JP2016504286A - 肺動脈高血圧症及び肺障害の治療に使用するための１，３‐ジヒドロイミダゾール‐２‐チオン誘導体 - Google Patents

肺動脈高血圧症及び肺障害の治療に使用するための１，３‐ジヒドロイミダゾール‐２‐チオン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、肺動脈高血圧症、及び関連した状態の治療に使用するための化合物I、並びに個々の(R)-及び(S)-鏡像異性体、又は鏡像異性体の混合物、及びその医薬として許容し得る塩に関するものである：式中、R1、R2及びR3は、同一であるか又は異なり、かつ水素、ハロゲン、アルキル、アルキルアリール、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を表し；R4は、水素、アルキル、-アルキルアリール、又は-アルキルヘテロアリールを表し；Xは、CH2、酸素原子、又は硫黄原子を表し；nは、1、2、又は3であり、但し、nが1であるとき、XはCH2ではない。【化１】【選択図】 なし

Description

本発明は、下記式Iの化合物群及び個々の(R)-及び(S)-鏡像異性体、又は鏡像異性体の混合物、及びその医薬として許容し得る塩を含む、新しい治療適用に関するものである：
Figure 2016504286
 （式中、R1、R2及びR3は、同一であるか又は異なり、かつ水素、ハロゲン、アルキル、アルキルアリール、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を表し；R4は、水素、アルキル、-アルキルアリール、又は-アルキルヘテロアリールを表し；XはCH2、酸素原子、又は硫黄原子を表し；nは1、2、又は3であり、但し、nが1であるときは、XはCH2ではない）。
本発明の第一の態様によれば、肺動脈高血圧症（PAH）の治療に使用するための、式Iの化合物を提供：
Figure 2016504286
 （式中、R1、R2及びR3は、同一であるか又は異なり、かつ水素、ハロゲン、アルキル、アルキルアリール、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を表し；R4は、水素、アルキル、-アルキルアリール、又は-アルキルヘテロアリールを表し；XはCH2、酸素原子、又は硫黄原子を表し；nは1、2、又は3であり、但し、nが1であるときは、XはCH2ではない）、及び式Iの化合物は、その個々の（R）-及び（S）-鏡像異性体、又は鏡像異性体の混合物、及びその医薬として許容し得る塩を含む。式Iの化合物は、単独、又は別の活性医薬成分と組み合わせて使用してもよい。
一実施態様においては、XはOである。
別の実施態様においては、R1、R2及びR3の少なくとも1つがフッ素である。R1、R2及びR3の少なくとも2つがフッ素であり、かつもう1つが水素であることが好ましい。
特段の記載がない限り、本明細書において、用語アルキルは（単独で使用するか別の部分と組み合わせて使用するかを問わず）、任意に、アリール、アルコキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニル、又はヒドロキシカルボニル基で置換した1〜6までの炭素原子を含む、炭化水素鎖、直鎖又は枝分かれ鎖を意味し；用語アリールは（単独で使用するか別の部分と組み合わせて使用するかを問わず）任意に、アルキルオキシ、ハロゲン、又はニトロ基で置換したフェニル、又はナフチル基を意味し；用語ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味し；かつ用語ヘテロアリールは、複素環式芳香族基を意味し、ヘテロ原子は、O、N又はSから選択される。さらに、用語「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」は、特段の指示がない限り、置き換え可能である。
該ヘテロアリール基は、任意に置換された10原子までの芳香族複素環システムによって表されるものであって、N、O又はSから選択される1〜4のヘテロ原子を含むことが好ましい。好適には、該ヘテロアリールは、ヘテロフェニル基であり、かつ該ヘテロフェニルは、1〜4までのヘテロ原子を含み、O、N又はSから独立して選択される。好適には、該ヘテロアリールは、ヘテロナフチル基であり、該ヘテロナフチルが1〜4までのヘテロ原子を含み、その又はそれぞれのヘテロ原子が、O、N、又はSから独立して選択される。10原子までの好ましい芳香族複素環の例は、限定されるものではないが、ベンズイミダゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾキサゾール、ベンゾチアゾール、カルバゾール、シンノリン、フラン、イミダゾール、インドール、インダゾール、イソインドール、イソキノリン、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサチアゾール、オキサチアゾリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、テトラゾール、チオフェン、チアジアゾール、チアゾール、チオピラン、トリアジン、及びトリアゾール、これらの異性体の配置すべてを含む。これらの複素環は、非置換であってもよい。あるいは、これらの複素環は、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、COOH、SO3H、CONH2、SO2NH2、CONH2、SO2NH2、チオール、ヒドロキシル、ニトロ、シアノ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、CF3、又はOCF3で１回又は数回置換してもよい。
一実施態様において、式Iの化合物は、式IAを有する；
Figure 2016504286
 （式中、R1、R2及びR3は、同一であるか又は異なり、かつ水素、ハロゲン、アルキル、アルキルアリール、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を表し；R4は、水素、アルキル、又は-アルキルアリール基を表し；XはCH2、酸素原子、又は硫黄原子を表し；nは1、2、又は3であり、但し、nが1であるときは、XはCH2ではない）。このように、本発明は、肺動脈高血圧症（PAH）の治療に使用するための式IAの化合物を提供し、ここで、式IAの化合物が、（R）若しくは（S）鏡像異性体、又は（R）及び（S）の鏡像異性体の混合物、及びその医薬として許容し得る塩、又はエステルを含む。
一実施態様において、XはOである。
一実施態様において、nは2又は3である。
別の実施態様において、R1、R2、及びR3の少なくとも1つが、フッ素である。
一実施態様において、式IAの化合物は、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン（化合物A）であり、任意に、塩形態である。該化合物Aは、好適には(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩である。
一実施態様において、式Iの化合物は式IBを有する；
Figure 2016504286
 （式中、R1、R2、及びR3は、同一であるか又は異なり、かつ水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を表し；R4は、-アルキル-アリール、又は-アルキル-ヘテロアリールを表し；Xは、CH2、酸素原子、又は硫黄原子を表し；nは2又は3である）。このように、本発明は、肺動脈高血圧症（PAH）の治療に使用するための式IBの化合物を提供するものであって、ここで、式IAの化合物は、その（R）若しくは（S）鏡像異性体、又は（R）及び（S）の鏡像異性体の混合物、及びその医薬として許容し得る塩、又はエステルを含む。
好適態様によれば、nは2である。
さらに好適態様によれば、XはOである。
R4は、-CH2-アリール、又は-CH2-ヘテロアリールを表すものが好ましい。
一実施態様において、R4のアリール基は非置換である。
R4のアリール基は、好ましくは、フェニル基であり得る。
望ましくは、R1、R2及びR3の1つは、水素であり、かつ他はフッ素である。
式Iの化合物は、（R）又は（S）鏡像異性体として、又はラセミ体を含む、任意の割合の（R）及び（S）鏡像異性体の混合物として提供され得る。式IA及び式IBの化合物は（R）-鏡像異性体からなることが最も好ましい。
該化合物は、塩酸塩の形態で好適に提供し得る。しかしながら、二級脂肪族アミノ基を考慮すると、他の酸性塩を作ることができ、かつ請求項にかかる本発明の範囲内であることは当業者には明らかであろう。
一実施態様において、式IBの化合物は式Bを有する：
Figure 2016504286
 。
このように、本発明は、肺動脈高血圧症（PAH）の治療に使用するための式Bの化合物を提供するものであって、ここで、式Bの化合物は、その（R）又は（S）鏡像異性体、その（R）及び（S）鏡像異性体の混合物、及びその医薬として許容し得る塩を含む。
式Bの化合物は、（R）若しくは（S）鏡像異性体として、又はラセミ化合物を含む、任意の割合の（R）及び（S）鏡像異性体の混合物として提供され得る。式Bの化合物は、R-鏡像異性体、（R）-B（化合物B）として提供されることが好ましい：
Figure 2016504286
 。
式B（又は（R）- B）の化合物は、塩酸塩として適切に提供される。しかしながら、二級脂肪族アミノ基を考慮すると、他の酸性塩を作ることができ、かつ請求項にかかる本発明の範囲内であることは、当業者には明らかであろう。
本明細書中で使用される、用語「式Iの化合物」は、式I、IA、IB、B及び（R）- Bの化合物、及び化合物Aを包含することは理解されよう。
肺動脈高血圧症の治療に使用するための式Iの特定の化合物は、下記を含むものとする：
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7,8-トリフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-クロロ-8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシ-8-クロロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-[6-(アセチルアミノ)クロマン-3-イル]-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-アミノメチル-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-アミノメチル-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシ-7-ベンジルクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-アミノメチル-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-(3-アミノプロピル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(S)-5-(3-アミノプロピル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール7-2-チオン；
(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
(R)-1-クロマン-3-イル-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；又は
(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン。
上記化合物は、好適には、医薬として許容し得る塩の形態で提供され、好ましくは、塩酸塩である。
一実施態様において、肺動脈高血圧症の治療に使用するための(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又は(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又はその医薬として許容し得る塩、概して塩酸塩を提供する。肺動脈高血圧症の治療に使用するための(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの塩酸塩、又は(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンが提供されることが好ましい。該(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又は(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又はその医薬として許容し得る塩は、後述のように、1以上の活性医薬成分と組み合わせて使用してもよい。
一実施態様において、肺動脈高血圧症の治療に使用するための(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン、又は(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又はその医薬として許容し得る塩、概して塩酸塩を提供する。肺動脈高血圧症の治療に使用するための(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン、又は (R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン（塩酸塩)が提供されることが好ましい。該(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン、又は(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又はその医薬として許容し得る塩は、後述のように、1以上の活性医薬成分と組み合わせて使用してもよい。
式Iの化合物の調製は、WO2004/033447及びWO2008/136695に記載されている。
PAHの定義、分類、及び病理学及び病理生物学的な特徴の詳細は、「肺高血圧症の診断及び治療のためのガイドライン」（European Heart Journal (2009) 30, 2493-2537）に言及されている。
概して、肺高血圧症は、肺循環抵抗の漸進的増加によって特徴づけられる疾患のグループであり、右心室不全及び早世を招くものである。肺高血圧症は、安静時に平均肺動脈圧が25mmHgよりも大きいことを特徴として定義され得る。
WHOはPAHを疾患の原因に従い、5つのグループに臨床的に分類しており、症状は、疾患を引き起こす「グループ」に依存して異なり得る。しかしながら、「共通の」症状は以下の通りである：
・呼吸困難又は息切れ（主要な症状）
・疲労
・めまい
・足首又は脚の膨張（浮腫）
・青みを帯びた唇又は皮膚（チアノーゼ）
・胸痛
・脈拍及び動悸の速まり。
PAHの臨床的分類は、着手されており、かつSimonneau Gらの文献「最新の肺高血圧症の臨床的分類（Updated clinical classification of pulmonary hypertension）」（J Am Coll Cardiol 2009;54:S43-S54）によって報告されている。PAHは以下のように分類される：
肺動脈高血圧症（PAH）の臨床的分類
1.1 特発性
1.2 遺伝性
1.2.1 骨形成タンパク質受容体タイプII（BMPR2）
1.2.2 アクチビン受容体様キナーゼ-1 (ALK1)、エンドグリン（遺伝性出血性毛細血管拡張症の有無）
1.2.3 不明
1.3 薬物及び毒素誘発性
1.4 関連（PAH、APAH関連）
1.4.1 結合組織病
1.4.2 HIV感染症
1.4.3 門脈高血圧症
1.4.4 先天性心疾患
1.4.5 住血吸虫病
1.4.6 慢性溶血性貧血症
1.5 新生児遷延性肺高血圧症。
また、WHOは次の機能評価分類を提供している：
機能の種類 症状の特徴
I 身体活動の制限を招くことがない肺高血圧症の患者。通常の身体活動は、呼吸困難又は疲労、胸痛、又は失神寸前をもたらさない。
II 身体活動のわずかな制限を招く肺高血圧症の患者。患者は、安静時に苦痛がない。通常の身体活動は、過度の呼吸困難又は疲労、胸痛、又は失神寸前をもたらさない。
III 身体活動の著しい制限を招く肺高血圧症の患者。患者は、安静時に苦痛がない。通常の活動以下では、過度の呼吸困難又は疲労、胸痛、又は失神寸前をもたらさない。
IV いかなる身体活動も無症状で行うことができない肺高血圧症の患者。これらの患者は、右心不全の徴候が表れる。呼吸困難及び／又は疲労は、安静時にでさえあるかもしれない。苦痛は、どんな身体活動によっても高まる。
一実施態様において、本発明は、PAHの上記クラスの1以上の治療に使用するための、式Iの化合物、特に(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン、又は(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン(塩酸塩)に関するものであり、単独、又は1以上の他の活性医薬成分（API）と組み合わせて使用する。該PAHは、安静時に平均肺動脈圧が25mmHgより大きいことを特徴とし得る。
一実施態様において、本発明は、PAHの上記クラスの1以上の治療に使用するための、式Iの化合物、特に(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン、又は(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン（塩酸塩)に関するものであり、単独、又は1以上の他の活性医薬成分と組み合わせて使用する。該PAHは、安静時に平均肺動脈圧が25mmHgより大きいことを特徴とし得る。
本明細書中で使用される、用語「治療」及び「治療する」又は「治療すること」のような変形語は、ヒト又は非ヒトの動物のためになり得る任意の治療計画に言及するものである。該治療は、現在の病態に関してでもよく、又は予防（予防治療）であってもよい。該治療は、治癒、軽減、又は予防効果を含んでいてもよい。該治療は、根本的な障害の原因に効くよりもむしろ、該障害に関する病状の治癒、軽減、又は予防を含むものであってもよい。他の種類の化合物1種と組み合わせて、式Iの化合物を用いる治療は、2以上の薬剤の同時及び逐次的投与を含む。
肺動脈高血圧症の治療における、式Iの化合物、特に(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン、又は (R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン (塩酸塩)の期待される有益な治療効果は、上記に記述されている。式Iの化合物、特に(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン、又は(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン(塩酸塩)は、PAHに関する病態、例えば肺傷害を示す病態の治療における有益な治療効果を示し得ることが理解されよう。そのような病態は、呼吸困難、息切れ、疲労、めまい、足首又は脚の膨張（浮腫）、青みを帯びた唇又は皮膚（チアノーゼ）、胸痛、脈拍及び動悸の速まりを含む。式Iの化合物、特に(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン、又は(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又はその医薬として許容し得る塩を使用するこのような病態の治療は、本発明の別の態様を形成する。このように、本発明は、肺傷害の治療に使用するための、式Iの化合物を提供するものであり、特に(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン、又は(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又はその医薬として許容し得る塩を提供する。本発明は、式Iの化合物、特に(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン、又は(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又はその医薬として許容し得る塩を1以上の後述の病態の治療に使用するために提供することが好適である：呼吸困難、息切れ、疲労、めまい、足首又は脚の膨張（浮腫）、青みを帯びた唇又は皮膚（チアノーゼ）、胸痛、脈拍及び動悸の速まり。
臨床試験は、PAH治療における、式Iの化合物、特に(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン、又は(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン (塩酸塩)の、単独又は1以上の他の活性医薬成分と組み合わせの該治療の有効性を証明するために行われ得るものである。該臨床試験は、無作為対照試験が好ましく；該試験は、二重盲検試験が好適である。
本発明の別の態様によれば、それを必要とする対象に、上記のとおり、治療上有効な量の式Iの化合物、特に(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン、又は(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又はその医薬として許容し得る塩を、任意に、例えば下記表の別のAPIと組み合わせて、投与することを含む、肺動脈高血圧症の治療方法を提供する。該PAHは、安静時に平均肺動脈圧が25mmHgより大きいことを特徴とし得る。
本発明の別の態様によれば、上記のとおり、それを必要とする対象に、治療上有効な量の式Iの化合物、特に(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン、又は(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又はその医薬として許容し得る塩を、任意に、例えば下記の別のAPIと組み合わせて投与することを含む、肺傷害の治療方法を提供する。好適には、本発明は、1以上の下記の病態を治療する方法を提供し：呼吸困難、息切れ、疲労、めまい、足首又は脚の膨張（浮腫）、青みを帯びた唇又は皮膚（チアノーゼ）、胸痛、脈拍及び動悸の速まり；上記のとおり、式Iの化合物、特に(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン、又は(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又はその医薬として許容し得る塩の治療上有効な量を、任意に、例えば下記の別のAPIと組み合わせて、それを必要とする対象に投与することを含む。
本発明の別の態様によれば、肺動脈高血圧症を治療するための薬剤の製造において、式Iの化合物、特に上記の(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン、又は(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又はその医薬として許容し得る塩を任意に、下記のような別のAPIと組み合わせて使用することを提供する。該PAHは、安静時に平均肺動脈圧が25mmHgより大きいことを特徴とし得る。
本発明の別の態様によれば、肺傷害を治療するための薬剤の製造における、式Iの化合物、特に上記の(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン、又は(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又はその医薬として許容し得る塩を任意に、下記のような別のAPIと組み合わせて使用することを提供する。本発明は、下記の1以上を治療するための薬剤の製造における、式Iの化合物、特に上記(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン、又は(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又はその医薬として許容し得る塩を任意に、下記のような別のAPIと組み合わせて使用することを提供する：呼吸困難、息切れ、疲労、めまい、足首又は脚の膨張（浮腫）、青みを帯びた唇又は皮膚（チアノーゼ）、胸痛、脈拍及び動悸の速まり。
好適には、上記使用のための式Iの化合物は、特に(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン、又は(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又はその医薬として許容し得る塩は、下記のような別のAPIと任意に組み合わせて、医薬組成物に調製され得る。
式Iの化合物、特に(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン、又は(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン (塩酸塩)の医薬組成物の調製のために、不活性の医薬として許容し得る担体を、該活性化合物と混合する。該医薬として許容し得る担体は、固体又は液体であってもよい。固形形態調製物は、散剤、錠剤、分散性顆粒剤及びカプセル剤を含む。固体担体は、希釈剤、香味料、可溶化剤、潤滑剤、懸濁化剤、結合剤、又は錠剤崩壊剤として作用することができる1以上の物質であってよく；固体担体は、封止材料であってもよい。
好ましくは、該医薬組成物は、単位剤形であり、例えば、包装組成物、すなわち、パケット錠剤（packeted tablet）、カプセル剤、及びガラス瓶又はアンプルに入った散剤のような該組成物の別個の分量を含む包装物である。投与量は、患者の要求、疾患の重症度及び用いる特定の化合物によって変更し得る。便宜上、合計一日投与量は、一日を通して、分割し、部分投与してもよい。一日一回又は二回投与が最も好適であると予想される。
式Iの化合物が、化合物B ((R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン)の形態である場合、化合物Bの投与量は、約10mg／日〜約50mg／日の範囲であり、約15mg／日〜約45mg／日の範囲であることが好ましく、約20mg／日〜約40mg／日の範囲であることがより好ましく、約25mg／日〜約35mg／日の範囲であることが最も好ましく、概して約30mg／日である。該化合物Bは、単回一日投与の形式であることが好ましい。したがって、本発明はまた、PAHの治療における使用のための上記の量の化合物Bを含む、医薬組成物も提供する。該PAHは、安静時に肺動脈圧が25mmHgよりも大きいことを特徴とし得る。
該組成物は、さらに別の活性医薬成分を含んでもよい。適切な活性成分は、WO2007/081232 及びWO2008/136695に記載されている。
式Iの化合物、特に(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン、又は(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン (塩酸塩)は、別の活性医薬成分と組み合わせて、すなわち1以上の他の種類の化合物とともに使用してもよい。式Iの化合物、特に(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン、又は(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン (塩酸塩)は、同時又は逐次的投与で使用してもよい。同時投与において式Iの化合物、特に(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン、又は(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン (塩酸塩)は、上述のように固定用量組成物として同じ組成物に組み込まれてもよく、又は2つの別個の組成物として投与してもよい。好適な活性成分は、WO2007/081232及びWO2008/136695に記載されている。
概して、他の活性成分は、下記1種以上の下記の分類から選択される：利尿剤；β-アドレナリン拮抗薬；α2-アドレナリン作用薬；α1-アドレナリン拮抗薬；デュアルβ-及びα-アドレナリン拮抗薬；カルシウムチャネル遮断薬；カリウムチャネル活性化剤；抗不整脈薬；ACE阻害剤；アンギオテンシン（例えばAT1)受容体拮抗薬；レニン阻害剤；脂質低下剤（lipid lowerer）；バソペプチターゼ阻害剤；硝酸塩；エンドセリン拮抗薬/エンドセリン受容体阻害剤；中性エンドペプチダーゼ阻害剤；抗アンギオテンシンワクチン剤；血管拡張薬；ホスホジエステラーゼ阻害剤；強心配糖体；セロトニン拮抗薬；CNS作用剤；カルシウム増感剤；HMG CoAレダクターゼ阻害剤；バソプレシン拮抗薬；アデノシンA1受容体拮抗薬；心房性ナトリウム利尿ペプチド（ANP）作用薬；キレート化剤；副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体；グルカゴン様ペプチド-1作用薬；ナトリウム, カリウム ATPアーゼ阻害剤；前進性グリコシル化終末産物（AGE）架橋ブレーカー；混合ネプリライシン／エンドセリン-変換酵素 （NEP/ECE）阻害剤；ノシセプチン受容体（ORL-1）作用薬（例えば、アルプラゾラム）；キサンチン酸化酵素阻害剤；ベンゾジアゼピン作用薬；心筋ミオシン活性剤；キマーゼ阻害剤；内皮型一酸化窒素合成酵素（ENOS）転写エンハンサー；及びチオルファンのような中性エンドペプチダーゼ阻害剤、特にアンギオテンシン受容体拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害剤、及びエンドセリン受容体阻害剤。
本発明は、また上述の種類の化合物とともにネピカスタット（nepicastat）の使用を想定する。
該他の活性成分は、下記の1種以上から選択され得る：エポプロステノール（例えば、連続的に静脈内（IV）カテーテルを介して注射する）、イロプロスト（例えば、吸入する）、ボセンタン、アンブリセンタン、シタキセンタン、シルデナフィル、タダラフィル、アムロジピン、フェロジピン、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニカルジピン、二硝酸イソソルビド、イソソルビド-5-モノニトレート、ワルファリン、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、トランドラプリル、キナプリル、ラミプリル、ペリンドプリル、ゾフェノプリル、シラザプリル、イミダプリル、ロサルタン、カンデルサルタン（candersartan）、オルメサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミド、フロセミド、エタクリン酸、トラセミド（トルセミド）、アゾセミド（アクソセミド（axosemide））、ピレタニド、トリパミド、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アミロライド、トリアムテレン、スピロノラクトン、カンレノン、カンレノ酸カリウム、及びエプレレノン。該上述の他の活性成分の1種は、式Iの化合物、特に(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン、又は(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン（塩酸塩）と組み合わせるのが好適である。
肺動脈高血圧症の治療に使用される他のAPIを、式Iの化合物と組み合わせてもよい。
一実施態様において、式Iの化合物、特に(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン、又は(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン（塩酸塩）は、エンドセリン拮抗薬と組み合わせて使用される。好適には、該エンドセリン拮抗薬は、ボセンタン、シタキセンタン又はアンブリセンタンである。
一実施態様において、式Iの化合物、特に(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン、又は(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン（塩酸塩)は、プロスタサイクリン類似体と組み合わせて使用される。好適には、該プロスタサイクリン類似体は、エポプロステノール（例えば、連続的な静脈内（IV）カテーテルを介して注射する）、イロプロスト（例えば、吸入する）、トレプロスチニル及びベラプロストから選択される。
一実施態様において、式Iの化合物、特に(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン、又は(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン（塩酸塩）は、ホスホジエステラーゼタイプ-5（PDE-5）阻害剤と組み合わせて使用される。好適には、該PDE-5阻害剤は、シルデナフィル及びタダラフィルから選択される。
一実施態様において、式Iの化合物、特に(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン、又は(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン（塩酸塩）は、カルシウムチャネル遮断薬（CCB）と組み合わせて使用される。好適には、該CCBは、ニフェジピン、ジリチアゼム（dilitiazem）、アムロジピン、及びフェロジピンから選択される。
本発明の別の態様によると、式Iの化合物、特に上記の(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン、又は(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又はその医薬として許容し得る塩、及びエンドセリン拮抗薬を含む、医薬組成物を提供する。好適には、該エンドセリン拮抗薬はボセンタンである。該医薬としての組み合わせは、1以上の不活性な医薬として許容し得る担体を含んでいてもよい。
一実施態様において、上記のような式IAの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、及びエンドセリン拮抗薬を含む、医薬としての組み合わせを提供する。該組み合わせは、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩、及びエンドセリン拮抗薬を含むことが好ましい。該組み合わせは、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩、及びボセンタンを含むことがさらに好ましい。該医薬としての組み合わせは、1以上の不活性な医薬として許容し得る担体を含んでもよい。
一実施態様において、上記のような式IBの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、及びエンドセリン拮抗薬を含む、医薬としての組み合わせを提供する。式IBの化合物は、式(R)-Bの化合物であることが好ましい。該組み合わせは、(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン、及びエンドセリン拮抗薬であることがより好ましい。該組み合わせは、(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン、及びボセンタンであることが最も好ましい。該医薬としての組み合わせは、1以上の不活性な医薬として許容し得る担体を含んでもよい。
式Iの化合物、及び他の活性医薬成分の組み合わせを含む、医薬組成物は単位剤形であり、例えば、包装組成物、パケット錠剤、カプセル剤、及びガラス瓶、又はアンプルに入った散剤のような組成物の別個の分量を含む包装物である。好ましくは、他の活性医薬成分と組み合わせた式Ｉの化合物は、単回一日投与量の形態、すなわち、一日一回投与される単位剤形である。
式IBの化合物が化合物B ((R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン)の形態であるとき、化合物Bの投与量は、約10mg／日〜約50mg／日の範囲であり、約15mg／日〜約45mg／日の範囲であることが好ましく、約20mg／日〜約40mg／日の範囲であることがより好ましく、約25mg／日〜約35mg／日の範囲であることが最も好ましく、概して、約30mg／日である。該化合物Bを、ボセンタンと組み合わせるとき、該ボセンタンは、約50mg／日〜約350mg／日の範囲であってもよく、約75mg／日〜約325mg／日の範囲であることが好ましい。
化合物B及びボセンタンの組み合わせを含む、医薬組成物における該ボセンタンの投与量は、約80mg／日〜約120mg／日の範囲であり、約90mg／日〜約110mg／日の範囲であることが最も好ましく、概して約100mg／日である。このように、１つの実施態様において、化合物B及びボセンタンの投与量は：約10mg／日〜約50mg／日の範囲の化合物B；及び約80mg／日〜約120mg／日の範囲のボセンタンであり得る。
化合物B及びボセンタンの組み合わせを含む、医薬組成物における該ボセンタンの投与量は、約280mg／日〜約320mg／日の範囲であり、約290mg／日〜約310mg／日の範囲であることが最も好ましく、概して約300mg／日である。このように、1つの実施態様において、化合物B及びボセンタンの投与量は：約10mg／日〜約50mg／日の範囲の化合物B；及び約280mg／日〜約320mg／日の範囲のボセンタンであってよい。
化合物B及びボセンタンは単回一日投与形態が好ましい。このように、本発明は、またPAH治療に使用するための上述の量の化合物B及びボセンタンを含む、医薬組成物を提供する。該PAHは、安静時に平均肺動脈圧が25mmHgよりも大きいことを特徴とし得る。
本発明の別の態様によると、式Iの化合物、特に上述の(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン、又は(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又はその医薬として許容し得る塩、及びホスホジエステラーゼタイプ-5（PDE-5）阻害剤を含む医薬組成物を提供する。好適には、該ホスホジエステラーゼタイプ-5（PDE-5）阻害剤は、シルデナフィルである。該医薬としての組み合わせは、1以上の不活性な医薬として許容し得る担体を含んでもよい。
一実施態様において、上記式IAの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、及びエンドセリン拮抗薬を含む医薬としての組み合わせを提供する。該組み合わせは、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩、及びホスホジエステラーゼタイプ-5（PDE-5）阻害剤を含むことが好ましい。該組み合わせは、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩、及びシルデナフィルを含むことがより好ましい。該医薬としての組み合わせは、1以上の不活性な医薬として許容し得る担体を含んでもよい。
一実施態様において、上述の式IBの化合物、又はその医薬として許容し得る塩、及びエンドセリン拮抗薬を含む医薬としての組み合わせを提供する。式IBの化合物は式（R）-Bの化合物であることが好ましい。該組み合わせは、(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン、及びホスホジエステラーゼタイプ-5（PDE-5）阻害剤を含むことがより好ましい。該組み合わせは、(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン、及びシルデナフィルを含むことがもっとも好ましい。該医薬としての組み合わせは、1以上の不活性な医薬として許容し得る担体を含んでもよい。
添付図をここに参照する：
下記の検討の概略図を表す。
それぞれの動物のグループにおける、MCT投与の日からの初期のn＝20のラットからのカプラン-マイヤー生存率曲線（Kaplan-Meyer survival curves）。
MCT＋Bos300（n＝10）を除く、それぞれの動物のグループにおける、MCT投与の日からの初期のn＝20のラットからのカプラン-マイヤー生存率曲線。
体重（BW）に対する心臓重量の比率（図4a）及びフルトンインデックス（Fulton index）（RV／LF＋S）（図4b）、MCT又はビヒクル（シャム）投与後28日目のMCT（●）、MCT＋Bos300（■）、MCT＋Bos100（▲）、MCT＋化合物B（▼）、MCT＋化合物B＋Bos100（◆）、シャム（○）及びシャム＋化合物B（□）で処置されたラット。データは、n＝4〜14の平均±標準誤差を表す。MCTからの有意差（*P＜0.05）、又はシャム、及びシャム＋化合物Bからの有意差（＃P＜0.05）。
体重（BW）に対する右心室（RV）（図5a）及び左心室＋隔膜（LV／S）重量の比率（図5b）、MCT又はビヒクル（シャム）投与後28日目のMCT（●）、MCT＋Bos300（■）、MCT＋Bos100（▲）、MCT＋化合物B(Compoun B)（▼）、MCT＋化合物B＋Bos100（◆）、シャム（○）及びシャム＋化合物B（□）で処置されたラット。データは、n＝4〜14の平均±標準誤差を表す。MCTからの有意差（*P＜0.05）、又はシャム及びシャム＋化合物Bからの有意差（＃P＜0.05）。
（材料及び方法）
（インビボ検討）
最もよく使われている動物モデルの1つは、肺静脈高血圧症のモノクロタリン（MCT）肺傷害モデルである。MCTの投与は、肝臓において反応性代謝物デヒドロモノクロタリンに代謝された結果として、急性肺傷害、間質性肺線維症、壊死性肺動脈炎、肺高血圧症、右心室（RV）肥大、心筋炎、及び肝静脈閉塞症をもたらす。
（実験手順）
（肺動脈高血圧症のモノクロタリン（MCT）肺傷害モデルの準備）
使用するためのプロトコルは、標準プロトコルである（Curr. Protoc. Pharmacol. 46：5.56.1-5.56.11（2009）John Wiley＆Sons Inc）。6〜7週齢（150〜200g）のラットに、皮下にMCT60mg／kgを投与し、病理は、一般に初期の3〜4週間のうちに発症し、次の2週間（5〜6週目）以内の動物の死亡を伴う。餌及び水の消費量の50％の減少は、試験するのに十分に重篤な病理学的状態を示していると考えられる。
（実験計画）
2つの検討は、別々に実施され、かつ組み合わせの解析は、該2つの検討で行った。それぞれの検討は、図1中に表される計画からなる。
化合物Bは、(R)-5-(2-ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン（すなわち上記に示されている化合物（R）-B）を指す。構造は次のとおりである：
Figure 2016504286
 。
それぞれの検討に対する処置グループは次のとおりである。
Figure 2016504286
化合物BをBial-Portela & Ca., S.Aから入手した。モノクロタリンをSequoia Research Products Limitedから入手した。ボセンタン（CAS番号157212-55-0）をAPICHEMから入手した。
略称：
a. Bos＝ボセンタン
b. Bos100＝ボセンタン 100 mg/kg
c. Bos300＝ボセンタン 300 mg/kg
d. LV＋S＝左心室＋隔膜
e. MCT＝モノクロタリン
f. RV＝右心室
両検討の実験計画は同じであり、7グループ、5グループの10動物それぞれ（MCT、MCT＋Bos300、MCT＋Bos100、MCT＋化合物B、MCT＋化合物B＋Bos100）及び2グループの6動物それぞれ（シャム、及びシャム＋化合物B）に無作為に選ばれた動物を用いる。
該実験の詳細は、下記により詳細に記載される；つまり、開始する餌とともに混合した、グループMCT＋化合物B及びシャム＋化合物B用の化合物B（30mg／kg／日）、グループMCT＋Bos300用のボセンタン（300mg／kg／日）、グループMCT＋Bos100用のボセンタン (100mg／kg／日)、グループMCT＋化合物B＋Bos100用の化合物B＋ボセンタン (30＋100mg／kg／日)、及びグループMCT及びシャム用の化合物なし、をラットに与えた。グループMCTからの動物には、MCTを投与し、かつグループシャムからの動物には、ビヒクルを投与した。28日後、生存している動物を屠殺し、組織を収集し、重さを量った。十分な実験期間の間、餌、水の消費量、及び動物の体重を監視した。体重（BW）に対する臓器重量の割合を臓器肥大を評価するために計算した。RV／LV＋Sの指数は、RV肥大の指数として計算した。それぞれの検討において、n＝10動物を、それぞれのMCT処置グループに対して使用し、かつn＝6をMCTを与えなかったグループに対して使用した。検討1のMCT＋Bos300グループの動物は、結合した生存率分析について検討しなかった。MCTグループと比較して、これらは予想外に高い死亡率効果を提示したからである。このグループからの生存している動物は、それにもかかわらず心臓再構築分析に対して検討した。
投与量：皮下投与3ml／kg
保存条件：物質は、それぞれの分析証明書に明示されている条件に従って保存する。
（データ取得及び分析）
生データ取得は、Gilson UniPointTM System Software バージョン5.11で行った。全てのデータ分析は、Windows software用Prism 5 バージョン5.02 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA)を利用して行った。
（統計的分析）
全てのデータは、特段の記載がない限り、平均値±標準誤差（平均値の標準誤差）を表す。処置グループ間の差を、一方向のANOVA及び事後のニューマン-コイルス多重比較判定法によって分析した。P＜0.05は、統計的に有意であるとみなされる。
生存率曲線は、カプロン及びマイヤーのプロダクトリミット法（product limit method）によって導き出され、かつ対数順位（マンテルコックス（Mantel Cox））検定を使用することで比較された。
（検討1-さらなる詳細）
動物に、処置開始前3〜5日の適合期間に粉末の餌を与えた。化合物を、開始2日目に餌（粉末食）とともに混合した化合物を、ラットに与えた。48時間後、0日目に、グループG1からG5の動物には、皮下にMCT（60mg／kg）を投与した一方で、残ったグループ（G6及びG7）にはMCTの代わりにビヒクルを与えた。処置を28日間延長した。餌、水の消費量及び動物体重を、該試験の全期間にわたって監視した。
28日目に生存している動物を、屠殺し、次の細胞／臓器を採取し、重さを量った：肝臓、腎臓、肺、心臓及び脾臓。大腿骨を取り外し、測定した。心臓は、右心室、左心室＋隔膜を取り外し、これらの重さも量った。体重（BW）に対する該臓器の比率を計算し、並びに大腿骨の長さに対する臓器重量の比率も計算した。RV／LV＋Sの指数は、RV肥大の指数である。カテコールアミンは、右心室及び左心室＋隔膜についてのみ評価した。
6週齢の雄のウィスターラット（151〜187g）を、ハーラン（Harlan）（スペイン）から入手した。管理された環境条件下で（12時間明／暗周期、及び室温22±1℃）、ラットを5毎に檻で飼育した。
全ての動物グループに粉末の餌を与えた。MCT（G1、n=10）及びシャム（G6、n=6）には、通常の餌を与え、かつ全ての他のグループには、該化合物を混合した餌を与えた：MCT-Bos300（G2、n=10）には300mg／kg／日のボセンタンとともに餌を与え、MCT-Bos100（G3、n=10）には、100mg／kg／日のボセンタンとともに餌を与え、MCT-1058（G4、n=10）には、30mg／kg／日のBIA5-1058とともに餌を与え、MCT1058-Bos100（G5、n=10）には、100mg／kg／日のボセンタンと30mg／kg／日のBIA5-1058とともに餌を与え、かつシャム-1058（G7、n=6）には、30mg／kg／日のBIA5-1058とともに餌を与えた。
48時間後、動物グループ1から5に、MCT（60mg／kg）を投与し、かつグループ6及び7には、皮下に3ml／kg量のビヒクルを投与した。
MCTを、1M HCl中に300mg／kgを溶かして調製し、1M NaOHで中和し、滅菌水で20mg／mlに希釈した。
それぞれの檻についての水及び餌の消費量、及び個々の動物の重量を1週間に2回測定した。
動物はMCT投与後28日の間処置下に置かれた。生き残った動物に、その時点で、腹腔内にペントバルビタール60mg／kgを投与し麻酔をかけ、組織及び臓器回収を行った。
全脾臓、全肝臓、左の腎臓、及び肺を、取り外し、きれいにして、重さを量った。心臓を取り外し、心房及び血管組織を除去し、重さを量った。その後、心臓の残り（左心室と隔膜）から右心室を切除し、両方の重さを量り、0.2M PCAを含む管に置いた。大腿骨を、取り外し、きれいにし、かつ長さをノギスで測定した。
体重に対する臓器重量の比率及び大腿骨の長さに対する臓器重量の比率を計算し、並びに左心室＋隔膜の重量に対する右心室の比率も測定した。
組織を、4℃の暗室で24時間、0.2M PCA（過塩素酸）中に置き、それから、-80℃で凍結した。カテコールアミンは、右心室及び左心室＋隔膜で測定した。
（カテコールアミンの定量化）
試薬及び材料：すべての試薬を、Sigma-Aldrich社から購入した。SPEカラムSep-Pak（登録商標）VacアルミナAカートリッジ1cc／100mg 50-300im 100／箱を、Waters社から購入した。
組織：0.2M PCA中の凍結した組織を、解凍し、液相を除去し、4℃、〜5000rpmで、10分間、微量遠心管で遠心分離し、0.22μm Spin-Xフィルター（Corning Costar社）を通して濾過した。ノルアドレナリン及びドーパミンを、電気化学検出（HPLC-ED）を備える高速液体クロマトグラフィーによって濾液中で定量化した。
試験システム：Gilson HPLC-ED 142
試験方法：クロマトグラフィーの条件：
流速：1 ml／min
分析カラム：Spheri-5 RP18 5 μm、4.6X250 mm、Perkin Elmer シリアル＃28918、ロット＃ 07H8-1318806
温度：周囲温度
注入量：50μl
移動相：0.15mM EDTA、0.1M 酢酸ナトリウム、0.1M クエン酸一水和物、1mM オクチルスルフェート、1.0mMジブチルアミン、10％メタノール、PCAを用いるpH3.5
検出器一式：電流測定モード
電位 0.75V
感度 2nA
（検討2-さらなる詳細）
動物に、処置開始前3〜5日間の適合期間に粉末の餌を与えた。開始2日目に、餌（粉末の餌）とともに混ぜた化合物をラットに与えた。48時間後、0日目にグループG1からG5の動物には、皮下に（60 mg／kg）MCTを投与し、一方で、残っているグループ（G6及びG7）には、MCTの代わりにビヒクルを与えた。動物重量、餌、及び水の消費量を、1週間に2回評価し、かつ動物は、定期的に、いかなる病気の徴候に対しても観察された。死亡率を、記録し、かつ28日目に生き残っている動物を、屠殺し、選択した臓器の重さを量り、かつ大腿骨を取り外し、測定した。
重さを量った臓器は、肝臓、腎臓、肺、心臓及び隔膜であった。心臓を、右心室、左心室＋隔膜に切断し、これらの重さも量った。体重（BW）に対する臓器の比率を計算し、並びに大腿骨の長さに対する臓器の重さの比率も計算した。R／LV＋Sの指標は、RV肥大の指標である。
ラットを固形飼料（コード113-SAFE、89290 Augy、フランス）及び生水を自由に取ることができる、木製の寝わらのあるマクロロン檻（macrolon cages）の中で5つのグループで飼育した。該動物の檻を、22±1℃の周囲温度に管理し、12時間明／暗周期（0700〜1900時間）で維持した。
餌に化合物を用いる処置を2日目に開始した：グループG4及びG7 BIA 5-1058（30mg／kg／day）、グループG2 ボセンタン（300mg／kg／day）、グループ3 ボセンタン（100mg／kg／day）、グループ5 BIA5-1058＋ボセンタン（30＋100mg／kg／day）。残りの動物（グループG1及びG6）には、通常のラット固形飼料を与えた。48時間後、0日目に、グループG1からG5の動物には、皮下にMCT（60 mg／kg／3ml）を投与した。グループG6及びG7にはMCTの代わりにビヒクルを与えた。処置を4週間延長した。
MCTを、1N HClに300mg／kgを溶かし、1N NaOHで中和し、滅菌水で20mg／mlに希釈した。
餌、水の消費量及び動物重量を、全ての試験において監視した。水及び餌の消費量を、1週間に2回それぞれの檻について測定した。個々の動物重量を、1週間に2回測定した。
生き残った動物に、その時点で、腹腔内にペントバルビタール60mg／kgを投与し麻酔をかけ、組織及び臓器を回収した。
全脾臓、全肝臓、両方の腎臓、及び肺を取り外し、きれいにし、重さを量った。心臓を取り外し、心房及び血管組織を取り除き、かつ重さを量った。その後、右心室を心臓の残り（左心室＋隔膜）から切断し、かつ両方の重さを量った。大腿骨を取り外し、きれいにし、ノギスで長さを測った。
体重に対する臓器重量の比率、及び大腿骨の長さに対する臓器重量の比率を計算し、並びに左心室＋隔膜重量に対する右心室重量の比率も計算した。
（アーウィン試験）
アーウィン試験は、体系的な観察方法であり、齧歯目の行動の状態及び生理学的な状態を評価し、得点するものである（Irwin S. Psycopharmacologia 1968:13;222-57）。神経行動学的（neurobehavioural）、自律神経又は向精神性の徴候、又は神経毒性効果を検出するために、標準化された観察バッテリーに従って、動物を観察した。合計30のパラメーターは、1968年にアーウィンによって記述された方法に基づき、標準化された方法を利用して記録する。これらのパラメーターは、次のとおりに区分される：下記表1に示すとおり、行動の特徴に対する16項目、神経学的特徴に対する9項目、及び自律神経性の特徴における5項目である。
Figure 2016504286
（結果）
生存率曲線（図2及び3を参照されたい）は、化合物B（30mg／kg／day）とボセンタン（100mg／kg／day）の組み合わせは、MCTグループと比較した場合、28日間の観察期間を生き残った動物の数を著しく（P＜0.05）増加させたことを明確に示す。生存のわずかな増加は、生存率曲線の右への移動によって書き換えられたMCT＋化合物Bグループに対しても観察された。MCTグループと比較して、ボセンタン処置300又は100mg／kg／dayの明確な利点は観察されなかった。
このように、ボセンタン単独の使用と比較して、化合物B単独の使用は、より大きな生存率をもたらした。さらに、化合物Bとボセンタンを組み合せた使用は、生存率に相乗効果をもたらした。
シャムグループで死んだ動物はいなかった。
図4a、4b、5a及び5bに示したように、化合物B単独、又はボセンタンとの組み合わせは、MCTグループと比較して、著しく心臓、RV及びフルトンインデックス（フルトンインデックス＝左心室と隔膜重量に対する右心室重量の比率、すなわちRV／LV＋S）を減少させた；減少の大きさは、化合物B＋Bos100組み合わせを用いたほうが、他の処置を用いたよりも高かった。ボセンタン300mg／kg／日は、MCTグループと比較して、著しくRV及びフルトンインデックスを減少させた。
MCTとともに投与された全てのグループは、シャム及びシャム＋化合物Bグループと比較して、心臓、RV、LV＋S、及びフルトンインデックスを著しく減少させた。
心臓の再構築に関しては、MCTグループと比較して、右心室肥大における、著しく、かつ統計学的に有意な減少が、MCT＋化合物B＋Bos100で観察され、同様なことが、MCT＋Bos300グループにおいても観察された。右心室肥大の著しい減少は、MCT＋Bos100及びMCT＋化合物Bグループにおいても観察された。
このように、化合物Bは、単独で使用しても、又はボセンタンと組み合わせて使用しても、肺傷害、特に肺動脈高血圧症に関して有益な効果を示した。
（合成実施例）
（実施例1）
（(R)-5-アミノメチル-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩）
酢酸エチル（3mL）中の、(R)-6,8-ジフルオロクロマン-3-イルアミン塩酸塩（0.22g、1.0mmol）、[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-オキソプロピル]カルバミン酸 tert-ブチルエステル（0.33g、1.1mmol）、 チオシアン酸カリウム（0.11g、1.1 mmol）、及び酢酸（0.3mL、5.0mmol）の撹拌した混合物を、2時間還流し、室温まで冷却し、その後、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発させた。該残渣を、酢酸エチル-石油エーテル混合液を溶離液として使用し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製した。結果として生じた油状物（0.23g）を酢酸エチル（2ml）に溶解し、それから、酢酸エチルに2M塩酸溶液（2 mL、4 mmol）を加え、該混合物を2時間、室温で撹拌した。沈殿物を濾過で取り除き、酢酸エチルで洗浄し、融点192℃（分解）の結晶を得た。
（実施例2）
（(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン）
メタノール（15ml）及びジクロロメタン（15ml）の混合物中の、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン（2.36g、7.58mmol）及びベンズアルデヒド（0.85ml、8.34mmol）にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（0.67g、10.66mmol）を、一部20〜25℃で加えた。混合物を64時間撹拌し、3N水酸化ナトリウムに続いて、撹拌しながら1N塩酸（12ml）でクエンチした。混合物を、DCM（100ml）で抽出し、有機相をブレイン（50ml）で洗浄し、乾燥（MgSO4）し、蒸発乾固した。残渣を、酢酸エチル及び酢酸エチルとメタノールの混合液（9：1）を溶離液として用い、シリカゲルカラムで精製した。生成物を含む、留分を集め、約20mlまで減圧下で蒸発させ、氷で冷却した。沈殿物を集め、酢酸エチル-石油エーテル（1：1）混合液で洗浄し、、大気中で乾燥した。収率は、1.25g（41％）であり、生成物は融点188〜90℃（2-プロパノール-DCM）を有した。
本発明が、添付した請求項の範囲内で修正し得ることは理解されよう。

Claims (28)

  1. 肺動脈高血圧症の治療に使用するための、式Iの化合物及び個々の(R)-及び(S)-鏡像異性体、又は鏡像異性体の混合物、及びその医薬として許容し得る塩であって：
    Figure 2016504286
     （式中、R1、R2及びR3は、同一であるか又は異なり、かつ水素、ハロゲン、アルキル、アルキルアリール、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を表し；R4は、水素、アルキル、-アルキルアリール、又は-アルキルヘテロアリールを表し；Xは、CH2、酸素原子、又は硫黄原子を表し；nは1、2、又は3であり、但し、nが1であるときは、XはCH2ではない）、任意に、少なくとも1の他の活性医薬成分と組み合わせる、前記化合物。
  2. 前記式Iの化合物が、式IAを有する、請求項1記載の使用のための化合物：
    Figure 2016504286
     （式中、R1、R2及びR3は、同一であるか又は異なり、かつ水素、ハロゲン、アルキル、アルキルアリール、アルキルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を表し；R4は、水素、アルキル、又は-アルキルアリール基を表し；Xは、CH2、酸素原子、又は硫黄原子を表し；nは1、2、又は3であり、但し、nが1であるときは、XはCH2ではない）。
  3. 前記式Iの化合物が、式IBを有する、請求項1記載の使用のための化合物：
    Figure 2016504286
     （式中、R1、R2及びR3は、同一であるか又は異なり、かつ水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノ基を表し；R4は、-アルキル-アリール、又はアルキル-ヘテロアリールを表し；Xは、CH2、酸素原子、又は硫黄原子を表し；nは、2又は3である）。
  4. XがOである、請求項1、2、又は3記載の使用のための化合物。
  5. nが2又は3である、請求項1〜4のいずれか一項記載の使用のための化合物。
  6. R1、R2及びR3の少なくとも1つがフッ素である、請求項1〜5のいずれか一項記載の使用のための化合物。
  7. 前記式Iの化合物が、（R）又は（S）鏡像異性体として提供される、請求項1〜6のいずれか一項記載の使用のための化合物。
  8. 前記式Iの化合物が、(R)-鏡像異性体として提供される、請求項7記載の使用のための化合物。
  9. 前記式Iの化合物が、以下から選択される、請求項1記載の使用のための化合物：
    (S)-5-(2-アミノエチル)-1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
    (S)-5-(2-アミノエチル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
    (R)-5-(2-アミノエチル)-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
    (R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
    (R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
    (R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
    (R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
    (R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
    (R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
    (R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
    (R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
    (S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
    (R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7,8-トリフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
    (R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-クロロ-8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
    (R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシ-8-クロロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
    (R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
    (R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
    (R)-5-(2-アミノエチル)-1-[6-(アセチルアミノ)クロマン-3-イル]-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
    (R)-5-アミノメチル-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
    (R)-5-アミノメチル-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
    (R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシ-7-ベンジルクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
    (R)-5-アミノメチル-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
    (R)-5-(3-アミノプロピル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
    (S)-5-(3-アミノプロピル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
    (R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
    (R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
    (R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール7-2-チオン；
    (R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
    (R)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
    (R)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
    (R)-1-クロマン-3-イル-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン；
    (R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン；又はその医薬として許容し得る塩。
  10. 前記式Iの化合物が、塩酸塩の形態で提供される、請求項8記載の使用のための化合物。
  11. 前記式Iの化合物が、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又はその医薬として許容し得る塩である、請求項1又は2記載の使用のための化合物。
  12. 前記式Iの化合物が、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの塩酸塩である、請求項10記載の使用のための化合物。
  13. R4が、-CH2-アリール、又は-CH2-ヘテロアリールを表す、請求項1又は3記載の使用のための化合物。
  14. R4がベンジルである、請求項12記載の使用のための化合物。
  15. 前記式Iの化合物が、式Xを有する、請求項1記載の使用のための化合物：
    Figure 2016504286
     。
  16. 前記式Iの化合物が、(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン、又は、その医薬として許容し得る塩である、請求項1又は3記載の使用のための化合物。
  17. 前記式Iの化合物が、(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオンである、請求項15記載の使用のための化合物。
  18. 前記少なくとも1の他の活性医薬成分が以下のリストから1以上選択される、請求項1〜16のいずれか一項記載の使用のための化合物：
    エポプロステノール、イロプロスト、ボセンタン、アンブリセンタン、シタキセンタン、シルデナフィル、タダラフィル、アムロジピン、フェロジピン、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニカルジピンイソソルビドジニトレート、イソソルビド-5-モノニトレート、ワルファリン、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、トランドラプリル、キナプリル、ラミプリル、ペリンドプリル、ゾフェノプリル、シラザプリル、イミダプリル、ロサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、フロセミド、エタクリン酸、トラセミド(トルセミド)、アゾセミド (アクソセミド)、ピレタニド、トリパミド、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アミロライド、トリアムテレン、スピロノラクトン、カンレノン、カンレノ酸カリウム、及びエプレレノン。
  19. 1以上の以下の状態：呼吸困難、息切れ、疲労、めまい、足首又は脚の膨張（浮腫）、青みを帯びた唇又は皮膚（チアノーゼ）、胸痛、脈拍及び動悸の速まりを含む、肺傷害の治療に使用するための、任意に少なくとも1の他の活性医薬成分と組み合わせる、請求項1〜17のいずれか一項記載の式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩。
  20. 肺動脈高血圧症の治療方法であって、請求項1〜17のいずれか一項記載の式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩の治療上有効な量を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
  21. 1以上の以下の状態：呼吸困難、息切れ、疲労、めまい、足首又は脚の膨張（浮腫）、青みを帯びた唇又は皮膚（チアノーゼ）、胸痛、脈拍及び動悸の速まりを含む、肺傷害の治療方法であって、請求項1〜17のいずれか一項記載の式Iの化合物、又はその医薬として許容し得る塩の治療上有効な量を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
  22. 請求項1〜17のいずれか一項記載の式Iの化合物又はその医薬として許容し得る塩を、少なくとも1のエンドセリン拮抗薬と組み合わせて含む、医薬組成物。
  23. 前記式Iの化合物が、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩である、請求項21記載の医薬組成物。
  24. 前記式Iの化合物が、(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオンである、請求項21記載の医薬組成物。
  25. 前記エンドセリン拮抗薬がボセンタンである、請求項21、22又は23記載の医薬組成物。
  26. 1以上の不活性な医薬として許容し得る担体をさらに含む、請求項21〜24のいずれか一項記載の医薬組成物。
  27. 前記式Iの化合物が、(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオンであり、前記エンドセリン拮抗薬が、ボセンタンであり、任意に、さらに1以上の不活性な医薬として許容し得る担体を含み、 (R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオンの投与量が、10mg／日〜50mg／日であり、かつボセンタンの投与量が50〜350mg／日である、請求項21記載の医薬組成物。
  28. 前記ボセンタンの投与量が80〜120mg／日である、請求項27記載の医薬組成物。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN2015DN04089A (ja) 2012-11-14 2015-10-09 BIAL PORTELA & Cª S A
GB201810395D0 (en) * 2018-06-25 2018-08-08 Bial Portela & Ca Sa Formulations comprising dopamine-beta-hydroxylase inhibitors and methods for their preparation
WO2021005623A1 (en) * 2019-07-08 2021-01-14 Msd Wellcome Trust Hilleman Laboratories Pvt. Ltd. A vaccine formulation for protection against enterotoxigenic e. coli (etec) and cholera

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03163022A (ja) * 1990-11-16 1991-07-15 Teijin Ltd プロスタサイクリン類を有効成分とする薬学的組成物
JPH09512269A (ja) * 1994-04-26 1997-12-09 シンテックス（ユー・エス・エイ） インコーポレイテッド ベンゾシクロアルキルアゾールチオン誘導体
JP2002513397A (ja) * 1997-01-30 2002-05-08 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・カンパニー エンドセリン拮抗薬：ｎ−〔〔２’−〔〔（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）アミノ〕スルホニル〕−４−（２−オキサゾリル）〔１，１’−ビフェニル〕−２−イル〕メチル〕−ｎ，３，３−トリメチルブタンアミドおよびｎ−（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）−２’−〔（３，３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル〕−４’−（２−オキサゾリル）〔１，１’−ビフェニル〕−２−スルホンアミドおよびそれらの塩
JP2006507261A (ja) * 2002-10-11 2006-03-02 ポルテラ・アンド・シーエー・エスエー ドーパミン−ベータ−ヒドロキシラーゼの末梢選択的阻害剤としてのイミダゾール誘導体、及びこれらの用途
JP2010526136A (ja) * 2007-05-08 2010-07-29 バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼの阻害剤としての１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン誘導体
JP2011508775A (ja) * 2008-01-03 2011-03-17 ビオマリン プハルマセウトイカル インコーポレイテッド Ｂｈ４応答性状態を治療するためのプテリン類似体

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2412856A1 (en) * 2002-11-27 2004-05-27 Frederic Bodin Pharmaceutical composition for the treatment of pulmonary arterial hypertension
GB0600709D0 (en) 2006-01-13 2006-02-22 Portela & Ca Sa Drug combinations
GB0610804D0 (en) * 2006-05-31 2006-07-12 Portela & Ca Sa New crystal forms
GB0700635D0 (en) 2007-01-12 2007-02-21 Portela & Ca Sa Therapy
CA2686736A1 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Abraxis Bioscience, Llc Nanoparticle compositions comprising rapamycin for treating pulmonary hypertension
JP2011506315A (ja) * 2007-12-05 2011-03-03 バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． 新たな塩、及び結晶形
AR070841A1 (es) * 2008-03-13 2010-05-05 Bial Portela & Ca Sa Proceso de hidrogenacion catalitica asimetrica
AR071632A1 (es) * 2008-05-06 2010-06-30 Bial Portela & Ca Sa Proceso catalitico para hidrogenacion asimetrica en la sintesis de inhibidores de la dopamina-beta-hidroxilasa"
DE102008054205A1 (de) * 2008-10-31 2010-05-06 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Verwendung von Helium-Sauerstoff-Gasgemischen zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
CN103380128B (zh) * 2010-12-22 2017-03-01 拜欧波尔特拉及正大有限公司 晶型及其制备方法
IN2015DN04089A (ja) 2012-11-14 2015-10-09 BIAL PORTELA & Cª S A

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH03163022A (ja) * 1990-11-16 1991-07-15 Teijin Ltd プロスタサイクリン類を有効成分とする薬学的組成物
JPH09512269A (ja) * 1994-04-26 1997-12-09 シンテックス（ユー・エス・エイ） インコーポレイテッド ベンゾシクロアルキルアゾールチオン誘導体
JP2002513397A (ja) * 1997-01-30 2002-05-08 ブリストル−マイヤーズ・スクイブ・カンパニー エンドセリン拮抗薬：ｎ−〔〔２’−〔〔（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）アミノ〕スルホニル〕−４−（２−オキサゾリル）〔１，１’−ビフェニル〕−２−イル〕メチル〕−ｎ，３，３−トリメチルブタンアミドおよびｎ−（４，５−ジメチル−３−イソキサゾリル）−２’−〔（３，３−ジメチル−２−オキソ−１−ピロリジニル）メチル〕−４’−（２−オキサゾリル）〔１，１’−ビフェニル〕−２−スルホンアミドおよびそれらの塩
JP2006507261A (ja) * 2002-10-11 2006-03-02 ポルテラ・アンド・シーエー・エスエー ドーパミン−ベータ−ヒドロキシラーゼの末梢選択的阻害剤としてのイミダゾール誘導体、及びこれらの用途
JP2010526136A (ja) * 2007-05-08 2010-07-29 バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼの阻害剤としての１，３−ジヒドロイミダゾール−２−チオン誘導体
JP2011508775A (ja) * 2008-01-03 2011-03-17 ビオマリン プハルマセウトイカル インコーポレイテッド Ｂｈ４応答性状態を治療するためのプテリン類似体

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY HEART AND CIRCULATORY PHYSIOLOGY, vol. 292, no. 5, JPN6017021750, 12 January 2007 (2007-01-12), pages 2316 - 2323, ISSN: 0003793194 *
JOURNAL OF CARDIOLOGY, vol. 60, no. 5, JPN6017021748, November 2012 (2012-11-01), pages 344 - 349, ISSN: 0003578142 *
THERAPEUTIC APHERESIS AND DIALYSIS, vol. 15, no. 4, JPN6017021749, 2011, pages 26, ISSN: 0003578143 *

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