JP6373275B2 - 肺動脈高血圧症及び肺障害の治療に使用するための1,3‐ジヒドロイミダゾール‐2‐チオン誘導体 - Google Patents
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Description
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7,8-トリフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-クロロ-8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシ-8-クロロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-[6-(アセチルアミノ)クロマン-3-イル]-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシ-7-ベンジルクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(3-アミノプロピル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(S)-5-(3-アミノプロピル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール7-2-チオン;
(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-1-クロマン-3-イル-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;又は
(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン。
・呼吸困難又は息切れ(主要な症状)
・疲労
・めまい
・足首又は脚の膨張(浮腫)
・青みを帯びた唇又は皮膚(チアノーゼ)
・胸痛
・脈拍及び動悸の速まり。
肺動脈高血圧症(PAH)の臨床的分類
1.1 特発性
1.2 遺伝性
1.2.1 骨形成タンパク質受容体タイプII(BMPR2)
1.2.2 アクチビン受容体様キナーゼ-1 (ALK1)、エンドグリン(遺伝性出血性毛細血管拡張症の有無)
1.2.3 不明
1.3 薬物及び毒素誘発性
1.4 関連(PAH、APAH関連)
1.4.1 結合組織病
1.4.2 HIV感染症
1.4.3 門脈高血圧症
1.4.4 先天性心疾患
1.4.5 住血吸虫病
1.4.6 慢性溶血性貧血症
1.5 新生児遷延性肺高血圧症。
機能の種類 症状の特徴
I 身体活動の制限を招くことがない肺高血圧症の患者。通常の身体活動は、呼吸困難又は疲労、胸痛、又は失神寸前をもたらさない。
II 身体活動のわずかな制限を招く肺高血圧症の患者。患者は、安静時に苦痛がない。通常の身体活動は、過度の呼吸困難又は疲労、胸痛、又は失神寸前をもたらさない。
III 身体活動の著しい制限を招く肺高血圧症の患者。患者は、安静時に苦痛がない。通常の活動以下では、過度の呼吸困難又は疲労、胸痛、又は失神寸前をもたらさない。
IV いかなる身体活動も無症状で行うことができない肺高血圧症の患者。これらの患者は、右心不全の徴候が表れる。呼吸困難及び/又は疲労は、安静時にでさえあるかもしれない。苦痛は、どんな身体活動によっても高まる。
(インビボ検討)
最もよく使われている動物モデルの1つは、肺静脈高血圧症のモノクロタリン(MCT)肺傷害モデルである。MCTの投与は、肝臓において反応性代謝物デヒドロモノクロタリンに代謝された結果として、急性肺傷害、間質性肺線維症、壊死性肺動脈炎、肺高血圧症、右心室(RV)肥大、心筋炎、及び肝静脈閉塞症をもたらす。
(肺動脈高血圧症のモノクロタリン(MCT)肺傷害モデルの準備)
使用するためのプロトコルは、標準プロトコルである(Curr. Protoc. Pharmacol. 46:5.56.1-5.56.11(2009)John Wiley&Sons Inc)。6〜7週齢(150〜200g)のラットに、皮下にMCT60mg/kgを投与し、病理は、一般に初期の3〜4週間のうちに発症し、次の2週間(5〜6週目)以内の動物の死亡を伴う。餌及び水の消費量の50%の減少は、試験するのに十分に重篤な病理学的状態を示していると考えられる。
2つの検討は、別々に実施され、かつ組み合わせの解析は、該2つの検討で行った。それぞれの検討は、図1中に表される計画からなる。
a. Bos=ボセンタン
b. Bos100=ボセンタン 100 mg/kg
c. Bos300=ボセンタン 300 mg/kg
d. LV+S=左心室+隔膜
e. MCT=モノクロタリン
f. RV=右心室
生データ取得は、Gilson UniPointTM System Software バージョン5.11で行った。全てのデータ分析は、Windows software用Prism 5 バージョン5.02 (GraphPad Software Inc., San Diego, CA)を利用して行った。
全てのデータは、特段の記載がない限り、平均値±標準誤差(平均値の標準誤差)を表す。処置グループ間の差を、一方向のANOVA及び事後のニューマン-コイルス多重比較判定法によって分析した。P<0.05は、統計的に有意であるとみなされる。
動物に、処置開始前3〜5日の適合期間に粉末の餌を与えた。化合物を、開始2日目に餌(粉末食)とともに混合した化合物を、ラットに与えた。48時間後、0日目に、グループG1からG5の動物には、皮下にMCT(60mg/kg)を投与した一方で、残ったグループ(G6及びG7)にはMCTの代わりにビヒクルを与えた。処置を28日間延長した。餌、水の消費量及び動物体重を、該試験の全期間にわたって監視した。
試薬及び材料:すべての試薬を、Sigma-Aldrich社から購入した。SPEカラムSep-Pak(登録商標)VacアルミナAカートリッジ1cc/100mg 50-300im 100/箱を、Waters社から購入した。
流速:1 ml/min
分析カラム:Spheri-5 RP18 5 μm、4.6X250 mm、Perkin Elmer シリアル#28918、ロット# 07H8-1318806
温度:周囲温度
注入量:50μl
移動相:0.15mM EDTA、0.1M 酢酸ナトリウム、0.1M クエン酸一水和物、1mM オクチルスルフェート、1.0mMジブチルアミン、10%メタノール、PCAを用いるpH3.5
検出器一式:電流測定モード
電位 0.75V
感度 2nA
動物に、処置開始前3〜5日間の適合期間に粉末の餌を与えた。開始2日目に、餌(粉末の餌)とともに混ぜた化合物をラットに与えた。48時間後、0日目にグループG1からG5の動物には、皮下に(60 mg/kg)MCTを投与し、一方で、残っているグループ(G6及びG7)には、MCTの代わりにビヒクルを与えた。動物重量、餌、及び水の消費量を、1週間に2回評価し、かつ動物は、定期的に、いかなる病気の徴候に対しても観察された。死亡率を、記録し、かつ28日目に生き残っている動物を、屠殺し、選択した臓器の重さを量り、かつ大腿骨を取り外し、測定した。
アーウィン試験は、体系的な観察方法であり、齧歯目の行動の状態及び生理学的な状態を評価し、得点するものである(Irwin S. Psycopharmacologia 1968:13;222-57)。神経行動学的(neurobehavioural)、自律神経又は向精神性の徴候、又は神経毒性効果を検出するために、標準化された観察バッテリーに従って、動物を観察した。合計30のパラメーターは、1968年にアーウィンによって記述された方法に基づき、標準化された方法を利用して記録する。これらのパラメーターは、次のとおりに区分される:下記表1に示すとおり、行動の特徴に対する16項目、神経学的特徴に対する9項目、及び自律神経性の特徴における5項目である。
生存率曲線(図2及び3を参照されたい)は、化合物B(30mg/kg/day)とボセンタン(100mg/kg/day)の組み合わせは、MCTグループと比較した場合、28日間の観察期間を生き残った動物の数を著しく(P<0.05)増加させたことを明確に示す。生存のわずかな増加は、生存率曲線の右への移動によって書き換えられたMCT+化合物Bグループに対しても観察された。MCTグループと比較して、ボセンタン処置300又は100mg/kg/dayの明確な利点は観察されなかった。
(実施例1)
((R)-5-アミノメチル-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン塩酸塩)
酢酸エチル(3mL)中の、(R)-6,8-ジフルオロクロマン-3-イルアミン塩酸塩(0.22g、1.0mmol)、[3-(tert-ブチルジメチルシラニルオキシ)-2-オキソプロピル]カルバミン酸 tert-ブチルエステル(0.33g、1.1mmol)、 チオシアン酸カリウム(0.11g、1.1 mmol)、及び酢酸(0.3mL、5.0mmol)の撹拌した混合物を、2時間還流し、室温まで冷却し、その後、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で蒸発させた。該残渣を、酢酸エチル-石油エーテル混合液を溶離液として使用し、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーで精製した。結果として生じた油状物(0.23g)を酢酸エチル(2ml)に溶解し、それから、酢酸エチルに2M塩酸溶液(2 mL、4 mmol)を加え、該混合物を2時間、室温で撹拌した。沈殿物を濾過で取り除き、酢酸エチルで洗浄し、融点192℃(分解)の結晶を得た。
((R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン)
メタノール(15ml)及びジクロロメタン(15ml)の混合物中の、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン(2.36g、7.58mmol)及びベンズアルデヒド(0.85ml、8.34mmol)にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.67g、10.66mmol)を、一部20〜25℃で加えた。混合物を64時間撹拌し、3N水酸化ナトリウムに続いて、撹拌しながら1N塩酸(12ml)でクエンチした。混合物を、DCM(100ml)で抽出し、有機相をブレイン(50ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、蒸発乾固した。残渣を、酢酸エチル及び酢酸エチルとメタノールの混合液(9:1)を溶離液として用い、シリカゲルカラムで精製した。生成物を含む、留分を集め、約20mlまで減圧下で蒸発させ、氷で冷却した。沈殿物を集め、酢酸エチル-石油エーテル(1:1)混合液で洗浄し、、大気中で乾燥した。収率は、1.25g(41%)であり、生成物は融点188〜90℃(2-プロパノール-DCM)を有した。
Claims (19)
- 肺動脈高血圧症の治療に使用するための、又は1以上の以下の状態:呼吸困難、息切れ、疲労、めまい、足首又は脚の膨張(浮腫)、青みを帯びた唇又は皮膚(チアノーゼ)、胸痛、脈拍及び動悸の速まりを含む、肺傷害の治療に使用するための医薬組成物であって、式Iの化合物、その個々の(R)-又は(S)-鏡像異性体、該鏡像異性体の混合物、又はそれらの医薬として許容し得る塩:
- XがOである、請求項1、2、又は3記載の医薬組成物。
- nが2又は3である、請求項1〜4のいずれか一項記載の医薬組成物。
- R1、R2及びR3の少なくとも1つがフッ素である、請求項1〜5のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記式Iの化合物が、(R)又は(S)鏡像異性体として提供される、請求項1〜6のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記式Iの化合物が、(R)-鏡像異性体として提供される、請求項7記載の医薬組成物。
- 前記式Iの化合物が、以下から選択される、請求項1記載の医薬組成物:
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-フルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,7,8-トリフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-クロロ-8-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシ-8-クロロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(8-ニトロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-[6-(アセチルアミノ)クロマン-3-イル]-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-クロマン-3-イル-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシ-7-ベンジルクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-アミノメチル-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(3-アミノプロピル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(S)-5-(3-アミノプロピル)-1-(5,7-ジフルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-ヒドロキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R,S)-5-(2-アミノエチル)-1-(6-メトキシチオクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-メトキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール7-2-チオン;
(R)-5-(2-ベンジルアミノエチル)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-1-(6-ヒドロキシクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-1-クロマン-3-イル-5-(2-メチルアミノエチル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン;
(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン;又はその医薬として許容し得る塩。 - 前記式Iの化合物が、塩酸塩の形態で提供される、請求項9記載の医薬組成物。
- 前記式Iの化合物が、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオン、又はその医薬として許容し得る塩である、請求項1又は2記載の医薬組成物。
- 前記式Iの化合物が、(R)-5-(2-アミノエチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1,3-ジヒドロイミダゾール-2-チオンの塩酸塩である、請求項11記載の医薬組成物。
- R4が、-CH2-アリール、又は-CH2-ヘテロアリールを表す、請求項1又は3記載の医薬組成物。
- R4がベンジルである、請求項13記載の医薬組成物。
- 前記式Iの化合物が、(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオン、又は、その医薬として許容し得る塩である、請求項1又は3記載の医薬組成物。
- 前記式Iの化合物が、(R)-5-(2-(ベンジルアミノ)エチル)-1-(6,8-ジフルオロクロマン-3-イル)-1H-イミダゾール-2(3H)-チオンである、請求項16記載の医薬組成物。
- さらに少なくとも1の他の活性医薬成分を含む、請求項1〜17のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1の他の活性医薬成分が下記からなる群から選択される、請求項18記載の医薬組成物:
エポプロステノール、イロプロスト、ボセンタン、アンブリセンタン、シタキセンタン、シルデナフィル、タダラフィル、アムロジピン、フェロジピン、ジルチアゼム、ニフェジピン、ニカルジピンイソソルビドジニトレート、イソソルビド-5-モノニトレート、ワルファリン、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、フォシノプリル、トランドラプリル、キナプリル、ラミプリル、ペリンドプリル、ゾフェノプリル、シラザプリル、イミダプリル、ロサルタン、カンデサルタン、オルメサルタン、イルベサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、アセタゾラミド、ジクロフェナミド、メタゾラミド、フロセミド、エタクリン酸、トラセミド(トルセミド)、アゾセミド (アクソセミド)、ピレタニド、トリパミド、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アミロライド、トリアムテレン、スピロノラクトン、カンレノン、カンレノ酸カリウム、及びエプレレノン。
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