CN103380128A - 晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型A和1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型B、所述晶型的制备方法以及它们在药物中的应用。本发明还涉及1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的非晶型、其制备方法及其在药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的新晶型，即，
背景技术
对多巴胺-β-羟化酶(DβH)的抑制剂的开发的关注以下述前提为中心：该酶的抑制可在患有心血管疾病如高血压或慢性心力衰竭的患者中提供显著的临床改善。DβH抑制剂的使用的基本原理基于它们抑制通过多巴胺的酶促羟基化实现的去甲肾上腺素的生物合成的能力。神经介质系统，尤其是交感神经系统的活化是充血性心力衰竭的主要临床表现(Parmley,W.W.,Clinical Cardiology,18:440-445,1995)。充血性心力衰竭患者具有提高的血浆去甲肾上腺素浓度(Levine,T.B.et al.，Am.J.Cardiol.,49:1659-1666,1982)、提高的中心交感神经流出(Leimbach,W.N.et al.，Circulation，73:913-919，1986)和增加的心肾去甲肾上腺素溢出(Hasking,G.J.et al.,Circulation,73:615-621,1966)。心肌对去甲肾上腺素的长时间过量暴露会导致心脏β1-肾上腺素受体的下调、左心室的重塑、心律不齐和坏死，它们都可以减少心脏的功能完整性。具有高血浆去甲肾上腺素浓度的充血性心力衰竭患者也具有最不利的诊后病历(Cohn,J.N.et al.,N.Engl.J.Med.,311:819-823,1984)。较重要的是如下观察：血浆去甲肾上腺素浓度在不具有显性心力衰竭的无症状患者中已经提高且可以预测接着发生的死亡率和发病率(Benedict,C.R.et al.,Circulation,94:690-697,1996)。因此，活化的交感冲动不仅仅是充血性心力衰竭的临床标记，而且会促进疾病的累进恶化。
在WO2008/136695中公开了具有高效力和显著降低的脑进入的有效多巴胺-β-羟化酶抑制剂。WO2008/136695描述了式I的化合物：
其中R1、R2和R3相同或不同且表示氢、卤素、烷基、硝基、氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基或二烷基氨基；R4表示-烷基芳基或-烷基杂芳基；X表示CH2、氧原子或硫原子；n为2或3；包括其单独的(R)-和(S)-对映体或对映体的混合物；且包括其药用盐和酯，其中术语烷基是指任选地被芳基、烷氧基、卤素、烷氧基羰基或羟基羰基取代的、包含1至6个碳原子的直链或支链烃链；术语芳基是指任选地被烷基、烷基氧基、卤素或硝基取代的苯基或萘基；术语卤素是指氟、氯、溴或碘；术语杂芳基是指杂芳族基团。特别地，WO2008/136695描述了1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮。
在WO2008/136695中描述了式I的化合物，且特别地1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的制备方法，并通过参考将其引入到本文中。
已知相同药物的多晶型可具有相当不同的药物重要性质如溶解特性和生物利用率以及药物的稳定性。此外，不同的形式可具有不同的粒度、硬度和玻璃化转变温度。因此，在固体剂型制造方法中，相对于相同药物的其他形式，一种形式可以提供大量优势如活性成分的准确测量、较容易过滤或者造粒或存储期间的稳定性提高。此外，适用于一种形式的特别方法也可以对药物制造商提供几种优势如经济或环境合适的溶剂或方法，或者期望产物的纯度或收率较高。
发明内容
本发明提供1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的多晶型和它们的制备方法。1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的新的多晶型在机械和/或水蒸气应力下显示高稳定性。本发明还提供1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的非晶型及其制备方法。非晶型也是本发明的一部分。
在下文中，1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮会被同样称呼或者被称为“化合物2”。
在本发明的下列说明中，以具有在各表中列出的位置处具有峰的XRPD图的方式对多晶型进行描述。应理解，在一个实施方式中，多晶型具有以任意强度(%(I/Io))值在以±0.2°2θ列出的°2θ位置处具有峰的XRPD图；或在另一个实施方式中，多晶型具有在以±0.1°2θ列出的°2θ位置处具有峰的XRPD图。应注意，包括强度值仅用于信息且各峰的定义不应被解释为受限于特定的强度值。
根据本发明的一个方面，提供1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型A。
在一个实施方式中，化合物2的晶型A不是溶剂化物，即，化合物2的晶型A是非溶剂化形式。
根据本发明，非溶剂化是指化合物2的晶型A的热重(TGA)曲线在低于约200℃下显示小于约1%wt%，优选小于约0.6%的重量损失，更优选没有重量损失。
根据本发明的另一个方面，提供化合物2的晶型A，其具有在14.0、16.1、16.6、19.2和20.4°2θ±0.2°2θ处具有峰的XRPD图。所述XRPD图可以在15.6和18.4°2θ±0.2°2θ处具有其他峰。
晶型A的特征在于，具有具有表1中所示的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
表1
在一个实施方式中，晶型A的特征在于，具有具有表2中所示的一个或多个峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
表2
在另一个实施方式中，晶型A具有图2中所示的XRPD图。
根据本发明的另一个实施方式，提供1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型A，其具有显示开始温度为259℃±5℃的重量损失的热重分析(TGA)热谱图（温谱图）。在一个实施方式中，TGA热谱图以约257℃至约262℃范围的开始温度显示重量损失。在一个实施方式中，晶型A具有以约259℃的开始温度显示重量损失的TGA热谱图。
在一个实施方式中，晶型A具有图3中所示的TGA热谱图。
根据本发明的另一个实施方式，提供1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型A，其具有显示吸热峰的差示扫描量热法(DSC)热谱图，所述吸热峰具有192℃±2℃的开始温度和193℃±2℃处的峰顶点。在一个实施方式中，DSC热谱图显示具有约190℃至约192℃范围的开始温度的吸热峰。在一个实施方式中，DSC显示具有约193℃至约194℃范围的峰顶点的吸热峰。在一个实施方式中，晶型A具有具有吸热峰的DSC热谱图，所述吸热峰具有约192℃的开始温度和约193℃处的峰顶点。在一个实施方式中，DSC热谱图显示141J/g±10J/g的熔化热。在一个实施方式中，DSC热谱图显示约139J/g至约147J/g范围的熔化热。在一个实施方式中，DSC热谱图显示约147J/g的熔化热。
在一个实施方式中，化合物2的晶型A具有图4中所示的DSC热谱图。
在还一个实施方式中，化合物2的晶型A是在5%至95%相对湿度(RH)的范围内显示低吸湿性的材料。低吸湿性的材料可以被定义为在规定的相对湿度范围内显示<0.5wt(重量)%水吸收的材料。
在还一个实施方式中，晶型A在～5%RH下显示可忽略的平衡损失(loss upon equilibration)。在本说明书的上下文中，“可忽略的”是指小于0.5wt%。
在另一个实施方式中，晶型A在约5%至约75%RH之间显示约0.02wt%增益。在一个实施方式中，晶型A在约75%至约95%RH之间显示约0.19wt%增益。在另一个实施方式中，晶型A在约95%至约5%RH之间显示约0.20wt%损失且在脱附时在约85%至约45%RH之间显示滞后。
有利地，晶型A具有低吸湿性且在机械和水蒸气应力下作为晶型保持稳定。
在另一个方面中，本发明提供1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型B。
化合物2的晶型B是乙酸乙酯溶剂化物。在一个实施方式中，晶型B包含0.1至0.2摩尔之间的乙酸乙酯。在一个实施方式中，晶型B包含约0.1摩尔乙酸乙酯。在另一个实施方式中，晶型B包含约0.2摩尔乙酸乙酯。
根据本发明的另一方面，提供1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型B，其为乙酸乙酯溶剂化物，所述晶型B优选包含0.1至0.2摩尔之间的乙酸乙酯且具有在7.9至8.0、14.0、16.0至16.1、19.2和20.4°2θ±0.2°2θ处具有峰的XRPD图。所述XRPD图可以在15.6、16.7和18.4°2θ±0.2°2θ处具有其他峰。
在另一个实施方式中，化合物2的晶型B的特征在于，具有具有表3中所示的峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
表3
在一个实施方式中，晶型B的特征在于，具有具有表4中所示的一个或多个峰的X射线粉末衍射(XRPD)图。
表4
从表3和4中可以看出，列出了一些峰位置作为范围。这是因为，材料为可变的溶剂化物(在一个实施方式中为在0.1至0.2摩尔之间的乙酸乙酯)。
在一个实施方式中，晶型B具有图5中所示的XRPD图。
根据本发明的另一个实施方式，提供化合物2的晶型B，其具有显示开始温度为257℃±5℃的重量损失与在约130℃至约200℃之间的重量损失的TGA热谱图。在一个实施方式中，TGA热谱图还在约162℃至约200℃之间具有约2.3wt%损失或在约138℃至约190℃之间具有约4.7wt%损失。
在另一个实施方式中，化合物2的晶型B具有图6中所示的TGA热谱图。
根据本发明的另一个方面，提供化合物2的晶型B，其具有显示吸热峰的DSC热谱图，所述吸热峰具有约190℃±2℃的开始温度和约192℃±2℃处的峰顶点。在一个实施方式中，DSC热谱图显示约141J/g±10J/g的熔化热。
在一个实施方式中，化合物2的晶型B具有图7中所示的DSC热谱图。
根据本发明的另一个方面，提供化合物2的晶型B，其具有包含可归因于乙酸乙酯的峰的1H NMR谱。在一个实施方式中，可归因于乙酸乙酯的峰在约4.0ppm、约2.0ppm和约1.2ppm处。如本领域技术人员所理解的，1H NMR谱还会包含可归因于1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的质子的峰。
在一个实施方式中，化合物2的晶型B具有图8A中所示的1H NMR谱。在一个实施方式中，在图8A至8E中示出1H NMR谱。
根据本发明的另一个方面，提供非晶型（amorphous form）的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮。
在本说明书的上下文中，“非晶型（非晶）”是指“x射线非晶型”，其是指在材料的XRPD图中不存在X射线衍射峰。在一个实施方式中，X射线非晶型材料为：
·纳米晶体；
·具有非常大的缺陷密度的晶体；
·动力学非晶型材料（非晶材料）；或
·热力学非晶型材料；
或上述的组合。
在一个实施方式中，非晶型具有显示卤素的XRPD图。
在一个实施方式中，非晶型具有图9中所示的XRPD图。
根据本发明的另一个方面，提供非晶型（非晶）的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮，其具有显示开始温度为258℃±5℃的重量损失与在约26℃至约71℃之间的约1.2wt%损失的热重分析(TGA)热谱图。
在一个实施方式中，非晶型具有图10中所示的TGA热谱图。
在一个实施方式中，非晶型（非晶）的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮具有显示由于玻璃化转变造成的阶跃（step change）的循环差示扫描量热法(循环DSC)热谱图。在一个实施方式中，阶跃在50℃±2℃的温度处。在一个实施方式中，循环包括2个循环且在第2循环中显示玻璃化转变。
在一个实施方式中，非晶型（非晶）的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮具有显示具有在约115℃至约124℃之间的峰顶点的放热峰的循环差示扫描量热法(循环DSC)热谱图。在一个实施方式中，循环包括2个循环且在第2循环中显示放热峰。在一个实施方式中，结晶过程产生晶型A。
在一个实施方式中，非晶型具有图11和12中所示的循环DSC热谱图(分别为循环1和2)。
在还一个实施方式中，非晶型（非晶）化合物2是在约5%至约75%RH之间显示显著吸湿性的材料。显著吸湿性的材料可以被定义为在规定的RH范围内显示≥2.0wt%水吸收（water uptake）的材料。
在另一个实施方式中，非晶型化合物2在约5%RH下显示约0.08wt%的平衡增益（gain upon equilibration）。
在一个实施方式中，非晶型化合物2在约5%至约75%RH之间显示约1.2wt%增益。在一个实施方式中，非晶型化合物2在约75%至约95%RH之间显示约8.7wt%增益。在一个实施方式中，非晶型化合物2在约95%至约5%RH之间显示约8.6wt%损失且在大于50%RH的范围内显示滞后。在脱附时，滞后可以在约85%至约15%RH之间。
非晶型的有利之处在于，其是用于制备化合物2的其他形式的通用中间体。例如，当在结晶过程中将乙酸乙酯用作溶剂时，可以将非晶型化合物2用于制备化合物2的晶型B；且当在结晶过程中使用乙酸乙酯以外的溶剂时，可以将非晶型化合物2用于制备化合物2的晶型A。考虑到化合物2的晶型的低水溶性，非晶型也是有用的材料。当为溶剂化物时，非晶型不需要它们的晶体对应物（crystalline counterpart）需要的破坏晶格的能量，由此更好地适合于制备显示更高溶解性和更高生物利用率的药物组合物。
上面已经关于XRPD数据、DSC数据、TGA数据和/或1H NMR数据(且在晶型B的情况下为溶剂化物mol%数据)对晶型A和B与非晶型进行了说明。应理解，所述形式可以由数据组中的每一个单独表征或者由一个或多个数据组的组合表征。
应理解，峰位置可以随用于分析样品的装置而在较小的程度上发生变化。因此，涉及°2θ值处的峰位置的多晶型的所有定义都被理解为经历±0.2°2θ的变化。除非另有说明(例如在具有±值的表中)，否则峰位置的°2θ值为±0.2°2θ。
有利地，当用于药物时，化合物2的本文中所述的晶型A、本文中所述的晶型B和/或本文中所述的非晶型可以显示优于化合物2的其他形式的其他改善的性质如改善的生物利用率、溶解性、吸湿性、溶解速度、安全性分布(safety profile)、稳定性(热、空气、压力、光)、与药物制剂中的赋形剂的相容性、(较高的)熔点、密度、硬度、较长的DβH抑制、提高的DβH抑制和/或较高的外周选择性。还有利地，在制造方法方面，化合物2的本文中所述的晶型A、本文中所述的晶型B和/或本文中所述的非晶型可以显示优于化合物2的其他形式的其他改善的性质如储存稳定性、加工期间的过滤性(晶体尺寸、粒度分布)、加工性(例如不粘在设备上)、容易干燥、纯度和收率和/或润湿性。
根据本发明的另一个方面，提供一种提纯化合物2的晶型A的方法，所述方法包括：在至少一种有机溶剂中将(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮盐酸盐（(R)-5-(2-(benzylamino)ethyl)-1-(6,8-difluorochroman-3-yl)-1H-imidazole-2(3H)-thione hydrochloride）重结晶。优选地，有机溶剂为甲苯和甲醇的混合物。在优选的实施方式中，甲苯和甲醇以62:38w/w的比例存在于混合物中。在一个实施方式中，将有机溶剂蒸馏出并替换为甲苯。
合适地，提纯方法还包括将(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮盐酸盐转化为(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮。在一个实施方式中，使用碱金属氢氧化物实现(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮盐酸盐的转化。优选地，碱金属氢氧化物为氢氧化钠。在一个实施方式中，在甲醇和水的混合物中进行转化。
有利地，通过本发明的提纯方法制备的(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮的纯度为至少95%，优选至少98%，最优选≥99.0%。
根据本发明的另一个方面，提供1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的本文中所述的晶型A、本文中所述的晶型B或本文中所述的非晶型与一种或多种药用载体或赋形剂的应用。
药物制剂可还包含至少一种其他活性药物成分。
在另一个方面中，本发明还提供治疗其中多巴胺至去甲肾上腺素的羟基化的减少具有治疗益处的疾病的方法，所述方法包括对需要其的哺乳动物给予有效量的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的本文中所述的晶型A、本文中所述的晶型B或本文中所述的非晶型。
根据本发明的另一个方面，提供1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的本文中所述的晶型A、本文中所述的晶型B或本文中所述的非晶型在用于制备治疗如下的药物中的应用：焦虑症、偏头痛、心血管疾病、高血压、慢性或充血性心力衰竭、咽峡炎、心律不齐和循环系统疾病如雷诺氏现象。
在上述方法中，1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的本文中所述的晶型A、本文中所述的晶型B或本文中所述的非晶型用于治疗焦虑症、偏头痛、心血管疾病、高血压、慢性或充血性心力衰竭、咽峡炎、心律不齐和循环系统疾病如雷诺氏现象。
根据本发明的另一个方面，提供1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的本文中所述的晶型A、本文中所述的晶型B或本文中所述的非晶型在制备用于抑制DβH的药物中的应用。
根据本发明的另一个方面，提供用于抑制DβH的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的本文中所述的晶型A、本文中所述的晶型B或本文中所述的非晶型。
在上述方面中，1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的本文中所述的晶型A、本文中所述的晶型B或本文中所述的非晶型可以与至少一种其他活性药物成分组合使用。
在另一个方面中，本发明还提供治疗其中多巴胺至去甲肾上腺素的羟基化的减少具有治疗益处的疾病的方法，所述方法包括对需要其的哺乳动物给予有效量的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的本文中所述的晶型A、本文中所述的晶型B或本文中所述的非晶型。
在另一个方面中，本发明还提供治疗一种或多种下列指征的方法：焦虑症、偏头痛、心血管疾病、高血压、慢性或充血性心力衰竭、咽峡炎、心律不齐和循环系统疾病如雷诺氏现象，所述方法包括对需要其的哺乳动物给予有效量的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的本文中所述的晶型A、本文中所述的晶型B或本文中所述的非晶型。
在上述方法中，1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的本文中所述的晶型A、本文中所述的晶型B或本文中所述的非晶型可以与至少一种其他活性药物成分组合给药。
本文中所述的组合治疗或使用可包括同时或交错给药。
焦虑症包括但不限于广泛性焦虑症，社交焦虑症，创伤后应激障碍，急性窘迫症，强迫症，恐慌症如恐慌发作以及恐惧症如广场恐惧、社交恐惧症、特殊恐惧症。可以使用本发明的化合物治疗的其他焦虑症可见American Psychiatric Association的第429-484页：Diagnostic and StatisticManual of Mental Disorders,4th edition,Text Revision,Washington,DC,American Psychiatric Association,2000。
如本文中所用的，术语“治疗”以及变型诸如“对待”或“处理”涉及可有益于人或非人动物的任何方式。治疗可以涉及现有病症或者可以是预防性的(预防治疗)。治疗可包括治愈、减轻或预防效果。
附图说明
对附图进行参考，在附图中：
图1示出了化合物2的暂行指标化方案(Tentative Indexing Solution)-条指示基于晶胞尺寸和指定的空间群(P1，#1)的容许反射。
图2示出了化合物2的晶型A的XRPD图
参数：
Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040Pro
X射线管：Cu(1.54059
)
电压：45kV
电流强度：40mA
扫描范围：1.01-40.00°2θ
步长：0.017°2θ
收集时间：1940s
扫描速度：1.2°/分钟
狭缝：镜子前的发散狭缝(Divergence slit)(DS)：1/2°
入射光束防散射狭缝(antiscatter slit)(SS)：1/4°
旋转时间：0.5s
模式：透射
由File Monkey v3.2.3获得图像。
图3示出了化合物2的晶型A的TGA热谱图
方法：00-350-10
设备：AutoTGA2950V5.4A
通用V4.4A TA设备（Universal V4.4A TA Instruments）。
图4示出了化合物2的晶型A的DSC热谱图
方法：(-30)-250-10
设备：DSC Q2000V23.10Build79
通用V4.4A TA设备。
图5示出了化合物2的晶型B的XRPD图
参数：
Panalytical X-Pert Pro MPD PW3040Pro
X射线管：Cu(1.54059
)
电压：45kV
电流强度：40mA
扫描范围：1.01-39.99°2θ
步长：0.017°2θ
收集时间：1939s
扫描速度：1.2°/分钟
狭缝：镜子前的发散狭缝(DS)：1/2°
入射光束防散射狭缝(SS)：1/4°
旋转时间：0.5s
模式：透射
由File Monkey v3.2.3获得图像。
图6示出了化合物2的晶型B的TGA热谱图
方法：00-350-10
设备：AutoTGA2950V5.4A
通用V4.4A TA设备。
图7示出了化合物2的晶型B的DSC热谱图
方法：(-30)-250-10
设备：2920MDSC V2.6A
通用V4.4A TA设备。
图8A示出了化合物2的晶型B的1H NMR谱
参数：
以在0.0ppm的TMS为基准，在DMSO-d6w/TMS中
探针：5mm_VIDP
溶剂：DMSO
环境温度
自旋速度：20Hz
脉冲序列：s2pu1
弛豫延迟：5.000秒
脉冲宽度：8.0微秒(90.0度)
采集时间：2.500秒
光谱宽度：6400.0Hz(16.008ppm)
40扫描
获取点：32000
观察核：H1(399.7957232MHz)
数据处理：
谱线增宽：0.2Hz
FT尺寸131072
图8A中的峰指标：
| 指标 | 频率 | PPM | 高度 |
| 1 | 2909.375 | 7.277 | 113.2 |
| 2 | 2908.203 | 7.274 | 137.0 |
| 3 | 2901.465 | 7.257 | 78.0 |
| 4 | 2692.480 | 6.735 | 87.1 |
| 5 | 1473.730 | 3.686 | 141.8 |
| 6 | 1330.664 | 3.328 | 80.8 |
| 7 | -0.000 | -0.000 | 64.0 |
图8B示出了化合物2的晶型B的1H NMR谱(如图8A中所示)的放大部分
参数：与关于图8A的相同
图8B中的峰指标：
| 指标 | 频率 | PPM | 高度 |
| 1 | 4034.277 | 12.092 | 132.0 |
| 2 | 3946.875 | 9.872 | 80.4 |
图8C示出了化合物2的晶型B的1H NMR谱(如图8A中所示)的放大部分
参数：与关于图8A的相同
图8C中的峰指标：
| 指标 | 频率 | PPM | 高度 |
| 1 | 2917.871 | 7.290 | 11.5 |
| 2 | 2915.723 | 7.293 | 19.4 |
| 3 | 2913.477 | 7.287 | 10.9 |
| 4 | 2909.375 | 7.277 | 109.1 |
| 5 | 2908.203 | 7.274 | 132.0 |
| 6 | 2902.246 | 7.259 | 59.4 |
| 7 | 2901.465 | 7.257 | 75.2 |
| 8 | 2899.609 | 7.253 | 19.6 |
| 9 | 2895.605 | 7.243 | 13.4 |
| 10 | 2894.434 | 7.240 | 19.3 |
| 11 | 2893.652 | 7.238 | 22.4 |
| 12 | 2881.055 | 7.206 | 14.1 |
| 13 | 2879.004 | 7.201 | 21.0 |
| 14 | 2876.660 | 7.195 | 11.1 |
| 15 | 2875.293 | 7.192 | 13.1 |
| 16 | 2872.461 | 7.185 | 27.7 |
| 17 | 2867.773 | 7.173 | 9.2 |
| 18 | 2865.820 | 7.168 | 13.0 |
| 19 | 2863.965 | 7.164 | 15.2 |
| 20 | 2861.719 | 7.158 | 17.9 |
| 21 | 2859.002 | 7.151 | 11.2 |
| 指标 | 频率 | PPM | 高度 |
| 22 | 2853.223 | 7.137 | 10.0 |
| 23 | 2850.195 | 7.129 | 9.3 |
| 24 | 2759.473 | 6.902 | 15.4 |
| 25 | 2750.408 | 6.800 | 15.5 |
| 26 | 2692.480 | 6.735 | 84.0 |
图8D示出了化合物2的晶型B的1H NMR谱(如图8A中所示)的放大部分
参数：与关于图8A的相同
图8D中的峰指标：
| 指标 | 频率 | PPM | 高度 |
| 1 | 2120.996 | 5.305 | 10.5 |
| 2 | 2070.215 | 5.178 | 29.7 |
| 3 | 1930.176 | 4.828 | 26.8 |
| 4 | 1783.984 | 4.462 | 13.7 |
| 5 | 1766.211 | 4.418 | 18.9 |
| 6 | 1719.141 | 4.300 | 117.4 |
| 7 | 1716.992 | 4.295 | 132.0 |
| 8 | 1710.645 | 4.279 | 116.1 |
| 9 | 1709.180 | 4.275 | 126.0 |
| 10 | 1706.934 | 4.270 | 108.8 |
| 11 | 1640.918 | 4.104 | 7.7 |
| 12 | 1636.035 | 4.092 | 7.3 |
| 13 | 1621.582 | 4.056 | 33.8 |
| 14 | 1614.453 | 4.038 | 100.1 |
| 15 | 1607.324 | 4.020 | 101.4 |
| 16 | 1600.195 | 4.003 | 35.0 |
图8E示出了化合物2的晶型B的1H NMR谱(如图8A中所示)的放大部分
参数：与关于图8A的相同
图8E中的峰指标：
| 指标 | 频率 | PPM | 高度 |
| 1 | 1473.730 | 3.686 | 132.0 |
| 2 | 1330.664 | 3.328 | 75.2 |
| 3 | 1269.434 | 3.175 | 2.4 |
| 4 | 1264.648 | 3.163 | 2.7 |
| 5 | 1161.914 | 2.906 | 7.6 |
| 6 | 1156.738 | 2.893 | 8.6 |
| 7 | 1145.703 | 2.866 | 8.4 |
| 8 | 1140.527 | 2.853 | 7.4 |
| 9 | 1096.582 | 2.743 | 2.0 |
| 10 | 1080.965 | 2.724 | 7.2 |
| 指标 | 频率 | PPM | 高度 |
| 11 | 1082.812 | 2.708 | 11.6 |
| 12 | 1078.125 | 2.697 | 27.7 |
| 13 | 1074.609 | 2.688 | 44.4 |
| 14 | 1065.918 | 2.666 | 46.1 |
| 15 | 1058.594 | 2.648 | 12.9 |
| 16 | 1053.516 | 2.635 | 6.0 |
| 17 | 1048.145 | 2.622 | 2.0 |
| 18 | 1004.102 | 2.512 | 14.2 |
| 19 | 1002.246 | 2.507 | 29.9 |
| 20 | 1000.391 | 2.502 | 40.8 |
| 21 | 998.535 | 2.490 | 28.9 |
| 22 | 996.777 | 2.493 | 13.3 |
| 23 | 795.410 | 1.990 | 46.7 |
| 24 | 476.855 | 1.193 | 13.5 |
| 25 | 469.727 | 1.175 | 27.5 |
| 26 | 462.598 | 1.157 | 13.3 |
图9示出了非晶型的化合物2的XRPD
图10示出了非晶型的化合物2的TGA热谱图
方法：00-350-10
设备：TGA Q5000 V3.3 Build 250
通用V4.4A TA设备
图11示出了非晶型的化合物2的循环差示扫描量热法分析-第1循环
方法：(-50)-(70-(-50)-250)-20
设备：2920 MDSC V2.6A
通用V4.4A TA设备。
图12示出了非晶型的化合物2的循环差示扫描量热法分析-第2循环
方法：(-50)-(70-(-50)-250)-20
设备：2920 MDSC V2.6A
通用V4.4A TA设备。
图13示出了化合物2的材料C的XRPD图
参数：
Bruker Discovery D8
X射线管：Cu(1.54059)
扫描范围：2.12-37.00°2θ
步长：0.02°2θ
采集时间：900s
由File Monkey v3.2.3获得图像。
图14示出了化合物2的材料D的XRPD图
参数：
INEL XRG-3000
X射线管：1.54187000
电压：40kV
电流强度：30mA
步长：约0.03°2θ
采集时间：300s
自旋毛细管
由File Monkey v3.2.3获得图像。
具体实施方式
本发明的分析示出了，晶型A为在～187.9-192.2℃下熔化的低吸湿性非溶剂化材料，且晶型B为非化学计量的乙酸乙酯溶剂化物。对于两种晶型的数据与主要由单晶相构成的材料一致。使用X射线粉末衍射(XRPD)、热重分析(TGA)和差示扫描量热法(DSC)对晶型A进行表征。使用XRPD、TGA、DSC和1H NMR谱对晶型B进行表征。
晶型A在机械和水蒸气应力下作为晶型保持稳定。
为了促进本发明的更好理解，提供了一些实施方式的特定方面的下列实施例。不应以任何方式将下列实施例理解为限制或限定本发明的范围。
实验
实验方法
化合物2的制备
制备六组化合物2(标记为组1、2、3、4、5和6)。根据下列实验方案制备起始材料。
组1(晶型A)
向(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(6.23g，20mmol)在二氯甲烷(DCM-40ml)和甲醇(40.0ml)的混合物中的悬浮液中添加苯甲醛(2.230ml，22.00mmol)。在20-25℃下向所得澄清溶液中分为几份添加氰基硼氢化钠(1.9g，28.7mmol)以避免强烈起泡，并在20-25℃下将溶液搅拌40小时。将溶液在20-25℃下用1N HCl(35ml)急冷（淬火，quench）、用3N NaOH(35ml)中和，并利用DCM(200ml)对混合物进行萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发至干燥。油状残渣在20-25℃下用一个周末从2-丙醇(40ml)中结晶。将晶体收集，用2-丙醇洗涤，干燥而得到5.2g粗产物。从2-丙醇-DCM中重结晶未除去所有杂质。将所有产物收集，用硅石蒸发，施加在柱上，用乙酸乙酯(EA)->EA-MeOH9:1->4:1稀释，将馏分8-25收集而得到3.8g。从2-丙醇(45ml)和DCM(120ml，在旋转蒸发仪上除去)中重结晶而得到2.77g=>初始组(a)(HPLC98.3%区域)，并通过TLC合适产品将0.3g不溶物滤出。将初始组(a)从2-丙醇(35ml)和DCM(95ml，在旋转蒸发仪上除去)中重结晶而得到2.51g=>初始组(b)(HPLC98.3%区域)。与上述不溶物结合，并从乙腈(200ml，回流至冰浴)中重结晶而得到2.57g=>初始组(c)(HPLC98.8%区域)。从乙腈(180ml，回流至15℃)中重结晶而得到2.25g=>组1(HPLC99.2%区域)，mp190-92℃。
组2(晶型A)
利用加热至回流将(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(12g，29.9mmol)溶解在四氢呋喃(300ml)中，将溶液冷却至5-10℃，在搅拌下缓慢(约10分钟)添加水(510ml)。将混合物搅拌1小时，将固体收集、用水洗涤、干燥而得到11.73g产物，通过HPLC得到1%(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1,3-二氢咪唑-2-硫酮盐酸盐和1%极性较低的杂质。利用加热至回流将产物溶解在四氢呋喃(300ml)中，添加2-丙醇(150ml)，将溶液浓缩至约100ml(发生结晶)，在冰中搅拌1.5小时。将固体收集，用2-丙醇洗涤，干燥而得到11.2g产物，通过HPLC得到0.8%(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮盐酸盐和0.5%极性较低的杂质。利用加热至回流将产物溶解在四氢呋喃(300ml)中，添加2-丙醇(150ml)，将溶液浓缩至约100ml(发生结晶)并在20-25℃下搅拌1小时。将固体收集，用2-丙醇洗涤，干燥而得到(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(10.22g，25.5mmol，85%收率)。
组3(晶型B)
向在甲醇(15.00ml)和二氯甲烷(15ml)的混合物中的(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(2.36g，7.58mmol)中添加苯甲醛(0.845ml，8.34mmol)。在20-25℃下向所得澄清溶液中分为几份添加氰基硼氢化钠(0.702g，10.61mmol)以避免强烈起泡，并在20-25℃下将溶液搅拌40小时。将溶液在20-25℃下用1N HCl(12ml)急冷、用3N NaOH(12ml)中和，并利用DCM(100ml)对混合物进行萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，蒸发至干燥。利用EA-MeOH9:1作为洗脱剂在柱上对残渣进行提纯，将馏分收集、浓缩至约20ml、在冰中冷却。将沉淀物收集、利用乙酸乙酯-石油醚1:1洗涤，在空气中干燥而得到(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(1.55g，3.86mmol，50.9%收率)。
组4(晶型A)
向为了常压蒸馏而安置的500mL烧瓶中添加(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(20g，49.8mmol)和四氢呋喃(400ml)而提供悬浮液。对悬浮液进行加热，直至在对其进行过滤时实现全部溶解(61℃)。然后将所得溶液加热至66℃以开始蒸馏。以与收集馏出物相同的速度添加水(125ml)和2-丙醇(125ml)的混合物。继续蒸馏，直至收集400mL馏出物。在收集～320mL馏出物之后，开始结晶。将悬浮液冷却至20℃并老化45分钟。进行过滤且利用另外的2-丙醇(80mL)进行洗涤并然后在50℃下真空干燥过夜，从而得到(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(18.79g，94%)。
组5(晶型A)
在20℃下向甲醇(66L)和水(10L)的混合物中添加提纯的(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮盐酸盐(4.37kg，9.98mol)而提供悬浮液。然后将反应混合物加热至67℃而实现完全溶解，此时以单一份数添加1N氢氧化钠(10.48L，10.48mol，1.05eq)。将反应混合物调回至67℃并在67℃下保持30分钟。然后将反应混合物冷却至20℃并在20℃下老化至少30分钟。然后将反应过滤，并将滤饼利用甲醇水溶液(1:1v/v，20L)洗涤，抽吸15分钟并然后在45℃下真空干燥，从而提供(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮(3.855kg，96%)，其为浅褐色晶体固体。
组6(晶型A)
向250L反应器中填充10.22kg提纯的(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮盐酸盐，添加113.0kg甲醇并利用120rpm的搅拌将反应混合物加热至47.3℃。通过GAF过滤器将所得澄清褐色溶液温过滤到200L转筒中，并利用8.0kg甲醇对过滤器进行冲洗。利用45.0kg甲醇对反应器进行清洗，将过滤的甲醇溶液从200L转筒转移到250L反应器中并利用120rpm的搅拌将溶液加热至46.3℃。在这种温度下，在10分钟期间添加23.5kg水，在60分钟期间将溶液加热至64.3℃(回流)并在90分钟期间在64.5-65.3℃下添加26.1kg的1.2kg氢氧化钠在30.6kg水中的溶液(回流；放热)。将所得米色悬浮液在45分钟期间在65.2-66.9℃下进行搅拌，冷却至58-60℃并取样以用于pH控制(pH11)。将悬浮液在1小时55分钟期间冷却至24.8℃，在该温度下在13小时期间进行搅拌。将悬浮液转移到离心机(滤布类型：LanzAnliker PP20)中并以一份进行离心。向250L反应器中填充20.0kg水和16.0kg甲醇，并在10分钟期间在23.0℃下进行搅拌。利用甲醇混合物对滤饼进行洗涤，将湿产物(8.84kg)转移至盘式干燥器并在68小时44分钟期间在52.2℃和290-1毫巴下进行干燥而得到8.45kg(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮。
在本专利申请的上下文内，提纯的(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮盐酸盐是指所述化合物具有至少95%，优选至少98%，最优选≥99.0%的纯度。
A.提纯的(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮盐酸盐的制备：
阶段1：粗制(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮“粗制化合物2”
向250L反应器中填充12.25kg(R)-5-(2-氨基乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮盐酸盐，添加114.82kg2-丙醇并在最大速度(140rpm)下对混合物进行搅拌。通过滴液漏斗，添加1.856kg苯甲醛，然后根据下列添加顺序在Ti=20-25℃下以五份添加3.945kg三乙酰氧基硼氢化钠：
1/5苯甲醛(大约0.36L)；
搅拌5-10分钟；
添加1/5三乙酰氧基硼氢化钠(大约0.79kg)；
搅拌20-30分钟；
将该程序重复4次。
采取样品以用于生产过程控制(IPC-仅用于信息)，并通过滴液漏斗添加另外的1.856kg苯甲醛，然后根据下列添加顺序在Ti=20-25℃下以五份添加3.946kg三乙酰氧基硼氢化钠：
1/5苯甲醛(大约0.36L)；
搅拌5-10分钟；
添加1/5三乙酰氧基硼氢化钠(大约0.79kg)；
搅拌20-30分钟；
将该程序重复4次。
将混合物在Ti=22.1℃下静置60分钟。
向250L反应器中填充79.9kg水并在140rpm下进行搅拌，然后添加4.48kg氢氧化钠并在140rpm和Ti=24.8℃下对混合物进行搅拌；在25分钟期间而得到澄清溶液(放热)。在Ti=22.1-22.9℃下在90分钟内利用最大速度(170rpm)的搅拌向反应混合物中添加氢氧化钠溶液(在添加开始时，弱放热和H2放出)而得到弱褐色悬浮液。将悬浮液在Ti=22.9-22.1℃和120rpm下搅拌60分钟，冷却至Ti=3.2℃，在该温度下在120rpm下搅拌16.5小时。将悬浮液转移至离心机并以一份进行离心。
向250L反应器中填充19.3kg2-丙醇和24.3kg水并冷却至Ti=3.5℃。利用冷却的2-丙醇/水溶液对滤饼进行洗涤，将湿产物(18.4kg)转移到盘式干燥器中并在67小时45分钟期间在Te=55℃，p=400→1毫巴下干燥2-3天。将干燥产物(14.08kg-粗制化合物2)转移到具有双内衬的鼓状筒(poly drum)中，在混合轮下利用6rpm匀化1小时，并在氩下在环境温度下进行储存，直至进一步处理。
阶段2：粗制(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮盐酸盐
向400L反应器中填充280.0kg水并在Ti=16.0→21.0℃和120rpm下进行搅拌，同时在Ti=21–21.1℃下添加14.02kg粗制化合物2而得到悬浮液。在23分钟期间在Ti=21.1-22.0℃下以3份向悬浮液中添加5.28kg37%HCl(弱放热)，将混合物在120分钟期间加热至Ti=81.5℃并在Ti=82.0℃下搅拌60分钟，然后在搅拌的同时在150-180分钟内利用0.2-0.25℃/分钟的冷却速度冷却至Ti=47.1℃，并在60分钟期间在Ti=47.0℃下以中等速度进行搅拌。将悬浮液离心并用64.5kg水对滤饼进行洗涤。将湿产物(33.5kg)转移到盘式干燥器中并在68小时20分钟期间在Te=48→53℃；p=300→1毫巴下进行干燥。将干产物(12.40kg)转移到具有双内衬的鼓状桶中，在混合轮下利用13rpm匀化3小时，从而得到12.4kg(81%)粗制(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮盐酸盐。在氩下在环境温度下进行储存，直至进一步处理。
阶段3：提纯的(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮盐酸盐
向400L反应器中填充12.3kg粗制(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮盐酸盐，添加160.5kg甲苯并在130rpm下对混合物进行搅拌。添加98.0kg甲醇并在1小时期间将混合物加热至Ti=62℃，然后缓慢加热至回流(Ti=65.9℃)。通过蒸馏将溶剂除去(在6-7小时内，17.5-21L/小时)并同时替换为甲苯(在6-7小时内，17.5-21L/小时)。在120rpm下在Ti=63.9℃下将反应混合物搅拌45分钟，得到弱灰色悬浮液。将悬浮液在90分钟期间冷却至Ti=23.0℃，并在该温度下搅拌10小时(过夜)。
将悬浮液转移到离心机(滤布类型：Lanz Anliker PP20)中并以一份进行离心，利用48.0kg甲苯和5.0kg甲醇的混合物(在Ti=20-25℃下在反应器中预混合5-20分钟)对滤饼进行洗涤。将湿产物(17.8kg)在氩下填充到具有塑料内衬的鼓状桶中，转移到盘式干燥器(使用塑料内衬以避免金属接触)中，并在Ti=48-53℃；p=300→1毫巴下干燥67小时，然后在Te=50℃→53℃；p=300→1毫巴下另外干燥47小时20分钟。将产物(10.286kg)除去并填充到30L具有双塑料内衬的鼓状桶中。将干产物(提纯的(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮盐酸盐)在混合轮(7rpm)下匀化2小时并在环境温度下在氩下进行储存，直至进一步处理。(通过HPLC得到的纯度≥99.0%)
B.化合物2非晶型材料的制备
通过使用～100mg、～500mg和～1g化合物2组5的冷冻干燥而制备化合物2非晶型材料的三种样品。以约7mg/mL在升高的温度(～70-71℃)下在1,4-二噁烷中制备起始材料的溶液。然后，将溶液使用0.2μm尼龙过滤器热过滤并通过将加热装置关闭而使得缓慢冷却至环境温度。将环境温度的溶液在干冰/丙酮浴中冷冻并转移到设定在-50℃下且装备有真空泵的冷冻干燥器中。将在～100mg、～500mg级别的起始材料下产生的样品干燥约2天。将使用～1g级别的起始材料制备的样品干燥～5天。在干燥之后，将所得固体储存在冷冻机中的干燥剂上。
实验细节
1.多晶型筛选-中型实验
首先使用化合物2的组5作为起始材料进行多晶型筛选实验。使用在筛选期间产生的非晶型材料的三种样品(样品号1、2和3)进行另外的结晶实验。典型地在～10-80mg下进行实验。将产生的固体典型地通过真空过滤回收并在偏振光下进行观察。
a.蒸发实验
通过添加给定的溶剂体系以溶解固体而在环境温度下制备起始材料的溶液。典型地使用0.2μm尼龙过滤器对溶液进行过滤。在环境温度或升高的温度下使用旋转蒸发仪将溶剂除去(旋转蒸发，RE)，或者使得溶剂在环境温度下从开口瓶(快速蒸发，FE)或覆盖有含针孔的铝箔的小瓶(缓慢蒸发，SE)蒸发。
b.快速、缓慢和急速冷却实验
使起始材料的样品与给定的溶剂体系接触并使用油浴将其带至升高的温度。使用0.2μm尼龙过滤器将所得溶液典型地热过滤。然后将溶液从加热源中除去而使得可快速冷却至环境温度(FC)，放在具有加热装置的油浴中而缓慢冷却至环境温度(SC)或者放在干冰/丙酮浴以进行急速冷却(CC)。如果未产生固体，则将溶液典型地超声处理和/或置于冰箱或冷冻机中。
c.浆料实验
通过向存在有过量固体的起始材料中添加溶剂或溶剂混合物而制备溶液。然后，在环境温度或设定温度下在密封的小瓶中对混合物进行搅拌。对于低于环境温度(低温，subambient temperature)的搅拌，添加冷冻的溶剂并立即将样品转移至冷冻机。在给定的时间量之后，将固体分离。
d.水蒸气应力实验
将起始材料的样品在环境温度下暴露于～85%和～97%相对湿度并在～40℃下暴露于～75%相对湿度持续规定的持续时间。
e.有机蒸气应力实验
通过将具有试验固体的开口瓶放入20mL含溶剂的小瓶中而将起始材料的样品暴露于规定的有机溶剂的蒸汽持续给定的时间量。在环境温度下进行有机蒸气应力实验。
f.抗溶剂沉淀实验
通过添加最少量的给定溶剂(S)，在环境温度或升高的温度下制备起始材料的溶液。然后，将溶液直接过滤/热过滤到过量的抗溶剂（antisolvent）(AS)中或者将抗溶剂快速添加到过滤的溶液中。将沉淀的固体立即分离或搅拌。如果未产生固体，则将溶液典型地超声处理和/或置于冰箱或冷冻机中。
g.蒸气扩散实验
通过添加最少量的合适溶剂在环境温度下制备起始材料的溶液。典型地使用0.2μm尼龙过滤器对样品进行过滤。将具有过滤的溶液的开口瓶置于包含合适抗溶剂的20mL小瓶中。将20mL小瓶封盖并不受干扰地静置。
h.机械应力实验
将起始材料的样品置于Retsch球磨机中并在没有溶剂的情况下(干磨)或者利用少量在循环之间刮擦固体的添加溶剂(湿磨)研磨两个5分钟循环。在不添加溶剂的情况下将10分钟循环用于研磨选择的样品。
i.热应力实验
将非晶型材料的样品置于设定为低于或高于玻璃化转变温度的温度的加热烘箱中，或者在升高的温度下在振动部件（shaker block）上搅拌给定的持续时间。
j.熔化实验的缓慢冷却
在高于玻璃化转变温度的温度下在加热板上对非晶型材料的样品进行加热。然后，通过将加热装置关闭而将样品缓慢冷却至环境温度。
2.多晶型筛选-孔板实验(非cGMP)
使用96孔板进行小型实验。实验不在cGMP条件下进行。在偏振光下观察所得的固体。
制备化合物2组5在六氟异丙醇(～22mg/mL)中的储液。将100μL储液添加到微板的各个孔中(～2.2mg化合物2/孔)。第二和第三溶剂的添加对于各种溶剂以25μL的量进行。当不使用第三溶剂时，进行50μL第二溶剂的添加。由未覆盖的孔进行快速蒸发。对于缓慢蒸发实验，使用每个孔利用一个针孔刺穿的铝箔覆盖孔。
在本说明书的上下文中，室温与环境温度相同。合适地，室温为约10℃至约35℃之间，优选约15℃至约30℃之间，更优选约20℃至约25℃之间的温度。
设备技术
3.X射线粉末衍射(XRPD)
1.Inel
利用Inel XRG-3000衍射仪收集选择的XRPD图。使用细聚焦管和抛物线渐变多层镜产生Cu Kα射线的入射光束。在分析之前，对硅标准(NISTSRM640c)进行分析以验证Si111峰位置。将样品的试样填充到薄壁玻璃毛细管中，并将光束截捕器(beam-stop)用于使来自空气的背景最小化。使用Windif v.6.6软件和具有120°2θ范围的弯曲位置灵敏性Equinox检测器以透射几何收集衍射图。将各个图的数据-采集参数示于上述“附图说明”中。
b.Bruker
利用Bruker D8DISCOVER衍射仪和Bruker通用区域-检测器衍射系统（Bruker’s General Area-Detector Diffraction System）(GADDS,v.4.1.20)收集选择的XRPD图。使用长的细聚焦管(40kV，40mA)、抛物线渐变多层镜和0.5mm双针孔准直管产生Cu Kα射线的入射微光束。在分析之前，对硅标准(NIST SRM640c)进行分析以验证Si111峰位置。在3μm厚膜之间填充样品的试样以形成便携的盘状试样。将制备的试样装载在固定到平移台上的保持器中。将摄像机和激光用于定位所关注的区域以在透射几何中交叉入射光束。将入射光束扫描和/或光栅扫描以优化取样和取向统计。将光束截捕器用于使来自空气的背景最小化。使用距离样品15cm布置并使用GADDS处理的HISTARTM区域检测器收集衍射图。将衍射图的GADDS图像中的强度积分并作为2θ的函数示出。将各个图的数据-采集参数示于上述“附图说明”中。
c.Bruker(孔板保持器)
利用Bruker D8DISCOVER衍射仪和Bruker通用区域-检测器衍射系统(GADDS,v.4.1.20)收集微板样品的XRPD图。使用长的细聚焦管(40kV，40mA)、抛物线渐变多层镜和0.5mm双针孔准直管产生Cu Kα射线的入射微光束。在分析之前，对硅标准(NIST SRM640c)进行分析以验证Si111峰位置。通过将孔板固定至平移台并移动各样品以在透射几何中交叉入射光束而对样品进行定位以用于分析。在分析期间将入射光束扫描和/或光栅扫描以优化取向统计。将光束截捕器用于使来自空气的背景最小化。使用距离样品15cm布置并使用GADDS处理的HISTARTM区域检测器收集衍射图。将衍射图的GADDS图像中的强度积分并作为2θ的函数示出。设备在非GMP条件下运行，且结果为非GMP的。将各个图的数据-采集参数示于上述“附图说明”中。
d.PANalytical
使用Cu射线的入射光束，利用PANalytical X'Pert PRO MPD衍射仪收集选择的XRPD图，所述Cu射线的入射光束是使用Optix长、细聚焦源产生的。将椭圆渐变多层镜用于使Cu KαX射线聚焦通过试样并照到检测器上。在分析之前，对硅标准(NIST SRM640c)进行分析以验证Si111峰位置。将样品的试样夹在3μm厚的膜之间并以透射几何进行分析。将光束截捕器、短的防散射延伸以及典型地，氦气氛用于使由空气产生的背景最小化。将用于入射和衍射光束的索勒狭缝用于使来自轴发散的变宽最小化。使用距离试样240mm布置的扫描位置灵敏性检测器(X'Celerator)和数据收集器软件v.2.2b收集衍射图。将包括镜子前的发散狭缝(DS)与入射光束防散射狭缝(SS)的各个图的数据-采集参数示于上述“附图说明”中。
a.指标化
指标化和结构精修是不在cGMP指导下进行的计算研究。
使用专有软件对化合物2的XRPD图进行指标化。使用CheckCell版本11/01/04(LMGP-Suite Suite of Programs for the interpretation of X-rayExperiments,by Jean laugier and Bernard Bochu,ENSP/Laboratoire desMatériaux et du Génie Physique,BP46.38042Saint Martin d'Hères,France。WWW：http://www.inpg.fr/LMGP和http://www.ccp14.ac.uk/tutorial/lmgp/)对指标化的溶液进行验证和说明。
4.热重分析(TGA)
使用TA设备2950和Q5000热重分析仪进行TG分析。使用镍和AlumelTM进行温度校准。将各样品置于铝盘中并插入到TG炉中。在氮吹扫下对该炉进行加热。在各热谱图上示出数据采集参数。
用于热谱图的方法代码(由上述“附图说明”的附图列表所示出的)是开始和结束温度以及加热速度的缩写；例如，25-350-10是指“25℃至350℃，在10℃/分钟下”。
5.相关的热重-红外分析(TG-IR)
在与Magna-IR
傅里叶变换红外(FT-IR)分光光度计(ThermoNicolet)对接的TA设备热重(TG)分析仪模型2050上进行热重红外(TG-IR)分析，所述Magna-IR
傅里叶变换红外(FT-IR)分光光度计装备有Ever-Glo中/远红外源（mid/far IR source）、溴化钾(KBr)分束器和碲化汞镉(MCT-A)检测器。使用聚苯乙烯进行FT-IR波长验证，且TG校准标准为镍和AlumelTM。将样品置于铂样品盘中，并将盘插入到TG炉中。将TG设备先启动，然后立即启动FT-IR设备。对于吹扫和平衡，TG设备分别在90和10cc/分钟的氦气流下运行。在氮下以20℃/分钟的速度将炉加热至250℃的最终温度。每隔约32秒收集IR光谱持续约13分钟。各IR光谱表示在4cm-1的光谱分辨率下收集的32次共添加(co-added)扫描。由高分辨率Nicolet气相谱库的检索对挥发物进行识别。
6.差示扫描量热法(DSC)
使用TA设备2920或Q2000差示扫描量热计进行DSC。使用NIST可追踪的铟金属进行温度校准。将样品放到铝DSC盘中、利用盖覆盖并准确记录重量。将作为样品盘构造的称重的铝盘放在池的参考侧。将各热谱图的数据采集参数和盘构造示于各热谱图的图像中。
热谱图上的方法代码是开始和结束温度以及加热速度的缩写；例如，25-250-10是指“25℃至250℃，在10℃/分钟下”。
7.循环差示扫描量热法(循环DSC)
对于非晶型材料的玻璃化转变温度(Tg)的研究，将样品池在-50℃下平衡、然后以20℃/分钟的速度在氮下加热至70℃并在该温度下平衡。然后使样品池冷却并在-50℃下平衡。再次以20℃/分钟的速度加热至250℃的最终温度。由转化的半高度(拐点)报道Tg。
8.热台显微分析(HSM)
使用安装在装备有SPOT InsightTM彩色数码相机的Leica DM LP显微镜上的Linkam热台(FTIR600)进行热台显微分析。使用USP熔点标准进行温度校准。将样品放在盖玻片上，并将第二个盖玻片放在样品上方。当对台进行加热时，使用具有正交偏振棱镜和一级红色补偿器的20×物镜对各样品进行目视观察。使用SPOT软件(v.4.5.9)捕捉图像。
9.水分吸收分析
在VTI SGA-100蒸气吸收分析仪上收集水分吸收/脱吸数据。将NaCl和PVP用作校准用标准。在分析之前不对样品进行干燥。在氮吹扫下，在10%RH增益下在5至95%RH的范围内收集吸收和脱吸数据。用于分析的平衡标准小于5分钟内0.0100%的重量变化并具有3小时的最大平衡时间。对于样品的初始水分含量，不对数据进行校正。
10.质子溶液核磁共振光谱(1H NMR)
在氘化的DMSO中制备所有样品。将具体的采集参数列于图8A中的上述“附图说明”部分。
将化合物2的组1、2、3、4、6和5的特性数据总结在表5中。
表5：化合物2材料的物理特性
a.在～2.5ppm和～3.3ppm下的峰分别归因于部分氘化的DMSO和水。
通过高分辨X射线粉末衍射(XRPD)、热重分析法(TGA)和差示扫描量热法(DSC)对材料进行表征。对组5进行热台显微分析和水分吸收分析。通过质子核磁共振光谱(1H NMR)对组3进行另外地表征。对组4的XRPD图进行指标化。不对分子堆积进行确认暂行指标化方案的尝试。
将组4的暂行指标化方案示于图1中。将与指定的消光符号、晶胞参数和导出量一致的空间群示于表6中。
表6：化合物2材料的暂行指标化方案和导出量
总之，组1、4、6和5的数据指示，材料为非溶剂化的且主要由相同的标记为晶型A的固体晶型构成。组3的数据与标记为晶型B的化合物2的非化学计量的乙酸乙酯溶剂化物一致。基于XRPD，组2与晶型A一致，然而，基于TGA，认为材料具有一定程度的溶剂化。总之，6组主要由单晶相构成。
将由组4表示的XRPD图成功指标化，指示材料主要由单晶相构成(表6)。容许的峰位置和观察的峰之间的一致指明一致的晶胞判定(图1)。对α和β角提供两个角度。如果γ角略微小于90°，则应对α和β使用锐角。当γ角略微大于或等于90°，应对α和β使用钝角。由于虽然将γ角精修为90.00°，但是可以在误差内比90°低百分之几度，所以给出锐角和非锐角晶胞两者。
组1、4、6和5的热重(TGA)曲线类似且在～257-262℃以下不显示重量损失，指示材料为非溶剂化的。然而，基于组的NMR数据和在筛选期间产生的材料上采集的TG-IR数据，伴随～0.13摩尔乙酸乙酯的释放，组3在～162℃至～200℃之间显示～2.3wt%损失。释放的高温表明溶剂并入在晶格中。在组2的加热时，观察到类似但较不明显的差异。该材料在～185℃至～200℃之间显示较小的重量损失(～0.6wt%)。对于6组，由于材料的分解，在～257-262℃下观察到急速重量损失。
在组1至5上获得的DSC热谱图显示与熔化一致的在～191.9-193.8℃范围(峰顶点)中的急速吸热，其由在组5上采集的热台显微分析数据确认。观察到由组3显示的吸热的略微不对称，可能是因为与去溶剂化事件重叠，如TGA数据以及显示在材料中存在乙酸乙酯的NMR数据所示。
在用作多晶型筛选的主要起始材料的组5上采集热台显微分析数据。该材料初始显示具有消光的双折射，指示其结晶性。在～143.0℃以下加热时未看到目视变化。在～187.9-192.2℃的温度范围中观察到固-液转化，指示材料的熔化。在冷却至～35.6℃时未看到结晶。
在组5上采集水分吸收分析数据。数据与低吸湿性的材料一致。材料在～5%RH下显示可忽略的平衡重量损失。在～75%RH以下观察到可忽略的增益(～0.02wt%)，在其上材料增益另外的～0.19wt%，且在～5%至～95%RH之间总的水吸收为～0.21wt%。在降低相对湿度(在～95%和～5%RH之间，～0.20wt%损失)时，在～85%和～45%RH之间以小滞后发生几乎完全的脱吸。
在组3上采集质子NMR谱以帮助理解与其他组相比对材料观察到的差异。材料的NMR化学位移和积分值与化合物2的化学结构一致。光谱在～4.03ppm、～1.99ppm和～1.18ppm下显示另外的峰，其归因于～0.13摩尔乙酸乙酯，基于产生条件会预期～0.13摩尔乙酸乙酯的存在。在～9.87ppm、～5.31ppm、～4.09ppm和～3.17ppm下也观察到小的未识别峰，可能是由于杂质的存在。
C.化合物2的多晶型筛选
通过X射线粉末衍射(XRPD)对分离的固体进行分析，并将图相互比较且与标记为晶型A的组5的XRPD图进行比较。也将在组3上采集的标记为晶型B的图用作参考。
将使用化合物2的组5在有机溶剂中进行的小型和中型结晶实验的条件和结果分别总结在表7和表8中。表9示出有机蒸气和材料的机械应力的结果。
获得化合物2的晶型A的下列方法之一是本发明的另一个方面，且获得化合物2的晶型B的下列方法之一是本发明的另一个方面。
表7：使用组5(晶型A)将化合物2从有机溶剂中结晶(小型蒸发)
aX/Y/Z，x/y/z：将xμl溶液X(HFIPA中的化合物2组5，3981-84-01)，yμl溶剂Y和zμl溶剂Z连续添加到各个孔中(9号样品)。对A至D行进行缓慢蒸发。对E至H行进行快速蒸发。
b一个存在峰在晶型A的其他XRPD图中不明显，但是基于材料的指标化方案，与晶型A一致。
表7(续).使用组5(晶型A)将化合物2从有机溶剂中结晶(小型蒸发)
| 孔 | 条件a | 显微镜观察 | XRPD结果 |
| C10 | HFIPA/CHCl3/水，100/25/25 | UM，无BE | 晶型A |
| C11 | HFIPA/CHCl3/TFE，100/25/25 | UM，无BE | 晶型A |
| C12 | HFIPA/CHCl3，100/50 | UM，无BE | 晶型A |
| D1 | HFIPA/EtOAc/1,4-二噁烷，100/25/25 | UM，无BE | 晶型A |
| D2 | HFIPA/EtOAc/EtOH，100/25/25 | UM，无BE | 晶型A |
| D3 | HFIPA/EtOAc/庚烷，100/25/25 | UM，无BE | 晶型A |
| D4 | HFIPA/EtOAc/IPA，100/25/25 | UM，无BE | 晶型A |
| D5 | HFIPA/EtOAc/IPE，100/25/25 | UM，无BE | 晶型A |
| D6 | HFIPA/EtOAc/MeOH，100/25/25 | UM，无BE | 晶型A |
| D7 | HFIPA/EtOAc/MCH，100/25/25 | UM，无BE | 晶型A |
| D8 | HFIPA/EtOAc/TFE，100/25/25 | UM，无BE | 晶型A |
| D9 | HFIPA/EtOAc/MTBE，100/25/25 | UM，无BE | 晶型A |
| D10 | HFIPA/EtOAc/水，100/25/25 | UM，无BE | 晶型A |
| D11 | HFIPA/EtOAc/MTBE，100/25/25 | UM，无BE | 无序 |
| D12 | HFIPA/EtOAc，100/50 | UM，无BE | 晶型A |
| E1 | HFIPA/MEK/1,4-二噁烷，100/25/25 | UM，无BE | 晶型A |
| E2 | HFIPA/MEK/EtOH，100/25/25 | UM，无BE | 无序 |
| E3 | HFIPA/MEK/庚烷，100/25/25 | UM，无BE | 无序 |
| E4 | HFIPA/MEK/IPA，100/25/25 | UM，无BE | 无序 |
| E5 | HFIPA/MEK/IPE，100/25/25 | UM，无BE | 无序 |
| E6 | HFIPA/MEK/MeOH，100/25/25 | UM，无BE | 无序 |
| E7 | HFIPA/MEK/MCH，100/25/25 | UM，无BE | 无序 |
| E8 | HFIPA/MEK/硝基甲烷，100/25/25 | UM，无BE | 无序 |
| E9 | HFIPA/MEK/MTBE，100/25/25 | UM，无BE | 无序 |
| 孔 | 条件a | 显微镜观察 | XRPD结果 |
| E10 | HFIPA/MEK/水，100/25/25 | UM，无BE | 无序 |
| E11 | HFIPA/MEK/TFE，100/25/25 | UM，无BE | 无序 |
| E12 | HFIPA/MEK，100/50 | UM，无BE | 无序 |
| F1 | HFIPA/THF/1,4-二噁烷，100/25/25 | UM，无BE | 无序 |
| F2 | HFIPA/THF/EtOH，100/25/25 | UM，无BE | 晶型A |
| F3 | HFIPA/THF/庚烷，100/25/25 | UM，无BE | 晶型A |
aX/Y/Z，x/y/z：将xμl溶液X(HFIPA中的化合物2组5，3981-84-01)，yμl溶剂Y和zμl溶剂Z连续添加到各个孔中(9号样品)。对A至D行进行缓慢蒸发。对E至H行进行快速蒸发。
表7(续).使用组5(晶型A)将化合物2从有机溶剂中结晶(小型蒸发)
aX/Y/Z，x/y/z：将xμl溶液X(HFIPA中的化合物2组5，3981-84-01)，yμl溶剂Y和zμl溶剂Z连续添加到各个孔中(9号样品)。对A至D行进行缓慢蒸发。对E至H行进行快速蒸发。
HFIPA–六氟异丙醇；ACN–乙腈；MTBE–甲基叔丁基醚；IPA–异丙醇；IPE–异丙基醚；MCH–甲基环己烷；TFE–2,2,2-三氟乙醇；EtOAc–乙酸乙酯；MEK–甲基乙基酮；DCM–二氯甲烷；UM–未知形态；BE-双折射和消光；w/-具有；part.–粒子/颗粒。
表8：使用组5(晶型A)将化合物2从有机溶剂中结晶(中型)
a(X/Y)=以体积计的溶剂的近似比率
b实验的温度和持续时间是近似的
c起始材料，可能的非晶型材料，在其XRPD图中不显示峰
表8(续).使用组5(晶型A)将化合物2从有机溶剂中结晶(中型)
a(X/Y)=以体积计的溶剂的近似比率
b实验的温度和持续时间是近似的
c在低于环境温度的条件下在～500mg级别下进行以尝试将材料D分级
d观察到在低于环境温度下形成的固体在环境温度下溶解且在返回至低于环境温度时重新沉淀。在从冷冻机中除去时，在冷的同时立即将材料真空过滤。
表8(续).使用组5(晶型A)将化合物2从有机溶剂中结晶(晶型A)(中型)
a(X/Y)=以体积计的溶剂的近似比率
b实验的温度和持续时间是近似的
DMSO–二甲基亚砜；DEE–二乙醚；DMF–二甲基甲酰胺；RT–室温；diss,-溶解/溶解的；add.–添加/添加的；agglom.–凝聚；ppt–沉淀；soln.–溶液/多份溶液；S/AS–溶剂/抗溶剂沉淀；OM–光学显微法；VD–气相扩散；PSE–部分缓慢蒸发。
表9：使用组5(晶型A)的化合物2的有机蒸气应力和机械应力
a实验的持续时间是近似的
表9(续).使用组5(晶型A)的化合物2的有机蒸气应力和机械应力
a实验的持续时间是近似的
将使用非晶型化合物2的各种样品作为起始材料的非水性介质中的结晶、有机蒸气应力和热应力的条件和结果相应地示于表10、表11和表12中。
表10：使用非晶材料将化合物2从有机溶剂中结晶
a(X/Y)=以体积计的溶剂的近似比率
b起始材料-除非另有说明，否则为2号样品。实验的温度和持续时间是近似的
c起始材料-3号样品
d起始材料-14号样品
e次要的峰位移归因于所用的X射线设备
表10(续).使用非晶型材料将化合物2从有机溶剂中结晶
a(X/Y)=以体积计的溶剂的近似比率
b起始材料-除非另有说明，否则为2号样品。实验的温度和持续时间是近似的
c起始材料-3号样品
d添加冷却的溶剂获得澄清溶液。将样品立即转移至低于环境温度并搅拌。
e次要的峰位移归因于所用的X射线设备
表11：非晶型化合物2材料的有机蒸气应力
a起始材料-除非另有说明，否则为2号样品。实验的持续时间是近似的
b起始材料-3号样品
表12：非晶型化合物2材料和从熔化冷却的热应力
a起始材料-3号样品。实验的温度和持续时间是近似的
b在搅拌的情况下加热
c次要的峰位移归因于所用的X射线设备
BR；双折射；E–消光
将目标为使用组5和在筛选期间产生的非晶型材料两者作为起始材料而形成水合物的一系列实验示于表13至表16中。特别地，表13和表15示出各种水活度浆料实验的结果。将使用组5利用水的抗溶剂沉淀的条件和结果总结在表14中。表16示出水蒸气应力实验的结果。
表13：使用组5(晶型A)-水活度浆料在水性条件下将化合物2结晶
a以体积百分比计的溶剂比率，实验的温度和持续时间是近似的
b在25℃下使用UNIFAC计算机(v. 3.0)计算水活度。估算不在cGMP下进行
表14：使用组5(晶型A)–溶剂(S)/抗溶剂(AS)沉淀在水性条件下将化合物2结晶
a实验的温度和持续时间是近似的
b次要的峰位移归因于所用的X射线设备
表15：使用非晶型材料-水活度浆料在水性条件下将化合物2结晶
a起始材料-除非另有说明，否则为3号样品。以体积百分比计的溶剂比率，实验的温度和持续时间是近似的。除非另有说明，否则在环境条件下进行实验6天
b在25℃下使用UNIFAC计算机(v.3.0)计算水活度。估算不在cGMP下进行。
c次要的峰位移归因于所用的X射线设备
表15(续).使用非晶型材料-水活度浆料料在水性条件下将化合物2结晶
a起始材料-除非另有说明，否则为3号样品。以体积百分比计的溶剂比率，实验的温度和持续时间是近似的。除非另有说明，否则在环境条件下进行实验6天
b在25℃下使用UNIFAC计算机(v.3.0)计算水活度。估算不在cGMP下进行
c次要的峰位移归因于所用的X射线设备
表15(续).使用非晶型材料-水活度浆料在水性条件下将化合物2结晶
a起始材料-除非另有说明，否则为3号样品。以体积百分比计的溶剂比率，实验的温度和持续时间是近似的。除非另有说明，否则在环境条件下进行实验6天
b起始材料-2号样品
c将表面活性剂用作润湿剂
d在25℃下使用UNIFAC计算机(v.3.0)计算水活度。估算不在cGMP下进行
e在后X射线材料(120号样品)上采集TGA
VO-真空烘箱
表16：化合物2的水蒸气应力
a起始材料，晶型A-化合物2组5，非晶型-除非另有说明，否则为3号样品
b实验的相对湿度、温度和持续时间是近似的
c非cGMP样品，归因于关于RH大口瓶(jar)的不充分记录
d从127号样品-14号样品的子样品
在本说明书的上下文中，“无序”晶体是指材料的XRPD图具有宽峰(相对于设备峰宽度)和/或强漫散射(相对于峰)。在一个实施方式中，无序材料为：
·微晶；
·具有大缺陷密度的晶体；或
·晶体和x射线非晶相的混合物；或
上述的组合。
a.材料C
在升高的温度(～50℃)下通过非晶型材料的水性浆料在专用条件下制造了材料C。材料C的实验条件和TGA数据表明，水合材料的形成能够是可能的。然而，在包含具有各种水活度的有机溶剂/水混合物中的浆料以及使用表面活性剂的水中的浆料的水性介质中的任何其他实验不产生材料C，但是得到晶型A。因此，材料C的性质是未知的。该材料可以潜在地为在升高的温度下由水性浆料获得的化合物2的晶体降解剂。或者，材料C可以是容易在环境温度下脱水合的化合物2的不稳定水合物。可变相对湿度室中的非晶型材料的XRPD分析未进行尝试，但是可以是潜在地有兴趣的。
b.材料D
通过将甲基乙基酮/甲苯(～4/1)溶液快速冷却至低于环境温度在单一实验中制造材料D。观察到在低于环境温度下初始形成的固体在环境条件下平衡时溶解且在返回至低于环境温度时重新沉淀。溶剂条件的排他性表明，溶剂化材料的形成可以是可能的。特别地，当在室温下进行分析时(未尝试在低于环境温度下的XRPD)，分离的冷且初始显示具有消光的双折射指示结晶性的材料显示无序XRPD图。这表明可能由在环境条件下储存时的溶剂快速损失而造成的结晶度部分损失。材料D的溶剂化性质未作为以该材料为目标的任何其他实验，包括非晶型材料和化合物2的提交组从各种甲基乙基酮/甲苯混合物中的结晶而得到确认，并且对应的溶剂不单独产生材料D，但是得到晶型A。
D.非晶型化合物2材料的制备和表征
将在多晶型筛选期间初始产生的非晶型材料分级以提供用于筛选的替代性起始材料。使用化合物2的组5在～500mg和～1g级别的起始材料下进行分级实验。通过在升高的温度下初始制备以促进溶解并冷却至环境温度的1,4-二噁烷溶液的冷冻干燥制造两个样品。
通过XRPD、TGA、DSC(标准和循环)、热台显微分析、水分吸收分析和溶液1H NMR对2号样品进行表征。在3号样品上采集循环DSC以验证材料是否为非晶型。将分级条件总结在表17中。将表征数据示于表18中。
表17：非晶型化合物2的分级
a起始材料-化合物2组5。级别和温度是近似的
b第1循环：从-50℃至70℃加热，第2循环：从70℃冷却回-50℃，然后加热至250℃
表18：分级的非晶型化合物2的物理表征
a第1循环：从-50℃至70℃加热，第2循环：从70℃冷却回-50℃，然后加热至250℃
表18(续).分级的非晶型化合物2的物理表征
a在～2.5ppm和～3.3ppm下的峰分别归因于部分氘化的DMSO和水
b第1循环：从-50℃至70℃加热，第2循环：从70℃冷却回-50℃，然后加热至250℃
两个样品的全部数据与在～49-51℃温度范围中显示玻璃化转变的非晶型材料一致。在2号样品上采集的另外的数据表明，材料包含残余的溶剂并显示显著的吸湿性，从在宽范围的相对湿度(～85-15%RH)下脱吸时保留大量的水分。
a.2号样品
该样品的XRPD数据与在其图中显示特征晕且不显示急速峰的迹象的非晶型材料一致。
热数据与包含残余溶剂的材料一致。TGA曲线在～26℃和～71℃之间显示～1.2wt%损失，其基于材料的吸湿性，可以伴随保留的水分的损失。残余二噁烷的释放也可以归因于重量损失，因为通过NMR确认了少量二噁烷的存在。在～258℃(开始)下观察到急速重量损失，其可能归因于材料的分解。
与TGA损失同时，DSC热谱图在～34.0-68.0℃范围中的～54.3℃(峰顶点)下显示小的宽吸热事件。该事件可伴随与玻璃化转变事件、可能与松弛重叠的材料的去溶剂化，如温度循环DSC所提出的。基于热台显微分析数据观察到在～111.7℃(峰顶点)下略微变宽的放热，然后在～190.7℃(峰顶点)下急速吸热，这归因于结晶，接着熔化。利用非晶型材料进行的热应力实验的结果以及在晶型A上采集的DSC数据指示，材料作为晶型A重结晶。
基于TGA数据，在第一加热循环期间，温度循环DSC曲线在～54.5℃(峰顶点)下显示小的宽吸热，这可归因于去溶剂化。在第二加热循环期间，作为基线的阶跃变化，在～48.8℃(中点)下观察到材料的玻璃化转变温度(Tg)。另外，热谱图在～114.8℃(峰顶点)下显示变宽的放热，然后在～194.5℃(峰顶点)下显示急速吸热，这归因于晶型A的结晶，然后是其熔化，如前面所提出的。
热台显微分析在～183.5℃以下不显示目视变化，这可能是因为关于非晶型物质预期的粒度小。基于DSC数据和利用非晶型材料进行的热应力实验的结果，在～183.5℃下看到的一些双折射与晶型A的结晶一致。在～186.0℃和～186.6℃之间观察到固液转变，这归因于重结晶材料的熔化。
在样品上采集的水分吸收分析数据与显著吸湿性材料A一致，在～5%RH下平衡时观察到～0.1wt%增益。材料在～75%RH以下获得约1.2wt%水，并且在将相对湿度升高至～95%时显示～8.7wt%的另外的水吸收，总增益为～9.9wt%。在将相对湿度降低至～5%时发生部分脱吸(在～95%和～5%RH之间，～8.6wt%损失)[5]。在～85%和～15%RH之间脱吸时观察到大滞后，表明材料在大范围的相对湿度内保留显著量的水分(～3.6-5.8wt%)。这种行为可以指示水合物的存在。然而，以水合形式(材料C)为目标的实验是不成功的，这可能是因为不稳定的水合物的共存。在～85%和～95%RH之间与～15%和～5%RH之间未达到平衡，表明甚至更加高的水吸收会是可能的。
材料的NMR化学位移和积分值与化合物2的化学结构一致。光谱在～3.57ppm下显示小的另外的峰，这可归因于残余的二噁烷。在～5.08ppm、～1.36ppm、～1.23ppm和～0.85ppm下观察到小的未识别峰，这可能是由于杂质的存在。
b.3号样品
该样品的温度循环DSC数据与关于2号样品采集的数据类似。在第一加热循环期间，温度循环DSC曲线在～57.2℃(峰顶点)下显示小的宽吸热，这可能是因为去溶剂化。在第二加热循环期间，作为基线的阶跃变化，在～50.6℃(中点)下观察到材料的玻璃化转变温度(Tg)。另外，热谱图在～123.7℃(峰顶点)下显示变宽的放热，然后在～195.0℃(峰顶点)下显示急速吸热，这归因于晶型A的结晶，然后是其熔化，如前面所提出的。
E.化合物2晶型B(乙酸乙酯溶剂化物)的其他表征
除了晶型B(组3)的物理表征之外，进行在筛选期间产生的晶型B的样品的部分表征。在通过乙酸乙酯中的非晶型材料的有机蒸气应力产生的材料(79号样品)与通过将晶型A在四氢呋喃/乙酸乙酯中的溶液结晶，然后部分旋转蒸发得到的材料(48号样品)上采集另外的数据。通过XRPD对两种材料进行表征。也通过TGA和相关的热重-红外光谱分析(TG-IR)对由非晶型(79号样品)制备的晶型B进行表征。将数据示于表19中。
表19：化合物2晶型B(乙酸乙酯溶剂化物)的另外的物理表征
两种材料的总数据与前面表征的晶型B、结晶的化合物2的非化学计量的乙酸乙酯溶剂化物一致。
样品的XRPD数据显示指示结晶材料的峰的分辨率。两种材料显示与被NMR谱确认为包含乙酸乙酯的前面表征的组3的图一致的图。
TGA数据与溶剂化材料一致。基于TG-IR数据，材料的TGA曲线在～138℃和～190℃下显示～4.7wt%损失，且伴随乙酸乙酯的释放。如前面关于组3所提出的，释放的高温与溶剂在晶格中的并入一致。在～254℃(开始)下观察到急速重量损失，这可归因于分解。
相关的TG-IR数据与非化学计量的乙酸乙酯溶剂化物一致。在加热期间，TGA相关数据和Gram-Schmidt曲线显示挥发物损失。Gram-Schmidt曲线在～9.1分钟下显示强度最大值，这归因于释放的挥发物。TGA曲线在～144℃和～190℃之间显示～4.8%的重量损失，这可归因于在～9.1分钟处，由IR联合光谱确认的每摩尔化合物2，约0.23摩尔乙酸乙酯的损失。
F.材料C的部分表征
在～50℃下通过非晶型材料的水性浆料在专用条件下制造的材料(119号样品)上采集部分表征数据。通过XRPD和TGA对材料进行表征。将数据总结在表15中。
材料的XRPD数据显示指示标记为材料C的结晶材料的峰的分辨率。与晶型A的XRPD图类似，材料C的图显示另外的急速峰，其指示具有新结晶材料的可能混合物。TGA数据在～28℃和～192℃之间显示～1.0wt%损失的小重量损失。尽管未确认损失的性质，但是基于材料产生条件，可能伴随水的释放，表明一些水合程度可以是可能的。在～256℃(开始)下观察到急速重量损失，这可归因于分解。
将材料C的XRPD观察峰和主峰给出在下表20和21中。
表20.材料C的观察峰
表21.材料C的主峰
在升高的温度(～50℃)下通过非晶型材料的水性浆料在专用条件下制造了材料C。与晶型A的XRPD图类似，材料C的图显示另外的急速峰，其指示具有新结晶材料的可能混合物。在加热时观察到的小重量损失(～1.0wt%)与材料产生条件一起表明，材料C为化合物2的水合物。然而，损失性质未作为得到晶型A的、包含具有各种水活度的有机溶剂/水混合物中的浆料以及使用表面活性剂的水中的浆料的以材料C为目标的水性介质中的任何其他实验而得到确认。
在专用条件下，具体地通过在环境温度下从甲基乙基酮/甲苯(～4/1)溶液结晶而制造材料D。溶剂体系的排他性表明，溶剂化材料的形成可以是可能的。基于XRPD数据，关于材料D显示由溶剂的快速损失造成的储存时的部分结晶损失，但是其未作为以该材料为目标的任何其他实验，包括从各种甲基乙基酮/甲苯混合物中结晶而得到确认，并且对应的溶剂单独得到晶型A。
将材料D的XRPD观察峰和主峰给出在下表22和23中。
表22.材料D的观察峰
表23材料D的主峰
应理解，可以在所附权利要求书的范围内对本发明进行修改。
Claims (39)
1.1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型A，其为非溶剂化形式。
2.根据权利要求1所述的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型A，具有在14.0、16.1、16.6、19.2和20.4°2θ±0.2°2θ处具有峰的XRPD图。
3.根据权利要求2所述的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型A，具有在15.6和18.4°2θ±0.2°2θ处具有其他峰的XRPD图。
4.根据任一前述权利要求所述的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型A，具有图2中所示的XRPD图。
5.根据任一前述权利要求所述的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型A，具有显示开始温度为259℃±5℃的重量损失的热重分析（TGA）热谱图。
6.根据任一前述权利要求所述的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型A，具有图3中所示的TGA热谱图。
7.根据任一前述权利要求所述的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型A，具有显示吸热峰的差示扫描量热法（DSC）热谱图，所述吸热峰具有192℃±2℃的开始温度和193℃±2℃处的峰顶点。
8.根据任一前述权利要求所述的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型A，具有图4中所示的DSC热谱图。
9.1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型B，其为乙酸乙酯溶剂化物。
10.根据权利要求9所述的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型B，包含0.1至0.2摩尔之间的乙酸乙酯。
11.根据权利要求9或10所述的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型B，包含约0.13摩尔的乙酸乙酯。
12.根据任一前述权利要求所述的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型B，具有在7.9至8.0、14.0、16.0至16.1、19.2和20.4°2θ±0.2°2θ处具有峰的XRPD图。
13.根据权利要求12所述的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型B，具有在15.6、16.7和18.4°2θ±0.2°2θ处具有其他峰的XRPD图。
14.根据任一前述权利要求所述的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型B，具有图5中所示的XRPD图。
15.根据任一前述权利要求所述的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型B，具有显示开始温度为257℃±5℃的重量损失与在约130℃至约200℃之间的重量损失的TGA热谱图。
16.根据任一前述权利要求所述的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型B，具有图6中所示的TGA热谱图。
17.根据任一前述权利要求所述的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型B，具有显示吸热峰的DSC热谱图，所述吸热峰具有约190℃±2℃的开始温度和在约192℃±2℃处的峰顶点。
18.根据任一前述权利要求所述的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型B，具有图7中所示的DSC热谱图。
19.根据任一前述权利要求所述的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型B，具有包含可归因于乙酸乙酯的峰的1H NMR谱。
20.根据任一前述权利要求所述的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型B，具有包含在约4.0ppm、约2.0ppm和约1.2ppm处的峰的1H NMR谱。
21.根据任一前述权利要求所述的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型B，具有图8A中所示的1H NMR谱。
22.非晶型的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮。
23.根据权利要求22所述的非晶型的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮，具有显示开始温度为258℃±5℃的重量损失与在约26℃至约71℃之间的约1.2wt%损失的热重分析（TGA）热谱图。
24.根据权利要求22或23所述的非晶型的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮，具有图10中所示的TGA热谱图。
25.根据权利要求22、23或24所述的非晶型的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮，具有显示由于玻璃化转变造成的阶跃的循环差示扫描量热法（循环DSC）热谱图。
26.根据权利要求25所述的非晶型的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮，其中所述阶跃在50℃±2℃的温度处。
27.根据权利要求22至26中任一项所述的非晶型的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮，具有图11和12中所示的循环DSC热谱图。
28.基本上参考实施例在本文中所述的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型A。
29.基本上参考实施例在本文中所述的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮的晶型B。
30.基本上参考实施例在本文中所述的非晶型的1-[(3R)-6,8-二氟-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3-基]-1,3-二氢-5-[2-[(苯基甲基)氨基]乙基]-2H-咪唑-2-硫酮。
31.一种提纯(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮的晶型A的方法，包括：在至少一种有机溶剂中将(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮盐酸盐重结晶。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述有机溶剂为甲苯和甲醇的混合物。
33.根据权利要求32所述的方法，其中甲苯和甲醇以62:38w/w的比例存在于所述混合物中。
34.根据权利要求32或33所述的方法，其中将所述有机溶剂蒸馏出并替换为甲苯。
35.根据权利要求31至34中任一项所述的方法，其中所述提纯方法还包括将(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮盐酸盐转化为(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮。
36.根据权利要求35所述的方法，其中使用碱金属氢氧化物实现(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮盐酸盐的转化。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述碱金属氢氧化物为氢氧化钠。
38.根据权利要求35至38中任一项所述的方法，其中在甲醇和水的混合物中进行所述转化。
39.根据权利要求31至38中任一项所述的方法，其中(R)-5-(2-(苯甲基氨基)乙基)-1-(6,8-二氟苯并二氢吡喃-3-基)-1H-咪唑-2(3H)-硫酮的纯度为至少95%，优选至少98%，最优选≥99.0%。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
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Granted publication date: 20170301 |