ｊ）Ｃ_１〜６アルキル基；
（ｋ）Ｃ_３〜６シクロアルキル基、；
（ｌ）Ｃ_３〜６複素環式基；
（ｍ）ヒドロキシＣ_１〜６アルキル基：
（ｎ）アリール基；または
（ｏ）ヘテロアリール基；
ここで、上記の基はすべて、必要に応じて置換されており；
Ｒ^１０およびＲ^１１は、環の同じ炭素原子上または異なる炭素原子上の置換基であり、互いに独立して、各々、上記のＲ^９についてと同じであり、さらに、各々、以下の基のうちの１つであり得る：
（ａ）ヒドロキシ基；
（ｂ）以下を有するヒドロキシ基から誘導されるエステル基：
（ｉ）Ｃ_１〜６カルボン酸基；
（ｉｉ）Ｃ_３〜６シクロアルキルＣ_１〜６カルボン酸基；
（ｉｉｉ）アリールＣ_１〜６カルボン酸基；または
（ｉｖ）ヘテロアリールＣ_１〜６カルボン酸基；
（ｃ）Ｃ_１〜６アルコキシ基；
（ｂ）アミノ基；
（ｃ）Ｃ_１〜６モノアルキルアミノ基もしくはジアルキルアミノ基；
（ｄ）Ｃ_１〜６アルキルアシルアミノ基；
（ｅ）Ｃ_１〜６アルキルスルホニルアミノ基；または
（ｆ）−ＮＨＣＯＮ（Ｒ^１４）_２基、ここで、Ｒ^１４は、水素原子であるか、または必要に応じて置換されたアルキル基もしくはアリール基であり；あるいは
Ｒ^１０およびＲ^１１は、互いに一緒になり、そして必要に応じて、環の１つ以上の炭素原子および／またはヘテロ原子と一緒になり、必要に応じて置換された、０〜４個のヘテロ原子を含む８員〜１２員のスピロ縮合の、直鎖状に縮合した、二環式系または三環式系を形成し、ここで、上記Ｒ^１０、Ｒ^１１およびＲ^１４の基のすべてが必要に応じて置換されており；
ｍおよびｎは、互いに独立して、各々、１〜３であり；そして
Ｘは、化学的に適合性の基であり、−Ｃ（Ｒ^１０Ｒ^１１）−、−Ｓ（Ｏ）_ｙ、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ^６０）−であり、ここで：
Ｒ^１０およびＲ^１１は、互いに独立して、各々、上記のものと同様に規定され；
ｙは、０〜２であり；
Ｒ^６０は、水素原子であるか、または置換基を有するかもしくは有さない、Ｃ_１〜８アルキル基、Ｃ_１〜８アルキニル基、Ｃ_１〜８アルケニル基、Ｃ_３〜８シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、Ｃ_４〜８へテロシクロアルキル基、ＣＯＲ^６１基、ＳＯ_２Ｒ^６１基、ＣＯＯＲ^６１基、ＣＯＮＲ^６１Ｒ^６２基もしくはＳＯ_２ＮＲ^６１Ｒ^６２基であり、ここで：
Ｒ^６１は、水素原子であるか、または置換基を有するかもしくは有さない、Ｃ_１〜８アルキル基、Ｃ_１〜８アルキニル基、Ｃ_１〜８アルケニル基、Ｃ_３〜８シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはＣ_４〜８複素環基であり；
Ｒ^６２は、水素原子であるか、または置換基を有するかもしくは有さない、Ｃ_１〜８アルキル基、Ｃ_１〜８アルキニル基、Ｃ_１〜８アルケニル基、Ｃ_３〜８シクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基もしくはＣ_４〜８複素環基であり；そして
Ｒ^６１およびＲ^６２が、（同じかもしくは異なる）アルキル基である場合、それらは、望ましい場合、一緒になって、炭素環式環系または複素環式環系を形成し；
ここで、任意の置換基および１つ以上の置換基は、上記式（Ｉ）の１つ以上の置換基についてと同様に規定される。

式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ^１０およびＲ^１１が連結し得る異なる炭素原子は、隣接していても、隣接していなくてもよい。好ましくは、Ｒ^９、Ｒ^１０およびＲ^１１が、すべて水素原子である。本発明の別の実施形態において、Ｒ^１０またはＲ^１１のうちの１つは、好都合に、ヒドロキシ基である。

式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ^１は、好ましくは、アルキル基もしくはアリールアルキル基、特にベンジル基である。より好ましくは、Ｒ^１は、１個〜４個の炭素原子を有する低級アルキル基であり、最も好ましくは、メチル基またはエチル基である。

式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ^２は、好ましくは、アルキル基、特にヒドロキシ基で置換されているアルキル基である。より好ましくは、Ｒ^２は、１個〜３個の炭素原子を有する低級アルキル基、またはヒドロキシアルキル基であり、最も好ましくは、Ｒ^２は、メチル基、エチル基、イソブチル基またはヒドロキシエチル基である。

式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ^３は、好ましくは、アリール基、特にヒドロキシ基、アルコキシ基またはアミノ−スルホニル基で置換されているアリール基であり、これらは、好都合に、１個もしくは２個のハロゲン原子で置換され得る。式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物において、Ｒ^３がヘテロアリール基である場合、一般的に、フラン以外のヘテロアリール基を利用することが好ましい。最も好ましくは、Ｒ^３が、少なくとも１つのハロゲン原子とアリール上で置換されている（例えば、１個もしくは２個のハロゲン原子（例えば、塩素または臭素）での置換）メトキシアリール基である。例えば、Ｒ^３は、４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−クロロ−４−メトキシフェニル、３−ブロモ−４−メトキシフェニル、４−アミノスルホニルフェニル基、３−クロロ−４−アミノスルホニルフェニル基、または３−ブロモ−４−アミノスルホニル−フェニルであり得る。

式（Ｉ）の化合物において、Ｒ^４は、好ましくは、シクロアルキル基またはヘテロシクロアルキル基であり、特に、ヒドロキシ基で置換されているシクロアルキル基である。より好ましくは、Ｒ^４は、シクロヘキシル、ヒドロキシシクロペンチルまたはテトラヒドロピラニル基である。最も好ましくは、Ｒ^４は、ヒドロキシシクロペンチル基である。例えば、Ｒ^４は、２（Ｒ）−ヒドロキシ−１（Ｒ）−シクロペンチル基であり得る。好ましい実施形態のすべてが、不飽和もしくは飽和であり得る。

表１および表２に列挙される以下の化合物（米国特許出願第０８／９４０，７６０号より）は、うっ血性心不全を含む心血管状態を処置する本発明の方法に使用される化合物の実例を示している。

。

これらの化合物は、ＰＤＥ Ｖレセプターを阻害するのに有用である。これらのレセプター活性およびレセプター選択性は、多数の方法で評価され得る。特に、レセプター活性は、ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０値（これは、ＰＤＥ Ｖの５０％阻害を提供するのに必要な化合物の濃度（ｎＭ）である）によって測定し得る。ＩＣ_５０値が低いほど、化合物はより大きな活性を有する。表Ｉおよび表ＩＩ中の化合物に関する測定により、以下のデータ（すべての数字が語句「約」によって修飾される）を得た：
Ａ．すべての化合物が、＜１ｎｍから＞１００ｎＭの範囲内のＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０を有した；
Ｂ．化合物番号１３〜１８、２５、３０〜３２、３８、４１〜４３、５５〜５８、６９〜７１、７７、８５、９２、９６、９８、１０１、１１３、１２０、１２１、１２６、１２８、１３１、１３７、１３８、１４１、１４６〜１４８、１６５、１６６、１７３、１７６、１８１、１８２、１８４、１８５、１９３および１９４は、＞１５ｎＭ〜１００ｎＭの範囲内のＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０を有した；
Ｃ．化合物番号２３、２４、２９、３３、３４、３９、４０、９３、９４、１０８、１１１、１１２、１２５、１３６、１４４、１６０および１６１は、＞１０ｎＭ〜１５ｎＭの範囲内のＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０を有した；
Ｄ．化合物番号２１、２２、２８、３６、３７、５９、６６、６８、７８、７９、８９、９５、９９、１１０、１１５、１３２、１５９、１７１、１７２、１７５、１８０、１８３、１９０および１９９は、＞５ｎＭ〜１０ｎＭの範囲内のＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０を有した；
Ｅ．化合物番号６０〜６５、６７、１０３〜１０７、１１４、１１６〜１１９、１２２〜１２４、１４２、１６８〜１７０、１７７、１７８、１７９、１８６〜１８８、１９１、１９７および１９８は、５ｎＭまでの範囲内のＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０を有した。

さらに、別の種類の成され得る測定は、ＰＤＥ ＶＩ ＩＣ_５０／ＰＤＥ Ｖ ＩＣ_５０の比（「ＰＤＥ ＶＩ／ＰＤＥ Ｖ」とする）であり、これは、酵素選択性の指標である（比率が高いほど、その化合物は、ＰＤＥ ＶＩ酵素と比較して、ＰＤＥ Ｖ酵素を阻害するより大きな選択性を有する）。表ＩＩ中の化合物（化合物番号１８９、１９２、１９５および１９６を除く）に関する測定により、以下のデータ（すべての数字が語句「約」によって修飾される）を得た：
Ｆ．化合物番号１−１８８、１９０、１９１、１９３、１９４および１９７〜１９９は、＞０のＰＤＥ ＶＩ／ＰＤＥ Ｖ比を有した；
Ｇ．化合物番号１６５および１９３は、＞０〜１０の範囲内のＰＤＥ ＶＩ／ＰＤＥ Ｖ比を有した；
Ｈ．化合物番号１０１、１０８、１３６、１４１、１４６、１４８、１６８、１７３および１９４は、＞１０〜２５の範囲内のＰＤＥ ＶＩ／ＰＤＥ Ｖ比を有した；
Ｉ．化合物番号１０４、１２５、１３１〜１３２、１３７〜１３８、１４２、１４４、１７０、１７５、１７７、１８５および１９９は、＞２５〜５０の範囲内のＰＤＥ ＶＩ／ＰＤＥ Ｖ比を有した；
Ｊ．化合物番号１０３、１１０、１１１、１１７、１５９、１６６、１８２および１８７は、＞５０〜７５の範囲内のＰＤＥ ＶＩ／ＰＤＥ Ｖ比を有した；
Ｋ．化合物番号１０５、１０６、１４７および１７１は、＞７５〜１００の範囲内のＰＤＥ ＶＩ／ＰＤＥ Ｖ比を有した；
Ｌ．化合物番号１１２、１１３、１２３、１２４、１２６、１６９、１７２および１８４は、＞１００〜１４０の範囲内のＰＤＥ ＶＩ／ＰＤＥ Ｖ比を有した；そして
Ｍ，化合物番号１０７、１１４〜１１６、１１８〜１２２、１２８、１６０〜１６１、１７６、１７８〜１８１、１８３、１８６、１８８、１９０、１９１、１９７および１９８は、＞１４０からのＰＤＥ ＶＩ／ＰＤＥ Ｖ比を有した。

米国特許出願公開第２００２／０１６９１７４号の好ましい化合物としては、クラスＥおよび／またはクラスＭに見出される化合物：化合物番号６０〜６５、６７、１０３〜１０７、１１４〜１２４、１２８、１４２、１６０〜１６１、１６８〜１７０、１７６〜１７８、１７９、１８６、１８８、１９１、１９７および１９８が挙げられる。より好ましくは、表ＩＩの化合物番号１０７、１１４、１１６、１１８、１１９、１２２、１６０、１７８および１８６である。

本発明の別の好ましい化合物は、以下の化学構造を有する：

３種の好ましい化合物を生成するための特定のおよび一般的な手順が、米国特許出願第０８／９４０，７６０号に開示されている。これらの手順に対する明白な改変が、当業者によって成され得る。本発明の他の化合物は、同様の合成スキームを用いて生成され得る。

（薬学的に受容可能な投薬形態）
本発明の化合物は、経口投薬形態および注射（静脈内、筋内、腹腔内、皮下など）を含む種々の経路によってヒトまたは他の哺乳動物に投与され得る。本発明の化合物を含む数多くの他の投薬形態が、以下に規定されるような適切な薬学的賦形剤を利用して、当業者によって容易に調製され得る。患者のコンプライアンスを考慮して、経口投薬形態が一般的に最も好ましい。

全身性送達の速度は、以下のうちの任意の１つ以上を操作することにより、当業者により十分に制御され得る：
（ａ）活性成分そのもの；
（ｂ）薬学的に受容可能な賦形剤（その変異形が選択される特定の活性成分の活性を妨げない限りにおいて）；
（ｃ）賦形剤の型、ならびに賦形剤の望ましい濃度および浸透性（膨潤性）；
（ｄ）賦形剤の時間依存性条件；
（ｅ）顆粒化活性成分の粒径；および
（ｆ）賦形剤のｐＨ依存性条件。

薬学的に受容可能な賦形剤としては、矯味矯臭剤、医薬品グレード染料もしくは顔料、溶剤、コソルベント、緩衝系、界面活性剤、保存剤、甘味剤、粘性剤、充填剤、潤滑剤、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）、崩壊剤、結合剤、および樹脂が挙げられる。

従来の矯味矯臭剤、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８^ｔｈＥｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，ｐｐ．１２８８−１３００（１９９０）（本明細書中にその全体が参考として援用される）に記載の矯味矯臭剤を使用し得る。本発明の薬学的組成物は、一般的に、約０％〜約２％の矯味矯臭剤を含む。

従来の染料および／または顔料、例えば、ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ＆ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｇｒｅａｔ Ｂｒｉｔａｉｎによるｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，ｐｐ．８１−９０（１９８６）（本明細書中にその全体が参考として援用される）に記載される染料および／または顔料もまた使用し得る。本発明の薬学的組成物は、一般的に、約０％〜約２％の染料および／または顔料を含む。

本発明の薬学的組成物は、一般的に、約０．１％〜約９９．９％の溶剤を含む。好ましい溶剤は、水である。好ましいコソルベントとしては、エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。本発明の薬学的組成物は、約０％〜約５０％のコソルベントを含み得る。

好ましい緩衝系としては、酢酸、ホウ酸、炭酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸（ｍａｌａｉｃ ａｃｉｄ）、酒石酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、乳酸、グリセリン酸、グルコン酸、グルタル酸およびグルタミン酸、ならびにそれらのナトリウム塩、カリウム塩およびアンモニウム塩が挙げられる。特に好ましい緩衝剤は、リン酸、酒石酸、クエン酸および酢酸、ならびにそれらの塩である。本発明の薬学的組成物は、一般的に、約０％〜約５％の緩衝剤を含む。

好ましい界面活性剤としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンモノアルキルエーテル、スクロースモノエステルおよびラノリンエステルおよびエーテル、硫酸アルキル塩、ならびに脂肪酸のナトリウム塩、カリウム塩およびアンモニウム塩が挙げられる。本発明の薬学的組成物は、一般的に、約０％〜約２％の界面活性剤を含む。

好ましい保存剤としては、フェノール、パラヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、ｏ−フェニルフェノール安息香酸およびその塩、ホウ酸およびその塩、ソルビン酸およびその塩、クロロブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀、ニトロメルソール、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベン、およびプロピルパラベンが挙げられる。特に好ましい保存剤は、安息香酸の塩、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベンおよびプロピルパラベンである。本発明の薬学的組成物は、一般的に、約０％〜約２％の保存剤を含む。

好ましい甘味剤としては、スクロース、グルコース、サッカリン、ソルビトール、マンニトールおよびアスパルテームが挙げられる。特に好ましい甘味剤は、スクロースおよびサッカリンである。本発明の薬学的組成物は、一般的に、約０％〜約５％の甘味剤を含む。

好ましい粘性剤としては、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸ナトリウム、カルボマー、ポビドン、アラビアゴム、ガーゴム、キサンタンガム、およびトラガカントが挙げられる。特に好ましい粘性剤は、メチルセルロース、カルボマー、キサンタンガム、ガーゴム、ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびマグネシウムアルミニウムシリケートである。本発明の薬学的組成物は、一般的に、約０％〜約５％の粘性剤を含む。

好ましい充填剤としては、ラクトース、マンニトール、ソルビトール、第三リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム（ｄｉａｂａｓｉｃ ｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、圧縮性糖（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｌｅ ｓｕｇａｒ）、デンプン、硫酸カルシウム、デキストロおよび微結晶性セルロースが挙げられる。本発明の薬学的組成物は、一般的に、約０％〜約７５％の充填剤を含む。

好ましい潤滑剤／流動促進剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸および滑石が挙げられる。本発明の薬学的組成物は、一般的に、約０％〜約７％、好ましくは、約１％〜約５％の潤滑剤／流動促進剤を含む。

好ましい崩壊剤としては、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ）およびクロスカルメロースナトリウム、ならびに微結晶性セルロースが挙げられる。本発明の薬学的組成物は、一般的に、約０％〜約２０％、好ましくは、約４％〜約１５％の崩壊剤を含む。

好ましい結合剤としては、アラビアゴム、トラガカント、ヒドロキシプロピルセルロース、アルファ化（ｐｒｅｇｅｌａｔｉｎｉｚｅｄ）デンプン、ゼラチン、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、糖液（例えば、スクロースおよびソルビトール）およびエチルセルロースが挙げられる。本発明の薬学的組成物は、一般的に、約０％〜約１２％、好ましくは、約１％〜約１０％の結合剤を含む。

配合者に公知のさらなる物質を、単一用量形態を作製するために本発明の化合物と組み合せ得る。あるいは、さらなる物質を、複数用量形態の一部として哺乳動物に別個に投与し得る。

ＰＤＥ Ｖインヒビター化合物を含む薬学的組成物を調製するための、不活性な薬学的に受容可能な賦形剤は、固体かまたは液体であり得る。固形調製物としては、散剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤は、約５重量％〜約９５重量％の活性成分からなり得る。適切な固体賦形剤、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖およびラクトースは、当該技術分野において公知である。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤を、経口投与に適した固体投薬形態として使用し得る。薬学的に受容可能な賦形剤および種々の組成物の製造方法の例が、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８^ｔｈＥｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（１９９０）に見出され、この文献は、その全体が本明細書中で参考として援用される。

固体投薬形態の１つの実施形態において、ＰＤＥ Ｖインヒビター製剤は、フィルムコートした即時放出錠剤の形態であり、この錠剤のコアは、マンニトールを希釈剤として、微結晶性セルロースを結合剤として、クロスカルメロースナトリウムを崩壊剤として、そしてステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として含む。このコアを、ラクトース、一水和物、ヒプロメロース、二酸化チタンおよびトリアセチンからなるフィルムコート剤（Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ Ｗｈｉｔｅ Ｙ−３０−１８０３７）の水性懸濁液を使用して被覆し得る。

液体形態の調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。一般的な液体形態調製物は、非経口注射用の水および水−プロピレングリコール溶液、または経口溶剤、懸濁剤および乳剤用に甘味剤および乳濁剤の添加を含む。液体形態の調製物はまた、鼻腔内投与用の液剤も含み得る。

吸引に適したエアロゾル調製物としては、溶剤および粉末形態の固形剤が挙げられ、これらを薬学的に受容可能な賦形剤、例えば、不活性な圧縮ガス（例えば、窒素）と組み合せ得る。

また、使用の直前に経口投与または非経口投与のための液体形態の調製物に変換し得る固形調製物も含まれる。そのような液体形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。

本発明の化合物はまた、経皮送達され得る。経皮組成物は、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤および乳剤の形態をとり得、この目的としては当該技術分野で慣習的なマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含み得る。

本発明の化合物を投与する好ましい様式は、経口である。好ましくは、薬学的調製物が、単位投薬形態となっている。そのような形態で、調製物を、適量の活性成分、例えば、所望の目的を達成するために有効な量の活性成分を含む適切な大きさの単位用量に再分し得る。

単位用量の調製物中の活性成分（化合物）の量は、特定の用途に応じて、約０．０１ｍｇ〜約４，０００ｍｇ、好ましくは、約０．０２ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、より好ましくは、約０．３ｍｇ〜約５００ｍｇ、最も好ましくは、約０．０４ｍｇ〜約２５０ｍｇに変更または調節され得る。経口投与についての奨励される典型的な一日の投薬レジメンは、２〜４の分割量で約０．０２ｍｇ／日〜約２，０００ｍｇ／日の範囲であり得る。便宜上、一日の総投薬量を分割し、求められるとおりに、１日の間に分けて投与し得る。典型的には、本発明の薬学的組成物を、１日あたり約１回〜約５回、あるいは継続的な注入により投与し得る。そのような投与を、長期的または緊急の治療として使用し得る。単一用量形態を生成するために賦形物質と組み合わせ得る活性成分の量は、処置される宿主および特定の投与形式に依存して変化する。典型的な調製物は、約５重量％〜約９５重量％の活性化合物を含む。好ましくは、そのような調製物は、約２０重量％〜約８０重量％の活性化合物を含む。

経口投与のための好ましい一日の投薬レジメンは、約５ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日を単一用量とするかまたは２〜４の用量に分割する。約５０ｍｇ／日〜約７５ｍｇ／日の投薬量がより好ましい。

本発明の化合物に伴わせて使用される薬学的に受容可能な賦形剤を、用量相関に実際的な大きさを与えるのに十分な濃度で使用する。薬学的に受容可能な賦形剤は、合計すると、約０．１重量％〜約９９．９重量％、好ましくは、約２０重量％〜約８０重量％の本発明の薬学的組成物を含み得る。

患者の状態の改善に応じ、本発明の化合物、組成物もしくは組み合わせの維持量を、必要であれば投与し得る。それに続き、投薬量もしくは投与頻度、または投薬量もしくは投与頻度の両方を、症状の関数として、改善した状態が保持されるレベルまで低減し得る。症状が所望の水準まで軽減された場合、処置を終えるべきである。しかしながら、患者は、疾患の症状のいずれの再発に際し、長期的に断続的な処置を必要とし得る。

あらゆる特定の患者に対する特定の投薬および処置レジメンは変更され得、それらのレジメンは、使用される特定の化合物、患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事、投与時間、排泄率、特定の薬物の組み合わせ、処置されようとする症状の重篤度および経過、処置されようとする状態への患者の素因、ならびに処置しようとする医師の判断を含む種々の要因に依存する。特定の状況に対する適切な投薬レジメンの決定は、当該技術分野の技術の範囲内である。本発明の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩の投与量および投与頻度を、上記の要因に基づく臨床医である担当医の判断に従って調整され得る。当業者が理解するように、上記よりも小さい用量もしくは大きい用量が必要とされ得る。

例えば、適切な投薬量水準は、多くの場合、患者の体重に基づく。例えば、１日当たり体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは、１日当たり体重１ｋｇあたり約０．５ｍｇ〜約７５ｍｇ、より好ましくは、１日当たり体重１ｋｇあたり約１ｍｇ〜約５０ｍｇの本明細書中に記載されるＰＤＥ Ｖインヒビター化合物、その組成物および塩の投薬レベルが、種々の生物学的障害、特に、男性および女性の性機能障害の処置に治療的に有用である。異なる体重の２人の患者の間では、他の条件が同じである場合、より大きな投薬量が体重の重い患者に対して使用される。

ＰＤＥ Ｖインヒビター化合物は、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態（水和形態を含む）で存在し得る。一般に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エタノールなど）を含有する溶媒和形態は、本発明の目的について非溶媒和形態と等価である。

ＰＤＥ Ｖインヒビター化合物は、有機酸および無機酸を含む薬学的に受容可能な塩を形成し得る。塩形成に対する適切な酸の例には、当業者に周知の塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸および他の鉱酸、ならびにカルボン酸がある。これらの塩は、遊離塩基形態と塩を生成するのに十分な量の望ましい酸と接触させることにより従来どおりに調製される。遊離塩基形態は、この塩を適切な希釈塩基水溶液（例えば、希釈水酸化ナトリウム水、希釈炭酸カリウム水、希釈アンモニア水または希釈炭酸水素ナトリウム水）で処理することにより再生し得る。この遊離塩基形態は、特定の物理的性質（例えば、極性溶媒における溶解性）について、それぞれの塩形態といくらか異なり得るが、それらの塩は、それ以外では、本発明の目的において、それらのそれぞれの遊離塩基形態と等価である。

ＰＤＥ Ｖインヒビターを、単独で使用しても、他のクラスの治療因子（特に、プロスタノイド、α−アドレナリンレセプター、ドーパミンレセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、エンドセリンレセプターアンタゴニスト（ＥＴ_Ａレセプターアンタゴニスト、エンドセリン転換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、アンギオテンシン転換酵素インヒビター、中性メタロエンドペプチダーゼインヒビター、レニンインヒビター、セロトニン ５−ＨＴ_２Ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、ｒｈｏキナーゼインヒビター、カリウムチャネル調節因子、および多剤耐性タンパク質５のインヒビター）と組み合わせて使用してもよい。

本発明の化合物と組み合わせて使用し得る特定の治療因子の非限定的な例としては、以下：プロスタノイド、例えば、プロスタグランジンＥ_１；α−アドレナリンアゴニスト、例えば、フェントラミンメシレート；ドーパミンレセプターアゴニスト、例えば、アポモルヒネ；ＥＴ_Ａレセプターアンタゴニスト、例えば、ボセンタン、アトラセンタン、アンブリセンタン、ダルセンタン、シタクスセンタン、ＡＢＴ−６２７、ＴＢＣ−３７１１、ＣＩ−１０３４、ＳＰＰ−３０１、ＳＢ−２３４５５１、ＺＤ−４０５４、ＢＱ−１２３およびＢＥ−１８２５７Ｂ；トロンボキサンＡ２生合性インヒビター、例えば、アスピリン；トロンボキサンアンタゴニスト、例えば、セラトロダスト、ピコタミド（ｐｉｃｏｔａｍｉｄｅ）およびラマトロバン；アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）インヒビター、例えば、クロピドグレル；シクロオキシゲナーゼインヒビター、例えば、アスピリン、メロキシカム、ロフェコキシブおよびセレコクシブ；アンギオテンシンアンタゴニスト、例えば、バルサルタン、テルミサルタン、カンデサルトラン（ｃａｎｄｅｓａｒｔｒａｎ）、イルベサルトラン（ｉｒｂｅｓａｒｔｒａｎ）、ロサルタンおよびエプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）；エンドセリンアンタゴニスト、例えば、テゾセンタン（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）；ホスホジエステラーゼインヒビター、例えば、ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｏｎｅ）およびエノキシモン；アンギオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）インヒビター、例えば、カプトプリル、エナラプリル、エナリプリラット（ｅｎａｌｉｐｒｉｌａｔ）、スピラプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル、ホシノプリル（ｆｏｓｈｉｎｏｐｒｉｌ）、トランドプリル、リシノプリル、モエキシプリルおよびベナザプリル（ｂｅｎａｚａｐｒｉｌ）；中性エンドペプチダーゼインヒビター、例えば、カンドキサトリルおよびエカドトリル（ｅｃａｄｏｔｒｉｌ）；抗凝固物質、例えば、キシメラガトラン（ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ）、フォンダパリン（ｆｏｎｄａｐａｒｉｎ）およびエノキサパリン；利尿薬、例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、エタクリン酸、フロセミドおよびアミロライド；血小板凝集インヒビター、例えば、アブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）およびエプチフィバチド（ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ）；およびＧＰ ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストが挙げられる。

患者にもたらされる二重の作用機序に基づいて、ＥＴ_Ａレセプターアンタゴニストとの組み合わせが好ましい。ＥＴ_Ａレセプターアンタゴニストの中でも、シタクスセンタン（ｓｉｔａｘｓｅｎｔａｎ）が特にＥＴ_Ｂに対する選択性を有し、１日に１回の投与に最も適した薬物動態を示す。このため、シタクスセンタンとの組み合わせが好ましい。

本発明がＰＤＥ Ｖインヒビターと１種以上の他の治療因子との組み合わせを含む場合、２種以上の活性化合物を同時にもしくは逐次的に、またはＰＤＥ Ｖインヒビター化合物および薬学的に受容可能な賦形剤中の他の治療因子を含む単一の薬学的組成物として、同時投与し得る。組み合わせの成分を個別に、または任意の従来の投薬形態（例えば、カプセル剤、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤、液剤、坐剤、スプレー式点鼻薬など）中で一緒に投与し得る。他の治療活性物質の投薬量を、出版された資料から決定し得、そして１用量当たり１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲とし得る。

うっ血性心不全に加え、他の生理的障害、症状および疾患もまた、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ Ｖ阻害により処置し得る。より具体的には、ＰＤＥ Ｖインヒビターを、アテローム硬化症、急性冠状動脈症候群、不整脈、心疾患、心筋梗塞、血栓もしくは血栓塞栓（ｔｈｒｏｍｂｏｅｂｏｌｙｔｉｃ）発作、深部静脈血栓症、静脈血栓栓塞症、ホルモン補充療法と関連する心血管疾患、汎発性血管内凝固症候群、腎虚血、脳卒中、脳虚血、脳梗塞、片頭痛または腎血管ホメオスタシス（ｒｅｎａｌ ｖａｓｃｕｌａｒ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ）処置するために使用し得る。ＰＤＥ Ｖインヒビター化合物はまた、これらの生理学的障害を処置するために上記したような他の治療因子と組み合わせても使用し得る。

本発明の別の局面は、単一のパッケージ中の個別の容器を含むキットを提供することであり、主題の薬学的化合物、その組成物および／または塩を、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ Ｖ阻害が、役割を果たす障害、症状および疾患を処置するための薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせて使用される。

上記の説明は、本発明の全ての改変および変更を詳述することを意図していない。本発明の概念から逸脱することなしに、変更を上記の実施形態に対して成し得ることを当業者は理解する。したがって、本発明は上記の特定の実施形態に限定されることなく、以下の特許請求の範囲の言葉によって規定されるとおりの本発明の精神および範囲内にある改変を包含することが理解される。

Claims (17)

1. うっ血性心不全を処置するための医薬の調製のためのＰＤＥ Ｖインヒビター化合物の使用であって、該ＰＤＥ Ｖインヒビター化合物は、式（Ｉ）の化合物、その鏡像異性体、立体異性体、回転異性体、互変異性体またはそれらの薬学的に受容可能な塩であり：
   

   

   ここで、
   （ａ）Ｒ^１およびＲ^２は、互いに独立して、各々、分枝もしくは直鎖の非置換または１つ以上の置換基で置換されたＣ_１〜１５アルキル基、分枝もしくは直鎖の非置換または１つ以上の置換基で置換されたＣ_２〜１５アルケニル基、分枝もしくは直鎖の非置換または１つ以上の置換基で置換されたＣ_２〜１５アルキニル基であるか、あるいはＲ^１およびＲ^２のうちの一方は水素原子であり、Ｒ^１およびＲ^２のうちの他方は上記と同様に定義され；
   （ｂ）Ｒ^３は、非置換もしくは１つ以上の置換基で置換されたアリール基、非置換もしくは１つ以上の置換基で置換されたヘテロアリール基、または５員もしくは６員のアリール環に縮合された１〜３個のヘテロ原子を有する非置換もしくは１つ以上の置換基で置換された複素環式基であり、但し、Ｒ^３は、そのパラ位が−Ｙ−アリール基で置換されたアリール基ではなく、ここでＹは、炭素−炭素単結合、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｒ^２１）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２２）−、−Ｎ（Ｒ^２２）Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｏ−、−ＳＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｓ−、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｒ^２３）（Ｒ^２４）−、−Ｎ（Ｒ^２３）Ｓ（Ｏ_２）−、−Ｓ（Ｏ_２）Ｎ（Ｒ^２３）−、
   （ｃ） −（Ｒ^２３）（Ｒ^２４）Ｎ（Ｈ）−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＦ＝ＣＦ−、−ＣＨ＝ＣＦ−、−ＣＦ＝ＣＨ−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＦ_２ＣＦ_２−、
   

   

   であり、
   ここで、
   Ｒ^２１は、水素原子または−ＣＯ（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｃ_１〜６アルキル、アリル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、フェニルまたはベンジル基であり；
   Ｒ^２２は、水素原子またはＣ_１〜６アルキル基であり；
   Ｒ^２３は、水素原子またはＣ_１〜５アルキル、アリールまたは−ＣＨ_２−アリール基であり；
   Ｒ^２４は、水素原子またはＣ_１〜４アルキル基であり；
   Ｒ^２５は、水素原子またはＣ_１〜８アルキル、Ｃ_１〜８ペルフルオロアルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、フェニルまたはベンジル基であり；
   Ｒ^２６は、水素原子またはＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、フェニルもしくはベンジル基であり；
   Ｒ^２７は、−ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＯＲ^２４、−ＮＨＣＯＮＨ_２、−ＮＨＣＳＮＨ_２、
   

   

   であり、そして
   Ｒ^２８およびＲ^２９は、互いに独立して、各々、Ｃ_１〜４アルキル基であるか、互いに一緒に−（ＣＨ_２）_ｑ基となり、ここでｑは２または３であり；そして
   （ｄ）Ｒ^４は、非置換もしくは１つ以上の置換基で置換されたＣ_３〜１５シクロアルキル基、または非置換もしくは１つ以上の置換基で置換されたＣ_３〜１５シクロアルケニル基であり；
   ここで、全ての基についての該１つ以上の置換基は、化学的に適合性であり、かつ互いに独立して、各々：アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アルキルアリール、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールアルキル、アミノアルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、イミダゾリルアルキル、インドリルアルキル、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびトリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシおよびトリハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキシイミノ、−ＣＯＯＲ^５０、−ＣＯＲ^５０、−ＳＯ_０〜２Ｒ^５０、−ＳＯ_２ＮＲ^５０Ｒ^５１、ＮＲ^５２ＳＯ_２Ｒ^５０、＝Ｃ（Ｒ^５０Ｒ^５１）、＝Ｎ−ＯＲ^５０、＝Ｎ−ＣＮ、＝Ｃ（ハロ）_２、＝Ｓ、＝Ｏ、−ＣＯＮ（Ｒ^５０Ｒ^５１）、−ＯＣＯＲ^５０、−ＯＣＯＮ（Ｒ^５０Ｒ^５１）、−Ｎ（Ｒ^５２）ＣＯ（Ｒ^５０）、−Ｎ（Ｒ^５２）ＣＯＯＲ^５０、または−Ｎ（Ｒ^５２）ＣＯＮ（Ｒ^５０Ｒ^５１）基であり、ここで：
   Ｒ^５０、Ｒ^５１およびＲ^５２は、互いに独立して、各々、水素原子、または分枝もしくは直鎖の、必要に応じて置換されたＣ_１〜６アルキル、Ｃ_３〜６シクロアルキル、Ｃ_４〜６ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールまたはアリール基であるか、あるいはＲ^５０およびＲ^５１は一緒に結合して炭素環式環系または複素環式環系を形成するか、あるいはＲ^５０、Ｒ^５１およびＲ^５２は、互いに独立して、各々：
   

   

   であり
   ここで、
   Ｒ^４０およびＲ^４１は、互いに独立して、各々、水素原子、または分枝もしくは直鎖の、必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ、アリール、イミダゾリルアルキル、インドリルアルキル、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールアルコキシ、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルコキシ、アミノアルキル、ハロアルキル、モノハロアルキル、ジハロアルキルもしくはトリハロアルキル、モノハロアルコキシ、ジハロアルコキシもしくはトリハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、ホスフィノ、ホスフェート、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルキルチオ、トリアルキルシリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、モルホリノ、チオアルキル、アルキルチオアルキル、カルボキシアルキル、オキシイミノ、−ＣＯＯＲ^５０、−ＣＯＲ^５０、−ＳＯ_０〜２Ｒ^５０、−ＳＯ_２ＮＲ^５０Ｒ^５１、−ＮＲ^５２ＳＯ_２Ｒ^５０、−ＣＯＮ（Ｒ^５０Ｒ^５１）、−ＯＣＯＮ（Ｒ^５０Ｒ^５１）、−Ｎ（Ｒ^５２）ＣＯ（Ｒ^５０）、−Ｎ（Ｒ^５２）ＣＯＯＲ^５０、−Ｎ（Ｒ^５２）ＣＯＮ（Ｒ^５０Ｒ^５１）または−ＯＣＯＮＲ^５０基であり、ここで、Ｒ^５０、Ｒ^５１およびＲ^５２は、上記と同様に定義され；
   Ｒ^４２は、水素原子、または分枝もしくは直鎖の、必要に応じて置換されたアルキル、アルケニル、アリールアルキルまたはアシル基であり；そして
   Ｒ^４３は、水素原子、または分枝もしくは直鎖の、必要に応じて置換されたアルキルまたはアリール基であり；
   ここで、任意の置換基は、該１つ以上の置換基に対する上記のものと同様に定義される、使用。
2. Ｒ^１がメチルまたはエチル基であり、前記１つ以上の置換基を有するかもしくは有さない、請求項１に記載の使用。
3. Ｒ^２が、メチル、エチル、イソブチルまたはヒドロキシエチル基であり、前記１つ以上の置換基を有するかもしくは有さない、請求項１に記載の使用。
4. Ｒ^３がフェニル基であり、前記１つ以上の置換基を有するかもしくは有さない、請求項１に記載の使用。
5. Ｒ^３についての前記フェニル基が少なくとも１つのハロゲン原子で置換されている、請求項４に記載の使用。
6. Ｒ^４が、シクロヘキシル、ヒドロキシシクロペンチル、またはテトラヒドロピラニル基であり、前記１つ以上の置換基を有するかもしくは有さない、請求項１に記載の使用。
7. 前記化合物が、表Ｉおよび表ＩＩ
   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   

   に列挙される化合物からなる群より選択される、請求項１に記載の使用。
8. 前記化合物が、以下：
   

   

   

   からなる群より選択される、請求項１に記載の使用。
9. 前記化合物が、
   

   

   である、請求項１に記載の使用。
10. 請求項９に記載の使用であって、前記医薬の調製における少なくとも１つのさらなる治療因子の使用をさらに含み、該治療因子は、プロスタノイド、α−アドレナリン作動性レセプター、ドーパミンレセプターアゴニスト、メラノコルチンレセプターアゴニスト、エンドセリンレセプターアンタゴニスト、エンドセリン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンＩＩレセプターアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、中性メタロエンドペプチダーゼインヒビター、レニンインヒビター、セロトニン５−ＨＴ_２Ｃレセプターアゴニスト、ノシセプチンレセプターアゴニスト、ｒｈｏキナーゼインヒビター、カリウムチャネル調節因子および多剤耐性タンパク質５のインヒビターからなる群より選択される、使用。
11. 請求項９に記載の使用であって、前記医薬の調製における少なくとも１つのＥＴ_Ａレセプターアンタゴニストの使用をさらに含み、該ＥＴ_Ａレセプターアンタゴニストは、ボセンタン、アトラセンタン、アンブリセンタン、ダルセンタン、シタクスセンタン、ＡＢＴ−６２７、ＴＢＣ−３７１１、ＣＩ−１０３４、ＳＰＰ−３０１、ＳＢ−２３４５５１、ＺＤ−４０５４、ＢＱ−１２３およびＢＥ−１８２５７Ｂからなる群より選択される、使用。
12. 前記ＥＴ_Ａレセプターアンタゴニストがシタクスセンタンである、請求項１１に記載の使用。
13. 有効量のＰＤＥ Ｖインヒビター化合物、有効量のＥＴ_Ａレセプターアンタゴニスト、および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
14. 前記ＰＤＥ Ｖインヒビター化合物が、表Ｉおよび表ＩＩ：
    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    

    に列挙される化合物からなる群より選択される、請求項１３に記載の薬学的組成物。
15. 前記ＰＤＥ Ｖインヒビター化合物が、以下：
    

    

    

    からなる群より選択される、請求項１３に記載の薬学的組成物。
16. 前記ＰＤＥ Ｖインヒビター化合物が、
    

    

    である、請求項１３に記載の薬学的組成物。
17. 前記ＥＴ_Ａレセプターアンタゴニストがシタクスセンタンである、請求項１６に記載の薬学的組成物。