KR20220120638A - (s)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-5-(메틸아미노)-1h-피라졸-4-카르복사미드의 결정질 형태 - Google Patents
(s)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-5-(메틸아미노)-1h-피라졸-4-카르복사미드의 결정질 형태 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 (S)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복사미드의 다양한 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 결정질 형태를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 (S)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복사미드의 여러가지 결정질 형태에 관한 것이다.
(S)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복사미드 (화합물 I) 는 섬유아세포 성장 인자 수용체 (FGFR) 의 강력한 억제제이다. 화합물 I 의 제조 및 암의 치료에서의 그의 용도가 WO2018/049781 에 기재되어 있으며, 이 문헌은 전문이 본원에 참조로 포함된다.
도 1 은 형태 A 의 X-선 분말 회절 (XRPD) 다이어그램을 도시한다.
도 2 는 형태 A 의 시차 주사 열량계 (DSC) 다이어그램을 도시한다.
도 3 은 형태 A 의 열중량 분석 (TGA) 다이어그램을 도시한다.
도 4 는 형태 B 의 XRPD 다이어그램을 도시한다.
도 5 는 형태 C 의 XRPD 다이어그램을 도시한다.
도 6 은 형태 C 의 DSC 다이어그램을 도시한다.
도 7 은 형태 C 의 TGA 다이어그램을 도시한다.
도 8 은 하루 동안 80℃ 에서의 저장 전 (아래) 및 저장 후 (위) 의 형태 A 의 XRPD 다이어그램의 오버레이를 도시한다.
도 9 는 한 주 동안 25℃/60%RH 하에 저장 전 (아래) 및 저장 후 (위) 의 형태 A 의 XRPD 다이어그램의 오버레이를 도시한다.
도 10 는 한 주 동안 40℃/75%RH 하에 저장 전 (아래) 및 저장 후 (위) 의 형태 A 의 XRPD 다이어그램의 오버레이를 도시한다.
도 11 는 형태 A 의 동적 증기 수착 (DVS) 다이어그램을 도시한다.
도 12 는 DVS 시험 전 (아래) 및 저장 후 (위) 의 형태 A 의 XRPD 다이어그램의 오버레이를 도시한다.
도 13 은 한 주 동안 25℃/60%RH 하에 저장 전 (아래) 및 저장 후 (위) 의 형태 C 의 XRPD 다이어그램의 오버레이를 도시한다.
도 14 은 한 주 동안 40℃/75%RH 하에 저장 전 (아래) 및 저장 후 (위) 의 형태 C 의 XRPD 다이어그램의 오버레이를 도시한다.
도 15 는 형태 C 의 DVS 다이어그램을 도시한다.
도 16 은 DVS 시험 전 (아래) 및 저장 후 (위) 의 형태 C 의 XRPD 다이어그램의 오버레이를 도시한다.
도 17 은 형태 A-C 의 상호전환을 도시한다.
도 2 는 형태 A 의 시차 주사 열량계 (DSC) 다이어그램을 도시한다.
도 3 은 형태 A 의 열중량 분석 (TGA) 다이어그램을 도시한다.
도 4 는 형태 B 의 XRPD 다이어그램을 도시한다.
도 5 는 형태 C 의 XRPD 다이어그램을 도시한다.
도 6 은 형태 C 의 DSC 다이어그램을 도시한다.
도 7 은 형태 C 의 TGA 다이어그램을 도시한다.
도 8 은 하루 동안 80℃ 에서의 저장 전 (아래) 및 저장 후 (위) 의 형태 A 의 XRPD 다이어그램의 오버레이를 도시한다.
도 9 는 한 주 동안 25℃/60%RH 하에 저장 전 (아래) 및 저장 후 (위) 의 형태 A 의 XRPD 다이어그램의 오버레이를 도시한다.
도 10 는 한 주 동안 40℃/75%RH 하에 저장 전 (아래) 및 저장 후 (위) 의 형태 A 의 XRPD 다이어그램의 오버레이를 도시한다.
도 11 는 형태 A 의 동적 증기 수착 (DVS) 다이어그램을 도시한다.
도 12 는 DVS 시험 전 (아래) 및 저장 후 (위) 의 형태 A 의 XRPD 다이어그램의 오버레이를 도시한다.
도 13 은 한 주 동안 25℃/60%RH 하에 저장 전 (아래) 및 저장 후 (위) 의 형태 C 의 XRPD 다이어그램의 오버레이를 도시한다.
도 14 은 한 주 동안 40℃/75%RH 하에 저장 전 (아래) 및 저장 후 (위) 의 형태 C 의 XRPD 다이어그램의 오버레이를 도시한다.
도 15 는 형태 C 의 DVS 다이어그램을 도시한다.
도 16 은 DVS 시험 전 (아래) 및 저장 후 (위) 의 형태 C 의 XRPD 다이어그램의 오버레이를 도시한다.
도 17 은 형태 A-C 의 상호전환을 도시한다.
본 발명은 (S)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복사미드 (화합물 I) 의 여러가지 결정질 형태 및 이의 제조 방법을 제공한다. 화합물 I 의 결정질 형태는 약학 연구 및 약학 제형의 제조에 적합하다.
화합물 I
결정질 형태 A
화합물 I 의 결정질 형태 A 는 아세톤 및 물의 용매 혼합물로부터 출발 물질 화합물 I 을 결정화시킴으로써 제조될 수 있다. 출발 물질 화합물 I 의 합성은 WO2018/049781 에 기재된 바와 같다.
형태 A 의 XRPD 다이어그램은, 22.1°±0.2°, 17.4°±0.2°, 28.3°±0.2° 의 2θ 값에서 특징적 피크를 깆는, 도 1 에 제시된다.
게다가, 형태 A 의 XRPD 는 추가로 17.8°±0.2°, 14.0°±0.2°, 11.0°±0.2° 의 2θ 값에서 하나 이상의 특징적 피크를 보인다.
게다가, 형태 A 의 XRPD 는 추가로 24.1°±0.2°, 24.9°±0.2°, 6.7°±0.2° 의 2θ 값에서 하나 이상의 특징적 피크를 보인다.
형태 A 의 XRPD 데이타는 표 1 에 제시되어 있다.
표 1
화합물 I 의 형태 A 는 무수물이다.
화합물 I 의 형태 A 는 DSC 에서 가열될 때 178℃ (피크 온도) 에서 흡열 피크를 나타낸다. DSC 다이어그램은 도 2 에 제시되어 있다.
화합물 I 의 형태 A 는 열중량 분석기에서 180℃ 로 가열하였을 때 약 0.02% 의 중량 손실을 나타낸다. TGA 다이어그램은 도 3 에 제시되어 있다. TGA 는 샘플의 질량을 온도가 변화함에 따라 시간에 따라 측정하는 열분석 방법이다. TGA 는 재료의 열적 안정성을 평가한다. 도 3 은 형태 A 가 180℃ 로 가열될 때 무시할 수 있는 질량 변화와 함께, 열적으로 안정하다는 것을 보여준다.
형태 A 는 XRPD 다이어그램에서 특직정 피크를 변경하지 않으면서, 80℃ (폐쇄) 에서 하루, 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH (개방) 에서 1 주일 보관 후 안정적이다.
화합물 I 의 형태 A 는 실온에서 24 시간 동안 물에서 평형 후 6.4 ㎍/㎖ 의 용해도를 가지며, 이는 거의 불용성 또는 불용성으로 분류된다.
형태 A 는 80%RH 에서 0.14% 의 물 흡수를 나타내고 흡습성이 아니다.
결정질 형태 B
화합물 I 의 결정질 형태 B 는 형태 A 를 비정질 형태로 1 차 전환시킨 후, 기체-액체 투과, 휘발 및 결정화와 같은 상이한 제조 방법에 의해 제조될 수 있다.
형태 B 의 XRPD 다이어그램은, 9.0°±0.2°, 12.4°±0.2°, 19.3°±0.2° 의 2θ 값에서 특징적 피크를 깆는, 도 4 에 제시된다.
게다가, 형태 B 의 XRPD 는 추가로 15.3°±0.2°, 11.5°±0.2°, 10.0°±0.2° 의 2θ 값에서 하나 이상의 특징적 피크를 보인다.
게다가, 형태 B 의 XRPD 는 추가로 6.1°±0.2°, 16.2°±0.2°, 3.8°±0.2° 의 2θ 값에서 하나 이상의 특징적 피크를 보인다.
형태 B 의 XRPD 데이타가 표 2 에 제시되어 있다.
표 2.
형태 B 는 화학적으로 안정하다. 형태 B 는 물리적으로 안정적이지 않고, 이것은 형태 A 또는 형태 C 로 변환될 수 있다.
형태 B 는 15.14 ㎍/㎖ 의 평형 용해도, TGA 에 의한 약 2.42% 중량 손실, 및 DSC 에 의해 70℃, 101℃, 174℃ 에서 3 개의 흡열 피크를 갖는다.
화합물 I 의 형태 B 는 수화물이다.
결정질 형태 C
화합물 I 의 결정질 형태 C 는 형태 B 로부터, 예를 들어 가열에 의해 제조될 수 있다.
형태 C 의 XRPD 다이어그램은, 12.7°±0.2°, 16.4°±0.2°, 8.7°±0.2° 의 2θ 값에서 특징적 피크를 깆는, 도 5 에 제시된다.
게다가, 형태 C 의 XRPD 는 추가로 9.3°±0.2°, 19.3°±0.2°, 24.8°±0.2° 의 2θ 값에서 하나 이상의 특징적 피크를 보인다.
게다가, 형태 C 의 XRPD 는 추가로 17.5°±0.2°, 5.8°±0.2°, 15.7°±0.2° 의 2θ 값에서 하나 이상의 특징적 피크를 보인다.
형태 C 의 XRPD 데이타가 표 3 에 제시되어 있다.
표 3.
화합물 I 의 형태 C 는 수화물이다.
화합물 I 의 형태 C 는 시차 주사 열량계에서 가열될 때 104℃ 및 178℃ (피크 온도) 에서 2 개의 흡열 피크를 나타낸다. DSC 다이어그램은 도 6 에 제시되어 있다.
화합물 I 의 형태 C 는 열중량 분석기에서 180℃ 로 가열하였을 때 약 2.40% 의 중량 손실을 나타낸다. TGA 다이어그램은 도 7 에 제시되어 있다.
형태 C 는 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH (개방) 에서 1 주일 동안 저장 후 안정적이며 상이한 습도 조건 하에서 XRPD 다이어그램의 특징적 피크를 변화시키지 않는다.
화합물 I 의 형태 C 는 실온에서 24 시간 동안 물에서 평형 후 15.93 ㎍/㎖ 의 용해도를 가지며, 이는 거의 불용성 또는 불용성으로 분류된다.
형태 C 는 적당히 흡습성이다.
약학 조성물
또한, 본 발명은 형태 A, 형태 B 또는 형태 C, 또는 임의의 비로의 이들의 혼합물의 치료적 유효량, 및 약학적으로 허용가능는 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
결정질 형태 A, B 및 C 는 약학 조성물에서 활성 약학 성분 (API) 으로서 유용하며, 형태 A 및 형태 C 가 바람직하고, 형태 A 가 더욱 바람직하다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명한다. 이들 실시예는 본 발명을 단지 예시하는 것으로 의도되며 제한하는 것으로 해석되지 않는다.
실시예
본 발명에서의 X-선 분말 회절 (XRPD) 연구는 Bruker D8 ADVANCE X-선 분말 회절계를 사용하여 수행하였다. 화합물 I 의 XRPD 방법의 파라미터는 다음과 같았다:
X-선 반사:
Cu, Kα
Kα1 (Å): 1.540598; K2α (Å): 1.544426
Kα2/Kα1 강도 비: 0.50
전압: 40 kV
전류: 40 mA
스캐닝 범위: 3.0 내지 40.0 도
본 발명의 시차 주사 열량계 (DSC) 데이터는 TA DSC250 을 이용하여 획득하였다. 화합물 I 의 DSC 방법의 파라미터는 다음과 같았다:
가열 속도: 10℃/분
퍼징 기체: 질소
본 발명의 열중량 분석 (TGA) 데이터는 TA TGA550 을 이용하여 획득하였다. 화합물 I 의 TGA 방법의 파라미터는 다음과 같았다:
가열 속도: 10℃/분
퍼징 기체: 질소
본 발명의 동적 증기 수착 (DVS) 데이터는 SMS Intrinsic DVS 에 의해 획득되었다. 화합물 I 의 DVS 방법의 파라미터는 다음과 같았다:
온도: 25℃
기체 및 유량: 질소, 200 mL/분
dm/dt: 0.002%/분
상대 습도 (RH) 범위: 0%RH-95%RH
실시예 1. 형태 A 의 제조
출발 물질인 화합물 I (7.5 g) 을 아세톤 (59.6 mL) 과 탈이온수 (15.6 mL) 의 혼합 용매에 50℃ 에서 용해시키고, 수득된 용액을 30℃ 로 냉각하고 5 시간 동안 교반하였다. 이어서, 20 mL 탈이온수를 천천히 첨가하고, 2 시간 동안 교반한 후, 45 mL 탈이온수를 천천히 첨가하였다. 추가로 2 시간 동안 교반한 후, 온도를 20-25℃ 로 낮추고, 결정을 석출시키고 여과하였다. 고체를 물 중 25% 아세톤 15 mL 로 2 회 세척하고, 45℃ 에서 진공 하에 18 시간 동안 건조시켜 형태 A 6.65 g 을 수득하였다.
회절 피크를 포함하는 형태 A 의 XRPD 데이타는 표 1 에 나열되어 있다. XRPD 다이어그램은 도 1 에 제시되어 있다. DSC 곡선은 도 2 에 제시되어 있다. TGA 곡선은 도 3 에 제시되어 있다.
실시예 2. 형태 B 의 제조
화합물 I 의 형태 A 를 200℃ 로 가열한 다음, 실온으로 냉각하여 무정형 샘플을 수득하였다. THF/물 (4:1 v/v) 중 약 25 mg 의 무정형 샘플을 2 시간 동안 교반하고 여과하였다. 이어서 여과액을 0.1℃/분에서 5℃ 로 냉각시켰다. 결정을 10000 rmp 에서 2 분 동안 원심분리하고, 진공 하에 실온에서 밤새 건조시켜 형태 B 를 수득하였다.
회절 피크를 포함하는 형태 B 의 XRPD 데이타는 표 2 에 나열되어 있다. XRPD 다이어그램은 도 4 에 제시되어 있다.
실시예 3. 형태 C 의 제조
약 30 mg 의 화합물 I 의 형태 B 를 DVS 분석기에 넣고, 매 10%RH 증가에 의해 50%RH 에서 90%RH 로, 및 5%RH 증가에 의해 95%RH 로, 이어서 0%RH 로, 이어서 동일한 방식으로 95%RH 로 변화시켜 형태 C 를 수득하였다. 형태 C 는 또한 화합물 I 의 형태 B 를 70℃ 로 가열한 후 5-30℃/분의 속도로 실온으로 냉각시킴으로써 제조할 수 있다.
회절 피크를 포함하는 형태 C 의 XRPD 데이타는 표 3 에 나열되어 있다. XRPD 다이어그램은 도 5 에 제시되어 있다. DSC 곡선은 도 6 에 제시되어 있다. TGA 곡선은 도 7 에 제시되어 있다.
실시예 4. 형태 A 의 안정성 평가
약 10 mg 의 화합물 I 의 형태 A 를 각각의 1.5-mL 유리 바이알에 첨가하고, (i) 80℃ (폐쇄) 에서 하루 동안, 또는 (ii) 25℃/60%RH 및 40℃/75%RH (개방) 에서 1주일 동안 저장한 다음, XRPD 및 HPLC 순도에 대해 분석하였다. XRPD 는 도 8, 9 및 10 에 도시되고, 거의 또는 전혀 변화를 갖지 않는다. 안정성 결과는 표 4 에 나타내었으며, 순도 변화 역시 없음을 나타내었다.
표 4
실시예 5. 형태 A 의 흡습성 평가
약 30 mg 의 화합물 I 의 형태 A 를 DVS 분석기를 사용하여 흡습성에 대해 평가하고, DVS 분석 전 및 후에 XRPD 에 의해 시험하였다. DVS 는 샘플에 용매가 얼마나 빨리 얼마나 많이 흡수되는지를 측정하는 중량측정 기술이다. 결과는 형태 A 가 80%RH 하에서 0.14% 의 물 흡수를 가짐을 보여주며, 이는 형태 A 가 흡습성이 아님을 나타낸다 (도 11). 형태 A 의 XRPD 는 DVS 시험 전 후에 변하지 않았다 (도 12).
실시예 6. 형태 C 의 안정성 평가
약 10 mg 의 화합물 I 의 형태 C 를 각각의 1.5-mL 유리 바이알에 첨가하고, 25℃/60%RH (도 13) 및 40℃/75%RH (개방, 도 14) 에서 1 주일 동안 저장한 다음, XRPD 및 HPLC 순도에 대해 분석하였다. 도 13 및 14 에 도시된 XRPD 는 일주일 후에 특징적 피크의 위치에서 거의 또는 전혀 변화를 갖지 않는다. 안정성 결과는 표 5 에 나타내었으며, 상당한 순도 변화 역시 없음을 나타내었다.
표 5
실시예 7. 형태 C 의 흡습성 평가
약 30 mg 의 화합물 I 의 형태 C 를 DVS 분석기를 사용하여 흡습성에 대해 평가하고, DVS 분석 전 및 후에 XRPD 에 의해 시험하였다. 결과는, 형태 C 가 80%RH 하에서 5.44% 의 물 흡수를 나타내어 형태 C 가 적당히 흡습성임을 나타내었다 (도 15). 형태 C 의 XRPD 는 DVS 시험 전 후에 변하지 않았다 (도 16).
실시예 8. 형태 A-C 의 상호전환
형태 A-C 사이의 관계는 가열 및 슬러리 경쟁 실험을 통해 조사되었다. 형태 C 는 145℃ 로 가열하고 후속적으로 실온으로 냉각시 형태 A 로 전환되었다. 실온에서 상이한 물 활성 (aw = 0~1) 하에 이소프로필 알코올/물의 용매 시스템 중 동량의 형태 A 및 B 를 함유하는 혼합물의 슬러리는 형태 A 를 제공하였다. 전체적인 형태 A 는 형태 B 및 C 보다 실온에서 더 우수한 열역학적 안정성을 갖는다. 상호전환 관계는 도 17 에 나타낸다.
본 발명, 및 이를 제조하고 사용하는 방법 및 과정은 이제 이것이 속하는 기술 분야의 숙련자가 이를 제조하고 사용할 수 있도록 완전하고, 명확하고, 간결하고, 정확한 용어로 설명된다. 전술한 내용은 본 발명의 바람직한 구현예를 설명하며 청구범위에 기재한 바와 같은 본 발명의 범주를 벗어나지 않고 변형이 이루어질 수 있다는 것을 이해해야 한다. 발명으로 간주되는 대상 물질 특별히 지적하고 명확하게 청구하기 위해, 하기 청구항이 본 발명을 결론짓는다.
Claims (4)
- 22.1±0.2, 17.4±0.2, 28.3±0.2, 17.8±0.2, 14.0±0.2 ° 2θ 에서 X-선 회절 피크를 갖고, 가장 강한 피크는 22.1±0.2 ° 2θ 에 있는 (S)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복사미드의 결정질 형태.
- 12.7±0.2, 16.4±0.2, 8.7±0.2, 9.3±0.2, 19.3±0.2 ° 2θ 에서 X-선 회절 피크를 갖고, 가장 강한 피크는 12.7±0.2 ° 2θ 에 있는 (S)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복사미드의 결정질 형태.
- 9.0±0.2, 12.4±0.2, 19.3±0.2, 15.3±0.2, 11.5±0.2, 10.0±0.2 ° 2θ 에서 X-선 회절 피크를 갖고, 가장 강한 피크는 9.0±0.2 ° 2θ 에 있는 (S)-1-(1-아크릴로일피롤리딘-3-일)-3-((3,5-디메톡시페닐)에티닐)-5-(메틸아미노)-1H-피라졸-4-카르복사미드의 결정질 형태.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항의 결정질 형태 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
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