KR20210015924A

KR20210015924A - 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1h-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-n-(메틸-d3) 피리다진-3-카르복스아미드의 결정질 형태

Info

Publication number: KR20210015924A
Application number: KR1020207037587A
Authority: KR
Inventors: 다니엘 리처드 로버츠
Original assignee: 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니
Priority date: 2018-05-31
Filing date: 2019-05-30
Publication date: 2021-02-10
Also published as: US11613529B2; US20210206748A1; US20230242515A1; CN112236425A; WO2019232138A1; EP3810599A1; JP2021525734A

Abstract

6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐) 아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드의 결정질 형태 B가 개시된다. 형태 B는 순수한 결정질 형태의 HCl 염이다. 형태 B에 대한 특징화 데이터가 개시된다.

Description

6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-D3) 피리다진-3-카르복스아미드의 결정질 형태

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2018년 5월 31일에 출원된 미국 가출원 번호 62/678451의 이익을 청구하며, 그의 개시내용은 그의 전문이 본원에 참조로 포함된다.

발명의 분야

본 발명은 일반적으로 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐) 아미노)-N-(메틸-d₃)피리다진-3-카르복스아미드 HCl 염의 결정질 형태 (이후 "형태 B"로서 지칭됨)에 관한 것이다.

발명의 배경

화합물, 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d₃)피리다진-3-카르복스아미드는 하기 화학식 (I)의 구조를 가지며:

본원에서 "화합물 (I)"로 지칭된다. 화합물 (I)은 본 양수인에게 양도된 미국 특허 9,505,748 B2에 개시되어 있다.　 미국 특허 9,505,748 B2는 또한 화합물 (I)을 이용하는 치료 방법을 개시한다.

화합물 (I)은 자가-면역 및 자가-염증성 질환, 예컨대 건선, 건선성 관절염, 루푸스, 루푸스 신장염, 쇼그렌 증후군, 염증성 장 질환, 크론병 및 강직성 척추염의 치료를 위해 현재 임상 시험 중인 Tyk2 억제제이다.

제약 용도를 위한 화학적 화합물의 합성에서, 화합물을 제약 제제로 제공하기 위해 합성 공정의 완료시 및 추가 가공 전에 화합물을 단리 및 정제할 필요가 있다.　 조합된 또는 분리된 연속 단계일 수 있는 단리 및 정제 단계는, 반응 혼합물의 다른 성분으로부터 단리하는 동안에 및/또는 단리된 화합물 샘플로부터 불순물을 제거하는 정제 동안에 수율 손실을 최소화하면서 정제된 고체로서 화합물을 제공한다.

단리 및/또는 정제 단계로부터 재현 가능하게 제조될 수 있는 고체 형태를 제공하는 것이 바람직하다.

추가로, 정제된 화합물을 다양한 저장 조건, 예컨대 상이한 온도 및 습도 조건에서 물리적으로 및 화학적으로 안정한 고체 형태로 단리하는 것이 바람직하다.

또한, 예를 들어, 다른 고체 형태, 예컨대 무정형 형태로 전환될 수 있는 추가 가공이 가능한 고체 형태로 화합물을 제공하는 것이 또한 바람직하다.

또한, 다른 고체 형태의 제조를 허용하기 위해 용매/용액 중에서 충분한 용해도를 갖는 고체 형태로 화합물을 제공하는 것이 바람직하다.

본 출원인은 놀랍게도 다양한 저장 조건에서 물리적으로 및 화학적으로 안정한 고체 형태로 화합물 (I)을 제공하는 화합물 (I)의 결정질 형태를 발견하였다.

또한, 본 출원인은 놀랍게도, 다양한 저장 조건에서 물리적으로 및 화학적으로 안정하며 다른 고체 형태의 제조를 허용하기 위해 용매/용액 중에서 충분한 용해도를 갖는 고체 형태로 화합물 (I)을 제공하는 화합물 (I)의 결정질 형태를 발견하였다.

또한, 본 출원인은 놀랍게도, 시험된 다른 염보다 pH 효과를 더 우수하게 완화시키는 고체 형태로 화합물 (I)을 제공하는 화합물 (I)의 결정질 형태를 발견하였다.

본 발명은 또한 다른 중요 측면에 관한 것이다.

발명의 개요

본 발명은 화합물 (I)의 결정질 형태 B를 제공한다.　 특정 형태를 특징화하기 위해 본원에 사용된 명칭, 예를 들어 "형태 B" 등은 유사하거나 동일한 물리적 및 화학적 특성을 보유하는 임의의 다른 물질에 대한 제한으로 간주되어서는 안되며, 오히려 이들 명칭은 본원에 또한 제시된 특징화 정보에 따라 해석되어야 하는 단순한 식별자라는 것을 이해하여야 한다.

도 1은 화합물 (I)의 결정질 형태 B의 관찰된 분말 X선 회절 패턴 (CuKα, T= 25℃에서)을 나타낸다.
도 2는 화합물 (I)의 결정질 형태 B의 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 나타낸다.
도 3은 화합물 (I)의 형태 B의 열중량측정 분석 (TGA) 온도기록도를 나타낸다.
도 4는 25℃에서 측정된 화합물 (I)의 형태 B에 대한 수분-수착 등온선을 나타낸다.
도 5는 화합물 (I)의 형태 B의 ¹³C 고체-상태 핵 자기 공명 (ssNMR) 스펙트럼을 나타낸다.

본 발명의 특색 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽음으로써 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 보다 용이하게 이해될 수 있다. 명확성 이유로 인해 개별 실시양태와 관련하여 상기 및 하기에 기재된 본 발명의 특정 특색이 또한 조합되어 단일 실시양태를 형성할 수 있음이 인지되어야 한다. 반대로, 간결성 이유로 인해 단일 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 다양한 특색이 또한 조합되어 그의 하위-조합을 형성할 수 있다.

특정 형태를 특징화하기 위해 본원에 사용된 명칭, 예를 들어 "형태 B" 등은 단지 본원에 제시된 특징화 정보에 따라 해석되어야 하는 식별자이고, 유사하거나 동일한 물리적 및 화학적 특징을 보유하는 임의의 다른 물질을 배제하도록 제한되지 않는다.

본원에 기재된 정의는 본원에 참조로 포함된 임의의 특허, 특허 출원 및/또는 특허 출원 공개에 기재된 정의보다 우선한다.

단어 "약"이 앞에 기재된, 성분의 양, 중량 백분율 (wt%), 온도 등을 나타내는 모든 수는 단지 근사치로서, 언급된 수의 위 아래로 약간의 변동을 사용하여 언급된 수와 실질적으로 동일한 결과를 달성할 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 나타내지 않는 한, 단어 "약"이 앞에 기재된 수치 파라미터는 수득하고자 하는 목적하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다. 최소한, 균등론을 청구항의 범주에 적용하는 것을 제한하려 하지 않으면서, 각각의 숫자 파라미터는 적어도 보고된 유효 숫자의 수에 비추어, 통상적인 반올림 기술을 적용함으로써 해석되어야 한다.

모든 측정치는 실험 오차에 적용되고 본 발명의 취지 내에 있다.

본원에 사용된 "다형체"는 화학 구조는 동일하지만 결정을 형성하는 분자 및/또는 이온의 공간 배열이 상이한 결정질 형태를 의미한다.

본원에 사용된 "무정형"은 결정질이 아닌 분자 및/또는 이온의 고체 형태를 의미한다. 무정형 고체는 예리한 최대값을 갖는 명확한 X선 회절 패턴을 나타내지 않는다.

본원에 사용된 "실질적으로 순수한"은 결정질 형태와 관련하여 사용되는 경우에 화합물의 중량을 기준으로 90 중량% 초과, 예를 들어 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 및 99 중량% 초과의 순도 및 또한 예를 들어 약 100 중량%와 동등한 순도의 화합물 (I)을 갖는 화합물을 의미한다. 나머지 물질은 다른 형태(들)의 화합물, 및/또는 그의 제조시 생성되는 반응 불순물 및/또는 가공 불순물을 포함한다. 예를 들어, 화합물 (I)의 결정질 형태는, 이것이 현재 공지되어 있고 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 수단에 의해 측정 시에, 90 중량% 초과의 순도를 갖는다는 점에서 실질적으로 순수한 것으로 여겨질 수 있으며, 여기서 나머지 10 중량% 미만의 물질은 화합물 (I)의 무정형 및/또는 다른 형태(들) 및/또는 반응 불순물 및/또는 가공 불순물을 포함한다.

본원에 사용된 피크의 특정 군으로부터 선택된 다수의 피크를 "포함하는" 분말 X선 회절 (PXRD) 패턴은, 피크의 특정 군에 포함되지 않는 추가 피크를 갖는 PXRD 패턴을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, A, B, C, D, E, F, G 및 H로부터 선택된 4개 이상, 바람직하게는 5개 이상의 2θ 값을 포함하는 PXRD 패턴은, (a) A, B, C, D, E, F, G 및 H로부터 선택된 4개 이상, 바람직하게는 5개 이상의 2θ 값; 및 (b) 피크 A, B, C, D, E, F, G 및 H 중의 한 피크가 아닌 0개 이상의 피크를 갖는 PXRD 패턴을 포함하는 것으로 의도된다.

반응 불순물 및/또는 가공 불순물의 존재는, 예를 들어 크로마토그래피, 핵 자기 공명 분광분석법, 질량 분광측정법 및/또는 적외선 분광분석법과 같은 관련 기술분야에 공지된 분석 기술에 의해 결정될 수 있다.

본원에 사용된 단위 셀 파라미터 "단위 셀 당 분자"는 단위 셀 중 화합물 (I)의 분자의 수를 지칭한다.

실시예 (I)의 형태 B

한 실시양태에서, 화합물 (I)은 형태 B를 포함하는 결정질 물질로서 제공된다. 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 HCl 염이다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 하기와 대략 동일한 단위 셀 파라미터를 특징으로 한다:

a = 8.55 ± 0.05 Å

b = 11.60 ± 0.05 Å

c = 12.00 ± 0.05 Å

α = 114.3 ± 0.5°

β = 94.1 ± 0.5°

γ = 93.31 ± 0.5°

공간군: P-1

단위 셀 당 분자 (Z): 2

단위 셀 부피 = 1077 ± 10 Å³

밀도 계산치 1.424 g/cm³

(여기서, 화합물 (I)의 형태 B의 단위 셀 파라미터는 약 25℃의 온도에서 측정됨).

표 1

화합물 (I)의 형태 B

선택된 PXRD 2θ 값 (도 단위) (CuKα)

표 2

화합물 (I)의 형태 B의 ¹³C ssNMR 화학적 이동 값

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 8.1±0.2; 8.9±0.2; 10.4±0.2; 12.8±0.2; 14.9±0.2; 16.4±0.2; 및 18.4±0.2로부터 선택되는 4개 이상의 2θ 값 (도 단위) (CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴 (여기서, 형태 B의 PXRD 패턴은 약 25℃의 온도에서 측정됨)을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 8.1±0.2; 8.9±0.2; 10.4±0.2; 12.8±0.2; 14.9±0.2; 16.4±0.2; 및 18.4±0.2로부터 선택되는 5개 이상의 2θ 값 (도 단위) (CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴 (여기서, 형태 B의 PXRD 패턴은 약 25℃의 온도에서 측정됨)을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 8.1±0.2; 8.9±0.2; 10.4±0.2; 12.8±0.2; 14.9±0.2; 16.4±0.2; 및 18.4±0.2로부터 선택되는 6개 이상의 2θ 값 (도 단위) (CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴 (여기서, 형태 B의 PXRD 패턴은 약 25℃의 온도에서 측정됨)을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 8.1±0.2 및 12.8±0.2에서의 2θ 값 (도 단위) (CuKα); 및 8.9±0.2; 10.4±0.2; 14.9±0.2; 16.4±0.2 및 18.4±0.2로부터 선택되는 3개 이상의 2θ 값 (도 단위) (CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴 (여기서, 형태 B의 PXRD 패턴은 약 25℃의 온도에서 측정됨)을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 175.0; 167.6; 156.3; 150.9; 147.2; 144.4; 142.7; 138.2; 136.3; 125.0; 121.6; 117.5; 98.3; 59.8; 40.6; 26.9; 15.6; 10.3 및 7.2로부터 선택되는 4개 이상의 화학적 이동 값 (ppm 단위) (모두 ±0.2)을 포함하는 ¹³C ssNMR 스펙트럼 (여기서, 형태 B의 스펙트럼은 약 280°K의 온도에서 측정됨)을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 175.0; 167.6; 156.3; 150.9; 147.2; 144.4; 142.7; 138.2; 136.3; 125.0; 121.6; 117.5; 98.3; 59.8; 40.6; 26.9; 15.6; 10.3 및 7.2로부터 선택되는 5개 이상의 화학적 이동 값 (ppm 단위) (모두 ±0.2)을 포함하는 ¹³C ssNMR 스펙트럼 (여기서, 형태 B의 스펙트럼은 약 280°K의 온도에서 측정됨)을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 175.0; 167.6; 156.3; 150.9; 147.2; 144.4; 142.7; 138.2; 136.3; 125.0; 121.6; 117.5; 98.3; 59.8; 40.6; 26.9; 15.6; 10.3 및 7.2로부터 선택되는 6개 이상의 화학적 이동 값 (ppm 단위) (모두 ±0.2)을 포함하는 ¹³C ssNMR 스펙트럼 (여기서, 형태 B의 스펙트럼은 약 280°K의 온도에서 측정됨)을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 117.5 및 40.6에서의 화학적 이동 값 (ppm 단위) (모두±0.2); 및 175.0; 167.6; 156.3; 150.9; 147.2; 144.4; 142.7; 138.2; 136.3; 125.0; 121.6; 98.3; 59.8; 26.9; 15.6; 10.3 및 7.2로부터 선택되는 3개 이상의 화학적 이동 값 (ppm 단위)을 포함하는 ¹³C ssNMR 스펙트럼 (여기서, 형태 B의 스펙트럼은 약 280°K의 온도에서 측정됨)을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 (i) 8.1±0.2 및 12.8±0.2에서의 2θ 값 (도 단위) (CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴 (약 25℃의 온도에서 측정됨); 및 (ii) 약 203℃ 내지 약 217℃의 대략적인 범위의 넓은 흡열을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 관찰된 분말 X선 회절 패턴을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 약 203℃ 내지 약 217℃의 대략적인 범위의 넓은 흡열을 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 실질적으로 도 2에 나타낸 바와 같은 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 (i) 8.1±0.2 및 12.8±0.2에서의 2θ 값 (도 단위) (CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴 (약 25℃의 온도에서 측정됨); 및 (ii) 실질적으로 도 2에 나타낸 것에 따르는 시차 주사 열량측정 (DSC) 온도기록도를 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 약 150℃의 온도로 가열될 때, 형태 B의 샘플의 중량을 기준으로 하여, 0.2% 미만의 중량 손실을 갖는 열중량측정 분석 (TGA) 온도기록도를 특징으로 한다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 실질적으로 도 3에 나타낸 바와 같은 열중량측정 분석 (TGA) 온도기록도를 나타낸다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 실질적으로 도 4에 나타낸 바와 같은 수분-수착 등온선을 나타낸다.

한 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 실질적으로 도 5에 나타낸 바와 같은 고체-상태 NMR (ssNMR)을 특징으로 한다.

또 다른 추가 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태 B는 실질적으로 순수하다.

또 다른 실시양태에서, 화합물 (I)의 결정질 형태는 형태 B로 본질적으로 이루어진다. 이러한 실시양태의 결정질 형태는 결정질 형태의 중량을 기준으로 적어도 약 90 wt%, 바람직하게는 적어도 약 95 wt%, 보다 바람직하게는 적어도 약 99 wt%의 화합물 (I)의 형태 B를 포함할 수 있다.

한 실시양태는 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐) 아미노)-N-(메틸-d₃)피리다진-3-카르복스아미드를 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 상기 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐) 아미노)-N-(메틸-d₃)피리다진-3-카르복스아미드의 적어도 95 wt%, 바람직하게는 적어도 97 wt%, 보다 바람직하게는 적어도 99 wt%가 결정질 형태 B로 존재한다.

결정질 형태는, 예를 들어 적합한 용매로부터의 결정화 또는 재결정화, 승화, 용융물로부터의 성장, 또 다른 상으로부터의 고체 상태 변환, 초임계 유체로부터의 결정화 및 제트 분무를 비롯한 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다. 용매 혼합물로부터의 결정질 형태의 결정화 또는 재결정화를 위한 기술은, 예를 들어 용매의 증발, 용매 혼합물의 온도 감소, 분자 및/또는 염의 과포화 용매 혼합물의 결정 시딩, 용매 혼합물의 동결 건조 및 용매 혼합물에 대한 역용매 (상대용매)의 첨가를 포함한다. 고처리량 결정화 기술을 사용하여 다형체를 비롯한 결정질 형태를 제조할 수 있다.

다형체를 포함하는 약물 결정, 약물 결정의 제조 방법 및 특징화는 문헌 [Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, 2^nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)]에 논의되어 있다.

용매를 사용하는 결정화 기술을 위해, 용매 또는 용매들의 선택은 전형적으로 하나 이상의 인자, 예컨대 화합물의 용해도, 결정화 기술 및 용매의 증기압에 따라 좌우된다. 용매의 조합물이 사용될 수 있고, 예를 들어 화합물을 제1 용매 중에 가용화시켜 용액을 수득한 후, 역용매를 첨가하여 용액 중의 화합물의 용해도를 감소시켜 결정을 형성할 수 있다. 역용매는 화합물이 저용해도를 갖는 용매이다.

결정을 제조하기 위한 하나의 방법에서, 화합물을 적합한 용매 중에 현탁시키고/거나 교반하여 슬러리를 수득하고, 이를 가열하여 용해를 촉진시킬 수 있다. 본원에 사용된 용어 "슬러리"는 화합물의 포화 용액을 의미하며, 이는 또한 추가량의 화합물을 함유하여 주어진 온도에서 화합물 및 용매의 불균질 혼합물을 제공할 수 있다.

시드 결정을 임의의 결정화 혼합물에 첨가하여 결정화를 촉진할 수 있다. 시딩은 특정 다형체의 성장을 제어하기 위해 또는 결정질 생성물의 입자 크기 분포를 제어하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 필요한 시드의 양의 계산은, 예를 들어 문헌 ["Programmed Cooling of Batch Crystallizers," J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971,26, 369-377]에 기재된 바와 같이 평균 생성물 입자의 원하는 크기 및 이용 가능한 시드의 크기에 의존한다. 일반적으로, 배치에서 결정의 성장을 효과적으로 제어하기 위해 작은 크기의 시드가 필요하다. 작은 크기의 시드는 커다란 결정의 체질, 밀링 또는 미세화에 의해 또는 용액의 미세결정화에 의해 생성될 수 있다. 결정의 밀링 또는 미세화가 원하는 결정 형태로부터의 결정질 형태에 어떠한 변화 (즉, 무정형 또는 다른 다형체로의 변화)도 유발하지 않도록 유의하여야 한다.

냉각된 결정화 혼합물을 진공 하에 여과할 수 있고, 단리된 고체를 적합한 용매, 예컨대 차가운 재결정화 용매로 세척하고, 질소 퍼지 하에 건조시켜 원하는 결정질 형태를 수득할 수 있다. 단리된 고체를 적합한 분광학적 또는 분석적 기술, 예컨대 고체-상태 핵 자기 공명, 시차 주사 열량측정, 분말 X선 회절 등에 의해 분석하여, 생성물의 바람직한 결정질 형태의 형성을 확인할 수 있다. 생성된 결정질 형태는 전형적으로, 결정화 절차에서 본래 사용된 화합물의 중량을 기준으로 하여, 약 70 중량%를 초과하는 단리 수율, 바람직하게는 90 중량%를 초과하는 단리 수율의 양으로 생성된다. 필요에 따라 생성물을 공-밀링하거나 메쉬 스크린을 통해 통과시켜 생성물의 덩어리를 제거할 수 있다.

결정질 형태는 화합물 (I)을 제조하기 위한 최종 공정의 반응 매질로부터 직접 제조될 수 있다. 이는 화합물 (I)이 결정화될 수 있는 용매 또는 용매들의 혼합물을 최종 공정 단계에 사용하여 달성될 수 있다. 대안적으로, 결정질 형태는 증류 또는 용매 첨가 기술에 의해 수득될 수 있다. 이러한 목적에 적합한 용매는, 예를 들어, 양성자성 극성 용매 예컨대 알콜, 및 비양성자성 극성 용매 예컨대 케톤을 포함한, 상기 언급된 비극성 용매 및 극성 용매를 포함한다.

샘플에서 1종 초과의 다형체의 존재는 분말 X선 회절 (PXRD) 또는 고체-상태 핵 자기 공명 (ssNMR) 분광분석법과 같은 기술에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 실험적으로 측정된 PXRD 패턴과 모의 PXRD 패턴의 비교에서 가외의 피크의 존재는 샘플 중의 1종 초과의 다형체를 가리킬 수 있다. 모의 PXRD는 단결정 X선 데이터로부터 계산될 수 있고; 문헌 [Smith, D.K., "A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns," Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963)]을 참조한다.

화합물 (I)의 형태 B는 다양한 기술을 사용하여 특징화될 수 있으며, 그의 조작은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. 형태는 고정된 분석 온도에서 단결정의 단위 셀 측정에 기초한 단결정 X선 회절을 사용하여 특징화되고 구별될 수 있다. 단위 셀에 대한 자세한 설명은 문헌 [Stout & Jensen, X-Ray Structure Determination: A Practical Guide, Macmillan Co., New YorK (1968), Chapter 3]에 제공되어 있으며, 이는 본원에 참조로 포함된다. 대안적으로, 결정질 구조를 특징화하는 또 다른 수단은 분말 X선 회절 분석에 의한 것이며, 여기서 회절 프로파일을 순수한 분말 물질을 나타내는 모의 프로파일과 비교하고, 둘 다 동일한 분석 온도에서 수행하며, 대상 형태에 대한 측정치는 (보통 4개 이상의) 일련의 2θ 값 (도 단위)을 특징으로 한다.

형태를 특징화하는 다른 수단, 예컨대 고체-상태 핵 자기 공명, 시차 주사 열량측정, 열 분석 및 진동 분광분석법이 사용될 수 있다. 이들 파라미터를 또한 대상 형태를 특징화하기 위해 조합하여 사용될 수 있다.

유용성

화합물 (I)의 결정질 형태 B를 사용하여 합성 공정의 완료시 화합물 (I)을 다른 성분으로부터 단리할 수 있고/거나; 하나 또는 일련의 결정화 단계에 의해 화합물 (I)을 정제할 수 있다. 단리 및 정제 단계는 별도의 공정 단계로서 조합되거나 실시될 수 있다.

실시예

본 발명은 이제 본 발명의 바람직한 실시양태인 하기 작업 실시예(들)에 의해 추가로 기재될 것이다. 달리 나타내지 않는 한 모든 온도는 섭씨 온도 (℃)이다. 이들 예는 제한적인 것이 아닌 예시적인 것이며, 본원에 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같은 본 발명의 취지 및 범주 내에 속하는 다른 실시양태가 있을 수 있음을 이해하여야 한다.

참조의 용이성을 위해, 하기 약어가 본원에서 사용될 수 있다.

약어

실시예 1: 화합물 (I)의 결정질 형태 B의 제조

51 mg의 화합물 (I) 및 0.5 mL의 0.25 M HCl을 2 mL의 IPA 내로 혼합하고 55℃로 가열하여 용액을 제조하였다. 혼합물을 55℃에서 밤새 교반한 후, 열을 끄고 실온에서 밤새 교반하여 화합물 (I)의 형태 B의 농후한 슬러리를 생성하였다.

실시예 2: 화합물 (I)의 결정질 형태 B의 제조

실온 (25℃)에서 35 mL THF 및 2 mL 물에 550 mg의 화합물 (I)을 완전히 용해될 때까지 혼합함으로써 용액을 제조하였으며, 여기에 37% HCl 108 μL를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 스피드백(Speedvac)을 사용하여 밤새 건조시켰다. 건조된 고체를 60℃에서 5 mL의 BuOAc 중에 현탁시키고, 생성된 슬러리를 60℃에서 밤새 에이징시켰다. 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크를 진공 오븐에서 50-60℃범위의 온도에서 건조시켜 화합물 (I) 형태 B를 수득하였다.

실시예 3: 화합물 (I)의 결정질 형태 B의 제조

395 μL의 37% HCl (1.0 몰 당량), 25 mL의 BuOAc 및 7.6 mL의 DMA를 60℃에서 혼합하여 HCl 용액을 제조하였다. 별도로, 2 g의 화합물 I 및 15 mL의 DMA를 60℃에서 100 mL 3구 둥근 바닥 플라스크에 충전하여 투명한 용액을 수득하였고, 여기에 3 mL의 HCl 용액을 첨가하여 투명한 용액을 유지하였다. 화합물 (I) 형태 B 시드 40 mg를 첨가한 후, 나머지 HCl 용액을 시린지 펌프로 3시간에 걸쳐 첨가한 후, 탁한 용액이 생성되었다. 생성된 슬러리를 1시간에 걸쳐 60℃에서 50℃로 냉각시키고, 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서 슬러리를 1시간에 걸쳐 20℃로 냉각시키고, 밤새 교반되도록 두었다. 이어서 냉각된 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크를 BuOAc 6 mL로 세척하였다. 습윤 케이크를 50℃에서 밤새 진공 오븐에서 건조시켜 2.1 g의 화합물 (I) HCl 염 형태 B (93% 수율)를 수득하였다.

실시예 4: 화합물 (I)의 결정질 형태 B의 제조

1.4 kg의 화합물 (I) 조물질 및 8.400 L의 NMP를 충전하고 50℃로 가열하여 용액을 제조하였다. 생성된 용액을 50℃에서 셀라이트 545의 층 상에서 폴리쉬 여과하였다. 용해 용기를 2.5 L의 NMP로 2회 헹구고, 각각의 헹군 액을 또한 폴리쉬 여과하였다. 용액을 50℃로 가열하고 염산 37 wt% 용액 0.421 kg으로 용액 중 화합물 (I) HCl 염을 형성하였다. 14 L의 에틸 아세테이트를 30분에 걸쳐 배치에 충전하여 형태 B 슬러리를 형성하였다. 슬러리를 60분에 걸쳐 20℃로 냉각시켰다. 냉각된 슬러리를 12시간 동안 에이징시킨 후, 이를 여과하였다. 습윤 케이크를 에틸 아세테이트 2 x 5.6 L로 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 오븐에 넣고, 55℃에서 건조시켜 형태 B의 화합물 (I) 1.3 kg (98.95 AP, 85.2% 수율)을 수득하였다.

실시예 5: 화합물 (I)의 결정질 형태 B의 제조

2.323 kg의 화합물 (I) 조물질 및 16.26 L의 NMP를 충전하고 50℃로 가열하여 용액을 제조하였다. 생성된 용액을 50℃에서 폴리쉬 여과하였다. 용해 용기를 2.32 L의 NMP로 헹구고, 헹군 액을 또한 폴리쉬 여과하였다. 용액을 50℃로 가열하고, 염산 37 wt% 용액 0.55 kg로 용액 중 화합물 (I) HCl 염을 형성하였다. 0.04 kg의 화합물 (I) 형태 B 시드 및 0.47 L의 에틸 아세테이트를 배치에 충전하여 슬러리를 생성하였다. 생성된 슬러리를 90분 동안 에이징시킨 다음, 13.48 L의 에틸 아세테이트를 60분에 걸쳐 배치에 충전하였다. 슬러리를 50℃에서 60분 동안 에이징시킨 다음, 슬러리를 60분에 걸쳐 20℃로 냉각시켰다. 냉각된 슬러리를 12시간 동안 에이징시킨 후, 이를 여과하였다. 습윤 케이크를 에틸 아세테이트 2 x 9.29 L로 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 오븐에 넣고, 65℃에서 건조시켜 형태 B의 화합물 (I) 2.27 kg (99.93 AP, 89.1% 수율)을 수득하였다.

6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐) 아미노)-N-(메틸-d₃)피리다진-3-카르복스아미드의 합성

단계 1: 화합물 2의 제조

유리-라이닝된 반응기에 톨루엔 (0.26 kg), 술폴란 (3.4 kg), 화합물 1 (1.0 kg) 및 POCl₃ (2.7 kg)을 충전하였다. 조물질을 0℃로 냉각시켰다. 트리에틸아민 (0.89 kg)을 충전하고, 생성된 조 혼합물을 65℃로 가열하고, 반응이 완료에 이를 때까지 에이징시켰다. 반응물을 5℃로 냉각시켰다.

별도의 반응기에서, 물 (7.5 kg)을 충전하고 5℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서, 반응물을 수용액에 서서히 첨가하였다. 추가의 물 (0.5 kg)을 사용하여 반응기를 헹구고, 이송을 보조하였다. 생성된 혼합물을 5℃에서 3시간 동안 교반한 다음, MTBE로 3회 (3 x 4.5 kg) 추출하였다. 합한 유기 층을 수성 pH 7 완충제 용액 (5.0 L/kg, 15 wt% KH₂PO₄/K₂HPO₄) 및 물 (2.5 kg)로 순차적으로 세척하였다. 조물질을 총 부피가 대략 3 L/kg가 될 때까지 진공 하에 증류시켰다. ACN (2 x 6.3 kg)을 첨가한 후 ~3 L/kg으로 다시 추가 증류시켰다. 조물질을 20℃로 냉각시켜 화합물 2를 30-36 wt% 용액으로서 90-95% 수율로 수득하였다.

단계 2: 화합물 3의 제조

ACN (2.7 kg), 브로민화리튬 (1.18 kg) 및 물 (0.65 kg)을 25℃에서 유리-라이닝된 반응기에 충전하였다. 상기에서 제조한 화합물 2의 조 용액 (제한 시약)에 이어서, DIPEA (1.82 kg)를 첨가하였다. 생성된 슬러리를 반응이 완료에 이를 때까지 25℃에서 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 조 고체를 ACN (1.6 kg)으로 세척하였다. 케이크를 45℃에서 진공 하에 건조시켰다. 화합물 3을 98 AP 및 83% 수율로 단리하였다.

단계 3: 화합물 8의 제조

물 (6.0 kg, 6.0 L/kg) 및 화합물 7 (1.0 kg)을 25℃에서 유리-라이닝된 반응기에 충전하였다. 아세트산아연 탈수물 (1.08 kg, 1.0 당량)에 이어서, 화합물 3 (1.28 kg, 1.20 당량)을 첨가하였다. 반응기 라인을 2-프로판올 (0.79 kg, 1.0 L/kg) 및 물 (1.50 kg, 1.50 L/kg)로 헹구었다. 생성된 균질 용액을 65℃로 가열하고 반응이 완료에 이를 때까지 에이징시켰다. 물 (7.0 kg, 7.0 L/kg)을 첨가하고, 조 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 30분 동안 에이징시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 조 고체를 물 (6.0 kg, 6.0 L/kg), 물 (6.0 kg, 6.0 L/kg), THF (5.3 kg, 6.0 L/kg) 및 THF (5.3 kg, 6.0 L/kg)로 순차적으로 세척하였다. 케이크를 70℃에서 진공 하에 건조시켰다. 화합물 8을 98 AP 및 94% 수율로 단리하였다.

단계 4: 화합물 9의 제조

별도의 유리-라이닝된 반응기를 질소로 플러싱하였다. 톨루엔 (0.87 kg, 1.0 L/kg) 및 MeCN (0.79 kg, 1.0 L/kg), 이어서 (2R)-1-[(1R)-1-[비스(1,1-디메틸에틸)포스피노]에틸]-2-(디시클로헥실포스피노)페로센 (조시포스(Josiphos) SL-009-01) (14.1 g, 1.0 mol%) 및 아세트산팔라듐 (2.9 g, 0.5 mol%)를 충전하였다. 반응기 라인을 톨루엔 (0.43 kg, 0.5 L/kg)으로 헹구었다. 생성된 미리 형성된 촉매 용액을 추가 사용까지 질소 하에 유지시켰다.

20℃에서, 톨루엔 (3.46 kg, 4.0 L/kg) 및 ACN (1.57 kg, 2.0 L/kg)을 질소로 플러싱된 유리-라이닝된 반응기에 충전하였다. 화합물 8 (1.00 kg)에 이어서, DBU (0.39 kg, 1.00 당량)를 첨가하였다. 반응기 라인을 톨루엔 (0.43 kg, 0.5 L/kg)으로 헹구었다. 화합물 10 (0.54 kg, 2.5 당량) 및 K₂CO₃ (325 메시 등급, 0.70 kg, 2.0 당량)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 톨루엔 (1.30 kg, 1.5 L/kg) 및 ACN (0.79 kg, 1.0 L/kg)을 첨가하였다. 미리 형성된 촉매 용액을 반응 혼합물로 옮기고, 이어서 이를 75℃로 가열하고, 반응이 완료에 이를 때까지 교반하였다.

반응 조물질을 20℃로 냉각시켰다. 수성 아세트산 (50 부피%, 4.0 kg, 4.0 L/kg)을 1시간에 걸쳐 서서히 충전하였다. 이어서 빙초산 (10.5 kg, 10.0 L/kg)을 첨가하였다. 생성된 균질 용액을 헵탄으로 2회 (2 x 3.42 kg, 2 x 5.0 L/kg) 세척하였다. 기저 수성 층을 수집하여 깨끗한 반응기로 옮겼다. 물 (5.0 kg, 5.0 L/kg)에 이어서 화합물 9 시드 (0.01 kg, 1.0 wt%)를 첨가하였다. 슬러리를 20℃에서 2시간 동안 에이징시켰다. 추가의 물 (2.0 kg, 2.0 L/kg)을 첨가하고, 슬러리를 6시간 동안 추가로 에이징시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 조 케이크를 수성 ACN (50 부피%, 4.5 kg, 5.0 L/kg)에 이어서 ACN (3.9 kg, 5.0 L/kg)으로 세척하였다. 케이크를 65℃에서 진공 하에 건조시켰다. 화합물 9를 98.5 AP 및 84% 수율로 단리하였다.

단계 5: 화합물 (I)의 제조

NMP (2.06 kg, 2.0 L/kg) 및 ACN (0.78 kg, 1.0 L/kg)을 유리-라이닝된 반응기에 충전하고, 20℃에서 교반하였다. N-메틸이미다졸 (0.13 kg, 0.7 당량), 화합물 13 (0.17 kg, 1.2 당량) 및 화합물 9 (1.00 kg)를 반응 혼합물에 충전하였다. 혼합물을 65℃로 가열하고 균질해질 때까지 에이징시켰다. 이어서, HOBt 20% 습윤 (0.17 kg, 0.5 당량)에 이어서 EDC HCl (0.54 kg, 1.4 당량)을 반응 혼합물에 충전하였다. 반응기를 ACN (0.78 kg, 1.0 L/kg)으로 헹구고, 이어서 생성된 혼합물을 반응이 완료에 이를 때까지 65℃에서 에이징시켰다. 반응물을 물 (1.0 kg, 1 L/kg)을 충전함으로써 켄칭한 다음, ACN (3.0 kg, 3 L/kg)으로 희석하였다. 반응 혼합물을 65℃에서 1시간 동안 에이징시킨 후, 0℃로 냉각시키고, 추가 12시간 동안 0℃에서 에이징시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 습윤 케이크를 2:1 물:ACN (2.8 kg, 3 L/kg) 이어서 ACN (2.4 kg, 3 L/kg)으로 세척한 후, 65℃에서 완전 진공 하에 건조시켰다. 화합물 (I)을 ＞99.5% 순도 및 91% 수율로 단리하였다.

NMP (6.2 kg, 6.0 L/kg) 및 화합물 (I) (1.0 kg)을 유리-라이닝된 반응기에 충전하였다. 배치를 70℃로 가열하여 연황색 용액을 형성한 다음에, 이를 70℃에서 폴리쉬 필터를 통해 깨끗한 용기로 옮겼다. 2-프로판올 (2.4 kg, 3 L/kg)에 이어서 화합물 (I) 시드 (0.005 kg, 0.005 kg/kg)를 첨가하였다. 1시간 동안 에이징시킨 후, 추가의 2-프로판올 (4.8 kg, 6 L/kg)을 2시간에 걸쳐 (3 L/kg/시간) 충전하였다. 슬러리를 1시간 동안 70℃에서 에이징시키고, 0℃로 서서히 냉각하고, 추가의 12시간 동안 0℃에서 에이징시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 습윤 케이크를 2-프로판올 (2 x 3.1 kg, 2 x 4 L/kg)로 세척한 후 65℃에서 완전 진공 하에 건조시켰다. 화합물 (I)을 ＞99.9% 순도 및 83% 수율로 단리하였다.

화합물 7의 제조

단계 1: N-메틸-N-포르밀 히드라진의 제조

유리-라이닝된 반응기에 0℃에서 메탄올 (1.6 kg/kg, 2.0 L/kg) 및 메틸 히드라진 (1 kg)을 충전하였다. 메틸 포르메이트 (0.57 kg/kg, 1.1 당량)를 적가하였다. 조물질을 20℃로 가온하고, 추가 6시간 동안 에이징시켰다. 조물질을 총 부피가 대략 0.5 L/kg가 될 때까지 진공 하에 증류시켰다. 공비 건조를 위해 2-MeTHF를 사용하여 5회 풋/테이크(put/take) 증류 (5 x 3.6 kg/kg)를 수행하였다. 조물질을 20℃로 냉각시켰다. N-메틸-N-포르밀 히드라진을 89-90 wt% 용액으로서 89-91% 수율로 단리하였다.

단계 2: 화합물 5의 제조

유리-라이닝된 반응기에 0℃에서 포타슘 tert-부톡시드 (1.5 kg/kg, 2.4 당량) 및 THF (12.2 kg/kg)를 충전하였다. 화합물 4 (1.0 kg), N-메틸-N-포르밀히드라진 (1.0 kg/kg, 2.30 당량) 및 THF (5.3 kg/kg, 6.0 L/kg)의 혼합물을 서서히 첨가하였다. 반응기 라인을 THF (0.5 kg/kg)로 세정하였다. 반응 조물질을 반응이 완료에 이를 때까지 0℃에서 에이징시켰다. 물 (5.0 kg/kg)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 에이징시키고, 40℃로 가열하고 추가 30분 동안 에이징시켰다. 층을 분리하고 수성층을 버렸다. 유기 층을 염수 (15 wt%, 5.7 kg/kg)로 세척한 후 총 부피가 대략 5 L/kg가 될 때까지 진공 하에 증류시켰다. 공비 건조를 위해 에틸 아세테이트를 사용하여 4회 풋/테이크 증류 (4 x 10 L/kg)를 수행하였다. 조물질을 20℃로 냉각시켰다. 황산 (0.66 kg/kg, 1.10 당량)을 첨가하고, 슬러리를 2-3시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 케이크를 에틸 아세테이트 (2 x 6.5 L/kg) 및 헵탄 (8 L/kg)으로 연속적으로 세척하고, 45℃에서 진공 하에 건조시켰다. 화합물 5를 99 AP 및 83% 수율로 단리하였다.

단계 3: 화합물 6의 제조

유리-라이닝된 반응기에 0-5℃에서 진한 황산 (4.5 kg/kg) 및 화합물 5 (1.0 kg)를 충전하였다. 질산 (68 wt%, 0.35 kg/kg, 1.2 당량)을 적가하였다. 혼합물을 반응이 완료에 이를 때까지 0-5℃에서 교반하였다.

별도의 반응기에서, 물 (12 kg/kg) 및 메탄올 (6.5 kg/kg, 8.3 L/kg)을 20℃에서 잘 혼합하였다. 니트로화 조물질을 메탄올 물 혼합물로 서서히 옮겼다. 반응기 라인을 메탄올 (0.5 kg/kg)로 헹구었다. 조물질을 40-45℃로 가열하였다. 수성 수산화암모늄 (25 wt%, 7.4 kg/kg)을 서서히 첨가하였다. 생성된 슬러리를 20℃로 냉각시키고, 3시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 케이크를 물 (2 x 6 L/kg)로 세척하고, 45℃에서 진공 하에 건조시켰다. 화합물 6을 99 AP 및 95% 수율로 단리하였다.

단계 4: 화합물 7의 제조

질소로 플러싱된 고압 반응기에 메탄올 (8.0 kg/kg) 및 화합물 6 (1.0 kg)을 충전하였다. 산소를 조심스럽게 배제하면서, 중탄산나트륨 (0.6 kg/kg, 2.0 당량) 및 Pd/C (10% 로딩, 50% 습윤, 0.02 kg/kg)를 첨가하였다. 반응기를 수소 (41-46 psi)로 가압하고, 반응 혼합물을 20℃에서 6시간 동안 에이징시키고, 이어서 45℃로 가열하고, 반응이 완료에 이를 때까지 에이징시켰다. 반응기를 질소로 플러싱하고, 반응 조물질을 여과하여 Pd/C를 제거하였다. 메탄올 (5 kg/kg)을 사용하여 이송을 보조하였다. 합한 여액을 총 부피가 대략 2.5 L/kg가 될 때까지 진공 하에 증류시켰다. 물 (10 kg/kg)을 첨가하고, 조물질을 총 부피가 대략 2.5 L/kg가 될 때까지 진공 하에 증류시켰다. 조물질을 70℃로 가열했다. 염수 (25 wt%, 9.0 kg/kg)를 첨가하고, 생성된 조물질을 6시간 동안 70℃에서 교반하였다. 0℃로 냉각시킨 후, 조물질을 6시간 동안 추가로 에이징시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 케이크를 염수 (0℃로 미리 냉각시킴, 25 wt%, 2.0 kg/kg)로 세척하고, 45℃에서 진공 하에 건조시켰다. 화합물 7을 99 AP 및 88% 수율로 단리하였다.

화합물 13의 제조

단계 1: 화합물 11 및 화합물 12의 제조

질소로 플러싱된 유리-라이닝된 반응기에 물 (16.3 L/kg) 및 수산화나트륨 (3.3 kg, 3.0 당량)을 충전하였다. 수산화나트륨이 완전히 용해될 때까지 혼합물을 에이징시켰다. 조물질을 0℃로 냉각시켰다. d₄-메탄올 (1.0 kg) 및 THF (4.5 L/kg)를 충전하였다. THF (6.3 kg, 7.1 L/kg) 중 TsCl (6.3 kg, 1.2 당량)의 용액을 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응이 완료에 이를 때까지 조물질을 0℃에서 교반하였다. 배치를 20℃로 가온시켰다. 층을 분리하였다. 수집된 유기 층을 MTBE (4.0 kg, 5.4 L/kg)로 희석하고, 염수로 2회 (25 wt%, 4.0 kg에 이어서 12 kg) 세척하였다. 유기 층을 총 부피가 대략 10 L/kg가 될 때까지 진공 하에 증류시켰다. 공비 건조를 위해 ACN을 사용하여 2회 풋/테이크 증류 (2 x 10 L/kg)를 수행하였다. 조물질을 20℃로 냉각시켰다. ACN (10.0 kg, 12.8 L/kg) 및 NaN(CHO)₂ (3.3 kg, 1.2 당량)을 첨가하였다. 조물질을 65℃로 가열하고, 반응이 완료에 이를 때까지 교반하였다. 5℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 조 케이크를 ACN으로 2회 (2 x 2.5 kg, 2 x 3.2 L/kg) 세척하였다. 합한 여과물을 총 부피가 대략 3 L/kg가 될 때까지 진공 하에 증류시켰다. 조물질을 20℃로 냉각시켰다. 화합물 12를 80-85 wt%를 갖는 오일로서 60-70% 수율로 단리하였다.

단계 2: 실시예 13의 제조

유리-라이닝된 반응기에 20℃에서 화합물 12 (1.0 kg) 및 메탄올 (3.9 kg, 5.0 L/kg)을 충전하였다. IPA 중 HCl의 용액 (5-6 노르말, 4.5 kg, 1.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃로 가열하고, 반응이 완료에 이를 때까지 교반하였다. THF (10 kg, 11.2 L/kg)를 서서히 첨가하고, 조물질을 2시간에 걸쳐 0℃로 냉각시켜 슬러리를 수득하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 케이크를 THF (3.7 kg, 4.1 L/kg)로 세척하고, 45℃에서 진공 하에 건조시켰다. 화합물 13을 80% 수율로 단리하였다.

화합물 13의 임의적인 재결정화:

메탄올 (5.6 kg, 8.3 L/kg) 및 화합물 13 (1.0 kg)을 유리-라이닝된 반응기에 충전하였다. DBU (0.1 kg)를 서서히 첨가하였다. 조물질을 1시간 동안 교반하였다. THF (12.4 kg, 13.9 L/kg)를 서서히 첨가하고, 생성된 슬러리를 2시간 동안 에이징시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 케이크를 THF (2.6 kg, 2.9 L/kg)로 세척하고, 45℃에서 진공 하에 건조시켰다. 화합물 13을 60% 수율 (제1 생성물)로 단리하였다. 모액을 총 부피가 대략 1 L/kg가 될 때까지 진공 하에 증류시켰다. 메탄올을 사용하여 2회 풋/테이크 증류 (2 x 2.8 kg, 2 x 3.6 L/kg)를 수행하고, 용액을 ~ 1 L/kg으로 다시 농축하였다. 조물질을 20℃로 냉각시켰다. THF (4.8 kg, 5.4 L/kg)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 2시간 동안 에이징시켰다. 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 케이크를 THF (1.0 kg)로 세척하고, 45℃에서 진공 하에 건조시켰다. 화합물 13을 25% 수율 (제2 생성물)로 단리하였다.

실시예 5: 화합물 (I)의 형태 B의 물리적 및 화학적 안정성

화합물 (I)의 형태 B의 샘플을 4주 동안 다양한 온도 및 습도 조건에서 저장하였다. DSC, TGA 및 PXRD에 의해 특징화된 물리적 안정성을 2주 및 4주에 측정하였다. 적어도 4주 동안 샘플에서 어떠한 물리적 형태의 변화도 검출되지 않았다. 표 3의 데이터는 샘플의 화학적 안정성에 있어서 어떠한 측정치의 변화도 없었음을 보여준다. 표 4의 데이터는 형태 B의 보다 장기간의 안정성을 보여준다. 제시된 %는 일부 경우에 100%를 초과하는 물 및 총 휘발성 물질에 대해 보정된 값을 포함한다.

표 3

표 4

화합물 (I)의 형태 B의 수분 수착 등온선이 도 4에 제시되어 있다. 화합물 (I)의 형태 B는 25℃에서 25 내지 75% 상대 습도에서 0.5% 미만의 수분 흡수를 나타낸다.

표 5는 잠재적 염의 미세-용해 비교 연구의 결과를 나타낸다. 이는 유리 염기에 의해 나타난 pH 효과로 인해 수행되었다. HCl 염은 MSA 및 술페이트 (SO₄) 염보다 pH 효과를 보다 잘 완화시키는 것으로 나타났다.

표 5

표 6은 1 mpk 용량에서의 유리 염기 대 HCl 염의 pH 효과를 시험한 개 PK 연구를 제시한다. 파모티딘 처리된 개에서, HCl 염의 평균 생체이용률은 유리 염기보다 60% 더 높았다. 이는 유리 염기와 비교하여 HCl 염으로부터 더 낮은 pH 효과 위험을 나타내는 미세-용해 pH 전달 모델과 일치한다.

표 6

결과는 화합물 (I)의 형태 B가 비-흡습성 물질이고, 양호한 효능을 유지하고, 어떠한 유의한 물리적 또는 화학적 분해도 나타내지 않고, 그의 불순물 프로파일이 시험된 온도 및 습도에서 변하지 않은 채로 유지됨을 보여 주었다. 추가적으로, 이는 유리 염기 또는 다른 염 형태에 비해 pH 효과의 완화를 제공한다.

단결정 데이터

구리 애노드 마이크로포커스 밀봉된 X선 튜브 (CuKα) 및 덱트리스 필라투스3(Dectris Pilatus3) R 200K 하이브리드 픽셀 어레이 검출기가 장착된 리가쿠 슈퍼노바(Rigaku SuperNova) 회절계를 사용하여 단결정 X선 데이터를 수집하였다. 단결정은 데이터 수집 동안에 실온 (대략 25℃)에 있었다.

최종 단위 셀 파라미터는 4.1400° ＜ θ ＜ 77.1740° 범위에서 4529개 반사도의 설정각을 이용하는 최소 제곱 정밀화로부터 획득하였다. SHELXT 소프트웨어를 사용하는 직접법에 의해 구조를 해석하고, SHELXL-2014 소프트웨어를 사용하여 전체 행렬 최소 제곱 접근법에 의해 정밀화하였다 (SheldricK, G.M. Acta Cryst. 2015, A71, 3-8.; SheldricK, G.M. Acta Cryst., 2008, A64, 112-122.). 구조 정밀화는

에 의해 정의되는 함수의 최소화를 포함하였으며, 여기서 w는 관찰된 강도에서의 오차에 기초한 적절한 가중 인자이고, F _o 는 측정된 반사도에 기초한 구조 인자이고, F _c 는 계산된 반사도에 기초한 구조 인자이다. 정밀화된 결정 구조 모델과 실험적 X선 회절 데이터 사이의 일치는 잔류 인자

및

를 사용하여 평가한다. 모든 정밀화 단계에서 차이 푸리에 맵(Difference Fourier map)을 조사하였다. 모든 비-수소 원자를 이방성 열 변위 파라미터에 의해 정밀화하였다. 수소 원자는 독립적으로 정밀화하였다.

PXRD

분말 X선 회절 (PXRD) 데이터를 반텍(Vantec)-500 검출기와 브루커(Bruker) C2 GADDS를 사용하여 획득하였다. 방사선은 CuKα (40 KV, 40 mA)였다. 샘플-검출기 거리는 ~20 cm였다. 입사 광학계는 괴벨(Goebel) 미러 및 0.3mm 시준기를 포함한다. 분말 샘플을 직경 1mm 이하의 밀봉된 유리 모세관에 넣고; 데이터 수집 동안 모세관을 회전시켰다. 적어도 1000초의 샘플 노출 시간으로 2≤2θ≤35°에 대해 데이터를 수집하였다. 생성된 2-차원 회절 원호를 적분하여, ~2 내지 ~30도의 2θ 범위에서 0.05도 2θ의 스텝 크기를 갖는 통상적인 1-차원 PXRD 패턴을 생성하였다.

DSC

시차 주사 열량측정 (DSC) 실험을 TA 인스트루먼츠(TA Instruments)^TM 모델 Q2000에서 수행하였다. 샘플 (약 2-6 mg)을 알루미늄 팬에서 칭량하고, 밀리그램의 백분의 일까지 정확하게 기록하고, DSC로 옮겼다. 기기를 질소 기체로 50mL/분으로 퍼징하였다. 10℃/분의 가열 속도로 실온 내지 300℃에서 데이터를 수집하였다. 흡열 피크가 아래를 향하는 플롯이 만들어졌다.

TGA

열 중량측정 분석 (TGA) 실험을 TA 인스투루먼츠^TM 모델 Q5000에서 수행하였다. 샘플 (약 10-30 mg)을 미리 칭량된 백금 팬에 놓았다. 샘플의 중량을 정확히 측정하고, 기기에 의해 밀리그램의 천분의 일까지 기록하였다. 가열로를 질소 기체로 100mL/분으로 퍼징하였다. 10℃/분의 가열 속도로 실온 내지 300℃에서 데이터를 수집하였다.

수분-수착 등온선

수분 수착 등온선을 대략 10 mg의 샘플을 사용하여 TA 기기 VTI-SA+ 증기 수착 분석기에서 수집하였다. 샘플을 10분 동안 손실율 0.0005 wt%/분이 얻어질 때까지 60℃에서 건조시켰다. 샘플을 25℃ 및 3 또는 4, 5, 15, 25, 35, 45, 50, 65, 75, 85 및 95% RH에서 시험하였다. 각각의 RH에서의 평형은 35분 동안 0.0003 wt%/분의 비율이 달성되었을 때 또는 최대 600분에 도달하였다.

ssNMR

400.13 MHz의 양성자 주파수에서 작동하는 브루커 AV III 기기 상에서 탄소-13 교차 편파 매직 각 스피닝 (CPMAS) 고체-상태 NMR (ssNMR) 실험을 수행하였다. 고체 샘플을 4 mm ZrO₂ 로터에서 13 kHz로 스피닝하였다. 접촉 시간은 2밀리초였고, 양성자 채널에 대해 50에서 100%로 증가시켰다 (A.E. Bennett et al., J. Chem. Phys., 1995, 103, 6951), (G. Metz, X. Wu and S.O. Smith, J. Magn. Reson. A., 1994, 110, 219-227). 이완 지연은 16초인 API의 5x ¹H T₁에서 유지하였다. 3.8마이크로초 펄스 (66 kHz 공칭 대역폭)로 TPPM 시퀀스를 사용하여 양성자 탈커플링을 적용하였다. 스펙트럼 스위프 폭은 100 ppm에 중심이 있는 300 ppm이었다. 2972개의 데이터 포인트를 획득하고 (20 Hz의 디지털 해상도를 제공함), 8192개로 제로 필링한 후 20 Hz의 선폭 확장으로 아포디제이션하였다. 3072개의 자유 유도 붕괴를 공동-부가하였다. 스펙트럼은 3-메틸글루타르산을 사용하여 TMS를 간접적으로 참조하였다 (D. Barich, E. Gorman, M. Zell, and E. Munson, Solid State Nuc. Mag. Res., 2006, 30, 125-129). 대략 70 mg의 샘플을 각 실험에 대해 사용하였다. 온도는 280°K로 설정하였다.

Claims

6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐) 아미노)-N-(메틸-d₃)피리다진-3-카르복스아미드의 결정질 형태 B.
제1항에 있어서, 하기 중 적어도 하나를 특징으로 하는 결정질 형태:
(i) 8.1±0.2; 8.9±0.2; 10.4±0.2; 12.8±0.2; 14.9±0.2; 16.4±0.2 및 18.4±0.2로부터 선택되는 4개 이상의 2θ 값 (도 단위) (CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴 (여기서, 형태 B의 PXRD 패턴은 약 25℃의 온도에서 측정됨); 또는
(ii) 실질적으로 도 1에 나타낸 바와 같은 관찰된 분말 X선 회절 패턴; 또는
(iii) 실질적으로 하기와 동일한 단위 셀 파라미터:
a = 8.55 ± 0.05 Å
b = 11.60 ± 0.05 Å
c = 12.00 ± 0.05 Å
α = 114.3 ± 0.5°
β = 94.1 ± 0.5°
γ = 93.31 ± 0.5°
공간군: P-1
단위 셀 당 분자 (Z): 2
(여기서, 화합물 (I)의 형태 B의 단위 셀 파라미터는 약 25℃의 온도에서 측정됨).
제1항에 있어서, 8.1±0.2; 8.9±0.2; 10.4±0.2; 12.8±0.2; 14.9±0.2; 16.4±0.2 및 18.4±0.2로부터 선택되는 5개 이상의 2θ 값 (도 단위) (CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴 (여기서, 형태 B의 PXRD 패턴은 약 25℃의 온도에서 측정됨)을 특징으로 하는 결정질 형태.
제1항에 있어서, 8.1±0.2 및 12.8±0.2에서의 2θ 값 (도 단위) (CuKα); 및 8.9±0.2; 10.4±0.2; 14.9±0.2; 16.4±0.2 및 18.4±0.2로부터 선택되는 3개 이상의 2θ 값 (도 단위) (CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴 (여기서, 형태 B의 PXRD 패턴은 약 25℃의 온도에서 측정됨)을 특징으로 하는 결정질 형태.
제1항에 있어서, : (i) 8.1±0.2 및 112.8±0.2에서의 2θ 값 (도 단위) (CuKα)을 포함하는 분말 X선 회절 패턴 (약 25℃의 온도에서 측정됨); 및 (ii) 175.0; 167.6; 156.3; 150.9; 147.2; 144.4; 142.7; 138.2; 136.3; 125.0; 121.6; 117.5; 98.3; 59.8; 40.6; 26.9; 15.6; 10.3 및 7.2로부터 선택되는 5개 이상의 화학적 이동 값 (ppm 단위) (모두 ±0.2)을 포함하는 ¹³C ssNMR 스펙트럼 (여기서, 형태 B의 스펙트럼은 약 280 °K의 온도에서 측정됨)을 특징으로 하는 결정질 형태.
제1항에 있어서, 형태 B로 본질적으로 이루어지는 결정질 형태.
제1항에 있어서, 상기 형태 B가 실질적으로 순수한 형태인 결정질 형태.
6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐) 아미노)-N-(메틸-d₃)피리다진-3-카르복스아미드를 포함하는 조성물이며, 여기서 상기 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐) 아미노)-N-(메틸-d₃)피리다진-3-카르복스아미드의 적어도 95 wt%는 결정질 형태 B인 조성물.