BR112019020169A2 - processo para a preparação de 6-(ciclopropanoamido)-4-((2-metóxi-3-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-n-(metil-d3)piridazina-3-carboxamida - Google Patents

processo para a preparação de 6-(ciclopropanoamido)-4-((2-metóxi-3-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-n-(metil-d3)piridazina-3-carboxamida Download PDF

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Chen Ke
Deerberg Joerg
Lin Dong
Dummeldinger Michael
Inankur Bahar
V. Kolotuchin Sergei
Li Jun
J. Rogers Amanda
W. Rosso Victor
M. Simmons Eric
C. D. Soumeillant Maxime
S. Treitler Daniel
Wang Jianji
Zheng Bin
J. Smith Michael
Tymonko Steven
A. Strotman Neil
Benkovics Tamas
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Abstract

a presente invenção refere-se a um processo aperfeiçoado para a síntese de 6-(ciclopropanoamido)-4-((2-metóxi-3-(1-metil-1h-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-n-(metil-d3)piridazina-3-carboxamida da fórmula: (i) o composto i está atualmente em experiências clínicas para o tratamento de doenças autoimunes e autoinflamatórias tais como a psoríase.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 6-(CICLOPROPANOAMIDO)-4((2-METÓXI-3-(1 -METIL-1H-1,2,4-TRIAZOL-3-IL)FENIL)AMINO)-N-(METILD3)PIRIDAZINA-3-CARBOXAMIDA.
Referência Cruzada a Pedidos Relacionados [001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. NQ. 62/478.789, depositado em 30 de março de 2017, cuja revelação é incorporada aqui por referência.
Campo da Invenção [002] A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de 6-(ciclopropanoamido)-4-((2-metóxi-3-(1-metil-1 H-1,2,4triazol-3-il)fenil)amino)-N-(metil-d3)piridazina-3-carboxamida, uma inibidora de Tyk2 atualmente em experiências clínicas para o tratamento de doenças autoimunes e autoinflamatórias tal como a psoríase, bem como a novos intermediários usados no processo.
Fundamentos da Invenção [003] É descrito um processo para a preparação de 6(ciclopropanoamido)-4-((2-metóxi-3-(1 -metil-1 H-1,2,4-triazol-3il)fenil)amino)-N-(metil-d3)piridazina-3-carboxamida, da fórmula I:
Figure BR112019020169A2_D0001
MeO
O HN
Figure BR112019020169A2_D0002
(l) [004] O Composto I, as composições compreendendo o Composto I, e os métodos de uso do Composto I são descritos na Patente U.S NQ. 9.505.748 B2, que é cedida à presente cessionária e é incorporada aqui por referência em sua totalidade.
Petição 870190096389, de 26/09/2019, pág. 32/68
2/26
Sumário da Invenção [005] Em um primeiro aspecto, a invenção provê um processo para a preparação do Composto I da fórmula:
Figure BR112019020169A2_D0003
o HN
Figure BR112019020169A2_D0004
(l) compreendendo as etapas de [006] a) reação do composto 1 a da fórmula,
O OH
Figure BR112019020169A2_D0005
Composto 1a onde R é Ci-Ce alquila ou arila;
com reagentes de ativação para fornecer o Composto 2a da fórmula,
Figure BR112019020169A2_D0006
Composto 2a onde Xi e X2 são independentemente haleto ou sulfonato; e R é definido como acima, [007] b) reação subsequente do Composto 2a com uma base aquosa para fornecer 0 Composto 3a da fórmula,
Petição 870190096389, de 26/09/2019, pág. 33/68
3/26
Figure BR112019020169A2_D0007
Composto 3a onde M é H, Li, Na, K, Cs, Ca, Mg, ou Zn, e Xi e X2 são como definidos acima, [008] c) reação do Composto 3a, com 0 Composto 7 da fórmula
Figure BR112019020169A2_D0008
Composto 7 em um solvente adequado, e opcionalmente na presença de um ácido, uma base, ou sais de metal para fornecer 0 Composto 8a da fórmula,
Figure BR112019020169A2_D0009
o HN
Figure BR112019020169A2_D0010
Composto 8a onde M e X2são definidos como acima, [009] d) reação do composto 8a com 0 Composto 10 da fórmula o nh2
Composto 10 na presença de um catalisador de metal de transição adequado, um ligante, uma ou mais bases, e um ou mais solventes adequados para fornecer 0 Composto 9a da fórmula,
Petição 870190096389, de 26/09/2019, pág. 34/68
4/26
Figure BR112019020169A2_D0011
Composto 9a onde M é definido como acima, [0010] e) reação do composto 9a com o composto 13 (base livre ou seus sais) da fórmula d3c-nh2
Composto 13 na presença de um ou mais ativadores adequados, um ou mais solventes adequados, e opcionalmente uma base, para fornecer o produto final Composto I.
Em um segundo aspecto, a invenção provê um processo para preparação do Composto I da fórmula:
Figure BR112019020169A2_D0012
MeO
O HN
Figure BR112019020169A2_D0013
(l) compreendendo as etapas de [0011] a) reação de um Composto 1 da fórmula o OH
Figure BR112019020169A2_D0014
Composto 1
Petição 870190096389, de 26/09/2019, pág. 35/68
5/26 com POCI3 e opcionalmente uma base amina, seguida opcionalmente por um processamento aquoso tamponado para fornecer 0 Composto 2 da fórmula
Figure BR112019020169A2_D0015
Composto 2 [0012] b) reação subsequente do composto 2 com LiBr e DiPEA em água e acetonitrila para fornecer 0 Composto 3 da fórmula
Figure BR112019020169A2_D0016
Composto 3 [0013] c) reação do composto 3 com 0 composto 7 da fórmula
Figure BR112019020169A2_D0017
Composto 7 na presença de acetato de zinco em água e 2-propanol, para fornecer 0 Composto 8 da fórmula,
Figure BR112019020169A2_D0018
Composto 8 ou um seu hidrato ou solvato;
[0001 ] d) reação do composto 8 com 0 composto 10 da fórmula
Petição 870190096389, de 26/09/2019, pág. 36/68
6/26
Figure BR112019020169A2_D0019
Composto 10 em uma reação de acoplamento de C-N catalisada por paládio na presença de um ligante de fosfina, e base, usando-se um sistema de base dupla constituído de carbonato de potássio e DBU, seguida opcionalmente por isolamento de ácido acético aquoso, para fornecer o Composto 9 da fórmula
Figure BR112019020169A2_D0020
Composto 9 ou um seu hidrato ou solvato;
[0014] e) reação do Composto 9 com EDC ou outros agentes de acoplamento e o Composto 13 da fórmula cd3nh2 hci
Composto 13 para fornecer o produto final Composto I, que pode ser ulteriormente purificado por cristalização de NMP/IPA.
[0015] Em um terceiro aspecto da invenção, é provido um processo de preparação do Composto 7 da fórmula
Figure BR112019020169A2_D0021
Composto 7 compreendendo
Petição 870190096389, de 26/09/2019, pág. 37/68
7/26 [0016] a) a reação do composto 4a da fórmula
Figure BR112019020169A2_D0022
Composto 4a onde X3 é Cl, Br, I ou F;
com A/-metil-A/-formilidrazina e uma base adequada para fornecer 0 Composto 5a da fórmula
MeO
Figure BR112019020169A2_D0023
[0017] fórmula
X3
Composto 5a onde X3 é definido como acima
b) que é então nitrado para fornecer 0 Composto 6a da
Figure BR112019020169A2_D0024
Composto 6a onde X3 é definido como acima
c) que é subsequentemente reduzido para fornecer 0 [0018]
Composto 7.
[0019] Em um quarto aspecto da invenção, é provido um processo de preparação do Composto 7 da fórmula
Petição 870190096389, de 26/09/2019, pág. 38/68
8/26 [0020]
Figure BR112019020169A2_D0025
Figure BR112019020169A2_D0026
Composto 7 compreendendo
a) reação do composto 4 da fórmula
CN
MeO
Figure BR112019020169A2_D0027
ci
Composto 4 com A/-metil-A/-formilidrazina na presença de terc-butóxido de potássio para fornecer o Composto 5 da fórmula
Figure BR112019020169A2_D0028
Composto 5 [0021] b) que é então reagido com ácido nítrico na presença de ácido sulfúrico concentrado para fornecer o Composto 6 da fórmula
Figure BR112019020169A2_D0029
Composto 6 [0022] c) que é subsequentemente reagido com gás hidrogênio na presença de Pd/C, bicarbonato de sódio ou carbonato de sódio e metanol para fornecer o Composto 7.
Petição 870190096389, de 26/09/2019, pág. 39/68
9/26 [0023] Em um quinto aspecto da invenção, é provido um processo geral de preparação do Composto 13 da fórmula cd3nh2
Composto 13 compreendendo [0024] a) reação de d4-metanol da fórmula
CD3OD com reagentes de ativação para fornecer 0 composto 11 a da fórmula:
CD3X4
Composto 11 a onde X4 é independentemente haleto ou sulfonate, [0025] b) que é então reagido com diformilamida de sódio para fornecer 0 Composto 12 da fórmula
CHO D3C-N CHO
Composto 12 [0026] c) que é então hidrolisado para fornecer 0 Composto 13 da fórmula cd3nh2
Composto 13 [0027] O composto 13 pode ser isolado como a base livre, ou como um sal de HCI ou HBr.
[0028] Em um sexto aspecto da invenção, é provido um processo de preparação do Composto 13 da fórmula cd3nh2
Composto 13 compreendendo
Petição 870190096389, de 26/09/2019, pág. 40/68
10/26 [0029] a) reação de d4-metanol da fórmula cd3od com cloreto de tosila na presença de hidróxido de sódio aquoso para fornecer 0 composto 11 da fórmula:
CD3OTS
Composto 11 [0030] b) que é então reagido com diformilamida de sódio para fornecer 0 Composto 12 da fórmula
CHO
D,C-N
CHO
Composto 12 [0031] c) que é então hidrolisado na presença de cloridrato em metanol para fornecer 0 Composto 13 (como sal de cloridrato) da fórmula cd3nh2 hci
Composto 13 [0032] Em um sétimo aspecto da invenção, são providos novos intermediários identificados acima como os Compostos 5, 6, 8, 9 e 12.
[0033] Em um oitavo aspecto da invenção, são providos compostos 3, 5, 8 e 9 da fórmula como sua forma de sal ou de hidrato. Em particular,
O Cl
Figure BR112019020169A2_D0030
• xH2O
Composto 3b
Petição 870190096389, de 26/09/2019, pág. 41/68
11/26
Figure BR112019020169A2_D0031
• x HÜCi oy * X HCI
Composto 5b ou 5c
Figure BR112019020169A2_D0032
Composto 8b
Figure BR112019020169A2_D0033
MeO
O HN
Figure BR112019020169A2_D0034
Composto 9b [0034] Um outro aspecto da invenção provê o Composto I preparado pelo processo da reivindicação 1.
[0035] Um aspecto da invenção final provê um método para o tratamento de doenças autoimunes e autoinflamatórias tal como psoríase compreendendo a administração, a uma espécie de mamífero, de preferência de um ser humano, que necessita de uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I, em que o Composto I é preparado utilizando-se as novas etapas de processo da invenção.
[0036] Os processos da invenção têm várias vantagens importantes sobre a síntese anterior do Composto I. Em particular, devido à
Petição 870190096389, de 26/09/2019, pág. 42/68
12/26 sequência curta de etapas químicas, altos rendimentos e aperfeiçoamento de processo, a quantidade produzida, ciclo de tempo, e rendimento total foram dramaticamente aperfeiçoados. Adicionalmente, o processo que a consiste provê o Composto I em alta qualidade para o uso como um API farmacêutico.
[0037] Para a conversão do Composto 8(a) ao Composto 9(a), os processos do primeiro e do segundo aspectos são conduzidos na presença de um catalisador de paládio. Catalisadores de paládio preferidos incluem, mas não são limitados a, Pd(OAc)2, PdCl2(MeCN)2, Pd2(dba)3, Pd(dba)2, [(Allil)PdCI]2, [(Crotil)PdCI]2.
[0038] Os processos do primeiro e do segundo aspectos são também conduzidos na presença de um ligante. Ligantes preferidos incluem, mas não são limitados a, ligantes de fosfina tais como SL-J0091, SL-J009-2, SL-J002-1, SL-J002-2, DPEphos, Xantphos, DPPF, DCyPF, BINAP, ou seus derivados.
[0039] Os processos do primeiro e do segundo aspectos são também conduzidos na presença de uma base. Bases preferidas incluem, mas não são limitadas a, K2CO3, K3PO4, CS2CO3, DBU, DBN, TMG, ou suas combinações, particularmente DBU/K2CO3.
Descrição Detalhada da Invenção [0040] Os esquemas seguintes ilustram as etapas sintéticas aperfeiçoadas da invenção. Esses Esquemas são ilustrativos e não se destinam a limitar as técnicas possíveis que aqueles versados na técnica podem usar para fabricar os compostos descritos aqui.
[0041] Como mostrado abaixo no Esquema 1, a preparação geral do Composto I é descrita. O Composto 1a é reagido com um reagente de ativação para dar 0 Composto 2a de piridazina 4,6-diativado. Hidrólise de éster ocorre na presença de uma base para gerar 0 composto 3a como ácido carboxílico ou sua forma de sal. O Composto 3a pode ser seletivamente substituído na posição C4 com 0 composto
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13/26 através do contato com um ácido, base ou sal de metal apropriado, ou sob condições neutras na ausência de quaisquer aditivos, fornecendo o Composto 8a. O Composto 8a pode ser isolado como sua forma livre, ou opcionalmente como um sal com uma base apropriada. O Composto 8a, na presença de um metal, um apropriado ligante, e uma base, sofrerá um processo de acoplamento com o Composto 10 para formar o Composto 9a. Finalmente, o acoplamento do Composto 9a com o composto 13 ocorre na presença de um reagente de ativação e uma base opcional gera o Composto I.
Esquema 1
G ÕH Ο X,
Hídfoiise
Etapa 1 'Ν’ X;
| ttapa 3 tf aáteOv X
AO W' ·'^
A 1
MO' γ'Α·,
Etapa 5
Etapa 4
S.3 [0042] Como mostrado abaixo no
Esquema 2, a preparação do
Composto I é descrita.
[0043]
1,3-acetonadicarboxilato de dietila é sequencialmente tratado com 4-acetamidobenzenossulfonil azida e tributilfosfina e água, e ácido acético, para base de Hunig, gerar Etil 4,6diidroxipiridazina-3-carboxilato (Composto 1). Clorodesidratação com oxicloreto de fósforo fornece o dicloreto correspondente (Composto 2), que sofre hidrólise na presença de brometo de lítio e base de Hunig em
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14/26 acetonitrila aquosa para fornecer o carboxilato de lítio (Composto 3). Substituição aromática nucleofílica com o Ccomposto 7 ocorre na posição C4 do Composto 3, na presença de acetato de zinco, levando à formação do Composto 8 como um sal de zinco. Acoplamento subsequente com o Composto 10 é catalisado por acetato de paládio e um ligante de Josiphos para gerar o Composto 9. Finalmente, o Composto 9 sofre uma amidação com o Composto 13 na presença de EDC, HOBt e NMI, fornecendo o Composto I.
Esquema 2
Figure BR112019020169A2_D0035
rocvTEA
Figure BR112019020169A2_D0036
Figure BR112019020169A2_D0037
dipea
Figure BR112019020169A2_D0038
Figure BR112019020169A2_D0039
Figure BR112019020169A2_D0040
KOCuHCI «S %*
Figure BR112019020169A2_D0041
Eíapa 5 /rw.
H. zSí pT >®*sΓ I ,n í> HfU λ «.............................
PátOAtí., SL-jmfi
V çt
S&se?KS. .SCíta:ÍÍS «U, KfCCSj, ?§*<:
s
Γ tapa: 4
Esquema 3 [0044] Um outro processo da invenção é descrito no Esquema 3 mostrado abaixo. A preparação geral do Composto 7 é descrita. Uma ciclocondensação do composto 4a com A/-metil-A/-formilidrazina fornece o Composto 5a, que sofre nitração para dar o composto 6a. Redução então fornece o composto 7 correspondente.
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15/26 [0045] ’!< Ή
Xa rN // s
X'i
5a
Como mostrado abaixo no ft Ζ,Ν !Sd»Ç.3S· J
.........................* Μβθγ4^
OsH*’ Ό Η2Ν
6a Etapa 3 7
Esquema 4, a preparação de
Composto 7 é descrita.
[0046] O Composto 4 reage com A/-metil-A/-formilidrazina na presença de terc-butóxido de potássio para dar o Composto 5. O tratamento do Composto 5 com ácido nítrico e ácido sulfúrico concentrado fornece o Composto 6, que reage com o gás de hidrogênio na presença de Pd/C e carbonato de sódio ou bicarbonate de sódio para dar o Composto 7.
Esquema 4
Figure BR112019020169A2_D0042
[0047] Um outro processo da invenção é descrito no Esquema 5 mostrado abaixo. A preparação geral do Composto 13 é descrita. D4metanol reage com um reagente de ativação adequado para gerar o Composto 11a, que sofre deslocamento no tratamento da diformilamida de sódio para formar o Composto 12. A hidrólise subsequente gera o composto 13.
Esquema 5
Aiwação NaNfCHOb QHO hstóise
CD^OD -------» CD3X -------* D3C-NI ------*- CtKNH-j
CHO
11a 12 U
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16/26 [0048] Como mostrado abaixo no Esquema 6, a preparação do Composto 13 é descrita.
[0049] D4-metanol reage com cloreto de tosila na presença de hidróxido de sódio aquoso para dar o Composto 11. A reação desse composto com diformilamida de sódio fornece o Composto 12, que se hidrolisa na presença de metanol ácido para dar o Composto 13 como seu sal de cloridrato.
Esquema 6
TsCI
CD3OD ------aq NaOH
CD3OTs
NaN(CHO)2 ,CH0 HCI, MeOH
-------- D3C-N -----* CD3NH2«HCI
CHO
Exemplos [0050] A invenção agora será descrita pelos seguintes exemplo(s) de trabalho, que são concretizações preferidas da invenção. Todas as temperaturas estão em graus Celsius (°C) a não ser que de outra maneira indicado. Estes exemplos são ilustrativos ao invés de limitar e deve ser entendido que pode haver outras concretizações que caem dentro do espírito e do escopo da invenção como definido pelas suas reivindicações anexas.
[0051] Para facilidade de referência, as seguintes abreviações podem ser usadas aqui.
Abreviações
Abreviação Nome
ACN acetonitrila
AcOH ácido acético
AP percentagem de área
aq. aquoso
conc. concentrado
DBU 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
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17/26
Abreviação Nome
DIPEA Ν,Ν-diisopropiletilamina (base de Hunig)
EDC HCI cloridrato de 1-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
equiv. Equivalentes Molares
h hora(s)
HOBt 1-hidróxi benzotriazol
HPLC cromatografia líquida de alta pressão
IPA Álcool isopropílico
min minuto(s)
Me metila
NaOH Hidróxido de sódio
NMP n-metilpirrolidinona
RMN ressonânica magnética nuclear
Pd/C paládio sobre carbono
rt/RT temperatura ambiente
sat. saturado
í-BuOK Terc-butóxido de potássio
THF Tetraidrofurano
TsCI cloreto de p-toluenossulfonila
Exemplo 1 %
Suífbísr®
Totueno
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18/26 [0052] A um reator revestido com vidro foram carregados tolueno (0,26 Kg), sulfolano (3,4 Kg), Composto 1 (1,0 Kg) e POCI3 (2,7 Kg). O produto bruto foi resfriado para 0°C. Trietilamina (0,89 Kg) foi carregada, e a mistura bruta resultante foi aquecida a 65°C e foi envelhecida até que a reação alcançasse a conclusão. A massa de reação foi resfriada a 5°C.
[0053] Em um reator separado, água (7,5 Kg) foi carregada e foi resfriada a 5°C. A massa de reação foi adicionada lentamente à solução de água, mantendo a temperatura interna abaixo de 5°C. Água adicional (0,5 Kg) foi usada para enxaguar 0 reator e 0 auxiliar de transferência. A mistura resultante foi agitada a 5°C por 3 horas, então foi extraída com MTBE por três vezes (3 x 4,5 Kg). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sequencialmente com solução de tampão de pH 7 aquoso (5,0 L/Kg, 15% em peso de KH2PO4/K2HPO4) e água (2,5 Kg). O produto bruto foi destilado sob vácuo até que 0 volume total se tornasse cerca de 3 L/Kg. ACN (2 x 6,3 Kg) foi adicionado seguido por retro-destilações adicionais para ~3 L/Kg. O produto bruto foi resfriado a 20°C para fornecer 0 Composto 2 como 30-36% em peso de solução em 90-95% de rendimento.
Exemplo 2
Q | Oα
à K I UI® OIPEA I 1· H,0 γ 1 ............;........................~ uo' γ ® 23 [0054] ACN (2,7 Kg), brometo de lítio (1,18 Kg) e água (0,65 Kg) foram carregados para um reator revestido com vidro a 25°C. A solução bruta do Composto 2 preparada acima (reagente limitante) foi adicionada, seguida por DIPEA (1,82 Kg). A pasta resultante foi agitada a 2°C até que a reação atingisse a conclusão. O produto foi isolado por
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19/26 filtração. O sólido bruto foi lavado com ACN (1,6 Kg). A torta foi seca sob vácuo a 45°C. O Composto 3 foi isolado em 98 AP e 83% de rendimento.
Exemplo 3
Figure BR112019020169A2_D0043
Figure BR112019020169A2_D0044
Figure BR112019020169A2_D0045
C! ..... ...
'Ü Àgua. 2-prsparasl Η 1 j ____________„ z^^r' y''
3 8 [0055] Água (6,0 Kg, 6,0 L/Kg) e o composto 7 (1,0 Kg) foram carregados para um reator revestido com vidro a 25°C. Acetato de zinco desidrato (1,08 Kg, 1,0 equiv) foi adicionado, seguido por Composto 3 (1,28 Kg, 1,20 equiv). A linha do reator foi enxaguada com 2-propanol (0,79 Kg, 1,0 L/Kg) e água (1,50 Kg, 1,50 L/Kg). A solução homogênea resultante foi aquecida a 65°C e foi envelhecida até que a reação atingisse a conclusão. Água (7,0 Kg, 7,0 L/Kg) foi adicionada, e a mistura bruta foi resfriada a 20°C e foi envelhecida por 30 min. O produto foi isolado por filtração. O sólido bruto foi lavado sequencialmente com água (6,0 Kg, 6,0 L/Kg), água (6,0 Kg, 6,0 L/Kg), THF (5,3 Kg, 6,0 L/Kg) e THF (5,3 Kg, 6,0 L/Kg). A torta foi seca sob vácuo a 70°C. O Composto 8 foi isolado em 98 AP e 94% de rendimento.
Exemplo 4
Figure BR112019020169A2_D0046
10 S
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20/26 [0056] Um reator revestido com vidro separado foi lavado com nitrogênio. Tolueno (0,87 Kg, 1,0 L/Kg) e MeCN (0,79 Kg, 1,0 L/Kg) foram carregados, seguidos por (2fí)-1-[(1 fí)-1-[bis(1,1-dimetiletil) fosfino] etil]-
2-(dicicloenxifosfino)ferroceno (Josiphos SL-009-01) (14,1 g, 1,0% em mol) e acetato de paládio (2,9 g, 0,5% em mol). A linha do reator foi enxaguada com tolueno (0,43 Kg, 0,5 L/Kg). A solução de catalisador préformada resultante foi mantida sob nitrogênio até outro uso.
[0057] A 20°C, tolueno (3,46 Kg, 4,0 L/Kg) e ACN (1,57 Kg, 2,0 L/Kg) foram carregados para um reator revestido com vidro lavado com nitrogênio. O Composto 8 (1,00 Kg) foi adicionado, seguido por DBU (0,39 kg, 1,00 equiv). A linha do reator foi enxaguada com tolueno (0,43 Kg, 0,5 L/Kg). O Composto 10 (0,54 Kg, 2,5 equiv) e K2CO3 (325 grau de malha, 0,70 Kg, 2,0 equiv) foram adicionados à mistura de reação, seguido por tolueno (1,30 Kg, 1,5 L/Kg) e ACN (0,79 Kg, 1,0 L/Kg). A solução de catalisador pré-formada foi transferida para dentro da mistura de reação, que então foi aquecida a 75°C e foi agitada até que a reação alcançasse a conclusão.
[0058] O produto bruto de reação foi resfriado para 20°C. Ácido acético aquoso (50% de volume, 4,0 Kg, 4,0 L/Kg) foi carregado lentamente durante 0 curso de 1h. Ácido acético glacial (10,5 Kg, 10,0 L/Kg) foi então adicionado. A solução homogênea resultante foi lavada duas vezes com heptano (2 χ 3,42 kg, 2 χ 5,0 L/Kg). A camada aq. de fundo foi coletada e foi transferida para um reator limpo. Água (5,0 Kg, 5,0 L/Kg) foi adicionada, seguida pelas sementes do composto 9 (0,01 Kg, 1,0% em peso). A pasta foi envelhecida por duas horas a 20°C. Água adicional (2,0 Kg, 2,0 L/Kg) foi adicionada, e a pasta foi ulteriormente envelhecida por 6 h. O produto foi isolado por filtração. A torta bruta foi lavada com ACN aq. (50% de volume, 4,5 Kg, 5,0 L/Kg) seguido por ACN (3,9 Kg, 5,0 L/Kg). A torta foi seca sob vácuo a 65°C. O Composto 9 foi isolado em 98.5AP e 84% de rendimento.
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21/26
Exemplo 5
Γ*( Γ*(
Figure BR112019020169A2_D0047
13 I [0059] ΝΜΡ (2,06 Kg, 2,0 L/Kg) e ACN (0,78 Kg, 1,0 L/Kg) foram carregados para um reator revestido com vidro e foram agitados a 20°C. N-Metilimidazol (0,13 Kg, 0,7 eq), Composto 13 (0,17 Kg, 1,2 eq) e o Composto 9 (1,00 Kg) foram carregados à mistura de reação. A mistura foi aquecida a 65°C e foi envelhecida até se tornar homogênea. 20% de
HOBt úmido (0,17 Kg, 0,5 eq), seguido por EDC HCI (0,54 Kg, 1,4 eq) foram então carregados à mistura de reação. O reator foi enxaguado com ACN (0,78 Kg, 1,0 L/Kg), então a mistura resultante foi envelhecida a 65°C até a reação alcançar conclusão. A reação foi bruscamente resfriada por carregamento de água (1,0 Kg, 1 L/Kg), então foi diluída com ACN (3,0 Kg, 3 L/Kg). A mistura de reação foi envelhecida a 65°C por uma hora, antes do resfriamento a 0°C, e foi envelhecida por um adicional de 12 h a 0°C. O produto foi isolado por filtração. A torta úmida foi lavada com 2:1 Água:ACN (2,8 Kg, 3 L/Kg) então ACN (2,4 Kg, 3
L/Kg), antes da secagem sob vácuo total a 65°C. O Composto I foi isolado em >99,5% de pureza e 91% de rendimento.
[0060] Se necessário, o produto pode ser submetido a recristalização opcional como se segue.
[0061] NMP (6,2 kg, 6,0 L/Kg) e o Composto I (1,0 Kg) foram carregados para um reator revestido com vidro. A carga foi aquecida a
70°C para formar uma solução amarela-pálida, que foi então transferida através de um filtro polonês para um vaso limpo a 70°C. 2-Propanol (2,4 kg, 3 L/Kg) foi adicionada, seguido por sementes do Composto I
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22/26 (0,005 Kg, 0,005 Kg/Kg). Depois do envelhecimento por uma hora, 2propanol adicional (4,8 kg, 6 L/Kg) foi carregado durante o curso de duas horas (3 L/Kg/hr). A pasta foi envelhecida por uma hora a 70°C, foi resfriada lentamente a 0°C e foi envelhecida por 12 horas adicionais a
I foi isolado em >99,9% de pureza e 83% de
0°C. O produto foi isolado por filtração. A torta úmida foi lavada com 2propanol (2 x 3,1 kg, 2 x 4 L/Kg) antes da secagem sob vácuo total a 65°C. Composto rendimento.
Exemplo 6 h’n'nh
Me
H OMe
Η N
NH2
MeOH [0062] A um reator revestido com vidro foram carregados metanol (1,6 Kg/Kg, 2,0 L/Kg) e metil hidrazina (1 Kg) a 0°C, Metil formato (0,57 Kg/Kg, 1.1 equiv) foi adicionada gota a gota. O produto bruto foi aquecido a 20°C e foi envelhecido por 6 h adicionais. O produto bruto foi destilado sob vácuo até que o volume total se tornasse cerca de 0,5 L/Kg. Cinco destilações põe e tira, com 2-MeTHF (5 x 3,6 Kg/Kg) foram realizadas para a finalidade de secagem azeotrópica. O produto bruto foi resfriado para 20°C. N-Metil-N-formilidrazina foi isolada como 89-90% em peso de solução em 89-91% de rendimento
Exemplo 7
Figure BR112019020169A2_D0048
[0063] A um reator revestido com vidro foram carregados tercbutóxido de potássio (1,5 Kg/Kg, 2,4 equiv) e THF (12,2 Kg/Kg) a 0°C. Uma mistura do Composto 4 (1,0 Kg), A/-Metil-N-formilidrazina (1,0 Kg/Kg, 2,30 equiv) e THF (5,3 Kg/Kg, 6,0 L/Kg) foi adicionada
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23/26 lentamente. A linha do reator foi enxaguada com THF (0,5 Kg/Kg). O produto bruto de reação foi envelhecido a 0°C até que a reação atingisse a conclusão. Água (5,0 Kg/Kg) foi adicionada, e a mistura resultante foi envelhecida a 0°C por 30 min, foi aquecida a 40°C e foi envelhecida por adicional de 30 min. As camadas foram separadas e a camada aq. foi descartada. A camada orgânica foi lavada com salmoura (15% em peso,
5,7 Kg/Kg) antes da destilação sob vácuo até que o volume total se tornasse cerca de 5 L/Kg. Quatro destilações põe e tira com acetato de etila (4x10 L/Kg) foram realizadas para a finalidade de secagem azeotrópica. O produto bruto foi resfriado a 20°C. Ácido sulfúrico (0,66 Kg/Kg, 1,10 equiv) foi adicionado, e a pasta foi agitada por 2-3h. O produto foi isolado por filtração. A torta foi consecutivamente lavada com acetato de etila (2 x 6,5 L/Kg) e heptano (8 L/Kg), e foi seca sob vácuo a 4°C. O Composto 5 foi isolado em 99 AP e 83% de rendimento.
Exemplo 8
Figure BR112019020169A2_D0049
[0064] A um reator revestido com vidro foram carregados ácido sulfúrico concentrado (4,5 Kg/Kg) e o composto 5 (1,0 Kg) a 0-5°C. Ácido nítrico (68% em peso, 0,35 Kg/Kg, 1.2 equiv) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada a 0-5°C até que a reação atingisse a conclusão.
[0065] Em um reator separado, água (12 Kg/Kg) e metanol (6,5 Kg/Kg, 8,3 L/Kg) foram bem misturados a 20°C. O produto bruto de nitração foi transferido lentamente para dentro da mistura aquosa de metanol. A linha do reator foi enxaguada com metanol (0.5 Kg/Kg). O produto bruto foi aquecido 40-45°C. Hidróxido de amônio aq. (25% em
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24/26 peso, 7,4 Kg/Kg) foi adicionado lentamente. A pasta resultante foi resfriada a 20°C e foi agitada por 3 h. O produto bruto foi isolado por filtração. A torta foi lavada com água (2x6 L/Kg), e foi seca sob vácuo a 45°C. O Composto 6 foi isolado em 99 AP e 95% de rendimento.
Exemplo 9
Figure BR112019020169A2_D0050
Figure BR112019020169A2_D0051
[0066] A um reator de alta pressão lavado com nitrogênio foram carregados metanol (8,0 Kg/Kg) e o Composto 6 (1,0 Kg). Com exclusão cuidadosa de oxigênio, bicarbonate de sódio (0,6 Kg/Kg, 2,0 equiv) e Pd/C (10% de carregamento, 50% de umidade, 0,02 Kg/Kg) foram adicionados. O reator foi pressurizado com hidrogênio (282,70 317,16 kPa) (41-46 psi)), e a mistura de reação foi envelhecida a 20°C por 6h então foi aquecida a 45°C e foi envelhecida até que a reação alcançasse a conclusão. O reator foi lavado com nitrogênio, e o produto bruto de reação foi filtrado para remover Pd/C. Metanol (5 Kg/Kg) foi usado para auxiliar a transferência. Os filtrados combinados foram destilados sob vácuo até que o volume total se tornasse cerca de 2,5 L/Kg. Água (10 Kg/Kg) foi adicionada, e o produto bruto foi destilado sob vácuo até que o volume total se tornasse cerca de 2,5 L/Kg. O produto bruto foi aquecido 70°C. Salmoura (25% em peso, 9,0 Kg/Kg) foi adicionada, e o produto bruto resultante foi agitado por 6h a 70°C. Depois do resfriamento a 0°C, o produto bruto foi ulteriormente envelhecido por 6h. O produto foi isolado por filtração. A torta foi lavada com salmoura (pré-resfriada a 0°C, 25% em peso, 2,0 Kg/Kg), e foi seca sob vácuo a 45°C. O Composto 7 foi isolado em 99 AP e 88% de rendimento.
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25/26
Exemplo 10
cd3od NaOH TsCI CD3OTs NaN(CHO)2 ,CH0 -------- d3c-n CHO
11 12
[0067] A um reator revestido com vidro lavado com nitrogênio foram carregados água (16,3 L/Kg) e hidróxido de sódio (3,3 Kg, 3,0 equiv). A mistura foi envelhecida até que o hidróxido de sódio alcançasse totalmente a dissolução. O produto bruto foi resfriado a 0°C. D4-Metanol (1,0 Kg) e THF, (4,5 L/Kg) foram carregados. Uma solução de TsCI (6,3 Kg, 1,2 equiv) em THF (6,3 Kg, 7,1 L/Kg) foi adicionada durante o curso de duas horas. O produto bruto foi agitado a 0°C até que a reação atingisse a conclusão. A carga foi aquecida a 20°C. As camadas foram separadas. A camada orgânica coletada foi diluída com MTBE (4,0 Kg,
5,4 L/Kg), foi lavada com salmoura duas vezes (25% em peso, 4,0 Kg seguido por 12 Kg). A camada orgânica foi destilada sob vácuo até que o volume total se tornasse cerca de 10 L/Kg. Duas destilações põe e tira com ACN (2x10 L/Kg) foram realizadas para a finalidade de secagem azeotrópica. O produto bruto foi resfriado a 20°C. ACN (10,0 Kg, 12,8 L/Kg) e NaN(CHO)2 (3,3 Kg, 1.2 equiv) foram adicionados. O produto bruto foi aquecido a 65°C e foram agitados até que a reação atingisse a conclusão. Depois do resfriamento a 5°C, a mistura foi filtrada, e a torta bruta foi lavada com ACN duas vezes (2 χ 2,5 Kg, 2 χ 3,2 L/Kg). Os filtrados combinados foram destilados sob vácuo até que o volume total se tornasse cerca de 3 L/Kg. O produto bruto foi resfriado para 20°C. O Composto 12 foi isolado como um óleo com 80-85% em peso em 60-70% de rendimento.
Exemplo 11
CHO HCI
D3C-N -----► CD3NH2*HCI
CHO
13
Petição 870190096389, de 26/09/2019, pág. 56/68
26/26 [0068] A um reator revestido com vidro foram carregados Composto 12 (1,0 Kg) e metanol (3,9 Kg, 5,0 L/Kg) a 20°C. Uma solução de HCI em IPA (5-6 N, 4,5 Kg, 1.5 equiv) foi adicionada. A mistura resultante foi aquecida a 50°C e agitada até que a reação atingisse a conclusão. THF (10 Kg, 11,2 L/Kg) foi adicionado lentamente e o produto bruto foi resfriado a 0°C no período de duas horas para fornecer uma pasta. O produto foi isolado por filtração. A torta foi lavada com THF (3,7 Kg, 4,1 L/Kg), e foi seca sob vácuo a 45°C. O Composto 13 foi isolado em 80% de rendimento.
[0069] Se necessário, o produto pode ser submetido a recristalização opcional como se segue.
[0070] Metanol (5,6 Kg, 8,3 L/Kg) e o Composto 13 (1,0 Kg) foram carregados para um reator revestido com vidro. DBU (0,1 Kg) foi adicionada lentamente. O produto bruto foi agitado por uma hora. THF (12,4 Kg, 13,9 L/Kg) foi adicionada lentamente, e a pasta resultante foi envelhecida por duas horas. O produto foi isolado por filtração. A torta foi lavada com THF (2,6 Kg, 2,9 L/Kg), e foi seca sob vácuo a 45°C. O Composto 13 foi isolado em 60% de rendimento (primeira colheita). A água mãe foi destilada sob vácuo até que o volume total se tornasse cerca de 1 L/Kg. Duas destilações põe e tira com metanol (2 x 2.8 Kg, 2 x 3.6 L/Kg) foram realizadas e a solução foi concentrada de volta para ~ 1 L/Kg. O produto bruto foi resfriado a 20°C. THF (4,8 Kg, 5,4 L/Kg) foi adicionada, e a pasta resultante foi envelhecida por duas horas. O produto foi isolado por filtração. A torta foi lavada com THF (1,0 Kg), e foi seca sob vácuo a 45°C. O Composto 13 foi isolado em 25% de rendimento (2a· colheita).

Claims (12)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Processo para a preparação do Composto I caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula
    Figure BR112019020169A2_C0001
    MeO.
    O HN
    Figure BR112019020169A2_C0002
    (l) compreendendo as etapas de
    a) reagir o Composto 1 a da fórmula,
    O OH
    Figure BR112019020169A2_C0003
    Composto 1a onde R é Ci-Ce alquila ou arila;
    com reagentes de ativação para fornecer o Composto 2a da fórmula
    Figure BR112019020169A2_C0004
    Composto 2a onde Xi e X2 são independentemente haleto ou sulfonato; e R é definido como acima,
    b) reagir subsequente 0 Composto 2a com uma base aquosa para fornecer 0 Composto 3a da fórmula,
    Petição 870190096389, de 26/09/2019, pág. 58/68
  2. 2/10
    Ο X!
    MO'
    Figure BR112019020169A2_C0005
    Composto 3a onde M é H, Li, Na, K, Cs, Ca, Mg, ou Zn, e Xi e X2 são como definidos acima,
    c) reagir 0 Composto 3a, com 0 Composto 7 da fórmula
    MeO h2n
    Composto 7 em um solvente adequado, e opcionalmente na presença de um ácido, uma base, ou sais de metal para fornecer 0 Composto 8a da fórmula,
    MO
    Composto 8a onde M e X2são definidos como acima,
    d) reagir 0 Composto 8a com 0 Composto 10 da fórmula o
    nh2
    Composto 10 na presença de um catalisador de metal de transição adequado, um ligante, uma ou mais bases, e um ou mais solventes adequados para fornecer 0 Composto 9a da fórmula,
    Petição 870190096389, de 26/09/2019, pág. 59/68
  3. 3/10
    Figure BR112019020169A2_C0006
    Composto 9a onde M é definido como acima,
    e) reagir o Composto 9a com o Composto 13, ou uma base livre ou sal do mesmo, da fórmula d3c-nh2
    Composto 13 na presença de um ou mais ativadores adequados, um ou mais solventes adequados, e opcionalmente uma base, para fornecer 0 Composto I.
    2. Processo para a preparação do Composto I caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula
    Figure BR112019020169A2_C0007
    MeO
    O HN
    Figure BR112019020169A2_C0008
    compreendendo as etapas de
    a) reagir Composto 1 da fórmula
    0 OH
    Figure BR112019020169A2_C0009
    Composto 1
    Petição 870190096389, de 26/09/2019, pág. 60/68
  4. 4/10 com POCI3 e opcionalmente uma base amina, seguida opcionalmente por um processamento aquoso tamponado para fornecer 0 Composto 2 da fórmula
    Figure BR112019020169A2_C0010
    Composto 2
    b) reagir subsequente 0 Composto 2 com LiBr e DiPEA em água e acetonitrila para fornecer 0 Composto 3 da fórmula o ci
    Figure BR112019020169A2_C0011
    Composto 3
    c) reagir 0 Composto 3, com 0 Composto 7 da fórmula
    Figure BR112019020169A2_C0012
    Composto 7 na presença de acetato de zinco em água e 2-propanol, para fornecer 0 Composto 8 da fórmula,
    Figure BR112019020169A2_C0013
    Composto 8 ou um seu hidrato ou solvato;
    Petição 870190096389, de 26/09/2019, pág. 61/68
  5. 5/10
    d) reagir o Composto 8 com o Composto 10 da fórmula o
    nh2
    Composto 10 em uma reação de acoplamento de C-N catalisada por paládio na presença de um ligante de fosfina, e base, usando-se um sistema de base dupla constituído de carbonato de potássio e DBU, seguida opcionalmente por isolamento de ácido acético aquoso, para fornecer o Composto 9 da fórmula
    Figure BR112019020169A2_C0014
    Composto 9 ou um seu hidrato ou solvato;
    e) reação do composto 9 com EDC ou outros agentes de acoplamento e o Composto 13 da fórmula
    CD3NH2 HCI
    Composto 13 para fornecer 0 Composto I, que pode ser ulteriormente purificado por cristalização em NMP/IPA.
    3. Processo para a preparação do Composto 7 caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula
    Figure BR112019020169A2_C0015
    Composto 7
    Petição 870190096389, de 26/09/2019, pág. 62/68
  6. 6/10
    Figure BR112019020169A2_C0016
    compreendendo
    a) reagir o composto 4a da fórmula
    MeO x3
    Composto 4a onde X3 é Cl, Br, I ou F;
    com A/-metil-A/-formilidrazina e uma base adequada para fornecer 0 Composto 5a da fórmula
    Figure BR112019020169A2_C0017
    Composto 5a
    b) que é então nitrado para fornecer 0 Composto 6a da fórmula
    Figure BR112019020169A2_C0018
    Composto 6a
    c) que é subsequentemente reduzido para fornecer 0 Composto 7.
    4. Processo para a preparação do Composto 7 caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula
    Figure BR112019020169A2_C0019
    Composto 7 compreendendo
    Petição 870190096389, de 26/09/2019, pág. 63/68
  7. 7/10
    a) reagir 0 Composto 4 da fórmula CN
    MeO
    Figure BR112019020169A2_C0020
    ci
    Composto 4 com A/-metil-A/-formilidrazina na presença de terc-butóxido de potássio para fornecer 0 Composto 5 da fórmula
    MeO
    Figure BR112019020169A2_C0021
    Cl
    Composto 5
    b) que é então reagido com ácido nítrico na presença de ácido sulfúrico concentrado para fornecer o Composto 6 da fórmula
    Figure BR112019020169A2_C0022
    Composto 6
    c) que é subsequentemente reagido com gás hidrogênio na presença de Pd/C, bicarbonate de sódio ou carbonato de sódio e metanol para fornecer 0 Composto 7.
    5. Processo para a preparação do composto 13 da fórmula cd3nh2 ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende
    a) reagir d4-metanol da fórmula cd3od com reagentes de ativação para fornecer 0 Composto 11 a da fórmula:
    Petição 870190096389, de 26/09/2019, pág. 64/68
  8. 8/10 cd3x4
    Composto 11a onde X4 é independentemente haleto ou sulfonato,
    b) que é então reagido com diformilamida de sódio para fornecer 0 Composto 12 da fórmula
    CHO
    D3C-N
    CHO
    Composto 12
    c) que é então hidrolisado para fornecer 0 Composto 13.
    6. Processo para a preparação do Composto 13 da fórmula cd3nh2
    Composto 13 caracterizado pelo fato de que compreende
    a) reagir d4-metanol da fórmula
    CD3OD com cloreto de tosila na presença de hidróxido de sódio aquoso para fornecer 0 Composto 11 da fórmula:
    CD3OTS
    Composto 11
    b) que é então reagido com diformilamida de sódio para fornecer 0 Composto 12 da fórmula
    CHO
    D,C-N
    CHO
    Composto 12
    c) que é então hidrolisado na presença de cloridrato em metanol para fornecer 0 Composto 13 como seu sal de cloridrato da fórmula cd3nh2 hci
    Composto 13
    Petição 870190096389, de 26/09/2019, pág. 65/68
  9. 9/10
    7. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre os seguintes
    Figure BR112019020169A2_C0023
    ou um seu sal ou hidrato.
    8.
    Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que apresenta
    Figure BR112019020169A2_C0024
    (Zn)0.5O
    Figure BR112019020169A2_C0025
    ci ou um seu hidrato.
    9. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que apresenta
    Petição 870190096389, de 26/09/2019, pág. 66/68
  10. 10/10
    Figure BR112019020169A2_C0026
    ou um seu hidrato.
    10. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que apresenta
    Figure BR112019020169A2_C0027
    ou * x HCI
  11. 11. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula
    Figure BR112019020169A2_C0028
    • xH2O
  12. 12. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula
    Figure BR112019020169A2_C0029
    o HN
    Figure BR112019020169A2_C0030
    preparado pelo processo como definido na reivindicação 1.
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