CN105025895A - 用于治疗肺动脉高压和肺损伤的1,3-二氢咪唑-2-硫酮衍生物 - Google Patents

用于治疗肺动脉高压和肺损伤的1,3-二氢咪唑-2-硫酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗肺动脉高压及其相关症状的式I化合物：其中R1、R2和R3相同或不同，且表示氢、卤素、烷基、烷基芳基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基基团；R4表示氢、烷基、烷基芳基或烷基杂芳基；X表示CH2、氧原子或硫原子；n为1、2或3，并满足条件：当n为1时，X不为CH2；及其各自的(R)-和(S)-对映异构体或对映异构体的混合物和其药学上可接受的盐。

Description

用于治疗肺动脉高压和肺损伤的1,3-二氢咪唑-2-硫酮衍生物
本发明涉及一种新的治疗应用，该治疗应用涉及下类式I化合物：
其中，R1、R2和R3相同或不同，且表示氢、卤素、烷基、烷基芳基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基基团；R4表示氢、烷基、-烷基芳基或-烷基杂芳基；X表示CH2、氧原子或硫原子；n为1、2或3，并满足条件：当n为1时，X不为CH2；及其各自的(R)-和(S)-对映异构体或对映异构体的混合物和其药学上可接受的盐。
根据本发明的第一方面，提供了一种用于治疗肺动脉高压(PAH)的式I化合物：
其中R1、R2和R3相同或不同，且表示氢、卤素、烷基、烷基芳基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基基团；R4表示氢、烷基、-烷基芳基或-烷基杂芳基；X表示CH2、氧原子或硫原子；n为1、2或3，并满足条件：当n为1时，X不为CH2；并且式I化合物包括其各自的(R)-和(S)-对映异构体或对映异构体的混合物和其药学上可接受的盐。式I化合物可以单独使用，或者可以和另一药用活性成分组合使用。
在一个实施方案中，X为O。
在另一个实施方案中，R1、R2和R3中的至少一个为氟。优选的是，R1、R2和R3中的至少两个为氟，另一个为氢。
除非另有说明，在本说明书中，术语烷基(不论是单独使用还是与其它基团组合使用)意为含有1至6个碳原子的直链或支链的烃链，其任选地被芳基、烷氧基、卤素、烷氧基羰基或羟基羰基取代；术语芳基(不论是单独使用还是与其他基团组合使用)意为苯基或萘基，其任选地被烷氧基、卤素或硝基取代；术语卤素意为氟、氯、溴或碘；术语杂芳基意为杂芳族基团，其中杂原子选自O、N或S。此外，除非另有说明，术语“烷氧基(alkoxy)”和“烷氧基(alkyloxy)”是可以互换的。
杂芳基优选以任选地被取代的多至10个原子的芳杂环系为代表，所述多至10个原子的芳杂环系含有1至4个选自N、O或S的杂原子。杂芳基适合为杂苯基基团，该杂苯基包括1至4个杂原子，该杂原子或各个杂原子独立地选自O、N或S。杂芳基适合为杂萘基基团，该杂萘基包括1至4个杂原子，该杂原子或各个杂原子独立地选自O、N或S。优选的多至10个原子的芳杂环的例子包括但不限于所有其异构构型的苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并噻唑、咔唑、噌啉、呋喃、咪唑、吲哚、吲唑、异吲哚、异喹啉、异噁唑、异噻唑、噁唑、噁二唑、噁噻唑、氧杂噻唑烷(oxathiazolidine)、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹啉、喹喔啉、喹唑啉、四唑、噻吩、噻二唑、噻唑、噻喃、三嗪和三唑。这些杂环化合物可以是未取代的。或者，这些杂环化合物可以被C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、COOH、SO3H、CONH2、SO2NH2、CONH2、SO2NH2、硫醇、羟基、硝基、氰基、氟、氯、溴、碘、CF3或OCF3取代一次或多次。
在一个实施方案中，式I化合物包括式IA：
其中R1、R2和R3相同或不同，且表示氢、卤素、烷基、烷基芳基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基基团；R4表示氢、烷基芳基或-烷基杂芳基基团；X表示CH2、氧原子或硫原子；n为1、2或3，并满足条件：当n为1时，X不为CH2。由此，本发明提供了一种用于治疗肺动脉高压(PAH)的式IA化合物，其中该式IA化合物包括其(R)或(S)对映异构体，或者其(R)和(S)对映异构体的混合物，以及其药学上可接受的盐或酯。
在一个实施方案中，X为O。
在一个实施方案中，n为2或3。
在另一个实施方案中，R1、R2和R3中的至少一个为氟。
在一个实施方案中，式IA化合物为(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满(chroman)-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮(化合物A)，其任选地为盐形式。该化合物A适合为(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐。
在一个实施方案中，式I化合物包括式IB：
其中R1、R2和R3相同或不同，且表示氢、卤素、烷基、硝基、氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基基团；R4表示-烷基芳基或-烷基杂芳基；X表示CH2、氧原子或硫原子；n为2或3。由此，本发明提供了一种用于治疗肺动脉高压(PAH)的式IB化合物，其中该式IB化合物包括其(R)或(S)对映异构体，或者其(R)和(S)对映异构体的混合物，以及其药学上可接受的盐或酯。
在一个优选实施方案中，n为2。
在另一个优选实施方案中，X为O。
R4优选表示-CH2-芳基或-CH2-杂芳基。
在一个实施方案中，R4的芳基基团是未取代的。
R4的芳基基团可优选为苯基。
理想的是，R1、R2和R3中的一个为氢，其余的为氟。
式I化合物可以以(R)或(S)对映异构体的形式，或(R)和(S)对映异构体的任意比例的混合物包括外消旋体的形式提供。式IA和式IB化合物最优选由(R)-对映异构体组成。
该化合物可适合以盐酸盐的形式提供。然而，考虑到脂肪族仲氨基基团，对于本领域技术人员来说显而易见的是可制备其它酸的盐，并且这在本发明的保护范围之内。
在一个实施方案中，式IB化合物具有式B：
由此，本发明提供了一种用于治疗肺动脉高压(PAH)的式B化合物，其中该式B化合物包括其(R)或(S)对映异构体、其(R)和(S)对映异构体的混合物，以及其药学上可接受的盐。
该式B化合物可以以(R)或(S)对映异构体的形式，或(R)和(S)对映异构体的任意比例的混合物包括外消旋体的形式提供。式B化合物优选以(R)-对映异构体、(R)-B(化合物B)的形式提供。
该式B(或(R)-B)化合物适合以盐酸盐的形式提供。然而，考虑到脂肪族仲氨基基团，对于本领域技术人员来说显而易见的是可以制备其它酸的盐，并且这在本发明的保护范围之内。
应当认识到，本文所使用的术语“式I化合物”包括式I、式IA、式IB、式B和式(R)-B化合物，以及化合物A。
具体的用于治疗肺动脉高压的式I化合物包括：
(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(1,2,3,4-四氢化萘-2-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(5,7-二氟-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-色满-3-基-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-羟基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-甲氧基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,7-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,7,8-三氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-氯-8-甲氧基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基-8-氯色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-硝基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-硝基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-[6-(乙酰基氨基)色满-3-基]-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-氨基甲基-1-色满-3-基-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-氨基甲基-1-(6-羟基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基-7-苄基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-氨基甲基-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(3-氨基丙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(S)-5-(3-氨基丙基)-1-(5,7-二氟-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R,S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基硫代色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R,S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基硫代色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-苄基氨基乙基)-1-(6-甲氧基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-苄基氨基乙基)-1-(6-羟基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-1-(6-羟基色满-3-基)-5-(2-甲基氨基乙基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-5-(2-甲基氨基乙基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-1-色满-3-基-5-(2-甲基氨基乙基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；或
(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮。
以上化合物可适合以其药学上可接受的盐的形式提供，优选以盐酸盐的形式提供。
在一个实施方案中，提供了用于治疗肺动脉高压的(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮或(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮，或其药学上可接受的盐，通常是盐酸盐。优选提供用于治疗肺动脉高压的(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮或(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮的盐酸盐。该(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮或(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮或其药学上可接受的盐可以和如下所述的一种或多种药用活性成分组合使用。
在一个实施方案中，提供了用于治疗肺动脉高压的(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮或(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮，或其药学上可接受的盐，特别是盐酸盐。优选提供用于治疗肺动脉高压的(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮或(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮(盐酸盐)。该(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮或(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮、或其药学上可接受的盐可以和如下所述的一种或多种药用活性成分组合使用。
式I化合物的制备如WO2004/033447和WO2008/136695所述。
对于PAH的定义、分类以及病理和病理生物学特征的详情，参考了“Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension(肺动脉高压的诊断与治疗指南)”(European Heart Journal(欧洲心脏病杂志)(2009)30,2493-2537)”。
通常，肺动脉高压为一组以肺血管阻力的持续增加导致右心衰与早逝为特征的疾病。其可以定义为，在静息状态下的平均肺动脉压超过25mmHg。
WHO(世界卫生组织)依据病因将PAH在临床上分为5个类型，其症状根据引起疾病的“类型”而不同。但“常见”症状如下：
·呼吸困难或气短(主要症状)
·疲劳
·头晕
·脚踝或腿部肿胀(水肿)
·口唇和皮肤青紫(紫绀)
·胸痛
·疾脉与心悸
Simonneau G等在“Updated clinical classification of pulmonaryhypertension(肺动脉高压的新临床分类)”,J Am Coll Cardiol(美国心脏病学会杂志)2009；54:S43–S54中对PAH进行了临床分类并作出了报导。PAH的分类如下：
肺动脉高压(PAH)的临床分类
1.1 特发性肺动脉高压
1.2 遗传性肺动脉高压
1.2.1 II型骨形成蛋白受体(BMPR2)
1.2.2 激活素受体样激酶1(ALK1)、内皮因子(伴有或没有遗传性出血性毛细血管扩张症)
1.2.3 未知突变
1.3 药物和毒素诱发性肺动脉高压
1.4 相关因素所致肺动脉高压(相关性PAH，APAH)
1.4.1 结缔组织病
1.4.2 HIV感染
1.4.3 门脉高压
1.4.4 先天性心脏病
1.4.5 血吸虫病
1.4.6 慢性溶血性贫血
1.5 新生儿持续性肺动脉高压
WHO还提供了下列功能评价分类：
功能性分类  症状简述
I  患者患肺动脉高压，但未导致体力活动受限。普通体力活动不会引起呼吸困难或疲劳、胸痛或者近似昏厥(near syncope)。
II  患者患肺动脉高压，导致体力活动轻度受限。他们在静息状态下感觉舒适。普通体力活动引起不适的呼吸困难或疲劳、胸痛或者近似昏厥。
III  患者患肺动脉高压，导致体力活动明显受限。他们在静息状态下感觉舒适。很少的普通活动引起不适的呼吸困难或疲劳、胸痛或者近似昏厥。
IV  患者患肺动脉高压，无法毫无症状地进行任何体力活动。这些患者显示出右心衰的迹象。甚至在静息状态下也会出现呼吸困难和/或疲劳。任何体力活动都会增加不适感。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗一种或多种上述PAH类型的式I化合物，特别是(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮或(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮(盐酸盐)，其无论是单独的或是与一种或多种其它药用活性成分(API)组合均可。所述PAH的特征可在于，在静息状态下，平均肺动脉压大于25mmHg。
在一个实施方案中，本发明涉及一种用于治疗一种或多种上述PAH类型的式I化合物，特别是(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮或(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮(盐酸盐)，其无论是单独的或是与一种或多种其它药用活性成分组合均可。所述PAH的特征可在于，在静息状态下，平均肺动脉压大于25mmHg。
如本文中所使用的，术语治疗(treatment)和变体如“治疗(treat)”或“治疗(treating)”是指能够有益于人类或人以外的动物的任何疗法(regime)。治疗可以针对已有的病症，或者可以是预防性的(预防性治疗)。治疗可以包括治愈、减轻或预防效果。治疗还可以包括治愈、减轻或预防与紊乱(disorder)有关的症状而不是作用于紊乱的潜在起因。利用式I化合物结合一种其它类型的化合物进行治疗包括这2种或2种以上药物的同时和贯序给药。
式I化合物、特别是(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮或(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮(盐酸盐)在治疗肺动脉高压中的预期良好疗效已经在上文中进行了描述。需要知道的是，式I化合物、特别是(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮或(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮(盐酸盐)在治疗与PAH相关的病状(例如表现出肺损伤的病状)时也可以呈现有益的疗效。这些病状包括呼吸困难、气短、疲劳、头晕、脚踝或腿部肿胀(水肿)、口唇和皮肤青紫(紫绀)、胸痛、疾脉与心悸。利用式I化合物、特别是(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮或(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮，或其药学上可接受的盐对这些病状的治疗构成本发明的另一个方面。因此，本发明提供了一种用于治疗肺损伤的式I化合物，特别是(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮或(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮，或其药学上可接受的盐。本发明适当的提供了一种用于治疗呼吸困难、气短、疲劳、头晕、脚踝或腿部肿胀(水肿)、口唇和皮肤青紫(紫绀)、胸痛、疾脉与心悸这些病状中的一种或多种的式I化合物，特别是(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮或(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮、或其药学上可接受的盐。
可以进行临床试验以证实式I化合物在治疗PAH中的疗效，所述式I化合物特别是指(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮或(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮(盐酸盐)，其无论是单独的或是与一种或多种其它药用活性成分组合均可。临床试验优选为随机对照试验；适宜的是该试验为双盲试验。
根据本发明的另一个方面，提供了一种治疗肺动脉高压的方法，包括向有需要的个体施用治疗有效量的如上所述的式I化合物、特别是(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮或(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮，或其药学上可接受的盐，并可任选地与另一API如后文列出的API之一组合。所述PAH的特征可在于，在静息状态下，平均肺动脉压大于25mmHg。
根据本发明的另一个方面，提供了一种治疗肺损伤的方法，包括向有需要的个体施用治疗有效量的如上所述的式I化合物、特别是(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮或(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮，或其药学上可接受的盐，并可任选地与另一API如后文列出的API之一组合。本发明适当地提供了一种用于治疗呼吸困难、气短、疲劳、头晕、脚踝或腿部肿胀(水肿)、口唇和皮肤青紫(紫绀)、胸痛、疾脉与心悸这些病状中的一种或多种的方法，包括向有需要的个体施用治疗有效量的如上所述的式I化合物、特别是(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮或(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮，或其药学上可接受的盐，并可任选地与另一API如后文列出的API之一组合。
根据本发明的另一个方面，提供了如上所述的式I化合物、特别是(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮或(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮，或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗肺动脉高压的药剂中的用途，所述式I化合物或其药学上可接受的盐可任选地与另一API如后文列出的API之一组合。所述PAH的特征可在于，在静息状态下，平均肺动脉压大于25mmHg。
根据本发明的另一个方面，提供了如上所述的式I化合物、特别是(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮或(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮，或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗肺损伤的药剂中的用途，所述式I化合物或其药学上可接受的盐可任选地与另一API如后文列出的API之一组合。本发明适当的提供了如上所述的式I化合物、特别是(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮或(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮，或其药学上可接受的盐，在制备用于治疗呼吸困难、气短、疲劳、头晕、脚踝或腿部肿胀(水肿)、口唇和皮肤青紫(紫绀)、胸痛、疾脉与心悸这些病状中的一种或多种的药剂中的用途，所述式I化合物或其药学上可接受的盐可任选地与另一API如后文列出的API之一组合。
可将适于上述用途的式I化合物、特别是(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮或(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮，或其药学上可接受的盐配制成药物组合物，并可任选地与另一API如后文列出的API之一组合。
在式I化合物、特别是(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮或(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮(盐酸盐)的药物组合物的制备中，将药学上可接受的惰性载体与活性化合物混合。该药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形态制剂包括散剂、片剂、分散颗粒和胶囊。固体载体可以是还可充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂或片剂崩解剂的一种或多种物质；它还可以充当胶囊材料。
该药物组合物优选为单位剂型，如包装的组合物，该包装含有分离量的组合物，如包装的片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的散剂。剂量可根据患者的需要、疾病的严重性和采用的具体化合物而变化。为了方便起见，每日总剂量可在一天中分成几次给药。预期每天一次或两次给药最合适。
当式I化合物为化合物B((R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮)的形式时，化合物B的剂量在约10mg/天至约50mg/天的范围内，优选在约15mg/天至约45mg/天的范围内，更优选在约20mg/天至约40mg/天的范围内，最优选在约25mg/天至约35mg/天的范围内，通常为约30mg/天。化合物B优选为每天1剂的形式。本发明因此还提供了一种用于治疗PAH的药物组合物，该药物组合物包含上述量的化合物B。所述PAH的特征可以在于，在静息状态下，平均肺动脉压大于25mmHg。
该药物组合物可以进一步包含另一药用活性成分。合适的活性成分如WO2007/081232和WO2008/136695所述。
式I化合物、特别是(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮或(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮(盐酸盐)可以与另一药用活性成分即一种或多种其它类型化合物组合使用。式I化合物、特别是(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮或(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮(盐酸盐)可以同时或贯序给药使用。对于同时给药，可将式I化合物、特别是(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮或(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮(盐酸盐)混入与上述固定剂量组合物相同的组合物中，也可以以两种单独的组合物的形式给药。合适的活性成分如WO2007/081232和WO2008/136695所述。
通常，其它活性成分选自下列类别的一种或多种：
利尿剂；β-肾上腺素能拮抗剂；α2-肾上腺素能激动剂；α1-肾上腺素能拮抗剂；双重β-和α-肾上腺素能拮抗剂；钙通道阻断剂；钾通道激活剂；抗心律失常药；ACE抑制剂；血管紧张素(例如AT1)受体拮抗剂；肾素抑制剂；降脂药；血管肽酶抑制剂；硝酸酯；内皮素拮抗剂/内皮素受体抑制剂；中性肽链内切酶抑制剂；抗血管紧张素疫苗；血管舒张药；磷酸二酯酶抑制剂；强心苷；血清素拮抗剂；CNS作用剂；钙增敏剂；HMG CoA还原酶抑制剂；加压素拮抗剂；腺苷A1受体拮抗剂；心房钠尿肽(ANP)激动剂；螯合剂；促肾上腺皮质激素释放因子受体；胰高血糖素样肽-1激动剂；钠、钾ATP酶抑制剂；高级糖基化终产物(AGE)交联裂解剂；混合型中性溶酶/内皮缩血管肽转化酶(NEP/ECE)抑制剂；伤害感受肽受体(ORL-1)激动剂(例如阿普唑仑(alprazolam))；黄嘌呤氧化酶抑制剂；苯二氮激动剂；心肌球蛋白激活剂；糜蛋白酶抑制剂；内皮细胞氧化氮合酶(ENOS)转录增强子；和中性肽链内切酶抑制剂如塞奥芬(thiorphan)，特别是血管紧张素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂和内皮素受体抑制剂。
本发明还涉及内匹斯他(nepicastat)与上述类别化合物的用途。
其它活性成分可以选自下列物质中的一种或多种：
依前列醇(例如通过静脉(IV)导管连续注入的)、伊洛前列素(例如吸入的)、波生坦、安贝生坦、西他生坦、西地那非、他达拉非、氨氯地平、非洛地平、地尔硫、硝苯地平、尼卡地平、硝酸异山梨酯、5-单硝酸异山梨酯、华法林、卡托普利、依那普利、赖诺普利、苯那普利、福辛普利、群多普利、喹那普利、雷米普利、培哚普利、佐芬普利、西拉普利、咪达普利、氯沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、厄贝沙坦、依普沙坦、替米沙坦、缬沙坦、乙酰唑胺、双氯非那胺、醋甲唑胺、呋塞米、依他尼酸、托拉塞米(torasemide,torsemide)、阿佐塞米(azosemide,axosemide)、吡咯他尼、曲帕胺、氢氯噻嗪、氯噻嗪、苄氟噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、三氯噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺、美托拉宗、喹乙宗、阿米洛利、氨苯蝶啶、螺内酯、坎利酮、坎利酸钾和依普利酮。上述其它活性成分中的一种适合与式I化合物、特别是(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮或(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮(盐酸盐)组合。
用于治疗肺动脉高压的其它API也可以与式I化合物组合。
在一个实施方案中，式I化合物、特别是(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮或(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮(盐酸盐)与内皮素拮抗剂组合使用。内皮素拮抗剂适合为波生坦、西他生坦或安贝生坦。
在一个实施方案中，式I化合物、特别是(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮或(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮(盐酸盐)与环前列腺素类似物组合使用。环前列腺素类似物适合选自依前列醇(例如通过静脉(IV)导管连续注入的)、伊洛前列素(例如吸入的)、曲罗尼尔和贝拉普罗。
在一个实施方案中，式I化合物、特别是(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮或(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮(盐酸盐)与5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂组合使用。PDE-5适合选自西地那非和他达拉非。
在一个实施方案中，式I化合物、特别是(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮或(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮(盐酸盐)与钙通道阻断剂(CCB)组合使用。CCB适合选自硝苯地平、地尔硫、氨氯地平和非洛地平。
根据本发明的另一个方面，提供了一种含有如上所述的式I化合物、特别是(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮或(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮、或其药学上可接受的盐和内皮素拮抗剂的药物组合物。该内皮素拮抗剂适合为波生坦。该药物组合还可以含有一种或多种药学上可接受的惰性载体。
在一个实施方案中，提供了一种含有上述式IA化合物或其药学上可接受的盐、以及内皮素拮抗剂的药物组合。优选的是，该药物组合包含(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐和内皮素拮抗剂。更优选的是，该组合包含(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐和波生坦。该药物组合还可含有一种或多种药学上可接受的惰性载体。
在一个实施方案中，提供了一种包含上述式IB化合物或其药学上可接受的盐、以及内皮素拮抗剂的药物组合。优选的是，该式IB化合物为式(R)-B化合物。更优选的是，该药物组合包含(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮和内皮素拮抗剂。最优选的是，该药物组合含有(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮和波生坦。该药物组合还可含有一种或多种药学上可接受的惰性载体。
优选该包含式I化合物和其它药用活性成分的组合的药物组合物为单位剂型，如包装的组合物，该包装含有分离量的组合物，如包装的片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的散剂。优选的是，与其它药用活性成分组合的式I化合物为每日单剂的形式，即每天1次1个单位剂型的给药。
当式IB化合物为化合物B((R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮)的形式时，化合物B的剂量可以在约10mg/天至约50mg/天的范围内，优选在约15mg/天至约45mg/天的范围内，更优选在约20mg/天至约40mg/天的范围内，最优选在约25mg/天至约35mg/天的范围内，通常为约30mg/天。当化合物B与波生坦组合时，波生坦可以在约50mg/天至约350mg/天的范围内，优选在约75mg/天至约325mg/天的范围内。
包含化合物B和波生坦的组合的药物组合物中波生坦的剂量可以在约80mg/天至约120mg/天的范围内，最优选在约90mg/天至约110mg/天的范围内，通常为约100mg/天。因此，在一个实施方案中，化合物B和波生坦的剂量可以是：化合物B在约10mg/天至约50mg/天的范围内，波生坦在约80mg/天至约120mg/天的范围内。
包含化合物B和波生坦的组合的药物组合物中波生坦的剂量可以在约280mg/天至约320mg/天的范围内，最优选在约290mg/天至约310mg/天的范围内，通常为约300mg/天。因此，在一个实施方案中，化合物B和波生坦的剂量可以是：化合物B在约10mg/天至约50mg/天的范围内，波生坦在约280mg/天至约320mg/天的范围内。
优选化合物B和波生坦为每日单剂的形式。本发明因此还提供了一种用于治疗PAH的药物组合物，该药物组合物包含上述量的化合物B和波生坦。所述PAH的特征在于，在静息状态下，平均肺动脉压大于25mmHg。
根据本发明的另一个方面，提供了一种包含如上所述的式I化合物、特别是(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮或(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮、或其药学上可接受的盐和5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂的药物组合物。该5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂适合为西地那非。该药物组合还可以含有一种或多种药学上可接受的惰性载体。
在一个实施方案中，提供了一种包含上述式IA化合物或其药学上可接受的盐、以及内皮素拮抗剂的药物组合。优选的是，该药物组合包含(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐和5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂。更优选的是，该药物组合包含(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐和西地那非。该药物组合还可含有一种或多种药学上可接受的惰性载体。
在一个实施方案中，提供了一种包含上述式IB化合物或其药学上可接受的盐、以及内皮素拮抗剂的药物组合。优选的是，该式IB化合物为式(R)-B化合物。更优选的是，该药物组合包含(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮和5型磷酸二酯酶(PDE-5)抑制剂。最优选的是，该药物组合含有(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮和西地那非。该药物组合还可含有一种或多种药学上可接受的惰性载体。
下面请参考附图，其中：
图1示出了下述研究的示意图。
图2为大鼠初始数量n＝20的各组动物的从MCT给药日的Kaplan-Meyer存活曲线。
图3为除MCT+Bos300组(n＝10)外，大鼠初始数量n＝20的各组动物的从MCT给药日的Kaplan-Meyer存活曲线。
图4为经MCT(●)、MCT+Bos300(■)、MCT+Bos100(▲)、MCT+化合物B(▼)、MCT+化合物B+Bos100(◆)、假手术(○)和假手术+化合物B(□)治疗的大鼠在MCT或赋形剂(假手术)施用后的第28天的心脏重量与体重(BW)的比值(图4a)和Fulton指数(RV/LF+S)(图4b)。数据表示平均数±标准误n＝4-14。与MCT(*P<0.05)或者假手术和假手术+化合物B(#P<0.05)存在显著差异。
图5为经MCT(●)、MCT+Bos300(■)、MCT+Bos100(▲)、MCT+化合物B(▼)、MCT+化合物B+Bos100(◆)、假手术(○)和假手术+化合物B(□)治疗的大鼠在MCT或赋形剂(假手术)施用后的第28天的右心室(RV)(图5a)和左心室加室间隔(LV/S)(图5b)的重量与体重(BW)的比值。数据表示平均数±标准误n＝4-14。与MCT(*P<0.05)或者假手术和假手术+化合物B(#P<0.05)存在显著差异。
材料和方法
体内研究
最常用的动物模型之一为肺动脉高压的野百合碱(MCT)肺损伤模型。MCT在肝脏中代谢为活性代谢物脱氢野百合碱，MCT的投药导致特征为急性肺损伤、肺间质纤维化、坏死性肺动脉炎、肺动脉高压(pulmonaryhypertension)、右心室(RV)肥大、心肌炎和肝静脉闭塞病的综合征。
实验步骤
肺动脉高压的野百合碱(MCT)肺损伤模型的建立
所使用的方法为标准方法(Curr.Protoc.Pharmacol.46:5.56.1-5.56.11(2009)John Wiley&Sons Inc)。对6-7周龄的大鼠(150-200g)进行60mg/kg的MCT皮下给药，通常在最初的3-4周出现反常(pathology)，并且动物在接下来的2周(第5-6周)内死亡。食物和水的消耗降低50％被认为表明对于试验的病理状态是足够严重的。
试验设计
分别进行了两个研究，并对两个研究进行了联合分析。各个研究并存于图1所示方案中。
化合物B是指(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(即上文示出的化合物(R)-B)。其结构如下：
(R)-B＝化合物B
各个研究的治疗组如下：
组别 治疗 n
G1 MCT+赋形剂 10
G2 MCT+300mg/kg的波生坦 10
G3 MCT+100mg/kg的波生坦 10
G4 MCT+30mg/kg化合物B 10
G5 MCT+30mg/kg的化合物B+100mg/kg的波生坦 10
G6 赋形剂假手术 6
G7 30mg/kg的化合物B假手术 6
化合物B从比亚尔-珀特拉和CA股份公司(Bial–Portela&Ca.,S.A)获得。野百合碱从红杉研究产品有限公司(Sequoia Research ProductsLimited)获得。波生坦(CAS号为157212-55-0)从APICHEM公司获得。
缩略语：
a.Bos＝波生坦
b.Bos100＝100mg/kg的波生坦
c.Bos300＝300mg/kg的波生坦
d.LV+S＝左心室+室间隔
e.MCT＝野百合碱
f.RV＝右心室
两个研究的实验设计相同，在随机的7组动物中，每组10只动物的有5组(MCT、MCT+Bos300、MCT+Bos100、MCT+化合物B、MCT+化合物B+Bos100)，每组6只动物的有2组(假手术和假手术+化合物B)。
下面是对试验细节更详细的描述；简单而言，将化合物以与食物混合的形式开始投予大鼠，化合物B(30mg/kg/天)投予MCT+化合物B组和假手术+化合物B组，波生坦(300mg/kg/天)投予MCT+Bos300组，波生坦(100mg/kg/天)投与MCT+Bos100组，化合物B+波生坦(30+100mg/kg/天)投予MCT+化合物B+Bos100组，未向MCT组和假手术组投予化合物。MCT组的动物被投予MCT，假手术组的动物被投予赋形剂。28天后，处死存活的动物，采集并称量其组织。在整个试验期间，监控食物和水的消耗以及动物体重。计算器官重量与体重(BW)的比值来评估器官肥大。计算RV/LV+S指数作为RV肥大的指数。在各个研究中，将n＝10的动物用于每个MCT治疗组，将n＝6的动物用于未投予MCT的组。由于研究1中的MCT+Bos300组的动物意外地表现出比MCT组高的死亡率，考虑对研究1中的MCT+Bos300组的动物进行联合存活分析。还考虑对该组的存活动物进行心脏重塑(cardiac remodelling)分析。
给药量：3ml/kg的皮下给药。
储存条件：将药物根据各自的分析检验报告规定的条件进行储存。
数据采集和分析
用Gilson UniPointTM系统软件(版本5.11)进行原始数据采集。所有数据分析都是用视窗操作系统(Windows)软件Prism 5(版本5.02，GraphPad软件公司，圣地亚哥，美国加州)进行的。
统计分析
除非另有说明，所有数据以平均数±标准误(平均数的标准误差)表示。治疗组之间的差异由单项方差分析(one-way ANOVA)和后期Newman-Keuls多项比较检验(post-hoc Newman-Keuls multiple comparisontest)来进行分析。P<0.05被认为在统计学上有显著意义。
存活曲线由Kaplan-Meier的乘积极限法得出，并用对数秩(MantelCox)检验进行比较。
研究1-详情
在治疗开始之前3-5天的适应期，向动物投予粉末状食物。在第-2天开始将化合物以与食物(粉末状食物)混合的形式投予大鼠，48小时后，在第0天，向G1至G5组的动物进行MCT(60mg/kg)皮下给药，同时向剩下的组(G6和G7)投予赋形剂来取代MCT。治疗持续28天。在整个试验期间，监控食物和水的消耗以及动物体重。
在第28天处死存活的动物，采集并称量其下列组织/器官：肝脏、肾脏、肺、心脏和脾脏。取下股骨并进行测量。将心脏解剖为右心室和左心室+室间隔，并且也对它们进行称量。计算器官重量与体重(BW)的比值，以及器官重量与股骨长度的比值。RV/LV+S指数为RV肥大指数。仅对右心室和左心室+室间隔进行儿茶酚胺的评价。
从Harlan(西班牙)获得6周龄的雄性Wister大鼠(151-187g)。将大鼠保持在受控环境条件(周期为12小时光照/黑暗，室温为22±1℃)下，每笼5只。
给所有动物组喂粉末状食物，将普通食物投予MCT组(G1，n＝10)和假手术组(G6，n＝6)，将混有化合物的食物投予所有其它组：MCT-Bos300组(G2,n＝10)接受含有300mg/kg/天的波生坦的食物，MCT-Bos100组(G3,n＝10)接受含有100mg/kg/天的波生坦的食物，MCT-1058(G4,n＝10)接受含有30mg/kg/天的BIA 5-1058的食物，MCT-1058-Bos100组(G5,n＝10)接受含有100mg/kg/天的波生坦加30mg/kg/天的BIA 5-1058的食物，假手术-1058组(G7,n＝6)接受含有30mg/kg/天的BIA 5-1058的食物。
48小时后，向动物组1至5进行MCT(60mg/kg)给药，向组6和组7进行3ml/kg量的赋形剂的皮下给药。
MCT通过以300mg/kg溶解于1M HCl中、与1M NaOH中和、再用无菌水稀释为20mg/ml而制得。
各笼的水和食物消耗、以及动物个体的重量每周测量两次。
在对动物进行MCT给药后持续治疗28天。此时，对存活的动物进行60mg/kg的戊巴比妥的腹腔给药使其麻痹，并对其进行组织和器官采集。
取出完整的脾脏、完整的肝脏、左肾和肺，清洗并称量。取出心脏，清除心房和血管组织并进行称量。然后将右心室与剩下的心脏(左心室+室间隔)解剖分离，对两者进行称量并置于含有0.2M PCA的小管中。取下股骨，清洗，并用卡规(calliper)测量其长度。
计算器官重量与体重的比值和器官重量与股骨长度的比值，以及右心室重量与左心室+室间隔的重量的比值。
将组织于4℃的黑暗中置于0.2M PCA(高氯酸)中24小时，然后在-80℃下冰冻。对右心室和左心室+室间隔中的儿茶酚胺进行测定。
儿茶酚胺定量
试剂和材料：所有试剂从Sigma-Aldrich公司获得。固相萃取(SPE)柱(Vac Alumina A cartridge 1cc/100mg 50-300ìm 100/box)从Waters公司获得。
组织：对0.2M PCA中的冰冻组织进行解冻，移除液相，并通过用0.22μm的Spin-X过滤管(Spin-X filter，Corning Costar公司)在微量离心机中以～5000rpm、4℃的条件离心10分钟来进行过滤。通过高压液相色谱-电化学检测(HPLC-ED)对滤液中的去甲肾上腺素和多巴胺进行定量。
检测系统：Gilson HPLC-ED 142
检测方法：色谱条件为：
流速：1ml/分钟
分析柱：Spheri-5RP185μm,4.6×250mm,Perkin Elmer serial#28918,lot#07H8-1318806
温度：环境温度
注射量：50μl
流动相：0.15mM的EDTA、0.1M的乙酸钠、0.1M的柠檬酸一水合物、1mM的硫酸辛酯(Octyl sulphate)、1.0mM的二丁胺、10％的甲醇，pH 3.5，含有PCA
检测器设置为：安培法模式
              电势0.75V
              灵敏度2nA
研究2-详情
在治疗开始之前3-5天的适应期，向动物投予粉末状食物。在第-2天开始将化合物以与食物(粉末状食物)混合的形式投予大鼠，48小时后，在第0天，向G1至G5组的动物进行MCT(60mg/kg)皮下给药，同时向剩下的组(G6和G7)投予赋形剂来取代MCT。动物体重、食物和水的消耗每周评价两次，并定期观察动物的任何疾病症状。记录死亡率，在第28天处死存活的动物，对所选择的器官进行称量，并取下股骨进行测量。
所称量的器官为：肝脏、肾脏、肺、心脏和脾脏。将心脏解剖为右心室和左心室+室间隔，并且也对它们进行称量。计算器官重量与体重(BW)的比值，以及器官重量与股骨长度的比值。RV/LV+S指数为RV肥大指数。
大鼠5只一组住在模克隆(macrolon)笼子中的散乱木块上，可以自由获取粉末状饲料(powder chow diet，Code 113–SAFE，89290Augy，法国)和自来水。使动物房间在受控环境温度22±1℃下保持12小时光照/黑暗的周期(0700至1900小时)。
于第-2天开始用食物中的化合物进行治疗：组G4和G7用BIA5-1058(30mg/kg/天)、组G2用波生坦(300mg/kg/天)、组G3用波生坦(100mg/kg/天)、组G5用BIA 5-1058+波生坦(30+100mg/kg/天)。剩下的动物(组G1和G6)被投予普通的大鼠饲料。48小时后，在第0天，向组G1至G5的动物进行MCT(60mg/kg/3ml)皮下给药。向组G6和G7投予赋形剂来取代MCT。治疗持续4周。
MCT以300mg/kg溶解于1N HCl中、用1N NaOH中和、再用无菌水稀释为20mg/ml。
监控整个试验期间的食物和水的消耗、以及动物体重。各笼的水和食物消耗每周测量两次。动物个体的体重每周测定两次。
在对动物进行MCT给药后持续治疗28天。此时，对存活的动物进行60mg/kg的戊巴比妥的腹腔给药使其麻痹，并对其进行组织和器官采集。
取出完整的脾脏、完整的肝脏、左肾和肺，清洗并称量。取出心脏，清除心房和血管组织并进行称量。然后将右心室与剩下的心脏(左心室+室间隔)解剖分离，并对两者进行称量。取下股骨，清洗，并用卡规测量其长度。
计算器官重量与体重的比值，以及器官重量与股骨长度的比值，并计算右心室重量与左心室+室间隔重量的比值。
欧文检验(Irwin Test)
欧文检验(Irwin S.Psycopharmacologia 1968:13；222-57)是一种对啮齿动物的行为和生理状态进行评价和计分的系统观察方法。依据标准观察组对动物进行观察，用以检测行为神经性、植物神经性或精神性症状、或者神经毒性作用。使用基于上述欧文(1968)的标准化方法，对共计30项参数进行计分。这些参数分布如下：如下表1所示，16项为行为性属性，9项为神经性属性，5项为植物神经性属性。
表1
结果
存活曲线(参见图2和图3)清楚地表明：与MCT组相比，化合物B(30mg/kg/天)加波生坦(100mg/kg/天)的组合显著地(P＜0.05)增加了28天观察期的动物存活数量。由存活曲线的右移得知，MCT+化合物B组的动物存活数量也观察到略微增加。波生坦治疗组无论是300mg/kg/天还是100mg/kg/天，与MCT组相比，都没有观察到明显的改善。
因此，单独使用化合物B与单独使用波生坦相比，会导致较大的存活率。而且，化合物B和波生坦的组合使用带来在存活率上的协同效应。
假手术组中没有动物死亡。
如图4a、4b、5a、5b所示，与MCT组相比，化合物B单独或与波生坦组合明显降低了心脏、RV和Fulton指数(其中，Fulton指数＝右心室重量与左心室加室间隔重量的比值，即RV/LV+S)；化合物B+Bos100组合所降低的量大于其它治疗所降低的量。与MCT组相比，300mg/kg/天的波生坦明显降低了RV和Fulton指数。
与假手术组和假手术+化合物B组相比，所有投予了MCT的组显著提高了心脏、RV、LV+S和Fulton指数。
对于心脏重塑，与MCT组相比，MCT+化合物B+Bos100组观察到右心室肥大的显著且在统计学上有显著意义的减轻，同样地，在MCT+Bos300组中也观察到这样的减轻。在MCT+Bos100和MCT+化合物B中也观察到显著减轻的右心室肥大。
因此，化合物B无论是单独使用还是与波生坦组合使用，均表现出对于肺损伤、特别是肺动脉高压的有益效果。
合成实例
实施例1
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐
将搅拌着的(R)-6,8-二氟色满-3-基胺盐酸盐(0.22g，1.0mmol)、[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧基)-2-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯(0.33g，1.1mmol)、硫氰酸钾(0.11g，1.1mmol)和乙酸(0.3mL，5.0mmol)的混合物在乙酸乙酯(3mL)中回流2小时，冷却到室温，然后用碳酸氢钠溶液洗涤，通过无水硫酸镁干燥并在真空中蒸发干燥。使用乙酸乙酯-石油醚混合物作为洗脱剂，使残余物在硅胶上通过柱色谱法纯化。将所得油状物(0.23g)溶解在乙酸乙酯(2ml)中，此时加入2M HCl在乙酸乙酯中的溶液(2mL，4mmol)，并且将混合物在室温搅拌2小时。将沉淀物通过过滤除去并且用乙酸乙酯洗涤，得到m.p.192℃(分解)的晶体。
实施例2
(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮
在20-25℃下，向在甲醇(15ml)和二氯甲烷(15ml)的混合物中的(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮(2.36g，7.58mmol)和苯甲醛(0.85ml，8.34mmol)中分份加入氰基硼氢化钠(0.67g，10.66mmol)。将上述混合物搅拌64h，搅拌下用1N HCl(12ml)猝灭，随后加入3N NaOH(12ml)。上述混合物经DCM(100ml)萃取，有机相用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸干。残余物用硅胶柱纯化，用乙酸乙酯和乙酸乙酯与甲醇(9:1)的混合物作为洗脱剂。收集含有产物的级分，减压下蒸发至约20ml，然后在冰上冷却。收集沉淀物，用乙酸乙酯-石油醚(1:1)混合物洗涤，空气干燥。产率为1.25g(41％)，产物熔点为188-90℃(2-丙醇-DCM)。
应当认识到，本发明可以在后附权利要求的范围内进行变化。

Claims (28)

1.一种用于治疗肺动脉高压的式I化合物：
其中R1、R2和R3相同或不同，且表示氢、卤素、烷基、烷基芳基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基基团；R4表示氢、烷基、烷基芳基或烷基杂芳基；X表示CH2、氧原子或硫原子；n为1、2或3，并满足条件：当n为1时，X不为CH2；及其各自的(R)-和(S)-对映异构体或对映异构体的混合物和其药学上可接受的盐，它们可任选地与至少一种其它药用活性成分组合。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式I化合物具有式IA：
其中R1、R2和R3相同或不同，且表示氢、卤素、烷基、烷基芳基、烷氧基、羟基、硝基、氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基基团；R4表示氢、烷基或烷基芳基基团；X表示CH2、氧原子或硫原子；n为1、2或3，并满足条件：当n为1时，X不为CH2。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式I化合物具有式IB：
其中R1、R2和R3相同或不同，且表示氢、卤素、烷基、硝基、氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基基团；R4表示烷基芳基或烷基杂芳基；X表示CH2、氧原子或硫原子；n为2或3。
4.根据权利要求1、2或3所述的化合物，其中X为O。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中n为2或3。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1、R2和R3中的至少一个为氟。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述式I化合物以(R)或(S)对映异构体的形式提供。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中所述式I化合物以(R)-对映异构体的形式提供。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述式I化合物选自：
(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(1,2,3,4-四氢化萘-2-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(5,7-二氟-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-色满-3-基-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-羟基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-甲氧基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,7-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,7,8-三氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-氯-8-甲氧基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基-8-氯色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-硝基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(8-硝基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-[6-(乙酰基氨基)色满-3-基]-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-氨基甲基-1-色满-3-基-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-氨基甲基-1-(6-羟基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基-7-苄基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-氨基甲基-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(3-氨基丙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(S)-5-(3-氨基丙基)-1-(5,7-二氟-1,2,3,4-四氢化萘-2-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R,S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-羟基硫代色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R,S)-5-(2-氨基乙基)-1-(6-甲氧基硫代色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-苄基氨基乙基)-1-(6-甲氧基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-苄基氨基乙基)-1-(6-羟基色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-1-(6-羟基色满-3-基)-5-(2-甲基氨基乙基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-5-(2-甲基氨基乙基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-1-色满-3-基-5-(2-甲基氨基乙基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮；
(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮；或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中所述式I化合物以盐酸盐的形式提供。
10.根据权利要求1或2所述的化合物，其中所述式I化合物为(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中所述式I化合物为(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮的盐酸盐。
12.根据权利要求1或3所述的化合物，其中R4表示-CH2-芳基或-CH2-杂芳基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R4为苄基。
14.根据权利要求1所述的I化合物，其中所述式I化合物具有式X：
15.根据权利要求1或3所述的化合物，其中所述式I化合物为(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中所述式I化合物为(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮。
17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述至少一种其它药用活性成分为选自下列成分中的一种或多种：
依前列醇、伊洛前列素、波生坦、安贝生坦、西他生坦、西地那非、他达拉非、氨氯地平、非洛地平、地尔硫、硝苯地平、尼卡地平、硝酸异山梨酯、5-单硝酸异山梨酯、华法林、卡托普利、依那普利、赖诺普利、苯那普利、福辛普利、群多普利、喹那普利、雷米普利、培哚普利、佐芬普利、西拉普利、咪达普利、氯沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、厄贝沙坦、依普沙坦、替米沙坦、缬沙坦、乙酰唑胺、双氯非那胺、醋甲唑胺、呋塞米、依他尼酸、托拉塞米(torasemide、torsemide)、阿佐塞米(azosemide、axosemide)、吡咯他尼、曲帕胺、氢氯噻嗪、氯噻嗪、苄氟噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、三氯噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺、美托拉宗、喹乙宗、阿米洛利、氨苯蝶啶、螺内酯、坎利酮、坎利酸钾和依普利酮。
18.根据前述权利要求中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，其任选地与至少一种其它药用活性成分组合，用于治疗肺损伤，所述肺损伤包括下列病状中的一种或多种：呼吸困难、气短、疲劳、脚踝或腿部肿胀(水肿)、口唇和皮肤青紫(紫绀)、胸痛、疾脉和心悸。
19.一种治疗肺动脉高压的方法，包括将治疗有效量的权利要求1至17中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐向需要其的个体给药。
20.一种治疗肺损伤的方法，所述肺损伤包括下列病状中的一种或多种：呼吸困难、气短、疲劳、脚踝或腿部肿胀(水肿)、口唇和皮肤青紫(紫绀)、胸痛、疾脉和心悸，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1至17中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐向需要其的个体给药。
21.一种药物组合物，其包含权利要求1至17中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐，并与至少一种内皮素拮抗剂组合。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述式I化合物为(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐。
23.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述式I化合物为(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮。
24.根据权利要求21、22或23所述的药物组合物，其中所述内皮素拮抗剂为波生坦。
25.根据权利要求21至24中任一项所述的药物组合物，其还包含一种或多种药学上可接受的惰性载体。
26.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述式I化合物为(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮，所述内皮素拮抗剂为波生坦，所述药物组合物任选地还包含一种或多种药学上可接受的惰性载体，其中(R)-5-(2-(苄基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟色满-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮的剂量为10mg/天至50mg/天，波生坦的剂量为50mg/天至约350mg/天。
27.根据权利要求27所述的药物组合物，其中波生坦的剂量为80mg/天至约120mg/天。
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