MX2015005910A - Derivados de 1,3-dihidroimidazol-2-tiona para el uso en el tratamiento de hipertension arterial pulmonar y daño pulmonar. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula I: para el uso en el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar y las afecciones asociadas, en donde R1, R2 y R3 son el mismo o diferentes y significan hidrógenos, halógenos, alquilo, alquilarilo, alquiloxi, hidroxi, nitro, amino, alquilcarbonilamino, alquilamino o un grupo dialquilamino; R4 significa hidrógeno, alquilo, -alquilarilo o -alquilheteroarilo; X significa CH2, un átomo de oxígeno o átomo de azufre; n es 1, 2 ó 3, con la condición de que cuando n es 1, X no sea CH2 y los enantiómeros individuales (R)- y (S) o mezclas de enantiómeros y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

DERIVADOS DE 1,3-D1HIDROIMIDAZOL-2-TIONA PARA EL USO EN EL TRATAMIENTO DE HIPERTENSION ARTERIAL PULMONAR Y DAÑO PULMONAR DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con nuevas aplicaciones terapéuticas que involucran la siguiente clase de compuestos de la fórmula I: en donde Ri, R2 y R3 son el mismo o diferente y significan hidrógenos, halógenos, alquilo, alquilarilo, alquiloxi, hidroxi, nitro, amino, alquilcarbonilamino, alquilamino o un grupo dialquilamino; R4 significa hidrógeno, alquilo, -alquilarilo o -alquilheteroarilo; X significa CH2, un átomo de oxígeno o átomo de azufre; n es 1, 2 ó 3, con la condición de que cuando n es 1, X no es CH2; y los enantiómeros (R)- y (S) individuales o mezclas de los enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos .

De acuerdo con un primer aspecto de la presente Ref.: 256302 invención, se proporciona un compuesto de la fórmula I para el uso en el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (PAH, por sus siglas en inglés), en donde Ri, R2 y R3 son el mismo o diferente y significan hidrógenos, halógenos, alquilo, alquilarilo, alquiloxi, hidroxi, nitro, amino, alquilcarbonilamino, un grupo alquilamino o dialquilamino; R4 significa hidrógeno, alquilo, -alquilarilo o alquilheteroarilo; X significa CH2, un átomo de oxígeno o átomo de azufre; n es 1, 2 ó 3, con la condición de que cuando n es 1, X no es CH2; y el compuesto de la fórmula I incluye sus enantiómeros individuales (R) y (S) o mezclas de los enantiómeros y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El compuesto de la fórmula I puede usarse solo o en combinación con otro ingrediente farmacéutico activo.

En una modalidad, X es 0.

En otra modalidad, por lo menos uno de Ri, R2 y R3 es flúor. De preferencia, por lo menos dos de Ri, R2 y 3 son flúor y el otro es hidrógeno.

A menos que se establezca lo contrario, en esta especificación el término alquilo (ya sea usado por sí mismo o usado en combinación con otros radicales) significa cadenas de hidrocarburos, lineal o ramificada, que contienen de uno a seis átomos de carbono, opcionalmente sustituido por grupos arilo, alcoxi, halógeno, alcoxicarbonilo o hidroxicarbonilo; el término arilo (ya sea usado solo o usado en combinación con otros radicales) significa un grupo fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido por un grupo alquiloxi, halógeno o nitro; el término halógeno significa flúor, cloro, bromo o yodo; y el término heteroarilo significa un grupo heteroaromático, en donde los heteroátomos se seleccionan de 0, N o S. Además, los términos "alcoxi" y "alquiloxi" son intercambiables, a menos que se indique lo contrario.

De preferencia, el grupo heteroarilo se representa por un sistema de anillo heterocíclico aromático opcionalmente sustituido de hasta 10 átomos, que contiene uno a cuatro heteroátomos seleccionados de N, O o S. Convenientemente, el heteroarilo es un grupo heterofenilo, y el heterofenilo incluye de 1 a 4 heteroátomos, siendo el o cada heteroátomo seleccionado independientemente de O, N o S. Convenientemente, el heteroarilo es un grupo heteronaftilo, y el heteronaftilo incluye de 1 a 4 heteroátomos, siendo el o cada heteroátomo seleccionado independientemente de O, N o S. Ejemplos de los heterociclos aromáticos preferidos de hasta 10 átomos incluyen, pero no se limitan a bencimidazol, benzofurano, benzotiofeno, benzoxazol, benzotiazol, carbazol, cinolina, furano, imidazol, indol, indazol, isoindol, isoquinolina, isoxazol, isotiazol, oxazol, oxadiazol, oxatiazol, oxatiazolidina, fenazina, fenotiazina, fenoxazina, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrol, quinolina, quinoxalina, quinazolina, tetrazol, tiofeno, tiadiazol, tiazol, tiopirano, triazina y triazol en todas sus configuraciones isoméricas. Estos heterociclos puede ser insustituidos. Alternativamente, estos heterociclos puede ser sustituidos una vez o varias veces por alquilo C1-C6, alcoxi Ci-C6, COOH, S03H, C0NH2Í SO2NH2, CONH2, SO2NH2, tiol, hidroxilo, nitro, ciano, fluoro, cloro, bromo, yodo, CF3 o OCF3.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I tiene la fórmula IA, en donde Ri, R2 y R3 son el mismo o diferente y significan hidrógenos, halógenos, alquilo, alquilarilo, alcoxi, hidroxi, nitro, amino, alquilcarbonilamino, alquilamino o un grupo dialquilamino; R4 significa hidrógeno, un grupo alquilo o -alquilarilo; X significa CH2, átomo de oxígeno o átomo de azufre; n es 1, 2 ó 3, con la condición de que cuando n es 1, X no es CH2. De esta manera, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula IA para el uso en el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (PAH), en donde el compuesto de la fórmula IA incluye su enantiómero (R) o (S), o una mezcla de los enantiómeros (R) y (S), y las sales o ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una modalidad, X es O.

En una modalidad, n es 2 ó 3.

En otra modalidad, por lo menos uno de Ri, R2 y R3 es flúor.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula IA es (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (compuesto A) opcionalmente en una forma salina. El compuesto A es convenientemente clorhidrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I tiene la fórmula IB: IB en donde Ri, R2 y R3 son el mismo o diferente y significan hidrógeno, halógeno, alquilo, nitro, amino, alquilcarbonilamino, alquilamino o un grupo dialquilamino; ¾ significa -alquil-arilo o -alquil-heteroarilo; X significa CH2, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; n es 2 ó 3. De esta manera, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula IB para el uso en el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (PAH), en donde el compuesto de la fórmula IA incluye su enantiómero (R) o (S), o una mezcla del enantiómero (R) y (S), y las sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.

En una modalidad preferida, n es 2.

En una modalidad preferida adicional, X es 0.

De preferencia, R4 significa -CE2-arilo o -CH2-heteroarilo.

En una modalidad, el grupo arilo de R4 es insustituido.

El grupo arilo de R4 puede ser preferentemente fenilo.

De manera deseable, uno de Ri, R2 y R3 es hidrógeno, y los otros son flúor.

El compuesto de la fórmula I puede proporcionarse como el enantiómero (R) o (S), o como una mezcla de los enantiómeros (R) y (S) en cualesquiera proporciones, incluyendo el racemato. El compuesto de la fórmula IA y de la fórmula IB consiste más preferentemente del enantiómero (R).

El compuesto puede proporcionarse convenientemente en la forma de la sal de clorhidrato. Sin embargo, dado el grupo amino alifático secundario, será obvio para la persona experimentada en la téenica que pueden usarse otras sales ácidas y están dentro del alcance de la invención reivindicada .

En una modalidad, el compuesto de la fórmula IB tiene la fórmula B : e De esta manera, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula B para el uso en el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (PAH), en donde el compuesto de la fórmula B incluye su enantiómero (R) o (S), una mezcla de su enantiómero (R) y (S), y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

El compuesto de la fórmula B puede proporcionarse como el enantiómero (R) o (S), o como una mezcla de los enantiómeros (R) y (S) en cualquiera de las proporciones, incluyendo el racemato. De preferencia, el compuesto de la fórmula B se proporciona como el enantiómero R, (R)-B (compuesto B): El compuesto de la fórmula B (o (R)-B) se proporciona convenientemente como la sal de clorhidrato. Sin embargo, dado el grupo amino alifático secundario, será obvio para un experimentado en la téenica que pueden usarse otras sales ácidas y están dentro del alcance de la invención reivindicada.

Será apreciado que el término "compuestos de la fórmula I", como se usa en la presente, abarca los compuestos de la fórmula I, IA, IB, B y (R)-B, y el compuesto A.

Los compuestos particulares de la fórmula I para el uso en el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar incluyen: (S) -5-(2-aminoetil) -1-(1,2,3, 4-tetrahidr onafta len-2-i 1)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (S )-5-(2-aminoet i1) -1-(5,7-difluoro-l, 2,3,4-tetrahidronaf talen- 2-il)-1,3 -dihidroimidazol -2-tiona ; (R) -5-(2-aminoetil) -1-croman- 3-i1-1 ,3-dihidroimidazol -2-t iona; (R) -5-(2-aminoetil) -1-(6-hidroxi croman- 3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil) -1-(8-hidroxi croman- 3-il)-l,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil) -1-(6-metoxi croman- 3-il) -1,3-dihidroimidazol -2-t iona; (R) -5-(2-aminoetil) -1-(8-metoxi croman- 3-il)-1,3 dihidroimidazol-2- tiona ; (R) -5-(2-aminoetil) -1-(6-fluoro croman- 3-i1)- 1,3 dihidroimidazol-2-tiona; (R) -5-(2-aminoetil) -1-(8-fluoro croman- 3-i1)- 1,3 dihidroimidazol-2-tiona; (R) -5-(2-aminoe ti1) -1-(6,7-dif luoroc román-3- i1) 1,3-dihidroimidazol-2 -tiona ; (R) -5-(2-aminoetil) -1-(6,8-di fluoroc román-3- il) 1,3-dihidroimidazol-2 -tiona ; (S) -5-(2-aminoetil) -1-(6,8-dif luoroc román-3- il) 1,3-dihidroimidazol-2- tiona ; (R) -5-(2-aminoetil) -1-(6,7,8 -trifluoroc román- 3-il) -1,3-dihidroimidazol-2- tiona ; (R )-5-(2-aminoetil) -1-(6-cloro -8-met oxicroman- 3 il) -1,3-dihidro imida zol-2-tiona; (R )-5-(2-aminoetil) -1-( 6-metoxi-8-cloroc román -3 i1) -1,3-dihidroimidazol -2-t iona; (R) -5-(2-aminoetil) -1-(6-nit roeromán -3-il)-l,3-dihidroimidazol-2- tiona ; (R) -5-(2-aminoetil) -1-(8-nit roeromán- 3-il)-1 ,3-dihidroimidazol -2-tiona ; (R) -5-(2-aminoetil) -1-[6- (acetilamino) croman- 3-il] -l,3-dihidroimidazol-2- tiona ; (R)-5-aminomet il-1 -croman-3-il-l,3- dihidroimidazol- 2- tiona; (R)-5-aminome ti1-1 -(6-hidroxi croman- 3-i1)-1, 3-dihidroimidazol -2-t iona; (R)-5-(2-aminoetil )-1-(6-hidroxi -7 -bencilcroman- 3 il) -1,3-dihidroimidazol-2- t iona; (R)-5-aminomet i1-1 -(6,8-dif luorocromán- 3-il )-1,3-dihidroimidazol- 2-t iona; (R)-5-(3-aminopropi 1)-1- (6,8-difluoroc román- 3-i1) 1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (S)-5-(3-aminopropi 1)-1-(5, 7-difluoro- 1,2,3 ,4-tetrahidronaf talen- 2-il)-1, 3-dihidroimidazol-2 -tiona ; (R ,S)-5- (2-aminoeti 1)-1-(6-hidroxi t iocromán- 3-i1) 1,3 -dihidroimidazol -2-tiona; (R ,S)-5- (2-aminoetil )-1-(6-me toxitioc román-3 -i1)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R )-5-(2-benci laminoe ti1)-1- (6-metoxicroman- 3-i1) 1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-bencilaminoetil) -1- (6-hidroxicroman- 3-il) -1,3-dihidroimidazol-2- t iona; (R)-1-(6-hidroxicroman- 3-il )-5-(2-metilaminoet il) 1 ,3-dihidroimidazol -2-1iona ; (R )-1-(6,8 -difluorocroman -3 -i1)-5- (2-metil aminoetil) -1,3-dihidroimidazol-2- tiona ; (R)-1-croman- 3-i1-5 -(2-meti laminoet i1)-1,3-dihidroimidazol - 2 - t iona ; o (R)-5-(2- (beneilamíno )eti1) -1-(6,8-di fluoroc román- 3-i 1)-1H-imidazol-2 (3H)-1iona .

Los compuestos anteriores pueden proporcionarse convenientemente en la forma de una sal farmacéu icamente aceptable, de preferencia la sal de clorhidrato .

En una modalidad, se proporciona (R)-5-(2— aminoetil) -1-(6,8-dif luorocroman- 3-i 1)-1,3-dihidroimidazol- 2-t iona o (R)- 5-(2-aminoet il)-1 -(6,8-dif luoroeromán -3-i1 )-1,3-dihidroimidazol-2- t ion , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, típicamente la sal de clorhidrato, para el uso en el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar. De preferencia, se proporciona la sal de clorhidrato de (R) -5-(2-aminoetil ) -1-(6,8-di fluorocroman- 3- il)-1,3-dihidroimidazol -2-t iona o (R)- 5-(2-aminoe ti1)-1 -(6,8-dif luoroerornan-3-i1 )-1,3-dihidroimidazol-2-tiona para el uso en el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar. La (R)-5 -(2-aminoe ti1)-1 -(6,8-dif luorocroman- 3-il) -l,3-dihidroimidazol-2-tiona o (R) -5-(2-aminoetil) -1-(6,8-dif luorocroman- 3- il)-1,3-dihidroimidazol -2-t iona, o las sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse en combinación con uno o más ingredientes farmacéuticos activos, como se describe a continuación.

En una modalidad se proporciona (R)-5-(2- (becilamino) etil)-1- (6,8-di fluoroeromán- 3-il )-1H-imidazol -2 (3H)-tiona o (R) -5-(2-aminoe ti1)- 1-(6,8-dif luorocroman- 3-il) -1,3-dihidroimidazol -2-tiona, o unas sal farmacéuticamente aceptable del mismo, típicamente la sal de clorhidrato, para el uso en el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar. De preferencia, se proporciona (R)-5-(2- (benc ilamino) etil)-1- (6,8-dif luorocromán- 3-il) -1H-imidazol -2 (3H)-1iona o (R)-5- (2-aminoetil) -1- (6,8-dif luoroeromán- 3-il) -1,3-dihidroimidazol-2 -t iona (clorhidrato) para el uso en el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar. La (R)-5-(2-(benc ilamino) etil)-1- (6,8-dif luorocromán- 3-il) -1H-imidazol-2 (3H)-tiona o (R)- 5-(2-aminoe ti1)-1 -(6,8-dif luorocromán -3-i1 )-1,3-dihidroimidazol -2-tiona , o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma, pueden usarse en combinación con uno o más ingrediente f rmacéuticos activos, como se describe a continuación .

La preparación de los compuestos de la fórmula I se describe en W02004/033447 y W02008/136695 .

Se hace referencia a "Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension" (European Heart Journal (2009) 30, 2493-2537) para los detalles sobre la definición, clasificación y patología y las características patobiológicas de la PAH.

Típicamente, la hipertensión pulmonar es un grupo de enfermedades caracterizadas por un aumento progresivo de la resistencia vascular pulmonar, que conduce a insuficiencia ventricular derecha y muerte prematura. Puede definirse por medio de una presión arterial pulmonar media mayor de 25 mmHg en reposo.

La PAH se ha clasificado clínicamente por WHO en 5 grupos, de acuerdo con la causa de la enfermedad, y los síntomas pueden diferir, dependiendo del "grupo" que causó la enfermedad. Sin embargo, los síntomas "comunes" son como sigue: • Dificultad en la respiración o acortamiento de la respiración (síntoma principal) • Fatiga • Mareo • Hinchazón en los tobillos o piernas (edema) • Labios y piel azulados (cianosis) • Dolor de tórax • Pulso acelerado y palpitaciones Una clasificación clínica de PAH se ha emprendido y reportado por Si onneau G et al en "Updated clinical classif ication of pulmonary hyper tension" , J Am Coll Cardiol 2009; 54:S43-S54. La PAH se clasificó como sigue : Clasificación clínica de la hipertensión arterial pulmonar (PAH): 1 .1 Idiopática 1.2 Hereditaria 1.2.1 Receptor de tipo II de la proteína morfogénica ósea (BMPR2) 1.2.2 Cinasa 1 similar al receptor de activina cinasa (ALK1), endoglina (con o sin telangiectasia hemorrágica hereditaria) 1.2.3 Desconocido 1.3 Inducido por fármacos y toxinas 1.4 Asociado con (Asociado con PAH, APAH) 1.4.1 Enfermedades de tejido conectivo 1.4.2 Infección por V1H 1.4.3 Hipertensión portal 1.4.4 Enfermedad cardiaca congénita 1.4.5 Esquís tosomiasis 1.4.6 Anemia hemolítica crónica 1.5 Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido El WHO también ha proporcionado la siguiente clasificación de valoración funcional: En una modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I en particular, (R)-5-(2- (bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (clorhidrato), ya sea sólo o en combinación con uno o más de otros ingredientes farmacéuticos activos (APIs, por sus siglas en inglés), para el uso en el tratamiento de uno o más de las clases anteriores de PAH. La PAH puede caracterizarse por una presión arterial pulmonar media mayor de 25 mmHg en reposo.

En una modalidad, la presente invención se relaciona con un compuesto de la fórmula I en particular, (R)-5-(2- (bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocromán-3-il)-lH-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocromán-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (clorhidrato), ya sea sólo o en combinación con uno o más de otros ingredientes farmacéuticos activos, para el uso en el tratamiento de uno o más de las clases anteriores de PAH. La PAH puede caracterizarse por una presión arterial pulmonar media mayor de 25 mmHg en reposo.

Como se usa en la presente, el término tratamiento y variaciones, tales como "tratar" o "tratamiento", se refieren a cualquier régimen que puede beneficiar a un animal humano o no humano. El tratamiento puede ser con respecto a una afección existente o puede ser profiláctico (tratamiento preventivo) . El tratamiento puede incluir efectos curativos, de alivio o profiláctico. El tratamiento también puede involucrar curado, alivio o prevención de los síntomas asociados con el trastorno, en lugar de actuar sobre la causa fundamental del trastorno. El tratamiento con un compuesto de la fórmula I en combinación con una de las otras clases de compuestos incluye la administración simultánea y secuencial de dos o más fármacos.

Los efectos terapéuticos benéficos esperados de los compuestos de la fórmula I en particular, (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (clorhidrato) en el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar se han descrito anteriormente. Se apreciará que los compuestos de la fórmula I en particular, (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (clorhidrato) también puede exhibir efectos terapéuticos benéficos en el tratamiento de las afecciones asociadas con la PAH, por ejemplo, las afecciones que exhiben daño pulmonar. Estas afecciones incluyen dificultades respiratorias, acortamiento de la respiración, fatiga, mareo, hinchazón en los tobillos o piernas (edema), labios y piel azulados (cianosis), dolor de tórax, pulso acelerado y palpitaciones. El tratamiento de tales afecciones con los compuestos de la fórmula I, en particular, (R)-5-(2- (bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, o las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas, forma otro aspecto de la presente invención. De esta manera, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I en particular, (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-lH-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas para el uso en el tratamiento de enfermedad pulmonar. Convenientemente, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I en particular, (R)-5-(2- (bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-lH-imidazol-2 (3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas para el uso en el tratamiento de una o más de las siguientes afecciones: dificultades respiratorias, acortamiento de la respiración, fatiga, mareo, hinchazón en los tobillos o piernas (edema), labios y piel azulados (cianosis), dolor de tórax, pulso acelerado y palpitaciones .

Las pruebas clínicas pueden llevarse a cabo para demostrar la eficacia terapéutica de un compuesto de la fórmula I, en particular, (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (clorhidrato), ya sea sólo o en combinación con uno o más de otros ingredientes farmacéuticos activos, en el tratamiento de PAH. De preferencia, la prueba clínica es una prueba aleatoria controlada; convenientemente la prueba es una prueba doble ciego.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, en particular, (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-lH-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1- (6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas, como se describió anteriormente, a un paciente en necesidad del mismo, opcionalmente en combinación con otro API, tal como los listados a continuación. La PAH puede caracterizarse por una presión arterial pulmonar media mayor de 25 mmHg en reposo.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un método de tratamiento de lesión pulmonar que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, en particular, (R)-5-(2- (bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol- 2 (3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, o una sal farmacéuticamente aceptable de las mismas como se describió anteriormente, a un paciente en necesidad del mismo, opcionalmente en combinación con otro API, tal como los listados a continuación. Convenientemente, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una o más de las siguientes afecciones: dificultades respiratorias, acortamiento de la respiración, fatiga, mareo, hinchazón en los tobillos o piernas (edema), labios y piel azulados (cianosis), dolor de tórax, pulso acelerado y palpitaciones, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I, en particular, (R)-5-(2- (bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-lH-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, o una sal farmacéuticamente aceptables de la misma, como se describió anteriormente, a un paciente en necesidad del mismo, opcionalmente en combinación con otro API, tal como el listado a continuación.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, en particular, (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-lH-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2- tiona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como se describió anteriormente, opcionalmente en combinación con otro API, tal como se listan a continuación, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar. La PAH puede caracterizarse por una presión arterial pulmonar media mayor de 25 mmHg en reposo.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, en particular, (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como se describió anteriormente, opcionalmente en combinación con otro API, tal como el listado a continuación, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de lesión pulmonar. Convenientemente, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la fórmula I, en particular, (R)-5- (2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como se describió anteriormente, opcionalmente en combinación con otro API, tal como el litado anteriormente, en la manufactura de un medicamento para el tratamiento de uno o más de los siguientes: dificultades de respiración, acortamiento de la respiración, fatiga, mareo, hinchazón en los tobillos o piernas (edema), labios y piel azulados (cianosis), dolor de tórax, pulso acelerado y palpitaciones.

El compuesto de la fórmula I, en particular, (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, convenientemente para el uso como se describió anteriormente, puede formularse en una composición farmacéutica, opcionalmente en combinación con otro API, tal como el listado a continuación.

Para la preparación de las composiciones farmacéuticas de los compuestos de la fórmula I, en particular, (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-lH-imidazol-2 (3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (clorhidrato), los vehículos inertes farmacéuticamente aceptables se mezclan con los compuestos activos. Los vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones de forma sólida incluyen polvos, comprimidos, gránulos dispersables y cápsulas. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglomerantes o agentes de desintegración de comprimidos; también puede ser un material de encapsulación.

De preferencia, la composición farmacéutica está en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, una composición envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de la composición, tales como comprimidos empaquetados, cápsulas y polvos en ampolletas o ámpulas. Las dosificaciones pueden variarse dependiendo del requerimiento del paciente, la gravedad de la enfermedad y el compuesto particular que es empleado. Por conveniencia, la dosificación diaria total puede dividirse y administrarse en porciones a través de todo el día. Se espera que la administración sea más apropiada una vez o dos veces al día.

Cuando el compuesto de la fórmula I está en la forma del compuesto B ((R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona), la dosis del compuesto B está en el intervalo de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 50 mg/día, de preferencia, en el intervalo de aproximadamente 15 mg/día a aproximadamente 45 mg/día, más preferentemente en el intervalo de aproximadamente 20 mg/día a aproximadamente 40 mg/día, más preferentemente en el intervalo de aproximadamente 25 mg/día a aproximadamente 35 mg/día, típicamente de aproximadamente 30 mg/día. De preferencia, el compuesto B está en la forma de una dosificación diaria simple. De esta manera, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto B en la cantidad descrita anteriormente para el uso en el tratamiento de PAH. La PAH puede caracterizarse por una presión arterial pulmonar media mayor de 25 mmHg en reposo.

La composición además puede comprender otro ingrediente farmacéutico activo. Los ingredientes activos apropiados se describen en W02007/081232 y WO2008/136695.

El compuesto de la fórmula I, en particular, (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2 (3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (clorhidrato), puede usarse en conjunto con otro ingrediente farmacéutico activo, es decir, con una o más de otras clases de compuestos. El compuesto de la fórmula I, en particular, (R)-5-(2- (bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocromán-3-il)-1H-imidazol-2 (3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (clorhidrato), puede usarse en la administración simultánea o secuencial. Para la administración simultánea, el compuesto de la fórmula I, en particular, (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-lH-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1- (6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (clorhidrato), puede incorporarse en la misma composición como una composición de dosis fija, como se observó anteriormente, o puede administrarse como dos composiciones separadas. Los ingredientes activos apropiados se describen en W02007/081232 y W02008/136695.

Típicamente, el otro ingrediente activo se selecciona de la siguiente una o más de las siguientes clases: diuréticos; antagonistas beta-adrenérgicos; agonistas alfa 2-adrenérgicos; antagonistas alfa 1-adrenérgicos; antagonistas beta- y alfa-adrenérgicos duales; bloqueadores del canal de calcio; activadores del canal de potasio; anti-arrítmicos; inhibidores ACE; antagonistas del receptor de angiotensina (por ejemplo, ATI); inhibidores de renina; disminuyentes de lípidos, inhibidores de vasopeptidasa; nitratos; antagonistas de endotelina/inhibidores del receptor de endotelina; inhibidores de endopeptidasa neutral; vacunas de anti-angiotensina; vasodilatadores; inhibidores de fosfodiesterasa; glucósidos cardiacos; antagonistas de serotonina; agentes de acción del SNC; sensibilizadores de calcio; inhibidores de HMG CoA reductasa; antagonistas de vasopresina; antagonistas del receptor de adenosina Al; agonistas del péptido natriurético atrial (ANP, por sus siglas en inglés); agentes de quelación; receptor del factor de liberación de corticotrofina; agonistas del péptido-1 similar a glucagón; inhibidores de ATPasa de sodio, potasio; rompedores de reticulación de productos terminales de glucosilación avanzada (AGE, por sus siglas en inglés); inhibidores de la enzima de conversión de neprilisina/endotelina mezclada (NEP/ECE); agonistas del receptor de nociceptina (ORL-1, por sus siglas en inglés) (por ejemplo, alprazolam); inhibidores de xantina oxidasa; agonistas de benzodiazepina; activadores de miosina cardiaca; inhibidores de quimasa; mejoradores de la transcripción de sintasa de óxido nítrico endotelial (ENOS, por sus siglas en inglés); e inhibidores de endopeptidasa neutral, tal como tiorfano, en particular antagonistas del receptor de angiotensina, inhibidores de fosfodiesterasa e inhibidores del receptor de endotelina.

La invención también visualiza el uso de nepicastat con las clases de compuestos descritos anteriormente.

El otro ingrediente activo puede seleccionarse de uno o más de los siguientes: epoprostenol (por ejemplo, inyectado continuamente a través de un catéter intravenoso (IV)), iloprost (por ejemplo, inhalado), bosentan, ambrisentan, sitaxentan, sildenafil, tadalafil, amlodipina, felodipina, diltiazem, nifedipina, dinitrato de isosorburo de nicardipina, isosorburo-5-mononitrato, warfarina, captopril, enalapril, lisinopril, benazepril, fosinopril, trandolapril, quinapril, ramipril, perindopril, zofenopril, cilazapril, imidapril, losartan, candersartan, olmesartan, irbesartan, eprosartan, telmisartan, valsartan, acetazolamide, diclorfenamida, metazolamida, furosemida, ácido etacrínico, torasemida (torsemida), azosemida (axosemida), piretanida, tripamida, hidroclorotiazida, clorotiazida, bendroflumetiazida, meticlotiazida, politiazida, triclormetiazida, clortalidona, indapamida, metolazona, quinetazona, arailorida, triamtereno, espironolactona, canrenona, canrenoato de potasio y eplerenona. Convenientemente, uno de los otros ingredientes activos anteriores se combina con el compuesto de la fórmula I, en particular, (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1- (6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (clorhidrato).

Otros APIs usados en el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar también pueden combinarse con el compuesto de la fórmula I.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I, en particular, (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-lH-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1- (6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (clorhidrato), se usa en combinación con un antagonista de endotelina. Convenientemente, el antagonista de endotelina es bosentan, sitaxentan o ambrisentan.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I, en particular, (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-lH-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1- (6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2- tiona (clorhidrato), se usa en combinación con un análogo de prostacielina. Convenientemente, el análogo de prostaciclina se selecciona de epoprostenol (por ejemplo, inyectado continuamente a través de un catéter intravenoso (IV)), iloprost (por ejemplo, inhalado), treprostinil y beraprost.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I, en particular, (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (clorhidrato), se usa en combinación con un inhibidor de fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE-5). Convenientemente, el inhibidor de PDE-5 se selecciona de sildenafil y tadalafil.

En una modalidad, el compuesto de la fórmula I, en particular, (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-lH-imidazol-2(3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (clorhidrato), se usa en combinación con un bloqueador del canal del calcio (CCB). Convenientemente, el CCB se selecciona de nifedipina, dilitiazem, amlodipina y felodipina.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, en particular, (R)-5-(2- (bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-lH-imidazol- 2 (3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3- il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma como se describió anteriormente y un antagonista de endotelina. Convenientemente, el antagonista de endotelina es bosentan. La combinación farmacéutica también puede incluir uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

En una modalidad, se proporciona una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula IA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describió anteriormente y un antagonista de endotelina. De preferencia, la combinación comprende clorhidrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona y un antagonista de endotelina. Más preferentemente, la combinación comprende clorhidrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona y bosentan. La combinación farmacéutica también puede incluir uno o más vehículos inertes farmacéuticamente aceptables.

En una modalidad, se proporciona una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula IB o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describió anteriormente y un antagonista de endotelina. De preferencia, el compuesto de la fórmula IB es un compuesto de la fórmula (R)-B. Más preferentemente, la combinación comprende (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman- 3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona y un antagonista de endotelina. Más preferentemente, la combinación comprende (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-lH-imidazol-2 (3H)-tiona y bosentan. La combinación farmacéutica también puede incluir uno o más vehículos inertes farmacéuticamente aceptables.

De preferencia, la composición farmacéutica que comprende la combinación del compuesto de la fórmula I y el otro ingrediente farmacéutico activo está en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, composición envasada, conteniendo el envase cantidades discretas de la composición, tales como comprimidos empacados, cápsulas y polvos en ampolletas o ámpulas. De preferencia, el compuesto de la fórmula I en combinación con el otro ingrediente farmacéutico activo está en la forma de una dosificación diaria simple, es decir, una forma de dosificación unitaria que será administrada una vez al día.

Cuando el compuesto de la fórmula IB está en la forma del Compuesto B ((R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-lH-imidazol-2(3H)-tiona), la dosis del compuesto B puede ser en el intervalo de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 50 mg/día, de preferencia, en el intervalo de aproximadamente 15 mg/día a aproximadamente 45 mg/día, más preferentemente en el intervalo de aproximadamente 20 mg/día a aproximadamente 40 mg/día, más preferentemente en el intervalo de aproximadamente 25 mg/día a aproximadamente 35 mg/día, típicamente de aproximadamente 30 mg/día. Cuando el compuesto B se combina con bosentan, el bosentan puede estar en el intervalo de aproximadamente 50 mg/día a aproximadamente 350 mg/día, de preferencia, en el intervalo de aproximadamente 75 mg/día a aproximadamente 325 mg/día.

La dosis de bosentan en la composición farmacéutica que comprende una combinación del compuesto B y bosentan puede estar en el intervalo de aproximadamente 80 mg/día a aproximadamente 120 mg/día, más preferentemente en el intervalo de aproximadamente 90 mg/día a aproximadamente 110 mg/día, típicamente aproximadamente 100 mg/día. De esta manera, en una modalidad, las dosificaciones del compuesto B y bosentan pueden ser: Compuesto B en el intervalo de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 50 mg/día; y bosentan en el intervalo de aproximadamente 80 mg/día a aproximadamente 120 mg/día.

La dosis de bosentan en la composición farmacéutica que comprende una combinación del compuesto B y bosentan puede ser en el intervalo de aproximadamente 280 mg/día a aproximadamente 320 mg/día, más preferentemente en el intervalo de aproximadamente 290 mg/día a aproximadamente 310 mg/día, típicamente de aproximadamente 300 mg/día. De esta manera, en una modalidad, las dosificaciones del compuesto B y bosentan pueden ser: Compuesto B en el intervalo de aproximadamente 10 mg/día a aproximadamente 50 mg/día; y bosentan en el intervalo de aproximadamente 280 mg/día a aproximadamente 320 mg/día.

De preferencia, el compuesto B y bosentan está en la forma de una dosificación diaria simple. De esta manera, la presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende el Compuesto B y bosentan en las cantidades descritas anteriormente para el uso en el tratamiento de PAH. La PAH puede caracterizarse por una presión arterial pulmonar media mayor de 25 mmHg en reposo.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I, en particular, (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2 (3H)-tiona o (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, como se describió anteriormente y el inhibidor de fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE-5).

Convenientemente, el inhibidor de fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE-5) es sildenafil. La combinación farmacéutica también puede incluir uno o más de los vehículos inertes farmacéuticamente aceptables.

En una modalidad, se proporciona una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula IA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se describió anteriormente y un antagonista de endotelina. De preferencia, la combinación comprende clorhidrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona e inhibidor de fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE-5). Más preferentemente, la combinación comprende clorhidrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona y sildenafil. La combinación farmacéutica también puede incluir uno o más vehículos inertes farmacéuticamente aceptables.

En una modalidad, se proporciona una combinación farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula IB o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describió anteriormente y un antagonista de endotelina. De preferencia, el compuesto de la fórmula IB es un compuesto de la fórmula (R)-B. Más preferentemente, la combinación comprende (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2 (3H)-tiona y un inhibidor de fosfodiesterasa de tipo 5 (PDE-5). Más preferentemente, la combinación comprende (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona y sildenafil. La combinación farmacéutica también puede incluir uno o más vehículos inertes farmacéuticamente aceptables.

Se hace referencia ahora a las figuras anexas.

Figura 1 - representa un esquema del estudio descrito a continuación.

Figura 2 - Curvas de supervivencia de Kaplan-Mcyer desde el día de administración MCT desde un inicial de n=20 de ratas en cada grupo de animales.

Figura 3 - Curvas de supervivencia de Kaplan-Meyer desde el día de administración MCT desde un inicial n=20 de ratas en cada grupo de animales, excepto el MCT+Bos300 (n= 10).

Figuras 4a y4b - Relaciones de peso corporal (BW, por sus siglas en inglés) de sobrepeso (Figura 4a) y el índice de Fulton (RV/LF+S) (Figura 4b) de ratas tratadas con MCT (·), MCT+Bos300 (¦), MCT+BoslOO (A), MCT+Compuesto B (?), MCT+Compuesto B + BoslOO (¨), SHAM (o) y SHAM + Compuesto B (?) a 28 días después de la administración de MCT o vehículo (Sham). Los datos representan las medias ± sem de n=4-14. Significativamente diferentes de MCT (*P <0.05) o de Sham y Sham+Compuesto B (# P < 0.05).

Figuras 5a y 5b - Relaciones del ventrículo derecho (RV) (Figura 5a) y ventrículo izquierdo más septo (LV/S) del peso corporal de sobrepeso (BW) (Figura 5b) de ratas tratadas con MCT (·), MCT+Bos300 (¦), MCT+Bosl00 (A), MCT+Compuesto B (?), MCT+Compuesto B +Bosl00 (¨), SHAM (o) y SHAM + Compuesto B (?) a 28 días después de la administración de MCT o vehículo (Sham). Los datos representan medias + sem de n=4-14. Significativamente diferente de MCT (*P<0.05) o de Sham y Sham+Compuesto B (# P <0.05).

MATERIALES Y MÉTODOS Estudios in vivo Uno de los modelos animales más usados es el modelo de lesión pulmonar de monocrotalina (MCT) de hipertensión arterial pulmonar. La administración del MCT, que se metaboliza en el hígado a la deshidromonocrotalina de metabolito reactivo, resulta en un síndrome caracterizado por lesión pulmonar aguda, fibrosis pulmonar intersticial, arteritis pulmonar necrosante, hipertensión pulmonar, hipertrofia ventricular derecha (RV), miocarditis y enfermedad venooclusiva hepática.

PROCEDIMIENTO EXPERIMENTAL Modelo de lesión pulmonar de monocrotalina (MCT) de las condiciones de hipertensión arterial pulmonar El protocolo para usar es no estándar (Curr. Protoc. Pharmacol. 46:5.56.1-5.56.11(2009) John Wilcy & Sons Inc). A ratas, de 6-7 semanas de edad (150-200 g) se administran 60 mg/kg de MCT subcutáneamente, y la patología usualmente se desarrolla en el curso de 3 a 4 semanas iniciales con los animales moribundos dentro de las próximas 2 semanas (5ta.-6ta. semanas). Una disminución de 50% en el consumo de alimento y agua se cree que es indicativo del estado patológico suficientemente grave para la prueba.

Diseño experimental Se llevaron a cabo dos estudios separadamente y un análisis de combinación se realizó en los dos estudios. Cada estudio consistió en el esquema representado en la Figura 1.

El compuesto B se refiere a (R)-5-(2-bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona (es decir, el compuesto (R)-B como se mostró anteriormente). La estructura es como sigue: (R)-B = Compuesto B Los grupos de tratamiento para cada estudio fueron como sigue.

El compuesto B se obtuvo de Bial - Pórtela & Ca. , S.A.

La monocrotalina se obtuvo de Sequoia Research Products Limited. Bosentan (número CAS 157212-55-0) se obtuvo de APICHEM.

Abreviaciones: a. Bos = Bosentan b. Bos 100 = 100 mg/kg de bosentan c. Bos300 = 300 mg/kg de bosentan d. LV+S = Ventrículo izquierdo + septo e. MCT = Monocrotalina f. RV = Ventrículo derecho El diseño experimental de ambos estudios fue el mismo, con los animales al azar en siete grupos, cinco grupos de 10 animales cada uno (MCT, MCT+Bos300, MCT+Bosl00, MCT+Compuesto B, MCT+Compuesto B+Bosl00) y 2 grupos de 6 animales cada uno (SHAM y SHAM+Compuesto B).

Los detalles experimentales se describen en mayor detalle a continuación; brevemente, los compuestos se administran a ratas mezclados con el alimento de partida, el compuesto B (30 mg/kg/día) para los grupos MCT+Compuesto B y SHAM + Compuesto B, bosentan (300 mg/kg/día) para el grupo MCT+Bos300, bosentan (100 mg/kg/día) para el grupo MCT+Bosl00, Compuesto B+bosentan (30 + 100 mg/kg/día) para el grupo MCT + Compuesto B+Bosl00, y sin compuesto para los grupos MCT y SHAM. A los animales de los grupos MCT se administró MCT y a los animales de los grupos SHAM se administró el vehículo. Veintiocho días después, los animales sobrevivientes se sacrificaron, los tejidos se colectaron y se pesaron. Durante el periodo experimental total, se monitorearon el consumo de alimento, agua y el peso del animal. Las relaciones del peso del órgano al peso corporal (BW) se calcularon para evaluar la hipertrofia del órgano. El índice de RV/LV+S se calculó como un índice de hipertrofia RV. En cada estudio se usaron animales n= 10 para cada grupo de tratamiento MCT, y se usó n=6 para los grupos que no administró MCT. Los animales del grupo MCT+Bos300 del estudio 1 se consideraron para el análisis de supervivencia combinada, dado que estos presentaron inesperadamente un efecto de mortalidad mayor comparado con el grupo MCT. Sin embargo, los animales sobrevivientes de este grupo se consideran para el análisis de remodelación cardiaca.

Volúmenes de administración: 3 ml/kg para la administración subcutánea.

Condiciones de almacenamiento: Las sustancias serán almacenadas de acuerdo con las condiciones definidas en el certificado de análisis respectivo.

Adquisición y análisis de datos La adquisición de datos en bruto se realizó con los elementos de programación (software9 Gilson UniPointTM System versión 5.11. Todo el análisis de los datos se realizó usando los elementos de programación Prism 5 para Windows, versión 5.02 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA).

Análisis estadístico Todos los datos se expresan como la media + sem (Error estándar de la media) a menos que se indique lo contrario. Las diferencias entre los grupos de tratamiento se analizaron por ANOVA de un sentido y la prueba de comparación múltiple post-hoc de Newman-Keuls. Se consideró estadísticamente significativo P<0.05.

Las curvas de supervivencia se derivaron por el método de límite de producto de Kaplan y Meier, y se compararon usando la prueba logrank (Mantel Cox).

Estudio 1 - Detalles adicionales Los animales se administraron con alimento en polvo durante un periodo de adaptación de 3-5 días antes del inicio del tratamiento. Los compuestos se administraron a las ratas mezclados con el alimento (dieta el polvo) comenzando el día 2. Cuarenta y ocho horas después, en el día cero los animales de los grupos G1 a G5 se administraron con MCT subcutáneamente (60 mg/kg) mientras que los grupos restantes (G6 y G7) se administraron con el vehículo en lugar de MCT. El tratamiento se prolongó durante 28 días. El consumo de alimento, agua y el peso del animal se monitorearon durante la duración total del experimento .

En el día 28, los animales sobrevivientes se sacrificaron y después se colectaron los tejidos/órganos y se pesaron: hígado, riñón, pulmón, corazón y bazo. Los fémures se retiraron y se midieron. El corazón se disecó en el ventrículo derecho, ventrículo izquierdo + septo y éstos también se pesaron. La relación de órgano a peso corporal (BW) se calculó así como la relación del peso del órgano a la longitud del fémur. El índice de RV/LV+S es un índice de la hipertrofia RV. Las catecolaminas se evaluaron solamente en el ventrículo derecho y el ventrículo izquierdo + septo.

Se obtuvieron ratas Wistar macho de seis semanas de edad (151-187g) de Harían (España). Las ratas se mantuvieron 5 por caja, bajo condiciones ambientales controladas (ciclo de 12 horas de luz/oscuridad y temperatura ambiente 22+l°C).

Todos los grupos de animales se alimentaron con alimento en polvo, MCT (Gl, n=10) y SHAM (G6, n=6) se administraron como alimento normal y los otros grupos se administraron con alimento mezclado con los compuestos: MCT-Bos300 (G2, n=10) recibieron alimento con 300 mg/kg/día de bosentan, MCT-Bosl00 (G3, n=10) recibieron alimento con 100 mg/kg/día de bosentan, MCT-1058 (G4, n=10) recibieron alimento con 30 mg/kg/día de BIA 5-1058, MCT-1058-Bosl00 (G5, n=10) recibieron alimento con 100 mg/kg/día de bosentan más 30 mg/kg/día de BIA 5-1058 y SHAM-1058 (G7, n=6) recibieron alimento con 30 mg/kg/día de BIA 5-1058.

Cuarenta y ocho horas después los grupos de animales 1 a 5 se administraron con MCT (60 mg/kg) y los grupos 6 y 7 se administraron con el vehículo subcutáneamente en un volumen de 3 ml/kg.

MCT se preparó disolviendo a 300 mg/kg en HCl 1N, neutralizando con NaOH 1N y diluyendo a 20 mg/ml con agua estéril .

El consumo de agua y alimento para cada caja y los pesos de los animales individuales se midieron dos veces a la semana.

Los animales se mantuvieron bajo tratamiento durante 28 días después de la administración de MCT. Los animales que sobrevivieron, en tal momento, se anestesiaron con 60 mg/kg de pentobarbital administrado intraperitonealmente, y se sometieron a colección de tejido y órganos.

El bazo completo, el hígado completo, el riñón izquierdo y los pulmones se retiraron, se limpiaron y se pesaron. El corazón se retiró, se limpió de aurículas y tejido vascular y se pesó. El ventrículo derecho después se disecó del resto del corazón (ventrículo izquierdo + septo) y ambos se pesaron y colocaron en tubos que contienen PCA 0.2 M. Los fémures se retiraron, se limpiaron y se midió la longitud con un calibre.

Se calcularon las relaciones del peso del órgano al peso corporal y el peso del órgano a la longitud del fémur, así como la relación del peso ventricular derecho a ventricular izquierdo + peso de septo.

Los tejidos se dejaron en PCA 0.2 M (ácido perclórico) durante 24 h en la oscuridad a 4°C y después se congelaron a -80°C. Se midieron las catecolaminas en el ventrículo derecho y el ventrículo izquierdo + septo.

Cuantificación de catecolaininas Reactivos y materiales: Todos los reactivos se obtuvieron de Sigma-Aldrich. Las columnas SPE Sep-Pak Vac Alumina A, cartucho de 1 cc/100 mg 50-300im 100/caja se obtuvieron de Waters.

Tejidos: Los tejidos congelados en PCA 0.2 M se descongelaron, la fase líquida se removió, y se filtró a través de filtros Spin-X de 0.22 mm (Corning Costar) por centrifugación en microfuga durante 10 minutos a -5000 rpm, 4°C . Se cuantificaron noradrenalina y dopamina en filtrados por cromatografía líquida de alta presión con detección electroquímica (HPLC-ED).

Sistema de prueba: Gilson HPLC-ED 142 Método de prueba: Las condiciones cromatográficas fueron : Velocidad de flujo: 1 ml/min Columna analítica: Spheri-5 RP18 5 mhi, 4.6X250 mm, Perkin Elmer serie # 28918, lote # 07H8-1318806 Temperatura: Ambiente Volumen de inyección: 50 ml Fase móvil: EDTA 0.15 mM, acetato de sodio 0.1 M, ácido cítrico monohidratado 0.1 M, sulfato de octilo 1 mM, dibutilamina 1.0 mM, metanol al 10%, pH 3.5 con PCA Detector de PCA ajustado a: Modo amperométrico , potencial de 0.75 V, sensibilidad 2 nA Estudio 2 - Detalles adicionales Los animales se administraron con alimento en polvo durante un periodo de adaptación de 3-5 días antes del inicio del tratamiento. Los compuestos se administraron a ratas mezclados con el alimento (dieta en polvo) comenzando en el día -2. Cuarenta y ocho horas después, en el día cero los animales de los grupos G1 a G5 se administraron con MCT subcutáneamente (60 mg/kg) mientras que los grupos restantes (G6 y G7 ) se administraron con el vehículo en lugar de MCT. Se evaluaron el peso del animal, el consumo de alimento y agua dos veces a la semana y los animales se observaron regularmente para cualquiera de los signos de enfermedad. La mortalidad se registró, y en el día 28 los animales sobrevivientes se sacrificaron, se seleccionaron los órganos y se retiraron los fémures y se midieron.

Los órganos pesados fueron: hígado, riñón, pulmón, corazón y bazo. El corazón se disecó en el ventrículo derecho, ventrículo izquierdo + septo y éstos también se pesaron. Se calculó la relación de órgano a peso corporal (BW) así como la relación de peso del órgano a longitud del fémur. El índice de RV/LV+S es un índice de la hipertrofia RV.

Las ratas se alojaron en grupos de 5 en cajas macrolon en camas de madera con libre acceso a dieta de alimento en polvo (Código 113 - SAFE, 89290 Augy, Francia) y agua de la llave. La casa del animal se mantuvo en un ciclo de 12 horas de luz/oscuridad (0700 a 1900 horas) en una temperatura de ambiente controlado de 22+1 °C.

El tratamiento con el compuesto en el alimento comenzó en el día -2: para los grupos G4 y G7, BIA 5-1058 (30 mg/kg/día), para el grupo G2, bosentan (300 mg/kg/día) , para el grupo 3, bosentan (100 mg/kg/día), para el grupo 5, BIA 5-1058+bosentan (30 + 100 mg/kg/día) . A los animales restantes (grupos G1 y G6) se administraron alimento para ratas normal. Cuarenta y ocho horas después, en el día cero, a los animales de los grupos G1 a G5 se administraron MCT subcutáneamente (60 mg/kg/3 mL). A los grupos G6 y G7 se administraron el vehículo en lugar de MCT. El tratamiento se prolongó durante 4 semanas.

MCT se disolvió a 300 mg/kg en HCl 1 N, neutralizado con NaOH 1 N y se diluyó a 20 mg/ml con agua estéril.

El consumo de alimento, agua y el peso del animal se monitorearon durante todo el experimento. El consumo de agua y alimento se midió para cada caja dos veces a la semana. Los pesos de los animales individuales se determinaron dos veces a la semana.

Los animales se mantuvieron bajo tratamiento durante 28 días después de la administración de MCT. Los animales que sobrevivieron, en tal momento, se anestesiaron con 60 mg/kg de pentobarbital intraperitonealmente , y se sometieron a colección de tejido y órganos.

El bazo completo, el hígado completo, ambos riñones y los pulmones se retiraron, se limpiaron y se pesaron. El corazón se retiró, se limpió de aurículas y tejido vascular y se pesó. El ventrículo derecho después se disecó del resto del corazón (ventrículo izquierdo + septo) y ambos se pesaron. Los fémures se retiraron, se limpiaron y se midió la longitud con un calibre.

Se calcularon las relaciones del peso del órgano al peso corporal y el peso del órgano a la longitud del fémur, así como la relación del peso ventricular derecho a ventricular izquierdo + peso de septo.

Prueba de Irwin La prueba de Irwin (Irwin S. Psycopharmacologia 1968 : 13; 222-57) es un procedimiento observacional sistemático para valorar y registrar el estado del comportamiento y fisiológico de los roedores. Los animales se observaron de acuerdo a una batería de observación estandarizada para detectar los signos de neuro -comportamiento , neurovegetativo o psicotrópico o los efectos neurotóxicos . Un total de 30 parámetros se registran usando un procedimiento estandarizado a base de lo descrito por Irwin, 1968. Estos parámetros se distribuyen como sigue: 16 puntos para el perfil de comportamiento, 9 puntos para el perfil neurológico y 5 puntos para el perfil autonómico como se representa en la siguiente Tabla 1: Tabla 1 - Resultados Las curvas de supervivencia (ver las Figuras 2 y 3) muestran claramente que la combinación del compuesto (30 mg/kg/día) más bosentan (100 mg/kg/día) aumentaron significativamente (P<0.05) el número de animales que sobrevivieron el periodo de observación de 28 días, cuando se comparó con el grupo MCT. También se observó un ligero aumento en la supervivencia para el grupo MCT+Compuesto B traducido por un cambio a la derecha en la curva de supervivencia. No se observó un beneficio claro con los tratamientos con bosentan, 300 ó 100 mg/kg/día comparado con el grupo MCT.

De esta manera, el uso del compuesto B sólo resultó en mayores tasas de supervivencia comparado con el uso de bosentan sólo. Además, el uso combinado del compuesto B y bosentan resultó en un efecto sinérgico sobre las tasas de supervivencia.

Los animales no murieron en los grupos SHAM.

Como se muestra en las Figuras 4a, 4b, 5a y 5b, el compuesto B sólo o en combinación con bosentan disminuyó significativamente el corazón, RV y el índice de Fulton (en donde el índice de Fulton = la relación del peso del ventrículo derecho al ventrículo izquierdo más el peso del septo, es decir RV/LV+S) comparado con el grupo MCT; la magnitud de la disminución fue mayor con la combinación del compuesto B+Bosl00 que con los otros tratamientos. 300 rog/kcf/clía de bosentan disminuyó significativamente el RV y el índice de Fulton, comparado con el grupo MCT.

Todos los grupos que se administraron con MCT habían aumentado significativamente el corazón, RV, LV+S y el índice de Fulton, comparado con los grupos SHAM y SHAM + Compuesto B.

Considerando la remodelación cardiaca, se observó una disminución marcada y estadísticamente significativa en la hipertrofia ventricular derecha en el grupo MCT+Compuesto B+BoslOO, comparado con el grupo MCT, similarmente al observado en el grupo MCT+Bos300. También se observó una hipertrofia ventricular derecha disminuida significativa en los grupos MCT+BoslOO y MCT+Compuesto B.

De esta manera, el compuesto B, ya sea sólo o en combinación con bosentan, exhibe efectos benéficos con relación al daño pulmonar, particularmente hipertensión arterial pulmonar.

EJEMPLOS DE SÍNTESIS Ejemplo 1 Clorhidrato de (R)-5-aminometil-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona Una mezcla agitada de clorhidrato de (R)-6,8-difluorocroman-3-ilamina (0.22 g, 1.0 mmol), ter-butil éster del ácido (3-(ter-butildimetilsilaniloxi)-2- oxopropil]carbámico (0.33 g, 1.1 mmol), tiocianato de potasio (0.11 g, 1.1 mmol) y ácido acético (0.3 mL, 5.0 mmol) en acetato de etilo (3 mL) se sometió a reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, después se lavó con solución de bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna sobre gel de sílice gel usando una mezcla de acetato de etilo - éter de petróleo como eluyente. El aceite resultante (0.23 g) se disolvió en acetato de etilo (2 mi), tras lo cual se adicionó una solución de HCl 2M en acetato de etilo (2 mL, 4 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El precipitado se removió por filtración y se lavó con acetato de etilo para dar cristales de p.f.192°C (descomposición). Ejemplo 2 (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona A (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona (2.36 g, 7.58 mmol) y benzaldehído (0.85 mi, 8.34 mmol) en una mezcla de metanol (15 mi) y diclorometano (15 mi) se adicionó cianoborohidruro de sodio (0.67 g, 10.66 mmol) a 20-25°C en porciones. La mezcla se agitó durante 64 h, se apagó con HC1 1N (12 mi) con agitación, seguido de NaOH 3 N (12 mi). La mezcla se extrajo con DC (100 mi), la fase orgánica se lavó con salmuera (50 mi), se secó (MgSO4) y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó en una columna de gel de sílice con acetato de etilo y una mezcla de acetato de etilo con metanol (9:1) como eluyentes. Las fracciones que contienen el producto se colectaron, se evaporaron a presión reducida a aproximadamente 20 mi, después se enfriaron en hielo. El precipitado se colectó, se lavó con una mezcla de acetato de etilo - éter de petróleo (1:1), se secó en aire. El rendimiento fue de 1.25 g (41%), teniendo el producto un p.f. de 188-90°C (2-propanol-DCM).

Se apreciará que la invención puede modificarse dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (28)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Compuesto de la fórmula I: I para usarse en el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar, caracterizado porque Ri, R2 y R3 son el mismo o diferente y significan hidrógenos, halógenos, alquilo, alquilarilo, alquiloxi, hidroxi, nitro, amino, alquilcarbonilamino, alquilamino o un grupo dialquilamino; R4 significa hidrógeno, alquilo, -alquilarilo o alquilheteroarilo; X significa CH2, un átomo de oxígeno o átomo de azufre; n es 1, 2 ó 3, con la condición de que cuando n es 1, X no sea CH2; y los enantiómeros individuales (R)- y (S) o mezclas de enantiómeros y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, opcionalmente en combinación con por lo menos otro ingrediente farmacéutico activo.

2. Compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula I tiene la fórmula IA: IA en donde Ri, R2 y 3 son el mismo o diferente y significan hidrógenos, halógenos, alquilo, alquilarilo, alquiloxi, hidroxi, nitro, amino, alquilcarbonilamino, alquilamino o un grupo dialquilamino; R4 significa hidrógeno, alquilo o un grupo -alquilarilo; X significa CH2, un átomo de oxígeno o átomo de azufre; y n es 1, 2 ó 3, con la condición de que cuando n es 1, X no sea CH2.

3. Compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula I tiene la fórmula IB: IB en donde Ri R2 y R3 son el mismo o diferente y significan hidrógeno, halógeno, alquilo, nitro ammo, alquilcarbonilamino, alquilamino o un grupo dialquilamino; R4 significa -alquil-arilo o -alquil-heteroarilo; X significa CH2, un átomo de oxígeno o un átomo de azufre; y n es 2 ó 3.

4. Compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 1, 2 ó 3, en donde X es 0.

5. Compuesto para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde n es 2 ó 3.

6. Compuesto para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde por lo menos uno de Ri, R2 y R3 es flúor.

7. Compuesto para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto de la fórmula I se proporciona como el enantiómero (R) o (S).

8. Compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 7, en donde el compuesto de la fórmula I se proporciona como el enantiómero (R).

9. Compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula I se selecciona de: (S)-5-(2-aminoetil)-1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (S)-5-(2-aminoetil)-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-croman-3-il-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-hidroxicroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(8-hidroxicroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-( 6 -metoxicroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-( 8 -metoxicroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-1iona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-( 6 -fluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-( 8 -fluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-( 6 ,7-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-( 6 ,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (S)-5-(2-aminoetil)-1-( 6 ,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-( 6 ,7,8-trifluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-( 6 -cloro-8-metoxicroman-3-il)-1,3 dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-( 6 -metoxi-8-clorocroman-3-il)-1,3 dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-( 6 -nitrocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(8-nitrocroman-3-il)-1,3- dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-[6-(acetilamino)croman-3-il]-1,3 dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-aminometil-l-croman-3-il-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-aminometil-1-(6-hidroxicroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6-hidroxi-7-bencilcroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-1iona; (R)-5-aminometi1-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(3-aminopropil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (S)-5-(3-aminopropil)-1-(5,7-difluoro-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-il)-1,3-dihidroimidazol-2-1iona,- (R,S)-5-(2-aminoetil)-1-(6-hidroxitiocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R,S)-5-(2-aminoetil)-1-(6-metoxitiocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-bencilaminoetil)-1-(6-metoxicroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona: (R)-5-(2-bencilaminoetil)-1-(6-hidroxicroman-3-il)-1,3 dihidroimidazol-2-tiona; (R)-1-(6-hidroxicroman-3-il)-5-(2-metilaminoetil)-1,3-dihidroimidazol - 2 - 1 iona ,- (R)-1-(6,8-difluorocromán-3-i1)-5-(2-metilaminoetil)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-1-croman-3-il-5-(2-metilaminoetil)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona; (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

10. Compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 9, en donde el compuesto de la fórmula I se proporciona en la forma de la sal de clorhidrato.

11. Compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, en donde el compuesto de la fórmula I es (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 11, en donde el compuesto de la fórmula I es la sal de clorhidrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona.

13. Compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 1 ó 3, en donde R4 significa -CH-arilo o -CH2-heteroarilo.

14. Compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 12, en donde R4 es bencilo.

15. Compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 1, en donde el compuesto de la fórmula I tiene la fórmula X: X

16. Compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 1 ó 3, en donde el compuesto de la fórmula I es (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)- 1 H-imidazol-2(3H)-tiona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. Compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 16, en donde el compuesto de la fórmula I es (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona.

18. Compuesto para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde por lo menos un ingrediente farmacéutico activo es uno o más seleccionado de la siguiente lista: epoprostenol, iloprost, bosentan, ambrisentan, sitaxentan, sildenafil, tadalafil, amlodipina, felodipina, diltiazem, nifedipina, dinitrato de isosorburo de nicardipina, isosorburo-5-mononitrato, warfarina, captopril, enalapril, lisinopril, benazepril, fosinopril, trandolapril, quinapril, ramipril, perindopril, zofenopril, cilazapril, imidapril, losartan, candersartan, olmesartan, irbesartan, eprosartan, telmisartan, valsartan, acetazolamide, diclorfenamida, metazolamida, furosemida, ácido etacrínico, torasemida (torsemida), azosemida (axosemida), piretanida, tripamida, hidroclorotiazida, clorotiazida, bendroflumetiazida, meticlotiazida, politiazida, triclormetiazida, clortalidona, indapamida, metolazona, quinetazona, amilorida, triamtereno, espironolactona, canrenona, canrenoato de potasio y eplerenona.

19. Compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores para usarse en el tratamiento de daño pulmonar, que incluye uno o más de las siguientes afecciones: dificultadas respiratorias, acortamiento de la respiración, fatiga, mareo, hinchazón en los tobillos o piernas (edema), labios y piel azulados (cianosis), dolor de tórax, pulso acelerado y palpitaciones, opcionalmente en combinación con por lo menos otro ingrediente farmacéutico activo.

20. Método para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 a un paciente en necesidad del mismo.

21. Método para el tratamiento de daño pulmonar que incluye una o más de las siguientes afecciones: dificultades respiratorias, acortamiento de la respiración, fatiga, mareo, hinchazón en los tobillos o piernas (edema), labios y piel azulados (cianosis), dolor de tórax, pulso acelerado y palpitaciones, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la formula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 a un paciente en necesidad del mismo.

22. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 en combinación con por lo menos un antagonista de endotelina.

23. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el compuesto de la fórmula I es clorhidrato de (R)-5-(2-aminoetil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1,3-dihidroimidazol-2-tiona.

24. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el compuesto de la fórmula I es (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona.

25. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, 23 ó 24, caracterizada porque el antagonista de endotelina es bosentan.

26. Composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 22 a 25, caracterizada porque además comprende uno o más vehículos inertes farmacéuticamente aceptables.

27. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el compuesto de la fórmula I es (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-1H-imidazol-2(3H)-tiona, el antagonista de endotelina es bosentan, que además comprende opcionalmente uno o más vehículos inertes farmacéuticamente aceptables, en donde la dosis de (R)-5-(2-(bencilamino)etil)-1-(6,8-difluorocroman-3-il)-lH-imidazol-2(3H)-tiona es 10 mg/día a 50 mg/día y la dosis de bosentan es 50 a 350 mg/día.

28. Composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque la dosis de bosentan es de 80 a 120 mg/día.