JP7476370B2 - 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態 - Google Patents
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態 Download PDFInfo
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Description
本出願は、2017年3月30日に出願された米国仮出願第62/478,789号の優先権を主張し、この全体が本明細書において参考として援用される。
本発明は、一般的に、6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶形態に関連がある。
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの化合物は、式(I):
本発明は、化合物(I)の結晶形態Aを提供する。特定の結晶形態、例えば「形態A」などを特徴付けるために本明細書に用いた名称は、類似または同一の物理的および化学的特性を有するあらゆる他の物質に関する制限と考えるべきではなく、むしろ特定の形態を特徴付けるために本明細書で使用される名称は、本明細書に記載した特性情報に従って解釈される識別子であると解されるべきである。
一実施形態において、化合物(I)は、形態Aを含む結晶材料として提供される。化合物(I)の結晶形態Aは、溶液不含結晶形態として提供される。
a=8.90±0.05Å
b=10.48±0.05Å
c=11.34±0.05Å
α=96.7±0.5°
β=90.8±0.5°
γ=100.4±0.5°
空間群:P-1
単位胞あたりの分子数(Z):2
単位胞体積=1032±10Å3
密度(計算値)1.369g/cm3
(ここで、化合物(I)の形態Aの単位胞パラメーターは、約25℃の温度で測定される)。
化合物(I)の形態A
選択されたPXRD2θ値(CuKα λ=1.5418Å)
一実施形態において、化合物(I)の結晶形態Aは、7.8±0.2;8.7±0.2;10.1±0.2;12.0±0.2;12.4±0.2;13.0±0.2;15.8±0.2;18.9±0.2;19.3±0.2;および20.4±0.2から選択される4つ以上の2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む粉末X線回折パターンを特徴とし、ここで該形態AのPXRDパターンは約25℃の温度で測定される。
化合物(I)の結晶形態Aを、合成過程の完了時に他の成分から化合物(I)を単離するため;および/または1または一連の結晶化工程により化合物(I)を精製するために、使用することができる。単離および精製工程は、組み合わせて、または別々の処理工程として行ってもよい。
6-クロロ-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド(1.2g)を、Rotovapおよび超音波処理によりジオキサン(40mL)に溶解した。窒素ガスで5分間パージした後に、パージしながら、シクロプロパンカルボキサミド(0.6g)、Pd2(dba)3(0.3g)、XANTPHOS(0.3g)およびCs2CO3(2.1g)を加えた。反応混合物を、130℃に加熱して、次いで濾過して、濃縮して、ジオキサンを除去した。メタノールおよびDCMを加えて、Celiteを加えた後に生成物を溶解した。材料を乾燥させて、純粋な酢酸エチルで溶出するISCOで精製して、得られる生成物をカラムに流して、化合物(I)を結晶形態A(100%純度)として得た。
化合物(I)(2g)を、室温(25℃)で、化合物(I)が完全に溶解するまで、THF(143mL)および水(7mL)中において混合して、溶液を調製した。該溶液を、室温でポリッシュ濾過して、次いでSpeedvacを用いて終夜乾燥させた。得られる固体を、60℃でEtOAc(12mL)中に懸濁させて、得られるスラリーを、60℃で終夜エージングした。スラリーを濾過して、ウェットケーキをEtOAc(5mL)で洗った。湿性ケーキを、50~60℃の温度範囲で真空オーブンにて乾燥させて、化合物(I)(1.5g)を形態A(98.3%純度)として得た。
溶液を、1-メチルイミダゾール(1.9g)、ACN(17mL)、(2H3)メタンアミン(3.3g)、6-シクロプロパンアミド-4-{[2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}ピリダジン-3-カルボン酸(17.0g)、半亜鉛塩、ACN(17mL)およびNMP(8.5mL)を、NMP(34mL)に入れて調製した。溶液を、65℃に加熱した。65℃で1時間エージングした後に、HOBt(3.3g)およびEDC HCl(10.3g)を、溶液に入れて、反応を開始した。該溶液を、15分間エージングして、反応完了させて、次いでACN(17mL)を入れた。新たに形成したスラリーを、65℃で30分間エージングして、この後に水(17mL)およびACN(51mL)を入れた。スラリーを、2時間かけて-10℃に冷却して、12時間エージングした。冷スラリーを、濾過して、結晶固体を、2:1 水:ACN(51mL)、次いでACN(51mL)で洗った。湿性ケーキを、50~100℃の範囲内の温度で、真空オーブン内で乾燥させて、化合物(I)を形態Aで得た。
溶液を、化合物(I)(10g)をNMP(55mL)中で混合して、化合物(I)が完全に溶解するまで、スラリーを70℃で加熱することにより調製した。該溶液を、62.5~85℃の範囲のバッチ温度でポリッシュ濾過した。濾液を70℃まで温めて、次いでIPA(30mL)をバッチに加えた。バッチを、70℃に戻して、この時点で1重量%の化合物(I)の種晶を加えた。新たに形成したスラリーを、1時間70℃でエージングして、この後IPA(60mL)を1時間かけてバッチに入れた。スラリーを、3.5時間かけて-10℃に冷却した。冷スラリーを、-10℃で12時間エージングした。冷スラリーを濾過して、結晶固体をIPA(2x40mL)で洗った。湿性ケーキを、50~100℃の範囲の温度で真空オーブン内にて乾燥させて、化合物(I)(8.5g)を形態A(>99.9 AP純度)にて得た。
工程1:化合物2の製造
ガラスを焼き付けた反応容器に、トルエン(0.26kg)、スルホラン(3.4kg)、化合物1(1.0kg)およびPOCl3(2.7kg)を入れた。粗生成物を、0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.89kg)を入れて、得られる粗製混合物を、65℃に加熱して、反応が完了するまでエージングした。反応生成物を、5℃に冷却した。
水(6.0kg,6.0L/kg)および化合物7(1.0kg)を、25℃でガラスを焼き付けた反応容器に入れた。酢酸亜鉛脱水和物(1.08kg,1.0等量)を加えて、次いで化合物3(1.28kg,1.20等量)を加えた。反応容器の辺縁を、2-プロパノール(0.79kg,1.0L/kg)および水(1.50kg,1.50L/kg)でリンスした。得られる均質溶液を、反応が完了するまで65℃に加熱した。水(7.0kg,7.0L/kg)を加えて、粗製混合物を20℃に冷却して、30分間エージングさせた。生成物を、濾過により単離した。粗製固体を、水(6.0kg,6.0L/kg)、水(6.0kg,6.0L/kg)、THF(5.3kg,6.0L/kg)およびTHF(5.3kg,6.0L/kg)で順に洗った。ケーキを、70℃で真空乾燥した。化合物8を、98APおよび94%収率にて単離した。
別のガラスを焼き付けた反応容器を、窒素でフラッシュした。トルエン(0.87kg,1.0L/kg)およびMeCN(0.79kg,1.0L/kg)を入れて、その後(2R)-1-[(1R)-1-[ビス(1,1-ジメチルエチル)ホスフィノ]エチル]-2-(ジシクロヘンキシホスフィノ)フェロセン(Josiphos SL-009-01)(14.1g,1.0mol%)および酢酸パラジウム(2.9g,0.5mol%)を入れた。反応容器の辺縁を、トルエン(0.43kg,0.5L/kg)でリンスした。得られる事前形成した触媒溶液を、次工程で利用するまで窒素下において保持した。
NMP(2.06kg,2.0L/kg)およびACN(0.78kg,1.0L/kg)を、ガラスを焼き付けた反応容器に入れて、20℃で攪拌した。N-メチルイミダゾール(0.13kg,0.7等量)、化合物13(0.17kg,1.2等量)および化合物9(1.00kg)を、反応混合物に入れた。混合物を、65℃に加熱して、均質になるまでエージングした。HOBt 20%含水(0.17kg,0.5等量)、次いでEDC・HCl(0.54kg,1.4等量)を反応混合物に入れた。反応容器を、ACN(0.78kg,1.0L/kg)でリンスして、次いで得られる混合物を、反応が完了するまで、65℃でエージングした。この反応を、水(1.0kg,1L/kg)を入れて停止させて、次いでACN(3.0kg,3L/kg)で希釈した。反応混合物を、65℃で1時間エージングした後に、0℃に冷却して、0℃で更に12時間攪拌した。生成物を、濾過により単離した。湿性ケーキを、2:1の水:ACN(2.8kg,3L/kg)で洗い、次いでACN(2.4kg,3L/kg)で洗い、その後完全真空下において65℃で乾燥させた。化合物Iを、>99.5%純度かつ91%収率で単離した。
工程1: N-メチル-N-ホルミルヒドラジンの製造
ガラスを焼き付けた反応容器に、0℃で、メタノール(1.6kg/kg,2.0L/kg)およびメチルヒドラジン(1kg)を入れた。メチルホルメート(0.57kg/kg,1.1等量)を滴加した。粗生成物を20℃まで温めて、更に6時間エージングさせた。粗生成物を、全容量がおおよそ0.5L/kgとなるまで、真空下において蒸留させた。共沸乾燥を目的として、2-Me/THF(5x3.6kg/kg)を使用した5回のプット/テイク蒸留を行った。粗生成物を、20℃に冷却した。N-メチル-N-ホルミルヒドラジンを、89~90重量%溶液として、89~91%収率にて単離した。
ガラスを焼き付けた反応容器に、カリウム tert-ブトキシド(1.5kg/kg,2.4等量)およびTHF(12.2kg/kg)を0℃で入れた。化合物4(1.0kg)、N-メチル-N-ホルミルヒドラジン(1.0kg/kg,2.30等量)およびTHF(5.3kg/kg,6.0L/kg)の混合物をゆっくりと加えた。反応容器の辺縁を、THF(0.5kg/kg)でリンスした。反応粗製物を、反応が完了するまで0℃でエージングさせた。水(5.0kg/kg)を加え、得られた混合物を0℃で30分間エージングさせて、40℃に加熱し、さらに30分間エージングした。層を分離し、水層を廃棄した。有機層をブライン(15wt%、5.7kg/kg)で洗った後に、総量が約5L/kgになるまで真空蒸留した。共沸乾燥の目的で、酢酸エチル(4x10L/kg)を用いた4回のプット/テイク蒸留を行った。粗生成物を20℃に冷却して、硫酸(0.66kg/kg,1.10当量)を加え、スラリーを2~3時間撹拌した。生成物を濾過により単離した。ケーキを酢酸エチル(2×6.5L/kg)とヘプタン(8L/kg)で連続的に洗い、45℃で真空乾燥した。化合物5を、99APかつ収率83%にて単離した。
ガラスを焼き付けた反応容器に、濃硫酸(4.5kg/kg)および化合物5(1.0kg)を、0~5℃で入れた。硝酸(68重量%,0.35kg/kg,1.2等量)を滴加した。混合物を、反応が完了するまで0~5℃で攪拌した。
窒素でフラッシュした高圧反応容器に、メタノール(8.0kg/kg)および化合物6(1.0kg)を入れた。酸素を慎重に排除して、炭酸水素ナトリウム(0.6kg/kg,2.0当量)およびPd/C(10%負荷、50%含水、0.02kg/kg)を加えた。反応容器を水素(41~46psi)で加圧し、反応混合物を20℃で6時間エージングして、その後45℃に加熱し、反応が完了するまでエージングした。反応容器に窒素をフラッシュして、反応粗生成物を濾過して、Pd/Cを除去した。メタノール(5kg/kg)を用いて、変換を促進させた。合わせた濾液を、総体積が約2.5L/kgになるまで真空蒸留した。水(10kg/kg)を加えて、総体積が約2.5L/kgになるまで粗生成物を真空蒸留した。粗生成物を70℃に加熱した。ブライン(25重量%,9.0kg/kg)を加えて、得られる粗生成物を、70℃で6時間攪拌した。0℃に冷却した後、粗生成物を、さらにエージングした。生成物を濾過により単離した。ケーキを、0℃に予冷した塩水(25重量%,2.0kg/kg)で洗い、45℃で真空乾燥した。化合物7を、99APかつ88%収率にて単離した。
工程1:化合物11および化合物12の製造
窒素を流したガラスを焼き付けた反応容器に、水(16.3L/kg)および水酸化ナトリウム(3.3kg,3.0等量)を入れた。混合物を、水酸化ナトリウムが完全に溶解するまで、エージングさせた。粗生成物を0℃に冷却した。d4-メタノール(1.0kg)およびTHF(4.5L/kg)を入れた。TsCl(6.3kg,1.2等量)/THF(6.3kg,7.1L/kg)の溶液を、2時間かけて攪拌した。粗生成物を、反応が完了するまで0℃で攪拌した。バッチを、20℃に温めた。層を分離した。集めた有機層を、MTBE(4.0kg,5.4L/kg)で希釈して、ブライン(25wt%,4.0kg,その後12kg)で2回洗った。有機層を、全体積がおおよそ10L/kgとなるまで真空蒸発させた。ACN(2×10L/kg)を用いる2回のプット/テイク蒸留を、共沸乾燥を目的として行った。粗生成物を20℃に冷却した。ACN(10.0kg,12.8L/kg)およびNaN(CHO)2(3.3kg,1.2当量)を添加した。粗生成物を65℃に加熱し、反応が完了するまで撹拌した。5℃に冷却した後、混合物を濾過し、粗ケーキをACN(2×2.5kg,2×3.2L/kg)で2回洗った。合わせた濾液を、総体積が約3L/kgになるまで真空下において蒸留した。粗生成物を20℃に冷却した。化合物12を、60~70%収率にて、80~85wt%の油として単離した。
ガラスを焼き付けた反応容器に、20℃で、化合物12(1.0kg)およびメタノール(3.9kg,5.0L/kg)を加えた。HCl/IPA溶液(5~6Normal,4.5kg,1.5等量)を加えた。得られる混合物を、50℃に加熱して、反応が完了するまで攪拌した。THF(10kg,11.2L/kg)をゆっくりと加えて、粗生成物を、0℃に2時間かけて冷却して、スラリーを得た。生成物を、濾過により単離した。ケーキを、THF(3.7kg,4.1L/kg)で洗い、45℃で真空乾燥させた。化合物13を、80%収率にて単離した。
メタノール(5.6kg,8.3L/kg)および化合物13(1.0kg)を、ガラスを焼き付けた反応容器に入れた。DBU(0.1kg)をゆっくりと加えた。粗生成物を1時間撹拌した。THF(12.4kg,13.9L/kg)を、ゆっくりと加えて、得られたスラリーを2時間エージングした。生成物を、濾過により単離した。ケーキを、THF(2.6kg,2.9L/kg)で洗い、真空下において45℃で乾燥させた。化合物13を、60%収率(第一回クラップ)にて単離した。母液を、全体積がおおよそ1L/kgとなるまで真空蒸留した。メタノール(2×2.8kg,2×3.6L/kg)を用いて、2回のプット/テイク蒸留を行い、溶液を濃縮して、~1L/kgとした。粗生成物を20℃に冷却した。THF(4.8kg,5.4L/kg)を加えて、得られたスラリーを2時間エージングさせた。生成物を濾過により単離した。ケーキを、THF(1.0kg)で洗い、真空下において45℃で乾燥させた。化合物13を、25%収率にて単離した(2回目の収集)。
微粒子された化合物(I)の形態Aの試料を、4週間、温度および湿度の様々な条件で貯蔵した。DSC、TGAおよびPXRDにより特徴付けられた物理的安定性を、2および4週間の時点で測定した。試料を4週間貯蔵した場合、その物理的形態における変化は検出されなかった。表2のデータは、試料の化学的安定性における測定値の変化が無かったことを示す。
APEXII CCDおよび単色Cu Kα照射(λ=1.54178Å)のMICROSTARマイクロフォーカス回転陽極X線発生器を備えたBruker kappa回折計を用いて、単結晶データを集めた。単結晶は、データ収集中は室温(約25℃)で存在する。
粉末X-線回折(PXRD)データを、Vantec-Q5000検出器を備えたBruker C2 GADDSを用いて得た。放射線は、Cu Kα(40KV, 40mA)であった。試料-検出器の距離は~20cmであった。入射光学システムには、ゲーベルミラーおよび0.3mmコリメーターが含まれる。粉末試料を、直径の1mm以下の密閉ガラスキャピラリー内において;このキャピラリーを、データ収集中に回転させた。データを、少なくとも1000秒の試料暴露時間にて2<2θ<35°の範囲について集めた。得られる2次回折アークを精密化し、~2から~30°2θの範囲内で0.05° 2θのステップサイズにて1次元PXRDパターンを作成した。
示差走査熱量測定(DSC)実験を、TA InstrumentsTM model Q2000で行った。試料(約2~6mg)を、アルミニウムパン内で秤量して、100mgまで正確に記録して、DSCに移した。機器を、50mL/minにて窒素ガスでパージした。データを、10℃/分の加熱速度で室温から300℃の間で収集した。プロットを、吸熱ピークの下方で行った。
熱重量分析(TGA)試験を、TA InstrumentsTM model Q5000で行った。試料(約10~30mg)を、事前に風袋重量を計ったプラチナパンに置いた。試料重量を、正確に測定して、計器により千ミリグラムまで記録した。炉を、100mL/minにて窒素ガスでパージした。データを、10℃/minの加熱速度にて、室温~300℃まで収集した。
水分収着等温線は、約10mgの試料を使用して、TA Instrument VTI-SA+Vapor Sorption Analyzerで集めた。試料を、0.0005重量%/分の損失率が10分間得られるまで60℃で乾燥させた。試料を、25℃で、かつ3または4、5、15、25、35、45、50、65、75、85、および95%の相対湿度(RH)で試験した。各相対湿度での平衡は、35分間で0.0003wt%/分の速度に達した時点または最大600分間の時点で到達した。
Claims (13)
- 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶体Aの製造方法であって、
(a)6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドである化合物(I)(2g)を、化合物(I)が溶解するまでTHF(143mL)および水(7mL)中で混合し、それによって溶液を形成し;
(b)該溶液をポリッシュ濾過し;
(c)ポリッシュ濾過した溶液を乾燥し、固体を得て;
(d)該固体を温度60℃でEtOAc(12mL)に懸濁し、スラリーを得て;
(e)得られたスラリーを温度60℃でエージングし、エージングしたスラリーを得て;
(f)エージングしたスラリーを濾過し、湿性ケーキを得て;
(g)湿性ケーキをEtOAc(5mL)で洗浄し;および
(h)洗浄した湿性ケーキを真空オーブン中、50℃~60℃の温度で乾燥する
ことを含む製造方法であって、得られた6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶体Aが、下記(i)~(iv):
(i)単位胞パラメーター:
a=8.90±0.05Å
b=10.48±0.05Å
c=11.34±0.05Å
α=96.7±0.5°
β=90.8±0.5°
γ=100.4±0.5°
空間群:P-1
単位胞あたりの分子数(Z):2
(ここで、該結晶体Aの単位胞パラメーターは、25℃の温度で測定されている);
(ii)7.8±0.2;8.7±0.2;10.1±0.2;12.0±0.2;12.4±0.2;13.0±0.2;15.8±0.2;18.9±0.2;19.3±0.2;および20.4±0.2から選択される4以上の2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む、粉末X線回折パターン(ここで、該結晶体AのPXRDパターンは、25℃の温度で測定されている);
(iii)264℃~269℃の範囲における吸熱;または
(iv)10.1±0.2および15.8±0.2の2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む、粉末X線回折パターン(ここで、該結晶体のPXRDパターンは、25℃の温度で測定されている);ならびに264℃~269℃の範囲の吸熱
の内の一つ以上から特徴付けられる、方法。 - (a)の混合を25℃で行う、請求項1に記載の方法。
- (b)のポリッシュ濾過を25℃で行う、請求項2に記載の方法。
- 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶体Aの製造方法であって、
(a)6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドである化合物(I)(10g)を、NMP(55mL)中で混合し、それによってスラリーを形成し;
(b)該スラリーを加熱し、NMP中で化合物(I)の溶液を得て;
(c)該溶液を62.5℃~85℃の範囲の温度でポリッシュ濾過し、濾液を得て;
(d)該濾液を70℃の温度で加熱し;
(e)加熱した濾液にIPA(30mL)を加え;
(f)得られた(e)を70℃の温度に冷却し、次いで1重量%の化合物(I)の種晶を加え;
(g)得られた(f)を1時間70℃でエージングし;
(h)得られた(g)にIPA(60mL)を加え;
(i)得られた(h)を-10℃に冷却し、冷スラリーを得て;
(j)冷スラリーを-10℃で12時間エージングし;
(k)エージングした冷スラリーを濾過し、結晶固体を得て;
(l)該結晶固体を2回、IPA(40mL)で洗浄し、湿性ケーキを得て;および
(m)湿性ケーキを真空オーブン中、50℃~100℃の温度で乾燥する
ことを含む製造方法であって、得られた6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶体Aが、下記(i)~(iv):
(i)単位胞パラメーター:
a=8.90±0.05Å
b=10.48±0.05Å
c=11.34±0.05Å
α=96.7±0.5°
β=90.8±0.5°
γ=100.4±0.5°
空間群:P-1
単位胞あたりの分子数(Z):2
(ここで、該結晶体Aの単位胞パラメーターは、25℃の温度で測定されている);
(ii)7.8±0.2;8.7±0.2;10.1±0.2;12.0±0.2;12.4±0.2;13.0±0.2;15.8±0.2;18.9±0.2;19.3±0.2;および20.4±0.2から選択される4以上の2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む、粉末X線回折パターン(ここで、該結晶体AのPXRDパターンは、25℃の温度で測定されている);
(iii)264℃~269℃の範囲における吸熱;または
(iv)10.1±0.2および15.8±0.2の2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む、粉末X線回折パターン(ここで、該結晶体のPXRDパターンは、25℃の温度で測定されている);ならびに264℃~269℃の範囲の吸熱
の内の一つ以上から特徴付けられる、方法。 - (b)において、スラリーを70℃に加熱する、請求項4に記載の方法。
- (h)において、IPAを1時間かけて加える、請求項5に記載の方法。
- (i)において、得られた(h)を3.5時間かけて-10℃に冷却する、請求項6に記載の方法。
- 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶体Aの製造方法であって、得られた6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶体Aが、
下記の単位胞パラメーター:
a=8.90±0.05Å
b=10.48±0.05Å
c=11.34±0.05Å
α=96.7±0.5°
β=90.8±0.5°
γ=100.4±0.5°
空間群:P-1
単位胞あたりの分子数(Z):2
(ここで、該結晶体Aの単位胞パラメーターは、25℃の温度で測定されている)
で特徴付けられる、請求項1に記載の方法。 - 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶体Aの製造方法であって、得られた6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶体Aが、
7.8±0.2;8.7±0.2;10.1±0.2;12.0±0.2;12.4±0.2;13.0±0.2;15.8±0.2;18.9±0.2;19.3±0.2;および20.4±0.2から選択される4以上の2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む、粉末X線回折パターン(ここで、該結晶体AのPXRDパターンは、25℃の温度で測定されている)
で特徴付けられる、請求項1に記載の方法。 - 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶体Aの製造方法であって、得られた6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶体Aが、
10.1±0.2および15.8±0.2の2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む、粉末X線回折パターン(ここで、該結晶体のPXRDパターンは、25℃の温度で測定されている);ならびに264℃~269℃の範囲の吸熱
で特徴付けられる、請求項1に記載の方法。 - 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶体Aの製造方法であって、得られた6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶体Aが、
下記の単位胞パラメーター:
a=8.90±0.05Å
b=10.48±0.05Å
c=11.34±0.05Å
α=96.7±0.5°
β=90.8±0.5°
γ=100.4±0.5°
空間群:P-1
単位胞あたりの分子数(Z):2
(ここで、該結晶体Aの単位胞パラメーターは、25℃の温度で測定されている)
で特徴付けられる、請求項4に記載の方法。 - 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶体Aの製造方法であって、得られた6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶体Aが、
7.8±0.2;8.7±0.2;10.1±0.2;12.0±0.2;12.4±0.2;13.0±0.2;15.8±0.2;18.9±0.2;19.3±0.2;および20.4±0.2から選択される4以上の2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む、粉末X線回折パターン(ここで、該結晶体AのPXRDパターンは、25℃の温度で測定されている)
で特徴付けられる、請求項4に記載の方法。 - 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶体Aの製造方法であって、得られた6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミドの結晶体Aが、
10.1±0.2および15.8±0.2の2θ値(CuKα λ=1.5418Å)を含む、粉末X線回折パターン(ここで、該結晶体のPXRDパターンは、25℃の温度で測定されている);ならびに264℃~269℃の範囲の吸熱
で特徴付けられる、請求項4に記載の方法。
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