KR101941467B1 - 결정형 및 이들의 제조방법 - Google Patents

결정형 및 이들의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR101941467B1
KR101941467B1 KR1020137019000A KR20137019000A KR101941467B1 KR 101941467 B1 KR101941467 B1 KR 101941467B1 KR 1020137019000 A KR1020137019000 A KR 1020137019000A KR 20137019000 A KR20137019000 A KR 20137019000A KR 101941467 B1 KR101941467 B1 KR 101941467B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
xrpd
compound
delete delete
ethyl
amorphous
Prior art date
Application number
KR1020137019000A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20140021533A (ko
Inventor
알렉산더 베리아에브
데이비드 알렉산더 레아르몬쓰
브라이언 브로아드벨트
에카테리나 앨버트
패트리시아 안드레스
Original Assignee
바이알 - 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이알 - 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이 filed Critical 바이알 - 포르텔라 앤드 씨에이 에스에이
Publication of KR20140021533A publication Critical patent/KR20140021533A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101941467B1 publication Critical patent/KR101941467B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 1-[(3R)-6,8-디플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일]-1,3-디히드로-5-[2-[(페닐메틸)아미노]에틸]-2H-이미다졸-2-티온의 결정형 A 및 1-[(3R)-6,8-디플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일]-1,3-디히드로-5-[2-[(페닐메틸)아미노]에틸]-2H-이미다졸-2-티온의 결정형 B, 상기 형태들의 제조방법 및 의약에 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 1-[(3R)-6,8-디플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일]-1,3-디히드로-5-[2-[(페닐메틸)아미노]에틸]-2H-이미다졸-2-티온의 무정형 형태, 이의 제조방법 및 의약에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

결정형 및 이들의 제조방법{CRYSTALLINE FORMS AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION}
본 발명은 1-[(3R)-6,8-디플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일]-1,3-디히드로-5-[2-[(페닐메틸)아미노]에틸]-2H-이미다졸-2-티온, 즉 하기 화합물의 R 에난티오머의 신규의 결정형
Figure 112013065070208-pct00001
및 이들의 제조방법에 관한 것이다.
도파민-β-히드록실라아제(DβH)의 저해제 개발에 대한 관심은 이 효소의 저해가 고혈압 또는 만성 심부전과 같은 심혈관 질환으로 고통받고 있는 환자에서 유의성 있는 임상적 개선을 제공할 수 있다는 전제에 중심을 두고 있다. DβH 저해제의 사용에 대한 논리적 근거는 도파민의 효소적 히드록실화를 매개로 달성되는 노르아드레날린의 생합성을 저해하는 이들의 능력에 근거한다. 신경액계(neurohumoral systems), 주로 교감 신경계의 활성화는 울혈성 심부전의 주요 임상적 징후이다(Parmley, W.W., Clinical Cardiology, 18: 440-445, 1995). 울혈성 심부전 환자는 상승된 농도의 혈장 노르아드레날린(Levine, T.B. et al., Am. J. Cardiol., 49:1659-1666, 1982), 증가된 중추 교감 유출(central sympathetic outflow)(Leimbach, W.N. et al., Circulation, 73: 913-919, 1986) 및 증대된 심신성 노르아드레날린 과잉(cardiorenal noradrenaline spillover)(Hasking, G.J. et al., Circulation, 73:615-621, 1966)을 가지고 있다. 심근의 지속적이고 과도한 노르아드레날린에 대한 노출은 심근의 β1-아드레날린 수용체의 하향-조절, 좌심실의 리모델링, 부정맥 및 괴사로 이어지며, 이들 모두는 심장의 기능적 상태(integrity)를 감소시킬 수 있다. 높은 혈장 농도의 노르아드레날린을 가지는 울혈성 심부전 환자는 또한 가장 좋지 않은 장기적 예후이다(Cohn, J.N. et al., N. Engl. J. Med., 311:819-823, 1984). 혈장 노르아드레날린 농도는 명백하지 않은 심부전을 갖는 증상이 없는 환자에서 이미 상승되어 있으며 또한 혈장 노르아드레날린 농도가 계속되는 사망율(mortality) 및 이환율(morbidity)을 예측할 수 있다는 관찰은 매우 중요하다(Benedict, C.R. et al., Circulation, 94:690-697, 1996). 따라서, 활성화된 교감신경적 동인(sympathetic drive)은 단지 울혈성 심부전의 임상적 마커일 뿐만 아니라, 질병의 지속적인 악화에도 기여할 수 있다.
높은 활성 및 유의성 있게 감소된 뇌 접근성을 갖는 강력한 도파민-β-히드록실라아제 저해제가 WO 2008/136695에 개시되어 있다. WO 2008/136695는 화학식 I의 화합물들을 개시하고 있다:
Figure 112013065070208-pct00002
식 중, R1, R2 및 R3는 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, 알킬, 니트로, 아미노, 알킬카보닐아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노 기를 나타내고; R4는 -알킬아릴 또는 -알킬헤테로아릴을 나타내고; X는 CH2, 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고; n은 2 또는 3이며; 각각의 (R)- 및 (S)-에난티오머 또는 이들 에난티오머들의 혼합물을 포함하고; 또한 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르를 포함하며, 여기에서 용어 알킬은 아릴, 알콕시, 할로겐, 알콕시카보닐 또는 히드록시카보닐 기로 선택적으로 치환된 1 내지 6개의 탄소원자를 포함하는 직쇄상 또는 분지상의 탄화수소쇄를 의미하고; 용어 아릴은 알킬, 알킬옥시, 할로겐 또는 니트로 기로 선택적으로 치환된 페닐 또는 나프틸 기를 의미하고; 용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하고; 용어 헤테로아릴은 헤테로방향족 기를 의미한다. 특히, WO 2008/136695는 1-[(3R)-6,8-디플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일]-1,3-디히드로-5-[2-[(페닐메틸)아미노]에틸]-2H-이미다졸-2-티온을 기술하고 있다.
화학식 I의 화합물, 특히 1-[(3R)-6,8-디플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일]-1,3-디히드로-5-[2-[(페닐메틸)아미노]에틸]-2H-이미다졸-2-티온의 제조방법은 WO 2008/136695에 기술되어 있으며, 본 명세서에 참고문헌으로서 포함된다.
동일한 약물의 결정다형 형태들이, 약물의 안정성 뿐만 아니라 용출 특성 및 생체이용율과 같은, 실질적으로 상이한 약학적으로 중요한 성질을 가질 수 있다는 것이 알려져 있다. 또한, 상이한 형태들은 상이한 입자 크기, 경도 및 유리 전이 온도를 가질 수 있다. 따라서, 하나의 형태가 동일한 약물의 다른 형태에 비하여, 활성성분의 정확한 측정, 더 용이한 여과, 또는 과립화 혹은 저장 중 개선된 안정성과 같은, 고체 제형 제조 공정에 있어서 유의성 있는 우수한 장점을 제공할 수 있다. 더욱이, 하나의 형태에 적합한 특정 제조방법은 또한 약물 제조자에게, 경제적으로 혹은 환경적으로 적합한 용매 혹은 제조공정 또는 원하는 생성물의 더 높은 순도 혹은 수율과 같은, 몇가지 장점들을 제공할 수 있다.
발명의 요약:
본 발명은 1-[(3R)-6,8-디플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일]-1,3-디히드로-5-[2-[(페닐메틸)아미노]에틸]-2H-이미다졸-2-티온의 결정성 결정다형체들 및 이들의 제조방법을 제공한다. 상기 1-[(3R)-6,8-디플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일]-1,3-디히드로-5-[2-[(페닐메틸)아미노]에틸]-2H-이미다졸-2-티온의 신규의 결정다형 형태들은 기계적 및/또는 수성 증기 스트레스(aqueous vapor stress)에 대하여 높은 안정성을 나타낸다. 본 발명은 또한 1-[(3R)-6,8-디플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일]-1,3-디히드로-5-[2-[(페닐메틸)아미노]에틸]-2H-이미다졸-2-티온의 무정형 형태 및 이의 제조방법을 제공한다. 상기 무정형 형태는 또한 본 발명의 일부이다.
이하에서, 1-[(3R)-6,8-디플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일]-1,3-디히드로-5-[2-[(페닐메틸)아미노]에틸]-2H-이미다졸-2-티온은 그대로 혹은 "화합물 2"로서 지칭된다.
본 발명의 하기 기술에서, 결정다형 형태들은 각각의 표에 기재된 위치에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 것으로 기술된다. 일 구현예에서, 상기 결정다형 형태는, 강도(% (I/Io)) 값과 함께, 기재된 °2θ 위치 ± 0.2 °2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖거나; 혹은 다른 구현예에서, 기재된 °2θ 위치 ± 0.1 °2θ에서의 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는다는 것이 이해되어야 한다. 상기 강도 값은 단지 정보를 위해 포함된 것이며, 각 피크의 정의는 특정 강도 값에 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다는 것을 유념하여야 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 1-[(3R)-6,8-디플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일]-1,3-디히드로-5-[2-[(페닐메틸)아미노]에틸]-2H-이미다졸-2-티온의 결정형 A가 제공된다.
일 구현예에서, 화합물 2의 결정형 A는 용매화물이 아니며, 즉 화합물 2의 결정형 A는 비용매화된 형태이다.
본 발명에 따라, "비용매화된"이라 함은 화합물 2의 결정형 A의 열중량(TGA) 곡선이 약 200℃ 이하에서 약 1% wt% 미만의 중량 손실, 바람직하게는 약 0.6% 미만의 중량 손실, 더욱 바람직하게는 무-중량 손실을 나타낸다는 것을 의미한다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 14.0, 16.1, 16.6, 19.2 및 20.4 °2θ±0.2 °2θ에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 화합물 2의 형태 A가 제공된다. 상기 XRPD 패턴은 15.6 및 18.4 °2θ±0.2 °2θ에서 추가의 피크를 가질 수 있다.
형태 A는 표 1에 나타낸 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
°2θ d 스페이스 (Å) 강도 (%)
14.01 6.322 ± 0.045 24
15.58 5.688 ± 0.037 48
16.07 5.517 ± 0.034 100
16.63 5.330 ± 0.032 44
18.40 4.821 ± 0.026 31
19.19 4.625 ± 0.024 64
20.36 4.362 ± 0.021 27
일 구현예에서, 형태 A는 표 2에 나타낸 피크의 하나 이상을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
°2θ d 스페이스 (Å) 강도 (%)
7.93 11.154 ± 0.142 6
8.01 11.038 ± 0.139 4
10.18 8.687 ± 0.086 1
11.80 7.498 ± 0.064 5
12.26 7.222 ± 0.059 3
12.74 6.949 ± 0.055 6
14.01 6.322 ± 0.045 24
14.54 6.090 ± 0.042 6
15.58 5.688 ± 0.037 48
16.07 5.517 ± 0.034 100
16.48 5.378 ± 0.033 13
16.63 5.330 ± 0.032 44
17.69 5.015 ± 0.028 2
18.40 4.821 ± 0.026 31
19.19 4.625 ± 0.024 64
19.61 4.528 ± 0.023 2
19.78 4.490 ± 0.023 2
20.36 4.362 ± 0.021 27
21.05 4.221 ± 0.020 2
21.33 4.166 ± 0.019 11
21.80 4.077 ± 0.019 8
22.05 4.032 ± 0.018 9
22.27 3.993 ± 0.018 15
23.38 3.804 ± 0.016 34
23.75 3.746 ± 0.016 67
24.20 3.677 ± 0.015 71
24.39 3.650 ± 0.015 6
24.92 3.573 ± 0.014 25
25.41 3.506 ± 0.014 13
25.67 3.470 ± 0.013 35
26.63 3.348 ± 0.012 36
26.91 3.313 ± 0.012 6
27.16 3.283 ± 0.012 47
27.43 3.252 ± 0.012 5
28.26 3.158 ± 0.011 19
28.58 3.123 ± 0.011 3
28.77 3.104 ± 0.011 2
29.33 3.045 ± 0.010 7
다른 구현예에서, 형태 A는 도 2에 나타낸 XRPD 패턴을 갖는다.
본 발명의 다른 구현예에 따라, 259℃±5℃의 온셋 온도(onset temperature)에서의 중량 손실을 나타내는 열중량 분석(Thermogravimetric Analysis, TGA) 써모그램을 갖는 1-[(3R)-6,8-디플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일]-1,3-디히드로-5-[2-[(페닐메틸)아미노]에틸]-2H-이미다졸-2-티온의 결정형 A가 제공된다. 일 구현예에서, 상기 TGA 써모그램은 약 257℃ 내지 약 262℃ 범위의 온셋 온도에서의 중량 손실을 나타낸다. 일 구현예에서, 형태 A는 약 259℃의 온셋 온도에서의 중량 손실을 나타내는 TGA 써모그램을 갖는다.
일 구현예에서, 형태 A는 도 3에 나타낸 TGA 써모그램을 갖는다.
본 발명의 다른 구현예에 따라, 192℃±2℃의 온셋 온도 및 193℃±2℃에서의 피크 최대를 갖는 흡열 피크를 나타내는 시차 주사 열량분석(Differential Scanning Calorimetry, DSC) 써모그램을 갖는 1-[(3R)-6,8-디플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일]-1,3-디히드로-5-[2-[(페닐메틸)아미노]에틸]-2H-이미다졸-2-티온의 형태 A가 제공된다. 일 구현예에서, 상기 DSC 써모그램은 약 190℃ 내지 약 192℃ 범위의 온셋 온도를 갖는 흡열 피크를 나타낸다. 일 구현예에서, 상기 DSC는 약 193℃ 내지 약 194℃ 범위의 피크 최대를 갖는 흡열 피크를 나타낸다. 일 구현예에서, 형태 A는 약 192℃의 온셋 온도 및 약 193℃의 피크 최대를 갖는 흡열 피크를 갖는 DSC 써모그램을 갖는다. 일 구현예에서, 상기 DSC 써모그램은 141 J/g ± 10 J/g의 융해열(heat of fusion)을 나타낸다. 일 구현예에서, 상기 DSC 써모그램은 약 139 J/g 내지 약 147 J/g 범위의 융해열을 나타낸다. 일 구현예에서, 상기 DSC 써모그램은 약 147 J/g의 융해열을 나타낸다.
일 구현예에서, 화합물 2의 형태 A는 도 4에 나타낸 DSC 써모그램을 갖는다.
추가의 구현예에서, 화합물 2의 형태 A는 5% 내지 95% 상대습도(RH) 범위에서 저흡습성을 나타내는 물질이다. 저흡습성의 물질은 특정 상대습도 범위에서 < 0.5 wt(중량)%의 수분 흡수를 나타내는 물질로서 정의된다.
추가의 구현예에서, 형태 A는 ∼5% RH에서 평형시 무시할만한 손실을 나타낸다. 본 명세서의 문맥에 있어서, "무시할만한(negligible)" 이라 함은 0.5 wt% 미만을 의미한다.
다른 구현예에서, 형태 A는 약 5% 내지 약 75% RH 사이에서 약 0.02 %wt의 증량(gain)을 나타낸다. 일 구현예에서, 형태 A는 약 75% 내지 약 95% RH 사이에서 약 0.19 wt% 증량을 나타낸다. 다른 구현예에서, 형태 A는, 방습(desorption)시 약 85% 내지 약 45% RH 사이에서 이력현상(hysteresis)와 함께, 약 95% 내지 약 5% RH 사이에서 약 0.20 wt%의 손실(loss)를 나타낸다.
유리하게는, 형태 A는 저흡습성을 가지며, 또한 기계적 및 수성 증기 스트레스 시에도 결정형으로서 안정하게 남아있다.
다른 태양에서, 본 발명은 1-[(3R)-6,8-디플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일]-1,3-디히드로-5-[2-[(페닐메틸)아미노]에틸]-2H-이미다졸-2-티온의 결정형 B를 제공한다.
상기 화합물 2의 결정형 B는 에틸 아세테이트 용매화물이다. 일 구현예에서, 형태 B는 0.1 내지 0.2 몰의 에틸 아세테이트를 포함한다. 일 구현예에서, 형태 B는 약 0.1 몰의 에틸 아세테이트를 포함한다. 다른 구현예에서, 형태 B는 약 0.2 몰의 에틸 아세테이트를 포함한다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 바람직하게는 0.1 내지 0.2 몰의 에틸 아세테이트를 포함하고, 7.9 내지 8.0, 14.0, 16.0 내지 16.1, 19.2 및 20.4 °2θ±0.2 °2θ에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는, 에틸 아세테이트 용매화물인 1-[(3R)-6,8-디플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일]-1,3-디히드로-5-[2-[(페닐메틸)아미노]에틸]-2H-이미다졸-2-티온의 형태 B가 제공된다. 상기 XRPD 패턴은 15.6, 16.7 및 18.4 °2θ±0.2 °2θ에서 추가의 피크를 가질 수 있다.
다른 구현예에서, 화합물 2의 형태 B는 표 3에 나타낸 피크를 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
°2θ d 스페이스 (Å) 강도 (%)
(7.93 - 7.95) 11.145 ± 0.142 - 11.121 ± 0.141 16-19
(14.00 - 14.04) 6.326 ± 0.045 - 6.308 ± 0.045 20 - 20
(15.59 - 15.60) 5.685 ± 0.036 - 5.681 ± 0.036 58 - 64
(16.02 - 16.05) 5.533 ± 0.035 - 5.521 ± 0.034 100 - 100
(16.65 - 16.66) 5.325 ± 0.032 - 5.323 ± 0.032 81 - 71
18.39 4.823 ± 0.026 48
(19.17 - 19.20) 4.630 ± 0.024 - 4.624 ± 0.024 99 - 92
20.37 4.361 ± 0.021 31
일 구현예에서, 형태 B는 표 4에 나타낸 피크의 하나 이상을 갖는 X-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 갖는 것을 특징으로 할 수 있다.
°2θ d 스페이스 (Å) 강도 (%)
(7.93 - 7.95) 11.145 ± 0.142 - 11.121 ± 0.141 16 - 19
(11.79 - 11.85) 7.504 ± 0.064 - 7.468 ± 0.063 5 - 6
(12.26 - 12.30) 7.219 ± 0.059 - 7.196 ± 0.059 7 - 8
(12.71 - 12.75) 6.964 ± 0.055 - 6.943 ± 0.055 6 - 7
(14.00 - 14.04) 6.326 ± 0.045 - 6.308 ± 0.045 20 - 20
(14.52 - 14.53) 6.101 ± 0.042 - 6.095 ± 0.042 6 - 6
(15.59 - 15.60) 5.685 ± 0.036 - 5.681 ± 0.036 58 - 64
(16.02 - 16.05) 5.533 ± 0.035 - 5.521 ± 0.034 100 - 100
(16.65 - 16.66) 5.325 ± 0.032 - 5.323 ± 0.032 81 - 71
(17.61 - 17.69) 5.036 ± 0.029 - 5.013 ± 0.028 4 - 3
18.39 4.823 ± 0.026 48 - 58
(19.17 - 19.20) 4.630 ± 0.024 - 4.624 ± 0.024 99 - 92
20.37 4.361 ± 0.021 31 - 34
(21.27 - 21.30) 4.177 ± 0.020 - 4.171 ± 0.019 12 - 10
(21.82 - 21.84) 4.073 ± 0.019 - 4.070 ± 0.018 12 - 19
22.09 4.025 ± 0.018 15 - 21
(22.19 - 22.24) 4.005 ± 0.018 - 3.998 ± 0.018 15 - 20
23.34 3.811 ± 0.016 22 - 26
(23.72 - 23.76) 3.750 ± 0.016 - 3.745 ± 0.016 59 - 62
(24.18 - 24.19) 3.681 ± 0.015 - 3.679 ± 0.015 73 - 65
(24.83 - 24.84) 3.586 ± 0.014 - 3.584 ± 0.014 25 - 29
25.38 3.510 ± 0.014 10 -14
(25.61 - 25.62) 3.478 ± 0.013 - 3.477 ± 0.013 35 - 44
26.65 3.345 ± 0.012 41
(27.17 - 27.21) 3.282 ± 0.012 - 3.277 ± 0.012 49 - 58
(28.24 - 28.26) 3.161 ± 0.011 - 3.158 ± 0.011 16 -18
(29.25 - 29.26) 3.053 ± 0.010 - 3.053 ± 0.010 8 - 7
표 3 및 4로부터 알 수 있는 바와 같이, 몇개의 피크 위치들은 범위로서 기재된다. 이는 상기 물질이 가변성의 용매화물(일 구현예에서, 0.1 내지 0.2 몰 사이의 에틸 아세테이트)이기 때문이다.
일 구현예에서, 형태 B는 도 5에 나타낸 XRPD 패턴을 갖는다.
본 발명의 다른 구현예에 따라, 257℃±5℃의 온셋 온도를 갖는 중량 손실 및 약 130℃ 내지 약 200℃ 사이에서의 중량 손실을 나타내는 TGA 써모그램을 갖는 화합물 2의 결정형 B가 제공된다. 일 구현예에서, 상기 TGA 써모그램은 약 162℃ 내지 약 200℃ 사이에서 약 2.3 wt% 손실 또는 약 138℃ 내지 약 190℃ 사이에서 약 4.7 wt% 손실을 추가로 갖는다.
다른 구현예에서, 화합물 2의 형태 B는 도 6에 나타낸 TGA 써모그램을 갖는다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 190℃±2℃의 온셋 온도 및 약 192℃±2℃에서의 피크 최대를 갖는 흡열 피크를 나타내는 DSC 써모그램을 갖는 화합물 2의 형태 B가 제공된다. 일 구현예에서, 상기 DSC 써모그램은 약 141 J/g ± 10 J/g의 융해열을 나타낸다.
일 구현예에서, 화합물 2의 형태 B는 도 7에 나타낸 DSC 써모그램을 갖는다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 에틸 아세테이트에 기인하는 피크를 포함하는 1H NMR 스펙트럼을 갖는 화합물 2의 결정형 B가 제공된다. 일 구현예에서, 상기 에틸 아세테이트에 기인하는 피크는 약 4.0 ppm, 약 2.0 ppm 및 약 1.2 ppm에서 존재한다. 당업자에 의해 이해되는 바와 같이, 상기 1H NMR 스펙트럼은 또한 1-[(3R)-6,8-디플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일]-1,3-디히드로-5-[2-[(페닐메틸)아미노]에틸]-2H-이미다졸-2-티온의 양자(proton)에 기인하는 피크를 포함하게 된다.
일 구현예에서, 화합물 2의 결정형 B는 도 8a에 나타낸 1H NMR 스펙트럼을 갖는다. 일 구현예에서, 상기 1H NMR 스펙트럼은 도 8a 내지 8e에 나타낸 바와 같다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 무정형 형태의 1-[(3R)-6,8-디플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일]-1,3-디히드로-5-[2-[(페닐메틸)아미노]에틸]-2H-이미다졸-2-티온이 제공된다.
본 명세서의 문맥에 있어서, "무정형(amorphous)"이라 함은 물질의 XRPD 패턴에 있어서, X-선 회절 피크가 없는 것을 의미하는 "x-선 무정형"을 의미한다. 일 구현예에서, X-선 무정형 물질은 아래와 같다:
· 나노-결정;
· 매우 큰 결함 밀도(defect density)를 갖는 결정;
· 속도론적(kinetic) 무정형 물질; 또는
· 열역학적 무정형 물질;
또는 상기 물질의 조합물.
일 구현예에서, 상기 무정형 형태는 헤일로(halo)를 나타내는 XRPD 패턴을 갖는다.
일 구현예에서, 상기 무정형 형태는 도 9에 나타낸 XRPD 패턴을 갖는다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 258℃±5℃의 온셋 온도를 갖는 중량 손실 및 약 26 ℃ 내지 약 71 ℃ 사이에서 약 1.2 wt%의 손실을 나타내는 열중량 분석(TGA) 써모그램을 갖는 무정형의 1-[(3R)-6,8-디플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일]-1,3-디히드로-5-[2-[(페닐메틸)아미노]에틸]-2H-이미다졸-2-티온이 제공된다.
일 구현예에서, 상기 무정형 형태는 도 10에 나타낸 TGA 써모그램을 갖는다.
일 구현예에서, 상기 무정형의 1-[(3R)-6,8-디플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일]-1,3-디히드로-5-[2-[(페닐메틸)아미노]에틸]-2H-이미다졸-2-티온은 유리 전이로 인한 단계 변화를 나타내는 순환 시차 주사 열량분석(Cycling Differential Scanning Calorimetry)(순환 DSC) 써모그램을 갖는다. 일 구현예에서, 상기 단계 변화는 50℃±2℃의 온도에서 존재한다. 일 구현예에서, 상기 순환은 2 사이클을 포함하며, 상기 유리 전이는 사이클 2에서 나타난다.
일 구현예에서, 상기 무정형의 1-[(3R)-6,8-디플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일]-1,3-디히드로-5-[2-[(페닐메틸)아미노]에틸]-2H-이미다졸-2-티온은 약 115 ℃ 내지 약 124 ℃ 사이에서 피크 최대를 갖는 발열 피크를 나타내는 순환 시차 주사 열량분석(순환 DSC) 써모그램을 갖는다. 일 구현예에서, 상기 순환은 2 사이클을 포함하고, 상기 발열 피크는 사이클 2에서 나타난다. 일 구현예에서, 상기 순환 과정은 형태 A를 생성한다.
일 구현예에서, 상기 무정형 형태는 도 11 및 도 12(각각 사이클 1 및 2)에 나타낸 순환 DSC 써모그램을 갖는다.
추가의 구현예에서, 무정형 화합물 2는 약 5% 내지 약 75% RH 사이에서 유의성 있는 흡습성을 나타내는 물질이다. 유의성 있는 흡습성의 물질은 특정 RH 범위에서 ≥ 2.0 wt%의 수분 흡수를 나타내는 물질로서 정의될 수 있다.
다른 구현예에서, 무정형 화합물 2는 약 5% RH에서 평형시 약 0.08 wt% 증량을 나타낸다.
일 구현예에서, 무정형 화합물 2는 약 5% 내지 약 75% RH 사이에서 약 1.2 wt% 증량을 나타낸다. 일 구현예에서, 무정형 화합물 2는 약 75% 내지 약 95% RH 사이에서 약 8.7 wt% 증량을 나타낸다. 일 구현예에서, 무정형 화합물 2는 약 95% 내지 약 5% RH에서 약 8.6 wt% 손실을 나타내고, 50% RH 이상의 범위에서 이력현상(hysteresis)을 나타낸다. 상기 이력현상은 방습시 약 85% 내지 약 15% RH 사이에서 존재할 수 있다.
상기 무정형 형태는 화합물 2의 다른 형태를 제조하는데 사용하기 위한 다용도의 중간체이다. 예를 들어, 무정형 화합물 2는, 에틸 아세테이트가 결정화 공정에서 용매로서 사용될 때, 화합물 2의 형태 B를 제조하는데 사용될 수 있으며, 또한 무정형 화합물 2는 에틸 아세테이트 이외의 용매가 결정화 공정에서 사용될 때 화합물 2의 형태 A를 제조하는데 사용될 수 있다. 무정형 형태는 또한, 화합물 2의 결정형들의 낮은 수-용해도를 감안할 때, 유용한 물질이다. 용매화될 때, 상기 무정형 형태는, 이의 대응하는 결정형이 필요로 하는, 결정 격자를 파열하기 위한 에너지를 필요로 하지 않으므로, 더욱 높은 용해도 및 더욱 높은 생체이용율을 나타내는 약학 조성물을 제조하는데 더욱 적합하다.
결정형 A 및 B 및 상기 무정형 형태는 XRPD 데이터, DSC 데이터, TGA 데이터 및/또는 1H NMR 데이터 (및 형태 B의 경우, 용매화물 mol% 데이터)와 관련지어 상기에서 기술되었다. 상기 형태들은 상기 데이터 세트 각각에 의해 특징될 수 있거나 혹은 상기 데이터 세트의 1종 이상의 조합에 의해 특징될 수 있다.
피크 위치가 샘플을 분석하기 위하여 사용된 장치에 따라 약간씩 변화될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 따라서, °2θ 값에서 피크 위치를 언급한 결정다형체의 모든 정의는 ±0.2 °2θ로 변화되는 것으로 이해된다. 달리 언급하지 않는 한(예를 들어, ± 값과 함께 표에서), 상기 피크 위치의 °2θ 값은 ±0.2 °2θ이다.
유리하게도, 여기에서 기술되는 화합물 2의 결정형 A, 여기에서 기술되는 화합물 2의 결정형 B 및/또는 여기에서 기술되는 화합물 2의 무정형 형태는, 화합물 2의 다른 형태들에 비하여 약제에서 사용될 때, 개선된 생체이용율, 용해도, 흡습성, 용출율, 안전성 프로파일, 안정성(열, 공기, 압력, 빛), 약학적 제제에서의 첨가제들과의 양립성, (더 높은) 융점, 밀도, 경도, 더 긴 DβH 저해, 증가된 DβH 저해 및/또는 더 높은 말초 선택성과 같은 추가의 개선된 성질을 나타낼 수 있다. 또한, 유리하게도, 여기에서 기술되는 화합물 2의 결정형 A, 여기에서 기술되는 화합물 2의 결정형 B 및/또는 여기에서 기술되는 화합물 2의 무정형 형태는, 화합물 2의 다른 형태들에 비하여 제조 방법의 관점에서, 저장 안정성, 가공 중의 여과능(filterability)(결정 크기, 입자 크기 분포), 가공성(예를 들어, 장비에 들러붙지 않음), 용이한 건조, 순도 및 수율 및/또는 젖음성과 같은 추가의 개선된 성질을 나타낼 수 있다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 적어도 1종의 유기 용매 중에서 (R)-5-(2-(벤질아미노)에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1H-이미다졸-2(3H)-티온 염산염을 재결정하는 것을 포함하는, 화합물 2의 결정형 A의 정제 방법이 제공된다. 바람직하게는, 상기 유기 용매는 톨루엔 및 메탄올의 혼합물이다. 바람직한 구현예에서, 톨루엔 및 메탄올은 62:38 w/w 비율의 혼합물로 존재한다. 일 구현예에서, 상기 유기 용매는 증류되고, 톨루엔으로 교체된다.
적합하게는, 상기 정제 방법은 (R)-5-(2-(벤질아미노)에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1H-이미다졸-2(3H)-티온 염산염을 (R)-5-(2-(벤질아미노)에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1H-이미다졸-2(3H)-티온으로 전환하는 것을 추가로 포함한다. 일 구현예에서, 상기 (R)-5-(2-(벤질아미노)에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1H-이미다졸-2(3H)-티온 염산염의 전환은 알칼리금속 히드록시드를 사용하여 달성된다. 바람직하게는, 상기 알칼리금속 히드록시드는 수산화나트륨이다. 일 구현예에서, 상기 전환은 메탄올 및 물의 혼합물 중에서 수행된다.
유리하게는, 본 발명의 정제 방법에 의해 제조되는 (R)-5-(2-(벤질아미노)에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1H-이미다졸-2(3H)-티온의 순도는 적어도 95%, 바람직하게는 적어도 98%, 가장 바람직하게는 ≥99.0%이다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 1-[(3R)-6,8-디플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일]-1,3-디히드로-5-[2-[(페닐메틸)아미노]에틸]-2H-이미다졸-2-티온의 여기에서 기술되는 형태 A, 여기에서 기술되는 형태 B, 여기에서 기술되는 무정형 형태 및 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 첨가제의 용도가 제공된다.
상기 약학적 제제는 또한 적어도 1종의 다른 활성 약학적 성분을 포함할 수 있다.
다른 태양에서, 본 발명은 또한 도파민의 노르아드레날린으로의 히드록실화 감소가 치료학적 이익인 질환의 치료 방법을 제공하며, 상기 치료 방법은 이를 필요로 하는 포유동물에게 1-[(3R)-6,8-디플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일]-1,3-디히드로-5-[2-[(페닐메틸)아미노]에틸]-2H-이미다졸-2-티온의 여기에서 기술되는 형태 A, 여기에서 기술되는 형태 B, 여기에서 기술되는 무정형 형태의 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 태양에 따라, 불안 장애, 편두통, 심혈관 질환, 고혈압, 만성 또는 울혈성 심부전, 협심증, 부정맥, 및 레이노 현상(Raynaud's phenomenon)과 같은 순환계 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의, 1-[(3R)-6,8-디플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일]-1,3-디히드로-5-[2-[(페닐메틸)아미노]에틸]-2H-이미다졸-2-티온의 여기에서 기술되는 형태 A, 여기에서 기술되는 형태 B, 여기에서 기술되는 무정형 형태의 용도가 제공된다.
상기 방법에 있어서, 1-[(3R)-6,8-디플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일]-1,3-디히드로-5-[2-[(페닐메틸)아미노]에틸]-2H-이미다졸-2-티온의 여기에서 기술되는 형태 A, 여기에서 기술되는 형태 B, 여기에서 기술되는 무정형 형태는 불안 장애, 편두통, 심혈관 질환, 고혈압, 만성 또는 울혈성 심부전, 협심증, 부정맥, 및 레이노 현상과 같은 순환계 질환의 치료를 위해 사용된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, DβH 저해용 약제의 제조에 있어서의, 1-[(3R)-6,8-디플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일]-1,3-디히드로-5-[2-[(페닐메틸)아미노]에틸]-2H-이미다졸-2-티온의 여기에서 기술되는 형태 A, 여기에서 기술되는 형태 B, 여기에서 기술되는 무정형 형태의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, DβH의 저해에 있어서의 사용을 위한, 1-[(3R)-6,8-디플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일]-1,3-디히드로-5-[2-[(페닐메틸)아미노]에틸]-2H-이미다졸-2-티온의 여기에서 기술되는 형태 A, 여기에서 기술되는 형태 B, 여기에서 기술되는 무정형 형태가 제공된다.
상기 태양에 있어서, 1-[(3R)-6,8-디플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일]-1,3-디히드로-5-[2-[(페닐메틸)아미노]에틸]-2H-이미다졸-2-티온의 여기에서 기술되는 형태 A, 여기에서 기술되는 형태 B, 여기에서 기술되는 무정형 형태는 적어도 1종의 다른 활성 약학적 성분과 조합하여 사용될 수 있다.
다른 태양에서, 본 발명은 또한 도파민의 노르아드레날린으로의 히드록실화 감소가 치료학적 이익인 질환의 치료 방법을 제공하며, 상기 치료 방법은 이를 필요로 하는 포유동물에게 1-[(3R)-6,8-디플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일]-1,3-디히드로-5-[2-[(페닐메틸)아미노]에틸]-2H-이미다졸-2-티온의 여기에서 기술되는 형태 A, 여기에서 기술되는 형태 B, 여기에서 기술되는 무정형 형태의 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.
다른 태양에서, 본 발명은 또한 1종 이상의 하기 질환: 즉, 불안 장애, 편두통, 심혈관 질환, 고혈압, 만성 또는 울혈성 심부전, 협심증, 부정맥, 및 레이노 현상과 같은 순환계 질환의 치료 방법을 제공하며, 상기 치료 방법은 이를 필요로 하는 포유동물에게 1-[(3R)-6,8-디플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일]-1,3-디히드로-5-[2-[(페닐메틸)아미노]에틸]-2H-이미다졸-2-티온의 여기에서 기술되는 형태 A, 여기에서 기술되는 형태 B, 여기에서 기술되는 무정형 형태의 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다.
상기 방법에 있어서, 1-[(3R)-6,8-디플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일]-1,3-디히드로-5-[2-[(페닐메틸)아미노]에틸]-2H-이미다졸-2-티온의 여기에서 기술되는 형태 A, 여기에서 기술되는 형태 B, 여기에서 기술되는 무정형 형태는 적어도 1종의 다른 활성 약학적 성분과 조합하여 투여될 수 있다.
여기에서 기술되는 조합 치료 또는 용도는 동시 투여 혹은 시차를 두고 투여하는 것을 포함할 수 있다.
불안 장애는 범불안 장애, 사회적 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 급성 스트레스 장애, 강박성 불안 장애, 공황 발작과 같은 공황 장애, 및 광장공포증(agoraphobia), 대인공포증(social phobias), 특정 공포증(specific phobias)과 같은 공포증을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 추가의 불안 장애는 미국 정신의학 협회: 정신과 질환의 진단 및 통계 매뉴얼, 제4판, 텍스트 개정, 워싱턴 DC, 미국 정신의학 협회, 2000(American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders, 4th edition, Text Revision, Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000)의 429-484 페이지에서 발견될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 '치료(treatment)' 및 '치료하다(treatment)' 또는 '치료하는(treatment)'과 같은 변형들은 인간 또는 비-인간 동물에게 이익을 줄 수 있는 임의의 치료법(regime)을 말한다. 상기 치료는 이미 존재하는 조건에 관한 것일 수 있거나, 예방(예방적 치료)일 수도 있다. 치료는 치료적, 완화적 또는 예방적 효과를 포함할 수 있다.
첨부한 도면에 대한 참조는 다음과 같다:
도 1은 화합물 2에 대한 임시의 인덱싱 용액(Tentative Indexing Solution)을 나타낸다 - 막대는 유닛 셀 디멘젼(unit cell dimension)에 근거하여 허용되는 영상(reflections) 및 할당된 스페이스 그룹을 나타낸다(P1, #1)
도 2는 화합물 2의 결정형 A의 XRPD 패턴을 나타낸다
파라미터:
Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro
X-선 튜브: Cu(1.54059 Å)
전압: 45 kV
암페어수: 40 mA
주사 범위: 1.01-40.00 °2θ
단계 크기: 0.017 °2θ
수집 시간(Collection time): 1940 s
주사 속도: 1.2 °/min
슬릿: 미러(mirror) 전 다이버전스 슬릿(Divergence slit, DS): 1/2 °
인시던트-빔 안티스캐터 슬릿(Incident-beam antiscatter slit, SS): 1/4 °
레볼루션 타임(Revolution time): 0.5 s
모드: 투과(transmission)
파일 몬키 v3.2.3(File Monkey v3.2.3)에 의한 이미지
도 3은 화합물 2의 형태 A의 TGA 써모그램을 나타낸다
방법: 00-350-10
장비: AutoTGA 2950 V5.4A
유니버설 V4.4A TA 장비(Universal V4.4A TA Instruments)
도 4는 화합물 2의 형태 A의 DSC 써모그램을 나타낸다
방법: (-30)-250-10
장비: DSC Q2000 V23.10 Build 79
유니버설 V4.4A TA 장비(Universal V4.4A TA Instruments)
도 5는 화합물 2의 형태 B의 XRPD 패턴을 나타낸다
파라미터:
Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040 Pro
X-선 튜브: Cu(1.54059 Å)
전압: 45 kV
암페어수: 40 mA
주사 범위: 1.01-39.99 °2θ
단계 크기: 0.017 °2θ
수집 시간: 1939 s
주사 속도: 1.2 °/min
슬릿: 미러 전 다이버전스 슬릿: 1/2 °
인시던트-빔 안티스캐터 슬릿: 1/4 °
레볼루션 타임: 0.5 s
모드: 투과
파일 몬키 v3.2.3(File Monkey v3.2.3)에 의한 이미지
도 6은 화합물 2의 형태 B의 TGA 써모그램을 나타낸다
방법: 00-350-10
장비: AutoTGA 2950 V5.4A
유니버설 V4.4A TA 장비(Universal V4.4A TA Instruments)
도 7은 화합물 2의 형태 B의 DSC 써모그램을 나타낸다
방법: (-30)-250-10
장비: 2920 MDSC V2.6A
유니버설 V4.4A TA 장비(Universal V4.4A TA Instruments)
도 8은 화합물 2의 형태 B의 1H NMR 스펙트럼을 나타낸다
파라미터:
DMSO-d6 중 w/ 0.0 ppm에서 TMS로 참조된 TMS (TMS referenced to TMS at 0.0 ppm)
프로브: 5mm_VIDP
용매: DMSO
주위 온도
스핀 속도(Spin rate): 20 Hz
펄스 서열(Pulse sequence): s2pu1
리렉스 딜레이(Relax. delay): 5.000 sec
펄스 폭(Pulse width): 8.0 usec (90.0 deg.)
Acq. 시간: 2.500 sec
스펙트럼 폭(Spectral width): 6400.0 Hz (16.008 ppm)
40 scans
획득 지점(Acquired points): 32000
관찰 핵(Observe nucleus): H1 (399.7957232 MHz)
데이터 가공:
선 퍼짐(Line broadening): 0.2 Hz
FT 크기 131072 (FT size 131072)
도 8a에서 피크의 인덱스:
Figure 112013065070208-pct00003

도 8b는 (도 8a에 나타낸) 화합물 2의 형태 B의 1H NMR 스펙트럼의 확대된 부분을 나타낸다
파라미터: 도 8a에서와 동일
도 8b에서 피크의 인덱스:
Figure 112013065070208-pct00004

도 8c는 (도 8a에 나타낸) 화합물 2의 형태 B의 1H NMR 스펙트럼의 확대된 부분을 나타낸다
파라미터: 도 8a에서와 동일
도 8c에서 피크의 인덱스:
Figure 112013065070208-pct00005

도 8d는 (도 8a에 나타낸) 화합물 2의 형태 B의 1H NMR 스펙트럼의 확대된 부분을 나타낸다
파라미터: 도 8a에서와 동일
도 8d에서 피크의 인덱스:
Figure 112013065070208-pct00006

도 8e는 (도 8a에 나타낸) 화합물 2의 형태 B의 1H NMR 스펙트럼의 확대된 부분을 나타낸다
파라미터: 도 8a에서와 동일
도 8e에서 피크의 인덱스:
Figure 112013065070208-pct00007

도 9는 무정형 형태의 화합물 2의 XRPD를 나타낸다
도 10은 무정형 형태의 화합물 2의 TGA 써모그램을 나타낸다.
방법: 00-350-10
장비: TGA Q5000 V3.3 Build 250
유니버설 V4.4A TA 장비(Universal V4.4A TA Instruments)
도 11은 무정형 형태의 화합물 2의 순환 시차 주사 열량 분석을 나타낸다 - 사이클 1
방법: (-50)-(70-(-50)-250)-20
장비: 2920 MDSC V2.6A
유니버설 V4.4A TA 장비(Universal V4.4A TA Instruments)
도 12는 무정형 형태의 화합물 2의 순환 시차 주사 열량 분석을 나타낸다 - 사이클 2
방법: (-50)-(70-(-50)-250)-20
장비: 2920 MDSC V2.6A
유니버설 V4.4A TA 장비(Universal V4.4A TA Instruments)
도 13은 화합물 2의 물질 C의 XRPD 패턴을 나타낸다
파라미터:
Bruker Discovery D8
X-선 튜브: Cu(1.54059 Å)
주사 범위: 2.12-37.00 °2θ
단계 크기: 0.02 °2θ
수집 시간: 900 s
파일 몬키 v3.2.3(File Monkey v3.2.3)에 의한 이미지
도 14는 화합물 2의 물질 D의 XRPD 패턴을 나타낸다
파라미터:
INEL XRG-3000
X-선 튜브: 1.54187000 Å
전압: 40 kV
암페어수: 30 mA
단계 크기: 약 0.03 °2θ
수집 시간: 300 s
스피닝 캐필러리(Spinning capillary)
파일 몬키 v3.2.3(File Monkey v3.2.3)에 의한 이미지
상세한 설명:
본 발명의 분석은 형태 A가 ∼187.9-192.2 ℃에서 융해되는 저흡습성의 비용매화된 물질임을 보여주며, 또한 형태 B가 비-화학양론적 에틸 아세테이트 용매화물임을 보여준다. 두 형태들의 데이터는 주로 단일 결정 상(single crystalline phase)으로 이루어진 물질과 일치하였다. 형태 A는 X-선 분말 회절(XRPD), 열중량 분석(TGA) 및 시차 주사 열량분석(DSC)을 사용하여 특징분석되었다. 형태 B는 XRPD, TGA, DSC 및 1H NMR 스펙트럼분석을 사용하여 특징분석되었다.
형태 A는 기계적 및 수성 증기 스트레스에 대하여 결정형으로서 안정하게 남아있다.
본 발명의 이해를 더욱 촉진하기 위하여, 몇가지 구현예들의 특정 태양의 하기 실시예가 주어진다. 어떠한 방식으로든 하기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하거나 한정하는 것으로 읽혀져서는 아니된다.
실험
실험 방법
화합물 2의 제조
화합물 2의 6개의 롯트(각각 롯트 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로 지정)를 제조하였다. 출발 물질은 하기 실험 프로토콜에 따라 제조하였다.
롯트 1 (형태 A)
디클로로메탄(DCM - 40 ml) 및 메탄올(40.0 ml)의 혼합물 중의 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1H-이미다졸-2(3H)-티온(6.23 g, 20 mmol)의 현탁액에, 벤즈알데히드(2.230 ml, 22.00 mmol)를 가하였다. 얻어진 맑은 용액에 소듐 시아노보로하이드라이드(1.9 g, 28.7 mmol)를, 격렬한 거품생성을 피하기 위하여, 조금씩 20-25℃에서 가하고, 상기 용액을 20-25℃에서 40 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 20-25℃에서 1N HCl(35 ml)을 사용하여 퀀칭(quenching)하고, 3N NaOH(35 ml)로 중화시키고, 상기 혼합물을 DCM(200 ml)으로 추출하였다. 유기 상을 소금물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켜 건조하였다. 오일성 잔사를 2-프로판올(40 ml)로부터 20-25℃에서 1주에 걸쳐 결정화하였다. 결정을 모으고, 2-프로판올로 세척하고, 건조하여 5.2 g의 조 생성물을 얻었다. 2-프로판올-DCM으로부터의 재결정은 모든 불순물을 제거하지는 못하였다. 모든 것을 모으고, 실리카와 함께 증발시키고, 컬럼 상에 적용하고, 에틸 아세테이트(EA) -> EA-MeOH 9:1->4:1로 용리시키고, 분획물 8-25를 모아 3.8 g을 얻었다. 2-프로판올(45 ml) 및 DCM(120 ml, 로타밥(rotavap) 상에서 제거)으로부터 재결정하여 2.77 g => 초기 롯트(a)(HPLC 98.3% 면적)을 얻고, 0.3 g의 비용해물을, TLC 우측 생성물에 의해, 여과해 냈다. 초기 롯트(a)를 2-프로판올(35 ml) 및 DCM(95 ml, 로타밥 상에서 제거)로부터 재결정하여 2.51 g => 초기 롯트(b)(HPLC 98.3% 면적)를 얻었다. 상기 비용해물을 합하여 아세토니트릴(200 ml, 환류에서 얼음 배쓰(ice bath)로)로부터 재결정하여 2.57 g => 초기 롯트(c)(HPLC 98.8% 면적)을 얻었다. 아세토니트릴(180 ml, 환류에서 15℃로)로부터 재결정하여 2.25 g => 롯트 1(HPLC 99.2% 면적), mp 190-92℃를 얻었다.
롯트 2 (형태 A)
(R)-5-(2-(벤질아미노)에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1H-이미다졸-2(3H)-티온(12 g, 29.9 mmol)을 테트라히드로퓨란(300 ml) 중에서 가열 환류시켜 용해시키고, 상기 용액을 5-10℃로 냉각시키고, 물(510 ml)을 교반하면서 서서히(약 10분) 가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 고체를 모으고, 물로 세척하고, 건조하여 11.73 g의 생성물을 얻었으며, HPLC에 의해 1%의 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1,3-디히드로이미다졸-2-티온 염산염 및 1%의 덜 극성의 불순물을 함유하였다. 상기 생성물을 테트라히드로퓨란(300 ml) 중에 가열 환류시켜 용해시키고, 2-프로판올(150 ml)을 가하고, 상기 용액을 약 100 ml로 농축하고(결정화가 발생됨), 얼음 중에서 1.5시간 동안 교반하였다. 고체를 모으고, 2-프로판올로 세척하고, 건조하여 11.2 g의 생성물을 얻었으며, HPLC로 0.8%의 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1H-이미다졸-2(3H)-티온 염산염 및 0.5%의 덜 극성의 불순물을 함유하였다. 상기 생성물을 테트라히드로퓨란(300 ml) 중에 가열 환류시켜 용해시키고, 2-프로판올(150 ml)을 가하고, 상기 용액을 약 100 ml로 농축하고(결정화가 발생됨), 20-25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 모으고, 2-프로판올로 세척하고, 건조하여 (R)-5-(2-(벤질아미노)에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1H-이미다졸-2(3H)-티온(10.22 g, 25.5 mmol, 85 % 수율)을 얻었다.
롯트 3 (형태 B)
메탄올(15.00 ml) 및 디클로로메탄(15 ml)의 혼합물 중의 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1H-이미다졸-2(3H)-티온(2.36 g, 7.58 mmol)에, 벤즈알데히드(0.845 ml, 8.34 mmol)를 가하였다. 얻어진 맑은 용액에 소듐 시아노보로하이드라이드(0.702 g, 10.61 mmol)를, 격렬한 거품생성을 피하기 위하여, 조금씩 20-25℃에서 가하고, 상기 용액을 20-25℃에서 40 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 20-25℃에서 1N HCl(12 ml)을 사용하여 퀀칭하고, 3N NaOH(12 ml)로 중화시키고, 상기 혼합물을 DCM(100 ml)으로 추출하였다. 유기 상을 소금물로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켜 건조하였다. 잔사를 용리제로서 EA-MeOH 9:1을 사용하여 컬럼 상에서 정제하고, 분획물들을 모으고, 약 20 ml로 농축하고, 얼음 중에서 냉각하였다. 침전물을 모으고, 에틸 아세테이트-페트로울리움 에테르(Petroleum Ether) 1:1로 세척하고, 공기 중에서 건조하여 (R)-5-(2-(벤질아미노)에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1H-이미다졸-2(3H)-티온(1.55 g, 3.86 mmol, 50.9 % 수율)을 얻었다.
롯트 4 (형태 A)
대기 증류를 위해 셋팅된 500 mL 플라스크에 (R)-5-(2-(벤질아미노)에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1H-이미다졸-2(3H)-티온(20 g, 49,8 mmol) 및 테트라히드로퓨란(400 ml)을 가하여 현탁액을 얻었다. 상기 현탁액을 완전한 용해가 얻어질 때까지 가열하고(61℃), 여과하였다. 이후, 증류를 개시하기 위하여, 얻어진 용액을 66℃로 가열하였다. 물(125 ml) 및 2-프로판올(125 ml)의 혼합물을 증류물이 모아지는 것과 동일한 비율로 가하였다. 400 mL의 증류물이 모아질 때까지 증류를 지속하였다. ∼320 mL의 증류물이 모아진 후 결정화가 개시되었다. 상기 현탁액을 20℃로 냉각하고, 45분 동안 숙성시킨 후, 여과하고, 추가의 2-프로판올(80 mL)로 세척한 다음, 진공하에서 50℃에서 밤새 건조시켜 (R)-5-(2-(벤질아미노)에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1H-이미다졸-2(3H)-티온(18.79 g, 94%)을 얻었다.
롯트 5 (형태 A)
메탄올(66 L) 및 물(10 L)의 혼합물에 정제된 (R)-5-(2-(벤질아미노)에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1H-이미다졸-2(3H)-티온 염산염(4.37 kg, 9.98 mol)을 20℃에서 가하여 현탁액을 얻었다. 이후, 상기 반응 혼합물을 67℃로 가열하여 완전히 용해시키고, 1N 수산화나트륨(10.48 L, 10.48 mol, 1.05 eq)을 한번에 가하였다. 반응 혼합물을 다시 67℃로 조절하고, 67℃에서 30분 동안 방치하였다. 이후, 반응 혼합물을 20℃로 냉각하고, 20℃에서 적어도 30분 동안 숙성시켰다. 이후, 반응 혼합물을 여과하고, 여과 케이크(filter cake)를 수성 메탄올(1:1 v/v, 20 L)로 세척하고, 15분 동안 빨아드린(sucked down) 다음, 45℃에서 진공 건조하여 (R)-5-(2-(벤질아미노)에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1H-이미다졸-2(3H)-티온 (3.855 kg, 96%)을 옅은 갈색의(tan) 결정형 고체로서 얻었다.
롯트 6 (형태 A)
250 L 반응기를 10.22 kg의 정제된 (R)-5-(2-(벤질아미노)에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1H-이미다졸-2(3H)-티온 염산염으로 채우고, 113.0 kg의 메탄올을 가하고, 반응 혼합물을 120 rpm으로 교반하면서 47.3 ℃로 가열하였다. 얻어진 맑은 갈색 용액을 GAF 필터를 통하여 따뜻할 때 200 L 드럼속으로 여과하고, 필터를 8.0 kg의 메탄올로 씻어냈다. 상기 반응기를 45.0 kg의 메탄올로 청소하고, 여과된 메탄올 용액을 200 L 드럼으로부터 250 L 반응기로 옮기고, 상기 용액을 120 rpm으로 교반하면서 46.3 ℃로 가열하였다. 이 온도에서 23.5 kg의 물을 10분 동안 가하고, 용액을 60 분 동안 64.3℃로 가열하고(환류), 30.6 kg의 물 중의 1.2 kg의 수산화나트륨의 용액 26.1 kg을 64.5 - 65.3 ℃에서 90 분 동안 가하였다(환류; 발열). 얻어진 갈회색(beige) 현탁액을 65.2 - 66.9℃에서 45 분 동안 교반하고, 58-60℃로 냉각하고, pH-조절(pH　11)을 위해 샘플링하였다. 상기 현탁액을 24.8℃로 1시간 55분 동안 냉각시키고, 13시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 상기 현탁액을 원심분리기로 옮기고(필터 천 형태(filter cloth type): Lanz Anliker PP20), 한번에 원심분리하였다. 250 L 반응기를 20.0 kg의 물 및 16.0 kg의 메탄올로 채우고, 23.0℃에서 10 분 동안 교반하였다. 필터 케이크를 메탄올 혼합물로 세척하고, 젖은 생성물(8.84 kg)을 쟁반 건조기(tray dryer)로 옮기고, 52.2℃ 및 290 - 1 mbar에서 68시간 44분 동안 건조하여 8.45 kg의 (R)-5-(2-(벤질아미노)에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1H-이미다졸-2(3H)-티온을 얻었다.
본 특허 출원의 명세서 문맥 내에서, 정제된 (R)-5-(2-(벤질아미노)에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1H-이미다졸-2(3H)-티온 염산염은 상기 화합물이 적어도 95%, 바람직하게는 적어도 98%, 가장 바람직하게는 ≥99.0%의 순도를 나타내는 것을 의미한다.
A. 정제된 (R)-5-(2-( 벤질아미노 )에틸)-1-(6,8- 디플루오로크로만-3-일)-1H-이 미다 졸-2(3H)- 티온 염산염의 제조:
단계 1: 조 (R)-5-(2-( 벤질아미노 )에틸)-1-(6,8- 디플루오로크로만 -3-일)-1H-이미다졸-2(3H)- 티온 "조 화합물 2"
250 L 반응기를 12.25 kg의 (R)-5-(2-아미노에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1H-이미다졸-2(3H)-티온 염산염으로 채우고, 114.82 kg의 2-프로판올을 가하고, 상기 혼합물을 최대 속도(140 rpm)로 교반하였다. 낙하 펀넬(dropping funnel)를 통하여 1.856 kg의 벤즈알데히드를 가하고, 이어서 3.945 kg의 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드를 다음 첨가 순서에 따라 Ti = 20-25℃에서 5 부분으로 가하였다:
1/5 벤즈알데히드(약 0.36 L);
5-10 분 동안 교반;
1/5 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(약 0.79 kg) 첨가;
20-30 분 동안 교반;
상기 과정을 4회 반복.
공정 조절(IPC- 정보만을 위해)을 위하여 샘플을 취하고, 1.856 kg의 벤즈알데히드를 낙하 펀넬을 통하여 가하고, 이어서 3.946 kg의 소듐 트리아세톡시 보로하이드라이드를 다음 첨가 순서에 따라 Ti = 20-25℃에서 5 부분으로 가하였다:
1/5 벤즈알데히드(약 0.36 L);
5-10 분 동안 교반;
1/5 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(약 0.79 kg) 첨가;
20-30 분 동안 교반;
상기 과정을 4회 반복.
상기 혼합물을 60 분 동안 Ti = 22.1 ℃에서 방치하였다.
250 L 반응기를 79.9 kg의 물로 채우고, 140 rpm으로 교반한 다음, 4.48 kg의 수산화나트륨을 가하고, 상기 혼합물을 140 rpm 및 Ti = 24.8℃에서 25 분 동안 교반하여 맑은 용액을 얻었다(발열). 수산화나트륨 용액을 최대 속도(170 rpm)로 교반하면서 90분 이내에 Ti = 22.1-22.9℃에서 상기 반응 혼합물에 가하여(약한 발열 및 첨가 시작시에 H2 방출) 희미하게 갈색인 현탁액을 얻었다. 상기 현탁액을 60 분 동안 Ti = 22.9-22.1℃ 및 120 rpm에서 교반하고, Ti = 3.2℃로 냉각하고, 16.5 시간 동안 이 온도에서 120 rpm으로 교반하였다. 상기 현탁액을 원심분리기로 옮기고, 한번에 원심분리하였다.
250 L 반응기를 19.3 kg의 2-프로판올 및 24.3 kg의 물로 채우고, Ti = 3.5℃로 냉각하였다. 필터 케이크를 차가운 2-프로판올/물 용액으로 세척하고, 젖은 생성물(18.4 kg)을 쟁반 건조기로 옮기고, 2-3 일 동안 Te = 55℃, p = 400 → 1 mbar에서 67시간 45분 동안 건조하였다. 상기 건조 생성물(14.08 kg - 조 화합물 2)를 이중 인-라이너(double in-liner)를 갖는 폴리 드럼(poly drum)으로 옮기고, 1시간 동안 6 rpm으로 최대 회전(wheel)으로 균질화하고, 추가의 공정 때까지 주위 온도에서 아르곤 하에서 보관하였다.
단계 2: 조 (R)-5-(2-( 벤질아미노 )에틸)-1-(6,8- 디플루오로크로만 -3-일)-1H-이미다졸-2(3H)- 티온 염산염
400 L 반응기를 280.0 kg의 물로 채우고, 14.02 kg의 조 화합물 2를 Ti = 21-21.1℃에서 가하면서, Ti = 16.0 → 21.0℃ 및 120 rpm에서 교반하여 현탁액을 얻었다. 상기 현탁액에 5.28 kg의 37% HCl을 Ti = 21.1-22.0℃에서 23분 동안 3 부분으로 가하고(약한 발열), 상기 혼합물을 120 분 동안 Ti = 81.5 ℃로 가열하고, 60분 동안 Ti = 82.0℃에서 교반한 다음, 0.2-0.25 ℃/min의 냉각 속도로 150-180 분 내에 Ti = 47.1℃로 교반하면서 냉각하고, Ti = 47.0℃에서 60분 동안 중간 속도로 교반하였다. 상기 현탁액을 원심분리하고, 필터 케이크를 64.5 kg의 물로 세척하였다. 젖은 생성물(33.5 kg)을 쟁반 건조기로 옮기고, Te = 48 → 53℃; p = 300 → 1 mbar에서 68시간 20분 동안 건조하였다. 상기 건조 생성물(12.40 kg)을 이중 인-라이너를 갖는 폴리 드럼으로 옮기고, 3시간 동안 13 rpm으로 최대 회전으로 균질화하여 12.4 kg(81%)의 조 (R)-5-(2-(벤질아미노)에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1H-이미다졸-2(3H)-티온 염산염을 얻었다. 이를 추가의 공정 때까지 주위 온도에서 아르곤 하에서 보관하였다.
단계 3: 정제된 (R)-5-(2-( 벤질아미노 )에틸)-1-(6,8- 디플루오로크로만 -3-일)-1H- 이미다졸 -2(3H)- 티온 염산염
400 L 반응기를 12.3 kg의 조 (R)-5-(2-(벤질아미노)에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1H-이미다졸-2(3H)-티온 염산염으로 채우고, 160.5 kg의 톨루엔을 가하고, 상기 혼합물을 130 rpm에서 교반하였다. 98.0 kg의 메탄올을 가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 Ti = 62℃로 가열한 다음, 서서히 가열 환류시켰다(Ti = 65.9℃). 증류에 의해 용매를 제거하고(6-7 시간 내에 17.5-21 L/hours), 톨루엔으로 동시에 교체하였다(6-7 시간 내에 17.5-21 L/hours). 상기 반응 혼합물을 45분 동안 120 rpm으로 Ti = 63.9℃에서 교반하고, 희미하게 회색인 현탁액을 얻었다. 상기 현탁액을 90분 동안 Ti = 23.0℃로 냉각하고, 이 온도에서 10시간 동안 (밤새) 교반하였다.
상기 현탁액을 원심분리기로 옮기고(필터 천 형태: Lanz Anliker PP20), 한번에 원심분리하고, 필터 케이크를 48.0 kg의 톨루엔 및 5.0 kg의 메탄올의 혼합물(반응기 중에서 5-20분 동안 Ti = 20-25℃에서 미리 혼합)로 세척하였다. 젖은 생성물(17.8 kg)을 플라스틱 인-라이너를 갖는 폴리 드럼에 아르곤 하에서 채우고, 쟁반 건조기로 옮기고(금속 접촉을 피하기 위하여 플라스틱 인-라이너 사용), Ti = 48-53℃; p = 300 → 1 mbar에서 67 시간 동안 건조한 다음, 추가로 Te = 50℃ → 53℃; p = 300 → 1 mbar에서 47시간 20분 동안 건조하였다. 상기 생성물(10.286 kg)을 취하여(unloaded) 이중 플라스틱 인-라이너를 갖는 30 L 폴리 드럼에 채웠다. 상기 건조 생성물(정제된 (R)-5-(2-(벤질아미노)에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1H-이미다졸-2(3H)-티온 염산염)을 2시간 동안 최대 회전(7 rpm)으로 균질화하고, 추가의 공정 때까지 주위 온도에서 아르곤 하에서 보관하였다. (HPLC에 의한 순도 ≥99.0%)
B. 화합물 2 무정형 물질의 제조
화합물 2 무정형 물질의 3가지 샘플을 화합물 2 롯트 5의 ∼100 mg, ∼500 mg 및 ∼1 g을 사용한 동결건조에 의해 제조하였다. 출발물질의 용액을 1,4-디옥산 중에서 승온된 온도(∼70-71 ℃)에서 약 7 mg/mL으로 제조하였다. 상기 용액을 0.2 ㎛ 나일론 필터를 사용하여 뜨거울 때 여과하고, 가열 기기를 꺼서 천천히 주위 온도로 냉각시켰다. 상기 주위온도 용액을 드라이 아이스/아세톤 배쓰(bath) 상에서 얼리고, -50 ℃로 맞취지고 또한 진공 펌프가 장착된 냉동 건조기로 옮겼다. ∼100 mg, ∼500 mg 규모(scale)의 출발물질로부터 얻어진 샘플을 약 2일 동안 건조시켰다. ∼1 g 규모의 출발물질을 사용하여 제조된 샘플을 ∼5일 동안 건조시켰다. 건조 후, 얻어진 고체를 건조제(desiccant) 상에서 냉동기에 보관하였다.
실험 상세사항
1. 결정다형체 검색 - 중간 규모 실험
결정다형체 검색 실험은 출발물질로서 롯트 5의 화합물 2를 주로 사용하여 수행하였다. 추가의 결정화 실험은 상기 검색과정에서 생성된 무정형 물질의 3가지 샘플을 사용하여 수행하였다(샘플 번호 1, 2 및 3). 실험은 전형적으로 ∼10-80 mg으로 수행하였다. 제조된 고체는 전형적으로 진공 여과에 의해 회수하였고, 편광하에서 관찰하였다.
a. 증발 실험
출발물질의 용액을 주위 온도에서 주어진 용매 시스템을 가하여 고체를 용해시킴으로써 제조하였다. 상기 용액을 전형적으로 0.2 ㎛ 나일론 필터를 사용하여 여과하였다. 용매를 주위 또는 승온된 온도에서 로타리 증발기를 사용하여 제거하거나(로타리 증발, RE) 또는 개방된 바이알로부터(빠른 증발, FE) 또는 핀홀을 함유하는 알루미늄 호일로 덮여진 바이알로부터(느린 증발, SE) 주위 온도에서 증발시켰다.
b. 빠른, 느린, 및 분쇄 냉각 실험
출발물질의 샘플을 주어진 용매 시스템과 접촉시키고, 오일 배쓰를 사용하여 승온된 온도로 하였다. 얻어진 용액을 전형적으로 0.2 ㎛ 나일론 필터를 사용하여 뜨거울때 여과하였다. 상기 용액을 열원으로부터 제거하여 주위 온도로 빠르게 냉각시키거나(FC), 가열 장치를 끄고 오일 배쓰에서 방치하여 주위 온도로 천천히 냉각시키거나(SC), 또는 드리이 아이스/아세톤 배쓰 상에 놓고 분쇄 냉각시켰다(CC). 고체가 생성되지 않으면, 상기 용액을 전형적으로는 초음파처리하거나(sonicated) 및/또는 냉장고 혹은 냉동기에 놓았다.
c. 슬러리 실험
용매 또는 용매 혼합물을 과량의 고체가 존재하는 출발물질에 가하여 용액을 제조하였다. 이후, 상기 혼합물을 밀봉된 바이알 중에서 주위 온도 또는 설정된 온도에서 교반하였다. 서브-주위 온도(subambient temperature)에서의 교반을 위하여, 차가운 용매를 가하고 샘플을 즉시 냉동기로 옮겼다. 주어진 시간 후에, 고체를 단리하였다.
d. 수성 증기 스트레스 실험
출발물질의 샘플을 특정된 기간 동안 ∼85% 및 ∼97% 상대 습도에 주위 온도에서 노출시키고, ∼75% 상대 습도에 ∼40 ℃에서 노출시켰다.
e. 유기 증기 스트레스 실험
시험되는 고체를 갖는 개방된 바이알을 용매를 함유하는 20 mL에 놓음으로써, 주어진 시간 동안 특정 용매의 증기에 출발물질의 샘플을 노출시켰다. 유기 증기 스트레스 실험은 주위 온도에서 수행하였다.
f. 반용매 침전 실험
주어진 용매(S)의 최소량을 감함으로써 주위 또는 승온된 온도에서 출발물질의 용액을 제조하였다. 이후, 상기 용액을 여과/뜨거울때 여과하고, 직접 과량의 반용매(AS)에 가하거나 혹은 반용매를 여과된 용액에 신속하게 가하였다. 침전된 고체를 즉시 단리하거나 혹은 교반하였다. 고체가 생성되지 않으면, 상기 용액을 전형적으로 초음파처리하거나 및/또는 냉장고 혹은 냉동기에 놓았다.
g. 증기 확산 실험
최소량의 적절한 용매를 가하여 출발물질의 용액을 주위 온도에서 제조하였다. 상기 샘플을 전형적으로 0.2 ㎛ 나일론 필터를 사용하여 여과하였다. 여과된 용액을 갖는 개방된 바이알을 적절한 반용매를 함유하는 20 mL 바이알에 놓았다. 상기 20 mL 바이알을 뚜껑을 닫고 방치하였다.
h. 기계적 스트레스 실험
출발물질의 샘플을 레취 볼밀(Retsch ball mill)에 놓고, 2회 5-분 사이클로 용매 없이(건조 마쇄) 또는 소량의 용매를 첨가하여(젖은 마쇄) 분쇄하고, 상기 사이클 사이에서 고체를 조각화(scraping)하였다. 용매 첨가 없이 선택된 샘플을 분쇄하기 위하여 10-분 사이클을 사용하였다.
i. 열 스트레스 실험
무정형 물질의 샘플을 유리 전이 미만 혹은 초과 온도로 설정된 가열 오븐에 넣거나, 혹은 주어진 기간 동안 승온된 온도에서 교반기 블록(shaker block) 상에서 교반하였다.
j. 융해물의 느린 냉각 실험
무정형 물질의 샘플을 유리 전이 초과의 온도에서 뜨거운 플레이트 상에서 가열하였다. 이후, 가열 기기를 끄고, 상기 샘플을 주위 온도로 천천히 냉각시켰다.
2. 결정다형체 검색 - 웰 플레이트 실험(비-cGMP)
96-웰 플레이트를 사용하여 마이크로 규모 실험을 수행하였다. 상기 실험은 cGMP 조건하에서 수행된 것은 아니다. 얻어진 고체를 편광하에서 관찰하였다.
헥사플루오로이소프로판올 중의 화합물 2 롯트 5의 스톡 용액(∼22 mg/mL)을 제조하였다. 상기 스톡 용액 100 μL를 마이크로플레이트의 각 웰에 가하였다(웰 당 ∼2.2 mg의 화합물 2). 제2 및 제3 용매의 첨가는 각각의 용매 25 μL로 수행하였다. 제3 용매가 사용되지 않은 경우에는 제2 용매 50 μL 첨가를 수행하였다. 덮이지 않고 방치된 웰로부터 빠른 증발을 시켰다. 느린 증발 실험을 위하여, 웰 당 하나의 핀홀로 천공된 알루미늄 호일을 사용하여 웰을 덮었다.
본 명세서의 구문에서, 실온은 주위 온도와 동일하다. 적합하게는, 실온은 약 10℃ 내지 약 35℃ 사이, 바람직하게는 약 15℃ 내지 약 30℃ 사이, 더욱 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 25℃ 사이의 온도이다.
기기 기술
3. X-선 분말 회절(XRPD)
a. Inel
선택된 XRPD 패턴은 Inel XRG-3000 회절기를 사용하여 얻었다. 미세-촛점 튜브 및 포물선 모양의(parabolically graded) 다층 거울을 사용하여 Cu Kα 조사의 투사 빔을 생성시켰다. 분석 전에, 실리콘 표준품(NIST SRM 640c)을 분석하여 Si 111 피크 위치를 검증하였다. 샘플 표본(specimen)을 얇은-벽 유리 모세관에 채우고, 공기로부터 배경(background)을 최소화하기 위하여 빔-정지(beam-stop)를 사용하였다. Windif v. 6.6 소프트웨어 및 120°의 2θ 범위를 갖는 굽은(curved) 위치-민감성 Equinox 검출기를 사용하여 전송 기하(transmission geometry) 중에서 회절 패턴을 얻었다. 각각의 패턴에 대한 데이터-획득 파라미터를 상기한 "도면의 간단한 설명"에 나타낸다.
b. Bruker
선택된 XRPD 패턴은 Bruker D8 DISCOVER 회절기 및 Bruker's General Area-Detector 회절 시스템(GADDS, v. 4.1.20)을 사용하여 얻었다. 미세-촛점 튜브(40 kV, 40 mA), 포물선 모양의 다층 거울, 및 0.5 mm 이중-핀홀 조준기(double-pinhole collimator)를 사용하여 Cu Kα 조사의 투사 빔을 생성시켰다. 분석 전에, 실리콘 표준품(NIST SRM 640c)을 분석하여 Si 111 피크 위치를 검증하였다. 샘플 표본을 3 ㎛ 두께의 필름 사이에 채워 운반가능한 디스크 모양(disc-shaped) 시편을 형성시켰다. 제조된 시편을 번역 단계(translation stage)로 확보된 홀더에 로딩하였다. 비디오 카메라 및 레이저를 사용하여, 전송 기하(transmission geometry) 중에 투사 빔을 가로지르도록 관심 있는 영역을 위치시켰다. 투사 빔을 주사하거나(scanned) 및/또는 래스터하여(rastered) 샘플링 및 배향 통계(orientation statistics)를 최적화하였다. 공기로부터 배경을 최소화하기 위하여 빔-정지(beam-stop)를 사용하였다. 샘플로부터 15 cm에 위치한 HISTARTM 면적 검출기를 사용하여 회절 패턴을 얻고, GADDS를 사용하여 가공하였다. 회절 패턴의 GADDS 이미지에 있어서의 강도를 적분하여 2θ의 함수로서 나타내었다. 각각의 패턴에 대한 데이터-획득 파라미터를 상기한 "도면의 간단한 설명"에 나타낸다.
c. Bruker (웰 플레이트 홀더)
마이크로플레이트 샘플에 대한 XRPD 패턴은 Bruker D8 DISCOVER 회절기 및 Bruker's General Area-Detector 회절 시스템(GADDS, v. 4.1.20)을 사용하여 얻었다. 긴 미세-촛점 튜브(40 kV, 40 mA), 포물선 모양의 다층 거울, 및 0.5 mm 이중-핀홀 조준기를 사용하여 Cu Kα 조사의 투사 빔을 생성시켰다. 분석 전에, 실리콘 표준품(NIST SRM 640c)을 분석하여 Si 111 피크 위치를 검증하였다. 웰 플레이트를 번역 단계(translation stage)로 확보하고 또한 각각의 샘플을 전송 기하(transmission geometry) 중에 투사 빔을 가로지르도록 옮겨, 분석을 위해 샘플을 위치시켰다. 분석 중에 투사 빔을 주사하거나(scanned) 또는 래스터하여(rastered) 배향 통계(orientation statistics)를 최적화하였다. 공기로부터 배경을 최소화하기 위하여 빔-정지(beam-stop)를 사용하였다. 샘플로부터 15 cm에 위치한 HISTARTM 면적 검출기를 사용하여 회절 패턴을 얻고, GADDS를 사용하여 가공하였다. 회절 패턴의 GADDS 이미지에 있어서의 강도를 적분하여 2θ의 함수로서 나타내었다. 상기 기기는 비-GMP 조건하에서 작동시켰으며, 결과는 비-GMP 이다. 각각의 패턴에 대한 데이터-획득 파라미터를 상기한 "도면의 간단한 설명"에 나타낸다.
d. PANalytical
선택된 XRPD 패턴은 Optix 긴, 미세-촛점원을 사용하여 생성시킨 Cu 조사의 투사 빔을 사용하여, PANalytical X'Pert PRO MPD 회절기로 얻었다. 타원형 모양(elliptically graded)의 다층 거울을 사용하여 표본을 통과하고 또한 검출기 상에 Cu Kα X-선의 촛점을 맞추었다. 분석 전에, 실리콘 표본(NIST SRM 640c)을 분석하여 Si 111 피크 위치를 검증하였다. 샘플의 표본을 3 ㎛-두께의 필름 사이에 끼워넣고, 전송 기하(transmission geometry) 중에서 분석하였다. 공기에 의해 생성되는 배경을 최소화하기 위하여 빔-정지(beam-stop), 짧은 안티스캐터 연장(antiscatter extension), 및 전형적으로 헬륨 대기를 사용하였다. 투사 및 회절 빔을 위한 솔러 슬릿(Soller slits)을 사용하여 축 다이버전스(axial divergence)로부터 넓게 퍼짐(broadening)을 최소화하였다. 표본으로부터 240 mm에 위치한 주사 위치-민감성 검출기(X'Celerator) 및 Data Collector software v. 2.2b를 사용하여 회절 패턴을 얻었다. 상기 미러(mirrer) 전의 다이버전스 슬릿(DS) 및 투사-빔 안티스캐터 슬릿(SS)을 포함하여, 각각의 패턴에 대한 데이터-획득 파라미터를 상기한 "도면의 간단한 설명"에 나타낸다.
a. 인덱싱(Indexing)
인덱싱 및 구조 정련(structure refinement)은 수치해석적 연구(computational studies)이나, 이는 cGMP 가이드라인 하에서 수행된 것은 아니다.
화합물 2의 XRPD 패턴은 소유권자의 소프트웨어를 사용하여 인덱싱하였다. 인덱싱된 결과는 CheckCell version 11/01/04를 사용하여 검증 및 설명하였다. (LMGP-Suite Suite of Programs for the interpretation of X-ray Experiments), by Jean laugier and Bernard Bochu, ENSP/Laboratoire des Materiaux et du Genie Physique, BP 46. 38042 Saint Martin d'Heres, 프랑스. WWW: http://www.inpg.fr/LMGP 및 http://www.ccp14.ac.uk/tutorial/lmgp/)
4. 열중량 분석(TGA)
TG 분석은 TA 장치 2950 및 Q5000 열중량 분석기를 사용하여 수행하였다. 온도 캘리브레이션은 니켈 및 AlumelTM을 사용하여 수행하였다. 각각의 샘플을 알루미늄 팬에 놓고, TG 노(furnace)에 삽입하였다. 상기 노를 질소 퍼지하에서 가열하였다. 데이터 획득 파라미터는 각각의 써모그램 상에 나타내었다.
상기 써모그램에 대한 방법 코드(상기한 "도면의 간단한 설명"에서 도면의 목록으로 나타냄)는 시작 및 마지막 온도뿐만 아니라 가열 속도에 대한 약어(abbreviation)이다; 예를 들어, 25-350-10 은 "25℃로부터 350℃까지, 10 ℃/min로" 를 의미한다.
5. 상관 열중량 - 적외선 분석(Correlated Thermogravimetric - Infrared Analysis, TG-IR)
열중량 적외선(TG-IR) 분석은 Ever-Glo mid/far IR 소스(Ever-Glo mid/far IR source), 브롬화칼륨 (KBr) 빔스피리터(beamsplitter), 및 수은 카드뮴 텔라이드(MCT-A) 검출기(mercury cadmium telluride (MCT-A) detector)가 장착된 Magna-IR 560® Fourier transform infrared (FT-IR) 분광광도계(Thermo Nicolet)에 접속된 TA 장치 열중량(TG) 분석기 모델 2050(TA Instruments thermogravimetric (TG) analyzer model 2050) 상에서 수행하였다. 상기 FT-IR 파장 검증은 폴리스티렌을 사용하여 수행하였으며, 상기 TG 캘리브레이션 표준품(calibration standards)은 니켈 및 AlumelTM이었다. 샘플을 백금 샘플 팬에 넣고, 상기 팬을 TG 로(furnace)에 삽입시켰다. TG 장비를 먼저 작동시키고, 즉시 이어서 FT-IR 장비를 작동시켰다. 상기 TG 장비를 90 및 10 cc/min.의 헬륨 흐름하에서, 각각 퍼지(purge) 및 밸런스(balance)를 위하여 작동시켰다. 상기 노를 질소하에서 20 ℃/분의 속도로 최종 온도 250 ℃까지 가열하였다. IR 스펙트럼을 약 13분 동안 약 32초마다 얻었다. 각각의 IR 스펙트럼은 4 cm-1의 스펙트럼 분해능(spectral resolution)으로 얻어진 32 코-애디드 스캔(co-added scans)을 나타낸다. 휘발물질들은 고 분해능 니콜렛 증기 상 스펙트럼 라이브러리(High Resolution Nicolet Vapor Phase spectral library)로부터 동정하였다.
6. 시차 주사 열량분석(DSC)
DSC는 TA 장비 2920(TA Instruments 2920) /또는/ Q2000 시차 주사 열량기(Q2000 differential scanning calorimeter)를 사용하여 수행하였다. 온도 캘리브레이션은 NIST 미량 인늄 금속(NIST traceable indium metal)을 사용하여 수행하였다. 샘플을 알루미늄 DSC 판에 넣고, 뚜껑으로 덮고, 중량을 정확히 기록하였다. 샘플 팬으로서 배열된 칭량된 알루미늄 팸을 셀의 대조 측(reference side)에 넣었다. 각각의 써모그램에 대한 데이터 획득 파라미터 및 팬 배열(pan configuration)을 각각의 써모그램의 이미지에 나타내었다.
상기 써모그램 상의 방법 코드는 개시 및 종료 온도뿐만 아니라 가열속도에 대한 약어이다; 예를 들어, 25-250-10 은 "25 ℃부터 250 ℃ 까지, 10　℃/min로" 를 의미한다.
7. 순환 시차 주사 열량분석(순환 DSC)
무정형 물질의 유리 전이 온도(T g)의 연구를 위하여, 샘플 셀(sample cell)을 -50 ℃로 평형화시킨 다음, 질소 분위기 하에서 20 ℃/min의 속도로 70 ℃까지 가열하고, 이 온도에서 평형화시켰다. 이후, 샘플 셀을 냉각시키고, -50 ℃에서 평형화시켰다. 다시 20 ℃/min의 속도로 최종 온도 250　℃로 가열하였다. T g를 전이의 반-높이(변곡점(inflexion point))으로부터 읽어냈다.
8. 고온 현미경분석(Hotstage Microscopy, HSM)
고온 현미경분석(Hotstage microscopy)은 SPOT InsightTM 컬러 디지털 카메라가 장착된 Leica DM LP 현미경에 올려진 Linkam hotstage (FTIR 600)를 사용하여 수행하였다. 온도 캘리브레이션은 USP 융점 표준품(USP melting point standards)을 사용하여 수행하였다. 샘플을 커버 글래스 상에 놓고, 2번째 커버 글래스를 샘플 상단에 놓았다. 판(stage)를 가열하면서, 교차 편광기(crossed polarizers) 및 1차 레드 보정판(first order red compensator)으로 각각의 샘플을 20X 비율을 사용하여 시각적으로 관찰하였다. 이미지는 SPOT 소프트웨어(v. 4.5.9)을 사용하여 캡쳐하였다.
9. 수분 흡습 분석(Misture Sorption Analysis)
수분 흡습/방습(sorption/desorption) 데이터는 VTI SGA-100 Vapor Sorption Analyzer 상에서 얻었다. NaCl 및 PVP를 캘리브레이션 표준품으로서 사용하였다. 샘플은 분석 전에 건조시키지 않았다. 흡습 및 방습 데이터는 질소 퍼지하에서 10% RH 증가로, 5 에서 95% RH까지의 범위에 걸쳐 모았다. 분석에 사용된 평형 기준(equilibrium criterion)은 3시간의 최대 평형 시간을 사용하여 5분 내에 0.0100% 미만의 중량 변화이었다. 데이터는 샘플의 초기 수분 함량을 위하여 보정하지 않았다.
10. 양자 용액 핵자기 공명 분광계(1H NMR)
모든 샘플을 중수소화 DMSO 중에서 준비하였다. 특정 획득 파라미터는 상기 "도면의 간단한 설명" 부분의 도 8a에 기재하였다.
화합물 2의 롯트 1, 2, 3, 4, 6 및 5의 특징분석 데이터를 표 5에 요약한다.
화합물 2 물질들의 물리적 특징분석
샘플 분석 기술 결과
롯트 1 (샘플 번호 4) XRPD
(고 분해능)		 결정형, 화합물 2의 형태 A로 지정
TGA ∼258 ℃(온셋)에서 급격한 중량 손실
DSC ∼193.2 ℃에서 피크 최대를 가지며 ∼191.4 ℃(온셋)에서 급격한(sharp) endo. 융해열 ∼141.7 J/g
롯트 2 (샘플 번호 5) XRPD
(고 분해능)		 결정형, 화합물 2의 형태 A로 지정
TGA ∼185 ℃ 및 ∼200 ℃ 사이에서 ∼0.6 wt% 손실
∼257 ℃(온셋)에서 급격한 중량 손실
DSC ∼193.0 ℃에서 피크 최대를 가지며 ∼191.7 ℃(온셋)에서 급격한 endo. 융해열 ∼139.8 J/g
롯트 3 (샘플 번호 6) XRPD
(고 분해능)		 결정형, 화합물 2의 형태 B로 지정
TGA ∼162 ℃ 및 ∼200 ℃ 사이에서 ∼2.3 wt% 손실
∼260 ℃(온셋)에서 급격한 중량 손실
DSC 약간 비대칭(Slightly asymmetric), ∼191.9 ℃에서 피크 최대를 가지며 ∼189.5 ℃(온셋)에서 급격한 endo. 융해열 ∼140.6 J/g
NMR 화합물 2 화학구조와 일치
∼4.03 ppm, ∼1.99 ppm 및 ∼1.18 ppm에서의 피크를 기초로 ∼0.13 몰의 에틸 아세테이트 함유
∼9.87 ppm, ∼5.31 ppm, ∼4.09 ppm, 및 ∼3.17 ppm에서 작은 미확인된 피크a
롯트 4
(샘플 번호 7)		 XRPD
(고 분해능)		 결정형, 화합물 2의 형태 A로 지정
TGA ∼258 ℃(온셋)에서 급격한 중량 손실
DSC ∼193.5 ℃에서 피크 최대를 가지며 ∼191.9 ℃(온셋)에서 급격한 endo. 융해열 ∼138.7 J/g
롯트 6
(샘플 번호 8)		 XRPD
(고 분해능)		 결정형, 화합물 2의 형태 A로 지정
TGA ∼262 ℃(온셋)에서 급격한 중량 손실
DSC ∼193.8 ℃에서 피크 최대를 가지며 ∼192.0 ℃(온셋)에서 급격한 endo. 융해열 ∼139.8 J/g
롯트 5
(샘플 번호 9)		 XRPD
(고 분해능)		 결정형, 화합물 2의 형태 A로 지정
TGA ∼259 ℃(온셋)에서 급격한 중량 손실
DSC ∼192.6 ℃에서 피크 최대를 가지며 ∼192.0 ℃(온셋)에서 급격한 endo. 융해열 ∼147.1 J/g
HSM 24.4 ℃ - 초기, 소광과 함께 복굴절
143.0 ℃ - 변화가 관찰되지 아니함
187.9 ℃ - 고체-액체 전이 시작
189.2 ℃ - 고체-액체 전이 중
192.2 ℃ - 고체-액체 전이 완료. 냉각 (비조절)
35.6 ℃ - 재결정이 관찰되지 아니함
수분 흡습 ∼5% RH에서 평형시 무시할만한(Negligible) 손실
∼5% 및 ∼75% RH 사이에서 ∼0.02 wt% 증량
∼75% 및 ∼95% RH 사이에서 ∼0.19 wt% 증량
∼95% 및 ∼5% RH 사이에서 ∼0.20 wt% 손실. 방습시 ∼85% 및 ∼45% RH 사이에서 약간의 이력현상(hysteresis)
a ∼2.5 ppm 및 ∼3.3 ppm에서의 피크는 각각 부분적으로 중수소화 DMSO 및 물에 기인한다.
상기 물질들을 고 분해능 X-선 분말 회절(XRPD), 열중량분석(TGA), 및 시차 주사 열량분석(DSC)으로 특징분석하였다. 고온 현미경분석 및 수분 흡습 분석은 롯트 5에 대하여 수행하였다. 롯트 3은 추가적으로 양자 핵자기 공명 분광계(1H NMR)로 특징분석하였다. 롯트 4의 XRPD 패턴을 인덱싱하였다. 임시의 인덱싱 용액(tentative indexing solution)을 확인하기 위하여, 분자 팩킹(molecular packing) 시도는 수행하지 않았다.
롯트 4의 임시의 인덱싱 용액을 도 1에 나타낸다. 할당된 소광 기호, 단위 셀 파라미터, 및 유래된 양과 일치된 스페이스 그룹(space groups)을 표 6에 나타낸다.
화합물 2 물질에 대한 임시의 인덱싱 용액 및 유래된 양
형태/패턴 형태 A (롯트 4) 형태 B (롯트 3)
패밀리 ( Family ) 및
스페이스 그룹( Space Group ) 		삼사정계(Triclinic)
P1 (#1)		 삼사정계(Triclinic)
P1 (#1)
Z' /Z 2 / 2 2 / 2
a (Å) 7.664 7.677
b (Å) 11.208 11.216
c (Å) 11.581 11.590
α (deg)a 100.16 또는 79.84 100.19 또는 79.81
β (deg)a 102.06 또는 77.94 102.29 또는 77.71
γ (deg) 90.00 90.00
용적 (Å3/셀) 956.8 959.0
V/Z (Å 3 / asym . unit ) 478.4 479.5
예상 조성(Assumed Composition)b C21H21F2N3OS C21H21F2N3OS
밀도 (g/cm3)b 1.394 1.390
중량 분획 용매(Weight Fraction Solvent) (%)b N/A N/A
전체적으로, 롯트 1, 4, 6 및 5에 대한 데이터는 상기 물질이 비용매화되어 있고 주로 형태 A로 지정된 동일한 고체 형태로 구성되어 있음을 나타낸다. 롯트 3에 대한 데이터는 형태 B로 지정된, 화합물 2의 비-화학양론적 에틸 아세테이트 용매화물과 일치한다. XRPD에 기초하여 롯트 2는 형태 A와 일치하지만, TGA 에 기초하여 약간의 용매화가 상기 물질에 대하여 시사된다. 롯트 6은 전체적으로 주로 단일의 결정 상(crystalline phase)으로 구성되어 있다.
롯트 4에 의해 나타난 XRPD 패턴은 성공적으로 인덱싱되었으며, 이는 상기 물질이 주로 단일 결정 상으로 구성되어 있음을 나타낸다(표 6). 허용되는 피크 위치들 및 관찰된 피크 지점들 사이의 호응(agreement)은 일치된 단위 셀 결정(unit cell determination)을 나타낸다(도 1). 두개의 각도가 α 및 β 각에서 제공된다. γ 각이 약간 90°미만이라면, 정확한 각도가 α 및 β 를 위해 사용된다. γ 각이 90°또는 약간 90°보다 클 때, 뭉툭한 각도가 α 및 β 를 위해 사용된다. 상기 예각의(acute) 및 비-예각의(non-acute) 셀은 γ 각이 90°로 구분되나 오류 내에서 수많은(hundredths of) 90.00°이하의 각도일 수 있기 때문에 주어진다.
롯트 1, 4, 6 및 5에 대한 열중량(TGA) 곡선은 유사하였고, ∼257-262 ℃에서 중량 손실을 나타내지 않았으며, 이는 상기 물질이 비용매화된 것임을 나타낸다. 그러나, 롯트 3은 ∼162 ℃ 및 ∼200 ℃ 사이에서 ∼2.3 wt% 손실을 나타내었으며, 이는 상기 롯트에 대한 NMR 데이터 및 검색 과정에서 형성된 물질에 대하여 얻어진 TG-IR 데이터에 근거하여 ∼0.13 몰의 에틸 아세테이트의 방출과 연관된다. 상기 방출의 높은 온도는 결정 격자 내 용매의 혼입을 시사한다. 유사하지만 덜 명백한 차이가 롯트 2의 가열시 관찰되었다. 상기 물질은 ∼185 ℃ 및 ∼200 ℃ 사이에서 더 소량의 중량 손실(∼0.6 wt%)을 나타내었다. 급격한 중량 손실이 롯트 6에 대하여 ∼257-262 ℃에서 관찰되었으며, 이는 상기 물질의 분해(decomposition)에 기인한다.
롯트 1 내지 5에 대하여 얻어진 DSC 써모그램은 ∼191.9-193.8 ℃ 범위(피크 최대)에서 급격한 흡열을 나타내었으며, 이는 롯트 5에 대하여 얻어진 고온 현미경분석 데이터에 의해 확인되는 바와 같이 융해와 일치한다. 롯트 3에 의해 나타난 흡열의 약간의 불균형이 관찰되었으며, 이는 물질 내 에틸 아세테이트의 존재를 나타내는 NMR 데이터뿐만 아니라 TGA 데이터로부터 시사되는 바와 같이, 아마도 탈용매 현상(desolvation event)과의 중첩에 기인한다.
고온 현미경분석 데이터는 결정다형체 검색을 위한 초기 출발물질로서 사용된 롯트 5에 대하여 얻었다. 상기 물질은 초기에 소광과 함께 복굴절(birefringence with extinction)을 나타내었으며, 이는 결정성의 표지이다. ∼143.0 ℃ 이하로 가열하였을 때, 어떠한 시각적 변화도 관찰되지 않았다. 고체-액체 전이가 ∼187.9-192.2 ℃의 온도 범위에서 관찰되었으며, 이는 상기 물질의 융해를 나타낸다. ∼35.6 ℃로 냉각시 어떠한 결정화도 나타나지 않았다.
수분 흡습 분석 데이터는 롯트 5에 대하여 얻었다. 상기 데이터는 저흡습성의 물질과 일치한다. 상기 물질은 ∼5% RH에서 평형시 무시할만한 중량 손실을 나타내었다. 무시할만한 증량(∼0.02 wt%)이 ∼75% RH 이하에서 관찰되었으며, 이보다 높을 때 상기 물질은 추가로 ∼0.19 wt% 증량되었으며, 총 수분 흡수는 ∼5% 및 ∼95% RH 사이에서 ∼0.21 wt%이었다. 상대 습도를 감소시켰을 때 ∼85% 및 ∼45% RH 사이에서 약간의 이력현상(hysteresis)과 함께 거의 완전한 방습이 발생했다(∼95% 및 ∼5% RH 사이에서 ∼0.20 wt% 손실).
관찰된 차이를 이해하는 것을 돕기 위하여 롯트 3에 대하여 양자 NMR 스펙트럼을 얻고, 상기 물질을 다른 롯트들과 비교하였다. 상기 물질에 대한 NMR 화학 이동(chemical shifts) 및 적분값(integral values)은 화합물 2의 화학구조와 일치한다. 상기 스펙트럼은 ∼0.13　몰의 에틸 아세테이트에 기인하는 ∼4.03 ppm, ∼1.99 ppm 및 ∼1.18 ppm에서 추가 피크를 나타내었으며, 이의 존재는 생성 조건에 근거하여 예측되었다. 약간의 미확인된 피크가 ∼9.87 ppm, ∼5.31 ppm, ∼4.09 ppm, 및 ∼3.17 ppm에서 또한 관찰되었으며, 이는 불순물의 존재에 기인하는 것으로 추정된다.
C. 화합물 2의 결정다형체 검색
단리된 고체들을 X-선 분말 회절(XRPD)로 분석하고, 그 패턴을 서로 비교하고 또한 형태 A로 지정된 롯트 5의 XRPD 패턴과 비교하였다. 롯트 3에 대하여 얻어지고 또한 형태 B로 지정된 패턴을 참조로서 또한 사용하였다.
화합물 2의 롯트 5를 사용하여 유기 용매 중에서 수행된 마이크로 규모 및 중간 규모 결정화 실험의 조건 및 결과를 표 7 및 표 8에 각각 요약한다. 표 9는 상기 물질의 유기 증기 및 기계적 스트레스의 결과를 나타낸다.
화합물 2의 형태 A를 야기하는 하기 제조방법 각각은 본 발명의 다른 태양이며, 화합물 2의 형태 B를 야기하는 하기 제조방법 각각은 본 발명의 또다른 태양이다.
롯트 5(형태 A)를 사용하여 유기 용매로부터 화합물 2의 결정화(마이크로 규모 증발)
웰 조건a 현미경 관찰 XRPD 결과
A1 HFIPA/아세톤/1,4-디옥산, 100/25/25 UM, 약간의 BE 형태 A
A2 HFIPA/아세톤/EtOH, 100/25/25 UM, 약간의 BE 형태 A
A3 HFIPA/아세톤/헵탄, 100/25/25 UM, 약간의 BE 형태 A
A4 HFIPA/아세톤/IPA, 100/25/25 UM, 약간의 BE 형태 A
A5 HFIPA/아세톤/IPE, 100/25/25 UM, 약간의 BE 형태 A
A6 HFIPA/아세톤/MeOH, 100/25/25 UM, 약간의 BE 형태 A
A7 HFIPA/아세톤/MCH, 100/25/25 UM, 단일 part.에서 약간의 BE 형태 A
A8 HFIPA/아세톤/니트로메탄, 100/25/25 UM, 단일 part.에서 약간의 BE 형태 A
A9 HFIPA/아세톤/MTBE, 100/25/25 UM, 단일 part.에서 약간의 BE 형태 A
A10 HFIPA/아세톤/물, 100/25/25 UM, BE 없음 형태 A
A11 HFIPA/아세톤/TFE, 100/25/25 UM, 약간의 BE 형태 A
A12 HFIPA/아세톤, 100/50 UM, 약간의 BE 형태 A
B1 HFIPA/ACN/1,4-디옥산, 100/25/25 UM, 매우 소수의 part. w/ 약간의 BE 형태 A
B2 HFIPA/ACN/EtOH, 100/25/25 UM, 매우 소수의 part. w/ 약간의 BE 형태 A
B3 HFIPA/ACN/헵탄, 100/25/25 UM, BE 없음 형태 A
B4 HFIPA/ACN/IPA, 100/25/25 UM, BE 없음 형태 A
B5 HFIPA/ACN/IPE, 100/25/25 UM, 매우 소수의 part. w/ 약간의 BE 형태 A
B6 HFIPA/ACN/MeOH, 100/25/25 UM, BE 없음 형태 A
B7 HFIPA/ACN/MCH, 100/25/25 UM, BE 없음 형태 A
B8 HFIPA/ACN/니트로메탄, 100/25/25 UM, BE 없음 형태 A
B9 HFIPA/ACN/MTBE, 100/25/25 UM, BE 없음 형태 A
B10 HFIPA/ACN/물, 100/25/25 UM, 매우 소수의 part. w/ 약간의 BE 형태 A
B11 HFIPA/ACN/TFE, 100/25/25 UM, BE 없음 형태 A
B12 HFIPA/ACN, 100/50 UM, BE 없음 형태 A
C1 HFIPA/CHCl3/1,4-디옥산, 100/25/25 UM, BE 없음 형태 A
C2 HFIPA/CHCl3/EtOH, 100/25/25 UM, BE 없음 형태 A
C3 HFIPA/CHCl3/헵탄, 100/25/25 UM, BE 없음 형태 A
C4 HFIPA/CHCl3/IPA, 100/25/25 UM, BE 없음 형태 A
C5 HFIPA/CHCl3/IPE, 100/25/25 UM, 매우 소수의 part. w/ 약간의 BE 형태 A
C6 HFIPA/CHCl3/MeOH, 100/25/25 UM, BE 없음 형태 A
C7 HFIPA/CHCl3/MCH, 100/25/25 UM, BE 없음 형태 A + 피크 b
C8 HFIPA/CHCl3/니트로메탄, 100/25/25 UM, BE 없음 형태 A
C9 HFIPA/CHCl3/MTBE, 100/25/25 UM, BE 없음 형태 A
a X/Y/Z, x/y/z: 용액 X의 x ㎕(HFIPA 중의 화합물 2 롯트 5, 3981-84-01), 용매 Y의 y ㎕, 및 용매 Z의 z ㎕를 차례로 각각의 웰에 가하였다(샘플 번호 9). 열 A 내지 D에 대하여 느린 증발을 시켰다. 열 E 내지 H에 대하여 빠른 증발을 시켰다.
b 하나의 피크 존재가 형태 A의 다른 XRPD 패턴에서 명백하지 않으나, 상기 물질에 대한 인덱싱 용액에 근거하여 형태 A와 일치한다.
표 7(계속) 롯트 5(형태 A)를 사용하여 유기 용매로부터 화합물 2의 결정화(마이크로 규모 증발)
Figure 112013065070208-pct00008
a X/Y/Z, x/y/z: 용액 X의 x ㎕(HFIPA 중의 화합물 2 롯트 5, 3981-84-01), 용매 Y의 y ㎕, 및 용매 Z의 z ㎕를 차례로 각각의 웰에 가하였다(샘플 번호 9). 열 A 내지 D에 대하여 느린 증발을 시켰다. 열 E 내지 H에 대하여 빠른 증발을 시켰다.
표 7(계속) 롯트 5(형태 A)를 사용하여 유기 용매로부터 화합물 2의 결정화(마이크로 규모 증발)
Figure 112013065070208-pct00009
a X/Y/Z, x/y/z: 용액 X의 x ㎕(HFIPA 중의 화합물 2 롯트 5, 3981-84-01), 용매 Y의 y ㎕, 및 용매 Z의 z ㎕를 차례로 각각의 웰에 가하였다(샘플 번호 9). 열 A 내지 D에 대하여 느린 증발을 시켰다. 열 E 내지 H에 대하여 빠른 증발을 시켰다.
HFIPA - 헥사플루오로이소프로판올; ACN - 아세토니트릴; MTBE - 메틸 tert-부틸 에테르; IPA - 이소프로필 알코올; IPE - 이소프로필 에테르; MCH - 메틸시클로헥산; TFE - 2,2,2-트리플루오로에탄올; EtOAc - 에틸 아세테이트; MEK - 메틸 에틸 케톤; DCM - 디클로로메탄; UM - 미지 형태(unknown morphology); BE - 복굴절(Birefringence) 및 소광(extinction); w/ - 함께(with); part. - 입자/입자들
롯트 5(형태 A)를 사용하여 유기 용매로부터 화합물 2의 결정화(중간 규모)
용매 a
(X/Y)		 조건 b 샘플 번호 분석 기술 결과
아세톤 슬러리, RT, 5 일 11 XRPD 형태 A
OM UM, BE
아세톤/톨루엔 S/AS 시도. 70 ℃의 뜨거운 soln.을 RT AS로 (맑음).
-25 내지 -10 ℃에서 방치, 6 일		 12
 XRPD 형태 A
OM 백색, 미세한 침상(fine needles), BE
ACN 슬러리, 60 ℃, 3 일 13 XRPD 형태 A
OM UM, agglom., 더 작은 part. 상에 BE
디옥산 동결건조, -50 ℃
(71 ℃에서 diss., RT로 SC)		 14 XRPD 피크 없음
OM UM, BE 없음
DMF/ACN
 S/AS 시도. AS를 용액으로 (맑음), sonic. (맑음).
-25 내지 -10 ℃에서 방치, 1주		 15 XRPD 형태 A
OM 엽편상(Bladed) part., agglom., BE
DMF/ACN VD, RT 16 - 고체 없음
DMF/DEE VD, RT 17 - 고체 없음
DMF/EtOAc S/AS 시도. AS를 soln으로 (맑음), sonic. (맑음). -25 내지 -10 ℃에서 방치 18 - 고체 없음
DMSO/ACN
(1/1)		 70 ℃에서 RT로 FC 시도 (맑음), sonic. (맑음). 2-8 ℃에서 방치, 1 일 19
 XRPD 형태 A
OM UM, agglom., 단일 part.에서 약간의 BE
DMSO/MeOH
 S/AS 시도. AS를 soln으로 (맑음), sonic. (맑음). 2-8 ℃에서 방치 20
 XRPD 형태 A
OM 판-유사(Plate-like), BE
DMSO/MTBE VD, RT 21 - 고체 없음
DMSO/톨루엔 S/AS 시도. AS를 soln으로 (맑음), sonic. (맑음). 2-8 ℃에서 방치 22 - 고체 없음
CHCl3 슬러리, RT, 5 일 23 XRPD 형태 A
OM UM, BE
EtOAc
 슬러리, 50 ℃, 3 일
 24
 XRPD 형태 A
OM UM, 약간의 agglom., BE
EtOAc
 샘플 번호 1로부터 c
슬러리, RT, 3 일		 25
 XRPD 형태 A
OM UM, BE 없음
HFIPA
 RE, RT 내지 40 ℃
 1
 XRPD 피크 없음
OM 불투명 내지 흐림(glassy), BE 없음
HFIPA/CHCl3 VD, RT 26 - 고체 없음
HFIPA/IPE
 S/AS 시도.
AS를 soln으로. (맑음), sonic.
(맑음). PSE 		27
 XRPD 형태 A
OM 늘려진 입자(Elongated particles), agglom., BE
a (X/Y) = 용매들의 대략의 용적 비율
b 실험의 온도 및 기간은 대략적이다.
c 출발 물질, 잠재적으로 무정형 물질, 이의 XRPD 패턴에는 피크가 나타나지 아니함.
표 8(계속). 롯트 5(형태 A)를 사용하여 유기 용매로부터 화합물 2의 결정화(중간 규모)
Figure 112013065070208-pct00010
a (X/Y) = 용매들의 대략의 용적 비율
b 실험의 온도 및 기간은 대략적이다.
c 서브-주위 조건(subambient conditions)에서 물질 D를 규모증대(scale up)시키기 위하여 ∼500 mg 규모에서의 시도를 수행함.
d 서브-주위 온도에서 형성된 고체는 주위 온도에서 녹고 또한 서브-주위 온도로 되돌렸을 때 다시 침전되는 것이 관찰되었다. 상기 물질을 냉동기로부터 제거 즉시 차가운 동안에 진공 여과하였다.
표 8(계속). 롯트 5(형태 A)를 사용하여 유기 용매로부터 화합물 2의 결정화(중간 규모)
Figure 112013065070208-pct00011
a (X/Y) = 용매들의 대략의 용적 비율
b 실험의 온도 및 기간은 대략적이다.
DMSO - 디메틸 술폭사이드; DEE - 디에틸 에테르; DMF - 디메틸포름아미드; RT - 실온; diss. - 용해/용해시킴; add. - 첨가/첨가함; agglom. - 덩어리(agglomerates); ppt - 침전; soln. - 용액/용액들; S/AS - 용매/반용매 침전; OM - 광학 현미경분석; VD - 증기 확산(vapor diffusion); PSE - 부분적으로 느린 증발(Partial slow evaporation).
롯트 5(형태 A)를 사용한 화합물 2의 유기 증기 스트레스 및 기계적 스트레스
조건 a 샘플 번호 분석 기술 결과
EtOAc, 증기 스트레스, 11 일
 52
 XRPD 형태 A
OM 판-유사(Plate-like), BE
CHCl3, 증기 스트레스, 11 일
 53
 XRPD 형태 A
OM 판-유사(Plate-like), agglom., 비-agglom. part.상에 BE
a 실험의 기간은 대략적이다.
표 9(계속). 롯트 5(형태 A)를 사용한 화합물 2의 유기 증기 스트레스 및 기계적 스트레스
Figure 112013065070208-pct00012
a 실험의 기간은 대략적이다.
출발물질로서 무정형인 화합물 2의 다양한 샘플을 사용하여 비-수성 매질 중에서의 결정화, 유기 증기 스트레스 및 열 스트레스의 조건 및 결과를 표 10, 표 11, 및 표 12에 각각 나타낸다.
무정형 물질을 사용한 유기 용매로부터의 화합물 2의 결정화
용매 a
(X/Y)		 조건 b 샘플 번호 분석 기술 결과
ACN
 자발적으로 ppt, 슬러리, 50 ℃, 6 일
 61
 XRPD 형태 A e
OM UM, agglom., 약간의 더 작은 part. 상에 BE
헵탄
 슬러리, 50 ℃, 6 일
 62
 XRPD 형태 A e
OM UM, agglom., 약간의 BE
IPA
 자발적으로 ppt, 슬러리, 50 ℃, 6 일
 63
 XRPD 형태 A e
OM UM, agglom., BE 없음 + 장미-유사(rosette-like), BE
MCH c
슬러리, 35 ℃, 1 일
 64
 XRPD 형태 A e
OM UM, agglom., BE 없음
MEK
 자발적으로 ppt, 슬러리, RT, 6 일
 65
 XRPD 형태 A e
OM UM, agglom., BE 없음
MEK d
FE
 66
 XRPD 피크 없음
OM 다수 불투명 BE 없음 + 매우 소수 w/ BE
a (X/Y) = 용매들의 대략의 용적 비율
b 출발 물질 - 달리 표시하지 않는 한 샘플 번호 2. 실험의 온도 및 기간은 대략적이다.
c 출발 물질 -샘플 번호 3
d 출발 물질 - 샘플 번호 14
e 약간의(minor) 피크 이동은 사용된 X-선 기기에 기인한다.
표 10(계속). 무정형 물질을 사용한 유기 용매로부터의 화합물 2의 결정화
Figure 112013065070208-pct00013
a (X/Y) = 용매들의 대략의 용적 비율
b 출발 물질 - 달리 표시하지 않는 한 샘플 번호 2. 실험의 온도 및 기간은 대략적이다.
c 출발 물질 -샘플 번호 3
d 냉각된 용매를 첨가하여 맑은 용액을 얻었다. 상기 샘플을 즉시 서브-주위온도로 옮기고 교반하였다.
e 약간의(minor) 피크 이동은 사용된 X-선 기기에 기인한다.
화합물 2 무정형 물질의 유기 증기 스트레스
조건 a 샘플 번호 분석기술 결과
IPE, 2 일 b
76
 XRPD 형태 A
OM 침-유사(Needle-like), agglom., 약간의 BE
아세톤, 1 일
 77
 XRPD 형태 A
OM UM, agglom., 단일 part. w/ BE
CHCl3, 1 일
 78
 XRPD 형태 A
OM UM, agglom., 단일 part. w/ BE
EtOAc, 1 일
 79
 XRPD 형태 B
OM UM, agglom., 단일 part. w/ BE
a 출발 물질 - 달리 표시하지 않는 한 샘플 번호 2. 실험의 기간은 대략적이다.
b 출발 물질 - 샘플 번호 3
화합물 2 물질의 열 스트레스 및 융해로부터의 냉각
조건 a 샘플 번호 분석기술 결과
36 ℃, 1 일 b
80
 XRPD 무질서함, 형태 A
OM UM, agglom., BE 없음
40 ℃, 3 hrs
 81
 XRPD 무정형/형태 A 혼합물
OM UM, agglom., BE 없음
50 ℃, 3 hrs
 82
 XRPD 무정형/형태 A 혼합물
OM UM, agglom., 불투명, BE 없음
60 ℃, 3 hrs
 83
 XRPD 무질서함, 형태 A
OM 섬유-유사(Fiber-like), 약간의 BR, E 없음
77 ℃, RT로 SC
 84
 XRPD 무정형/형태 A 혼합물
OM UM, 융해-유사(melt-like) BE 없음
80 ℃, 1 일
 85
 XRPD 형태 A c
OM UM, 불투명, BE 없음
80 ℃, 3 hrs
 86
 XRPD 형태 A c
OM UM, 융해-유사(melt-like) + 매우 작은 part. w/ BE
a 출발 물질 - 샘플 번호 3. 실험의 온도 및 기간은 대략적이다.
b 교반과 함께 가열
c 약간의(minor) 피크 이동은 사용된 X-선 기기에 기인한다.
BR; 복굴절(Birefringence); E - 소광(extinction)
롯트 5 및 상기 검색 과정에서 생성된 무정형 물질을 출발 물질로 사용하여 수화물 형성을 목표로 하는 일련의 실험을 표 13 내지 표 16에 나타낸다. 특히, 표 13 및 표 15는 다양한 물 활성 슬러리 실험(water activity slurry experiments)의 결과를 나타낸다. 롯트 5를 사용하여 물을 사용한 반용매 침전의 조건 및 결과는 표 14에 요약한다. 표 16은 수성 증기 스트레스 실험의 결과를 나타낸다.
롯트 5 (형태 A)를 사용한 수성 조건하에서의 화합물 2의 결정화 - 물 활성 슬러리
조건 a 물 활성 (aw) b 샘플 번호 분석기술 결과
아세톤/물 (80/20)
RT, 5 일		 0.82
 87
 XRPD 형태 A
OM UM, agglom., 더 작은 part. 상에 BE
아세톤/물 (20/80)
RT, 5 일		 0.96
 88
 XRPD 형태 A
OM 백색, 장사방형 판(rhomboic plates), BE
아세톤/물 (10/90)
RT, 5 일		 0.97
 89
 XRPD 형태 A
OM 백색, 장사방형 판(rhomboic plates), BE
ACN/물 (67/33)
60 ℃, 3 일		 0.91
 90
 XRPD 형태 A
OM UM, agglom., 더 작은 part. 상에 BE
디옥산/물 (50/50)
68 ℃, 9 일		 0.98
 91
 XRPD 형태 A
OM 판-유사(Plate-like), BE
DMF/물 (20/80)
RT, 5 일. 물로 세척		 0.93
 92
 XRPD 형태 A
OM 백색, 장사방형 판(rhomboic plates), BE
DMF/물 (10/90)
RT, 5 일. 물로 세척		 0.96
 93
 XRPD 형태 A
OM 백색, 장사방형 판(rhomboic plates), BE
DMSO/물 (20/80)
RT, 5 일. 물로 세척		 0.92
 94
 XRPD 형태 A
OM 백색, 장사방형 판(rhomboic plates), BE
DMSO/물 (10/90)
RT, 5 일. 물로 세척		 0.97
 95
 XRPD 형태 A
OM 백색, 장사방형 판(rhomboic plates), BE
EtOH/물 (20/80)
RT, 5 일. EtOH로 세척		 0.95
 96
 XRPD 형태 A
OM 백색, 장사방형 판(rhomboic plates), BE
EtOH/물 (10/90)
RT, 5 일. EtOH로 세척		 0.97
 97
 XRPD 형태 A
OM 백색, 장사방형 판(rhomboic plates), BE
EtOH/물 (10/90)
40 ℃, 4 일		 0.97
 98
 XRPD 형태 A
OM 백색, 장사방형 판(rhomboic plates), BE
a 용량 백분율(Percent-by-volume) 용매 비율, 실험의 온도 및 기간은 대략적인 것이다.
b 물 활성은 UNIFAC 계산기(v. 3.0)를 사용하여 25 ℃에서 계산하였다. 예측치(estimates)는 cGMP 하에서 수행된 것은 아니다.
롯트 5 (형태 A)를 사용한 수성 조건하에서의 화합물 2의 결정화 - 용매(S)/반용매(AS) 침전
조건 a 샘플 번호 분석기술 결과
DMSO/물
50 ℃에서 Diss. RT로 FC,
RT soln. 을 차가운 AS로 (ppt)		 99
 XRPD 형태 A b
OM 백색, UM, BE 없음
THF/물
50 ℃에서 Diss., RT로 FC, RT soln.을 차가운 AS로 (ppt, 점착성의 물질).
슬러리, RT, 4 h		 100
 XRPD 형태 A b
OM 옅은 황색, UM, BE 없음
DMF/물
AS를 soln.에 (ppt)		 101
 XRPD 형태 A
OM UM, agglom., 불투명, BE 없음
DMF/물
50 ℃에서 Diss., RT로 FC,
RT soln.을 차가운 AS로 (ppt)		 102
 XRPD 형태 A b
OM 백색, UM, BE 없음
디옥산/물
70 ℃에서 뜨거운 soln.을 RT AS로 (ppt).
원심분리, 따라냄, N2 와 함께 건조		 103
 XRPD 형태 A
OM UM, agglom., BE 없음 + 매우 작은 침상(needles), BE
a 실험의 온도 및 기간은 대략적인 것이다.
b 약간의(minor) 피크 이동은 사용된 X-선 기기에 기인한다.
무정형 물질을 사용한 수성 조건하에서의 화합물 2의 결정화 - 물 활성 슬러리
조건 a 물 활성 (aw) b 샘플 번호 분석기술 결과
아세톤/물 (88/12)
 0.73
 104
 XRPD 형태 A
OM 백색, 미세 part., BE
아세톤/물 (82/18)
 0.80
 105
 XRPD 형태 A
OM 백색, 미세 part., BE
아세톤/물 (60/40)
 0.89
 106
 XRPD 형태 A
OM 백색, 불규칙한 판(plates), BE 및 UM, BE 없음
아세톤/물 (33/67)
아세톤/물 (33/67)로 세척		 0.93
 107
 XRPD 형태 A c
OM 백색, UM, 부분적 BE
아세톤/물 (25/75)
 0.95
 108
 XRPD 형태 A c
OM 백색, UM, BE 없음
에탄올/물 (80/20)
 0.70
 109
 XRPD 형태 A c
OM 백색, 불규칙한 작은 판(plates), BE
a 출발 물질 - 달리 표시하지 않는 한 샘플 번호 3. 용량 백분율(Percent-by-volume) 용매 비율, 실험의 온도 및 기간은 대략적인 것이다. 달리 표시하지 않는 한, 상기 실험은 주위 조건에서 6일 동안 수행하였다.
b 물 활성은 UNIFAC 계산기(v. 3.0)를 사용하여 25 ℃에서 계산하였다. 예측치(estimates)는 cGMP 하에서 수행된 것은 아니다.
c 약간의(minor) 피크 이동은 사용된 X-선 기기에 기인한다.
표 15 (계속). 무정형 물질을 사용한 수성 조건하에서의 화합물 2의 결정화 - 물 활성 슬러리
Figure 112013065070208-pct00014
a 출발 물질 - 달리 표시하지 않는 한 샘플 번호 3. 용량 백분율(Percent-by-volume) 용매 비율, 실험의 온도 및 기간은 대략적인 것이다. 달리 표시하지 않는 한, 상기 실험은 주위 조건에서 6일 동안 수행하였다.
b 물 활성은 UNIFAC 계산기(v. 3.0)를 사용하여 25 ℃에서 계산하였다. 예측치(estimates)는 cGMP 하에서 수행된 것은 아니다.
c 약간의(minor) 피크 이동은 사용된 X-선 기기에 기인한다.
표 15 (계속). 무정형 물질을 사용한 수성 조건하에서의 화합물 2의 결정화 - 물 활성 슬러리
Figure 112013065070208-pct00015
a 출발 물질 - 달리 표시하지 않는 한 샘플 번호 3. 용량 백분율(Percent-by-volume) 용매 비율, 실험의 온도 및 기간은 대략적인 것이다. 달리 표시하지 않는 한, 상기 실험은 주위 조건에서 6일 동안 수행하였다.
b 출발 물질 - 샘플 번호 2
c 계면활성제가 젖음제(wetting agent)로서 사용되었다.
d 물 활성은 UNIFAC 계산기(v. 3.0)를 사용하여 25 ℃에서 계산하였다. 예측치(estimates)는 cGMP 하에서 수행된 것은 아니다.
e TGA는 후 X-선 물질(post X-ray material)(샘플 번호 120)에 대하여 얻었다.
VO - 진공 오븐(Vacuum oven)
화합물 2의 수성 증기 스트레스
출발 물질 a 조건 b 샘플 번호 분석기술 결과
형태 A
 85% RH, 2 일
 122
 XRPD 형태 A
OM UM, BE
75% RH, 40 ℃, 2 일
 123
 XRPD 형태 A
OM UM, BE
무정형 75% RH , 40 ℃, 1 일
 124
 XRPD 무질서함, 형태 A
OM UM, agglom., 약간의 BR, E 없음
샘플 번호 14
85% RH, 3 일		 125
 XRPD 피크 없음
OM UM, BE 없음
97% RH , RT, 6 일
 126
 XRPD 무정형/형태 A 혼합물
OM 백색, 미세 입자, 부분적 BE
a 달리 표시하지 않는 한, 출발 물질, 형태 A - 화합물 2 롯트 5, 무정형 - 샘플 번호 3
b 실험의 상대 습도, 온도, 및 기간은 대략적인 것이다.
c RH 용기(jar)의 불충분한 문서화로 인한 비-cGMP 샘플
d 샘플 번호 127로부터 - 샘플 번호 14의 서브샘플(subsample)
본 명세서의 문맥에 있어서, "무질서한(disordered)" 결정이라 함은 물질의 XRPD 패턴이 (기기 피크 넓이에 대하여 상대적으로) 넓은 피크를 갖거나 및/또는 (상기 피크에 대하여 상대적으로) 강한 확산 분산(diffuse scattering)을 갖는 것을 의미한다. 일 구현예에서, 무질서한 결정은 아래의 것이다:
· 미결정(microcrystalline);
· 큰 결함 밀도(defect density)를 갖는 결정; 또는
· 결정 및 x-선 무정형 상들의 혼합물; 또는
상기 것들의 조합물.
a. 물질 C
승온된 온도(∼50 ℃)에서 무정형 물질의 수성 슬러리에 의해 배타적(exclusive) 조건하에서 물질 C를 제조하였다. 물질 C에 대한 실험 조건 및 TGA 데이터는 수화된 물질의 형성이 가능할 수 있음을 시사하였다. 그러나, 계면활성제를 사용한 물 중의 슬러리 뿐만 아니라 다양한 물 활성을 갖는 유기 용매/물 혼합물 중의 슬러리를 포함한, 수성 매질 중에서의 추가의 실험은 물질 C를 생성하지 않고, 형태 A를 형성하였다. 따라서, 물질 C의 성질은 알려지지 않는다. 상기 물질은 승온된 온도에서의 수성 슬러리에 의해 얻어진 화합물 2의 결정성 분해물인 것으로 추정될 수 있다. 선택적으로, 물질 C는 주위에서 쉽게 탈수되는 화합물 2의 불안정한 수화물일 수도 있다. 변화하는 상대 습도 챔버 중에서의 무정형 물질의 XRPD 분석은 시도하지 않았으나, 잠재적으로 흥미있을 수 있다.
b. 물질 D
메틸 에틸 케톤/톨루엔(∼4/1) 용액의 서브-주위 온도로의 빠른 냉각에 의해, 단일 실험으로 물질 D가 생성되었다. 서브-주위 온도에서 초기에 형성된 고체는 주위 조건에서 평형화시 용해하고, 서브-주위 온도로 되돌렸을 때 다시 침전하는 것이 관찰되었다. 용매 조건의 배타성은 용매화된 물질의 형성이 가능할 수 있음을 시사하였다. 특히, 단리된 차갑고 또한 결정성의 표지인 소광과 함께 복굴적을 초기에 나타내는 상기 물질은 실온에서 분석되었을 때 무질서한 XRPD 패턴을 나타내었다(서브-주위 온도에서의 XRPD는 시도하지 않았다). 이는 결정성의 부분적 손실이 주위 조건하에서 보관시 용매의 빠른 손실에 부분적으로 기인한다는 것을 시사한다. 물질 D의 용매화된 성질은 확인하지 않았으며, 이는 각각의 대응하는 용매 뿐만 아니라 다양한 메틸 에틸 케톤/톨루엔 혼합물로부터 화합물 2의 무정형 물질 및 제출된 롯트의 결정화를 포함한, 상기 물질을 표적으로 하는 추가의 실험이 물질 D를 생성하지 않고, 형태 A를 생성하였기 때문이다.
D. 화합물 2 무정형 물질의 제조 및 특징분석
검색을 위한 대체적 출발 물질을 제조하기 위하여, 결정다형체 검색 과정에서 초기에 생성된 무정형 물질을 규모-증대하였다. 규모-증대 실험은 화합물 2의 롯트 5를 사용하여 출발 물질의 ∼500 mg 및 ∼1 g 규모로 수행하였다. 두가지 샘플을 1,4-디옥산 용액의 동결건조에 의해 생성시켰으며, 용해를 촉진시키기 위하여 초기에는 승온된 온도에서 제조하고, 주위 온도로 냉각시켰다.
XRPD, TGA, DSC (표준 및 순환), 고온 현미경분석, 수분 흡습 분석, 및 용액 1H NMR에 의해 샘플 번호 2를 특징분석하였다. 상기 물질이 무정형인지 여부를 확인하기 위하여 샘플 번호 3에 대하여 순환 DSC를 얻었다. 규모-증대 조건을 표 17에 요약한다. 특징분석 데이터는 표 18에 나타낸다.
화합물 2 무정형의 규모 증대
조건 a 샘플 ID 분석기술 결과
500 mg 규모
1,4-디옥산 중에 70 ℃에
서 용해, RT로 SC. 동결건조, -50 ℃		 2
 XRPD 무정형 헤일로(들)
OM UM, 불투명 응집, BE 없음
1 g 규모
1,4-디옥산 중에70 ℃에서
용해, RT로 SC, 동결건조, -50 ℃		 3
 OM UM, 불투명 응집, BE 없음
DSC b
(순환)		 사이클 1: ∼57.2 ℃(피크 최대)에서 작은 단계/endo 현상.
사이클 2: ∼50.6 ℃(∼46.6 ℃ 및 ∼55.0 ℃사이)에서 단계 변화. ∼123.7 ℃에서 Exo, 이후 ∼195.0 ℃(피크 최대)에서 급격한 endo
a 출발 물질 - 화합물 2 롯트 5. 규모(Scale) 및 온도는 대략적이다.
b 사이클 1: -50 ℃부터 70 ℃까지 가열, 사이클 2: 70 ℃부터 -50 ℃까지 냉각 후, 250 ℃까지 가열
규모-증대된 화합물 2 무정형의 물리적 특징분석
샘플 번호 분석
기술		 결과
2 XRPD 무정형 헤일로(들)
TGA ∼26 ℃ 및 ∼71 ℃ 사이에서 ∼1.2 wt% 손실.
∼258 ℃(온셋)에서 급격한 중량 손실
DSC ∼34 ℃ 및 ∼68 ℃사이 ∼54.3 ℃(피크 최대)에서 작은 단계/endo 현상, ∼111.7 ℃에서 Exo 이후, ∼190.7 ℃(피크 최대)에서 급격한 endo
DSC a
(순환)		 사이클 1: ∼54.5 ℃(피크 최대)에서 작은 단계/endo 현상.
사이클 2: (∼44.4 ℃ 및 ∼53.2 ℃ 사이) ∼48.8 ℃에서 단계 변화. ∼114.8 ℃에서 Exo 이후, ∼194.5 ℃(피크 최대)에서 급격한 endo
HSM 24.1 ℃ - 전 가열(Prior heating)
31.2 ℃ - 가열, 10 ℃/min.
41.4 ℃ - 변화가 관찰되지 아니함
48.9 ℃ - 변화가 관찰되지 아니함
60.2 ℃ - 변화가 관찰되지 아니함
70.1 ℃ - 변화가 관찰되지 아니함
79.6 ℃ - 변화가 관찰되지 아니함
90.5 ℃ -
105.4 ℃ - 변화가 관찰되지 아니함
116.2 ℃ - 변화가 관찰되지 아니함
160.5 ℃ - 변화가 관찰되지 아니함
183.5 ℃ - 소수의 입자가 복굴적을 나타냄
186.0 ℃ - 고체-액체 시작
186.6 ℃ - 고체-액체 완료, 냉각
27.5 ℃ - 재결정화가 관찰되지 아니함
수분
흡습		 ∼5% RH에서 평형화시 ∼0.08 wt% 증량
∼5% 및 ∼75% RH 사이에서 ∼1.18 wt% 증량
∼75% 및 ∼95% RH 사이에서 ∼8.69 wt% 증량
∼95% 및 ∼5% RH 사이에서 ∼8.56 wt% 손실. 방습시 ∼85% 및 ∼15% RH 사이에서 큰 이력현상(hysteresis)
a 사이클 1: -50 ℃부터 70 ℃까지 가열, 사이클 2: 70 ℃부터 -50 ℃까지 냉각 후, 250 ℃까지 가열
표 18 (계속). 규모-증대된 화합물 2 무정형의 물리적 특징분석
Figure 112013065070208-pct00016
a ∼2.5 ppm 및 ∼3.3 ppm에서의 피크는 각각 중수소화 DMSO 및 물에 기인한다.
b 사이클 1: -50 ℃부터 70 ℃까지 가열, 사이클 2: 70 ℃부터 -50 ℃까지 냉각 후, 250 ℃까지 가열
전체적으로, 두개의 샘플에 대한 데이터는 ∼49-51℃ 온도 범위에서 유리 전이를 나타내는 무정형 물질과 일치한다. 샘플 번호 2에 대하여 얻어진 추가의 데이터는 상기 물질이 잔류 용매를 함유하고 또한 유의성 있는 흡습성, 즉 넓은 범위의 상대 습도(∼85-15% RH)에 걸쳐 방습시 유의성 있는 양의 수분을 보유하는 것을 시사한다.
a. 샘플 번호 2
이 샘플에 대한 XRPD 데이터는 그 패턴에 있어서 특징적인 헤일로(halos)를 나타내고 또한 급격한 피크의 증거를 나타내지 않는 무정형 물질과 일치한다.
열(Thermal) 데이터는 잔류 용매를 함유하는 물질과 일치한다. TGA 곡선은 ∼26 ℃ 및 ∼71 ℃ 사이에서 ∼1.2 wt% 손실을 나타내었으며, 이는 물질의 흡습성에 근거하여, 보유된 수분의 손실과 연관될 수 있다. 상기 잔류 디옥산의 방출은 또한 중량 손실에 기여할 수 있으며, 이는 소량의 디옥산의 존재가 NMR에 의해 확인되었기 때문이다. 급격한 중량 손실이 ∼258 ℃(온셋)에서 관찰되었으며, 이는 상기 물질의 분해에 기인하는 것으로 추정된다.
DSC 써모그램은 ∼34.0-68.0 ℃ 범위에서 ∼54.3 ℃(피크 최대)에서 작은 넓은 흡열 현상을 나타내었으며, 이는 TGA 손실과 일치한다. 상기 현상은 유리 전이 현상과 중첩된 물질의 탈용매화와 연관될 수 있으며, 온도 순환 DSC에 의해 시사되는 바와 같이 잠재적으로는 이완(relaxation)과 연관될 수 있다. ∼111.7 ℃(피크 최대)에서의 약간 넓혀진 발열 후, ∼190.7 ℃(피크 최대)에서의 급격한 흡열은 결정화에 이은 융해에 기인하는 것으로 관찰되었으며, 이는 고온 현미경분석 데이터에 근거한다. 형태 A에 대하여 얻어진 DSC 데이터뿐만 아니라, 무정형 물질을 사용하여 수행된 열 스트레스 실험 결과는 상기 물질이 형태 A로서 재결정한다는 것을 나타낸다.
온도 순환 DSC 곡선은 첫번째 가열 사이클 동안 ∼54.5 ℃(피크 최대)에서 작은 넓은 흡열을 나타내었으며, 이는 TGA 데이터에 근거한 탈용매화에 기인한다. 상기 물질의 유리 전이 온도(T g )는 두번째 가열 사이클 동안 기저선의 단계 변화로서 ∼48.8 ℃(중간 점)에서 관찰되었다. 추가로, 상기 써모그램은 ∼114.8 ℃(피크 최대)에서의 넓혀진 발열 후, ∼194.5 ℃(피크 최대)에서의 급격한 흡열을 나타내었으며, 이는 상기에서 시사한 바와 같이 형태 A의 결정화 후 이의 융해에 기인한다.
고온 현미경분석은 ∼183.5 ℃ 이하에서는 어떠한 시각적 변화도 나타나지 않았으며, 이는 아마도 무정형 물질에 대하여 예상되는 작은 입자 크기에 기인할 수 있다. ∼183.5　℃에서 나타난 몇개의 복굴절은, 무정형 물질을 사용하여 수행된 DSC 데이터 및 열 스트레스 실험의 결과에 근거하여, 형태 A의 결정화와 일치한다. 고체 액체 전이는 재결정화된 물질의 융해로 인하여 ∼186.0 ℃ 및 ∼186.6 ℃ 사이에서 관찰되었다.
샘플에 대하여 얻어진 수분 흡습 분석 데이터는 유의성 있는 흡습성의 물질과 일치한다. ∼0.1 wt% 증량이 ∼5% RH에서의 평형화시 관찰되었다. 상기 물질은 ∼75% RH 이하에서는 약 1.2 wt%의 물을 획득하였으며, ∼95% 까지 상대 습도를 증가시켰을 때 ∼8.7 wt%의 추가의 물 흡수를 나타내었고, 총 ∼9.9 wt%의 증량을 나타내었다. 부분적 방습이 상대 습도를 ∼5%로 낮추었을 때 발생하였다(∼95% 및 ∼5% RH에서 ∼8.6 wt% 손실)[5]. ∼85% 및 ∼15% RH 사이에서 방습시에 큰 이력 현상이 관찰되었으며, 이는 상기 물질이 넓은 범위의 상대 습도에 걸쳐 유의성 있는 함량의 수분(∼3.6-5.8 wt%)을 보유하고 있음을 나타낸다. 이러한 거동은 수화물 존재의 표지일 수 있다. 그러나, 수화물 형태(물질 C)를 표적으로 하는 실험은 성공하지 못했으며, 이는 아마도 불안정한 수화물의 존재에 기인한다. ∼85% 및 ∼95% RH 사이에서 또한 ∼15% 및 ∼5% RH 상이에서 평형이 도달하지 않았으며, 이는 더 높은 물 흡수가 가능할 수 있음을 시사한다.
상기 물질에 대한 NMR 화학 이동 및 적분값은 화합물 2의 화학 구조와 일치한다. 상기 스펙트럼은 잔류 디옥산에 기인하는 ∼3.57　ppm에서의 작은 추가의 피크를 나타내었다. ∼5.08 ppm, ∼1.36　ppm, ∼1.23 ppm 및 ∼0.85 ppm에서의 작은 미확인된 피크가 관찰되었으며, 이는 아마도 불순물의 존재에 기인한다.
b. 샘플 번호 3
이 샘플의 온도 순환 DSC 데이터는 샘플 번호 2에 대하여 얻어진 데이터와 유사하였다. 상기 온도 순환 DSC 곡선은 첫번째 가열 사이클 동안 ∼57.2　℃(피크 최대)에서 작은 넓은 흡열을 나타내었으며, 이는 아마도 탈용매화에 기인한다. 상기 물질의 유리 전이 온도(T g )는 두번째 사이클 동안 기저선의 단계 변화로서 ∼50.6 ℃(중간 점)에서 관찰되었다. 또한, 상기 써모그램은 ∼123.7 ℃(피크 최대)에서 넓혀진 발열을 나타낸 후, ∼195.0　℃(피크 최대)에서 급격한 흡열을 나타내었으며, 이는 상기에서 시사한 바와 같이 형태 A의 결정화 후 융해로 인한 것이다.
E. 화합물 2 형태 B (에틸 아세테이트 용매화물)의 추가 특징분석
형태 B (롯트 3)의 물리적 특징분석에 추가하여, 검색 과정에서 생성된 형태 B의 샘플의 부분적 특징분석을 수행하였다. 에틸 아세테이트 중에서 무정형 물질의 유기 증기 스트테스에 의해 생성된 물질(샘플 번호 79) 및 테트라히드로퓨란/에틸 아세테이트 중의 형태 A의 용액의 결정화 후, 부분적 로타리 증발에 의해 얻어진 물질(샘플 번호 48)에 대하여 추가의 데이터를 얻었다. 상기 두 물질은 XRPD에 의해 특징분석되었다. 무정형으로부터 제조된 형태 B(샘플 번호 79)를 또한 TGA 및 상관 열중량 - 적외선 스펙트럼 분석(TG-IR)으로 특징분석하였다. 그 데이터는 표 19에 나타낸다.
화합물 2 형태 B (에틸 아세테이트 용매화물)의 추가의 물리적 특징분석
샘플 분석기술 결과
형태 B
(샘플 번호 79)		 XRPD 화합물 2의 형태 B와 일치하는 결정형
TGA ∼138 ℃ 및 ∼190 ℃ 사이에서 ∼4.7 wt% 손실
∼254 ℃(온셋)에서 급격한 중량 손실
TG-IR
(TGA): ∼144℃ 및 ∼190 ℃ 사이에서 ∼4.8 wt% 손실
(IR): 에틸 아세테이트의 손실과 일치함. 불충분한 헬륨 퍼지로 인한 배경 물(Background water)
형태 B
(샘플 번호 48)		 XRPD 화합물 2의 형태 B와 일치하는 결정형
전체적으로, 상기 두 물질에 대한 데이터는 앞서 특징분석된 형태 B, 즉 화합물 2의 결정성 비-화학양론적 에틸 아세테이트 용매화물과 일치한다.
상기 샘플들에 대한 XRPD 데이터는 결정형 물질의 표지인 피크들의 분해(resoulution)를 나타내었다. 상기 두 물질은 NMR 스펙트럼분석에 의해 에틸 아세테이트를 함유하는 것으로 확인된 상기에서 특성분석된 롯트 3의 패턴과 일치하는 패턴을 나타내었다.
TGA 데이터는 용매화된 물질과 일치한다. 두 물질에 대한 TGA 곡선은 ∼138 ℃ 및 ∼190 ℃ 사이에서 ∼4.7 wt% 손실을 나타내었으며, 이는 TG-IR 데이터에 근거하여 에틸 아세테이트의 방출과 연관된다. 롯트 3에 대하여 상기에서 시사한 바와 같이, 상기 방출의 높은 온도는 결정 격자 내 용매의 혼입과 일치한다. 급격한 중량 손실이 ∼254 ℃(온셋)에서 관찰되었으며, 이는 분해(decomposition)에 기인한다.
상관 TG-IR 데이터는 비-화학양론적 에틸 아세테이트 용매화물과 일치한다. TGA 상관 데이터 및 Gram-Schmidt 플롯은 가열 동안 휘발성분의 손실을 나타낸다. 상기 Gram-Schmidt 플롯은 방출되는 휘발성분으로 인하여 ∼9.1분에서 강도 최대를 나타내었다. 상기 TGA 곡선은 ∼144 ℃ 및 ∼190 ℃ 사이에서 ∼4.8 %의 중량 손실을 나타내었으며, 이는 ∼9.1 분에서 IR 연결된 스펙트럼에 의해 확인된 바와 같이 화합물 2 1몰당 약 0.23 몰의 에틸 아세테이트의 손실에 기인한다.
F. 물질 C의 부분적 특징분석
∼50 ℃에서 무정형 물질의 수성 슬러리에 의해 배타적인 조건하에서 생성된 물질(샘플 번호 119)에 대하여 부분적 특징분석 데이터를 얻었다. 상기 물질은 XRPD 및 TGA에 의해 특징분석되었다. 상기 데이터는 표 15에 요약한다.
상기 물질에 대한 XRPD 데이터는 물질 C로서 지정된 결정형 물질의 표지인 피크의 분해(resolution)를 나타내었다. 형태 A의 XRPD 패턴과 유사하게, 물질 C의 패턴은 새로운 결정형 물질과의 가능한 혼합물의 표지인 추가의 급격한 피크를 나타내었다. TGA 데이터는 ∼28　℃ 및 ∼192 ℃ 사이에서 ∼1.0 wt% 손실의 작은 중량 손실을 나타내었다. 상기 손실의 성격(nature)은 확인되지 않았을지라도, 물질 생성의 조건에 근거하여 물의 방출과 연관되는 것으로 추정되며, 이는 어느 정도의 수화가 가능할 수 있음을 시사한다. 급격한 중량 손실이 ∼256 ℃(온셋)에서 관찰되었으며, 이는 분해에 기인한다.
물질 C에 대하여 관찰된 XRPD 피크 및 주요 XRPD 피크를 하기 표 20 및 표 21에 나타낸다.
물질 C의 관찰된 피크
°2θ d 스페이스 (Å) 강도 (%)
8.0 ± 0.1 11.079 ± 0.140 21
8.3 ± 0.1 10.602 ± 0.128 22
9.8 ± 0.1 9.062 ± 0.094 26
10.3 ± 0.1 8.622 ± 0.085 28
10.9 ± 0.1 8.087 ± 0.074 14
11.8 ± 0.1 7.475 ± 0.063 40
13.1 ± 0.1 6.769 ± 0.052 38
14.1 ± 0.1 6.290 ± 0.045 26
14.7 ± 0.1 6.034 ± 0.041 25
15.7 ± 0.1 5.652 ± 0.036 51
16.1 ± 0.1 5.498 ± 0.034 66
16.7 ± 0.1 5.321 ± 0.032 84
17.6 ± 0.1 5.051 ± 0.029 40
17.9 ± 0.1 4.966 ± 0.028 100
18.5 ± 0.1 4.791 ± 0.026 43
19.3 ± 0.1 4.609 ± 0.024 55
19.6 ± 0.1 4.534 ± 0.023 28
20.6 ± 0.1 4.312 ± 0.021 48
21.5 ± 0.1 4.126 ± 0.019 43
22.4 ± 0.1 3.976 ± 0.018 78
23.5 ± 0.1 3.786 ± 0.016 57
23.9 ± 0.1 3.720 ± 0.015 96
24.0 ± 0.1 3.702 ± 0.015 95
24.5 ± 0.1 3.639 ± 0.015 69
25.0 ± 0.1 3.562 ± 0.014 59
25.7 ± 0.1 3.464 ± 0.013 40
26.2 ± 0.1 3.401 ± 0.013 29
26.7 ± 0.1 3.339 ± 0.012 57
27.3 ± 0.1 3.269 ± 0.012 50
28.7 ± 0.1 3.113 ± 0.011 29
물질 C의 주요 피크
°2θ d 스페이스 (Å) 강도 (%)
11.8 ± 0.1 7.475 ± 0.063 40
13.1 ± 0.1 6.769 ± 0.052 38
15.7 ± 0.1 5.652 ± 0.036 51
16.1 ± 0.1 5.498 ± 0.034 66
16.7 ± 0.1 5.296 ± 0.032 86
17.9 ± 0.1 4.966 ± 0.028 100
19.3 ± 0.1 4.609 ± 0.024 55
물질 C는 승온된 온도(∼50 ℃)에서 무정형 물질의 수성 슬러리에 의한 배타적 조건하에서 생성되었다. 형태 A의 XRPD 패턴과 유사하게, 물질 C의 패턴은 새로운 결정형 물질과의 가능한 혼합물의 표지인 추가의 급격한 피크를 나타내었다. 물질 생성의 조건에 따라, 가열시 관찰된 약간의 중량 손실(∼1.0 wt%)은 물질 C가 화합물 2의 수화물이었음을 시사하였다. 그러나, 상기 손실의 성격(nature)은 확인하지 않았으며, 이는 계면활성제를 사용한 물 중의 슬러리 뿐만 아니라 다양한 물 활성을 갖는 유기 용매/물 혼합물 중의 슬러리를 포함한, 물질 C를 표적으로 하는 수성 매질 중의 추가의 실험이 형태 A를 생성하였기 때문이다.
배타적인 조건, 특히 서브-주위 온도에서 메틸 에틸 케톤/톨루엔(∼4/1) 용액으로부터의 결정화에 의해 물질 D가 생성되었다. 상기 용매 시스템의 배타성은 용매화된 물질의 형성이 가능할 수 있음을 시사한다. 빠른 용매의 손실로 인한 저장시의 결정성의 부분적 손실이 XRPD 데이터에 근거하여 물질 D에 대하여 시사되었으나, 확인하지 않았으며, 이는 대응하는 각각의 용매뿐만 아니라 다양한 메틸 에틸 케톤/톨루엔 혼합물로부터의 결정화를 포함한 상기 물질을 표적으로 하는 추가의 실험이 형태 A를 야기하였기 때문이다.
물질 D에 대하여 관찰된 XRPD 피크 및 주요 XRPD 피크는 하기 표 22 및 표 23에 나타낸다.
물질 D에 대하여 관찰된 피크
°2θ d 스페이스 (Å) 강도 (%)
8.9 ± 0.1 9.925 ± 0.112 69
10.0 ± 0.1 8.828 ± 0.089 56
12.7 ± 0.1 6.992 ± 0.055 23
15.5 ± 0.1 5.713 ± 0.037 62
16.1 ± 0.1 5.512 ± 0.034 94
19.7 ± 0.1 4.511 ± 0.023 75
21.4 ± 0.1 4.154 ± 0.019 100
24.2 ± 0.1 3.676 ± 0.015 85
25.3 ± 0.1 3.522 ± 0.014 55
25.8 ± 0.1 3.453 ± 0.013 53
27.4 ± 0.1 3.253 ± 0.012 46
물질 D에 대한 주요 피크
°2θ d 스페이스 (Å) 강도 (%)
8.9 ± 0.1 9.925 ± 0.112 69
10.0 ± 0.1 8.828 ± 0.089 56
16.1 ± 0.1 5.512 ± 0.034 94
19.7 ± 0.1 4.511 ± 0.023 75
21.4 ± 0.1 4.154 ± 0.019 100
본 발명이 첨부하는 특허청구범위의 범위 내에서 변형될 수 있다는 것이 이해될 것이다.

Claims (41)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 적어도 1종의 유기 용매 중에서 (R)-5-(2-(벤질아미노)에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1H-이미다졸-2(3H)-티온 염산염을 재결정하는 것을 포함하는, (R)-5-(2-(벤질아미노)에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1H-이미다졸-2(3H)-티온의 결정형 A의 정제 방법으로서,
    상기 정제 방법이 (R)-5-(2-(벤질아미노)에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1H-이미다졸-2(3H)-티온 염산염을 알칼리금속 히드록시드를 사용하여 (R)-5-(2-(벤질아미노)에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1H-이미다졸-2(3H)-티온으로 전환하는 것을 추가로 포함하고,
    상기 (R)-5-(2-(벤질아미노)에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1H-이미다졸-2(3H)-티온의 결정형 A가 비용매화된 형태이고, 14.0, 16.1, 16.6, 19.2 및 20.4 °2θ±0.2 °2θ에서 피크를 갖는 XRPD 패턴을 갖는 정제방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 유기 용매가 톨루엔 및 메탄올의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제32항에 있어서, 톨루엔 및 메탄올이 62:38 w/w 비율의 혼합물로 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제32항에 있어서, 상기 유기 용매가 증류되고, 톨루엔으로 교체되는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 제31항에 있어서, 상기 알칼리금속 히드록시드가 수산화나트륨인 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제31항에 있어서, 상기 전환이 메탄올 및 물의 혼합물 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제31항에 있어서, 상기 (R)-5-(2-(벤질아미노)에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1H-이미다졸-2(3H)-티온의 순도가 적어도 95%인 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 (R)-5-(2-(벤질아미노)에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1H-이미다졸-2(3H)-티온의 순도가 적어도 98%인 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 (R)-5-(2-(벤질아미노)에틸)-1-(6,8-디플루오로크로만-3-일)-1H-이미다졸-2(3H)-티온의 순도가 ≥99.0%인 것을 특징으로 하는 방법.


KR1020137019000A 2010-12-22 2011-12-21 결정형 및 이들의 제조방법 KR101941467B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201061426209P 2010-12-22 2010-12-22
US61/426,209 2010-12-22
PCT/PT2011/000046 WO2012087174A2 (en) 2010-12-22 2011-12-21 Crystalline forms and processes for their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140021533A KR20140021533A (ko) 2014-02-20
KR101941467B1 true KR101941467B1 (ko) 2019-01-23

Family

ID=45509613

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137019000A KR101941467B1 (ko) 2010-12-22 2011-12-21 결정형 및 이들의 제조방법

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8865913B2 (ko)
EP (1) EP2655363B1 (ko)
JP (1) JP6161538B2 (ko)
KR (1) KR101941467B1 (ko)
CN (1) CN103380128B (ko)
AU (1) AU2011345467B2 (ko)
BR (1) BR112013015864B1 (ko)
CA (1) CA2822681C (ko)
ES (1) ES2632351T3 (ko)
PT (1) PT2655363T (ko)
RU (1) RU2604734C2 (ko)
WO (1) WO2012087174A2 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2655363B1 (en) 2010-12-22 2017-04-12 Bial-Portela & CA, S.A. Crystalline forms and processes for their preparation
US10318138B2 (en) * 2011-03-11 2019-06-11 Intelligent Agricultural Solutions Llc Harvesting machine capable of automatic adjustment
EP2919780B1 (en) * 2012-11-14 2018-08-01 BIAL - Portela & CA., S.A. 1,3-dihydroimidazole-2-thione derivatives for use in the treatment of pulmonary arterial hypertension and lung injury

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0172352B1 (en) * 1984-06-22 1990-08-29 Beecham Group Plc Active benzopyran compounds
US7125904B2 (en) * 2002-10-11 2006-10-24 Portela & C.A., S.A. Peripherally-selective inhibitors of dopamine-β-hydroxylase and method of their preparation
GB2393958A (en) * 2002-10-11 2004-04-14 Portela & Ca Sa Peripherally-selective imidazole inhibitors of dopamine-beta-hydroxylase
GB0708818D0 (en) * 2007-05-08 2007-06-13 Portela & Ca Sa Compounds
EP2655363B1 (en) 2010-12-22 2017-04-12 Bial-Portela & CA, S.A. Crystalline forms and processes for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
AU2011345467A1 (en) 2013-07-11
US20140031561A1 (en) 2014-01-30
JP2014501255A (ja) 2014-01-20
ES2632351T3 (es) 2017-09-12
EP2655363B1 (en) 2017-04-12
CA2822681A1 (en) 2012-06-28
AU2011345467B2 (en) 2017-02-16
US8865913B2 (en) 2014-10-21
CN103380128A (zh) 2013-10-30
WO2012087174A3 (en) 2013-05-10
RU2013133822A (ru) 2015-01-27
RU2604734C2 (ru) 2016-12-10
PT2655363T (pt) 2017-07-13
WO2012087174A2 (en) 2012-06-28
BR112013015864A2 (pt) 2018-06-05
BR112013015864B1 (pt) 2021-11-09
JP6161538B2 (ja) 2017-07-12
CA2822681C (en) 2020-07-14
KR20140021533A (ko) 2014-02-20
EP2655363A2 (en) 2013-10-30
CN103380128B (zh) 2017-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6997718B2 (ja) 新規共結晶
KR102345380B1 (ko) 2-하이드록시-6-((2-(1-이소프로필-1h-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데하이드의 유리 염기의 결정성 다형체
KR20180099787A (ko) Btk 키나아제 억제제의 결정질 형태 및 이의 제조 방법
WO2017172784A1 (en) Novel salts and crystals
CN110678178A (zh) Mk2抑制剂的形式和组合物
CA2928287A1 (en) Solid form of axitinib
KR101941467B1 (ko) 결정형 및 이들의 제조방법
WO2016131431A1 (en) Solid forms of empagliflozin
US10118932B2 (en) Solid state forms of spiro-oxindole compounds
EP3665176B1 (en) Solid forms of 3-(5-fluorobenzofuran-3-yl)-4-(5-methyl-5h[1,3]dioxolo[4,5-f]indol-7-yl)pyrrole-2,5-dione
AU2018246255A1 (en) Crystalline form of (s)-(2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl)-(6-methoxy-pyridazin-3-yl)-methanol
WO2016172333A1 (en) A solid state form of perampanel
Solanki et al. Investigation on polymorphs of apixaban, an anticoagulant drug: study of phase transformations and designing efficient process for their preparation
CA3003611C (en) Solid state forms of a pde10 inhibitor
WO2023231996A1 (zh) 羟肟酸酯化合物及其盐的结晶形式与制备方法
WO2023222103A1 (zh) 一种三嗪二酮类衍生物的晶型及制备方法
WO2010131118A2 (en) Polymorphs of etravirine and processes for preparation thereof
TW202411221A (zh) 一種三嗪二酮類衍生物的晶型及製備方法
JP2024515077A (ja) スフィンゴシン－１－リン酸受容体アゴニストの結晶形
EP3687535A1 (en) Novel salts and crystals
EP4208434A2 (en) Novel salts, crystals, and co-crystals
NZ728634A (en) Coformer salts of (2s,3s)-methyl 7-fluoro-2-(4-fluorophenyl)-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate and methods of preparing them
NZ728634B2 (en) Coformer salts of (2s,3s)-methyl 7-fluoro-2-(4-fluorophenyl)-3-(1-methyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-5-carboxylate and methods of preparing them

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant