KR20220020890A

KR20220020890A - 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1h-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-n-(메틸-d3) 피리다진-3-카르복스아미드의 결정질 염 형태

Info

Publication number: KR20220020890A
Application number: KR1020227000626A
Authority: KR
Inventors: 다니엘 리차드 로버츠; 첸쿠 웨이
Original assignee: 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date: 2019-06-12
Filing date: 2020-06-09
Publication date: 2022-02-21
Also published as: US20220235039A1; WO2020251911A1; CN114174284A; JP2022536489A; EP3983086A1

Abstract

6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d₃)피리다진-3-카르복스아미드의 결정질 염 형태 C 및 D가 개시된다. 형태 C는 화합물 (I)의 MSA 염이고, 형태 D는 술페이트 염이다. 형태에 대한 특성화 데이터가 개시된다.

Description

6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-D3) 피리다진-3-카르복스아미드의 결정질 염 형태

관련 출원 상호-참조

본 출원은 2019년 6월 12일에 출원된 미국 가출원 번호 62/860439를 우선권 주장하며, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.

발명의 분야

본 발명은 일반적으로 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d₃)피리다진-3-카르복스아미드의 결정질 염 형태(이하 각각 "형태 C" 및 "형태 D"로 지칭됨)에 관한 것이다. 형태 C는 화합물의 MSA 염이고 형태 D는 술페이트 염이다.

화합물, 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d₃)피리다진-3-카르복스아미드는 하기 화학식 (I)의 구조를 갖고:

본원에서 "화합물 (I)"로 지칭된다. 화합물 (I)은 본 양수인에게 양도된 미국 특허 9,505,748 B2에 개시되어 있다. 미국 특허 9,505,748 B2는 또한 화합물 (I)을 사용하는 치료 방법을 개시한다.

화합물 (I)은 자가-면역 및 자가-염증성 질환 예컨대 건선, 건선성 관절염, 루푸스, 루푸스 신장염, 쇼그렌 증후군(Sj

gren's syndrome), 염증성 장 질환, 크론병(Crohn's disease) 및 강직성 척추염의 치료를 위해 현재 임상 시험 중인 Tyk2 억제제이다.

제약 용도를 위해 의도된 화학적 화합물의 합성에서, 합성 공정의 완료 시 및 제약 제제로 화합물을 제공하기 위한 추가 가공 전에 화합물을 단리 및 정제하는 것이 필요하다. 조합되거나 또는 별개의 연속 단계일 수 있는 단리 및 정제 단계는, 반응 혼합물의 다른 성분으로부터의 단리 동안 및/또는 단리된 화합물 샘플로부터 불순물을 제거하기 위한 정제 동안 최소의 수율 손실로 화합물을 정제된 고체로서 제공한다.

단리 및/또는 정제 단계로부터 재현 가능하게 제조될 수 있는 고체 형태를 제공하는 것이 바람직하다.

추가로, 정제된 화합물을 다양한 저장 조건, 예컨대 온도 및 습도의 상이한 조건에서 물리적으로 및 화학적으로 안정적인 고체 형태로 단리하는 것이 바람직하다. 또한, 다른 고체 형태의 제조를 허용하기에 충분한 용매/용액 중 용해도를 갖는 고체 형태의 화합물을 제공하는 것이 바람직하다.

추가로, 본 출원인은 놀랍게도 다양한 저장 조건에서 물리적으로 및 화학적으로 안정하고, 용매/용액 중에서 충분한 용해도를 가져 다른 고체 형태의 제조를 허용하는 고체 형태의 화합물 (I)을 제공하는 화합물 (I)의 결정질 형태를 발견하였다. 추가로, 본 출원인은 놀랍게도 시험된 다른 염보다 pH 효과를 더 잘 완화시키는 고체 형태로 화합물 (I)을 제공하는 화합물 (I)의 결정질 형태를 발견하였다.

본 발명은 또한 다른 중요 측면에 관한 것이다.

발명의 요약

본 발명은 화합물 (I)의 결정질 형태 C 및 형태 D를 제공한다. 특정 형태를 특성화하기 위해 본원에 사용된 명칭, 예를 들어 "형태 C 또는 형태 D" 등은 유사하거나 동일한 물리적 및 화학적 특성을 보유하는 임의의 다른 물질에 대해 제한하는 것으로 간주되어서는 안되며, 오히려 이 명칭은 또한 본원에 제시된 특성화 정보에 따라 해석되어야 하는 단순한 식별자인 것으로 이해되어야 한다.

도 1은 화합물 (I)의 결정질 형태 C의 관찰된 분말 X-선 회절 패턴(T = 25 ℃에서의 CuKα)을 나타낸다.
도 2는 화합물 (I)의 결정질 형태 C의 시차 주사 열량 측정법(DSC) 온도기록도를 나타낸다.
도 3은 화합물 (I)의 형태 C의 열중량 분석(TGA) 온도기록도를 나타낸다.
도 4는 화합물 (I)의 형태 C의 ¹³C 고체-상태 핵 자기 공명(ssNMR) 스펙트럼(280 K에서)을 나타낸다.
도 5는 화합물 (I)의 결정질 형태 D의 관찰된 분말 X-선 회절 패턴(T = 25 ℃에서의 CuKα)을 나타낸다.
도 6은 화합물 (I)의 결정질 형태 D의 시차 주사 열량 측정법(DSC) 온도기록도를 나타낸다.
도 7은 화합물 (I)의 형태 D의 열중량 분석(TGA) 온도기록도를 나타낸다.

본 발명의 특징 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽을 때 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 보다 용이하게 이해될 수 있다. 명확성을 위해 별개의 실시양태와 관련하여 상기 및 하기 기재된 본 발명의 특정 특징은 또한 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 반대로, 간결성을 위해 단일 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 조합되어 그의 하위-조합을 형성할 수 있다.

구체적 형태, 예를 들어 "형태 C" 등을 특성화하기 위해 본원에 사용된 명칭은 단지 본원에 제시된 특성화 정보에 따라 해석되어야 하는 식별자이며, 유사하거나 동일한 물리적 및 화학적 특징을 보유하는 임의의 다른 물질을 배제하도록 제한되지 않아야 한다.

본원에 제시된 정의는 본원에 참조로 포함된 임의의 특허, 특허 출원 및/또는 특허 출원 공개에 제시된 정의보다 우선한다.

단어 "약"이 앞에 오는 성분의 양, 중량 백분율, 온도 등을 표현하는 모든 수는 단지 근사치로서 이해되어야 하며, 따라서 언급된 수 이상 및 이하의 약간의 변동은 언급된 수와 실질적으로 동일한 결과를 달성하는데 사용될 수 있다. 따라서, 반대로 나타내지 않는 한, 단어 "약"이 앞에 오는 수치 파라미터는 수득하고자 하는 원하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 최소한 청구범위에 대한 균등론의 적용을 제한하려는 시도가 아니라, 각각의 수치 파라미터는 적어도 보고된 유효 숫자의 수에 비추어 및 통상의 반올림 기술을 적용함으로써 해석되어야 한다.

모든 측정은 실험 오차가 적용되고 본 발명의 사상 내에 있다.

본원에 사용된 "다형체"는 화학 구조는 동일하지만 결정을 형성하는 분자 및/또는 이온의 공간 배열이 상이한 결정질 형태를 지칭한다.

본원에 사용된 "무정형"은 결정질이 아닌 분자 및/또는 이온의 고체 형태를 지칭한다. 무정형 고체는 예리한 최대치를 갖는 명확한 X선 회절 패턴을 나타내지 않는다.

본원에 사용된 "실질적으로 순수한"은, 결정질 형태와 관련하여 사용되는 경우에, 화합물의 중량을 기준으로 하여 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 및 99 중량% 초과, 및 또한 약 100 중량%와 동일한 화합물 (I)을 포함하는, 90 중량% 초과의 순도를 갖는 화합물을 의미한다. 나머지 물질은 화합물의 다른 형태(들), 및/또는 그의 제조로부터 발생하는 반응 불순물 및/또는 가공 불순물을 포함한다. 예를 들어, 화합물 (I)의 결정질 형태는 현재 공지되어 있고 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 수단에 의해 측정 시, 90 중량% 초과의 순도를 갖는다는 점에서 실질적으로 순수한 것으로 간주될 수 있으며, 여기서 나머지 10 중량% 미만의 물질은 화합물 (I)의 무정형 및/또는 다른 형태(들) 및/또는 반응 불순물 및/또는 가공 불순물을 포함한다.

본원에 사용된 바와 같이, 피크의 명시된 군으로부터 선택된 다수의 피크를 "포함하는" 분말 X선 회절(PXRD) 패턴은 피크의 명시된 군에 포함되지 않는 추가의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, A, B, C, D, E, F, G, 및 H로부터 선택된 4개 이상, 바람직하게는 5개 이상, 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴은 (a) A, B, C, D, E, F, G, 및 H로부터 선택된 4개 이상, 바람직하게는 5개 이상, 2θ 값; 및 (b) 피크 A, B, C, D, E, F, G, 및 H 중 1개가 아닌 0개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 포함하는 것으로 의도된다.

반응 불순물 및/또는 가공 불순물의 존재는, 예를 들어, 크로마토그래피, 핵 자기 공명 분광법, 질량 분광법, 및/또는 적외선 분광법과 같은 관련 기술분야에 공지된 분석 기술에 의해 결정될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 단위 셀 파라미터 "단위 셀 당 분자"는 단위 셀에서의 화합물 (I)의 분자의 수를 지칭한다.

화합물 (I)의 형태 C

한 실시양태에서, 화합물 (I)은 형태 C를 포함하는 결정질 물질로서 제공된다. 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 MSA 염이다.

표 1. 280 K에서의 형태 C의 ¹³C CPMAS 화학적 이동 값

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 7.1±0.2; 7.8±0.2; 9.5±0.2, 10.6±0.2; 11.4±0.2; 12.8±0.2; 15.6±0.2; 17.5±0.2 및 24.1±0.2로부터 선택된 도 단위의 4개 이상 2θ 값(CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하며, 여기서 형태 C의 PXRD 패턴은 약 25 ℃의 온도에서 측정된다;

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 7.1±0.2; 7.8±0.2; 9.5±0.2, 10.6±0.2; 11.4±0.2; 12.8±0.2; 15.6±0.2; 17.5±0.2 및 24.1±0.2로부터 선택된 도 단위의 5개 이상 2θ 값(CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하며, 여기서 형태 C의 PXRD 패턴은 약 25 ℃의 온도에서 측정된다;

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 7.1±0.2; 7.8±0.2; 9.5±0.2, 10.6±0.2; 11.4±0.2; 12.8±0.2; 15.6±0.2; 17.5±0.2 및 24.1±0.2로부터 선택된 도 단위의 6개 이상 2θ 값(CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하며, 여기서 형태 C의 PXRD 패턴은 약 25 ℃의 온도에서 측정된다;

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 7.8±0.2 및 9.5±0.2에서의 도 단위의 2θ 값(CuKα); 및 7.1±0.2; 10.6±0.2; 11.4±0.2; 12.8±0.2; 15.6±0.2; 17.5±0.2 및 24.1±0.2로부터 선택된 도 단위의 3개 이상 2θ 값(CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하며; 여기서 형태 C의 PXRD 패턴은 약 25℃의 온도에서 측정된다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 177.8; 163.2; 159.8; 151.2; 146.3; 136.0; 132.9; 127.0; 124.7; 123.8; 121.1; 97.5; 63.5; 40.3; 36.7 및 24.2로부터 선택된 ppm(모두±0.2) 단위의 4개 이상 화학적 이동 값을 포함하는 ¹³C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하며; 여기서 형태 C의 스펙트럼은 약 280 K의 온도에서 측정된다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 177.8; 163.2; 159.8; 151.2; 146.3; 136.0; 132.9; 127.0; 124.7; 123.8; 121.1; 97.5; 63.5; 40.3; 36.7 및 24.2로부터 선택된 ppm(모두±0.2) 단위의 5개 이상 화학적 이동 값을 포함하는 ¹³C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하며; 여기서 형태 C의 스펙트럼은 약 280 K의 온도에서 측정된다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 177.8; 163.2; 159.8; 151.2; 146.3; 136.0; 132.9; 127.0; 124.7; 123.8; 121.1; 97.5; 63.5; 40.3; 36.7 및 24.2로부터 선택된 ppm(모두±0.2) 단위의 6개 이상 화학적 이동 값을 포함하는 ¹³C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하며; 여기서 형태 C의 스펙트럼은 약 280 K의 온도에서 측정된다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 (i) 약 25 ℃의 온도에서 측정된; 7.8±0.2 및 9.5±0.2에서의 도 단위의 2θ 값(CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴; 및 (ii) 약 220 ℃에서의 가변 흡열을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 관찰된 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 약 220 ℃에서의 가변 흡열을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량 측정법(DSC) 온도기록도를 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 (i) 약 25 ℃의 온도에서 측정된, 7.8±0.2 및 9.5±0.2에서의 도 단위의 2θ 값(CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴; 및 (ii) 실질적으로 도 2에 나타낸 것에 따른 시차 주사 열량 측정법(DSC) 온도기록도를 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 약 150 ℃의 온도로 가열 시 형태 C의 샘플의 중량을 기준으로 하여 0.2 % 이하의 중량 손실을 갖는 열중량 분석(TGA) 온도기록도를 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 열중량 분석(TGA) 온도기록도를 나타낸다.

또 다른 추가 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 C는 실질적으로 순수하다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태는 형태 C로 본질적으로 이루어진다. 이러한 실시양태의 결정질 형태는 결정질 형태의 중량을 기준으로 하여 화합물 (I)의 형태 C를 적어도 약 90 중량%, 바람직하게는 적어도 약 95 중량%, 및 보다 바람직하게는 적어도 약 99 중량% 포함할 수 있다.

한 실시양태는 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d₃)피리다진-3-카르복스아미드를 포함하며, 여기서 상기 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d₃)피리다진-3-카르복스아미드의 적어도 95 중량%, 바람직하게는 적어도 97 중량%, 및 보다 바람직하게는 적어도 99 중량%가 결정질 형태 C인 조성물을 제공한다.

화합물 (I)의 형태 D

한 실시양태에서, 화합물 (I)은 형태 D를 포함하는 결정질 물질로서 제공된다. 화합물 (I)의 결정질 형태 D는 술페이트 염이다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 D는 하기와 대략 동등한 단위 셀 파라미터를 특징으로 한다:

a = 8.49 ± 0.05 Å

b = 12.39 ± 0.05 Å

c = 12.52 ± 0.05 Å

α = 63.0 ± 0.5°

β = 80.5 ± 0.5°

γ = 81.4 ± 0.5°

공간 군: P-1

단위 셀 당 분자(Z): 2

단위 셀 부피 = 1153 ± 10 Å³

계산된 밀도 1.508 g/cm³

여기서 화합물 (I)의 형태 D의 단위 셀 파라미터는 약 25 ℃의 온도에서 측정된다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 D는 8.5±0.2; 14.4±0.2; 14.8±0.2; 17.0±0.2; 18.3±0.2; 21.9±0.2; 및 27.9±0.2로부터 선택된 도 단위의 4개 이상 2θ 값(CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하며, 여기서 형태 D의 PXRD 패턴은 약 25 ℃의 온도에서 측정된다;

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 D는 8.5±0.2; 14.4±0.2; 14.8±0.2; 17.0±0.2; 18.3±0.2; 21.9±0.2; 및 27.9±0.2로부터 선택된 도 단위의 5개 이상 2θ 값(CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하며, 여기서 형태 D의 PXRD 패턴은 약 25 ℃의 온도에서 측정된다;

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 D는 8.5±0.2; 14.4±0.2; 14.8±0.2; 17.0±0.2; 18.3±0.2; 21.9±0.2; 및 27.9±0.2로부터 선택된 도 단위의 6개 이상 2θ 값(CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하며, 여기서 형태 D의 PXRD 패턴은 약 25 ℃의 온도에서 측정된다;

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 D는 8.5±0.2 및 18.3±0.2에서의 도 단위의 2θ 값(CuKα); 및 14.4±0.2; 14.8±0.2; 17.0±0.2; 21.9±0.2; 및 27.9±0.2로부터 선택된 도 단위의 3개 이상 2θ 값(CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하며; 여기서 형태 D의 PXRD 패턴은 약 25 ℃의 온도에서 측정된다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 D는 (i) 약 25 ℃의 온도에서 측정된; 8.5±0.2 및 18.3±0.2에서의 도 단위의 2θ 값(CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴; 및 (ii) 약 233 ℃에서 피크 최대치를 갖는 가변 흡열을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 D는 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 관찰된 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 D는 약 233 ℃에서 피크 최대치를 갖는 가변 흡열을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 D는 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량 측정법(DSC) 온도기록도를 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 D는 (i) 약 25 ℃의 온도에서 측정된, 8.5±0.2 및 18.3±0.2에서의 도 단위의 2θ 값(CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴; 및 (ii) 실질적으로 도 5에 나타낸 것에 따른 시차 주사 열량 측정법(DSC) 온도기록도를 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 D는 실질적으로 도 6에 나타낸 바와 같은 열중량 분석(TGA) 온도기록도를 나타낸다.

또 다른 추가 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 D는 실질적으로 순수하다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태는 형태 D로 본질적으로 이루어진다. 이러한 실시양태의 결정질 형태는 결정질 형태의 중량을 기준으로 하여 화합물 (I)의 형태 D를 적어도 약 90 중량%, 바람직하게는 적어도 약 95 중량%, 및 보다 바람직하게는 적어도 약 99 중량% 포함할 수 있다.

한 실시양태는 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d₃)피리다진-3-카르복스아미드를 포함하며, 여기서 상기 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d₃)피리다진-3-카르복스아미드의 적어도 95 중량%, 바람직하게는 적어도 97 중량%, 및 보다 바람직하게는 적어도 99 중량%가 결정질 형태 D인 조성물을 제공한다.

결정질 형태는, 예를 들어 적합한 용매로부터의 결정화 또는 재결정화, 승화, 용융물로부터의 성장, 또 다른 상으로부터의 고체 상태 변환, 초임계 유체로부터의 결정화, 및 제트 분무를 포함하는, 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 용매 혼합물로부터의 결정질 형태의 결정화 또는 재결정화를 위한 기술은, 예를 들어 용매의 증발, 용매 혼합물의 온도 감소, 분자 및/또는 염의 과포화 용매 혼합물의 결정 시딩, 용매 혼합물의 동결 건조, 및 용매 혼합물에의 반용매(반대용매)의 첨가를 포함한다. 다형체를 포함하는 결정질 형태를 제조하기 위해 고처리량 결정화 기술을 사용할 수 있다.

다형체를 포함하는, 약물의 결정, 약물 결정의 제조 방법 및 특성화는 문헌 [Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, 2^nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)]에서 논의된다.

용매를 사용하는 결정화 기술의 경우, 용매 또는 용매들의 선택은 전형적으로 하나 이상의 인자, 예컨대 화합물의 용해도, 결정화 기술, 및 용매의 증기압에 따라 달라진다. 용매의 조합이 사용될 수 있으며, 예를 들어, 화합물을 제1 용매 중에 가용화시켜 용액을 얻은 후, 반용매를 첨가하여 용액 중 화합물의 용해도를 감소시키고 결정의 형성을 얻을 수 있다. 반용매는 화합물이 낮은 용해도를 갖는 용매이다.

결정을 제조하는 한 방법에서, 화합물은 적합한 용매 중에 현탁 및/또는 교반되어 슬러리를 제공하며, 이는 용해를 촉진하기 위해 가열될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "슬러리"는 화합물의 포화 용액을 의미하며, 이는 또한 주어진 온도에서 화합물 및 용매의 불균질 혼합물을 제공하기 위해 추가량의 화합물을 함유할 수 있다. 시드 결정은 결정화를 촉진하기 위해 임의의 결정화 혼합물에 첨가될 수 있다. 시딩은 특정한 다형체의 성장을 제어하거나 또는 결정질 생성물의 입자 크기 분포를 제어하는데 사용될 수 있다. 따라서, 필요한 시드의 양의 계산은, 예를 들어 문헌 ["Programmed Cooling of Batch Crystallizers," J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971,26, 369-377]에 기재된 바와 같이 이용가능한 시드의 크기 및 평균 생성물 입자의 원하는 크기에 따라 달라진다. 일반적으로, 작은 크기의 시드는 배치에서의 결정의 성장을 효과적으로 제어하는데 필요하다. 작은 크기의 시드는 큰 결정의 체질, 밀링 또는 미분화, 또는 용액의 마이크로-결정화에 의해 생성될 수 있다. 결정의 밀링 또는 미분화가 원하는 결정 형태로부터의 결정화도의 어떠한 변화(즉, 무정형 또는 또 다른 다형체로의 변화)도 유발하지 않도록 주의해야 한다.

냉각된 결정화 혼합물을 진공 하에 여과할 수 있고, 단리된 고체를 적합한 용매, 예컨대 차가운 재결정화 용매로 세척하고, 질소 퍼징 하에 건조시켜 원하는 결정질 형태를 얻을 수 있다. 단리된 고체를 적합한 분광학적 또는 분석 기술, 예컨대 고체-상태 핵 자기 공명, 시차 주사 열량 측정법, 분말 X선 회절 등에 의해 분석하여 생성물의 바람직한 결정질 형태의 형성을 보장할 수 있다. 생성된 결정질 형태는 전형적으로 결정화 절차에 원래 사용된 화합물의 중량을 기준으로 하여 약 70 중량% 초과의 단리 수율, 바람직하게는 90 중량% 초과의 단리 수율의 양으로 생성된다. 생성물을 공동-밀링하거나 또는 메쉬 스크린을 통해 통과시켜, 필요한 경우에 생성물을 해체할 수 있다.

결정질 형태는 화합물 (I)을 제조하기 위한 최종 공정의 반응 매질로부터 직접 제조될 수 있다. 이는, 예를 들어, 최종 공정 단계에서 화합물 (I)이 결정화될 수 있는 용매 또는 용매의 혼합물을 사용함으로써 달성될 수 있다. 대안적으로, 결정질 형태는 증류 또는 용매 첨가 기술에 의해 수득될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 용매는, 예를 들어, 상기 언급된 비극성 용매 및 양성자성 극성 용매, 예컨대 알콜, 및 비양성자성 극성 용매, 예컨대 케톤을 포함하는, 극성 용매를 포함한다. 샘플 중 1종 초과의 다형체의 존재는 분말 X선 회절(PXRD) 또는 고체-상태 핵 자기 공명(ssNMR) 분광법과 같은 기술에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 실험적으로 측정된 PXRD 패턴과 모의 PXRD 패턴의 비교에서 가외의 피크의 존재는 샘플 중 1종 초과의 다형체를 나타낼 수 있다. 모의 PXRD는 단결정 X선 데이터로부터 계산될 수 있다. 문헌 [Smith, D.K., "A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns," Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196(April 1963)]을 참조한다.

화합물 (I)의 형태 C & D는 다양한 기술을 사용하여 특성화될 수 있으며, 그의 운용은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 형태는 고정된 분석 온도에서의 단결정의 단위 셀 측정을 기반으로 하는 단결정 X선 회절을 사용하여 특성화 및 구별될 수 있다. 단위 셀의 상세한 설명은 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York(1968), Chapter 3]에 제공되어 있다. 대안적으로, 결정질 구조를 특성화하는 또 다른 수단은 회절 프로파일을 순수한 분말 물질을 나타내는 모의 프로파일과 비교하는 분말 X선 회절 분석에 의한 것이며, 둘 다는 동일한 분석 온도에서 실행되고, 대상 형태에 대한 측정은 일련의 도 단위의 2θ 값(통상적으로 4개 이상)으로서 특성화된다.

형태를 특성화하는 다른 수단, 예컨대 고체-상태 핵 자기 공명, 시차 주사 열량 측정법, 열 분석, 및 진동 분광법이 사용될 수 있다. 이들 파라미터는 또한 대상 형태를 특성화하기 위해 조합되어 사용될 수 있다.

유용성

화합물 (I)의 결정질 형태 C 및 D는 합성 공정의 완료 시 다른 성분으로부터 화합물 (I)을 단리하고/거나; 하나 또는 일련의 결정화 단계에 의해 화합물 (I)을 정제하는데 사용될 수 있다. 단리 및 정제 단계는 조합되거나 별개의 공정 단계로서 실시될 수 있다.

실시예

본 발명은 이제 본 발명의 바람직한 실시양태인 하기 실시예(들)에 의해 추가로 기재될 것이다. 모든 온도는 달리 나타내지 않는 한 섭씨 온도(℃)이다. 이들 실시예는 제한적이기보다는 예시적이며, 본원에 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 사상 및 범위 내에 속하는 다른 실시양태가 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

용이한 참조를 위해, 하기 약어가 본원에서 사용될 수 있다.

약어

실시예 1: 화합물 (I)의 결정질 형태 C의 제조

완전히 용해될 때까지 실온(25 ℃)에서 화합물 (I) 360 mg 을 23 mL THF 및 1 mL 물에 혼합함으로써 용액을 제조하고, 여기에 메탄술폰산 55 μL를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 스피드백(Speedvac)을 사용하여 밤새 건조시켰다. 90 mg의 건조된 고체를 60 ℃에서 BuOAc 1 ml 중에 현탁시키고, 생성된 슬러리를 60 ℃에서 밤새 숙성시켰다. 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크를 진공 오븐에서 50-60 ℃ 범위의 온도에서 건조시켜 형태 C의 화합물 (I)을 얻었다.

실시예 2: 화합물 (I)의 결정질 형태 C의 제조

완전히 용해될 때까지 실온(25 ℃)에서 화합물 (I) 550 mg을 35 mL THF 및 2 mL 물에 혼합함으로써 용액을 제조하고, 여기에 메탄술폰산 84 μL를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 스피드백을 사용하여 밤새 건조시켰다. 건조된 고체를 60 ℃에서 BuOAc 5 ml 중에 현탁시키고, 생성된 슬러리를 60 ℃에서 밤새 숙성시켰다. 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크를 진공 오븐에서 50-60 ℃ 범위의 온도에서 건조시켜 형태 C의 화합물 (I)을 얻었다.

실시예 3: 화합물 (I)의 결정질 형태 D의 제조

화합물 (I) 50 mg 및 0.25 M H₂SO₄ 0.5 ml를 아세톤 2 ml 에 혼합하고 55 ℃로 가열함으로써 용액을 제조하였다. 혼합물을 55 ℃에서 밤새 교반한 후, 가열을 끄고 교반 없이 실온에서 밤새 방치하여 형태 D의 결정을 생성하였다.

실시예 4: 화합물 (I)의 결정질 형태 D의 제조

완전히 용해될 때까지 실온(25 ℃)에서 화합물 (I) 550 mg을 35 mL THF 및 2 mL 물에 혼합함으로써 용액을 제조하고, 여기에 96 % H₂SO₄ 72 μL를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 스피드백을 사용하여 밤새 건조시켰다. 건조된 고체를 60 ℃에서 BuOAc 5 ml 중에 현탁시키고, 생성된 슬러리를 60 ℃에서 밤새 숙성시켰다. 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크를 진공 오븐에서 50-60 ℃ 범위의 온도에서 건조시켜 형태 D의 화합물 (I)을 얻었다.

형태 C

PXRD

X선 분말 회절(PXRD) 데이터는 반텍(Vantec)-500 검출기를 갖춘 브루커(Bruker) C2 GADDS를 사용하여 수득하였다. 방사선은 Cu Kα(40 KV, 40 mA)였다. 샘플-검출기 거리는 ~20 cm였다. 입사광학은 괴벨(Goebel) 거울 및 0.3 mm 콜리메이터를 포함한다. 분말 샘플을 직경 1 mm 이하의 밀봉된 유리 모세관에 넣었다. 모세관을 데이터 수집 동안 회전시켰다. 데이터는 적어도 1000초의 샘플 노출 시간으로 2≤2θ≤35° 동안 수집하였다. 생성된 2차원 회절 아크를 적분하여 ~2 내지 ~30도 2θ 범위의 0.05도 2θ 의 단계 크기를 갖는 전통적인 1차원 PXRD 패턴을 생성하였다.

DSC

시차 주사 열량 측정법(DSC) 실험을 TA 인스트루먼츠(Instruments)^TM 모델 Q1000에서 수행하였다. 샘플(약 2-6 mg)을 알루미늄 팬에서 칭량하고, 밀리그램의 100분의 1까지 정확하게 기록하고, DSC로 옮겼다. 기기를 50 mL/분으로 질소 기체로 퍼징하였다. 데이터를 10 ℃/분 가열 속도로 실온 내지 300 ℃에서 수집하였다. 플롯은 흡열 피크가 아래를 향하도록 하였다.

TGA

열중량 분석(TGA) 실험을 TA 인스트루먼츠^TM 모델 Q500에서 수행하였다. 샘플(약 10-30 mg)을 미리 칭량된 백금 팬에 넣었다. 샘플의 중량을 정확하게 측정하고, 기기에 의해 수천 밀리그램까지 기록하였다. 퍼니스를 100 mL/분으로 질소 기체로 퍼징하였다. 10 ℃/분 가열 속도로 실온 내지 300 ℃에서 데이터를 수집하였다.

고체-상태 핵 자기 공명(ssNMR)

탄소-13 교차 분극 매직 각 스피닝(CPMAS) 고체-상태 NMR 실험은 500 MHz의 양성자 진동수에서 작동하는 브루커 AV III 기기 상에서 수행하였다. 고체 샘플을 4 mm ZrO₂ 로터에서 13 kHz에서 스피닝하였다. 접촉 시간은 4 밀리초였고, 양성자 채널 상에서 50 내지 100 %로 경사졌다(A.E. Bennett et al, J. Chem. Phys., 1995, 103, 6951), (G. Metz, X. Wu and S.O. Smith, J. Magn. Reson. A., 1994, 110, 219-227). 이완 지연은 9.1초인, API의 5x ¹H T₁에서 유지되었다. 4.2 마이크로초 펄스(59.5 kHz 공칭 대역폭)로 TPPM 시퀀스를 사용하여 양성자 탈커플링을 적용하였다. 스펙트럼 스윕 폭은 100 ppm에서 중심이 있는 300 ppm이었다. 4380개의 데이터 점을 획득하고(20 Hz의 디지털 해상도를 제공함) 20 Hz 라인 확장으로 아포디제이션 전에 8192로 영 충전하였다. 1024개의 자유 유도 붕괴를 공동-첨가하였다. 스펙트럼은 3-메틸글루타르산을 사용하여 TMS를 간접적으로 참조하였다(D. Barich, E. Gorman, M. Zell, and E. Munson, Solid State Nuc. Mag. Res., 2006, 30, 125-129). 대략 70 mg의 샘플을 각각의 실험에 사용하였다. 온도를 280 K로 설정하였다.

형태 D

단결정 데이터

단결정 X선 데이터를 APEX II CCD 검출기 및 단색 Cu Kα 방사선의 MICROSTAR 마이크로포커스 회전 애노드 X선 생성기가 장착된 브루커 X8-프로테움 회절계를 사용하여 수집하였다. 단결정은 데이터 수집 동안 실온(대략 25 ℃)에 있었다.

최종 단위 셀 파라미터는 3.99° < θ < 60.10°의 범위에서 6414개 반사의 설정각을 사용하여 최소-제곱 정밀화로부터 수득하였다. 구조는 SHELXS-97 소프트웨어를 사용하여 직접 방법에 의해 해석되고, SHELXL-97 소프트웨어를 사용하여 전체-행렬 최소-제곱 접근법에 의해 정밀화되었다(Sheldrick, G. M. (2015). Acta Cryst. C71, 3-8.). 구조 정밀화는 ∑w(|F_o|-|F_c|)²(여기서 w는 관찰된 강도에서의 오차에 기초한 적절한 가중 인자이고, F_o는 측정된 반사에 기초한 구조 인자이고, F_c는 계산된 반사에 기초한 구조 인자임)에 의해 정의된 함수의 최소화를 수반하였다. 정밀화된 결정 구조 모델과 실험 X선 회절 데이터 사이의 일치는 잔류 인자 R = ∑||F_o|-|F_c||/∑_o| 및 wR = [∑_o|-|F_c|)²∑w|F_o|]^1/2를 사용하여 평가하였다. 차이 푸리에 맵(Difference Fourier map)은 모든 정밀화 단계에서 조사되었다. 모든 비-수소 원자는 이방성 열 변위 파라미터로 정밀화되었다. 수소 원자는 독립적으로 정밀화되었다.

PXRD

X선 분말 회절(PXRD) 데이터는 반텍-500 검출기를 갖춘 브루커 C2 GADDS를 사용하여 수득하였다. 방사선은 Cu Kα(40 KV, 40 mA)였다. 샘플-검출기 거리는 ~20 cm였다. 입사광학은 괴벨 거울 및 0.3 mm 콜리메이터를 포함한다. 분말 샘플을 직경 1 mm 이하의 밀봉된 유리 모세관에 넣었다. 모세관을 데이터 수집 동안 회전시켰다. 데이터는 적어도 1000초의 샘플 노출 시간으로 2≤2θ≤35° 동안 수집하였다. 생성된 2차원 회절 아크를 적분하여 ~2 내지 ~30도 2θ 범위의 0.05도 2θ의 단계 크기를 갖는 전통적인 1차원 PXRD 패턴을 생성하였다.

DSC

시차 주사 열량 측정법(DSC) 실험을 TA 인스트루먼츠^TM 모델 Q1000에서 수행하였다. 샘플(약 2-6 mg)을 알루미늄 팬에서 칭량하고, 밀리그램의 100분의 1까지 정확하게 기록하고, DSC로 옮겼다. 기기를 50 mL/분으로 질소 기체로 퍼징하였다. 데이터를 10 ℃/분 가열 속도로 실온 내지 300 ℃에서 수집하였다. 플롯은 흡열 피크가 아래를 향하도록 하였다.

TGA

Claims

6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d₃)피리다진-3-카르복스아미드의 결정질 형태 C.
제1항에 있어서, 7.1±0.2; 7.8±0.2; 9.5±0.2; 10.6±0.2; 11.4±0.2; 12.8±0.2; 15.6±0.2; 17.5±0.2 및 24.1±0.2로부터 선택된 도 단위의 5개 이상 2θ 값(CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하며, 여기서 형태 C의 PXRD 패턴은 약 25 ℃의 온도에서 측정되는 것인 결정질 형태.
제1항에 있어서, 7.8±0.2 및 9.5±0.2에서의 도 단위의 2θ 값(CuKα); 및 7.1±0.2; 10.6±0.2; 11.4±0.2; 12.8±0.2; 15.6±0.2; 17.5±0.2 및 24.1±0으로부터 선택된 도 단위의 3개 이상 2θ 값(CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하며, 여기서 형태 C의 PXRD 패턴은 약 25 ℃의 온도에서 측정되는 것인 결정질 형태.
제1항에 있어서, (i) 약 25 ℃의 온도에서 측정된, 7.8±0.2 및 9.5±0.2에서의 도 단위의 2θ 값(CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴; 및 (ii) 177.8; 163.2; 159.8; 151.2; 146.3; 136.0; 132.9; 127.0; 124.7; 123.8; 121.1; 97.5; 63.5; 40.3; 36.7 및 24.2로부터 선택된 ppm(모두±0.2) 단위의 5개 이상 화학적 이동 값을 포함하는 ¹³C ssNMR 스펙트럼을 특징으로 하며; 여기서 형태 C의 스펙트럼은 약 280 ^oK의 온도에서 측정되는 것인 결정질 형태.
제1항에 있어서, 형태 C로 본질적으로 이루어지는 결정질 형태.
제1항에 있어서, 상기 형태 C가 실질적으로 순수한 형태인 결정질 형태.
6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d₃)피리다진-3-카르복스아미드를 포함하며, 여기서 상기 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d₃)피리다진-3-카르복스아미드의 적어도 95 중량%가 결정질 형태 C인 조성물.
6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d₃)피리다진-3-카르복스아미드의 결정질 형태 D.
제8항에 있어서, 하기 중 적어도 하나를 특징으로 하는 결정질 형태:
i) 8.5±0.2; 14.4±0.2; 14.8±0.2; 17.0±0.2; 18.3±0.2; 21.9±0.2; 및 27.9±0.2로부터 선택된 도 단위의 4개 이상 2θ 값(CuKα)을 포함하며, 여기서 형태 D의 PXRD 패턴은 약 25 ℃의 온도에서 측정되는 것인 분말 X선 회절 패턴; 또는
(ii) 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 관찰된 분말 X선 회절 패턴; 또는
(iii) 하기와 실질적으로 동등한 단위 셀 파라미터:
a = 8.49 ± 0.05 Å
b = 12.39 ± 0.05 Å
c = 12.52 ± 0.05 Å
α = 63.0 ± 0.5°
β = 80.5 ± 0.5°
γ = 81.4 ± 0.5°
공간 군: P-1
단위 셀 당 분자(Z): 2
여기서 화합물 (I)의 형태 D의 단위 셀 파라미터는 약 25 ℃의 온도에서 측정된다.
제8항에 있어서, 8.5±0.2; 14.4±0.2; 14.8±0.2; 17.0±0.2; 18.3±0.2; 21.9±0.2; 및 27.9±0.2로부터 선택된 도 단위의 5개 이상 2θ 값(CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하며, 여기서 형태 D의 PXRD 패턴은 약 25 ℃의 온도에서 측정되는 것인 결정질 형태.
제8항에 있어서, 8.5±0.2 및 18.3±0.2에서의 도 단위의 2θ 값(CuKα); 및 14.4±0.2; 14.8±0.2; 17.0±0.2; 21.9±0.2; 및 27.9±0.2로부터 선택된 도 단위의 3개 이상 2θ 값(CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하며; 여기서 형태 D의 PXRD 패턴이 약 25 ℃의 온도에서 측정되는 것인 결정질 형태.
제8항에 있어서, 형태 D로 본질적으로 이루어지는 결정질 형태.
제8항에 있어서, 상기 형태 D가 실질적으로 순수한 형태인 결정질 형태.
6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d₃)피리다진-3-카르복스아미드를 포함하며, 여기서 상기 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d₃)피리다진-3-카르복스아미드의 적어도 95 중량%가 결정질 형태 D인 조성물.