ES2970229T3 - Proceso para la preparación de 6-(ciclopropanamido)-4-((2-metoxi-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-N-(metil-d3)piridazina-3-carboxamida - Google Patents

Proceso para la preparación de 6-(ciclopropanamido)-4-((2-metoxi-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-N-(metil-d3)piridazina-3-carboxamida Download PDF

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Ke Chen
Joerg Deerberg
Dong Lin
Michael Dummeldinger
Bahar Inankur
Sergei V Kolotuchin
Jun Li
Amanda J Rogers
Victor W Rosso
Eric M Simmons
Maxime C D Soumeillant
Daniel S Treitler
Jianji Wang
Bin Zheng
Michael J Smith
Neil A Strotman
Steven Tymonko
Tamas Benkovics
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Abstract

La invención se refiere a un proceso mejorado para sintetizar 6-(ciciopropaneamido)-4-((2-metoxi-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-N. -(metil-d3)piridazina-3-carboxamida de fórmula: El compuesto I se encuentra actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y autoinflamatorias tales como psoriasis. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Proceso para la preparación de 6-(ciclopropanamido)-4-((2-metoxi-3-(1-metiMH-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-N-(metil-d3)piridazina-3-carboxamida
Campo de la invención
La invención se refiere en general a un proceso para la preparación de 6-(ciclopropanamido)-4-((2-metoxi-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-N-(metil-d3)piridazina-3-carboxamida, un inhibidor de Tyk2 que se encuentra actualmente en ensayos clínicos para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias y autoinflamatorias tales como la psoriasis, así como a intermedios novedosos usados en el proceso.
Antecedentes de la invención
Se divulga un proceso para la preparación de 6-(ciclopropanamido)-4-((2-metoxi-3-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)amino)-N-(metil-d3)piridazina-3-carboxamida, de fórmula I:
El Compuesto I, las composiciones que comprenden el Compuesto I, y los métodos de uso del Compuesto I se divulgan en la patente de EE.UU. n.° 9505748 B2.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un proceso para la preparación del compuesto 7 de acuerdo con la reivindicación 1.
La presente invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3.
En el presente documento se divulga un proceso para la preparación del Compuesto I de fórmula:
que comprende las etapas de
a) hacer reaccionar un compuesto 1a de fórmula,
Compuesto 1a
donde R es alquilo Ci-C6 o arilo;
con reactivos de activación para producir un Compuesto 2a de fórmula,
Compuesto 2a
donde X1 y X2 son independientemente haluro o sulfonato; y R se define como anteriormente,
b) hacer reaccionar posteriormente el Compuesto 2a con una base acuosa para producir un Compuesto 3a de fórmula,
Compuesto 3a
donde M es H, Li, Na, K, Cs, Ca, Mg, o Zn, y X1 y X2 son como se han definido anteriormente,
c) hacer reaccionar el Compuesto 3a, con un Compuesto 7 de fórmula
Compuesto 7
en un disolvente adecuado y opcionalmente en presencia de un ácido, una base o sales metálicas para producir un Compuesto 8a de fórmula,
donde M y X2 se definen como anteriormente,
d) hacer reaccionar el Compuesto 8a con un Compuesto 10 de fórmula
Compuesto 10
en presencia de un catalizador de metal de transición adecuado, un ligando, una o más bases y uno o más disolventes adecuados para producir un Compuesto 9a de fórmula,
donde M se define como anteriormente,
e) hacer reaccionar el Compuesto 9a con un Compuesto 13 (base libre o sales de este) de fórmula
D3C-NH2 Compuesto 13
en presencia de uno o más activadores adecuados, uno o más disolventes adecuados y opcionalmente una base, para producir un producto final, el Compuesto I.
En el presente documento se divulga un proceso para la preparación del Compuesto I de fórmula:
que comprende las etapas de
a) hacer reaccionar un compuesto 1 de fórmula
Compuesto 1
con POCl3 y opcionalmente una base de amina, seguido opcionalmente por un tratamiento final acuoso tamponado para producir un Compuesto 2 de fórmula
Compuesto 2
b) hacer reaccionar posteriormente el Compuesto 2 con LiBr y DiPEA en agua y acetonitrilo para producir un Compuesto 3 de fórmula
Compuesto 3
c) hacer reaccionar el Compuesto 3, con un Compuesto 7 de fórmula
Compuesto 7
en presencia de acetato de zinc en agua y 2-propanol, para producir un Compuesto 8 de fórmula,
o un hidrato o solvato de este;
d) hacer reaccionar el Compuesto 8 con un Compuesto 10 de fórmula
Compuesto 10
en una reacción de acoplamiento C-N catalizada por paladio en presencia de un ligando de fosfina y una base, usando un sistema de doble base compuesto por carbonato de potasio y DBU, seguido opcionalmente por un aislamiento del ácido acético acuoso, para producir un Compuesto 9 de fórmula
o un hidrato o solvato de este;
e) hacer reaccionar el Compuesto 9 con EDC u otros agentes de acoplamiento y un Compuesto 13 de fórmula CD3NH2 HCl Compuesto 13
para producir un producto final, el Compuesto I, que puede purificarse adicionalmente por cristalización en NMP/IPA.
En un aspecto de la invención, se proporciona un proceso de preparación del Compuesto 7 de fórmula
Compuesto 7
que comprende
a) hacer reaccionar un compuesto 4a de fórmula
Compuesto 4a
donde X3 es Cl, Br, I o F;
con N-metil-N-formilhidrazina y una base adecuada para producir el Compuesto 5a de fórmula
donde X3 se define como anteriormente
b) que se nitra después para producir el Compuesto 6a de fórmula
donde X3 se define como anteriormente
c) que se reduce posteriormente para dar el Compuesto 7.
En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso de preparación del Compuesto 7 de fórmula
Compuesto 7
que comprende
a) hacer reaccionar un compuesto 4 de fórmula
Compuesto 4
con N-metil-N formilhidrazina en presencia de ferc-butóxido de potasio para producir el Compuesto 5 de fórmula
b) que se hace reaccionar después con ácido nítrico en presencia de ácido sulfúrico concentrado para producir el Compuesto 6 de fórmula
c) que se hace reaccionar posteriormente con gas hidrógeno en presencia de Pd/C, bicarbonato de sodio o carbonato de sodio y metanol para producir el Compuesto 7.
En el presente documento se divulga un proceso general de preparación del Compuesto 13 de fórmula CD3NH2 Compuesto 13
que comprende
a) hacer reaccionar metanol-d4 de fórmula
CD3OD
con reactivos de activación para producir un Compuesto 11a de fórmula:
CD3X4 Compuesto 11a
donde X4 es independientemente haluro o sulfonato,
b) que se hace reaccionar después con diformilamida de sodio para producir el Compuesto 12 de fórmula
/CHO
D3C-N
CHO
Compuesto 12
c) que se hidroliza después para producir el Compuesto 13 de fórmula
CD3NH2Compuesto 13
El compuesto 13 se puede aislar como base libre o como una sal de HCl o HBr.
En el presente documento se divulga un proceso de preparación del Compuesto 13 de fórmula
CD3NH2Compuesto 13
que comprende
a) hacer reaccionar metanol-d4 de fórmula
CD3OD
con cloruro de tosilo en presencia de hidróxido de sodio acuoso para producir el compuesto 11 de fórmula:CD3OTSCompuesto 11
b) que se hace reaccionar después con diformilamida de sodio para producir el Compuesto 12 de fórmula
/CHO
D3C-N
CHO
Compuesto 12
c) que se hidroliza después en presencia de clorhidrato en metanol para producir el Compuesto 13 (como sal de clorhidrato) de fórmula
CD3NH2 HClCompuesto 13.
En otro aspecto de la invención, se proporcionan intermedios novedosos identificados anteriormente como los Compuestos 5 y 6. También se divulgan en el presente documento los compuestos intermedios novedosos 8, 9 y 12. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona el compuesto 5 de la fórmula como su forma de sal o de hidrato. Divulgados también en el presente documento, se proporcionan los compuesto 3, 8 y 9 de la fórmula como su forma de sal o de hidrato. En particular,
Compuesto 9b
En el presente documento también se divulga el Compuesto (I) para uso en un método para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias y autoinflamatorias tales como la psoriasis que comprende administrar a una especie de mamífero, preferentemente, un ser humano, que lo necesite, una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto I, en donde el Compuesto I se prepara utilizando la novedosas etapas del proceso de la invención.
Los procesos descritos en el presente documento presentan varias ventajas importantes con respecto a las síntesis anteriores del Compuesto I. En particular, debido a la corta secuencia de etapas químicas, los altos rendimientos y la mejora del proceso, la capacidad de producción, el tiempo de ciclo y el rendimiento global se han mejorado drásticamente. De manera adicional, el proceso proporciona consistentemente el Compuesto I de alta calidad para su uso como PA farmacéutico.
Para la conversión del Compuesto 8(a) en el Compuesto 9(a), los procesos del primer y segundo aspectos se llevan a cabo en presencia de un catalizador de paladio. Los catalizadores de paladio preferidos incluyen, pero sin limitación, Pd(OAc)2, PdCl2(MeCN)2, Pd2(dba)s, Pd(dba)2, [(alilo)PdCl]2, [(crotilo)PdCl]2.
Los procesos del primer y segundo aspectos también se llevan a cabo en presencia de un ligando. Los ligandos preferidos incluyen, pero sin limitación,ligandos de fosfina tales como SL-J009-1, SL-J009-2, SL-J002-1, SL-J002-2, DPEphos, Xantphos, DPPF, DCyPF, BINAP, o derivados de estos.
Los procesos del primer y segundo aspectos también se llevan a cabo en presencia de una base. Las bases preferidas incluyen, pero sin limitación, K2CO3, K<b>PO4, Cs2CO3, DBU, DBN, TMG o combinaciones de estos, particularmente DBU/K2CO3.
Descripción detallada de la invención
Los siguientes esquemas ilustran las etapas sintéticas mejoradas de la invención. Estos Esquemas son ilustrativos y no pretenden limitar las posibles técnicas que un experto en la materia pueda usar para fabricar los compuestos divulgados en el presente documento. El objeto de la presente invención se define en las reivindicaciones.
Como se muestra a continuación en el Esquema 1, se describe la preparación general del compuesto I. El compuesto 1a se hace reaccionar con un reactivo de activación para dar una piridazina 4,6-desactivada, el Compuesto 2a. La hidrólisis del éster se produce en presencia de una base para generar un compuesto 3a como ácido carboxílico o su forma de sal. El compuesto 3a puede sustituirse selectivamente en la posición C4 con el compuesto 7 mediante el contacto con un ácido, base o sal metálica apropiado o en condiciones neutras en ausencia de cualquier aditivo, produciendo un Compuesto 8a. El Compuesto 8a puede aislarse en su forma libre u opcionalmente como una sal con una base apropiada. El Compuesto 8a, en presencia de un metal, un ligando y una base apropiados, se someterá a un proceso de acoplamiento con un compuesto 10 para formar un Compuesto 9a. Por último, el acoplamiento del compuesto 9a con un compuesto 13 se produce en presencia de un reactivo de activación y una base opcional, generando el compuesto I.
Esquema 1
Como se muestra a continuación en el Esquema 2, se describe la preparación del Compuesto I. El 1,3 acetonadicarboxilato de dietilo se trata secuencialmente con azida de 4-acetamidobencensulfonilo y base de Hunig, tributilfosfina y agua y ácido acético, para generar 4,6-dihidroxipiridazina-3-carboxilato de etilo (Compuesto 1). La clorodeshidratación con oxicloruro de fósforo produce el dicloruro correspondiente (Compuesto 2), que se somete a hidrólisis en presencia de bromuro de litio y base de Hunig en acetonitrilo acuoso para producir el carboxilato de litio (Compuesto 3). La sustitución aromática nucleofílica con un compuesto 7 tiene lugar en la posición C4 del compuesto 3, en presencia de acetato de zinc, dando lugar a la formación del compuesto 8 como sal de zinc. El acoplamiento posterior con un compuesto 10 es catalizado por acetato de paladio y un ligando Josiphos para generar un compuesto 9. Finalmente, el compuesto 9 se somete a una amidación con un compuesto 13 en presencia de EDC, HOBt y NMI, produciendo el compuesto I.
Esquema 2
Un proceso de la invención se divulga en el Esquema 3 que se muestra a continuación. Se describe la preparación general del compuesto 7. Una ciclocondensación del compuesto 4a con W-metil-W-formilhidrazina produce un compuesto 5a, que se somete a nitración para dar un compuesto 6a. La reducción proporciona entonces el compuesto 7 correspondiente.
Como se muestra a continuación en el Esquema 4, se describe la preparación del Compuesto 7. El compuesto 4 reacciona con W-metil-W-formilhidrazina en presencia de ferc-butóxido de potasio para dar un compuesto 5. El tratamiento del compuesto 5 con ácido nítrico y ácido sulfúrico concentrado proporciona un compuesto 6, que reacciona con gas hidrógeno en presencia de Pd/C y carbonato de sodio o bicarbonato de sodio para dar un compuesto 7.
compuesto 13. El metanol-d4 reacciona con un reactivo de activación adecuado para generar un compuesto 11a, que experimenta un desplazamiento tras el tratamiento de diformilamida de sodio para formar un compuesto 12. La hidrólisis posterior genera un compuesto 13.
Esquema 5
Activación NaN{CHO)2 CHO hidrólisis CD3OD --------------- -- CD3X D3C -N ---------------- CD3NHz CHO
11a 12 13Como se muestra a continuación en el Esquema 6, se describe la preparación del Compuesto 13. El metanol -d4 reacciona con cloruro de tosilo en presencia de hidróxido de sodio ac. para dar un compuesto 11. La reacción de este compuesto con diformilamida de sodio proporciona un compuesto 12, que se hidroliza en presencia de metanol ácido para dar un compuesto 13 como su sal de clorhidrato.
Ejemplos
La invención se describirá adicionalmente a continuación por medio del ejemplo o ejemplos prácticos siguientes, que son realizaciones preferidas de la invención. Todas las temperaturas son en grados Celsius (°C), a menos que se indique lo contrario. Estos ejemplos son ilustrativos más que limitantes.
Para facilitar la referencia, pueden usarse las siguientes abreviaturas en el presente documento.
Abreviaturas
Ejemplo de referencia 1
En un reactor revestido de vidrio se cargaron tolueno (0,26 kg), sulfolano (3,4 kg), el compuesto 1 (1,0 kg) y POCI3 (2,7 kg). El crudo se enfrió a 0 °C. Se cargó trietilamina (0,89 kg), y la mezcla cruda resultante se calentó a 65 °C y se envejeció hasta que la reacción se completó. La masa de reacción se enfrió a 5 °C.
En un reactor separado, se cargó agua (7,5 kg) y se enfrió a 5 °C. La masa de reacción se añadió lentamente a la solución de agua, manteniendo la temperatura interna por debajo de los 5 °C. Se usó agua adicional (0,5 kg) para enjuagar el reactor y facilitar la transferencia. La mezcla resultante se agitó a 5 °C durante 3 horas, luego se extrajo con MTBE tres veces (3 x 4,5 kg). Las capas orgánicas combinadas se lavaron secuencialmente con una solución tampón ac. con pH 7 (5,0 l/kg, un 15 % en peso de KH2PO4/K2HPO4) y agua (2,5 kg). El crudo se destiló al vacío hasta que el volumen total llegó a ser de aproximadamente 3 l/kg. Se añadió ACN (2 x 6,3 kg) seguido de destilaciones adicionales hasta volver a ~3 l/kg. El crudo se enfrió a 20 °C para producir unCompuesto 2como una solución al 30 36 % en peso con un rendimiento del 90-95 %.
Ejemplo de referencia 2
Se cargaron ACN (2,7 kg), bromuro de litio (1,18 kg) y agua (0,65 kg) en un reactor revestido de vidrio a 25 °C. Se añadió la solución cruda delCompuesto 2preparada anteriormente (reactivo limitante), seguido de DIPEA (1,82 kg). La suspensión resultante se agitó a 25 °C hasta que la reacción se completó. El producto se aisló por filtración. El sólido crudo se lavó con ACN (1,6 kg). La torta se secó al vacío a 45 °C. ElCompuesto 3se aisló con un PA de 98 y un rendimiento del 83 %.
Ejemplo de referencia 3
Se cargaron agua (6,0 kg, 6,0 l/kg) y elcompuesto 7(1,0 kg) en un reactor revestido de vidrio a 25 °C. Se añadió acetato de zinc dihidrato (1,08 kg, 1,0 eq), seguido delcompuesto 3(1,28 kg, 1,20 eq). La línea del reactor se enjuagó con 2-propanol (0,79 kg, 1,0 l/kg) y agua (1,50 kg, 1,50 l/kg). La solución homogénea resultante se calentó a 65 °C y se envejeció hasta que la reacción se completó. Se añadió agua (7,0 kg, 7,0 l/kg), y la mezcla cruda se enfrió a 20 °C y se envejeció durante 30 min. El producto se aisló por filtración. El sólido crudo se lavó secuencialmente con agua (6,0 kg, 6,0 l/kg), agua (6,0 kg, 6,0 l/kg), THF (5,3 kg, 6,0 l/kg) y THF (5,3 kg, 6,0 l/kg). La torta se secó al vacío a 70 °C. ElCompuesto 8se aisló con un PA de 98 y un rendimiento del 94%.
Ejemplo de referencia 4
Un reactor revestido de vidrio separado se purgó con nitrógeno. Se cargaron tolueno (0,87 kg, 1,0 l/kg) y MeCN (0,79 kg, 1,0 l/kg), seguido de (2R)-1-[(1R)-1-[bis(1,1-dimetiletil) fosfino] etil]-2-(dicidohexilifosfino)ferroceno (Josiphos Sl-009-01) (14,1 g, 1,0 % en moles) y acetato de paladio (2,9 g, 0,5 % en moles). La línea de reactor se enjuagó con tolueno (0,43 kg, 0,5 l/kg). La solución catalizadora preformada resultante se mantuvo en atmósfera de nitrógeno hasta su posterior utilización.
A 20 °C, se cargaron tolueno (3,46 kg, 4,0 l/kg) y ACN (1,57 kg, 2,0 l/kg) en un reactor revestido de vidrio y se purgó con nitrógeno. Se añadió elCompuesto 8(1,00 kg), seguido de DBU (0,39 kg, 1,00 eq). La línea de reactor se enjuagó con tolueno (0,43 kg, 0,5 l/kg). Se añadieron elCompuesto 10(0,54 kg, 2,5 eq) y K2CO3 (grado de malla 325, 0,70 kg, 2,0 eq) a la mezcla de reacción, seguido de tolueno (1,30 kg, 1,5 l/kg) y ACN (0,79 kg, 1,0 l/kg). La solución catalizadora preformada se transfirió a la mezcla de reacción, que se calentó después a 75 °C y se agitó hasta que la reacción se completó.
El crudo de reacción se enfrió a 20 °C. Se cargó ácido acético ac. (50 % en volumen, 4,0 kg, 4,0 l/kg) lentamente en el transcurso de 1 h. A continuación se añadió ácido acético glacial (10,5 kg, 10,0 l/kg). La solución homogénea resultante se lavó dos veces con heptano (2 x 3,42 kg, 2 * 5,0 l/kg). La capa acuosa del fondo se recogió y se transfirió a un reactor limpio. Se añadió agua (5,0 kg, 5,0 l/kg), seguido de cristales de siembra delcompuesto 9(0,01 kg, 1,0 % en peso). La suspensión se envejeció durante 2 h a 20 °C. Se añadió agua adicional (2,0 kg, 2,0 l/kg), y la suspensión se envejeció adicionalmente durante 6 h. El producto se aisló por filtración. La torta de crudo se lavó con ACN ac. (50 % en volumen, 4,5 kg, 5,0 l/kg) seguido de ACN (3,9 kg, 5,0 l/kg). La torta se secó al vacío a 65 °C. ElCompuesto 9se aisló con un PA de 98,5 y un rendimiento del 84 %. ;;Ejemplo de referencia 5;;; ;;; Se cargaron NMP (2,06 kg, 2,0 l/kg) y ACN (0,78 kg, 1,0 l/kg) en un reactor revestido de vidrio y se agitó a 20 °C. Se cargó N-metilimidazol (0,13 kg, 0,7 eq), elCompuesto 13(0,17 kg, 1,2 eq) y elCompuesto 9(1,00 kg) en la mezcla de reacción. La mezcla se calentó a 65 °C y se envejeció hasta que fue homogénea. A continuación, se cargó HOBt al 20 % en húmedo (0,17 kg, 0,5 eq), seguido de e Dc HCl (0,54 kg, 1,4 eq) a la mezcla de reacción. El reactor se enjuagó con ACN (0,78 kg, 1,0 l/kg), después, la mezcla resultante se envejeció a 65 °C hasta que la reacción se completó. La reacción se interrumpió cargando agua (1,0 kg, 1 l/kg), después se diluyó con ACN (3,0 kg, 3 l/kg). La mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante 1 h, antes de enfriarla a 0 °C y se envejeció durante 12 h adicionales a 0 °C. El producto se aisló por filtración. La torta húmeda se lavó con agua:ACN 2:1 (2,8 kg, 3 l/kg) y luego con ACN (2,4 kg, 3 l/kg), antes de secarla a vacío total a 65 °C. El Compuesto I se aisló con una pureza > 99,5 % y un rendimiento del 91 %. ;;En caso necesario, el producto puede someterse a una recristalización opcional de la siguiente manera. ;Se cargó NMP (6,2 kg, 6,0 l/kg) y elCompuesto I(1,0 kg) en un reactor revestido de vidrio. El lote se calentó a 70 °C para formar una solución de color amarillo pálido, que luego se transfirió a través de un filtro pulidor a un recipiente limpio a 70 °C. Se añadió 2-propanol (2,4 kg, 3 l/kg), seguido de cristales de siembra delCompuesto I(0,005 kg, 0,005 kg/kg). Después del envejecimiento durante 1 h, se cargó 2-propanol adicional (4,8 kg, 6 l/kg) en el transcurso de 2 h (3 l/kg/h). La suspensión se envejeció durante 1 h a 70 °C, se enfrió lentamente a 0 °C y se envejeció durante 12 h adicionales a 0 °C. El producto se aisló por filtración. La torta húmeda se lavó con 2-propanol (2 x 3,1 kg, 2 x 4 l/kg) antes de secarla a vacío total a 65 °C. ElCompuesto Ise aisló con una pureza > 99,9 % y un rendimiento del 83 %. ;;Ejemplo de referencia 6;;;O ;; h A n / MeOH ;;NH2 ;;En un reactor revestido de vidrio se cargaron metanol (1,6 kg/kg, 2,0 l/kg) y metilhidrazina (1 kg) a 0 °C. Se añadió gota a gota formiato de metilo (0,57 kg/kg, 1,1 eq). El crudo se calentó hasta 20 °C y se envejeció durante 6 h adicionales. El crudo se destiló al vacío hasta que el volumen total llegó a ser de aproximadamente 0,5 l/kg. Se efectuaron cinco destilaciones de poner/sacar con 2-MeTHF (5 x 3,6 kg/kg) con fines de secado azeotrópico. El crudo se enfrió a 20 °C. La N-metil-N-formilhidrazina se aisló como solución al 89-90 % en peso con un rendimiento del 89 91 %. ;;Ejemplo 7;;; ;;; En un reactor revestido de vidrio se cargaron ferc-butóxido de potasio (1,5 kg/kg, 2,4 eq) y THF (12,2 kg/kg) a 0 °C. Una mezcla delcompuesto 4(1,0 kg), N-metil-N-formilhidrazina (1,0 kg/kg, 2,30 eq) y THF (5,3 kg/kg, 6,0 l/kg) se añadió lentamente. La línea de reactor se enjuagó con THF (0,5 kg/kg). El crudo de reacción se envejeció a 0 °C hasta que la reacción se completó. Se añadió agua (5,0 kg/kg) y la mezcla resultante se envejeció a 0 °C durante 30 min, se calentó a 40 °C y se envejeció durante 30 min adicionales. Se separaron las capas y se descartó la capa acuosa. La capa orgánica se lavó con salmuera (15 % en peso, 5,7 kg/kg) antes de destilarla al vacío hasta que el volumen total llegó a ser de aproximadamente 5 l/kg. Se efectuaron cuatro destilaciones de poner/sacar con acetato de etilo (4 x 10 l/kg) con fines de secado azeotrópico. El crudo se enfrió a 20 °C. Se añadió ácido sulfúrico (0,66 kg/kg, 1,10 eq) y se agitó la suspensión durante 2-3 h. El producto se aisló por filtración. La torta se lavó consecutivamente con acetato de etilo (2 x 6,5 l/kg) y heptano (8 l/kg) y se secó al vacío a 45 °C. ElCompuesto 5se aisló con un PA de 99 y un rendimiento del 83 %. ;;Ejemplo 8;;; ;;; En un reactor revestido de vidrio se cargaron ácido sulfúrico concentrado (4,5 kg/kg) y el compuesto 5 (1,0 kg) a 0 5 °C. Se añadió gota a gota ácido nítrico (68 % en peso, 0,35 kg/kg, 1,2 eq). La mezcla se agitó a 0-5 °C hasta que la reacción se completó. ;;En un reactor separado, se mezcló bien agua (12 kg/kg) y metanol (6,5 kg/kg, 8,3 l/kg) a 20 °C. El crudo de nitración se transfirió lentamente a la mezcla de agua y metanol. La línea de reactor se enjuagó con metanol (0,5 kg/kg). El crudo se calentó a 40-45 °C. Se añadió lentamente hidróxido de amonio ac. (25 % en peso, 7,4 kg/kg). La suspensión resultante se enfrió a 20 °C y se agitó durante 3 h. El producto se aisló por filtración. La torta se lavó con agua (2 x 6 l/kg) y se secó al vacío a 45 °C. ElCompuesto 6se aisló con un PA de 99 y un rendimiento del 95 %. ;;Ejemplo 9;;; ;;; En un reactor de alta presión purgado con nitrógeno se cargaron metanol (8,0 kg/kg) y elcompuesto 6(1,0 kg). Con una cuidadosa exclusión del oxígeno, se añadieron bicarbonato de sodio (0,6 kg/kg, 2,0 eq) y Pd/C (carga del 10 %, 50% en húmedo, 0,02 kg/kg). El reactor se presurizó con hidrógeno (0,28-0,32 MPa (41-46 psi)), y la mezcla de reacción se envejeció a 20 °C durante 6 h, luego se calentó a 45 °C y se envejeció hasta que la reacción se completó. El reactor se purgó con nitrógeno y el crudo de reacción se filtró para eliminar el Pd/C. Se usó metanol (5 kg/kg) para facilitar la transferencia. Los filtrados combinados se destilaron al vacío hasta que el volumen total llegó a ser de aproximadamente 2,5 l/kg. Se añadió agua (10 kg/kg), y el crudo se destiló al vacío hasta que el volumen total llegó a ser de aproximadamente 2,5 l/kg. El crudo se calentó a 70 °C. Se añadió salmuera (25 % en peso, 9,0 kg/kg), y el crudo resultante se agitó durante 6 h a 70 °C. Tras enfriar a 0 °C, el crudo se envejeció adicionalmente durante 6 h. El producto se aisló por filtración. La torta se lavó con salmuera (preenfriada a 0 °C, 25 % en peso, 2,0 kg/kg), y se secó al vacío a 45 °C. ElCompuesto 7se aisló con un PA de 99 y un rendimiento del 88 %. ;;Ejemplo de referencia 10;;NaN(CHO)2 /CHO ;; CD3OTs ------------- ► d3c - n;CHO;;11 12 ;;En un reactor revestido de vidrio purgado con nitrógeno se cargaron agua (16,3 l/kg) e hidróxido de sodio (3,3 kg, 3.0 eq). La mezcla se envejeció hasta que el hidróxido de sodio alcanzó la disolución completa. El crudo se enfrió a 0 °C. Se cargó metanol-d4 (1,0 kg) y THF (, 4,5 l/kg). Se añadió una solución de TsCl (6,3 kg, 1,2 eq) en THF (6,3 kg, 7.1 l/kg) en el transcurso de 2 h. El crudo se agitó a 0 °C hasta que la reacción se completó. El lote se calentó a 20 °C. Las capas se separaron. La capa orgánica recogida se diluyó con MTBE (4,0 kg, 5,4 l/kg), se lavó con salmuera dos veces (25 % en peso, 4,0 kg seguido de 12 kg). La capa orgánica se destiló al vacío hasta que el volumen total llegó a ser de aproximadamente 10 l/kg. Se efectuaron dos destilaciones de poner/sacar con ACN (2 x 10 l/kg) con fines de secado azeotrópico. El crudo se enfrió a 20 °C. Se añadió ACN (10,0 kg, 12,8 l/kg) y NaN(CHO)2 (3,3 kg, 1,2 eq). El crudo se calentó a 65 °C y se agitó hasta que la reacción se completó. Después de enfriar a 5 °C, la mezcla se filtró y la torta de crudo se lavó con ACN dos veces (2 x 2,5 kg, 2 x 3,2 l/kg). Los filtrados combinados se destilaron al vacío hasta que el volumen total llegó a ser de aproximadamente 3 l/kg. El crudo se enfrió a 20 °C. ElCompuesto 12se aisló como un aceite con un 80-85 % en peso y un rendimiento del 60-70 %. ;;Ejemplo de referencia 11;;;CHO HCI;;D3C -N ----------► CD3NH2'HCI;;CHO;;;12 13 ;;En un reactor revestido de vidrio se cargó elcompuesto 12(1,0 kg) y metanol (3,9 kg, 5,0 l/kg) a 20 °C. Se añadió una solución de HCl en IPA (5-6 N, 4,5 kg, 1,5 eq). La mezcla resultante se calentó a 50 °C y se agitó hasta que la reacción se completó. Se añadió lentamente THF (10 kg, 11,2 l/kg) y el crudo se enfrió a 0 °C durante 2 h para producir una suspensión. El producto se aisló por filtración. La torta se lavó con THF (3,7 kg, 4,1 l/kg), y se secó al vacío a 45 °C. ElCompuesto 13se aisló con un rendimiento del 80 %. ;;En caso necesario, el producto puede someterse a una recristalización opcional de la siguiente manera. Se cargaron metanol (5,6 kg, 8,3 l/kg) y elCompuesto 13(1,0 kg) en un reactor revestido de vidrio. Se añadió lentamente DBU (0,1 kg). El crudo se agitó durante 1 h. Se añadió lentamente THF (12,4 kg, 13,9 l/kg), y la suspensión resultante se envejeció durante 2 h. El producto se aisló por filtración. La torta se lavó con THF (2,6 kg, 2,9 l/kg), y se secó al vacío a 45 °C. ElCompuesto 13se aisló con un rendimiento del 60 % (1.a cosecha). El licor madre se destiló al vacío hasta que el volumen total llegó a ser de aproximadamente 1 l/kg. Se efectuaron dos destilaciones de poner/sacar con metanol (2 * 2,8 kg, 2 x 3,6 l/kg) y la solución se concentró nuevamente a ~ 1 l/kg. El crudo se enfrió a 20 °C. Se añadió THF (4,8 kg, 5,4 l/kg), y se envejeció la suspensión resultante durante 2 h. El producto se aisló por filtración. La torta se lavó con THF (1,0 kg) y se secó al vacío a 45 °C. ElCompuesto 13se aisló con un rendimiento del 25 % (2.a cosecha).

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un proceso para preparar el Compuesto 7 de fórmula
    Compuesto 7 que comprende a) hacer reaccionar un compuesto 4a de fórmula
    Compuesto 4a donde X3 es Cl, Br, I o F; con N-metil-N-formilhidrazina y una base adecuada para producir el Compuesto 5a de fórmula
    b) que se nitra después para producir el Compuesto 6a de fórmula
    c) que se reduce posteriormente para dar el Compuesto 7.
  2. 2. Un proceso para preparar el Compuesto 7 de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende; a) hacer reaccionar un compuesto 4 de fórmula
    Compuesto 4 con N-metil-N-formilhidrazina en presencia de ferc-butóxido de potasio para producir el Compuesto 5 de fórmula
    b) que se hace reaccionar después con ácido nítrico en presencia de ácido sulfúrico concentrado para producir el Compuesto 6 de fórmula
    Compuesto 6 c) que se hace reaccionar posteriormente con gas hidrógeno en presencia de Pd/C, bicarbonato de sodio o carbonato de sodio y metanol para producir el Compuesto 7.
  3. 3. Un compuesto seleccionado entre los siguientes
    o una sal o hidrato de este.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, que es
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