KR20230137962A - 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1h-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-n-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 결정 형태 - Google Patents

6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1h-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-n-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 결정 형태 Download PDF

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빅터 더블유. 로소
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브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
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Abstract

6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 결정질 형태 E가 개시된다. 형태 E는 순수한 결정질 형태이다. 형태 E에 대한 특징화 데이터가 개시되어 있다.

Description

6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-D3)피리다진-3-카르복스아미드의 결정 형태
본 발명은 일반적으로 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 결정질 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 일반적으로 결정질 형태를 포함하는 제약 조성물, 뿐만 아니라 이러한 결정질 형태를 수득하는 방법에 관한 것이다.
화합물 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드는 하기 화학식 (I)의 구조를 가지며,
본원에서 "화합물 (I)"로 지칭한다. 화합물 (I)은 본 양수인에게 양도된 미국 특허 번호 RE47,929 E에 개시되어 있다. 미국 특허 번호 RE47,929 E는 또한 화합물 (I)을 사용하는 치료 방법을 개시한다. 화합물 (I)은 또한 데우크라바시티닙(Deucravacitinib)으로 공지되어 있다.
화합물 (I)은 자가면역 및 자가-염증성 질환, 예컨대 건선, 건선성 관절염, 루푸스, 루푸스 신염, 쇼그렌(Sjoegren) 증후군, 염증성 장 질환, 크론병 및 강직성 척추염의 치료를 위해 현재 임상 시험 중인 Tyk2 억제제이다.
제약 용도를 위해 의도된 화학적 화합물의 합성에서, 합성 공정의 완료 시 및 제약 제제로 화합물을 제공하기 위한 추가 가공 전에 화합물을 단리 및 정제하는 것이 필요하다. 조합된 또는 별개의 연속 단계일 수 있는 단리 및 정제 단계는, 이상적으로는 반응 혼합물의 다른 성분으로부터의 화합물의 단리 동안 및/또는 단리된 화합물 샘플로부터 불순물을 제거하기 위한 정제 동안 최소의 수율 손실로, 화합물을 정제된 고체로서 제공한다.
단리 및/또는 정제 단계로부터 재현가능하게 생성될 수 있는 이러한 화합물의 고체 형태를 제공하는 것이 바람직하다.
추가적으로, 온도 및 습도의 상이한 조건을 포함하는 저장에서 물리적으로 및 화학적으로 안정한 고체 형태로 화합물을 단리하는 것이 바람직하다. 저장 시 거의 손실되지 않고 낮은 수분 흡수를 나타내는 고체 형태의 화합물을 제공하는 것이 또한 유리하다.
추가의 가공에 적용가능한 고체 형태, 예를 들어 무정형 형태 또는 다른 결정질 형태와 같은 다른 고체 형태로 전환될 수 있는 결정질 형태의 화합물을 제공하는 것이 또한 바람직하다.
본원에 기재된 바와 같이, 화합물 (I)의 결정질 형태는 놀랍게도 다양한 저장 조건에서 물리적 및 화학적으로 안정한 고체 형태의 화합물 (I)을 제공한다. 이러한 결정질 형태는 또한 놀랍게도 추가의 가공에 적용가능하고, 다른 고체 형태로 전환될 수 있다. 또한, 결정질 형태는 다른 고체 형태의 제조를 허용하기에 충분한 용매/용액 중에서의 용해도를 갖는다. 본 발명은 이들 및 다른 중요한 측면에 관한 것이다.
본 발명은 화합물 (I)의 결정질 형태 E를 제공한다. 구체적 형태, 예를 들어 "형태 E"를 특징화하기 위해 본원에 사용된 명칭은 유사하거나 동일한 물리적 및 화학적 특징을 보유하는 임의의 다른 물질에 대해 제한적인 것으로 간주되어서는 안되며, 오히려 이 명칭은 또한 본원에 제시된 특징화 정보에 따라 해석되어야 하는 단순한 식별자로 이해되어야 한다.
도 1은 화합물 (I)의 결정질 형태 E의 관찰된 분말 X선 회절 패턴 (실온에서 CuKα)을 나타낸다.
도 2는 화합물 (I)의 결정질 형태 E의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 나타낸다.
도 3은 화합물 (I)의 형태 E의 열중량측정 분석 (TGA) 온도기록도를 나타낸다.
도 4는 25℃에서 측정된 화합물 (I)의 형태 E에 대한 수분 수착 등온선을 나타낸다.
본 발명의 특징 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽을 때 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 보다 용이하게 이해될 수 있다. 명확성을 위해, 별개의 실시양태의 맥락에서 상기 및 하기에 기재된 본 발명의 특정 특징들은 또한 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 반대로, 간결성을 위해 단일 실시양태의 맥락에서 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 조합되어 그의 하위-조합을 형성할 수 있다.
구체적 형태, 예를 들어 "형태 E" 등을 특징화하기 위해 본원에 사용된 명칭은 단지 본원에 (또는 본원에 인용된 참고문헌에) 제시된 특징화 정보에 따라 해석되어야 하는 식별자이며, 유사하거나 동일한 물리적 및 화학적 특징을 보유하는 임의의 다른 물질을 배제하는 것으로 제한되지 않아야 한다.
본원에 제시된 정의는 본원에 참조로 포함된 임의의 특허, 특허 출원 및/또는 특허 출원 공개에 기재된 정의보다 우선한다.
용어 "약"이 앞에 오는 성분의 양, 중량 백분율, 온도 등을 표현하는 모든 수치는 단지 근사치로서 이해되어야 하며, 따라서 언급된 수 초과 및 미만의 약간의 변동은 언급된 수와 실질적으로 동일한 결과를 달성하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 달리 나타내지 않는 한, 단어 "약"이 선행하는 수치 파라미터는 얻고자 하는 목적하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 적어도, 그리고 청구범위의 범주에 대한 균등론의 적용을 제한하려는 시도가 아닌 것으로서, 각각의 수치 파라미터는 적어도 보고된 유효 숫자의 수에 비추어 및 통상의 반올림 기술을 적용하여 해석되어야 한다.
모든 측정에는 실험 오차가 따르며, 이는 본 발명의 취지와 일치한다.
본원에 사용된 "다형체"는 동일한 화학 구조를 갖지만 결정을 형성하는 분자 및/또는 이온의 공간 배열이 상이한 결정질 형태를 지칭한다.
본원에 사용된 "무정형"은 결정질이 아닌 분자 및/또는 이온의 고체 형태를 지칭한다. 무정형 고체는 예리한 최대치를 갖는 명확한 X선 회절 패턴을 나타내지 않는다.
본원에 사용된 "실질적으로 순수한"은, 화합물의 결정질 형태와 관련하여 사용되는 경우에, 결정질 형태를 샘플 또는 시편의 중량을 기준으로 하여 90 중량% 초과, 예컨대 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 및 99 중량% 초과의, 및 또한 예컨대 약 100 중량%와 동등한 순도로 갖는 것을 의미한다. 나머지 물질은 화합물의 다른 형태(들), 및/또는 그의 제조로부터 발생하는 반응 불순물 및/또는 가공 불순물을 포함한다. 예를 들어, 화합물 (I)의 결정질 형태는 현재 공지되어 있고 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 수단에 의해 측정 시 90 중량% 초과의 순도를 갖는다는 점에서 실질적으로 순수한 것으로 간주될 수 있으며, 여기서 나머지 10 중량% 미만의 물질은 무정형 및/또는 화합물 (I)의 다른 형태(들) 및/또는 반응 불순물 및/또는 가공 불순물을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 명시된 피크의 군으로부터 선택된 다수의 피크를 "포함하는" 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴은 명시된 피크의 군에 포함되지 않은 추가의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, a, b, c, d, e, f, g 및 h로부터 선택된 4개 이상, 바람직하게는 5개 이상의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴은 (a) a, b, c, d, e, f, g 및 h로부터 선택된 4개 이상, 바람직하게는 5개 이상의 2θ 값; 및 (b) 피크 a, b, c, d, e, f, g 및 h 중 하나가 아닌 0개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 포함하는 것으로 의도된다.
반응 불순물 및/또는 가공 불순물의 존재는 관련 기술분야에 공지된 분석 기술, 예를 들어 크로마토그래피, 핵 자기 공명 분광분석법, 질량 분광측정법 및/또는 적외선 분광분석법과 같은 것에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된, 단위 셀 파라미터 "단위 셀당 분자"는 단위 셀 내의 화합물 (I)의 분자의 수를 지칭한다.
화합물 (I)의 형태는 WO 2018/183656 (형태 A), WO 2019/232138 (형태 B) 및 WO 2020/251911 (형태 C 및 D)에 기재되어 있다. 본 발명은 일반적으로 화합물 (I)의 형태 E에 관한 것이다.
화합물 (I)의 형태 E
일부 실시양태에서, 화합물 (I)은 형태 E를 포함하는 결정질 물질로서 제공된다. 화합물 (I)의 결정질 형태 E는 순수한 결정질 형태이다.
특정 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 E는 하기와 대략 동등한 단위 셀 파라미터를 특징으로 한다:
셀 치수:
a = 10.41 ± 0.10 Å
b = 12.65 ± 0.10 Å
c = 15.70 ± 0.10 Å
α = 90.0°
β = 103.5 ± 1.0°
γ = 90.0°
공간군: P21/n
단위 셀당 분자 (Z): 4
단위 셀 부피 = 2011 ± 20 Å3
밀도 (계산치) = 1.406 g/cm3,
여기서 화합물 (I)의 형태 E의 단위 셀 파라미터는 약 100 K의 온도에서 측정된다.
표 1: 화합물 (I)의 형태 E
특징적인 PXRD 2θ 값 (CuKα)
일부 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 E는 9.0±0.2, 11.3±0.2, 15.2±0.2 및 21.1±0.2로부터 선택된 2개 이상의 2θ 값 (°) (CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴을 특징으로 하며, 여기서 형태 E의 PXRD 패턴은 실온에서 측정된다.
특정 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 E는 9.0±0.2 및 11.3±0.2에서의 2θ 값 (°) (CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하며, 여기서 형태 E의 PXRD 패턴은 실온에서 측정된다.
추가 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 E는 9.0±0.2, 11.3±0.2, 15.2±0.2 및 21.1±0.2에서의 2θ 값 (°) (CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하며, 여기서 형태 E의 PXRD 패턴은 실온에서 측정된다.
특정 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 E는 (i) 9.0±0.2 및 11.3±0.2에서의 2θ 값 (°) (CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴 (여기서 형태 E의 PXRD 패턴은 실온에서 측정됨); 및 (ii) 249℃ 내지 253℃의 대략적 범위에서 피크 최대치를 갖는 흡열을 특징으로 한다. 추가 실시양태에서, 흡열 피크 최대치는 약 251℃에서이다. 일부 경우에, 흡열 사건은 검출되지 않을 수 있음을 이해해야 한다.
특정 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 E는 (i) 9.0±0.2, 11.3±0.2, 15.2±0.2 및 21.1±0.2에서의 2θ 값 (°) (CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴 (여기서 형태 E의 PXRD 패턴은 실온에서 측정됨); 및 (ii) 249℃ 내지 253℃의 대략적 범위에서 피크 최대치를 갖는 흡열을 특징으로 한다. 추가 실시양태에서, 흡열 피크 최대치는 약 251℃에서이다.
특정 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 E는 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 관찰된 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 E는 249℃ 내지 253℃의 대략적인 범위에서 흡열 피크 최대치를 특징으로 한다. 추가 실시양태에서, 흡열 피크 최대치는 약 251℃에서이다.
일부 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 E는 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 온도기록도에 따른 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 E는 (i) 실온에서 측정된 9.0±0.2 및 11.3±0.2에서의 2θ 값 (°) (CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴; 및 (ii) 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 온도기록도에 따른 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 E는 약 150℃의 온도로 가열 시 0.1% 미만의 중량 손실을 갖는 열중량측정 분석 (TGA) 온도기록도를 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 E는 약 175℃의 온도로 가열 시 0.1% 미만의 중량 손실을 갖는 열중량측정 분석 (TGA) 온도기록도를 특징으로 한다. 추가 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 E는 약 200℃에서 0.5% 미만의 중량 손실을 나타내는 열중량측정 분석 (TGA) 온도기록도를 특징으로 한다.
특정 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 E는 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 열중량측정 분석 (TGA) 온도기록도를 나타낸다.
특정 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 E는 실질적으로 도 4에 도시된 바와 같은 수분 수착 등온선을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 화합물 (I)의 형태 E는 실질적으로 순수하다. 예를 들어, 화합물 (I)의 형태 E는 샘플에 90 중량% 초과, 95 중량% 초과, 또는 99 중량% 초과의 순도로 존재할 수 있고, 나머지 물질은 다른 형태(들)의 화합물 및/또는 반응 불순물 및/또는 가공 불순물을 포함한다.
특정 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태는 본질적으로 형태 E로 이루어진다. 이러한 실시양태의 경우, 결정질 화합물 (I)은 화합물 (I)의 중량을 기준으로 하여, 적어도 약 90 중량%, 바람직하게는 적어도 약 95 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 약 99 중량%의 결정질 형태 E를 포함할 수 있다.
특정 실시양태는 또한 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드를 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 상기 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 적어도 95 중량%, 바람직하게는 적어도 97 중량%, 보다 바람직하게는 적어도 99 중량%는 결정질 형태 E이다.
추가 실시양태에서, 화합물 (I)의 형태 E, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하여 제약 조성물을 제공한다.
특정 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 (I)의 실질적으로 순수한 형태 E, 및 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 화합물 (I)의 형태 E는 적어도 1종의 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제와 조합되어 적어도 1종의 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 화합물 (I)의 형태 E 및 화합물 (I)의 다른 고체 형태를 포함한다. 이러한 다른 고체 형태는, 예를 들어 다른 결정질 형태 (예를 들어, 형태 A) 및/또는 무정형 화합물 (I)일 수 있다.
결정질 형태는, 예를 들어 적합한 용매로부터의 결정화 또는 재결정화, 승화, 용융물로부터의 성장, 또 다른 상으로부터의 고체 상태 변환, 초임계 유체로부터의 결정화, 및 제트 분무를 포함한 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 용매 혼합물로부터의 결정질 형태의 결정화 또는 재결정화를 위한 기술은, 예를 들어 용매의 증발, 용매 혼합물의 온도 감소, 분자 및/또는 염의 과포화 용매 혼합물의 결정 시딩, 용매 혼합물의 동결 건조, 및 용매 혼합물에 대한 역용매 (상대용매)의 첨가를 포함한다. 고처리량 결정화 기술을 사용하여 다형체를 포함한 결정질 형태를 제조할 수 있다.
다형체를 포함한 약물의 결정, 약물 결정의 제조 방법 및 특징화는 문헌 [Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)]에 논의되어 있다.
용매를 사용하는 결정화 기술의 경우, 용매 또는 용매들의 선택은 전형적으로 화합물의 용해도, 결정화 기술, 및 용매의 증기압 등의 하나 이상의 인자에 따라 좌우된다. 용매의 조합이 사용될 수 있고, 예를 들어, 화합물을 제1 용매에 가용화시켜 용액을 수득한 다음, 역용매를 첨가하여 용액 중 화합물의 용해도를 감소시키고 결정의 형성을 수득할 수 있다. 역용매는 화합물이 낮은 용해도를 갖는 용매이다.
결정을 제조하는 한 방법에서, 화합물을 적합한 용매 중에 현탁 및/또는 교반하여 슬러리를 수득하고, 이를 가열하여 용해를 촉진시킬 수 있다. 본원에 사용된 용어 "슬러리"는 화합물의 포화 용액을 의미하며, 이는 또한 추가량의 화합물을 함유하여 주어진 온도에서 화합물 및 용매의 불균질 혼합물을 제공할 수 있다.
시드 결정을 임의의 결정화 혼합물에 첨가하여 결정화를 촉진시킬 수 있다. 시딩은 특정한 다형체의 성장을 제어하거나 또는 결정질 생성물의 입자 크기 분포를 제어하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 필요한 시드의 양의 계산은, 예를 들어 문헌 ["Programmed Cooling of Batch Crystallizers," J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971,26, 369-377]에 기재된 바와 같이, 이용가능한 시드의 크기 및 평균 생성물 입자의 목적하는 크기에 따라 달라진다. 일반적으로, 배치에서 결정의 성장을 효과적으로 제어하기 위해서는 작은 크기의 시드가 필요하다. 작은 크기의 시드는 큰 결정의 체질, 밀링 또는 마이크로화에 의해, 또는 용액의 미세결정화에 의해 생성될 수 있다. 결정의 밀링 또는 마이크로화가 목적하는 결정 형태로부터의 결정화도의 어떠한 변화 (즉, 무정형 또는 또 다른 다형체로의 변화)도 초래하지 않도록 주의를 기울여야 한다.
냉각된 결정화 혼합물을 진공 하에 여과할 수 있고, 단리된 고체를 적합한 용매, 예컨대 차가운 재결정화 용매로 세척하고, 질소 퍼징 하에 건조시켜 목적 결정질 형태를 수득할 수 있다. 단리된 고체를 하나 이상의 적합한 분광학적 또는 분석적 기술, 예컨대 고체 상태 핵 자기 공명, 시차 주사 열량측정법, X선 분말 회절 등에 의해 분석하여 생성물의 바람직한 결정질 형태의 형성을 평가할 수 있다. 생성된 결정질 형태는 전형적으로 결정화 절차에 원래 사용된 화합물의 중량을 기준으로, 약 70 중량% 초과의 단리 수율, 바람직하게는 90 중량% 초과의 단리 수율의 양으로 생성된다. 필요한 경우, 생성물을 동시-밀링하거나 메쉬 스크린을 통과시켜 생성물의 덩어리를 제거할 수 있다.
결정질 형태는 화합물 (I)의 제조를 위한 최종 공정의 반응 매질로부터 직접 제조될 수 있다. 이러한 제조는, 예를 들어, 최종 공정 단계에서 화합물 (I)이 결정화될 수 있는 용매 또는 용매의 혼합물을 사용함으로써 달성될 수 있다. 대안적으로, 결정질 형태는 증류 또는 용매 첨가 기술에 의해 수득될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 용매는, 예를 들어 상기 언급된 비극성 용매 및 극성 용매, 예컨대 양성자성 극성 용매, 예컨대 알콜, 및 비양성자성 극성 용매, 예컨대 케톤을 포함한다.
샘플 중 1종 초과의 다형체의 존재는 분말 X선 회절 (PXRD) 또는 고체 상태 핵 자기 공명 분광분석법 (ssNMR)과 같은 기술에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 실험적으로 측정된 PXRD 패턴과 모의 PXRD 패턴의 비교에서 가외의 피크의 존재는 샘플 중 1종 초과의 다형체의 존재를 나타낼 수 있다. 모의 PXRD는 단결정 X선 데이터로부터 계산될 수 있다. 문헌 [Smith, D.K., "A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns," Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963)] 참조.
화합물 (I)의 형태 E는 그의 작동이 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 기술을 사용하여 특징화될 수 있다. 형태 E는 고정된 분석 온도에서의 단결정의 단위 셀 측정을 기초로 하는 단결정 X선 회절을 사용하여 특징화 및 구별될 수 있다. 단위 셀에 대한 상세한 설명은 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New York (1968), Chapter 3]에 제공되어 있다. 대안적으로, 결정질 격자 내의 공간 관계에서의 원자의 고유 배열은 관찰된 분율 원자 좌표에 따라 특징화될 수 있다. 결정질 구조를 특징화하는 또 다른 수단은 분말 X선 회절 분석에 의한 것이고, 여기서 회절 프로파일은 순수한 분말 물질을 나타내는 모의 프로파일과 비교되고, 둘 다 동일한 분석 온도에서 실행되고, 대상 형태에 대한 측정은 일련의 2θ 값 (예를 들어, 2, 3, 4개 또는 그 초과)으로 특징화된다.
형태를 특징화하는 다른 방법이 사용될 수 있다. 이러한 방법은 고체 상태 핵 자기 공명 (ssNMR), 시차 주사 열량측정법 (DSC), 온도기록법, 및 결정질 또는 무정형 형태의 육안 검사를 포함한다. 이들 파라미터 중 2종 이상은 또한 대상 형태를 특징화하기 위해 조합되어 사용될 수 있다.
유용성
화합물 (I)의 결정질 형태 E는 합성 공정의 완료 시 화합물 (I)을 다른 성분으로부터 단리하는 데 사용될 수 있고/거나, 하나 또는 일련의 결정화 단계에 의해 화합물 (I)을 정제하는 데 사용될 수 있다. 단리 및 정제 단계는 조합되거나 별개의 공정 단계로서 실시될 수 있다. 결정질 형태 E는 또한 화합물 (I)의 다른 고체 형태, 예를 들어 WO 2018/183656에 기재된 형태 A 및/또는 무정형 화합물 (I)을 제조하는 데 사용될 수 있다. 특정 실시양태에서, 무정형 화합물 (I)의 제조 방법은 결정질 형태 E를 제조하는 것을 포함하며, 여기서 결정질 형태 E는 본원에 기재된 바와 같이 특징화된다. 추가 실시양태에서, 이러한 무정형 화합물 (I)은 이어서 임상 용도를 위한 투여 형태 (예를 들어, 무정형 화합물 (I)의 고체 분산물을 포함하는 투여 형태)를 제조하는 데 사용된다.
화합물 (I)의 결정질 형태 E는 단독으로 또는 화합물 (I)의 다른 형태와 조합되어 사용될 수 있고/거나, 제약 조성물을 제조하기 위해 1종 이상의 부형제 또는 다른 활성 제약 성분과 함께 제제화될 수 있다.
실시예
본 발명은 이제 본 발명의 바람직한 실시양태인 하기 작업 실시예(들)에 의해 추가로 기재될 것이다. 모든 온도는 달리 나타내지 않는 한 섭씨 온도 (℃)이다. 이들 실시예는 제한적이기보다는 예시적이며, 본 발명의 취지 및 범주 내에 속하는 다른 실시양태가 존재할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
참조의 용이성을 위해, 하기 약어가 본원에 사용될 수 있다.
약어
실시예 1: 화합물 (I)의 결정질 형태 E의 제조
대략 33 mg의 화합물 (I)을 90℃ 1 mL 바이알에서 0.16 mL의 NMP에 용해시켰다. 바이알을 100℃ 반응기 블록에 넣고, 1,4 디옥산 0.8 mL를 첨가하였다. 바이알을 80℃에서 밤새 연속적으로 교반하였다. 이어서 바이알을 주위 온도로 냉각되도록 한 후, 다음 2일에 걸쳐 교반하였다. PXRD를 위한 단리된 샘플은 형태 E 패턴을 나타내었다.
실시예 2: 화합물 (I)의 결정질 형태 E의 제조
200 mg의 화합물 (I)을 0.8 mL의 NMP에 넣은 후, 가열하여 90℃로 설정된 블록에 용해시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 1,4 디옥산 3 mL를 첨가하였다. 시딩은 이전 실험 (실시예 1)으로부터의 슬러리의 잔류물로 수행하였다. 추가의 디옥산 4 mL를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반한 결과, 결정이 형성되었다. 결정을 여과에 의해 단리하고, 과량의 MTBE로 세척하고 (NMP/디옥산을 탈액시키기 위해), 밤새 주위 온도에서 25 인치의 진공 하에 건조시켰다. 건조 분말은 형태 E PXRD 패턴을 나타내었다.
실시예 3: 화합물 (I)의 결정질 형태 E의 제조
화합물 (I)(~ 2 g)을 투명한 용액이 수득될 때까지 75℃에서 ~ 20-30분 동안 36 g 1-BuOH:물 80:20 중량%에 용해시켰다. 용액을 사전-가온된 플라스크에서 고온 여과하고; 이어서 플라스크를 마개를 막고, 동결기에 밤새 두어 백색 침전물을 얻었고, 모든 액체 상 (농후한 현탁액)은 소모되었다. 현탁액을 ~ 4개월 동안 동결기에 저장하였다. 이어서 농후한 현탁액을 진공 여과를 위해 종이 필터 상에 옮겼다. 생성된 습윤 케이크를 아세톤:물 70:30 중량% 10 mL로 2회 세척하였다. 이어서 대략 5.78 g의 습윤 고체를 아세톤:물 70:30 중량% 21 mL에서 슬러리화하였다. 생성된 현탁액을 온도 사이클링에 적용하였다: 3 사이클 (5-45-5℃); 2 사이클 (5-35-5℃); 1 사이클 (10-35-10℃), 6시간 동안 10℃에서 마지막 유지로 종료. 현탁액의 고체를 진공 여과에 의해 단리하고, 아세톤:물 70:30 중량% 5 mL로 2회 세척하였다. 고체를 1일 동안 84% RH에 노출시켰다. 작은 부분을 PXRD에 의해 분석하였고, 고체는 형태 E와 일치하였다. 그 후, 샘플을 ~ 42℃에서 1일 동안 진공 건조시키고, 재분석하였다. 고체는 다시 형태 E와 일치하였다.
6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 합성
단계 1: 화합물 2의 제조
유리 라이닝된 반응기에 톨루엔 (0.26 kg), 술폴란 (3.4 kg), 화합물 1 (1.0 kg) 및 POCl3 (2.7 kg)을 충전하였다. 조 물질을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (0.89 kg)을 충전하고, 생성된 조 혼합물을 65℃로 가열하고, 반응이 완결에 이를 때까지 숙성시켰다. 반응물을 5℃로 냉각시켰다.
별도의 반응기에, 물 (7.5 kg)을 충전하고, 5℃로 냉각시켰다. 반응물을 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 수용액에 천천히 첨가하였다. 추가의 물 (0.5 kg)을 사용하여 반응기를 헹구고 전달을 보조하였다. 생성된 혼합물을 5℃에서 3시간 동안 교반한 다음, MTBE로 3회 (3 x 4.5 kg) 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 pH 7 완충제 용액 (5.0 L/kg, 15 중량% KH2PO4/K2HPO4) 및 물 (2.5 kg)로 순차적으로 세척하였다. 조 물질을 총 부피가 대략 3 L/kg가 될 때까지 진공 하에 증류시켰다. ACN (2 x 6.3 kg)을 첨가한 후, ~3 L/kg으로 다시 추가 증류하였다. 조 물질을 20℃로 냉각시켜 화합물 2를 30-36 중량% 용액으로 90-95% 수율로 수득하였다.
단계 2: 화합물 3의 제조
ACN (2.7 kg), 브로민화리튬 (1.18 kg) 및 물 (0.65 kg)을 25℃에서 유리 라이닝된 반응기에 충전하였다. 상기 제조된 화합물 2 조 용액 (한계 시약)에 이어서 DIPEA (1.82 kg)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 반응이 완결에 이를 때까지 25℃에서 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 조 고체를 ACN (1.6 kg)으로 세척하였다. 케이크를 진공 하에 45℃에서 건조시켰다. 화합물 3을 98 AP 및 83% 수율로 단리하였다.
단계 3: 화합물 8의 제조
물 (6.0 kg, 6.0 L/kg) 및 화합물 7 (1.0 kg)을 25℃에서 유리 라이닝된 반응기에 충전하였다. 아세트산아연 탈수화물 (1.08 kg, 1.0 당량)을 첨가하고, 이어서 화합물 3 (1.28 kg, 1.20 당량)을 첨가하였다. 반응기 라인을 2-프로판올 (0.79 kg, 1.0 L/kg) 및 물 (1.50 kg, 1.50 L/kg)로 세정하였다. 생성된 균질 용액을 65℃로 가열하고, 반응이 완결에 도달할 때까지 숙성시켰다. 물 (7.0 kg, 7.0 L/kg)을 첨가하고, 조 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 30분 동안 숙성시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 조 고체를 물 (6.0 kg, 6.0 L/kg), 물 (6.0 kg, 6.0 L/kg), THF (5.3 kg, 6.0 L/kg) 및 THF (5.3 kg, 6.0 L/kg)로 순차적으로 세척하였다. 케이크를 진공 하에 70℃에서 건조시켰다. 화합물 8을 98 AP 및 94% 수율로 단리하였다.
단계 4: 화합물 9의 제조
별도의 유리 라이닝된 반응기를 질소로 플러싱하였다. 톨루엔 (0.87 kg, 1.0 L/kg) 및 MeCN (0.79 kg, 1.0 L/kg)을 충전하고, 이어서 (2R)-1-[(1R)-1-[비스(1,1-디메틸에틸)포스피노]에틸]-2-(디시클로헥실포스피노)페로센 (조시포스(Josiphos) SL-009-01)(14.1 g, 1.0 mol%) 및 아세트산팔라듐 (2.9 g, 0.5 mol%)을 충전하였다. 반응기 라인을 톨루엔 (0.43 kg, 0.5 L/kg)으로 헹구었다. 생성된 사전-형성된 촉매 용액을 추가 사용 시까지 질소 하에 유지하였다.
20℃에서, 톨루엔 (3.46 Kg, 4.0 L/kg) 및 ACN (1.57 kg, 2.0 L/kg)을 질소로 플러싱된 유리 라이닝된 반응기에 충전하였다. 화합물 8 (1.00 kg)을 첨가하고, 이어서 DBU (0.39 kg, 1.00 당량)를 첨가하였다. 반응기 라인을 톨루엔 (0.43 kg, 0.5 L/kg)으로 헹구었다. 화합물 10 (0.54 kg, 2.5 당량) 및 K2CO3 (325 메쉬 등급, 0.70 kg, 2.0 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서 톨루엔 (1.30 kg, 1.5 L/kg) 및 ACN (0.79 kg, 1.0 L/kg)을 첨가하였다. 사전-형성된 촉매 용액을 반응 혼합물로 옮기고, 이어서 이를 75℃로 가열하고, 반응이 완결에 도달할 때까지 교반하였다.
반응 조 물질을 20℃로 냉각시켰다. 수성 아세트산 (50 부피%, 4.0 kg, 4.0 L/kg)을 1시간에 걸쳐 천천히 충전하였다. 이어서 빙초산 (10.5 kg, 10.0 L/kg)을 첨가하였다. 생성된 균질 용액을 헵탄 (2 x 3.42 kg, 2 x 5.0 L/kg)으로 2회 세척하였다. 하부 수성 층을 수집하고, 깨끗한 반응기로 옮겼다. 물 (5.0 kg, 5.0 L/kg)을 첨가하고, 이어서 화합물 9 시드 (0.01 kg, 1.0 중량%)를 첨가하였다. 슬러리를 20℃에서 2시간 동안 숙성시켰다. 추가의 물 (2.0 kg, 2.0 L/kg)을 첨가하고, 슬러리를 6시간 동안 추가로 숙성시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 조 케이크를 수성 ACN (50 부피%, 4.5 kg, 5.0 L/kg)에 이어서 ACN (3.9 kg, 5.0 L/kg)으로 세척하였다. 케이크를 진공 하에 65℃에서 건조시켰다. 화합물 9를 98.5 AP 및 84% 수율로 단리하였다.
단계 5: 화합물 (I)의 제조
NMP (2.06 kg, 2.0 L/kg) 및 ACN (0.78 kg, 1.0 L/kg)을 유리 라이닝된 반응기에 충전하고, 20℃에서 교반하였다. N-메틸이미다졸 (0.13 kg, 0.7 당량), 화합물 13 (0.17 kg, 1.2 당량) 및 화합물 9 (1.00 kg)를 반응 혼합물에 충전하였다. 혼합물을 65℃로 가열하고, 균질해질 때까지 숙성시켰다. 이어서 HOBt 20% 습윤 (0.17 kg, 0.5 당량)에 이어서 EDC HCl (0.54 kg, 1.4 당량)을 반응 혼합물에 충전하였다. 반응기를 ACN (0.78 kg, 1.0 L/kg)으로 헹군 다음, 생성된 혼합물을 반응이 완결에 이를 때까지 65℃에서 숙성시켰다. 반응물을 물 (1.0 kg, 1 L/kg)을 충전함으로써 켄칭한 다음, ACN (3.0 kg, 3 L/kg)으로 희석하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 숙성시킨 후, 0℃로 냉각시키고, 0℃에서 추가로 12시간 동안 숙성시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 습윤 케이크를 2:1 물:ACN (2.8 kg, 3 L/kg)에 이어서 ACN (2.4 kg, 3 L/kg)으로 세척한 후, 65℃에서 완전 진공 하에 건조시켰다. 화합물 (I)을 >99.5% 순도 및 91% 수율로 단리하였다.
NMP (6.2 kg, 6.0 L/kg) 및 화합물 (I)(1.0 kg)을 유리 라이닝된 반응기에 충전하였다. 배치를 70℃로 가열하여 연황색 용액을 형성한 다음, 이를 70℃에서 폴리쉬 필터를 통해 깨끗한 용기로 옮겼다. 2-프로판올 (2.4 kg, 3 L/kg)에 이어서 화합물 I 시드 (0.005 kg, 0.005 kg/kg)를 첨가하였다. 1시간 동안 숙성시킨 후, 추가의 2-프로판올 (4.8 kg, 6 L/kg)을 2시간의 과정 (3 L/kg/hr)에 걸쳐 충전하였다. 슬러리를 70℃에서 1시간 동안 숙성시키고, 0℃로 천천히 냉각시키고, 0℃에서 추가로 12시간 동안 숙성시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 습윤 케이크를 2-프로판올 (2 x 3.1 kg, 2 x 4 L/kg)로 세척한 후, 65℃에서 완전 진공 하에 건조시켰다. 화합물 (I)을 >99.9% 순도 및 83% 수율로 단리하였다.
화합물 7의 제조
단계 1: N-메틸-N-포르밀 히드라진의 제조
유리 라이닝된 반응기에 0℃에서 메탄올 (1.6 kg/kg, 2.0 L/kg) 및 메틸 히드라진 (1 kg)을 충전하였다. 메틸 포르메이트 (0.57 kg/kg, 1.1 당량)를 적가하였다. 조 물질을 20℃로 가온하고, 추가로 6시간 동안 숙성시켰다. 조 물질을 총 부피가 대략 0.5 L/kg가 될 때까지 진공 하에 증류시켰다. 공비 건조를 위해 2-MeTHF로 5회 풋/테이크 증류 (5 x 3.6 kg/kg)를 수행하였다. 조 물질을 20℃로 냉각시켰다. N-메틸-N-포르밀 히드라진을 89-90 중량% 용액으로서 89-91% 수율로 단리시켰다.
단계 2: 화합물 5의 제조
유리 라이닝된 반응기에 0℃에서 포타슘 tert-부톡시드 (1.5 kg/kg, 2.4 당량) 및 THF (12.2 kg/kg)를 충전하였다. 화합물 4 (1.0 kg), N-메틸-N-포르밀 히드라진 (1.0 kg/kg, 2.30 당량) 및 THF (5.3 kg/kg, 6.0 L/kg)의 혼합물을 천천히 첨가하였다. 반응기 라인을 THF (0.5 kg/kg)로 헹구었다. 반응 조 물질을 반응이 완결에 이를 때까지 0℃에서 숙성시켰다. 물 (5.0 kg/kg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 숙성시키고, 40℃로 가열하고, 추가로 30분 동안 숙성시켰다. 층을 분리하고, 수성 층을 폐기하였다. 유기 층을 염수 (15 중량%, 5.7 kg/kg)로 세척한 후, 총 부피가 대략 5 L/kg가 될 때까지 진공 하에 증류시켰다. 공비 건조를 위해 에틸 아세테이트 (4 x 10 L/kg)를 사용한 4회 풋/테이크 증류를 수행하였다. 조 물질을 20℃로 냉각시켰다. 황산 (0.66 kg/kg, 1.10 당량)을 첨가하고, 슬러리를 2-3시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 케이크를 에틸 아세테이트 (2 x 6.5 L/kg) 및 헵탄 (8 L/kg)으로 연속적으로 세척하고, 45℃에서 진공 하에 건조시켰다. 화합물 5를 99 AP 및 83% 수율로 단리하였다.
단계 3: 화합물 6의 제조
유리 라이닝된 반응기에 진한 황산 (4.5 kg/kg) 및 화합물 5 (1.0 kg)를 0-5℃에서 충전하였다. 질산 (68 중량%, 0.35 kg/kg, 1.2 당량)을 적가하였다. 혼합물을 반응이 완결에 이를 때까지 0-5℃에서 교반하였다.
별도의 반응기에서, 물 (12 kg/kg) 및 메탄올 (6.5 kg/kg, 8.3 L/kg)을 20℃에서 잘 혼합하였다. 니트로화 조 물질을 메탄올 물 혼합물로 천천히 옮겼다. 반응기 라인을 메탄올 (0.5 kg/kg)로 헹구었다. 조 물질을 40-45℃로 가열하였다. 수성 수산화암모늄 (25 중량%, 7.4 kg/kg)을 천천히 첨가하였다. 생성된 슬러리를 20℃로 냉각시키고, 3시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 케이크를 물 (2 x 6 L/kg)로 세척하고, 45℃에서 진공 하에 건조시켰다. 화합물 6을 99 AP 및 95% 수율로 단리하였다.
단계 4: 화합물 7의 제조
질소로 플러싱된 고압 반응기에 메탄올 (8.0 kg/kg) 및 화합물 6 (1.0 kg)을 충전하였다. 산소를 조심스럽게 배제하면서, 중탄산나트륨 (0.6 kg/kg, 2.0 당량) 및 Pd/C (10% 로딩, 50% 습윤, 0.02 kg/kg)를 첨가하였다. 반응기를 수소 (41-46 psi)로 가압하고, 반응 혼합물을 20℃에서 6시간 동안 숙성시킨 다음, 45℃로 가열하고, 반응이 완결에 도달할 때까지 숙성시켰다. 반응기를 질소로 플러싱하고, 반응 조 물질을 여과하여 Pd/C를 제거하였다. 메탄올 (5 kg/kg)을 사용하여 전달을 보조하였다. 합한 여과물을 총 부피가 대략 2.5 L/kg가 될 때까지 진공 하에 증류시켰다. 물 (10 kg/kg)을 첨가하고, 조 물질을 총 부피가 대략 2.5 L/kg가 될 때까지 진공 하에 증류시켰다. 조 물질을 70℃로 가열하였다. 염수 (25 중량%, 9.0 kg/kg)를 첨가하고, 생성된 조 물질을 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 조 물질을 추가로 6시간 동안 숙성시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 케이크를 염수 (0℃로 사전에 냉각시킴, 25 중량%, 2.0 kg/kg)로 세척하고, 45℃에서 진공 하에 건조시켰다. 화합물 7을 99 AP 및 88% 수율로 단리하였다.
화합물 13의 제조
단계 1: 화합물 11 및 화합물 12의 제조
질소로 플러싱된 유리 라이닝된 반응기에 물 (16.3 L/kg) 및 수산화나트륨 (3.3 kg, 3.0 당량)을 충전하였다. 수산화나트륨이 완전 용해에 도달할 때까지 혼합물을 숙성시켰다. 조 물질을 0℃로 냉각시켰다. d4-메탄올 (1.0 kg) 및 THF (4.5 L/kg)를 충전하였다. THF (6.3 kg, 7.1 L/kg) 중 TsCl (6.3 kg, 1.2 당량)의 용액을 2시간의 과정에 걸쳐 첨가하였다. 조 물질을 반응이 완결에 이를 때까지 0℃에서 교반하였다. 배치를 20℃로 가온하였다. 층을 분리하였다. 수집된 유기 층을 MTBE (4.0 kg, 5.4 L/kg)로 희석하고, 염수로 2회 (25 중량%, 4.0 kg에 이어서 12 kg) 세척하였다. 유기 층을 총 부피가 대략 10 L/kg가 될 때까지 진공 하에 증류시켰다. 공비 건조를 위해 ACN (2 x 10 L/kg)으로 2회 풋/테이크 증류를 수행하였다. 조 물질을 20℃로 냉각시켰다. ACN (10.0 kg, 12.8 L/kg) 및 NaN(CHO)2 (3.3 kg, 1.2 당량)를 첨가하였다. 조 물질을 65℃로 가열하고, 반응이 완결에 이를 때까지 교반하였다. 5℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 조 케이크를 ACN으로 2회 (2 x 2.5 kg, 2 x 3.2 L/kg) 세척하였다. 합한 여과물을 총 부피가 대략 3 L/kg가 될 때까지 진공 하에 증류시켰다. 조 물질을 20℃로 냉각시켰다. 화합물 12를 80-85 중량%의 오일로서 60-70% 수율로 단리시켰다.
단계 2: 화합물 13의 제조
유리 라이닝된 반응기에 화합물 12 (1.0 kg) 및 메탄올 (3.9 kg, 5.0 L/kg)을 20℃에서 충전하였다. IPA 중 HCl의 용액 (5-6 노르말, 4.5 kg, 1.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 가열하고, 반응이 완결에 도달할 때까지 교반하였다. THF (10 kg, 11.2 L/kg)를 천천히 첨가하고, 조 물질을 0℃로 2시간에 걸쳐 냉각시켜 슬러리를 수득하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 케이크를 THF (3.7 kg, 4.1 L/kg)로 세척하고, 45℃에서 진공 하에 건조시켰다. 화합물 13을 80% 수율로 단리시켰다.
화합물 13의 임의적인 재결정화:
메탄올 (5.6 kg, 8.3 L/kg) 및 화합물 13 (1.0 kg)을 유리 라이닝된 반응기에 충전하였다. DBU (0.1 kg)를 천천히 첨가하였다. 조 물질을 1시간 동안 교반하였다. THF (12.4 kg, 13.9 L/kg)를 천천히 첨가하고, 생성된 슬러리를 2시간 동안 숙성시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 케이크를 THF (2.6 kg, 2.9 L/kg)로 세척하고, 45℃에서 진공 하에 건조시켰다. 화합물 13을 60% 수율로 단리하였다 (제1 수확). 모액을 총 부피가 대략 1 L/kg가 될 때까지 진공 하에 증류시켰다. 메탄올로 2회 풋/테이크 증류 (2 x 2.8 kg, 2 x 3.6 L/kg)를 수행하고, 용액을 ~ 1 L/kg으로 다시 농축시켰다. 조 물질을 20℃로 냉각시켰다. THF (4.8 kg, 5.4 L/kg)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 2시간 동안 숙성시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 케이크를 THF (1.0 kg)로 세척하고, 45℃에서 진공 하에 건조시켰다. 화합물 13을 25% 수율로 단리하였다 (제2 수확).
1. 단결정 X선 측정
광자 III 검출기 및 단색 Cu Kα 방사선의 IμS 마이크로포커스 X선 공급원이 장착된 브루커 D8 벤처(Bruker D8 Venture) 회절계를 사용하여 단결정 X선 데이터를 수집하였다. 단결정은 데이터 수집 동안 100 K였다.
APEX3 프로그램 묶음 (브루커 AXS, Inc., 미국 53711 위스콘신주 매디슨 이스트 체릴 파크웨이 5465)으로 측정된 강도 데이터의 색인화 및 프로세싱을 수행하였다.
최종 단위 셀 파라미터는 전체 데이터 세트를 사용하여 결정하였다. 구조를 직접 방법에 의해 해석하고, SHELXTL 소프트웨어 패키지 (G. M. Sheldrick, SHELXTL v6.14, 브루커 AXS, 미국 위스콘신주 매디슨)를 사용하여 전체-행렬 최소-제곱 접근법에 의해 정밀화하였다. 구조 정밀화는 ∑w(|Fo|-|Fc|)2 (여기서 w는 관찰된 강도의 오차에 기초한 적절한 가중 인자이고, Fo는 측정된 반사에 기초한 구조 인자이고, Fc는 계산된 반사에 기초한 구조 인자임)에 의해 정의되는 함수의 최소화를 수반하였다. 정밀화된 결정 구조 모델과 실험적 X선 회절 데이터 사이의 일치는 잔차 인자 R = ∑||Fo|-|Fc||/∑|Fo| 및 wR = [∑w(|Fo|-|Fc|)2/∑w|Fo|]1/2를 사용하여 평가하였다. 모든 정밀화 단계에서 차분 푸리에 맵(Difference Fourier map)을 조사하였다. 모든 비-수소 원자를 이방성 열 변위 파라미터로 정밀화하였다. 등방성 온도 인자를 갖는 이상화된 기하구조를 사용하여 탄소 원자 상의 수소 및 중수소 원자를 도입하였고, 이는 고정된 파라미터를 갖는 구조 인자 계산에 포함되었다. 헤테로원자 상의 수소 원자는 잔류 전자 밀도로부터 위치지정되었고, 등방성 변위 파라미터로 자유롭게 정밀화되었다.
2. 분말 X선 회절
XYZ 스테이지(Stage)를 갖는 브루커 D8 디스커버 다빈치(Discover DaVinci)를 사용하여 XRD 데이터를 수집하였다. IμS X선 발생기를 Cu 표적 (CuKα 방사선)으로 50 kV 및 1 mA에서 작동시켰다. 입사 빔 광학계는 0.3 mm 시준기를 갖는 몬텔(Montel) 거울을 포함하였다. 광자를 아이거2(Eiger2) R 500K 검출기를 사용하여 2D, 2θ 최적화 모드에서 계수하였다. 샘플-대-검출기 거리를 140 mm으로 설정하였다. 샘플을 투과, 스냅샷 모드에서 0°의 입사 빔 및 17.5°의 검출기로 100초 동안 실행하였다.
3. 시차 주사 열량측정법
시차 주사 열량측정법 (DSC) 실험을 TA 기기 - 모델 Q2000을 사용하여 수행하였다. 샘플 (약 1-10 mg)을 알루미늄 팬에서 칭량하고, 중량을 밀리그램의 1/100까지 정확하게 기록한 후, 샘플을 DSC로 옮겼다. 기기를 질소 기체로 50 mL/분으로 퍼징하였다. 10℃/분의 가열 속도로 실온 내지 300℃에서 데이터를 수집하였다. DSC 플롯은 흡열 피크가 아래를 향하도록 생성되었다.
4. 열 중량측정 분석
열 중량측정 분석 (TGA) 실험을 TA 기기 - 모델 Q5000을 사용하여 수행하였다. 샘플 (약 10-30 mg)을 사전에 타르 처리된 백금 팬에 넣었다. 샘플의 중량을 정확하게 측정하고, 기기에 의해 밀리그램의 1/1000까지 기록하였다. 노를 질소 기체로 25 mL/분으로 퍼징하였다. 10℃/분의 가열 속도로 실온 내지 300℃에서 데이터를 수집하였다.
5. 수분 수착 등온선
수분 수착 등온선은 대략 10 mg의 샘플을 사용하여 TA 기기 VTI-SA+ 증기 수착 분석기에서 수집하였다. 샘플을 10분 동안 0.005 중량%/분의 손실률이 얻어질 때까지 60℃에서 건조시켰다. 샘플을 25℃ 및 4 또는 5, 15, 25, 35, 45, 50, 65, 75, 85, 및 95% RH (상대 습도)에서 시험하였다. 각각의 RH에서의 평형은 35분 동안 0.01 중량%/분의 속도가 달성되거나 또는 최대 600분에 이르렀을 때 도달되었다.

Claims (19)

  1. 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 결정질 형태 E.
  2. 제1항에 있어서,
    (i) 하기와 실질적으로 동일한 단위 셀 파라미터:
    a = 10.41 ± 0.10 Å
    b = 12.65 ± 0.10 Å
    c = 15.70 ± 0.10 Å
    α = 90.0°
    β = 103.5 ± 1.0°
    γ = 90.0°
    공간군: P21/n
    단위 셀 당 분자 (Z): 4,
    여기서 화합물 (I)의 형태 E의 단위 셀 파라미터는 약 100 K의 온도에서 측정됨;
    (ii) 9.0±0.2, 11.3±0.2, 15.2±0.2 및 21.1±0.2로부터 선택된 2개 이상의 2θ 값 (°) (CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴, 여기서 PXRD 패턴은 실온에서 측정됨;
    (iii) 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 관찰된 분말 X선 회절 패턴, 여기서 PXRD 패턴은 실온에서 측정됨; 또는
    (iv) 약 249℃ 내지 약 253℃의 범위에서 피크 최대치를 갖는 흡열
    중 적어도 하나를 특징으로 하는 결정질 형태.
  3. 제1항에 있어서, 9.0±0.2, 11.3±0.2, 15.2±0.2 및 21.1±0.2로부터 선택된 3개 이상의 2θ 값 (°) (CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴을 특징으로 하며, 여기서 결정질 형태의 PXRD 패턴은 실온에서 측정된 것인 결정질 형태.
  4. 제1항에 있어서, 9.0±0.2, 11.3±0.2, 15.2±0.2 및 21.1±0.2에서의 2θ 값 (°) (CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하며, 여기서 결정질 형태의 PXRD 패턴은 실온에서 측정된 것인 결정질 형태.
  5. 제1항에 있어서, (i) 실온에서 측정된 9.0±0.2 및 11.3±0.2에서의 2θ 값 (°) (CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴; 및 (ii) 약 249℃ 내지 약 253℃의 범위에서 피크 최대치를 갖는 흡열을 특징으로 하는 결정질 형태.
  6. 제1항에 있어서, (i) 실온에서 측정된 9.0±0.2, 11.3±0.2, 15.2±0.2 및 21.1±0.2에서의 2θ 값 (°) (CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴; 및 (ii) 약 249℃ 내지 약 253℃의 범위에서 피크 최대치를 갖는 흡열을 특징으로 하는 결정질 형태.
  7. 제1항에 있어서, (i) 실온에서 측정된 9.0±0.2 및 11.3±0.2에서의 2θ 값 (°) (CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴; 및 (ii) 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 특징으로 하는 결정질 형태.
  8. 제1항에 있어서, (i) 실온에서 측정된 9.0±0.2, 11.3±0.2, 15.2±0.2 및 21.1±0.2에서의 2θ 값 (°) (CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴; 및 (ii) 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 특징으로 하는 결정질 형태.
  9. 제1항에 있어서, 약 5%에서 약 95%로의 상대 습도 증가에 적용되는 경우 약 0.1% 미만의 질량 증가를 특징으로 하는 결정질 형태.
  10. 제1항에 있어서, 약 30℃에서 약 150℃로 가열되는 경우 약 0.1% 미만의 질량 손실을 포함하는 열 중량측정 분석 플롯을 특징으로 하는 결정질 형태.
  11. 제1항에 있어서, 상기 형태 E가 실질적으로 순수한 형태인 결정질 형태.
  12. 제1항에 있어서, 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 관찰된 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 결정질 형태.
  13. 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드를 포함하며, 여기서 상기 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 적어도 90 중량%가 결정질 형태 E인 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 적어도 95 중량%가 결정질 형태 E인 조성물.
  15. 결정질 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드를 포함하며, 여기서 상기 결정질 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 적어도 95 중량%가 결정질 형태 E인 조성물.
  16. 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드를 포함하며, 여기서 상기 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드는 본질적으로 결정질 형태 E로 이루어진 것인 조성물.
  17. 제1항에 따른 결정질 형태 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  18. 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 결정질 형태 E 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하며, 여기서 상기 결정질 형태 E는 실온에서 측정 시 9.0±0.2 및 11.3±0.2에서의 2θ 값 (°) (CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 하는 제약 조성물.
  19. 무정형 화합물 (I)의 제조 방법에서의 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 결정질 형태 E의 용도.
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