TW202311247A - 經取代之雜環化合物 - Google Patents

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Abstract

本文揭示具有下式I之化合物：

Description

經取代之雜環化合物
本發明係關於適用於藉由作用於Tyk-2以抑制信號轉導來調節IL-12、IL-23及/或IFNα之化合物。本文提供經取代之雜環化合物、包含此類化合物之組合物及其使用方法。本發明進一步關於含有至少一種本發明化合物之醫藥組合物，其適用於治療哺乳動物中與調節IL-12、IL-23及/或IFNα相關之病狀。詳言之，本發明係關於展示針對神經退化性疾病之效用的化合物。
共用常見p40次單元之雜二聚體細胞介素介白素(IL)-12及IL-23藉由活化抗原呈遞細胞製得且在Th1及Th17細胞之分化及增殖中十分關鍵，該等細胞係在自體免疫中起關鍵作用之兩種效應子T細胞譜系。IL-23由p40次單元以及特有p19次單元構成。經由由IL-23R及IL-12Rβ1構成之雜二聚體受體起作用的IL-23為Th17細胞存活及增殖所必需，該等Th17細胞會產生促炎性細胞介素，諸如IL-17A、IL-17F、IL-6及TNF-α (McGeachy, M.J.等人, 「The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies」, Semin. Immunol., 19:372-376 (2007))。此等細胞介素在介導多種自體免疫疾病，包括類風濕性關節炎、多發性硬化症、發炎性腸病及狼瘡之病理學中十分關鍵。與IL-23相同，IL-12除p40次單元以外亦含有p35次單元且經由由IL-12Rβ1及IL-12Rβ2構成之雜二聚體受體起作用。IL-12為Th1細胞發育及分泌IFNγ所必需，IFNγ係藉由刺激MHC表現、將B細胞類別轉換至IgG子類及活化巨噬細胞而在免疫中關鍵起作用之細胞介素(Gracie, J.A.等人，「Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass」, Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996)；Schroder, K.等人，「Interferon-gamma：an overview of signals, mechanisms and functions」, J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004))。
自體免疫中含p40之細胞介素的重要性藉由以下發現來證明：保護缺乏p40、p19、或IL-23R之小鼠免受多發性硬化症、類風濕性關節炎、發炎性腸病、狼瘡及牛皮癬以及其他疾病之模型中之疾病(Kyttaris, V.C.等人，「Cutting edge：IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice」, J. Immunol., 184:4605-4609 (2010); Hong, K.等人，「IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder」, J. Immunol., 162:7480-7491 (1999); Hue, S.等人，「Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation」, J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006); Cua, D.J.等人，「Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain」, Nature, 421:744-748 (2003); Murphy, C.A.等人，「Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation」, J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003))。
在人類疾病中，在牛皮癬性病變中已量測到p40及p19之高表現，且在來自MS患者之大腦的活性病變中及在活性克羅恩氏病(Crohn's disease)患者之腸黏膜中已鑑別出Th17細胞(Lee, E.等人，「Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris」, J. Exp. Med., 199:125-130 (2004); Tzartos, J.S.等人，「Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis」, Am. J. Pathol., 172:146-155 (2008))。亦展示活性SLE患者中p19、p40及p35之mRNA含量明顯比非活性SLE患者中彼等mRNA含量之更高(Huang, X.等人，「Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients」, Mod. Rheumatol., 17:220-223 (2007))，且來自狼瘡患者之T細胞具有主要Th1表現型(Tucci, M.等人，「Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis」, Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008))。
此外，全基因組關聯研究已鑑別多個與慢性發炎性及自體免疫疾病相關之基因座，該等基因座編碼在IL-23及IL-12路徑中起作用之因子。此等基因包括IL23A、IL12A、IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL23R、JAK2、TYK2、STAT3及STAT4 (Lees, C.W.等人，「New IBD genetics：common pathways with other diseases」, Gut, 60:1739-1753 (2011); Tao, J.H.等人，「Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases」, Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011); Cho, J.H.等人，「Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease」, Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011))。
實際上，已展示抑制IL-12與IL-23兩者之抗p40治療以及IL-23特異性抗p19療法在包括牛皮癬、克羅恩氏病及牛皮癬性關節炎之自體免疫疾病之治療中有效(Leonardi, C.L.等人，「PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis：76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)」, Lancet, 371:1665-1674 (2008); Sandborn, W.J.等人，「Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease」, Gastroenterology, 135:1130-1141 (2008); Gottlieb, A.等人，「Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis：randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial」, Lancet, 373:633-640 (2009))。因此，可預期抑制IL-12及IL-23之作用的藥劑在人類自體免疫病症中具有治療益處。
包括IFNα成員以及IFNβ、IFNε、IFNκ及IFNω之I型干擾素(IFN)群組經由雜二聚體IFNα/β受體(IFNAR)起作用。I型IFN在先天與後天免疫系統中具有多種作用，包括活化細胞與體液免疫反應以及增強自身抗原之表現及釋放(Hall, J.C.等人，「Type I interferons：crucial participants in disease amplification in autoimmunity」, Nat. Rev. Rheumatol., 6:40-49 (2010))。
在患有全身性紅斑性狼瘡症(SLE)(一種可能致命的自體免疫疾病)之患者中，已證明在大多數患者中在末梢血液單核細胞中及在受影響的器官中血清干擾素(IFN)α (I型干擾素)含量增加或I型IFN調節之基因(所謂IFNα特徵)的表現增加(Bennett, L.等人，「Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood」, J. Exp. Med., 197:711-723 (2003); Peterson, K.S.等人，「Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli」, J. Clin. Invest., 113:1722-1733 (2004))，且若干研究已展示血清IFNα含量與疾病活性與嚴重程度相關(Bengtsson, A.A.等人，「Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies」, Lupus, 9:664-671 (2000))。IFNα在狼瘡之病理學中之直接作用藉由向患有惡性或病毒性疾病之患者投與IFNα可誘導狼瘡樣症候群之觀察結果來證明。此外，易感狼瘡之小鼠中缺乏IFNAR提供高度保護以免於自體免疫、疾病嚴重程度及死亡(Santiago-Raber, M.L.等人，「Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice」, J. Exp. Med., 197:777-788 (2003))，且全基因組關聯研究已鑑別出與狼瘡相關之基因座，其編碼在I型干擾素途徑中起作用之因子，包括IRF5、IKBKE、TYK2及STAT4 (Deng, Y.等人，「Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era」, Nat. Rev. Rheumatol., 6:683-692 (2010); Sandling, J.K.等人，「A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE」, Eur. J. Hum. Genet., 19:479-484 (2011))。除狼瘡以外，有跡象表明I型干擾素介導之路徑的異常活化在諸如休格連氏症候群(Sjögren's syndrome)及硬皮病之其他自體免疫疾病之病理學中十分重要(Båve, U.等人，「Activation of the type I interferon system in primary Sjögren's syndrome：a possible etiopathogenic mechanism」, Arthritis Rheum., 52:1185-1195 (2005); Kim, D.等人，「Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I：association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis」, Arthritis Rheum., 58:2163-2173 (2008))。因此，可預期抑制I型干擾素反應之作用的藥劑在人類自體免疫病症中具有治療益處。
酪胺酸激酶2 (Tyk2)係非受體酪胺酸激酶之Janus激酶(JAK)家族之成員，且已展示在調節以下兩者中IL-12、IL-23及I型干擾素之受體的信號轉導級聯下游中十分關鍵：小鼠(Ishizaki, M.等人，「Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo」, J. Immunol., 187:181-189 (2011); Prchal-Murphy, M.等人，「TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo」, PLoS One, 7:e39141 (2012))；及人類(Minegishi, Y.等人，「Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity」, Immunity, 25:745-755 (2006))。Tyk2介導轉錄因子之STAT家族之成員的受體誘導之磷酸化，一種使STAT蛋白質二聚及STAT依賴型促炎性基因轉錄之必要信號。缺乏Tyk2之小鼠對結腸炎、牛皮癬及多發性硬化症之實驗模型具有抗性，表明Tyk2介導之信號在自體免疫及相關病症中之重要性(Ishizaki, M.等人，「Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo」, J. Immunol., 187:181-189 (2011)；Oyamada, A.等人，「Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis」, J. Immunol., 183:7539-7546 (2009))。
在人類中，保護表現Tyk2之無活性變異體之個體以免發生多發性硬化症及可能的其他自體免疫病症(Couturier, N.等人，「Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility」, Brain, 134:693-703 (2011))。全基因組關聯研究已展示Tyk2之其他變體與諸如克羅恩氏病、牛皮癬、全身性紅斑性狼瘡症及類風濕性關節炎之自體免疫病症有關，進一步表明Tyk2在自體免疫中之重要性(Ellinghaus, D.等人，「Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci」, Am. J. Hum. Genet., 90:636-647 (2012)；Graham, D.等人，「Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families」, Rheumatology (Oxford), 46:927-930 (2007)；Eyre, S.等人，「High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis」, Nat. Genet., 44:1336-1340 (2012))。
TYK2抑制亦可作為單一療法及與包括免疫療法之現有標準組合用於實體腫瘤及血液科惡性疾病兩者中。
T細胞急性淋巴母細胞白血病(T-ALL)之離體研究已表明，TYK2為T-ALL存活所需的，表明此適應症中TYK2抑制劑之潛在直接癌症殺滅機制，Sanda, T.等人，TYK2-STAT1-BCL2 Pathway Dependence in T-cell Acute Lymphoblastic Leukemia. Cancer Discov. 3, 564-577 (2013)。已偵測及表徵T-ALL細胞株中之多個TYK2活化突變。亦在皮膚T細胞淋巴瘤(CTCL)之子集中鑑別出NPM1-TYK2基因融合物，且TYK2被證明為轉型之致癌驅動因子，Kuravi, S.等人，Functional characterization of NPM1-TYK2 fusion oncogene. Npj Precis. Oncol. 6, 3 (2022)。TYK2信號傳導之缺失可抑制此轉型潛力。
已描述有效TYK2抑制劑；然而，此等化合物傾向於為在標準流出模型中經受高流出比率之高極性化合物，Wrobleski, S. T.等人，Highly selective inhibition of Tyrosine Kinase 2 (TYK2) for the treatment of autoimmune diseases：Discovery of the allosteric inhibitor BMS-986165. J. Med. Chem. 62,  8973-8995 (2019)。已充分確定，一種多藥抗性路徑為流出轉運子之表現增加，Gottesman, M. M.等人，Multidrug Resistance in Cancer：Role of ATP-Dependent Transporters. Nature Rev. Cancer 2, 48-58 (2002), Fletcher, J. I.等人，ABC transporters in cancer：more than just drug efflux pumps. Nature Rev. Cancer 10, 147-156 (2010)。
因此，在活體外模型中具有較低流出比之化合物有效治療一些致癌適應症之機會可能更大。
鑒於該等病狀可受益於涉及細胞介素及/或干擾素調節之治療，能夠調節諸如IL-12、IL-23及/或IFNα之細胞介素及/或干擾素之新穎化合物及使用此等化合物之方法可向多個有需要患者提供實質性治療益處。
本發明係關於下文式I化合物，其藉由抑制Tyk2-介導之信號轉導而適用作IL-12、IL-23及/或IFNα之調節劑。
本發明亦提供製造本發明化合物之製程及中間物。
本發明亦提供包含醫藥學上可接受之載劑及至少一種本發明化合物的醫藥組合物。
本發明亦提供一種藉由抑制Tyk-2介導之信號轉導來調節IL-12、IL-23及/或IFNα之方法，其包含向需要此類治療之宿主投與治療有效量之本發明化合物中之至少一者。
本發明亦提供一種治療神經退化性疾病之方法，其包含投與需要此類治療之宿主治療有效量之本發明化合物中之至少一者。
本發明亦提供用於療法中之本發明化合物。
本發明之此等及其他特徵將隨本發明之繼續而得以充分闡述。
相關申請之交叉引用
本申請案主張在2021年5月14日申請之美國臨時申請案第63/188498號之權益，其揭示內容以全文引用之方式併入本文中。
在本發明之第一態樣中，提供下式化合物
Figure 02_image005
或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽， 其中 X為-N-或-CH-； R 1為-C(O)R 1a；或含有1至2個選自N、O及S之雜原子之5員至8員雜環，各雜環經0至2個R 1b取代； R 1a為COOC 1-3烷基或C 3-6環烷基，該環烷基經0至2個R 1b取代； R 1b在每次出現時獨立地為F或C 1-3烷基； R 2為OMe或OCHF 2； R 3為CD 3、C 1-3烷基、C 3-6環烷基或(CH 2)F；及 R 4為氫、鹵基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基。
在本發明之第二態樣中，提供式II化合物
Figure 02_image007
或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽， 其中 R 1為-C(O)R 1a；或含有1至2個選自N、O及S之雜原子之5員至8員雜環，各雜環經0至2個R 1b取代； R 1a為COOC 1-3烷基或C 3-6環烷基，該環烷基經0至2個R 1b取代； R 1b在每次出現時獨立地為F或C 1-3烷基； R 2為OMe或OCHF 2； R 3為CD 3、C 1-3烷基、C 3-6環烷基或(CH 2)F；及 R 4為氫、鹵基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基。
在本發明之第三態樣中，提供式II化合物
Figure 02_image009
或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽， 其中 R 1為-C(O)R 1a；或含有1至2個選自N、O及S之雜原子之5員至8員雜環，各雜環經0至2個R 1b取代； R 1a為COOC 1-3烷基或C 3-6環烷基，該環烷基經0至2個R 1b取代； R 1b在每次出現時獨立地為F或C 1-3烷基； R 4為氫、F或CH 3。
在本發明之第四態樣中，提供式III化合物
Figure 02_image011
或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽， 其中 R 1為-C(O)R 1a；或含有1至2個選自N、O及S之雜原子之5員至8員雜環，各雜環經0至2個R 1b取代； R 1a為COOC 1-3烷基或C 3-6環烷基，該環烷基經0至2個R 1b取代； R 1b在每次出現時獨立地為F或C 1-3烷基； R 2為OMe或OCHF 2； R 3為CD 3、C 1-3烷基、C 3-6環烷基或(CH 2)F；及 R 4為氫、鹵基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基。
在本發明之第五態樣中，提供下式化合物
Figure 02_image013
或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽， 其中 R 1為-C(O)R 1a；或含有1至2個選自N、O及S之雜原子之5員至8員雜環，各雜環經0至2個R 1b取代； R 1a為COOC 1-3烷基或C 3-6環烷基，該環烷基經0至2個R 1b取代； R 1b在每次出現時獨立地為F或C 1-3烷基； R 4為氫、F或CH 3。
在另一態樣中，提供一種選自第一態樣之範疇內之例示實例的化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，提供一種選自任何上述態樣之範疇內之化合物之任何子集清單的化合物。
在另一態樣中，提供一種選自以下之化合物(IUPAC命名定則)或其醫藥學上可接受之鹽： 6-環丙烷醯胺基-4-{[3-(2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-6-[(6-甲氧基嗒𠯤-3-基)胺基]-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[5-氟-2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基-6-[(吡啶-2-基)胺基]嗒𠯤-3-甲醯胺， N-(5-{[2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-6-[(²H3)甲基胺甲醯基]嗒𠯤-3-基)胺基甲酸甲酯， 6-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-4-{[2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基-6-[(1R)-螺[2.2]戊烷-1-醯胺基]嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[3-(2-環丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[3-(2-環丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-2-甲氧基苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[3-(2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-4-氟-2-甲氧基苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[4-(2-環丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-({3-[2-(2-氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基]-2-甲氧基苯基}胺基)-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-({3-[2-(2,2-二氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基]-2-甲氧基苯基}胺基)-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[2-甲氧基-5-甲基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[3-(2-環丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[5-氯-3-(2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯基]胺基}-6-環丙烷醯胺基-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[3-(2-環丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-4-氟-2-甲氧基苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[4-氟-2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[5-氟-2-甲氧基-4-甲基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[3-(5-乙基-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[5-乙基-2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[6-氟-2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 3-({6-環丙烷醯胺基-3-[(²H3)甲基胺甲醯基]嗒𠯤-4-基}胺基)-4-甲氧基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲酸甲酯， 6-環丙烷醯胺基-4-({2-甲氧基-3-[2-(²H3)甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基]苯基}胺基)-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[3-(2,5-二甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[2,5-二甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基-6-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基-6-[(1R,2S)-2-甲基環丙烷醯胺基]嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基-6-[(1R,2S)-2-甲基環丙烷醯胺基]嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[3-(2-環丙基-5-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基-6-[2-側氧基-3-(丙-2-基)咪唑啶-1-基]嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[2-甲氧基-4-甲基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[3-甲氧基-6-甲基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， N-(5-{[2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-6-[(²H3)甲基胺甲醯基]嗒𠯤-3-基)胺基甲酸乙酯， 6-[(1S,2R)-2-氟環丙烷醯胺基]-4-{[2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基-6-[(1S,2R)-2-甲基環丙烷醯胺基]嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-[(1S,2S)-2-氟環丙烷醯胺基]-4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[4-環丙基-2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-(2,2-二氟環丙烷醯胺基)-4-{[2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-[(氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]-4-{[2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-({2-甲氧基-3-[2-(氧雜環丁-3-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基]苯基}胺基)-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[3-(2-環丁基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯基]胺基}-6-環丙烷醯胺基-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-(2,2-二甲基環丙烷醯胺基)-4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[2-(二氟甲氧基)-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-[(二甲基胺甲醯基)胺基]-4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基-6-[(1S,2R)-2-甲基環丙烷醯胺基]嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基-6-[(1R,2R)-2-甲基環丙烷醯胺基]嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-(4-氟丁醯胺基)-4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[3-(二氟甲氧基)-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， {[(6E)-6-(環丙烷羰基亞胺基)-4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-3-[(²H3)甲基胺甲醯基]-1,6-二氫嗒𠯤-1-基]甲氧基}膦酸， 4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基-6-[(1S,2S)-2-甲基環丙烷醯胺基]嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-[(1R,2R)-2-乙基環丙烷醯胺基]-4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[4-(2-環丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}-6-[(1S,2S)-2-氟環丙烷醯胺基]-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基-6-{[甲基(丙-2-基)胺甲醯基]胺基}嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-{[乙基(甲基)胺甲醯基]胺基}-4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[4-(2-環丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}-6-[(二甲基胺甲醯基)胺基]-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 3-({6-環丙烷醯胺基-3-[(²H3)甲基胺甲醯基]嗒𠯤-4-基}胺基)-4-甲氧基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲酸丙-2-基酯， 6-環丙烷醯胺基-4-{[2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[6-氟-3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-({3-甲氧基-4-[2-(²H3)甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-2-基}胺基)-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[3-甲氧基-6-甲基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基-6-[(1R,2R)-2-甲基環丙烷醯胺基]嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[3-甲氧基-6-甲基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基-6-[(1S,2S)-2-甲基環丙烷醯胺基]嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基-6-[(吡啶-2-基)胺基]嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-[(2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-{[5-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基]胺基}-4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基-6-{[5-(𠰌啉-4-基)吡啶-2-基]胺基}嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-{[4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基]胺基}-4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺，及 6-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺，及 6-((1S,2S)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((3-甲氧基-6-甲基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺。
在另一實施例中，提供一種包含一或多種式I化合物及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑之醫藥組合物。
本發明亦關於適用於藉由作用於Tyk-2以抑制信號轉導來治療與調節IL-12、IL-23及/或IFNα相關之疾病的醫藥組合物，其包含式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
本發明進一步係關於治療與調節IL-12、IL-23及/或IFNα相關之疾病的方法，其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量之式I化合物。
本發明亦提供製造本發明化合物之製程及中間物。
本發明亦提供一種治療增殖、代謝、過敏、自體免疫及發炎性疾病之方法(或本發明化合物用於製造用以治療此等疾病之藥劑的用途)，其包含向需要此類治療之宿主投與治療有效量之本發明化合物中之至少一者。
本發明亦提供一種治療發炎性或自體免疫疾病之方法(或本發明化合物用於製造用以治療此等疾病之藥劑的用途)，其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量之式I化合物。
本發明亦提供一種治療疾病之方法(或本發明化合物用於製造用以治療此等疾病之藥劑的用途)，其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量之式I化合物，其中該疾病為類風濕性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、狼瘡性腎炎、皮膚狼瘡、發炎性腸病、牛皮癬、克羅恩氏病、牛皮癬性關節炎、休格連氏症候群、全身性硬皮病、潰瘍性結腸炎、格雷夫氏病(Graves' disease)、盤狀紅斑狼瘡、成年發作型史蒂爾氏病(adult onset Stills)、全身發作型青少年特發性關節炎(systemic onset juvenile idiopathic arthritis)、痛風、痛風性關節炎、1型糖尿病、胰島素依賴性糖尿病、敗血症、敗血性休克、志賀桿菌病(Shigellosis)、胰臟炎(急性或慢性)、絲球體腎炎、自體免疫性胃炎、糖尿病、自體免疫溶血性貧血、自體免疫性嗜中性白細胞減少症(autoimmune neutropenia)、血小板減少、異位性皮膚炎、重症肌無力、胰臟炎(急性或慢性)、僵直性脊椎炎、尋常天疱瘡、古德巴士德氏病(Goodpasture's disease)、抗磷脂症候群、特發性血小板減少、ANCA相關之血管炎、天疱瘡、川崎病(Kawasaki disease)、慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病(Chronic Inflammatory Demyelinating Polyneuropathy；CIDP)、皮肌炎、多發性肌炎、葡萄膜炎、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、自體免疫性肺炎、自體免疫甲狀腺炎、自體免疫發炎性眼病及慢性脫髓鞘多發性神經病。
本發明亦提供一種治療神經退化性疾病之方法(或本發明化合物用於製造用以治療該等疾病之藥劑的用途)，其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量之式I化合物，其中該疾病係選自阿茲海默症(Alzheimer's disease)、帕金森式症(Parkinson's disease)、ALS、多發性硬化症(RMS及/或進行性MS，包括CIS、視神經炎、視神經脊髓炎)。
本發明亦提供一種治療類風濕性關節炎之方法(或本發明化合物用於製造用以治療類風濕性關節炎之藥劑的用途)，其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量之式I化合物。
另外，本發明亦提供一種治療病狀之方法(或本發明化合物用於製造用以治療此等病狀之藥劑的用途)，其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量之式I化合物，其中該病狀係選自急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、轉移性黑素瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、多發性骨髓瘤、實體腫瘤、眼部血管再生及嬰兒血管瘤、B細胞淋巴瘤、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性血管炎、特發性血小板減少性紫癜(ITP)、重症肌無力、過敏性鼻炎、多發性硬化症(MS)、移植排斥、I型糖尿病、膜性腎炎、發炎性腸病、自體免疫溶血性貧血、自體免疫甲狀腺炎、冷熱凝集素疾病、伊凡氏症候群(Evans syndrome)、溶血尿毒症候群/血栓性血小板減少性紫癜(HUS/TTP)、類肉瘤病、休格連氏症候群、周邊神經病、尋常天疱瘡及哮喘。
本發明亦提供一種治療IL-12、IL-23及/或IFNα介導之疾病的方法(或本發明化合物用於製造用以治療此等疾病之藥劑的用途)，其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量之式I化合物。
本發明亦提供一種治療IL-12、IL-23及/或IFNα介導之疾病之方法(或本發明化合物用於製造用以治療此等疾病治療藥劑的用途)，其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量之式I化合物，其中IL-12、IL-23及/或IFNα介導之疾病係藉由IL-12、IL-23及/或IFNα調節之疾病。
本發明亦提供一種治療疾病之方法，其包含向需要此類治療之患者投與治療有效量之式I化合物以及其他治療劑。
本發明亦提供用於療法中之本發明化合物。
在另一實施例中，式I化合物係選自例示化合物或例示化合物或本文中之其他實施例之組合。
在另一實施例中，在下文所描述之分析中之至少一者中為IC 50＜1000 nM之化合物。
本發明可在不背離其精神或基本特質之情況下以其他特定形式來實施。本發明涵蓋本文中所提及之本發明之較佳態樣及/或實施例的所有組合。應瞭解，本發明之任何及所有實施例均可結合任何一或多種其他實施例來描述另外的更佳實施例。亦應瞭解，較佳實施例之各個別元素係其自身獨立的較佳實施例。此外，實施例之任何要素意欲與任何實施例之任何及所有其他要素組合以描述另一實施例。 效應
本發明化合物調節IL-23刺激及IFNα刺激之細胞功能，包括基因轉錄。可藉由本發明化合物調節之其他類型之細胞功能包括(但不限於) IL-12刺激反應。
因此，式I化合物的效用係藉由作用於Tyk2來介導信號轉導，以治療與調節IL-23及/或IFNα之功能，尤其是選擇性抑制IL-23、IL-12及/或IFNα之功能相關之病狀。此類病狀包括IL-23、IL-12或IFNα相關疾病，其中發病機制由此等細胞介素及對Tyk2路徑的後續活化介導，其中後續促發炎反應可在周邊及/或中央區室中發生。
如本文所用，術語「治療(treating/treatment)」涵蓋哺乳動物，尤其人類之疾病病況之治療，且包括：(a)預防或延遲哺乳動物之疾病病況之發生，尤其在此類哺乳動物易患疾病病況但尚未診斷為患有疾病病況時；(b)抑制疾病病況，亦即遏制或減緩其發展；及/或(c)達成疾病病況之症狀的完全或部分減輕，及/或減緩解、改善、減輕或治癒疾病或病症及/或其症狀。
鑒於其作為IL-23、IL-12及/或IFNα刺激之細胞反應之調節劑的活性，式I化合物適用於治療IL-23、IL-12及/或IFNα相關疾病，包括(但不限於)發炎性疾病，諸如克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、哮喘、移植物抗宿主疾病、同種異體移植排斥、慢性阻塞性肺病；自身免疫疾病，諸如格雷夫氏病、類風濕性關節炎、全身性紅斑性狼瘡症、皮膚狼瘡、狼瘡性腎炎、盤狀紅斑狼瘡、牛皮癬；自體發炎性疾病，包括CAPS、TRAPS、FMF、成年發作型史蒂爾氏病、全身發作型青少年特發性關節炎、痛風、痛風性關節炎；代謝疾病，包括2型糖尿病、動脈粥樣硬化、心肌梗塞；破壞性骨病，諸如骨骼再吸收疾病、骨關節炎、骨質疏鬆、多發性骨髓瘤相關骨病；增生性病症，諸如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病；血管生成病症，諸如包括實體腫瘤、眼部血管再生及嬰兒血管瘤之血管生成病症；傳染性疾病，諸如敗血症、敗血性休克及志賀桿菌病；神經退化性疾病，諸如阿茲海默症、帕金森氏病、ALS、多發性硬化症(RMS及/或進行性MS，包括CIS、視神經炎、視神經脊髓炎)、大腦局部缺血或由創傷性損傷引起之神經退化性疾病、致癌性及病毒性疾病，分別諸如轉移性黑色素瘤、卡波西氏肉瘤、多發性骨髓瘤以及HIV感染及CMV視網膜炎、AIDS。
更詳言之，可用本發明化合物治療之特定病狀或疾病包括(但不限於)胰臟炎(急性或慢性)、哮喘、過敏、成人呼吸窘迫症候群、慢性阻塞性肺病、絲球體腎炎、類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、狼瘡性腎炎、盤狀紅斑狼瘡、硬皮病、慢性甲狀腺炎、格雷夫氏疾病、自體免疫胃炎、糖尿病、自體免疫溶血性貧血、自體免疫嗜中性白血球減少症、血小板減少症、異位性皮炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、多發性硬化症、發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、牛皮癬、移植物抗宿主疾病、由內毒素誘發之發炎反應、肺結核、動脈粥樣硬化、肌肉退化、惡病質(cachexia)、牛皮癬性關節炎、萊特爾氏症候群(Reiter's syndrome)、痛風、創傷性關節炎、風疹性關節炎、急性滑膜炎、胰臟β細胞疾病；以大規模嗜中性白血球浸潤為特徵之疾病、類風濕性脊椎炎、痛性關節炎及其他關節炎病狀、大腦瘧疾、慢性肺部發炎性疾病、矽肺病(silicosis)、肺部類肉瘤病、骨骼再吸收疾病、同種異體移植排斥、由於感染引起的發燒及肌痛、繼發於感染之惡病質、瘢痕瘤形成、疤痕組織形成、潰瘍性結腸炎、發熱、流感、骨質疏鬆、骨關節炎、急性骨髓性白血病、長期骨髓性白血病、轉移性黑色素瘤、卡波西氏肉瘤、多發性骨髓瘤、敗血症、敗血性休克及志賀桿菌病；阿茲海默症、帕金森氏症、多發性硬化症(RMS及/或進行性MS，包括CIS、視神經炎、視神經脊髓炎)、大腦局部缺血或由創傷性損傷引起之神經退化性疾病；血管生成病症，包括實體腫瘤、眼部血管再生及嬰兒血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括A型肝炎、B型肝炎及C型肝炎)、HIV感染及CMV視網膜炎、AIDS、ARC或惡性病及疱疹；中風、心肌缺血、中風心臟病發作性缺血、器官低氧症、血管增生、心臟及腎再灌注損傷、血栓、心臟肥大、凝血酶誘發之血小板凝集、內毒素血症及/或中毒性休克症候群、與前列腺素內過氧化酶合成酶-2相關之病狀及尋常天疱瘡。較佳治療方法為其中該病狀係選自阿茲海默症、帕金森氏症、ALS、多發性硬化症(RMS及/或進行性MS，包括CIS、視神經炎、視神經脊髓炎)之治療方法。
當本文使用術語「IL-23、IL-12及/或IFNα相關病狀」或「IL-23、IL-12及/或IFNα相關疾病或病症」時，各者意欲涵蓋所有上文所鑑別之病狀，如同其詳細重複一般，以及受IL-23、IL-12及/或IFNα影響之任何其他病狀。
本發明因此提供用於治療此類病狀之方法，其包含向有需要個體投與治療有效量之至少一種式I化合物或其鹽。「治療有效量」意欲包括當單獨或組合投與以抑制IL-23、IL-12及/或IFNα功能及/或治療疾病時有效的本發明化合物之量。
治療IL-23、IL-12及/或IFNα相關病狀之方法可包含單獨或彼此組合投與式I化合物及/或適用於治療此類病狀之其他適合的治療劑。因此，「治療有效量」亦意欲包括有效抑制IL-23、IL-12及/或IFNα功能及/或治療與IL-23、IL-12及/或IFNα相關之疾病之所主張化合物之組合的量。
例示性此類其他治療劑包括皮質類固醇、咯利普蘭(rolipram)、鈣磷酸蛋白、細胞介素抑制性抗炎藥(cytokine-suppressive anti-inflammatory drug，CSAID)、介白素-10、糖皮質激素、水楊酸鹽、氧化氮及其他免疫抑制劑；核易位抑制劑，諸如去氧斯匹胍素(deoxyspergualin，DSG)；非類固醇抗炎藥(NSAID)，諸如布洛芬(ibuprofen)、塞內昔布(celecoxib)及羅非考昔(rofecoxib)；類固醇，諸如普賴松(prednisone)或地塞米松(dexamethasone)；抗病毒劑，諸如阿巴卡韋(abacavir)；抗增生劑，諸如甲胺喋呤(methotrexate)、來氟米特(leflunomide)、FK506 (他克莫司(tacrolimus)，PROGRAF®)；抗瘧疾藥，諸如羥基氯奎(hydroxychloroquine)；細胞毒性藥物，諸如硫唑嘌呤(azathiprine)及環磷醯胺(cyclophosphamide)；TNF-α抑制劑，諸如替尼達普(tenidap)、抗TNF抗體或可溶性TNF受體及雷帕黴素(rapamycin)(西羅莫司(sirolimus)或RAPAMUNE®)或其衍生物。
當與本發明化合物組合使用時，以上其他治療劑可例如以 Physicians'Desk Reference(PDR)中所指示或由一般熟習此項技術者以其他方式測定之彼等量使用。在本發明之方法中，此類其他治療劑可在本發明化合物投與之前、同時或之後投與。本發明亦提供能夠藉由抑制Tyk2介導之信號轉導治療IL-23、IL-12或IFNα相關病狀(包括如上文所描述之IL-23、IL-12及/或IFNα介導之疾病)之醫藥組合物。
本發明組合物可含有如上文所描述之其他治療劑，且可例如根據諸如醫藥調配之技術中所熟知之技術藉由使用習知固體或液體媒劑或稀釋劑以及適合於所需投與模式之一類醫藥添加劑調配。
因此，本發明進一步包括包含一或多種式I化合物及醫藥學上可接受之載劑的組合物。
「醫藥學上可接受之載劑」係指用於將生物活性劑遞送至動物，尤其哺乳動物之技術中公認之介質。醫藥學上可接受之載劑根據一般熟習此項技術者見識內的許多因素來調配。此等因素包括但不限於：所調配之活性劑的類型及性質；要投與含該藥劑之組合物的個體；組合物之預期投與途徑；以及所靶向之治療適應症。醫藥學上可接受之載劑包括水性及非水性液體介質，以及各種固體及半固體劑型。除活性劑以外，此類載劑可包括多種不同成分及添加劑，此類額外成分出於一般技術者熟知之多種原因(例如使活性劑、黏合劑穩定等)包括於調配物中。適合的醫藥學上可接受之載劑之描述及其選擇所涉及之因素見於多個容易獲得之來源中，諸如 Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版(1985)，其以全文引用之方式併入本文中。
式I化合物可藉由適用於待治療之病狀之任何手段投與，其可視定點治療需要或待遞送藥物之量而定。對於皮膚相關疾病而言，局部投與通常較佳，且對於癌或癌前病狀而言，全身治療較佳，但亦涵蓋其他遞送模式。舉例而言，化合物可經口遞送，諸如呈錠劑、膠囊、顆粒劑、散劑或液體調配物(包括糖漿)形式；局部遞送，諸如呈溶液、懸浮液、凝膠或軟膏形式；經舌下、經頰、非經腸遞送，諸如藉由皮下、靜脈內、肌肉內或胸骨內注射或輸注技術(例如呈無菌可注射水性或非水性溶液或懸浮液形式)；經鼻遞送，諸如藉由吸入噴霧；局部遞送，諸如呈乳膏或軟膏形式；經直腸遞送，諸如呈栓劑形式；或經脂質體遞送。可投與含有無毒醫藥學上可接受之媒劑或稀釋劑之劑量單位調配物。化合物可以適用於立即釋放或延長釋放之形式投與。立即釋放或延長釋放可用適合的醫藥組合物實現，或尤其在延長釋放之情況下用諸如皮下植入物或滲透泵之裝置實現。
用於局部投與之例示性組合物包括局部載劑，諸如PLASTIBASE® (用聚乙烯膠化之礦物油)。
用於經口投與之例示性組合物包括懸浮液，其可含有例如微晶纖維素用於賦予鬆散的海藻酸或海藻酸鈉作為懸浮劑、作為黏度增強劑之甲基纖維素及甜味劑或調味劑(諸如此項技術中已知之彼等者)；及立即釋放錠劑，其可含有例如微晶纖維素、磷酸二鈣、澱粉、硬脂酸鎂及/或乳糖及/或其他賦形劑、黏合劑、增量劑、崩解劑、稀釋劑及潤滑劑(諸如此項技術中已知之彼等者)。本發明化合物亦可藉由舌下及/或經頰投與，例如用模製、壓縮或凍乾錠劑經口遞送。例示性組合物可包括快速溶解稀釋劑，諸如甘露糖醇、乳糖、蔗糖及/或環糊精。此類調配物中亦可包括高分子量賦形劑，諸如纖維素(AVICEL®)或聚乙二醇(PEG)；用以輔助黏膜黏附之賦形劑，諸如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(SCMC)及/或順丁烯二酸酐共聚物(例如GANTREZ®)；及用以控制釋放之試劑，諸如聚丙烯酸共聚物(例如CARBOPOL 934®)。亦可添加潤滑劑、助滑劑、調味劑、著色劑及穩定劑以便易於製造及使用。
用於經鼻氣霧劑或吸入投與之例示性組合物包括溶液，其可含有例如苯甲醇或其他適合的防腐劑、用以增強吸收及/或生物可用性之吸收促進劑及/或其他增溶劑或分散劑，諸如此項技術中已知之彼等者。
用於非經腸投與之例示性組合物包括可注射溶液或懸浮液，其可含有例如適合的無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑，諸如甘露糖醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液、等張氯化鈉溶液或其他適合的分散劑或潤濕劑及懸浮劑(包括合成的單甘油酯或二甘油酯及脂肪酸(包括油酸)。
用於經直腸投與之例示性組合物包括栓劑，其可含有例如適合的無刺激性賦形劑，諸如可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇，其在常溫下為固體，但在直腸腔內液化及/或溶解以釋放藥物。
本發明化合物之治療有效量可由一般熟習此項技術者確定，且包括用於哺乳動物之例示性劑量為每天每公斤體重約0.05至1000 mg、1-1000 mg、1-50 mg、5-250 mg、250-1000 mg之活性化合物，其可以單次劑量或以個別分次劑量形式投與，諸如每天1至4次。應理解，任何特定個體之特定劑量水準及劑量頻率可改變且其將視多種因素而定，該等因素包括所採用之特定化合物之活性；彼化合物之代謝穩定性及作用時長；個體之物種、年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；投與模式及時間；分泌速率；藥物組合；及特定病狀之嚴重程度。治療之較佳個體包括動物，最佳為哺乳動物物種，諸如人類及家養動物，諸如狗、貓、馬及其類似動物。因此，當本文使用「患者」時，此術語意欲包括受調節IL-23、IL-12及/或IFNα介導之功能影響之所有個體，最佳哺乳動物物種。 製備方法
本發明化合物可以熟習有機合成技術者熟知之多種方式製備。本發明化合物可使用下述方法以及有機合成化學技術中已知之合成方法或如熟習此項技術者所瞭解之其變化形式合成。較佳方法包括(但不限於)下文所描述之方法。本文中所引用之所有參考文獻皆以全文引用之方式併入本文中。
本發明化合物可使用此章節中所描述的反應及技術來製備。反應在適於所用試劑及物質且適用於實現轉型之溶劑中進行。另外，在下文描述之合成方法的描述中，應理解，所提出之所有反應條件(包括溶劑選擇、反應氛圍、反應溫度、實驗持續時間及處理程序)均經選擇為熟習此項技術者容易識別的該反應之標準條件。熟習有機合成技術者應瞭解，分子之各個部分上所存在之官能基須與所提出之試劑及反應相容。對與反應條件相容之取代基的此等限制對於熟習此項技術者而言將顯而易知，且於是須使用替代方法。有時此將需要作出判斷以修改合成步驟次序或選擇一種特定製程方案而非另一種，從而獲得所需本發明化合物。亦將認識到，在本領域中，任何合成途徑之規劃中的另一主要考慮因素為審慎選擇用於保護本發明所描述之化合物中存在之反應性官能基的保護基。向經培訓之從業者描述許多替代方式的權威性說明係Greene及Wuts ( Protective Groups In Organic Synthesis, 第三版, Wiley and Sons,1999)。
圖 1中所示之關鍵中間物可以熟習合成有機化學技術者已知之多種方式組合得到化合物1。 圖 1
Figure 02_image015
方案1展示在R=簡單烷基(甲基、乙基等)的情況下，中間物Ia (其中X=鹵素，諸如碘)與中間物Ib可以如何在適當的鹼、較佳碳酸鉀的存在下在適當溶劑、較佳DMF中組合得到式II之中間物。在R=環丙基之情況下，可在乙酸銅(II)、2,2'-聯吡啶及碳酸鈉存在下，在高溫下於二氯乙烷中用環丙基硼酸處理Ib。II接著可在強還原鹼(尤其溴化異丙基鎂)、於乙醚中之THF溶液存在下，在低溫下單溴化，以得到式IIa之中間物。同樣，II亦可用於製備更加高度經取代之1,2,3-三唑。IIa可按原樣使用或可藉由金屬鹵素交換，然後用硼酸三烷基酯，尤其硼酸三甲酯或硼酸三異丙酯淬滅而轉化為對應硼酸(IIb)。用於金屬鹵素交換的較佳鹼在低溫下可為含異丙基氯化鎂氯化鋰錯合物之THF。 方案1
Figure 02_image017
方案2展示熟習此項技術者可以如何將中間物IIa或IIb與中間物Ic (其中Y=硼酸酯基)組合(在與IIa反應之情況下)，或與鹵化物組合(在與IIb反應的情況下)，以得到通式III之中間物。(通式Ic之中間物為可商購的或可使用熟習有機合成技術者熟知之方法製備)。轉型可由熟習此項技術者使用適當硼酸酯與適當鹵化物之經過渡金屬催化的偶合來實現。更特定言之，可使用鈴木型偶合，以PdCl 2(dppf)[DCM]作為催化劑及磷酸三鉀水溶液作為鹼在如1,4-二㗁烷之溶劑中在高溫下實現此轉型。可用中間物II進行類似化學反應以產生完全經取代之1,2,3-三唑(通式IIa之中間物)。在此等情況下，必需採用相應的溴-三唑且使其經受與硼酸烷基酯或硼酸烯酯之額外鈀催化之偶合(在此情況下，然後使用此項技術中已知之方法進行烯烴還原，亦即催化氫化)。 方案2
Figure 02_image019
方案3展示熟習有機合成技術者可以如何將通式Id之中間物(參考Moslin等人， J. Med. Chem2019, 62, 8953-8972或US 9,505,748)及通式Ie之中間物(參考專利：US 10,899,745)與通式III之中間物偶合，以得到通式IV或IVa之中間物。該反應涉及：在0℃與50℃之間將兩種試劑在適當的非質子性溶劑，尤其THF或2-甲基-THF中進行混合，其視特定III而定；及添加適當的鹼，尤其是六甲基二矽烷胺化鋰、六甲基二矽烷胺化鈉、六甲基二矽烷胺化鉀或氫化鈉。在IVa之情況下，三氘甲基醯胺可以設置於後續步驟中。 方案3
Figure 02_image021
方案4展示熟習有機合成技術者可以如何在一或多個步驟中使化合物IV與適當受質偶合以產生通式1之化合物。一步式製程涉及在過渡金屬催化之條件下使通式IV之化合物與通式Ig之一級醯胺或通式Ih之芳族胺偶合。詳言之，此反應之有利條件涉及使用布赫瓦爾德型偶合，在高溫下在作為溶劑之1,4-二㗁烷中使用Pd 2(dba) 3作為催化劑，使用xantphos作為配位體且使用Cs 2CO 3作為鹼。此催化劑/配位體/鹼系統可以熟習此項技術者已知之方式改變。或者，通式IV之化合物可用一級胺處理，可得到可在適當溶劑(尤其4-甲氧基苯甲胺)中在高溫下去保護以得到對應通式V之一級胺的產物。此反應之產物可在高溫下用TFA去保護以得到V。隨後，通式I之化合物可藉由在熟習此項技術者已知之醯胺偶合條件下與適當甲酸偶合由V製備。 方案4
Figure 02_image023
方案5展示通式I化合物之替代合成，其中A=氮。如上文所描述，化合物Ie可與通式III之化合物(其中A=氮)偶合，得到通式IVa之化合物。此等化合物可接著用於使用與適當的通式1f之一級醯胺的布赫瓦爾德型偶合(如上文所描述)來製備通式VI化合物。通式VI之化合物可接著在適當溶劑(尤其NMP/AcCN)中，在高溫下用熟習合成有機化學技術者已知之醯胺鍵偶合試劑系統(尤其N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽及HOBT)進行處理，以產生通式VII之化合物。此等化合物接著可在適當溶劑(尤其DMSO)中，在鹼(尤其二異丙基乙胺)存在下，在高溫下用三氘甲胺鹽酸鹽進行處理。
Figure 02_image025
製備
除非另外指出，否則所有購自商業來源之試劑皆不經進一步純化即使用。所有涉及空氣敏感或濕氣敏感試劑之反應均在惰性氛圍下進行。在Bruker Avance 400或JEOL Eclipse 500光譜儀上記錄質子及碳磁共振( 1H及 13C NMR)光譜，且以相對於在其中進行質子及碳磁共振光譜之樣本之參考溶劑的ppm之形式進行報告。使用Shimadzu LC-10AS液相色譜儀及SPDUV-vis偵測器在220或254 nm下進行HPLC及LCMS分析，其中用Micromass Platform LC光譜儀進行MS偵測。使用來自Agilent technologies之GC (7890B)-MS(5977B)進行GCMS分析。
方法A： 線性梯度：經4分鐘，20%至100%溶劑B，其中在100% B保持0.6分鐘，及 隨後梯度經0.1分鐘達到20% B及在20% B保持0.3分鐘 溶劑A：5 mm甲酸銨pH 3.3：ACN (98:02) 溶劑B：ACN:緩衝液(98:02) 流動速率：1.0 ml/min 管柱：Kinetex XB - C18 (75 × 3.0) mm，2.6μm 在220奈米(「nm」)下的紫外線(「UV」)觀測。
方法B： 線性梯度：經2.5分鐘，5%至95%溶劑B，其中在95% B保持1.5分鐘，及 隨後梯度經0.5分鐘達到5% B及在5% B保持1.5分鐘 溶劑A：含0.1% TFA之H 2O 溶劑B：含0.1% TFA之ACN 流動速率：1.5 ml/min 管柱：XBridge C8 (50 × 4.6) mm，3.5μm 在220奈米(「nm」)下的紫外線(「UV」)觀測。
方法C： 線性梯度：經2分鐘(「min」)，0至100%溶劑B，其中在100% B保持0.5分鐘(「min」) 在254奈米(「nm」)下的紫外線(「UV」)觀測。 管柱：Acquity UPLC® BEH C18 1.7 µM 流動速率：1毫升(「mL」)/min 溶劑A：0.05%三氟乙酸、95%水、5%乙腈 溶劑B：0.05%三氟乙酸、5%水、95%乙腈
方法D： 線性梯度：經1分鐘(「min」)，2至98%溶劑B，其中在98% B保持0.5分鐘(「min」) 在254奈米(「nm」)下的紫外線(「UV」)觀測。 管柱：Acquity UPLC® BEH C18 1.7 µM 流動速率：0.8毫升(「mL」)/min 溶劑A：水 溶劑B：乙腈
方法E： 線性梯度：經1分鐘(「min」)，0至100%溶劑B，其中在100% B保持0.5分鐘(「min」) 在254奈米(「nm」)下的紫外線(「UV」)觀測。 管柱：Acquity UPLC® BEH C18 1.7 µM 流動速率：1毫升(「mL」)/min 溶劑A：0.05%三氟乙酸、95%水、5%乙腈 溶劑B：0.05%三氟乙酸、5%水、95%乙腈
方法F： 線性梯度：經2.5分鐘(「min」)，5%至95%溶劑B，其中在95% B保持1.5分鐘(「min」)，然後梯度經0.5分鐘達到5% B及在5% B保持1分鐘。 在220奈米(「nm」)下的紫外線(「UV」)觀測 管柱：Zorbax XDB C-18 (50×4.6 mm) 3.5 µM 流動速率：1.5毫升(「mL」)/min 溶劑A：0.1%甲酸、95%水、5%乙腈 溶劑B：乙腈
方法G： 線性梯度：經3分鐘(「min」)，0至100%溶劑B，其中在100% B保持0.5分鐘(「min」) 在220奈米(「nm」)下的紫外線(「UV」)觀測 管柱：Waters XBridge C18 (2.1 mm × 50 mm) 1.7 µM 流動速率：1毫升(「mL」)/min 溶劑A：95% 10 mM乙酸銨(水溶液)、5%乙腈 溶劑B：5% 10 mM乙酸銨(水溶液)、95%乙腈
方法H： 線性梯度：經1分鐘(「min」)，0至100%溶劑B，其中在100% B保持0.5分鐘(「min」) 在254奈米(「nm」)下的紫外線(「UV」)觀測。 管柱：Acquity UPLC® BEH C18 1.7 µM 流動速率：1毫升(「mL」)/min 溶劑A：0.1%三氟乙酸、95%水、5%乙腈 溶劑B：0.1%三氟乙酸、5%水、95%乙腈
方法I： 線性梯度：經3分鐘(「min」)，0至100%溶劑B，其中在100% B保持0.5分鐘(「min」) 在254奈米(「nm」)下的紫外線(「UV」)觀測。 管柱：Acquity UPLC® BEH C18 1.7 µM (2.1 × 50 mm) 流動速率：1毫升(「mL」)/min 溶劑A：0.05%三氟乙酸、95%水、5%乙腈 溶劑B：0.05%三氟乙酸、5%水、95%乙腈
方法J： 線性梯度：經1.5分鐘，20%至98%溶劑B，其中在98% B保持0.5分鐘，然後梯度經0.1分鐘達到20% B及在20% B保持0.5分鐘 溶劑A：5 mm甲酸銨pH 3.3：ACN (98:02) 溶劑B：ACN:緩衝液(98:02) 流動速率：0.7 ml/min 管柱：Kinetex XB - C18 (75 × 3.0) mm，2.6μm 在220奈米(「nm」)下的紫外線(「UV」)觀測。
方法K： 線性梯度：經4分鐘，2%至40%溶劑B，其中在100% B保持0.6分鐘，然後梯度經0.1分鐘達到20% B及在20% B保持0.3分鐘。 溶劑A：5 mM甲酸銨pH 3.3：ACN (98:02) 溶劑B：ACN:緩衝液(98:02) 流動速率：1.0 ml/min 管柱：Kinetex XB - C18 (75 × 3.0) mm，2.6μm 在220奈米(「nm」)下的紫外線(「UV」)觀測。
GCMS方法 層析管柱：HP-5 (30m × 320μm × 0.25μm) 管柱長度30 m，內徑0.32 mm，厚度0.25 μm 入口溫度：250℃；載氣：He。偵測器溫度：300℃；管柱流速2 mL/min；空氣流速400 mL/min；H 2流速40 mL/min。加熱計劃表：120℃保持時間3 min；接著以40℃/min速度升高至300℃且保持2 min，來源溫度：230℃。
縮寫 含義
ACN 乙腈
DIPEA 二異丙胺
LiHMDS 雙(三甲基矽烷基)胺基鋰
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
THF 四氫呋喃
2Me-THF 2-甲基四氫呋喃
DCM 二氯甲烷
TBAF 氟化四正丁基銨
DMF N,N´-二甲基甲醯胺
TFA 三氟乙酸
DAST 三氟化二乙基胺基硫
Tf 2O 三氟甲烷磺酸酐
dba 二苯亞甲基丙酮
Xantphos 4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃
dcpf 1,1′-雙(二環己基膦基)二茂鐵
dppf 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵
MeOH 甲醇
DIC N,N'-二異丙基碳化二亞胺
HPLC 高壓液相層析
DIAD 偶氮二甲酸二異丙酯
LC 液相層析
MS 質譜分析
rt 室溫
Pd/C 鈀/碳
Et 乙基
Me 甲基
h 小時
℃ 攝氏度
PBSF 全氟丁烷磺醯氟
HATU 3-氧化六氟磷酸1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1 H-1,2,3-三唑并[4,5- b]吡啶鎓
DMA 二甲基乙醯胺
MW 微波
AcOH 乙酸
DMAP 4-二甲基胺基吡啶
Boc 三級丁氧羰基
AcCl 乙醯氯
min 分鐘
MHz 百萬赫茲
m-CPBA 間氯過氧苯甲酸
DBU 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯
dtbpf 1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵
中間物 1
Figure 02_image027
步驟 1 ：向1-溴-2-甲氧基-3-硝基苯(2.0 g，8.62 mmol)於乙醇(20 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加鐵(3.37 g，60.3 mmol)及氯化銨(2.3 g，43.3 mmol)。在60℃攪拌反應物3 h，用乙醇(50 mL)稀釋且經由矽藻土濾片過濾。減壓濃縮濾液，得到粗產物(2.5 g)。用EtOAc (100 mL)稀釋粗殘餘物且用水(2×20 mL)及鹽水(2×20 mL)洗滌。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到呈棕色液體之3-溴-2-甲氧基苯胺(1.8 g，8.55 mmol，99%產率)。 MS (M+1) m/z ：202.0 (M+H) +。LC滯留時間1.84 [A]。
步驟 2 ：在密封管中向3-溴-2-甲氧基苯胺(1.80 g，8.91 mmol)於二㗁烷(15 mL)中之經攪拌溶液中添加雙(頻哪醇基)二硼(3.39 g，13.36 mmol)及乙酸鉀(2.62 g，26.7 mmol)。用氮氣吹掃反應物5 min且隨後添加PdCl 2(dppf).[DCM] (0.73 g，0.89 mmol)。將反應混合物在90℃攪拌5 h，隨後冷卻至rt，且用EtOAc (100 mL)稀釋。經由矽藻土濾片過濾反應混合物，且用水(2×50 mL)及鹽水(2×50 mL)洗滌濾液。經收集之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，得到粗產物，該粗產物係藉由矽膠管柱層析(25%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淡棕色固體之2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(1.8 g，6.88 mmol，77%產率)。MS (M+1) m/z ：250.4 (M+H) +。LC滯留時間2.11 [A]。
中間物 2
Figure 02_image029
步驟 1 ：在0℃向1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(53.8 g，188 mmol)於H 2O (150 mL)中之經攪拌溶液中分批添加2H-1,2,3-三唑(10 g，145 mmol)。添加完成後，在0℃攪拌反應混合物1 h。過濾反應混合物，且用水洗滌殘餘物並在真空下乾燥，得到呈淡黃色固體之4,5-二溴-2H-1,2,3-三唑(26 g，115 mmol，79%產率)。 GCMS： 226.8 [M]，滯留時間 = 3.40。
步驟 2 ：在-10℃向三苯膦(1.52 g，5.78 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加DIAD (0.95 mL，4.89 mmol)。10 min之後，分批添加4,5-二溴-2H-1,2,3-三唑(1 g，4.45 mmol)，然後添加2-氟乙-1-醇(0.4 g，6.23 mmol)。使反應混合物達到rt且攪拌2h。用NaHCO 3飽和水溶液淬滅反應混合物且用二乙醚(2×40 mL)萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。粗殘餘物係藉由管柱層析(5%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈黃色液體之4,5-二溴-2-(2-氟乙基)-2H-1,2,3-三唑(730 mg, 2.69 mmol，60.6%產率)。 GCMS：= 272.9 [M]，滯留時間 = 3.63。
步驟 3在0℃向4,5-二溴-2-(2-氟乙基)-2H-1,2,3-三唑(0.7 g，2.57 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加異丙基氯化鎂(3.85 mL，7.70 mmol)且在0℃攪拌1 h。用NH 4Cl飽和水溶液(10 mL)淬滅反應混合物且用二乙醚(2×30 ml)萃取。經收集之有機萃取物係在無水Na 2SO 4下乾燥且在低真空下濃縮，得到呈棕色液體之所需產物。其不經進一步純化即按原樣使用。GCMS：193.0，滯留時間 = 5.84。
中間物 3
Figure 02_image031
步驟 1在密封管中將2,2-二氟乙-1-醇(2.0 g，24.38 mmol)冷卻於0℃且逐滴添加Tf 2O (5.77 ml，34.1 mmol)。密封反應容器且在80℃加熱1h。將反應混合物冷卻至rt且倒入經冷卻之10% NaHCO 3溶液(50 mL)中。將水層用二乙醚(2×50 mL)萃取，經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。粗三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(5.1 g，23.82 mmol，98%產率)不經進一步純化即按原樣使用。 1H NMR(CDCl 3)：6.22 - 5.92 (m, 1H), 4.64 - 4.57 (m, 2H)。
步驟 2在0℃向三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(5.0 g，23.35 mmol)及4,5-二溴-2H-1,2,3-三唑(6.36 g，28.0 mmol)於DMF (20 mL)中之經攪拌溶液中添加K 2CO 3(6.45 g，46.7 mmol)。使反應物達到rt且攪拌16 h。用冷水(100 mL)淬滅反應混合物且用DCM (2×100 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。粗殘餘物係使用矽膠管柱層析(10%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈無色液體之4,5-二溴-2-(2,2-二氟乙基)-2H-1,2,3-三唑(2.3 g，7.91 mmol，33.9%產率)。 1H NMR (CDCl 3)：6.36 - 6.06 (m, 1H), 4.78 - 4.71 (m, 2H)。
步驟 3在0℃向4,5-二溴-2-(2,2-二氟乙基)-2H-1,2,3-三唑(1.5 g，5.16 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加異丙基氯化鎂(9 ml，18.00 mmol，2M於THF中之溶液)。在此溫度下攪拌反應混合物1.5 h。用NH 4Cl飽和溶液(20 mL)淬滅反應混合物且用二乙醚(2×50 mL)萃取。有機萃取物經無水Na 2SO 4乾燥且在低真空下濃縮，得到呈深紅色油狀物之粗4-溴-2-(2,2-二氟乙基)-2H-1,2,3-三唑(1.05 g)。粗產物不經進一步純化即按原樣使用。GCMS：210.9，滯留時間 = 5.37.
中間物 4
Figure 02_image033
步驟 1 ：向2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(2.31 g，9.26 mmol)及4-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑(1.50 g，9.26 mmol)於DME (15 mL)及水(5 mL)中之經攪拌溶液中添加碳酸鈉(2.45 mg，23.15 mmol)。用氮氣吹掃反應混合物5 min且在氮氣下添加Pd(Ph 3P) 4(1.07 g，0.93 mmol)。在90℃攪拌反應混合物6 h。經由矽藻土濾片過濾反應混合物且用甲醇(50 mL)洗滌。隨後減壓濃縮濾液。將粗殘餘物分配於乙酸乙酯(150 mL)與水(150 mL)之間。經收集之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗殘餘物係藉由矽膠管柱層析(50%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈棕色結晶固體之所需2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(1.70 g，7.67 mmol，83%產率)。MS (M+1) m/z ：205.2 (M+H) +。LC滯留時間1.20 [A]
步驟 2 ：在0℃向4,6-二氯- N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(參考Moslin等人， J. Med. Chem2019, 62, 8953-8972) (0.35 g，1.67 mmol)及2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(0.41 g，2.01 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS (6.70 mL，6.70 mmol，1M於THF中之溶液)且在rt下攪拌2 h。用氯化銨飽和溶液淬滅反應混合物且用EtOAc (2×30 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗殘餘物係藉由矽膠管柱層析(40%乙酸乙酯/石油醚)純化，得到呈淺棕色固體之所需6-氯-4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)- N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(0.37 g，0.97 mmol，58.2%產率)。MS (M+1) m/z：377.2 (M+H) +。LC滯留時間2.167 [A]。
下列中間物(4a-4e)係以類似於中間物4之製備的方式製備。
Figure 02_image035
中間物 (4a-4e) R 1 R 2 m/z[M+H] + Rt (min) [方法]
4a H Et 391.1 2.15 [A]
4b H CH 2CH 2F 409.3 1.69 [A]
4c H CH 2CHF 2 426.8 2.09 [A]
4d F CH 3 395.1 2.34 [A]
4e F CH 2CH 3 409.6 2.24 [A]
實例 1
Figure 02_image037
添加6-氯-4-((2-甲氧基-3-(2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)- N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(101 mg，0.26 mmol)、環丙烷甲醯胺(110 mg，1.29 mmol)於二㗁烷(2.5 mL)中之溶液，且在N 2下吹掃反應混合物5 min。向此溶液中添加xantphos (30 mg，0.052 mmol)、Pd 2dba 3(24 mg，0.026 mmol)及碳酸銫(337 mg，1.03 mmol)，且在130℃攪拌混合物45分鐘。冷卻至室溫後，反應混合物係使用12 gm isco矽膠純化，用0-10% MeOH/DCM梯度溶離。濃縮純溶離份，得到呈灰白色固體之6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(79 mg，66%)。MS (M+1) m/z：440.2 [M+H] +, LC滯留時間1.53 min [I]。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.33 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.14 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.72 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.30 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.52 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.13 - 2.05 (m, 1H), 1.52 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.87 - 0.78 (m, 4H)。
下列實例 2-8係以類似於 實例 1之製備的方式製備。
Figure 02_image039
實例編號 R 1 R 2 R 3 MW m/z[M+H] + Rt (min) [方法]
2 a,b H CH 2CH 2F
Figure 02_image041
 457.4 458.0 2.32 [A]
3 a H CH 2CHF 2
Figure 02_image043
 475.4 476.2 2.33 [B]
4 F CH 3
Figure 02_image045
 443.4 444.2 2.54 [A]
5 H CH 3
Figure 02_image047
 465.4 466.4 1.572 [A]
6 H CH 3
Figure 02_image049
 451.5 452.2 1.58 [A]
7 H CH 3
Figure 02_image051
 415.4 416.2 2.00 [A]
8 H CH 3
Figure 02_image053
 434.5 435.4 1.372 [A]
a = dcpf配位體，100℃，2h，MW。b = 藉由矽膠管柱層析純化。
中間物 5
Figure 02_image055
步驟1 在50℃向1H-1,2,3-三唑(0.52 mL，9 mmol)於水(5 mL)中之溶液中添加溴(0.62 mL，12 mmol)。在50℃攪拌反應混合物90分鐘，之後經由過濾分離所沈澱產物。經過濾器風乾沈澱物。向濾液中再添加溴(0.62 mL，12 mmol)且接著在室溫下攪拌此混合物過夜。過濾後續漿料且將固體與先前獲得之沈澱物合併，得到4,5-二溴-1H-1,2,3-三唑(1.83 g，87%產率)。
步驟2 ( Org. Lett. 2010, 12, 4632-4635) 向4,5-二溴-1H-1,2,3-三唑(2.3 g，10 mmol)於DMF (23 mL)中之經冷卻(-10℃)溶液中添加碳酸鉀(2.80 g，20.3 mmol)。攪拌反應混合物15分鐘且接著逐滴添加碘乙烷(1.2 mL，15 mmol)。保持攪拌30分鐘，且隨後添加10 mL水。用EtOAc (2×50 mL)萃取粗產物且用10% LiCl溶液(水溶液)及鹽水洗滌合併之有機層。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物係使用ISCO自動層析，用0-100% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈白色固體之4,5-二溴-2-乙基-2H-1,2,3-三唑(1.1 g，46%產率)。產物在LCMS條件下未電離。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 4.43 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.60 - 1.54 (m, 3H)。
步驟3 ( Org. Lett. 2010, 12, 4632-4635) 向4,5-二溴-2-乙基-2H-1,2,3-三唑(1.11 g，4.35 mmol)於THF (6 mL)中之經冷卻(-20℃)溶液中緩慢添加異丙基氯化鎂(2 M於THF中，6.5 mL，13 mmol)。將反應物在保持冷浴-20℃的情況下攪拌30分鐘且接著經2小時使其升溫至0℃。經由添加飽和氯化銨(水溶液)淬滅反應物。使用EtOAc (2×50 mL)萃取產物。用鹽水溶液洗滌合併之EtOAc層且接著經無水硫酸鈉乾燥。濾出乾燥劑且減壓濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之中間物5 (627 mg，82%產率)。產物在LCMS條件下未電離。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.53 (s, 1H), 4.46 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.56 (t, J=7.4 Hz, 3H)。
中間物 6
Figure 02_image057
將含有含3-溴-4-氟-2-甲氧基苯胺(1.0 g，4.5 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (1.50 g，5.91 mmol)、PdCl 2(dppf)•DCM (0.186 g，0.227 mmol)及乙酸鉀(1.34 g，13.6 mmol)之二㗁烷(22 mL)的密封容器加熱至105℃。繼續加熱過夜，此時將反應物冷卻至室溫，將其吸收至Celite®上，且減壓乾燥。隨後使用自動層析(固體負載)，用0-50% EtOAc/己烷溶離來純化粗物質。合併含有產物之溶離份且減壓濃縮，得到呈淡黃色固體之中間物6 (244 mg，20%產率)。MS (M+1) m/z： 268.3 (MH +)。LC滯留時間1.05 min [C]。
中間物 7
Figure 02_image059
藉由使氮氣鼓泡通過混合物持續5分鐘，使中間物5 (241 mg，1.37 mmol)、中間物6 (244 mg，0.91 mmol)及PdCl 2(dppf)•DCM (37 mg，0.046 mmol)於二㗁烷(4 mL)中之經攪拌溶液脫氣。隨後添加K 3PO 4水溶液(2 M，1.4 mL，2.8 mmol)且在100℃加熱反應混合物15分鐘。使反應物冷卻至室溫且用EtOAc (75 mL)稀釋。所得溶液經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。隨後使用自動層析(0-100% EtOAc/己烷)純化粗產物。濃縮合併之純溶離份，得到呈無色油狀物之中間物7 (124 mg，56%產率)。MS (M+1) m/z： 237.3 (MH +)。LC滯留時間1.04 min [C]。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 1H), 6.75 - 6.67 (m, 1H), 4.58 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.77 (br s, 2H), 3.62 (s, 3H), 1.63 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
中間物 8
Figure 02_image061
步驟1 藉由使氮氣鼓泡通過反應混合物持續5分鐘，使4,5-二溴-1H-1,2,3-三唑(3.0 g，13 mmol)、乙酸銅(II) (2.88 g，15.9 mmol)、2,2'-聯吡啶(2.48 g，15.9 mmol)及碳酸鈉(2.80 g，26.4 mmol)於二氯乙烷(40 mL)中之經攪拌溶液脫氣。向經脫氣之混合物中添加環丙基硼酸(3.41 g，39.7 mmol)。將反應混合物加熱至85℃過夜。使反應物冷卻至室溫且接著分配於200 mL EtOAc與飽和氯化銨(水溶液)與濃縮氫氧化銨之100 mL混合物(1:1)之間。分離各層且用2×75 mL EtOAc萃取水層。接著用飽和氯化銨(水溶液)及鹽水洗滌合併之EtOAc層。EtOAc層接著經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。使用自動層析(0-70% EtOAc/己烷)純化粗產物。合併純溶離份且減壓濃縮，得到4,5-二溴-2-環丙基-2-H-1,2,3-三唑(979 mg，28%產率)。產物在LCMS條件下未電離。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 4.03 - 3.95 (m, 1H), 1.38 - 1.32 (m, 2H), 1.16 - 1.09 (m, 2H)
步驟2 向4,5-二溴-2-環丙基-2H-1,2,3-三唑(0.950 g，3.56 mmol)於THF (5 mL)中之經冷卻(-20℃)溶液中緩慢添加異丙基氯化鎂(2M於THF中，5.3 mL，10.7 mmol)。將反應物在保持冷浴-20℃的情況下攪拌30分鐘且接著經2小時使其升溫至0℃。經由添加飽和氯化銨(水溶液)淬滅反應物。使用EtOAc (2×50 mL)萃取產物。用鹽水溶液洗滌合併之EtOAc層且接著經無水硫酸鈉乾燥。經由過濾移除乾燥劑且減壓濃縮濾液，得到呈黃色油狀物之中間物8 (605 mg，81%產率)。產物在LCMS條件下未電離。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.51 (s, 1H), 3.99 (tt, J=7.5, 3.8 Hz, 1H), 1.39 - 1.32 (m, 2H), 1.15 - 1.07 (m, 2H)。
中間物 9
Figure 02_image063
藉由使氮氣鼓泡通過混合物持續5分鐘，使中間物8 (249 mg，1.32 mmol)、中間物3 (220 mg，0.88 mmol)及PdCl 2(dppf)•DCM (36 mg，0.044 mmol)於二㗁烷(4 mL)中之經攪拌溶液脫氣。隨後添加K 3PO 4水溶液(2 M，1.3 mL，2.6 mmol)且在80℃加熱反應混合物30分鐘。使反應物冷卻至室溫且用EtOAc (75 mL)稀釋。所得溶液經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。隨後使用自動層析(0-100% EtOAc/己烷)純化粗產物。濃縮合併之純溶離份，得到呈無色油狀物之中間物9 (153 mg，71%產率)。MS (M+1) m/z： 231.1 (MH +)。LC滯留時間1.07 min [C]。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.01 (s, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 6.99 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 4.05 (tt, J=7.5, 3.9 Hz, 1H), 3.94 - 3.79 (m, 2H), 3.73 - 3.61 (m, 3H), 1.45 - 1.39 (m, 2H), 1.17 - 1.09 (m, 2H)。
中間物 10
Figure 02_image065
將含有含3-溴-5-氟-2-甲氧基苯胺(鹽酸鹽) (4.5 g，17.5 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2,-二氧雜硼雜環戊烷) (5.79 g，22.8 mmol)、PdCl 2(dppf)•DCM (0.716 g，0.877 mmol)及乙酸鉀(6.03 g，61.4 mmol)之二㗁烷(100 mL)的密封容器加熱至105℃。繼續加熱過夜，此時將反應物冷卻至室溫，將其吸收至Celite®上，且減壓乾燥。隨後使用自動層析(固體負載)，用0-50% EtOAc/己烷溶離來純化粗物質。合併含有產物之溶離份且減壓濃縮，得到呈淡黃色固體之中間物10 (2.55 mg，54%產率)。MS (M+1) m/z： 268.3 (MH +)。LC滯留時間1.50 min [C]。
中間物 11
Figure 02_image067
藉由使氮氣鼓泡通過混合物持續5分鐘，使中間物8 (348 mg，1.85 mmol)、中間物10 (330 mg，1.24 mmol)及PdCl 2(dppf)•DCM (50.4 mg，0.062 mmol)於二㗁烷(6 mL)中之經攪拌溶液脫氣。隨後添加K 3PO 4水溶液(2M，1.85 mL，3.7 mmol)且在50℃加熱反應混合物30分鐘。使反應物冷卻至室溫且用EtOAc (75 mL)稀釋。所得溶液經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。隨後使用自動層析(0-100% EtOAc/己烷)純化粗產物。合併純溶離份且減壓濃縮，得到呈無色油狀物之中間物11 (188 mg，61%產率)。MS (M+1) m/z： 249.2 (MH +)。LC滯留時間1.40 min [C]。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.03 (s, 1H), 7.00 (dd, J=9.6, 3.0 Hz, 1H), 6.46 (dd, J=9.5, 3.0 Hz, 1H), 4.11 - 4.04 (m, 1H), 4.04 - 3.97 (m, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.47 - 1.40 (m, 2H), 1.19 - 1.12 (m, 2H)。
中間物 12
Figure 02_image069
步驟1 將2-溴-4-甲基-6-硝基苯酚(1.00 g，4.31 mmol)與碳酸鉀(1.19 g，8.62 mmol)及碘代甲烷(0.40 mL，6.5 mmol)一起合併於DMF (15 mL)中且在室溫下攪拌過夜。將乙酸乙酯(50 mL)及水(50 mL)添加至反應物中且分離兩個層。用1 N NaOH(水溶液)、10% LiCl (水溶液)及鹽水溶液洗滌EtOAc層。EtOAc層接著經無水硫酸鈉乾燥，過濾且隨後減壓濃縮。隨後使用自動層析(0-30% EtOAc/己烷)純化粗產物，得到1-溴-2-甲氧基-5-甲基-3-硝基苯。產物未電離。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.61 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=1.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。
步驟2 將1-溴-2-甲氧基-5-甲基-3-硝基苯(0.979 g，3.98 mmol)與氯化銨(2.13 g，39.8 mmol)一起合併於乙醇(21 mL)及水(3 mL)中。經10分鐘以分批方式向其中添加鋅(2.60 g，39.8 mmol)。在室溫下攪拌所得非均質混合物過夜。將二氯甲烷(200 mL)添加至反應物中，接著經由矽藻土過濾 - 收集濾液。用水(100 mL)洗滌濾液且經硫酸鈉乾燥。經由過濾移除乾燥劑，且減壓濃縮粗產物。使用自動層析(0-50% EtOAc/己烷)實現純化，得到呈無色油狀物之3-溴-2-甲氧基-5-甲基苯胺(0.763 g，89%產率) 。MS (M+1) m/z： 216.1 (MH +)。LC滯留時間0.90 min [E]。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 6.64 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.30 (dt, J=8.0, 1.1 Hz, 1H), 4.56 (bs, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.31 (s, 3H)。
步驟3 將含有含3-溴-2-甲氧基-5-甲基苯胺(150 mg，0.694 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (229 mg，0.90 mmol)、PdCl 2(dppf)•DCM (28 mg，0.035 mmol)及乙酸鉀(204 mg，2.08 mmol)之二㗁烷(4 mL)的密封容器加熱至100℃。繼續加熱隔夜，此時觀測到部分轉化。再添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷) (229 mg，0.90 mmol)、PdCl 2(dppf)•DCM (28 mg，0.035 mmol)及乙酸鉀(204 mg，2.08 mmol)且繼續加熱2小時。反應混合物按原樣用於後續步驟中。MS (M+1) m/z： 264.1 (MH +)。LC滯留時間0.82 min [E]。
步驟4 向來自步驟3之反應混合物中添加中間物8 (170 mg，0.904 mmol)且藉由鼓泡通過氮氣5分鐘使混合物脫氣。向其快速添加K 3PO 4(2M水溶液，1.04 mL，2.09 mmol)。在100℃加熱混合物1小時且接著冷卻至室溫。將反應物分配於EtOAc (30 mL)與鹽水溶液(20 mL)之間。EtOAc層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。使用自動層析(0-70% EtOAc/己烷)純化粗產物。收集純溶離份且濃縮，得到呈黃色油狀物之中間物12 (87 mg，51%產率，經兩個步驟)。MS (M+1) m/z： 245.1 (MH +)。LC滯留時間0.80 min [E]。
中間物 13
Figure 02_image071
向中間物8 (712 mg，3.79 mmol)於THF (10 mL)中之經冷卻(10℃)攪拌溶液中緩慢添加異丙基氯化鎂氯化鋰複合物(1.3 M於THF中，3.5 mL，4.5 mmol)。在10℃攪拌反應物2小時且接著進一步冷卻至-20℃。隨後向此溶液中添加硼酸三甲酯(0.64 mL，5.7 mmol)。在-20℃攪拌反應物1小時且接著經由添加1N HCl (水溶液)淬滅。用EtOAc (×2)萃取產物，且用鹽水溶液洗滌合併之有機層，且隨後經無水硫酸鈉乾燥。經由過濾移除乾燥劑且減壓濃縮濾液，得到固體中間物13 (499 mg，73%產率)。物質係以回收形式使用。
中間物 14
Figure 02_image073
藉由使氮氣鼓泡通過混合物持續5分鐘，使中間物13 (245 mg，1.60 mmol)、4-溴-3-甲氧基吡啶-2-胺(250 mg，1.23 mmol)及PdCl 2(dppf)•DCM (50.3 mg，0.062 mmol)於二㗁烷(3 mL)中之經攪拌溶液脫氣。隨後添加K 3PO 4水溶液(2M，1.85 mL，3.7 mmol)且在100℃加熱反應混合物45分鐘。使反應物冷卻至室溫且用EtOAc (75 mL)稀釋。所得溶液經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。隨後使用自動層析(0-100% EtOAc/己烷)純化粗產物。合併純溶離份且減壓濃縮，得到呈灰白色結晶固體之中間物14 (155 mg，54%產率)。MS (M+1) m/z： 232.3 (MH +)。LC滯留時間0.83 min [C]. 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.08 (s, 1H), 7.87 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.19 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.71 (br s, 2H), 4.09 (dt, J=7.5, 3.7 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.49 - 1.39 (m, 2H), 1.21 - 1.12 (m, 2H)。
中間物 15
Figure 02_image075
向中間物5 (244 mg，1.39 mmol)於THF (3.3 mL)中之經冷卻(10℃)攪拌溶液中緩慢添加異丙基氯化鎂氯化鋰複合物(1.3 M於THF中，1.3 mL，1.7 mmol)。在10℃攪拌反應物2小時且接著進一步冷卻至-20℃。隨後向此溶液中添加硼酸三甲酯(0.23 mL，2.1 mmol)。在-20℃攪拌反應物1小時且接著經由添加1N HCl (水溶液)淬滅。用EtOAc (×2)萃取產物，且用鹽水溶液洗滌合併之有機層，且隨後經無水硫酸鈉乾燥。經由過濾移除乾燥劑且減壓濃縮濾液，得到固體中間物15 (115 mg，50%產率)。MS (M+1) m/z： 142.3 (MH +)。LC滯留時間0.37 min [C]. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.92 (s, 1H),  4.45 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.44 (t, J=7.3 Hz, 3H)。
中間物 16
Figure 02_image077
藉由使氮氣鼓泡通過混合物持續5分鐘，使中間物15 (99 mg，0.23 mmol)、3-溴-5-氯-2-甲氧基苯胺(50 mg，0.21 mmol)及PdCl 2(dppf)•DCM (8.6 mg，0.010 mmol)於二㗁烷(1.5 mL)中之經攪拌溶液脫氣。隨後添加K 3PO 4水溶液(2M，0.32 mL，0.63 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物90分鐘，並接著在50℃加熱30分鐘且接著在室溫下加熱過夜。用EtOAc (75 mL)稀釋反應物。所得溶液經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。隨後使用自動層析(0-100% EtOAc/己烷)純化粗產物。合併純溶離份且減壓濃縮，得到呈黃色油狀物之中間物16 (23 mg，43%產率)。MS (M+1) m/z： 253.1 (MH +)。LC滯留時間1.34 min [C]。
中間物 17
Figure 02_image079
藉由使氮氣鼓泡通過混合物持續5分鐘，使中間物13 (60.3 mg，0.394 mmol)、3-溴-4-氟-2-甲氧基苯胺(62 mg，0.28 mmol)及PdCl 2(dppf)•DCM (11.5 mg，0.014 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之經攪拌溶液脫氣。隨後添加K 3PO 4水溶液(2M，0.42 mL，0.84 mmol)且在100℃加熱反應混合物30分鐘。使反應物冷卻至室溫且用EtOAc (75 mL)稀釋。所得溶液經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。隨後使用自動層析(0-100% EtOAc/己烷)純化粗產物。合併純溶離份且減壓濃縮，得到呈黃色油狀物之中間物17 (35 mg，50%產率)。MS (M+1) m/z： 249.1 (MH +)。LC滯留時間1.01 min [C]。
中間物 18
Figure 02_image081
步驟1 向4,5-二溴-1H-1,2,3-三唑(2.0 g，8.8 mmol)於DMF (20 mL)中之經冷卻(-10℃)溶液中添加碳酸鉀(2.68 g，19.4 mmol)。攪拌反應混合物15分鐘，且隨後逐滴添加碘代甲烷(1.10 mL，17.6 mmol)。保持攪拌過夜，且隨後添加10 mL水。用EtOAc (2×50 mL)萃取粗產物且用10% LiCl溶液(水溶液)及鹽水洗滌合併之有機層。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物係使用ISCO自動層析，用0-100% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈白色固體之4,5-二溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑(1.33 g，63%產率)。產物在LCMS條件下未電離。LC滯留時間1.26 min [C]。
步驟2 向4,5-二溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑(1.33 g，5.52 mmol)於二乙醚(6 mL)中之經冷卻(-20℃)溶液中緩慢添加異丙基氯化鎂(2M於THF中，8.28 mL，16.6 mmol)。將反應物在保持冷浴-20℃的情況下攪拌30分鐘且接著經2小時使其升溫至0℃。經由添加飽和氯化銨(水溶液)淬滅反應物。使用EtOAc (2×50 mL)萃取產物。用鹽水溶液洗滌合併之EtOAc層且接著經無水硫酸鈉乾燥。濾出乾燥劑且減壓濃縮濾液，得到呈無色油狀物之中間物18 (31) (627 mg，82%產率)。產物在LCMS條件下未電離。LC滯留時間0.81 min [C]. 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.54 (s, 1H), 4.19 (s, 3H)。
中間物 19
Figure 02_image083
將4-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑(0.896 g，5.53 mmol)於THF (12 mL)中之冷卻至10℃的溶液中緩慢添加1.3於THF中的異丙基氯化鎂氯化鋰複合物(8.51 mL，11.06 mmol)。將反應物低溫攪拌2小時。隨後冷卻至-20℃。添加硼酸三甲酯(1.854 mL，16.59 mmol)且攪拌混合物1小時。此時，將反應混合物用1N HCl淬滅，轉移至分液漏斗且用EtOAc (2×)萃取。用鹽水洗滌合併之有機物，且隨後經無水硫酸鈉乾燥。過濾及濃縮，得到呈白色固體之(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)硼酸(533 mg，3.78 mmol, 68.3%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (br s, 2H), 7.89 (s, 1H), 4.16 (s, 3H)。
中間物 20
Figure 02_image085
步驟1 將含有含3-溴-2-甲氧基-5-甲基苯胺(150 mg，0.694 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2,-二氧雜硼雜環戊烷) (229 mg，0.90 mmol)、PdCl 2(dppf)•DCM (28 mg，0.035 mmol)及乙酸鉀(204 mg，2.08 mmol)之二㗁烷(4mL)的密封容器加熱至100℃持續8小時。反應混合物按原樣用於後續步驟中。MS (M+1) m/z： 264.1 (MH +)。LC滯留時間0.82 min [E]。
步驟2 向來自步驟1之反應混合物中添加中間物18 (146 mg，0.904 mmol)且藉由鼓泡通過氮氣5分鐘使混合物脫氣。向其快速添加K 3PO 4(2M水溶液，1.04 mL，2.09 mmol)。在100℃加熱混合物1小時且接著冷卻至室溫。將反應物分配於EtOAc (30 mL)與鹽水溶液(20 mL)之間。EtOAc層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮。使用自動層析(0-70% EtOAc/己烷)純化粗產物。收集純溶離份且濃縮，得到呈黃色油狀物之中間物20 (120 mg，79%產率，經兩個步驟)。MS (M+1) m/z： 219.3 (MH +)。LC滯留時間0.71 min [E]。
中間物 21
Figure 02_image087
向中間物18 (100 mg，0.62 mmol)於二㗁烷(3 mL)中之經攪拌溶液中添加中間物3 (185 mg，0.74 mmol)及碳酸鉀(256 mg，1.85 mmol)。藉由使氮氣鼓泡通過混合物持續10分鐘而使反應混合物脫氣。接著添加PdCl 2(dppf)•DCM (25 mg，0.031 mmol)，且經由使氮氣鼓泡通過混合物持續10分鐘而再使混合物脫氣。在微波中將反應物加熱至110℃持續2小時。將反應物冷卻至室溫，過濾且濃縮。粗產物隨後係使用逆相層析(A：0.1%甲酸/水；B：100%乙腈)純化，得到呈棕色非晶形固體之中間物21 (70 mg，55%產率)。MS (M+1) m/z： 205.1 (MH +)。LC滯留時間1.25 min [F]。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d) δ 8.02 (s, 1H), 7.02 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.89 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1H), 5.06 (br s, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.59 (s, 3H)。
實例 9
Figure 02_image089
步驟1 在室溫下將4,6-二氯-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(73 mg，0.35 mmol)及中間物22(96 mg，0.35 mmol)合併於THF (3 mL)中。經10分鐘向其中逐滴添加LiHMDS (1M於THF中，1.2 mL，1.2 mmol)。在室溫下攪拌反應物30分鐘且接著經由添加2 mL氯化銨飽和水溶液淬滅。使反應混合物分配於EtOAc (30 mL)與氯化銨飽和水溶液(20 mL)之間。用鹽水溶液(20 mL)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到粗棕色固體。其係使用自動層析(0-100% EtOAc/己烷)純化。合併純溶離份，得到呈淺黃色固體之6-氯-4-((3-(2-環丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(72 mg，50%產率)。MS (M+1) m/z： 417.1 (MH +)。LC滯留時間1.09 min [E]。
步驟2 藉由使氮氣鼓泡通過混合物持續5分鐘，使6-氯-4-((3-(2-環丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(72 mg，0.17 mmol)、環丙烷甲醯胺(29 mg，0.34 mmol)、參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)氯仿加合物(17.8 mg，0.017 mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9'-二甲基二苯并哌喃(Xantphos) (20 mg，0.035 mmol)及碳酸銫(225 mg，0.69 mmol)於二㗁烷(0.7 mL)中之混合物脫氣。隨後密封反應容器且加熱至130℃持續45分鐘。將反應物冷卻至室溫，用DMF稀釋，經由0.45微米耐綸過濾器過濾且接著使用製備型HPLC純化來純化，得到47 (26.7 mg，33%產率)。MS (M+1) m/z： 466.2 (MH +)。LC滯留時間1.94 min [G]。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.27 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.07 (d, J=1.4 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 4.18 (dt, J=7.5, 3.8 Hz, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.17 - 2.00 (m, 1H), 1.35 - 1.18 (m, 2H), 1.18 - 1.06 (m, 2H), 0.88 - 0.73 (m, 4H)。
下列實例係以與實例9之製備類似之方式，使用所描述之中間物及市售試劑來製備，從而允許對溶劑、反應時間等進行一些輕微修改。
Figure 02_image091
表1
實例編號 R 1 R 2 MW m/z[M+H] + Rt (min) [方法]
10
Figure 02_image093
Figure 02_image095
 457.2 457.9 1.68 [G]
11
Figure 02_image097
Figure 02_image099
 451.2 452.3 1.67 [G]
12
Figure 02_image101
Figure 02_image103
 469.2 470.2 2.06 [G]
13
Figure 02_image105
Figure 02_image107
 451.5 452.2 1.47 [C]
14
Figure 02_image109
Figure 02_image111
 452.2 453.1 1.92 [G]
15
Figure 02_image113
Figure 02_image115
 473.2 474.1 2.16 [G]
16
Figure 02_image117
Figure 02_image119
 469.2 470.2 1.95 [G]
17
Figure 02_image121
Figure 02_image123
 439.2 440.2 1.71 [G]
18
Figure 02_image125
Figure 02_image127
 443.2 444.1 1.73 [G]
實例編號 1H NMR
2 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ 11.34 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 7.8, 1.20 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.00 Hz, 1H), 5.03-5.01 (m, 1H), 4.91-4.86 (m, 2H), 4.82-4.79 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 1H), 0.84-0.82 (m, 4H)。
3 1H NMR (CD 3OD)： 8.22 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 7, 3 Hz, 1H), 7.57 - 7.52 (m,  3H), 7.36 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.55 - 6.25 (m, 1H), 4.98 - 4.95 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 1.89 - 1.87 (m, 1H), 1.08 - 1.02 (m, 2H), 1.01 - 0.97 (m, 2H)。
4 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ 11.41 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.41 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.00-2.10 (m, 1H), 1.18-1.20 (m, 4H)。
5 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ 11.06 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.97-7.92 (m, 2H), 7.69 (dd, J = 1.20, 7.80 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 1.20, 8.00 Hz, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.68 (s, 3H)。
6 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ 10.99 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.79-7.58 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 1H), 5.96 (d, J =  Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)。
7 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：11.00 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 9.13 (d, J =  Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.67 (s, 6H)。
8 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ 11.04 (s, 1H), 10.20 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 8.18-8.15 (m, 2H), 7.60-7.69 (m, 4H), 7.37-7.33 (m, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.67 (s, 3H)。
10 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.52 (dd, J=8.7, 5.6 Hz, 1H), 7.24 (t, J=9.3 Hz, 1H), 4.54 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 1.51 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.88 - 0.78 (m, 4H)
11 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.11 (d, J=9.8 Hz, 2H), 7.70 (dd, J=7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (br d, J=6.7 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.27 - 4.13 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.06 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 1.31 - 1.22 (m, 2H), 1.20 - 1.07 (m, 2H), 0.87 - 0.77 (m, 4H)。
12 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.39 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 4.22 (tt, J=7.4, 3.8 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.34 - 1.25 (m, 2H), 1.19 - 1.08 (m, 2H), 0.85 (br d, J=6.1 Hz, 4H)。
13 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.13 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.70 (dd, J=7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 2.43 (dd, J=7.4, 4.3 Hz, 1H), 1.38 (t, J=3.8 Hz, 1H), 1.36 - 1.31 (m, 1H), 0.94 - 0.79 (m, 3H), 0.77 - 0.67 (m, 1H)
14 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.40 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.23 (br s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.25 (tt, J=7.4, 3.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.12 (br d, J=4.0 Hz, 1H), 1.33 - 1.25 (m, 2H), 1.24 - 1.09 (m, 2H), 0.95 - 0.82 (m, 4H)。
15 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.37 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.17 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.68 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J=2.1 Hz, 1H), 4.53 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.10 (br t, J=5.2 Hz, 1H), 1.52 (t, J=7.3 Hz, 3H), 0.93 - 0.77 (m, 4H)。
16 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.30 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.51 (dd, J=8.9, 5.8 Hz, 1H), 7.24 (t, J=9.3 Hz, 1H), 4.22 (tt, J=7.4, 3.6 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.28 - 1.22 (m, 2H), 1.17 - 1.09 (m, 2H), 0.86 - 0.77 (m, 4H)。
17 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.09 (d, J=6.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.38 - 7.10 (m, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.07 (br t, J=5.0 Hz, 1H), 0.90 - 0.68 (m, 4H)。
18 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.28 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.51 (dd, J=9.0, 5.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 0.90 - 0.76 (m, 4H)。   
實例 19
Figure 02_image129
步驟 1 ：向2-溴-4-氟-3-甲基-6-硝基苯酚(266 mg，1.064 mmol)於DMF (4 ml)中之溶液中添加碳酸鉀(441 mg，3.19 mmol)。攪拌混合物15分鐘且隨後添加碘代甲烷(0.133 ml，2.128 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物過夜。LCMS指示完全轉化為產物。添加冷水(75 mL)，攪拌混合物且接著音波處理，隨後藉由過濾收集固體。接著將此物質溶解於EtOAc (150 mL)中。用1×10% LiCl、1×鹽水洗滌此溶液，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮濾液。將殘餘物裝載至12 g矽膠管柱上且藉由急驟層析，用0-50% EtOAc/己烷溶離純化。濃縮純溶離份，得到淡黃色固體3-溴-1-氟-4-甲氧基-2-甲基-5-硝基苯(231 mg，0.875 mmol，82 %產率)。 MS (M+1) m/z ：n/a (M+H) +。LC滯留時間1.572 [C] [硝基產物不電離]
Figure 02_image131
步驟 2 ：在回流下攪拌3-溴-1-氟-4-甲氧基-2-甲基-5-硝基苯(230 mg，0.871 mmol)及二水合氯化錫(II) (786 mg，3.48 mmol)於乙酸乙酯(8.5 mL)中之混合物1小時。冷卻至rt後，接著用乙酸乙酯(100 ml)稀釋反應物。用2.5N NaOH、1×水及1×鹽水洗滌溶液3×。經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈淺棕色油狀物之3-溴-5-氟-2-甲氧基-4-甲基苯胺(136 mg，0.581 mmol，66.7%產率)。MS (M+1) m/z ：235.9 (M+H) +。LC滯留時間1.37 [C]。
Figure 02_image133
步驟 3 ：藉由使氮氣鼓泡通過混合物5分鐘，使(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)硼酸(65.1 mg，0.513 mmol)、3-溴-5-氟-2-甲氧基-4-甲基苯胺(60 mg，0.256 mmol)及PdCl 2(dppf)- 二氯甲烷加合物(10.47 mg，0.013 mmol)於二㗁烷(3 mL)中之經攪拌混合物脫氣。快速添加2M K 3PO 4(水溶液) (0.385 mL，0.769 mmol)且將反應混合物加熱至100℃持續30分鐘。反應物幾乎立即變成深色。LC-MS展示起始物質完全耗盡。將反應混合物冷卻至室溫，接著用EtOAc (75 mL)稀釋。此溶液隨後經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟層析，用0-100% EtOAc/己烷溶離，得到呈黃色油狀物之5-氟-2-甲氧基-4-甲基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(44 mg，0.186 mmol，72.7%產率)。MS (M+1) m/z ：237.2 (M+H) +。LC滯留時間1.08 [C]. 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.69 (s, 1H), 6.52 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.84 (br s, 2H), 3.43 (s, 3H), 2.05 (d, J=2.3 Hz, 3H)。
Figure 02_image135
步驟 4 ：使用注射器向4,6-二氯-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(38 mg，0.182 mmol)及5-氟-2-甲氧基-4-甲基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(42.9 mg，0.182 mmol)於四氫呋喃(1.5 mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1M於THF中，0.454 mL，0.454 mmol)，且攪拌反應物，直至根據LCMS完成(約15 min)。添加氯化銨飽和水溶液以淬滅殘餘鹼。接著將反應物分配於EtOAc與水之間。用乙酸乙酯萃取水層1×，且接著用氯化銨飽和溶液洗滌合併之有機層1次，且用鹽水洗滌1×。合併之有機層隨後經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。該物質按原樣直接用於下一步驟中。6-氯-4-((5-氟-2-甲氧基-4-甲基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(56 mg，0.137 mmol，75%產率)。MS (M+1) m/z ：409.1 (M+H) +。LC滯留時間1.35 [C]
Figure 02_image137
步驟5： 藉由使N 2鼓泡通過混合物5分鐘，使6-氯-4-((5-氟-2-甲氧基-4-甲基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(37 mg，0.091 mmol)、xantphos (10.47 mg，0.018 mmol)及環丙烷甲醯胺(38.5 mg，0.453 mmol)於二㗁烷(1.5 mL)中之混合物脫氣。隨後添加Cs 2CO 3(118 mg，0.362 mmol)及Pd 2(dba) 3(8.29 mg，9.05 µmol)，密封容器，且在130℃攪拌反應物2小時。根據LC-MS，反應完成且用DMF稀釋至2 mL，且隨後藉由製備型HPLC純化，得到6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((5-氟-2-甲氧基-4-甲基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(17.8 mg，0.039 mmol，43.0%產率)。MS (M+1) m/z ：458.1 (M+H) +。LC滯留時間1.25 [C]。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.35 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.40 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.09 (br d, J=1.8 Hz, 4H), 0.85 (br d, J=6.1 Hz, 4H)。
實例 20
Figure 02_image139
步驟 1 ：藉由使氮氣鼓泡通過混合物持續5分鐘，使4,5-二溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑(0.273 g，1.133 mmol)、2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(0.268 g，1.077 mmol)及PdCl 2(dppf)-二氯甲烷加合物(0.046 g，0.057 mmol)於二㗁烷(8 mL)中之經攪拌混合物脫氣。快速添加2M K 3PO 4(水溶液) (1.700 mL，3.40 mmol)且在50℃加熱反應混合物25分鐘。LC-MS展示起始物質完全耗盡。將反應混合物冷卻至室溫，接著用EtOAc (75 mL)稀釋。此溶液隨後經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟層析，用0-100% EtOAc/己烷溶離純化，得到呈黃色油狀物之3-(5-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯胺(144 mg，0.509 mmol, 44.9%產率)。MS (M+1) m/z ：282.8 / 284.8 (M+H) +。LC滯留時間1.05 [C]
Figure 02_image141
步驟 2： 用氮氣吹掃3-(5-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯胺(144 mg，0.509 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦[S-Phos] (22.97 mg，0.056 mmol)、乙酸鈀(II)(5.71 mg，0.025 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(196 mg，1.272 mmol)於二㗁烷(3 mL)中之混合物1分鐘。添加2M K 3PO 4(水溶液) (1.399 mL，2.80 mmol)且將反應混合物加熱至100℃持續1h。LCMS指示SM耗盡。濃縮混合物且接著藉由急驟層析，使用24g矽膠管柱，用0-50% EtOAc/己烷溶離純化，得到2-甲氧基-3-(2-甲基-5-乙烯基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(111 mg，0.434 mmol，85%產率)。MS (M+1) m/z ：231.0 (M+H) +。LC滯留時間0.93 [C]
Figure 02_image143
步驟 3 ：向2-甲氧基-3-(2-甲基-5-乙烯基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(111 mg，0.482 mmol)於乙醇(5 ml)中之溶液中添加10%鈀/碳(5.13 mg，0.048 mmol)。所得混合物係藉由真空脫氣，隨後於rt在氫氣氛圍下攪拌過夜。在攪拌過夜之後，過濾混合物且濃縮濾液，得到蠟質白色固體3-(5-乙基-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯胺(115 mg，0.446 mmol，92%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.80 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 6.75 (dd, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.91 (br s, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.71 (q, J=7.6 Hz, 2H), 1.21 (t, J=7.6 Hz, 3H)。
Figure 02_image145
步驟 4： 使用注射器向4,6-二氯-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(113 mg，0.542 mmol)及3-(5-乙基-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯胺(105 mg，0.452 mmol) (再純化)於THF (4 mL)中之溶液中逐滴添加1M於THF中的雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1.582 mL，1.582 mmol) (＜5 min)，且攪拌反應物，直至根據LCMS完成(約15 min)。添加飽和氯化銨(水溶液)以淬滅殘餘鹼。接著將反應物分配於EtOAc與水之間。用乙酸乙酯萃取水層1×，且隨後用飽和氯化銨(水溶液)洗滌合併之有機層1×，且用鹽水洗滌1×。合併之有機層隨後經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，該殘餘物係經12g ISCO管柱層析，用0-100% EtOAc/己烷溶離，得到呈淡黃色固體之6-氯-4-((3-(5-乙基-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(122 mg，0.301 mmol，66.7%產率)。 MS (M+1) m/z ：405.1 (M+H) +。LC滯留時間1.43 [C]
Figure 02_image147
步驟 5： 藉由使氮氣鼓泡通過持續5分鐘，使6-氯-4-((3-(5-乙基-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(40 mg，0.099 mmol)、xantphos (11.43 mg，0.020 mmol)及環丙烷甲醯胺(42.0 mg，0.494 mmol)於二㗁烷(1.3 mL)中之混合物脫氣。隨後添加碳酸銫(129 mg，0.395 mmol)及Pd 2(dba) 3(9.05 mg，9.88 µmol)，密封容器，且在130℃攪拌反應物2h。根據LC-MS，反應完成且用DMF稀釋至2 mL，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((3-(5-乙基-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(17.8 mg，0.039 mmol，39.7%產率)。MS (M+1) m/z ：454.1 (M+H) +。LC滯留時間1.23 [C]。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.31 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.51 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.60 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.12 - 2.06 (m, 1H), 1.12 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.88 - 0.80 (m, 4H)。
實例 21
Figure 02_image149
步驟 1 ：藉由使氮氣鼓泡通過混合物持續5分鐘，使(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)硼酸(209 mg，1.649 mmol)、3-溴-5-氯-2-甲氧基苯胺(300 mg，1.269 mmol)及PdCl 2(dppf)-二氯甲烷加合物(51.8 mg，0.063 mmol)於二㗁烷(3 mL)中之經攪拌混合物脫氣。快速添加2M K 3PO 4(水溶液) (1.903 mL，3.81 mmol)且在50℃加熱反應混合物30分鐘。LC-MS展示起始物質不完全消耗。將反應混合物冷卻至室溫，接著用EtOAc (75 mL)稀釋。此溶液隨後經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟層析，用0-100% EtOAc/己烷溶離純化，得到呈灰白色固體之5-氯-2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(101 mg，0.423 mmol，33.4%產率)。MS (M+1) m/z ：239.0 (M+H) +。LC滯留時間1.20 [C]。
Figure 02_image151
步驟 2： 用氮氣吹掃5-氯-2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(101 mg，0.423 mmol)、二環己基(2',6'-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦[S-Phos] (19.11 mg，0.047 mmol)、乙酸鈀(II) (4.75 mg，0.021 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(163 mg，1.058 mmol)於二㗁烷(3 mL)中之混合物1分鐘。添加2M K 3PO 4(水溶液) (1.164 mL，2.327 mmol)且將反應混合物加熱至100℃過夜。LC-MS指示SM耗盡。濃縮反應混合物且藉由急驟層析，用0-50% EtOAc/己烷溶離純化，得到2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-乙烯基苯胺(100 mg，0.391 mmol，92%產率)。MS (M+1) m/z ：231.0 (M+H) +。LC滯留時間1.04 [C]。
Figure 02_image153
步驟 3： 向2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-乙烯基苯胺(100 mg，0.434 mmol)於乙醇(5 ml)中之溶液中添加10%鈀/碳(4.62 mg，0.043 mmol)。藉由真空使所得混合物脫氣，且隨後於室溫在氫氣氛圍下攪拌過夜。LCMS指示完全轉化為產物。過濾且濃縮，得到無色油狀物5-乙基-2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(100 mg，0.387 mmol，89%產率)。MS (M+1) m/z ：233.1 (M+H) +。LC滯留時間1.06 [C]。
Figure 02_image155
步驟 4： 使用注射器向4,6-二氯-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(108 mg，0.517 mmol)及5-乙基-2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(100 mg，0.431 mmol)於THF (4 mL)中之混合物中逐滴添加1M於THF中的雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1.507 mL，1.507 mmol) (＜5 min)，且攪拌反應物，直至根據LCMS完成(約15 min)。添加飽和氯化銨(水溶液)以淬滅殘餘鹼。接著將反應物分配於EtOAc與水之間。用乙酸乙酯萃取水層1×，且隨後用飽和氯化銨(水溶液)洗滌合併之有機層1×，且用鹽水洗滌1×。其隨後經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，該殘餘物係經12g矽膠濾筒層析，用0-100% EtOAc/己烷溶離，得到呈淡黃色固體之6-氯-4-((5-乙基-2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(94 mg，0.232 mmol，53.9%產率)。MS (M+1) m/z ：405.0 (M+H) +。LC滯留時間1.54 [C]。
Figure 02_image157
步驟 5： 藉由使氮氣鼓泡通過持續5分鐘，使6-氯-4-((5-乙基-2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(40 mg，0.099 mmol)、xantphos (11.43 mg，0.020 mmol)及環丙烷甲醯胺(42.0 mg，0.494 mmol)於二㗁烷(1.3 mL)中之混合物脫氣。隨後添加碳酸銫(129 mg，0.395 mmol)及Pd 2(dba) 3(9.05 mg，9.88 µmol)，密封容器，且在130℃攪拌反應物2h。根據LC-MS，反應完成，且用DMF稀釋至2 mL，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((5-乙基-2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(9.7 mg，0.021 mmol，21.65%產率)。MS (M+1) m/z ：454.3 (M+H) +。LC滯留時間1.25 [C]。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.30 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.62 (q, J=7.6 Hz, 2H), 2.12 - 2.05 (m, 1H), 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3H), 0.88 - 0.77 (m, 4H)。
實例 22
Figure 02_image159
步驟 1 ：向6-溴-3-氟-2-硝基苯酚(262 mg，1.110 mmol)於DMF (3 ml)中之溶液中添加碳酸鉀(460 mg，3.33 mmol)。攪拌混合物15分鐘且隨後添加碘代甲烷(0.193 ml，2.20 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物過夜。LCMS指示完全轉化為產物。添加冷水(75 mL)，攪拌混合物且接著音波處理，隨後藉由過濾收集固體。隨後將該物質溶解於EtOAc (150 mL)中，轉移至分液漏斗且用10% LiCl洗滌1×，並用鹽水洗滌1×。經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物，該殘餘物係藉由矽膠管柱急驟層析，用0-50% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈黃色油狀物之1-溴-4-氟-2-甲氧基-3-硝基苯(278 mg，1.001 mmol，90%產率)。MS (M+1) m/z ：n/a (M+H) +。LC滯留時間1.54 [C]。
Figure 02_image161
步驟 2： 在回流下攪拌1-溴-4-氟-2-甲氧基-3-硝基苯(278 mg，1.112 mmol)及二水合氯化錫(II) (1004 mg，4.45 mmol)於EtOAc (10 mL)中之混合物1h。隨後用乙酸乙酯(100 ml)稀釋反應物且用2.5N NaOH (3×50 ml)、水(50 ml)及鹽水(50 ml)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈栗色油狀物之3-溴-6-氟-2-甲氧基苯胺(149 mg，0.677 mmol，60.9%產率)。MS (M+1) m/z ：219.9 / 221.9 (M+H) +。LC滯留時間1.276 [C]。
Figure 02_image163
步驟 3： 藉由使氮氣鼓泡通過混合物持續5分鐘，使(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)硼酸(59.6 mg，0.470 mmol)、3-溴-6-氟-2-甲氧基苯胺(94 mg，0.427 mmol)及PdCl 2(dppf)-二氯甲烷加合物(17.44 mg，0.021 mmol)於二㗁烷(3 mL)中之經攪拌混合物脫氣。快速添加2M K 3PO 4(水溶液) (0.641 mL，1.282 mmol)且在50℃加熱反應混合物30分鐘。LC-MS展示起始物質完全耗盡。將反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc (75 mL)稀釋。此溶液隨後經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠管柱急驟層析，用0-100% EtOAc/己烷溶離來純化，得到呈灰白色固體之6-氟-2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(52 mg，0.234 mmol，54.8%產率)。MS (M+1) m/z ：223.1 (M+H) +。LC滯留時間1.02 [C]。
Figure 02_image165
步驟 4： 使用注射器向4,6-二氯-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(51.4 mg，0.246 mmol)及6-氟-2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(52 mg，0.234 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中逐滴添加1M於THF中的雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(0.585 mL，0.585 mmol) (＜5 min)。攪拌反應物，直至根據LCMS完成(約15分鐘)。添加飽和氯化銨(水溶液)以淬滅殘餘鹼。接著將反應物分配於EtOAc與水之間。用乙酸乙酯萃取水層1×，且隨後用飽和氯化銨(水溶液)洗滌合併之有機層1×，且用鹽水洗滌1×。混合物經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，該殘餘物係經矽膠管柱層析，用0-100% EtOAc/己烷溶離，得到呈灰白色固體之6-氯-4-((6-氟-2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(67 mg，0.170 mmol，72.5%產率)。MS (M+1) m/z ：395.1 (M+H) +。LC滯留時間1.29 [C]。
Figure 02_image167
步驟 5： 藉由使氮氣鼓泡通過持續5分鐘，使6-氯-4-((6-氟-2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(40 mg，0.101 mmol)、xantphos (11.72 mg，0.020 mmol)及環丙烷甲醯胺(43.1 mg，0.507 mmol)於二㗁烷(1.3 mL)中之混合物脫氣。隨後添加碳酸銫(132 mg，0.405 mmol)及Pd 2(dba) 3(9.28 mg，10.13 µmol)，密封容器，且在130℃攪拌反應物2h。根據LC-MS，反應完成，且用DMF稀釋至2 mL，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((6-氟-2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(6.6 mg，0.015 mmol，14.69%產率)。MS (M+1) m/z ：444.2 (M+H) +。LC滯留時間1.195 [C]。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.39 - 11.25 (m, 1H), 10.55 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.85 (dd, J=8.9, 6.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J=9.3 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 0.84 - 0.71 (m, 4H)。
實例 23
Figure 02_image169
步驟 1 ：用氮氣吹掃3-(5-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯胺(180 mg，0.636 mmol)、三環己基膦(19.61 mg，0.070 mmol)、乙酸鈀(II) (7.14 mg，0.032 mmol)及2,4,4,5,5-五甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(253 mg，1.780 mmol)於甲苯(3 mL)中之混合物1分鐘。添加2M K 3PO 4(水溶液) (1.748 mL，3.50 mmol)且將反應混合物加熱至100℃過夜。LCMS指示SM耗盡。濃縮且藉由矽膠管柱急驟層析，用0-50% EtOAc/己烷溶離來純化，得到3-(2,5-二甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯胺(124 mg，0.511 mmol，80%產率)。MS (M+1) m/z ：219.2 (M+H) +。LC滯留時間0.91 [C]。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 6.99 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.81 (t, J=9.0 Hz, 2H), 4.31 - 4.20 (m, 3H), 3.93 (br s, 2H), 3.55 - 3.49 (m, 3H), 2.32 (s, 3H)。
Figure 02_image171
步驟 2： 使用注射器向4,6-二氯-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(130 mg，0.620 mmol)及3-(2,5-二甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯胺(123 mg，0.564 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1.578 mL，1.578 mmol) (＜5 min)，且攪拌反應物，直至根據LCMS完成(約15 min)。添加飽和氯化銨(水溶液)以淬滅殘餘鹼。接著將反應物分配於EtOAc與水之間。用乙酸乙酯萃取水層1×，且隨後用飽和氯化銨(水溶液)洗滌合併之有機層1×，且用鹽水洗滌1×。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，該殘餘物係經矽膠管柱層析，用0-100% EtOAc/己烷溶離，得到呈淡黃色固體之6-氯-4-((3-(2,5-二甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(109 mg，0.251 mmol，44.5%產率)。MS (M+1) m/z ：391.1 (M+H) +。LC滯留時間1.24 [C]。
Figure 02_image173
步驟 3： 藉由使氮氣鼓泡通過持續5分鐘，使6-氯-4-((3-(2,5-二甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(40 mg，0.102 mmol)、xantphos (11.84 mg，0.020 mmol)及環丙烷甲醯胺(43.5 mg，0.512 mmol)於二㗁烷(1.3 mL)中之混合物脫氣。隨後添加碳酸銫(133 mg，0.409 mmol)及Pd 2(dba) 3(9.37 mg，10.23 µmol)，密封容器，且在130℃攪拌反應物2h。根據LC-MS，反應完成，且用DMF稀釋至2 mL，接著過濾且藉由製備型HPLC純化，得到6-(環丙烷-甲醯胺基)-4-((3-(2,5-二甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(34.9 mg，0.079 mmol，78%產率)。MS (M+1) m/z ：440.2 (M+H) +。LC滯留時間1.17 [C]。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.30 (s, 1H), 10.94 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.51 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.23 - 2.14 (m, 3H), 2.10 - 2.02 (m, 1H), 0.88 - 0.79 (m, 4H)。
實例 24
Figure 02_image175
步驟 1 ：藉由使氮氣鼓泡通過混合物持續5分鐘。使(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)硼酸(48.1 mg，0.379 mmol), 3-溴-2,5-二甲氧基苯胺(80 mg，0.345 mmol)及PdCl 2(dppf)-二氯甲烷加合物(14.08 mg，0.017 mmol)於二㗁烷(2.5 mL)中之經攪拌混合物脫氣。快速添加2M K 3PO 4(水溶液) (0.517 mL，1.034 mmol)且在50℃加熱反應混合物30分鐘。LC-MS展示起始物質完全耗盡。將反應混合物冷卻至室溫，接著用EtOAc (75 mL)稀釋。此溶液隨後經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟層析，用0-100% EtOAc/己烷溶離純化，得到呈灰白色固體之2,5-二甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(63 mg，0.269 mmol，78%產率)。 MS (M+1) m/z ：235.2 (M+H) +。LC滯留時間0.99 [C]。
Figure 02_image177
步驟 2： 在室溫下向2,5-二甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(63 mg，0.269 mmol)及4,6-二氯-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(59.0 mg，0.282 mmol)於THF (1.3 mL)中之溶液中緩慢添加1M於THF中的雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(0.807 mL，0.807 mmol)。15 min後，LC-MS指示反應完成。用氯化銨飽和水溶液淬滅反應混合物且接著用EtOAc萃取2×。用鹽水洗滌合併之有機層1次，且隨後經無水硫酸鈉乾燥。過濾且濃縮，得到呈茶色固體之6-氯-4-((2,5-二甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(101 mg，0.223 mmol，83%產率)。MS (M+1) m/z ：407.2 (M+H) +。LC滯留時間1.296  [C]。
Figure 02_image179
步驟 3： 藉由使氮氣鼓泡通過持續5分鐘，使6-氯-4-((2,5-二甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(40 mg，0.098 mmol)、xantphos (11.38 mg，0.020 mmol)及環丙烷甲醯胺(41.8 mg，0.492 mmol)於二㗁烷(1.3 mL)中之混合物脫氣。隨後添加碳酸銫(128 mg，0.393 mmol)及Pd 2(dba) 3(9.00 mg，9.83 µmol)，密封容器，且在130℃攪拌反應物2h。根據LC-MS，反應完成且用DMF稀釋至2 mL，接著過濾且藉由製備型HPLC純化，得到6-(環丙烷-甲醯胺基)-4-((2,5-二甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(16.1 mg，0.035 mmol，35.4%產率)。MS (M+1) m/z ：456.2 (M+H) +。LC滯留時間1.13 [C]。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.35 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.18 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 0.84 (br s, 4H)。
實例 25
Figure 02_image181
步驟 1 ：藉由使氮氣鼓泡通過混合物持續5分鐘，使(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)硼酸(182 mg，1.437 mmol)、3-溴-2-甲氧基苯胺(264 mg，1.307 mmol)及PdCl 2(dppf)-二氯甲烷加合物(53.4 mg，0.065 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之經攪拌混合物脫氣。快速添加2M K 3PO 4(水溶液) (1.960 mL，3.92 mmol)且在50℃加熱反應混合物30分鐘。LC-MS展示起始物質完全耗盡。將反應混合物冷卻至室溫，接著用EtOAc (75 mL)稀釋。此溶液隨後經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟層析，用0-100% EtOAc/己烷溶離純化，得到呈無色油狀物之2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(211 mg，1.033 mmol，79%產率)。MS (M+1) m/z ：205.2 (M+H) +。LC滯留時間0.93 [C]。
Figure 02_image183
步驟 2 ：使用注射器向4,6-二氯-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(238 mg，1.136 mmol)及2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(211 mg，1.033 mmol)於THF (7 mL)中之溶液中逐滴添加1M於THF中的雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(2.58 mL，2.58 mmol) (＜5 min)，且攪拌反應物，直至根據LCMS完成(約15 min)。添加飽和氯化銨(水溶液)以淬滅殘餘鹼。接著將反應物分配於EtOAc與水之間。用乙酸乙酯萃取水層1×，且用飽和氯化銨(水溶液)洗滌合併之有機層1×，且用鹽水洗滌1×。經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物，該殘餘物係經矽膠管柱層析，用0-100% EtOAc/己烷溶離，得到呈淡黃色固體之6-氯-4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(420 mg，1.003 mmol，97%產率)。MS (M+1) m/z ：377.3 (M+H) +。LC滯留時間1.33 [C]。
Figure 02_image185
步驟 3： 藉由使氮氣鼓泡通過持續5分鐘，使6-氯-4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(40 mg，0.106 mmol)、xantphos (12.28 mg，0.021 mmol)及1-甲基-1H-吡唑-3-胺HCl (35.4 mg，0.265 mmol)於二㗁烷(1.3 mL)中之混合物脫氣。隨後添加碳酸銫(138 mg，0.425 mmol)及Pd 2(dba) 3(9.72 mg，10.62 µmol)，密封容器，且在130℃攪拌反應物6h。LC-MS指示反應完成。將反應混合物用DMF稀釋至2 mL，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)-6-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺(7.7 mg，0.016 mmol，14.87%產率)。MS (M+1) m/z ：438.2 (M+H) +。LC滯留時間1.05 [C]。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.04 (s, 1H), 10.18 (br s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.72 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 3H), 7.35 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.14 (br s, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.69 (s, 3H)。
實例 26
Figure 02_image187
步驟 1： 在120℃將6-氯-4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(420 mg，1.115 mmol)、(4-甲氧基苯基)甲-胺(765 mg，5.57 mmol)及氟化鉀(194 mg，3.34 mmol)於NMP (2.5 mL)中之混合物攪拌2 h。根據LC-MS，反應完成，且用乙酸乙酯稀釋至150 mL，用水洗滌1×，用10% LiCl水溶液洗滌2×且用鹽水洗滌1×。經無水硫酸鈉乾燥之後，有機層經過濾且濃縮，得到殘餘物，該殘餘物係經40g ISCO管柱層析，用0-100% EtOAc/己烷溶離。濃縮純溶離份，得到呈灰白色固體之4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-6-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(265 mg，0.555 mmol，49.8%產率)。MS (M+1) m/z ：478.4 (M+H) +。LC滯留時間1.10 [C]。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 10.84 - 10.67 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.72 (dd, J=6.7, 2.8 Hz, 1H), 7.26 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.22 (m, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.88 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.09 (s, 1H), 5.24 (br s, 1H), 4.43 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.27 (s, 3H), 3.85 - 3.81 (m, 3H), 3.70 (s, 3H)。
Figure 02_image189
步驟 2： 使4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-6-((4-甲氧基苯甲基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(265 mg，0.555 mmol)於1,2-二氯乙烷(3 mL)及三氟乙酸(1.5 mL)中之混合物升溫至60℃且攪拌120分鐘。將混合物濃縮成固體，且自二氯乙烷共蒸發3×。將殘餘物溶解於150 mL DCM中且將溶液轉移至分液漏斗中，並用1.5M磷酸鉀溶液洗滌2×，且用鹽水洗滌1×。經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈淺茶色固體之6-胺基-4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(169 mg，0.449 mmol，81%產率)，其不經進一步純化即使用。MS (M+1) m/z ：358.2 (M+H) +。LC滯留時間0.92 [C]。
Figure 02_image191
步驟 3： 在40℃將6-胺基-4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(26 mg，0.073 mmol)、順式-2-甲基環丙烷-甲酸(9.47 mg，0.095 mmol)及含1-丙烷膦酸酐之50% DMF溶液(139 mg，0.218 mmol)及TEA (0.051 mL，0.364 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液攪拌過夜，然後LC-MS指示反應完成。將混合物用DMF稀釋至2 mL，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)-6-((1R,2S)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺(3.5 mg，7.96 µmol，10.95%產率)。MS (M+1) m/z ：440.2 (M+H) +。LC滯留時間1.16[C]。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.20 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.35 - 1.27 (m, 1H), 1.07 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.99 (td, J=8.0, 3.8 Hz, 1H), 0.81 - 0.76 (m, 1H)。
實例 27
Figure 02_image193
Figure 02_image195
步驟 1： 藉由使氮氣鼓泡通過混合物持續5分鐘，使4,5-二溴-2-環丙基-2H-1,2,3-三唑(中間物8，步驟1) (545 mg，2.043 mmol)、2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(509 mg，2.043 mmol)及PdCl 2(dppf)-二氯甲烷加合物(83 mg，0.102 mmol)於二㗁烷(12 mL)中之經攪拌混合物脫氣。快速添加2M K 3PO 4(水溶液) (3.06 mL，6.13 mmol)且在100℃加熱反應混合物120分鐘。2h之後，LC-MS展示起始物質完全耗盡。將反應混合物冷卻至室溫，接著用EtOAc (75 mL)稀釋。此溶液隨後經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由矽膠層析，用0-100% EtOAc/己烷溶離純化。濃縮純溶離份，得到呈黃色油狀物之3-(5-溴-2-環丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯胺。該物質直接用於下一步驟中。MS (M+1) m/z ：309.0 / 311.0 (M+H) +。LC滯留時間1.19 [C]
Figure 02_image197
步驟 2： 用氮氣吹掃3-(5-溴-2-環丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯胺(126 mg，0.408 mmol)、三環己基磷烷(12.57 mg，0.045 mmol)、乙酸鈀(II) (4.57 mg，0.020 mmol)及2,4,4,5,5-五甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(162 mg，1.141 mmol)於甲苯(3 mL)中之混合物1分鐘。添加2M K 3PO 4(水溶液) (1.121 mL，2.242 mmol)且將反應混合物加熱至100℃持續36 h。將有機層濃縮至矽藻土上且使用12g ISCO管柱層析，用0-50% EtOAc/己烷溶離。濃縮純溶離份，得到3-(2-環丙基-5-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯胺(51 mg，0.209 mmol，51.2%產率，2個步驟)。MS (M+1) m/z ：245.2 (M+H) +。LC滯留時間1.01 [C]
Figure 02_image199
步驟 3： 使用注射器向4,6-二氯-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(48.0 mg，0.230 mmol)及3-(2-環丙基-5-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯胺(51 mg，0.209 mmol)於THF (2.3 mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(0.626 mL，0.626 mmol) (＜5 min)，且攪拌反應物，直至根據LCMS完成(約15 min)。添加飽和氯化銨(水溶液)以淬滅殘餘鹼。接著將反應物分配於EtOAc與水之間。用乙酸乙酯萃取水層1×，且隨後用飽和氯化銨(水溶液)洗滌合併之有機層1×，且用鹽水洗滌1×。在經無水硫酸鈉乾燥且濃縮之後，經12g ISCO管柱層析殘餘物，用0-100% EtOAc/己烷溶離。濃縮純溶離份，得到呈淡黃色固體之6-氯-4-((3-(2-環丙基-5-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(27 mg，0.065 mmol，31.0%產率)。MS (M+1) m/z ：417.1 (M+H) +。LC滯留時間1.510  [C]
Figure 02_image201
步驟 4： 藉由使N 2鼓泡通過持續5分鐘，使6-氯-4-((3-(2-環丙基-5-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(27 mg，0.065 mmol)、xantphos (7.49 mg，0.013 mmol)及環丙烷甲醯胺(27.6 mg，0.324 mmol)於二㗁烷(1.3 mL)中之混合物脫氣。添加碳酸銫(84 mg，0.259 mmol)及Pd 2(dba) 3(5.93 mg，6.48 µmol)，密封容器，且在130℃攪拌反應物2h。根據LC-MS，反應完成。將混合物用DMF稀釋至2 mL，過濾且藉由製備型HPLC純化。濃縮純溶離份，得到6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((3-(2-環丙基-5-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(6.7 mg，0.014 mmol，22.22%產率)。MS (M+1) m/z ：466.3 (M+H) +。LC滯留時間1.19 [C] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.30 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.51 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 4.11 - 4.06 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.11 - 2.02 (m, 1H), 1.23 - 1.18 (m, 2H), 1.11 - 1.05 (m, 2H), 0.82 (br d, J=5.5 Hz, 4H)。
實例 28
Figure 02_image203
藉由使氮氣鼓泡通過持續5分鐘，使6-氯-4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(44 mg，0.117 mmol)、xantphos (13.51 mg，0.023 mmol)及胺基甲酸乙酯(52.0 mg，0.584 mmol)於二㗁烷(1.3 mL)中之混合物脫氣。隨後添加碳酸銫(152 mg，0.467 mmol)及Pd 2(dba) 3(10.69 mg，0.012 µmol)，密封容器，且在130℃攪拌反應物2h。根據LC-MS，反應完成。將混合物用DMF稀釋至2 mL，隨後過濾且藉由製備型HPLC純化。濃縮純溶離份，得到(5-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-6-((甲基-d 3)胺甲醯基)嗒𠯤-3-基)胺基甲酸乙酯(9.2 mg，0.021 mmol，18.35%產率)。MS (M+1) m/z ：430.1 (M+H) +。LC滯留時間1.11 [C] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 10.99 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.71 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.50 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.31 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.13 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.67 (s, 3H), 1.22 (t, J=7.0 Hz, 3H)。
實例 29
Figure 02_image205
6-胺基-4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(20 mg，0.056 mmol)及含1-丙烷膦酸酐之50% DMF溶液(107 mg，0.168 mmol)於DMF (1 mL)及TEA (0.039 mL，0.280 mmol)中之溶液，添加至(1S,2R)-2-氟環丙烷-1-甲酸(11.65 mg，0.112 mmol)，且隨後在60℃攪拌2h，然後LC-MS指示反應完成。將混合物用DMF稀釋至2 mL，過濾且藉由製備型HPLC純化。濃縮得到6-((1S,2R)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(7.7 mg，0.017 mmol，29.6%產率)。MS (M+1) m/z ：444.2 (M+H) +。LC滯留時間1.22 [C] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.48 (br s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.71 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.46 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.29 (t, J=7.9 Hz, 1H), 5.00 - 4.80 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.68 - 2.58 (m, 1H), 1.61 - 1.48 (m, 1H), 1.25 (dq, J=13.3, 6.4 Hz, 1H)。
實例 30
Figure 02_image207
6-胺基-4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(30 mg，0.084 mmol)及含1-丙烷膦酸酐之50% DMF溶液(160 mg，0.252 mmol)於DMF (1 mL)及TEA (0.059 mL，0.420 mmol)中之溶液，添加至(1S,2R)-2-甲基環丙烷-1-甲酸(21.01 mg，0.210 mmol)，且隨後在50℃攪拌所得混合物過夜，然後LC-MS指示反應完成。用DMF稀釋至2 mL，隨後過濾且藉由製備型HPLC純化。濃縮純溶離份，得到4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)-6-((1S,2R)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺基)-嗒𠯤-3-甲醯胺(12.8 mg，0.029 mmol，34.7%產率)。MS (M+1) m/z ：440.4 (M+H) +。LC滯留時間1.20 [C]。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.21 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.49 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.31 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 2.13 - 2.06 (m, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 1H), 1.07 (d, J=6.1 Hz, 3H), 0.99 (td, J=7.8, 3.7 Hz, 1H), 0.78 (br d, J=5.5 Hz, 1H)。
實例 31
Figure 02_image209
6-胺基-4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(30 mg，0.084 mmol)及含1-丙烷膦酸酐之50% DMF溶液(160 mg，0.252 mmol)於DMF (1 mL)及TEA (0.059 mL，0.420 mmol)中之溶液，添加至2,2-二氟環丙烷-1-甲酸(15.37 mg，0.126 mmol)，且在50℃攪拌所得混合物1 h，然後LC-MS指示反應完成。將混合物用DMF稀釋至2 mL，過濾且藉由製備型HPLC純化。濃縮純溶離份，得到6-(2,2-二氟環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(10.3 mg，0.022 mmol，26.3%產率)。MS (M+1) m/z ：462.4 (M+H) +。LC滯留時間1.28 [C] 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.53 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.72 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.9 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.07 - 2.99 (m, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 2H)。
實例 32
Figure 02_image211
步驟1：3-胺基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸酯 將3-溴-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(1000 mg，3.45 mmol)及二水合氯化錫(II) (3112 mg，13.79 mmol)於35 ml EtOAc中之混合物加熱至回流持續1小時。冷卻至rt後，將反應混合物用35 ml EtOAc稀釋且轉移至分液漏斗中，此時將其用2.5N NaOH (3×50 ml)、水(50 ml)及鹽水(25 ml)洗滌。在經無水硫酸鈉乾燥之後，濃縮有機層，得到呈灰白色油狀物之3-胺基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯(823 mg，3.16 mmol，92%產率)。MS (M+1) m/z ：260.4/262.4 (M+H) +。LC滯留時間0.96 [E]。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.32 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (s, 3H)。
Figure 02_image213
步驟2：3-胺基-4-甲氧基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲酸甲酯 藉由使氮氣鼓泡通過混合物持續5分鐘，使(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)硼酸(73.2 mg，0.577 mmol)、3-胺基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯(100 mg，0.384 mmol)及PdCl2(dppf)-CH 2Cl 2-加合物(15.70 mg，0.019 mmol)於二㗁烷(2 mL)中之經攪拌混合物脫氣。快速添加2M K 3PO 4(水溶液) (0.577 mL，1.153 mmol)且在100℃加熱反應混合物1小時。冷卻至rt後，使反應混合物分配於EtOAc (30 ml)與鹽水(20 ml)之間。在經無水硫酸鈉溶液乾燥之後，濃縮有機層，且經12 gm ISCO矽膠濾筒層析殘餘物，用0-70% EtOAc/Hex梯度溶離。濃縮純溶離份，得到呈灰白色固體之3-胺基-4-甲氧基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲酸甲酯(66 mg，0.252 mmol，65.5%產率)。MS (M+1) m/z ：263.5 (M+H) +。LC滯留時間0.82 [E]。
Figure 02_image215
步驟3：3-((6-氯-3-((甲基-d 3)胺甲醯基)嗒𠯤-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲酸甲酯 在rt下經10分鐘向3-胺基-4-甲氧基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲酸甲酯(66 mg，0.252 mmol)及4,6-二氯-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(52.6 mg，0.252 mmol)於THF (1.5 mL)中之溶液中逐滴添加1M於THF中的LiHMDS (0.755 mL，0.755 mmol)。使反應混合物在rt下攪拌30分鐘。在用2 ml氯化銨飽和溶液淬滅之後，移除有機物。再添加水(約5 ml)，且使懸浮液靜置30分鐘。過濾，用水及乙醚沖洗濾餅且乾燥，得到呈茶色固體之3-((6-氯-3-((甲基-d 3)胺甲醯基)嗒𠯤-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲酸甲酯(95 mg，0.218 mmol，87%產率)。MS (M+1) m/z ：435.6 (M+H) +。LC滯留時間0.98 [E]。
實例32： 藉由使N 2鼓泡通過混合物持續5分鐘，使3-((6-氯-3-((甲基-d 3)胺甲醯基)嗒𠯤-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲酸甲酯(95 mg，0.218 mmol)、環丙烷甲醯胺(93 mg，1.092 mmol、Pd 2(dba) 3氯仿加合物(22.57 mg，0.022 mmol)、xantphos (25.3 mg，0.044 mmol)及Cs 2CO 3(285 mg，0.874 mmol)於二㗁烷(1.5 mL)中之混合物脫氣。密封反應容器且加熱至130℃持續30分鐘。將反應混合物濃縮至乾燥且將殘餘物懸浮於水中。用1N HCl將pH調節至約2。過濾懸浮液且用水，然後用乙醚洗滌。乾燥得到101 mg殘餘物，將其中20 mg溶解於DMSO中且在以下條件下經由製備型LC/MS純化：管柱：XBridge C18，200 mm×19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+乙酸銨；移動相B：95:5乙腈:水+乙酸銨；梯度：在11% B保持0分鐘，11-61% B，經20分鐘，接著在100% B保持0分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到3-((6-(環丙烷甲醯胺基)-3-((甲基-d 3)胺甲醯基)-嗒𠯤-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲酸甲酯(6.2 mg，28.1%產率)。MS (M+1) m/z ：484.1 (M+H) +。LC滯留時間1.56 [I]。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.33 (br s, 1H), 11.06 (br s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 8.32 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.99 (br s, 1H), 4.25 (br s, 3H), 3.86 (br s, 3H), 3.73 (br s, 3H), 2.06 (br d, J=1.2 Hz, 1H), 0.90 - 0.71 (m, 4H)。
實例 33
Figure 02_image217
步驟1：4-溴-2-氯-3-甲基-6-硝基苯酚 在爆炸屏蔽件之下進行所有操作：經5分鐘在冰浴中向4-溴-2-氯-3二甲基苯酚(500 mg，2.258 mmol)於乙酸(7 mL)之溶液中逐滴添加含70%硝酸(0.216 mL，3.39 mmol)之1.5 ml AcOH (於冰浴中製備)。在升溫至rt之後，攪拌反應混合物16小時。使反應混合物分配於EtOAc (50) ml與1.5M磷酸氫二鉀溶液(50 ml)之間。用1N HCl將鹼性層酸化至pH＜1且用EtOAc (150 ml)萃取。用鹽水(50 ml)洗滌此有機層。合併之有機物經無水硫酸鎂乾燥且濃縮，得到呈黃色固體之4-溴-2-氯-3-甲基-6-硝基苯酚(602 mg，99%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 11.03 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 2.62 (s, 3H)。
Figure 02_image219
步驟2：1-溴-3-氯-4-甲氧基-2-甲基-5-硝基苯 在rt下將4-溴-2-氯-3-甲基-6-硝基苯酚(597 mg，2.240 mmol)、碳酸鉀(1548 mg，11.20 mmol)及MeI (0.700 mL，11.20 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物攪拌約60小時。使反應混合物分配於EtOAc (50 ml)與水(50 ml)之間。用10% LiCl溶液(2×50 ml)及鹽水(50 ml)洗滌有機層。在經無水硫酸鈉乾燥之後，濃縮有機層，得到殘餘物，該殘餘物係經24 gm ISO矽膠濾筒層析，用0-40% EtOAc/Hex梯度溶離。濃縮純溶離份，得到呈白色固體之1-溴-3-氯-4-甲氧基-2-甲基-5-硝基苯(510 mg，81%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.00 (s, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)。
Figure 02_image221
步驟3：5-溴-3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯胺 在rt下經10分鐘向1-溴-3-氯-4-甲氧基-2-甲基-5-硝基苯(405 mg，1.444 mmol)及氯化銨(772 mg，14.44 mmol)於EtOH (10 mL)及水(1.5 mL)中之混合物中分批添加鋅(944 mg，14.44 mmol)。在rt下攪拌所得非均質混合物過夜。用DCM (200 ml)稀釋反應混合物且經由矽藻土過濾。用水(100 ml)洗滌濾液，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈黃色油狀物之5-溴-3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯胺(354 mg，98%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 6.90 (s, 1H), 3.81 (s, 5H), 2.39 (s, 3H)。
Figure 02_image223
驟4：3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯胺 在-78℃經5分鐘內向5-溴-3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯胺(283 mg，1.130 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加2.5 M n-BuLi (0.994 mL，2.485 mmo)，且在-78℃攪拌所得混合物15分鐘。再添加2.5 M n-BuLi (0.994 mL，2.485 mmol)的一個等分試樣且使反應物緩慢升溫至rt。使反應混合物分配於氯化銨飽和溶液(40 ml)與EtOAc (40 ml)之間。用鹽水(40 ml)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮成複合混合物。經12 gm ISCO矽膠濾筒層析殘餘物，用0-50% EtOAc/Hex梯度溶離。濃縮最純溶離份，得到呈黃色油狀物之3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯胺(45 mg，0.262 mmol，23.21%產率)。物質極不純且按原樣使用。MS (M+1) m/z ：172.0 (174.0 氯模式) (M+H) +。LC滯留時間0.76 [E]。
Figure 02_image225
步驟5：2-甲氧基-4-甲基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺 在100℃將3-氯-2-甲氧基-4-甲基苯胺(45 mg，0.262 mmol)、(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)硼酸(66.6 mg，0.524 mmol)、1,1'-雙(二-三級丁基膦基)二茂鐵(12.44 mg，0.026 mmol)及2 M磷酸三鉀(0.393 mL，0.787 mmol)於二㗁烷(2 mL)中之經脫氣混合物攪拌90分鐘。此時，冷卻反應混合物且添加1/2等分硼酸、催化劑及鹼，且將反應物脫氣，並再加熱至100℃持續30分鐘。冷卻後，使反應混合物分配於EtOAc (30 ml)與鹽水(30 ml)之間。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物，該殘餘物係經4 gm ISCO矽膠濾筒層析，用0-100% EtOAc/Hex梯度溶離。濃縮純溶離份，得到呈黃色油狀物之2-甲氧基-4-甲基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(14 mg，0.064 mmol，24.46%產率) (不純)。MS (M+1) m/z ：219.1 (M+H) +。LC滯留時間0.61 [E]。
Figure 02_image227
步驟6：6-氯-4-((2-甲氧基-4-甲基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺 在rt下經10分鐘向2-甲氧基-4-甲基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(14 mg，0.064 mmol)及4,6-二氯-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(20.11 mg，0.096 mmol)於THF (0.75 mL)中之溶液中逐滴添加1M於THF中的LiHMDS (0.289 mL，0.289 mmol)。使反應混合物在rt下攪拌30分鐘。用2 ml氯化銨飽和溶液淬滅之後，使反應混合物分配於EtOAc (30 ml)與氯化銨飽和溶液(20 ml)之間。用鹽水(20 ml)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到棕色固體，其係經4 gm ISCO矽膠濾筒層析，用0-100% EtOAc/Hex梯度溶離。濃縮純溶離份，得到呈淺黃色固體之6-氯-4-((2-甲氧基-4-甲基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(20 mg，0.051 mmol，80%產率)。MS (M+1) m/z ：391.3 (M+H) +。LC滯留時間1.00 [E]。
實例33：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-4-甲基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺 藉由使N 2鼓泡通過混合物持續5分鐘，使6-氯-4-((2-甲氧基-4-甲基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(20 mg，0.051 mmol)、環丙烷甲醯胺(8.71 mg，0.102 mmol)、Pd 2(dba) 3氯仿加合物(5.29 mg，5.12 µmol)、xantphos (5.92 mg，10.23 µmol)及Cs 2CO 3(66.7 mg，0.205 mmol)於二㗁烷(0.5 mL)中之混合物脫氣。密封反應容器且加熱至130℃持續45分鐘。用DMF稀釋反應混合物。經由0.45微米耐綸過濾器過濾混合物，且經由製備型LC/MS在以下條件下純化濾液：管柱：XBridge C18，200 mm×19 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；梯度：在13% B保持0分鐘，13-53% B，經20分鐘，接著在100% B保持0分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-4-甲基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺(8.4 mg，37.4%)。MS (M+1) m/z ：440.3 (M+H) +。LC滯留時間1.48 [I]。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.28 (s, 1H), 10.79 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.12 - 2.04 (m, 1H), 0.87 - 0.77 (m, 4H)。
實例 34
Figure 02_image229
步驟1：3-溴-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸異丙酯 在0℃經5分鐘向3-溴-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸(236 mg，0.855 mmol)、2-丙醇(0.198 mL，2.56 mmol)及三苯膦(336 mg，1.282 mmol)於THF (5 mL)中之溶液逐滴添加DIAD (0.249 mL，1.282 mmol)。使反應混合物升溫至rt且攪拌過夜。濃縮反應混合物且經24 gm ISCO矽膠濾筒層析殘餘物，用0-40% EtOAc/Hex梯度溶離。濃縮純溶離份，得到呈黃色油狀物之3-溴-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸異丙酯(272 mg，0.855 mmol，99%產率)。產物含有一些藉由NMR還原之DIAD。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.43 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.25 (m, J=10.3, 6.3 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.38 (d, J=6.2 Hz, 6H)。
Figure 02_image231
步驟2：3-胺基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸異丙酯 使3-溴-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸異丙酯(272 mg，0.855 mmol)及二水合氯化錫(II) (772 mg，3.42 mmol)於乙酸乙酯(10 mL)中之混合物回流90 min。冷卻至rt後，將反應混合物用25 ml EtOAc稀釋且轉移至分液漏斗中。用2.5N NaOH (3×30 ml)、水(30 ml)及鹽水(30 ml)洗滌有機層。有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到油狀物，該油狀物係經12 gm ISCO矽膠濾筒層析，用0-70% EtOAc/Hex梯度溶離。濃縮純溶離份，得到呈無色油狀物之3-胺基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸異丙酯。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.59 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.20 (dt, J=12.5, 6.2 Hz, 1H), 4.01 (br s, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.34 (d, J=6.2 Hz, 6H)。
Figure 02_image233
步驟3：3-胺基-4-甲氧基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲酸異丙酯 藉由使氮氣鼓泡通過混合物持續5分鐘，使(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)硼酸(94 mg，0.743 mmol)、3-胺基-5-溴-4-甲氧基苯甲酸異丙酯(153 mg，0.531 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(21.68 mg，0.027 mmol)及2M K 3PO 4(水溶液) (0.796 mL，1.593 mmol)於二㗁烷(4 mL)中之經攪拌混合物脫氣。將反應混合物加熱至100℃持續1小時。冷卻至rt後，使反應混合物分配於EtOAc (50 ml)與鹽水(20 ml)之間。在經無水硫酸鈉乾燥之後，濃縮有機層，且經24 gm ISCO矽膠濾筒層析殘餘物，用0-100% EtOAc/Hex梯度溶離。濃縮純溶離份，得到呈茶色固體之3-胺基-4-甲氧基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲酸異丙酯(57 mg，0.196 mmol，37.0%產率)。MS (M+1) m/z ：291.0 (M+H) +。LC滯留時間0.84 [E]。
Figure 02_image235
步驟4：3-((6-氯-3-((甲基-d 3)胺甲醯基)嗒𠯤-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲酸異丙酯 在rt下經10分鐘向3-胺基-4-甲氧基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲酸異丙酯(57 mg，0.196 mmol)及4,6-二氯-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(65.7 mg，0.314 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中逐滴添加1M於THF中的LiHMDS (0.785 mL，0.785 mmol)。使反應混合物在rt下攪拌30分鐘。用2 ml氯化銨飽和溶液淬滅之後，使反應混合物分配於氯化銨飽和溶液(20 ml)與EtOAc (20 ml)之間。用鹽水(20 ml)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物，其係經12 gm ISCO矽膠濾筒層析，用0-70% EtOAc/Hex梯度溶離。濃縮純溶離份，得到呈白色固體之3-((6-氯-3-((甲基-d 3)胺甲醯基)嗒𠯤-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲酸異丙酯(71 mg，78%產率)。MS (M+1) m/z ：463.1 (465.1氯模式) (M+H) +。LC滯留時間0.97 [E]。
實例34：3-((6-(環丙烷甲醯胺基)-3-((甲基-d 3)胺甲醯基)嗒𠯤-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲酸異丙酯 藉由使N 2鼓泡通過混合物持續5分鐘，使3-((6-氯-3-((甲基-d3)胺甲醯基)嗒𠯤-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲酸異丙酯(40 mg，0.086 mmol)、環丙烷-甲醯胺(36.8 mg，0.432 mmol), Pd 2(dba) 3氯仿加合物(8.93 mg，8.64 µmol)、xantphos (10.00 mg，0.017 mmol)及Cs 2CO 3(113 mg，0.346 mmol)於二㗁烷(0.6 mL)中之混合物中脫氣。密封反應容器且加熱至130℃持續30分鐘。用DMSO稀釋反應混合物，過濾且藉由製備型HPLC純化。濃縮純溶離份，得到3-((6-(環丙烷甲醯胺基)-3-((甲基-d 3)胺甲醯基)嗒𠯤-4-基)胺基)-4-甲氧基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲酸異丙酯(17.5 mg; 39.6%)。MS (M+1) m/z ：512.2 (M+H) +。LC滯留時間1.83 [I]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.36 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.27 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (d, J=2.0 Hz, 1H), 5.15 (quin, J=6.2 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.32 (d, J=6.2 Hz, 6H), 0.89 - 0.74 (m, 4H)。
實例 35
Figure 02_image237
步驟1：(3-溴-4-甲氧基-5-硝基苯基)甲醇 在rt下經10分鐘向3-溴-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(1000 mg，3.45 mmol)於二㗁烷(18 mL)及水(7.5 mL)中之溶液中分批添加硼氫化鈉(913 mg，24.13 mmol)，且使所得混合物在rt下攪拌過夜。
將反應混合物冷卻至0℃且緩慢添加1N HCl以使氣體逸出降至最低。當氣體逸出停止時，使混合物分配於EtOAc (50 ml)與水(50 ml)之間。用鹽水(50 ml)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物，其係經24 gm ISCO矽膠濾筒層析，用0-100% EtOAc/Hex梯度溶離。濃縮純溶離份，得到呈淺黃色固體之(3-溴-4-甲氧基-5-硝基苯基)甲醇(406 mg，1.549 mmol，44.9%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.83 - 7.79 (m, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 1H), 4.72 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 1.90 (t, J=5.8 Hz, 1H)。
Figure 02_image239
步驟2：1-溴-2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)-3-硝基苯 在0℃經5 min向(3-溴-4-甲氧基-5-硝基苯基)甲醇(200 mg，0.763 mmol)於THF中之溶液中添加60%於礦物油中之氫化鈉(61.0 mg，1.526 mmol)。反應物變為深棕色。攪拌30分鐘後，添加MeI (0.095 mL，1.526 mmol)且繼續攪拌，同時升溫至rt持續90分鐘。此時，用水淬滅反應物且分配於水(40 ml)與EtOAc (40 ml)之間。用鹽水(25 ml)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物，其係經24 gm ISCO矽膠濾筒層析，用0-100% EtOAc/Hex梯度溶離。濃縮純溶離份，得到呈無色油狀物之1-溴-2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)-3-硝基苯(83 mg，39.4%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.77 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.43 (s, 3H)。
Figure 02_image241
步驟3：3-溴-2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯胺 將1-溴-2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)-3-硝基苯(82 mg，0.297 mmol)及二水合氯化錫(II) (268 mg，1.188 mmol)於乙酸乙酯(3 mL)中之混合物加熱至回流持續1小時。冷卻至rt後，將反應混合物用20 ml EtOAc稀釋且轉移至分液漏斗中。用2.5M NaOH (2×25 ml)、水(25 ml)及鹽水(25 ml)洗滌有機層。在經無水硫酸鈉乾燥之後，濃縮有機層，且經4 gm ISCO矽膠濾筒層析殘餘物，用0-70% EtOAc/Hex梯度溶離。濃縮純溶離份，得到呈淺黃色油狀物之3-溴-2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯胺(36 mg，49.3%產率)。MS (M+1) m/z ：245.9/247.9 (M+H) +。LC滯留時間0.83 [E]。
Figure 02_image243
步驟4：2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺 藉由使氮氣鼓泡通過混合物持續5分鐘，使(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)硼酸(36.1 mg，0.284 mmol)、3-溴-2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)苯胺(35 mg，0.142 mmol)、PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(5.81 mg，7.11 µmol)及2M K 3PO 4(水溶液) (0.213 mL，0.427 mmol)於二㗁烷(1 mL)中之經攪拌混合物脫氣。在100℃加熱反應混合物0.75小時。冷卻至rt後，使反應混合物分配於EtOAc (50 ml)與鹽水(20 ml)之間。在經無水硫酸鈉溶液乾燥之後，濃縮有機層，且經4 gm ISCO矽膠濾筒層析殘餘物，用0-100% EtOAc/Hex梯度溶離。濃縮純溶離份，得到呈黃色油狀物之2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(22 mg，62.3%產率)。MS (M+1) m/z ：249.1 (M+H) +。LC滯留時間0.69 [E]。
Figure 02_image245
步驟5：6-氯-4-((2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺 在rt下經10分鐘，向2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(22 mg，0.089 mmol)及4,6-二氯-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(37.0 mg，0.177 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中逐滴添加1M於THF中的LiHMDS (0.354 mL，0.354 mmol)。使反應混合物在rt下攪拌30分鐘。用2 ml氯化銨飽和溶液淬滅之後，使反應混合物分配於氯化銨飽和溶液(20 ml)與EtOAc (20 ml)之間。用鹽水(20 ml)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物，其係經4 gm ISCO矽膠濾筒層析，用0-100% EtOAc/Hex梯度溶離。濃縮純溶離份，得到呈白色固體之6-氯-4-((2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(25 mg，0.059 mmol，67.0%產率)。MS (M+1) m/z ：421.0 (M+H) +。LC滯留時間0.89 [E]。
實例35：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺 藉由使N 2鼓泡通過混合物持續5分鐘，使6-氯-4-((2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺(25 mg，0.059 mmol)、環丙烷甲醯胺(25.3 mg，0.297 mmol)、Pd 2(dba) 3氯仿加合物(6.14 mg，5.94 µmol)、xantphos (6.87 mg，0.012 mmol)及Cs 2CO 3(77 mg，0.238 mmol)於二㗁烷(0.5 mL)中之混合物脫氣。密封反應容器且加熱至130℃持續30分鐘。用DMSO稀釋反應混合物，過濾且藉由製備型HPLC純化。濃縮純化物，得到6-(環丙烷-甲醯胺基)-4-((2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(16.3 mg；57.7%)。MS (M+1) m/z ：470.0 (M+H) +。LC滯留時間1.46 [I]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 11.29 (s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.10 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.23 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 0.87 - 0.73 (m, 4H)。
實例 36
Figure 02_image247
步驟 1 ： ( 亦參見中間物 19)在-10℃ (在冰水浴中)，向4,5-二溴-1H-1,2,3-三唑(3.5 g，15.43 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(4.69 g，33.9 mmol)。攪拌15分鐘後，逐滴添加碘代甲烷(1.929 mL，30.9 mmol)。攪拌反應混合物過夜，同時升溫至室溫，此時將其用10 mL水淬滅。在用EtOAc (2×50 ml)萃取混合物之後，用10% LiCl水溶液及鹽水洗滌合併之有機層。在經無水硫酸鈉乾燥之後，過濾有機層且濃縮，得到殘餘物，將其裝載至40 g矽膠管柱上，以便藉由急驟層析，用0-100%乙酸乙酯/己烷溶離來純化。濃縮純溶離份，得到呈白色結晶固體之4,5-二溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑(2.17 g，58.4%產率)。LC滯留時間1.24 [C] [所需二溴產物未電離]。
Figure 02_image249
步驟 2 ： ( 亦參見中間物 19)向4,5-二溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑(2.55 g，10.59 mmol)於醚(18 mL)中的經冷卻至-20℃之溶液中緩慢添加2M於THF中的異丙基氯化鎂(17.47 mL，34.9 mmol)。在-20℃低溫攪拌反應物30分鐘。使反應混合物經2小時升溫至0℃。在用氯化銨飽和溶液淬滅之後，用醚(2×50 ml)萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機層(1×)。在經無水硫酸鈉乾燥之後，過濾有機層，濃縮且藉由矽膠管柱層析，用0-100%乙酸乙酯/己烷溶離來純化。濃縮純溶離份，得到呈黃色油狀物之4-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑(1.13 g，65.9%產率)。MS (M+1) m/z ：188.1 (M+H) +。LC滯留時間0.87 [C]。
Figure 02_image251
步驟 3 ： ( 亦參見中間物 19)向4-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑(1.59 g，9.82 mmol)於THF (20 mL)中的經冷卻至10℃之溶液中添加1.3M於THF中的異丙基氯化鎂-氯化鋰複合物(15.10 mL，19.63 mmol)。將反應物低溫攪拌2h且隨後冷卻至-20℃。添加硼酸三甲酯(3.29 mL，29.4 mmol)且攪拌所得混合物1小時。在用1N HCl淬滅之後，用乙酸乙酯(1×)萃取混合物。用鹽水洗滌有機層(1×)，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體之(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)硼酸(899 mg，72.2%產率)。LC滯留時間0.95 [C]。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 (br s, 2H), 7.89 (s, 1H), 4.16 (s, 3H)。
Figure 02_image253
步驟 4 ：藉由使氮氣鼓泡通過混合物持續5分鐘，使(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)硼酸(100 mg，0.788 mmol), 4-溴-3-甲氧基吡啶-2-胺(80 mg，0.394 mmol)及PdCl 2(dppf)-二氯甲烷加合物(16.09 mg，0.020 mmol)於二㗁烷(2 mL)中之經攪拌混合物脫氣。快速添加2M K 3PO 4(水溶液) (0.591 mL，1.182 mmol)且在100℃加熱反應混合物30分鐘。反應物幾乎立即變成深色。LC-MS展示起始物質完全耗盡。將反應混合物冷卻至室溫，接著用EtOAc (75 mL)稀釋。此溶液隨後經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮且藉由急驟層析，用0-100% EtOAc/己烷溶離純化。濃縮純溶離份，得到呈黃色油狀物之3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺(45 mg，54.5%產率)。MS (M+1) m/z ：206.1 (M+H) +。LC滯留時間0.60 [C]。
Figure 02_image255
步驟 5： 使用注射器向4,6-二氯-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(48.1 mg，0.230 mmol)及3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺(45 mg，0.219 mmol) (再純化)於THF (2 mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(0.548 mL，0.548 mmol) (＜5 min)，且攪拌反應物，直至根據LCMS完成。添加飽和氯化銨(水溶液)以淬滅殘餘鹼，然後自溶液中沈澱出固體且濾出。固體為所需產物。將反應溶液分配於乙酸乙酯與水之間。用乙酸乙酯萃取水層1×，且隨後用飽和氯化銨(水溶液)洗滌合併之有機層1×，且用鹽水洗滌1×。有機層隨後經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。殘餘物中未發現所需產物。僅經過濾且乾燥之固體為產物。乾燥固體，得到呈灰白色固體之6-氯-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(37 mg，44.7%產率)。MS (M+1) m/z ：378.1 (M+H) +。LC滯留時間1.445 [C]。
Figure 02_image257
步驟 6： 藉由使氮氣鼓泡通過持續5分鐘，使6-氯-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(37 mg，0.098 mmol)、xantphos (11.33 mg，0.020 mmol)及環丙烷甲醯胺(41.7 mg，0.490 mmol)於二㗁烷(1.5 mL)中之混合物脫氣。添加碳酸銫(128 mg，0.392 mmol)及Pd 2(dba) 3(8.97 mg，9.79 µmol)，密封容器，且在130℃攪拌反應物2h。根據LC-MS，反應完成。將反應混合物用DMF稀釋至2 mL，過濾且藉由製備型HPLC純化。濃縮純溶離份，得到6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(11.5 mg，27.3%產率)。MS (M+1) m/z ：427.1 (M+H) +。LC滯留時間1.16 [C]。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.41 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.19 - 2.09 (m, 1H), 0.97 - 0.83 (m, 4H)。
實例36之替代合成：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺
Figure 02_image259
實例36
Figure 02_image261
步驟1：(2-氟-3-甲氧基吡啶-4-基)硼酸： 在-78℃向2-氟-3-甲氧基吡啶(0.5 g，3.93 mmol)於THF中之溶液中添加TMEDA (1.25 mL，8.26 mmol)及 n-BuLi (1.88 mL，4.72 mmol)。攪拌混合物2小時，自-78℃升溫至-55℃，此時將反應混合物再冷卻至-78℃且添加硼酸三異丙酯(1.370 ml，5.90 mmol)。攪拌混合物2小時，同時自-78℃升溫至-55℃，此時將其用水(2 ml)淬滅且使其升溫至室溫。真空濃縮混合物且再添加水(20 ml)。用醚(20 ml)洗滌所得混合物，且用AcOH將經分離水層酸化。用EtOAc (2×20 ml)萃取水層，經無水硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到(2-氟-3-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(650 mg；97%產率)。MS (M+1) m/z ：172.1 (M+H) +。LC滯留時間0.66 min [H]。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.93 (dd, J=4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.55 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1H), 6.25 - 5.41 (m, 2H), 4.09 (d, J=3.3 Hz, 3H)。
Figure 02_image263
步驟2：2-氟-3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶： 藉由使氮氣鼓泡通過混合物持續5分鐘，使4-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑(中間物19且顯示於第一方法中) (281 mg，1.738 mmol)、(2-氟-3-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(270 mg，1.580 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(64.5 mg，0.079 mmol)於二㗁烷(6.9 ml)中之經攪拌混合物脫氣。快速添加2M K 3PO 4(水溶液) (2.4 mL，4.74 mmol)且在80℃加熱反應混合物1小時。反應物幾乎立即變成深色。用EtOAc (20 mL)稀釋混合物且經由矽藻土濾片過濾。用EtOAc (2×)洗滌濾餅，且將合併之有機層用20 ml鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到殘餘物，其係用isco管柱(24g，AcOEt/己烷=0-50%，梯度時間=15 min，流動速率=35 ml/min)純化。濃縮純溶離份且乾燥，得到2-氟-3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶(245 mg；74.5%產率)。MS (M+1) m/z ：209.1 (M+H) +。LC滯留時間0.81 min [H]。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.15 (s, 1H), 7.91 (dd, J=5.2, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.02 (d, J=2.6 Hz, 3H)。
Figure 02_image265
步驟3：3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺： 在N 2下於100℃將2-氟-3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶(50 mg，0.240 mmol)、O-二甲基羥胺HCl (80 mg，0.961 mmol)於 n-BuOH (1044 µl)中之經攪拌混合物攪拌4小時。冷卻後，濾出為MeONH 2HCl之固體，且用EtOAc (2×1 ml)洗滌。合併濾液與洗滌液且用1N HCl (2×2 ml)萃取，用EtOAc (2×1 ml)洗滌酸性層且用Na 2CO 3鹼化。用EtOAc (2×3 ml)萃取所得混合物且將合併之有機層用鹽水(2 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物，其按原樣使用。向殘餘物於乙醇(1.5 ml)及AcOH (0.2 ml)中之混合物中添加鋅(62.8 mg，0.961 mmol)。在室溫下攪拌混合物1h。LC-MS指示反應完成，且過濾混合物並真空濃縮，得到殘餘物，將其溶解於EtOAc (10 ml)中且用半飽和NaHCO 3(10 ml)及鹽水(5 ml)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺(45 mg；80%產率)。MS (M+1) m/z ：206.1 (M+H) +。LC滯留時間0.69 min [H]。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 8.09 (s, 1H), 7.87 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.74 (br s, 2H), 4.27 (s, 3H), 3.73 (s, 3H)。
Figure 02_image267
步驟4：6-氯-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)嗒𠯤-3-甲酸： 在rt下經30分鐘向3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺(7 g，34.1 mmol)及4,6-二氯嗒𠯤-3-甲酸鋰(鋰鹽H 2O) (參考US 10,899,745) (12.22 g，54.6 mmol)於2-Me-THF (227 ml) (新的一瓶)中之溶液中逐滴添加含1M LiHMDS之THF (153 mL，153 mmol)。將內部溫度升高至34℃且用45℃之油浴加熱反應混合物(內部溫度逐漸升高至43℃)持續2小時，隨後在攪拌下加熱至50℃持續30 min。冷卻後，在10℃至15℃用水(50 ml)淬滅混合物且隨後真空濃縮，以移除大部分溶劑。向殘餘物中添加800 ml水及檸檬酸(16.38 g，85 mmol)且在10℃攪拌混合物30 min。過濾所得懸浮液，且用水(3×)洗滌濾餅，(緩慢過濾)，風乾過夜，隨後在真空下於50℃乾燥6小時，得到6-氯-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)嗒𠯤-3-甲酸(10.7 g; 87%產率)。MS (M+1) m/z：362.0 (364.0, 氯模式) (M+H)+。LC滯留時間0.89 min [H]。
Figure 02_image269
步驟5：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)嗒𠯤-3-甲酸： 在2000 ml 4頸燒瓶中，使6-氯-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)嗒𠯤-3-甲酸(31 g，86 mmol)及環丙烷甲醯胺(21.88 g，257 mmol)懸浮於2-Me-THF (714 ml)中。添加DBU (19.38 mL，129 mmol)及98%三氟乙酸鈉(17.48 g，129 mmol)且用N 2吹掃混合物5 min。隨後添加(R)-(-)-1-[(S)-2-(二環己基膦基)二茂鐵基]乙基二-三級丁基膦(2.091 g，3.77 mmol)及氯化烯丙基鈀二聚體min.98% (0.627 g，1.714 mmol)，再用N 2吹掃反應混合物5 min且接著在N 2下在機械攪拌下加熱至80℃至82℃ (內部溫度)持續18小時。LC-MS指示起始物質耗盡。將反應混合物冷卻至Rt，且添加檸檬酸(52.7 g，274 mmol)於300 ml ACN及600 ml水中之溶液。將混合物攪拌1小時，且隨後使其靜置1小時。過濾懸浮液且用ACN (2×)、水(3×)及ACN (2×)洗滌濾餅。在45℃真空乾燥過夜，得到6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)嗒𠯤-3-甲酸(31.3 g；89%產率)。MS (M+1) m/z ：411.1 (M+H) +。LC滯留時間0.76 min [H]。
Figure 02_image271
步驟6：N-(6-甲氧基-7-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-11-側氧基-11H-吡啶并[1',2':1,2]嘧啶并[5,4-c]嗒𠯤-3-基)環丙烷甲醯胺： 在rt下將1-甲基咪唑(1.259 mL，15.79 mmol)及6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)嗒𠯤-3-甲酸(10.8 g，26.3 mmol)於NMP/ACN (202 ml) (146/56 ml)中之混合物攪拌20分鐘。添加經不小於14 wt.%水97% (2.252 g，13.16 mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(7.06 g，36.8 mmol)潤濕之1-羥基苯并三唑水合物，且在65℃將反應混合物用油浴加熱1.5小時(內部溫度一度上升至74.5℃且保持高於70℃)。使反應混合物冷卻至rt且攪拌30分鐘，之後用冰水浴使其冷卻直至內部溫度為6℃。在靜置30分鐘之後，過濾懸浮液，且用乙腈洗滌濾餅，直至洗滌液中不再出現顏色。在45℃乾燥約60小時，得到N-(6-甲氧基-7-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-11-側氧基-11H-吡啶并[1',2':1,2]嘧啶并[5,4-c]嗒𠯤-3-基)環丙烷甲醯胺(8.78 g；85%產率)。MS (M+1) m/z：393.1 (M+H)+。LC滯留時間0.82 min [H]。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 8.75 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.60 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.31 (s, 3H), 4.14 (s, 3H), 2.24 - 2.12 (m, 1H), 0.94 (d, J=6.1 Hz, 4H)。
Figure 02_image273
步驟7：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺： 在壓力容器中，在100℃ (油浴)將N-(6-甲氧基-7-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-11-側氧基-11H-吡啶并[1',2':1,2]嘧啶并[5,4-c]嗒𠯤-3-基)環丙烷甲醯胺(8.77g, 22.35 mmol)、無水DMSO (160 ml)、DIEA(17.57 mL，101 mmol)及甲-d3-胺HCl (6.31 g，89 mmol)之混合物攪拌15小時。冷卻至rt後，經由玻璃濾紙過濾混合物兩次且用DMSO (2×5 ml及3 ml)洗滌容器。將澄清濾液加熱至60℃且在攪拌下緩慢添加水。添加總共21 ml水。將混合物緩慢冷卻至rt且攪拌1小時。過濾所得懸浮液且用DMSO (2×6 ml)及ACN (3×15 ml)洗滌濾餅。在乾燥之後，將粗產物與75 ml無水DMSO混合且在N 2下於95℃攪拌1小時。冷卻至60℃之後，在攪拌下緩慢添加10 ml水。在添加水之後，攪拌混合物且冷卻至rt，過濾，且用DMSO (5 ml)及乙腈(3×20 ml)洗滌固體。在真空下於45℃乾燥約60小時，得到N-(6-甲氧基-7-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-11-側氧基-11H-吡啶并[1',2':1,2]嘧啶并[5,4-c]嗒𠯤-3-基)環丙烷甲醯胺(7.8 g；82%)。參見上文其他合成獲得分析資料。
實例 37
Figure 02_image275
步驟 1 ：藉由使氮氣鼓泡通過持續5分鐘，使6-氯-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(60 mg，0.159 mmol)、xantphos (18.38 mg，0.032 mmol)及胺基甲酸三級丁酯(74.4 mg，0.635 mmol)於二㗁烷(1.3 mL)中之混合物脫氣。隨後添加碳酸銫(207 mg，0.635 mmol)及Pd 2(dba) 3(14.54 mg，0.016 µmol)，密封容器，且在130℃攪拌反應物2h。根據LC-MS，反應完成。反應混合物係使用小濾筒及矽膠管柱，用含0-15% MeOH/DCM溶離直接純化。濃縮純溶離份，得到6-胺基-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(23 mg，0.064 mmol，40.4%產率)。MS (M+1) m/z ：359.1 (M+H) +。LC滯留時間0.99 [C]。
Figure 02_image277
步驟 2： 將(1S,2S)-2-氟環丙烷-1-甲酸(8.02 mg，0.077 mmol)及含1-丙烷膦酸酐之50% DMF (123 mg，0.193 mmol)於DMF (1 mL)及TEA (0.045 mL，0.321 mmol)中之溶液添加至6-胺基-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(23 mg，0.064 mmol)且在50℃攪拌所得混合物2h。LC-MS指示反應完成。將混合物用DMF稀釋至2 mL，過濾且藉由製備型HPLC純化。濃縮純溶離份，得到6-((1S,2S)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(4.6 mg，15.47%產率)。MS (M+1) m/z ：445.1 (M+H) +。LC滯留時間1.078 [C]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.43 (s, 1H), 11.38 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.18 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.11 - 4.90 (m, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.40 - 2.30 (m, 1H), 1.81 - 1.67 (m, 1H), 1.37 - 1.16 (m, 1H)。
實例 38
Figure 02_image279
步驟 1： 在rt下向2,2-二甲基環丙烷-1-甲酸(65 mg，0.569 mmol)及乙二醯氯(0.065 mL，0.740 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加3滴DMF。觀測到氣體逸出。在rt下攪拌反應混合物45分鐘。真空移除揮發物。將粗醯氯溶解於DCM (5 mL)中且緩慢添加至0.5M氨於二㗁烷(7.12 mL，2.85 mmol)及二異丙基乙胺(0.298 mL，1.708 mmol)中之溶液中。在rt下攪拌1小時之後，將反應混合物濃縮成固體。乾燥過夜，得到呈白色固體之不純2,2-二甲基環丙烷-1-甲醯胺(55 mg，85%產率)。按原樣用於下一步驟中。
Figure 02_image281
步驟 2： 藉由使氮氣鼓泡通過混合物持續5分鐘，使6-氯-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(20 mg，0.053 mmol)、2,2-二甲基-環丙烷-1-甲醯胺(23.96 mg，0.212 mmol)、Pd 2(dba) 3(5.47 mg，5.29 µmol)、xantphos (6.13 mg，10.59 µmol)及碳酸銫(69.0 mg，0.212 mmol)於二㗁烷(1.0 mL)中之混合物脫氣。密封反應容器且加熱至130℃持續90分鐘。將反應混合物用DMF稀釋，經由0.45微米耐綸過濾器過濾，且藉由製備型HPLC純化濾液。濃縮純溶離份，得到6-(2,2-二甲基環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-N-(二基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(4.2 mg，17.46%產率)。MS (M+1) m/z ：455.3 (M+H) +。LC滯留時間1.29 [C]。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.38 (s, 1H), 11.14 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.16 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.87 - 3.79 (m, 3H), 2.00 (br t, J=6.4 Hz, 1H), 1.17 (br d, J=10.7 Hz, 6H), 1.07 (br t, J=3.8 Hz, 1H), 0.87 (br dd, J=7.5, 3.5 Hz, 1H)。
實例 39
Figure 02_image283
藉由使氮氣鼓泡通過混合物持續5分鐘，使6-氯-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(20 mg，0.053 mmol)、1,1-二甲基脲(23.32 mg，0.265 mmol)、Pd 2(dba) 3(5.47 mg，5.29 µmol)、xantphos (6.13 mg，10.59 µmol)及碳酸銫(69.0 mg，0.212 mmol)於二㗁烷(1.0 mL)中之混合物脫氣。密封反應容器且加熱至130℃持續90分鐘。用DMF稀釋反應混合物。經由0.45微米耐綸過濾器過濾混合物且藉由製備型HPLC純化濾液。濃縮純溶離份，得到6-(3,3-二甲基脲基)-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(4 mg，16.98%產率)。MS (M+1) m/z ：430.2 (M+H) +。LC滯留時間1.07 [C]。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.34 (br s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.14 (br s, 1H), 8.30 (br d, J=0.8 Hz, 1H), 8.15 (br d, J=5.2 Hz, 1H), 7.46 (br d, J=5.2 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.50 (m, 1H), 3.00 (s, 6H)。
實例 40
Figure 02_image285
步驟 1： 首先向(1S,2R)-2-甲基環丙烷-1-甲酸(82 mg，0.819 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加TEA (0.171 mL，1.229 mmol)及氯甲酸乙酯(0.087 mL，0.901 mmol)。攪拌1小時後，形成白色沈澱物。濾出此沈澱物且隨後懸浮於5 mL THF中。向懸浮液中添加含0.4M氨之THF (10.24 mL，4.10 mmol)且在25℃攪拌過夜。真空移除溶劑，得到白色固體，其按原樣使用。
此方法係用於製備用於製備下文所列之類似物中之每一者的甲醯胺。
Figure 02_image287
步驟 2： 藉由使氮氣鼓泡通過混合物持續5分鐘，使6-氯-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(20 mg，0.053 mmol)、(1S,2R)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺(20.99 mg，0.212 mmol)、Pd 2(dba) 3(5.47 mg，5.29 µmol)、xantphos (6.13 mg，10.59 µmol)及碳酸銫(69.0 mg，0.212 mmol)於二㗁烷(1.0 mL)中之混合物脫氣。密封反應容器且加熱至130℃持續20分鐘。用DMF稀釋反應混合物。經由0.45微米耐綸過濾器過濾混合物且藉由製備型HPLC純化濾液。濃縮純溶離份，得到4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d 3)-6-((1S,2R)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺(3.1 mg，13.29%產率)。MS (M+1) m/z ：441.2 (M+H) +。LC滯留時間1.21 [C]。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.41 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 7.48 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 4.36 - 4.31 (m, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.15 (br d, J=6.1 Hz, 1H), 1.39 - 1.29 (m, 1H), 1.15 (br d, J=5.8 Hz, 3H), 1.07 - 0.83 (m, 1H)。
實例 41
Figure 02_image289
藉由使氮氣鼓泡通過混合物持續5分鐘，使6-氯-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(20 mg，0.053 mmol)、(1R,2R)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺(20.99 mg，0.212 mmol)、Pd 2(dba) 3(5.47 mg，5.29 µmol)、xantphos (6.13 mg，10.59 µmol)及碳酸銫(69.0 mg，0.212 mmol)於二㗁烷(1.0 mL)中之混合物脫氣。密封反應容器且加熱至130℃持續90分鐘。用DMF稀釋反應混合物。經由0.45微米耐綸過濾器過濾混合物且藉由製備型HPLC純化濾液。濃縮純溶離份，得到4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d 3)-6-((1R,2R)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺(4.6 mg，18.86%產率)。MS (M+1) m/z ：441.2 (M+H) +。LC滯留時間1.25 [C]。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.35 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.14 (br d, J=5.5 Hz, 1H), 7.46 (br d, J=4.9 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 3.84 - 3.77 (m, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 3H), 1.84 (br dd, J=8.1, 4.4 Hz, 1H), 1.40 - 1.27 (m, 1H), 1.11 (br d, J=5.8 Hz, 3H), 0.74 (br s, 1H)。
實例 42
Figure 02_image291
藉由使氮氣鼓泡通過混合物持續5分鐘，使6-氯-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(50 mg，0.132 mmol)、(1S,2S)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺(52.5 mg，0.529 mmol)、Pd 2(dba) 3(13.67 mg，0.013 mmol)、xantphos (15.32 mg，0.026 mmol)及碳酸銫(172 mg，0.529 mmol)於二㗁烷(1.0 mL)中之混合物脫氣。密封反應容器且加熱至130℃持續30分鐘。用DMSO稀釋反應混合物。經由0.45微米耐綸過濾器過濾混合物且藉由製備型HPLC純化濾液。濃縮純溶離份，得到4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d 3)-6-((1S,2S)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺(6.7 mg，10.92%產率)。MS (M+1) m/z ：441.2 (M+H) +。LC滯留時間1.22 [C]。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.39 (s, 1H), 11.23 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.14 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 1.88 (dt, J=7.9, 4.2 Hz, 1H), 1.37 - 1.28 (m, 1H), 1.12 (d, J=6.0 Hz, 3H), 1.10 (br s, 1H), 0.73 (br dd, J=6.1, 4.3 Hz, 1H)。
實例 43
Figure 02_image293
藉由使氮氣鼓泡通過混合物持續5分鐘，使6-氯-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(50 mg，0.132 mmol)、(1R,2R)-2-乙基環丙烷-1-甲醯胺(59.9 mg，0.529 mmol)、Pd 2(dba) 3(13.67 mg，0.013 mmol)、xantphos (15.32 mg，0.026 mmol)及碳酸銫(172 mg，0.529 mmol)於二㗁烷(1.0 mL)中之混合物脫氣。密封反應容器且加熱至130℃持續15分鐘。用DMSO稀釋反應混合物。經由0.45微米耐綸過濾器過濾混合物且藉由製備型HPLC純化濾液。濃縮純溶離份，得到6-((1R,2R)-2-乙基環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(14.2 mg，0.031 mmol，23.61%產率)。MS (M+1) m/z ：455.3 (M+H) +。LC滯留時間1.33 [C]。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.40 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 1.93 (dt, J=7.8, 3.7 Hz, 1H), 1.45 - 1.38 (m, 1H), 1.33 - 1.26 (m, 2H), 1.12 - 1.05 (m, 1H), 0.97 (t, J=7.1 Hz, 3H), 0.80 - 0.73 (m, 1H)。
實例 44
Figure 02_image295
藉由使氮氣鼓泡通過混合物持續5分鐘，使6-氯-4-((4-(2-環丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲氧基吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(40 mg，0.099 mmol)、(1S,2S)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺(40.8 mg，0.396 mmol)、Pd 2(dba) 3(10.23 mg，9.90 µmol)、xantphos (11.46 mg，0.020 mmol)及碳酸銫(129 mg，0.396 mmol)於二㗁烷(1.0 mL)中之混合物脫氣。密封反應容器且加熱至130℃持續20分鐘。用DMSO稀釋反應混合物。經由0.45微米耐綸過濾器過濾混合物且藉由製備型HPLC純化濾液。濃縮純溶離份，得到4-((4-(2-環丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲氧基吡啶-2-基)胺基)-6-((1S,2S)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(8.2 mg，0.016 mmol，16.01%產率)。MS (M+1) m/z ：471.2 (M+H) +。LC滯留時間1.31 [C]。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.43 (s, 1H), 11.38 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.10 - 4.89 (m, 1H), 4.26 (dt, J=7.4, 3.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.39 - 2.29 (m, 1H), 1.78 - 1.67 (m, 1H), 1.33 - 1.28 (m, 2H), 1.27 - 1.21 (m, 1H), 1.17 (dd, J=7.4, 2.2 Hz, 2H)。
實例 45
Figure 02_image297
將4-氟丁酸(8.88 mg，0.084 mmol)及含1-丙烷膦酸酐之50% DMF溶液(80 mg，0.126 mmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液攪拌20分鐘，且接著添加至6-胺基-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(15 mg，0.042 mmol)及DIEA (0.037 mL，0.209 mmol)於0.5 mL DMF中之混合物中。在50℃攪拌所得混合物過夜。反應不完全。製備10 mg 4-氟丁酸及200 μL 50% 1-丙烷膦酸酐於DMF中之溶液，攪拌20分鐘，隨後添加至反應溶液且在50℃再繼續攪拌一夜。在攪拌第二夜之後，LC-MS指示反應完成。將反應混合物用DMF稀釋至2 mL，過濾且藉由製備型HPLC純化。濃縮純溶離份，得到6-((1S,2S)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(2.9 mg，6.50 µmol，15.52%產率)。MS (M+1) m/z ：447.2 (M+H) +。LC滯留時間1.08 [C]。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.38 (s, 1H), 11.04 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.17 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.55 (t, J=6.1 Hz, 1H), 4.45 (br t, J=5.9 Hz, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.66 - 2.59 (m, 2H), 2.07 - 1.93 (m, 2H)。
實例 46
Figure 02_image299
步驟1：4-溴-6-甲基-2-硝基吡啶-3-醇 在-10℃ [在鹽及冰浴中]的燒瓶中將經濃縮硫酸(1 mL)逐滴添加至固體4-溴-6-甲基吡啶-3-醇(0.267 g，1.420 mmol)。隨後，逐滴添加發煙硝酸(0.063 mL，1.420 mmol)。隨著反應物緩慢升溫至室溫，攪拌反應混合物過夜。將反應混合物倒於約50 gm冰上。在冰融化之後，將混合物轉移至分液漏斗中且用DCM (3×50 ml)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈黃色固體之4-溴-6-甲基-2-硝基吡啶-3-醇(165 mg，0.708 mmol，49.9%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 10.63 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 2.57 (s, 3H)。
Figure 02_image301
步驟2：4-溴-3-甲氧基-6-甲基-2-硝基吡啶 在rt下將4-溴-6-甲基-2-硝基吡啶-3-醇(160 mg，0.687 mmol)、碳酸鉀(474 mg，3.43 mmol)及MeI (0.215 mL，3.43 mmol)於DMF中之混合物攪拌過夜。使反應混合物分配於EtOAc (30 ml)與水(30 ml)之間。用10% LiCl (2×30 ml)及鹽水(30 ml)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈棕色固體之4-溴-3-甲氧基-6-甲基-2-硝基吡啶(133 mg，0.538 mmol，78%產率)。MS (M+1) m/z ：247.0 (249.0) (M+H) +。LC滯留時間1.02 [E]。
Figure 02_image303
步驟3：4-溴-3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-胺 在0℃向4-溴-3-甲氧基-6-甲基-2-硝基吡啶(133 mg，0.538 mmol)於乙醇(0.6 mL)、乙酸(0.3 mL)及水(0.6 mL)中之溶液中添加鐵粉(210 mg，3.77 mmol)，且使所得混合物升溫至rt並攪拌總計2小時。經由Celite®過濾反應混合物，且用EtOAc及水沖洗濾餅。將濾液轉移至分液漏斗中且添加50 ml之1.5M磷酸氫二鉀。在振盪之後，分離各層且用鹽水(50 ml)洗滌有機層，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到呈乳白色固體之4-溴-3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-胺(101 mg，0.465 mmol，86%產率)。MS (M+1) m/z ：217.0 (219.0) (M+H) +。LC滯留時間0.64 [E]。
Figure 02_image305
步驟4：3-甲氧基-6-甲基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺 藉由使氮氣鼓泡通過混合物持續5分鐘，使(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)硼酸(中間物19) (89 mg，0.698 mmol)、4-溴-3-甲氧基-6-甲基吡啶-2-胺(101 mg，0.465 mmol)及PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2加合物(19.00 mg，0.023 mmol)於二㗁烷(3.5 mL)中之經攪拌混合物脫氣。快速添加2M K 3PO 4(水溶液) (0.698 mL，1.396 mmol)且在100℃加熱反應混合物0.75小時。冷卻至rt後，使反應混合物分配於EtOAc (30 ml)與鹽水(20 ml)之間。在經無水硫酸鈉溶液乾燥之後，濃縮有機層，且經12 gm ISCO矽膠濾筒層析殘餘物，用0-100% EtOAc/Hex梯度溶離。濃縮純溶離份，得到呈淺黃色固體之3-甲氧基-6-甲基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺(75 mg，0.342 mmol，73.5%產率)。MS (M+1) m/z ：220.2 (M+H) +。LC滯留時間0.68 [E]。
Figure 02_image307
步驟5：6-氯-4-((3-甲氧基-6-甲基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺 在rt下經10分鐘向3-甲氧基-6-甲基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺(75 mg，0.342 mmol)及4,6-二氯-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(143 mg，0.684 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加1M於THF中的KHMDS (1.539 mL，1.539 mmol)。使反應混合物在rt下攪拌30分鐘。用2 ml氯化銨飽和溶液淬滅後，經旋轉蒸發器移除有機物且用水稀釋殘餘物。過濾，用乙醚沖洗濾餅且乾燥，得到呈茶色固體之6-氯-4-((3-甲氧基-6-甲基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(40 mg，0.102 mmol，29.8%產率)。MS (M+1) m/z ：392.2 (M+H) +。LC滯留時間1.13 [E]。
實例46：6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((3-甲氧基-6-甲基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺 藉由使N 2鼓泡通過混合物持續5分鐘，使6-氯-4-((2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺(25 mg，0.059 mmol)、環丙烷甲醯胺(25.3 mg，0.297 mmol)、Pd 2(dba) 3氯仿加合物(6.14 mg，5.94 µmol)、xantphos (6.87 mg，0.012 mmol)及Cs 2CO 3(77 mg，0.238 mmol)於二㗁烷(0.5 mL)中之混合物脫氣。密封反應容器且加熱至130℃持續30分鐘。用DMSO稀釋反應混合物且過濾。在以下條件下經由製備型LC/MS純化濾液：管柱：XBridge C18，200 mm × 19 mm，5-μm顆粒；移動相A：5:95乙腈:水+0.1%三氟乙酸；移動相B：95:5乙腈:水+0.1%三氟乙酸；梯度：在15% B保持0分鐘，15-55% B，經20分鐘，接著在100% B保持0分鐘；流動速率：20 mL/min；管柱溫度：25℃。藉由MS信號觸發溶離份收集。合併含有所需產物之溶離份且經由離心蒸發乾燥，得到6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((3-甲氧基-6-甲基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(18.3 mg；40.7%產率)。MS (M+1) m/z ：441.2 (M+H) +。LC滯留時間1.77 [G]. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.33 (s, 1H), 11.31 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.53 (br s, 3H), 2.22 - 1.96 (m, 1H), 1.19 - 0.84 (m, 4H)。
以下實例係使用與實例46相同之方法製備。
實例 47
Figure 02_image309
實例47：4-((3-甲氧基-6-甲基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d 3)-6-((1R,2R)-2-甲基環丙烷-1-甲醯胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺。MS (M+1) m/z ：455.3 (M+H) +。LC滯留時間1.69 [I]。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.31 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.90 (dt, J=8.0, 4.2 Hz, 1H), 1.38 - 1.25 (m, 1H), 1.19 - 1.04 (m, 4H), 0.72 (ddd, J=7.8, 6.2, 3.7 Hz, 1H)。
實例 48
Figure 02_image311
實例48：4-((3-甲氧基-6-甲基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d 3)-6-((1S,2S)-2二甲基環丙烷-1-甲醯胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺。MS (M+1) m/z ：455.3 (M+H) +。LC滯留時間1.69 [I]。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.31 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.26 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.40 - 1.25 (m, 1H), 1.18 - 1.05 (m, 4H), 0.77 - 0.68 (m, 1H)。
實例 49
Figure 02_image313
步驟1：(E)-((6-((環丙烷羰基)亞胺基)-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-3-((甲基-d 3)胺甲醯基)嗒𠯤-1(6H)-基)甲基)磷酸二-三級丁酯： 向6-(環丙烷甲醯胺基)-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺(550 mg，1.290 mmol)於DMF (7 mL)中之懸浮液一次性添加Cs 2CO 3(2521 mg，7.74 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20分鐘之後，添加磷酸二-三級丁基(氯甲基)酯(1668 mg，6.45 mmol)且在rt下繼續攪拌24小時。將反應混合物倒入冰冷水(100 mL)中且用EtOAc (2×100 mL)萃取。用飽和鹽水溶液(100 mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且減壓濃縮，得到粗產物，其在下一步驟中用作混合物。
Figure 02_image315
步驟2：(E)-((6-((環丙烷羰基)亞胺基)-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-3-((甲基-d 3)胺甲醯基)嗒𠯤-1(6H)-基)甲基)磷酸氫三級丁酯： 在30℃將(E)-((6-((環丙烷羰基)亞胺基)-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-3-((甲基-d 3)胺甲醯基)嗒𠯤-1(6H)-基)甲基)磷酸二-三級丁酯(2.1g，3.24 mmol)於32 ml丙酮及8 ml AcOH中之溶液攪拌16小時且接著在40℃攪拌2小時。冷卻反應混合物且用冰水(100 ml)稀釋，向其中添加NaHCO 3直至將pH調節至介於5與6之間。將所得混合物轉移至分液漏斗中且用EtOAc (4×80 ml)萃取。將合併之有機層用半飽和NaCl (100 ml)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物，其係使用isco管柱(40 g，固體負載，MeOH/DCM=0-10%，梯度時間=20分鐘，流動速率=40 ml/min)純化。濃縮純溶離份，得到(E)-((6-((環丙烷羰基)亞胺基)-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-3-((甲基-d 3)胺甲醯基)嗒𠯤-1(6H)-基)甲基)磷酸氫三級丁酯(1.15 g；50.2%產率，經2個步驟)。MS (M+1) m/z ：593.2 (M+H) +。LC滯留時間0.79 min [H]。
Figure 02_image317
步驟3：磷酸二氫(E)-(6-((環丙烷羰基)亞胺基)-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-3-((甲基-d 3)胺甲醯基)嗒𠯤-1(6H)-基)甲酯： 在45℃將(E)-((6-((環丙烷羰基)亞胺基)-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-3-((甲基-d 3)胺甲醯基)嗒𠯤-1(6H)-基)甲基)磷酸氫三級丁酯(0.88 g，1.485 mmol)於5.6 ml AcOH及5. 6ml水中之溶液攪拌5小時。LC-MS指示反應完成。使反應混合物冷卻至室溫，使其靜置1h且過濾。用水洗滌固體(3×)，且真空乾燥，得到磷酸二氫(E)-(6-((環丙烷羰基)亞胺基)-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-3-((甲基-d 3)胺甲醯基)嗒𠯤-1(6H)-基)甲酯(680 mg；85%產率). MS (M+1) m/z ：537.1 (M+H) +。LC滯留時間0.71 min [H]。
Figure 02_image319
實例48：磷酸二氫(E)-(6-((環丙烷羰基)亞胺基)-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-3-((甲基-d 3)胺甲醯基)嗒𠯤-1(6H)-基)甲酯二鈉鹽： 在rt下在攪拌下向磷酸二氫(E)-(6-((環丙烷羰基)亞胺基)-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-3-((甲基-d3)胺甲醯基)嗒𠯤-1(6H)-基)甲酯(680 mg，1.268 mmol)於去離子水(7 ml)及乙腈(2 ml)中之溶液中逐滴添加NaOH (1N，2535 µl，2.54 mmol)。在攪拌10分鐘之後，經由具有注射器的acrodisc(0.45 μm)過濾器過濾澄清淡黃色溶液。將由此獲得之溶液凍乾過夜，得到呈固體之磷酸二氫(E)-(6-((環丙烷羰基)亞胺基)-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-3-((二基-d 3)胺甲醯基)嗒𠯤-1(6H)-基)甲酯二鈉鹽(735 mg；100%產率)。MS (M+1) m/z ：537.1 (M+H) +。LC滯留時間0.71 min [H]。 1H NMR (400 MHz, 氧化氘) δ 9.26 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.11 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.41 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.89 (d, J=8.3 Hz, 2H), 4.28 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.07 - 1.74 (m, 1H), 1.16 - 0.91 (m, 4H)。
中間物 -22 ：
Figure 02_image321
步驟-1 ：向4,5-二溴-2H-1,2,3-三唑(0.5 g，2.204 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(1.217 g，8.82 mmol)及3-溴氧雜環丁烷(0.302 g，2.204 mmol)。在密封管中於80℃攪拌反應混合物16 h。使反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc (2×50 mL)萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥且濃縮，得到粗物質，其藉由急驟管柱層析，使用0-10% EtOAc/石油醚純化，得到呈油狀物之所需4,5-二溴-2-(氧雜環丁-3-基)-2H-1,2,3-三唑(0.40g, 1.414 mmol，64.1%產率)。 GCMS-EI [M] m/z ：282.9 (M) +; GC滯留時間7.57 Min。
步驟-2： 在-78℃向4,5-二溴-2-(氧雜環丁-3-基)-2H-1,2,3-三唑(0.35 g，1.237 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中逐滴添加 n-BuLi (0.773 mL，1.237 mmol)且繼續攪拌1h。使反應混合物升溫至0℃且用飽和NH 4Cl (10 mL)淬滅並用二乙醚(2×50 mL)萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥且在室溫下減壓濃縮，得到粗4-溴-2-(氧雜環丁-3-基)-2H-1,2,3-三唑(0.235 g，1.152 mmol，93%產率)，其不經進一步純化即按原樣使用。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ 7.66 (s, 1H), 5.80-5.71 (m, 1H), 5.21-5.01 (m, 4H)。
下列中間物( 22a-22b)係以類似於中間物 22之製備的方式製備。
Figure 02_image323
中間物 ( 22a-22b) R 1 MW m/z[M] + Rt (Min) [方法]
22a
Figure 02_image325
 200.9 200.9 3.7 [D]
22b
Figure 02_image327
 163.9 164.0 1.94 [D]
中間物 23
Figure 02_image329
步驟1 ：向1-溴-2-甲氧基-3-硝基苯(2.0 g，8.62 mmol)於乙醇(20 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加鐵粉(3.37 g，60.3 mmol)及氯化銨(2.3 g，43.3 mmol)。在60℃攪拌反應物3 h，用乙醇(50 mL)稀釋且經由矽藻土濾片過濾。減壓濃縮濾液，得到粗產物。用EtOAc (100 mL)稀釋粗殘餘物且用水(2×20 mL)及鹽水(2×20 mL)洗滌。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，得到呈棕色液體之3-溴-2-甲氧基苯胺(1.8 g，8.55 mmol，99%產率)。MS (M+1) m/z ：202.0 (M+H) +。LC滯留時間1.84 Min [方法A]。
步驟2 ：在密封管中向3-溴-2-甲氧基苯胺(1.80 g，8.91 mmol)於1,4-二㗁烷(15 mL)中之經攪拌溶液中添加雙(頻哪醇基)二硼(3.39 g，13.36 mmol)及KOAc (2.62 g，26.7 mmol)。用N 2氣體吹掃反應物5 min且隨後添加PdCl 2(dppf).[DCM] (0.73 g，0.89 mmol)。將反應混合物在90℃攪拌5 h，隨後冷卻至rt，且用EtOAc (100 mL)稀釋。經由矽藻土濾片過濾反應混合物，且用水(2×50 mL)及鹽水(2×50 mL)洗滌濾液。將經收集之有機萃取物經Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，得到粗產物，其係藉由矽膠管柱層析(25% EtOAc/石油醚)純化，得到呈淡棕色固體之2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(1.8 g，6.88 mmol，77%產率)。MS (M+1) m/z ：250.4 (M+H) +。LC滯留時間2.11 Min [方法A]。
步驟3 ：向2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(2.31 g，9.26 mmol)及4-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑(1.50 g，9.26 mmol)於DME (15 mL)及水(5 mL)中之經攪拌溶液中添加Na 2CO 3(2.45 mg，23.15 mmol)。用N 2吹掃反應混合物5 min且在N 2下添加Pd(Ph 3P) 4(1.07 g，0.93 mmol)。在90℃攪拌反應混合物6 h。經由矽藻土濾片過濾反應混合物且用甲醇(50 mL)洗滌。隨後減壓濃縮濾液。將粗殘餘物分配於乙酸乙酯(150 mL)與水(150 mL)之間。經收集之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗殘餘物係藉由矽膠管柱層析(50% EtOAc/石油醚)純化，得到呈棕色結晶固體之所需2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(1.70 g，7.67 mmol，83%產率)。MS (M+1) m/z ：205.2 (M+H) +。LC滯留時間1.20 Min [方法A]。
下列中間物( 23a-23c)係以類似於中間物 23之製備的方式製備。
Figure 02_image331
中間物 ( 23a-23c) R 1 MW m/z[M+H] + Rt (Min) [方法]
23a
Figure 02_image333
 246.2 247.1 1.22 [A]
23b
Figure 02_image335
 244.3 245.2 2.10 [A]
23c
Figure 02_image337
 207.2 207.8 1.22 [B]
中間物 -24 ：
Figure 02_image339
步驟-1 向-10℃冷卻之250 mL三頸圓底燒瓶中添加4-溴吡啶-3-醇(1.70 g，9.77 mmol)。在N 2氛圍下於-10℃經10 min在緩慢攪拌下逐滴添加經濃縮硫酸(5 mL)。在相同溫度下繼續攪拌混合物10 min，4-溴吡啶-3-醇完全溶解形成澄清溶液。在-10℃經10 min逐滴添加硝酸(發煙，437 µL，9.77 mmol)。使所得混合物逐漸達到室溫(約1.5 h)，且攪拌10 h。將反應混合物小心地倒入碎冰(約150 g)中。在完全淬滅之後，用CH 2Cl 2(3×50 mL)萃取反應混合物。用飽和鹽水溶液(30 mL)洗滌所得有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到4-溴-2-硝基吡啶-3-醇(1.01 g，粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。GCMS (M) m/z：218.0 [M] +。GC滯留時間7.36 Min。 1H-NMR (400 MHz, MeOH-d 4)： δ8.00 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 4.8 Hz, 1H)。
步驟-2 向具有攪拌棒之250 mL三頸圓底燒瓶中裝入4-溴-2-硝基吡啶-3-醇(6 g，27.4 mmol)及DMF (100 mL)。在室溫下攪拌反應混合物以形成澄清溶液(約5分鐘)。向此溶液中分批添加K 2CO 3(7.57 g，54.8 mmol)且在室溫下攪拌混合物10 min。經5 min逐滴添加碘代甲烷(3.43 mL，54.8 mmol)且在室溫下攪拌混合物16 h。將反應混合物用水(60 mL)淬滅，用EtOAc (3×100 mL)萃取。依次用冰冷水(2×100 mL)及飽和鹽水溶液(100 mL)洗滌合併之有機層。所得有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗產物。其係藉由二氧化矽管柱層析，使用0-25% EtOAc/石油醚純化，得到呈灰白色固體之4-溴-3-甲氧基-2-硝基吡啶(4.61 g，71%產率)。MS (M+1) m/z： 234.9 [M+H] +。LC滯留時間0.66 Min [方法B]。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)： δ8.25 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H)。
步驟-3 向具有攪拌棒之250 mL三頸圓底燒瓶中裝入4-溴-3-甲氧基-2-硝基吡啶(4.70 g，21.5 mmol)、AcOH (20 mL)、EtOH (20 mL)及水(10 mL)。在室溫下攪拌混合物以形成澄清溶液(約5 min)。將混合物冷卻至0℃。在0℃經10 min分批添加鐵粉(12.0 g，151 mmol)。使混合物升溫至室溫且攪拌4 h。經由矽藻土濾片過濾混合物，用EtOAc (100 mL)洗滌。依序用NaHCO 3飽和水溶液(100 mL)及飽和鹽水溶液(50 mL)洗滌濾液，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物係藉由二氧化矽管柱層析(230至400目)，使用0%-60% EtOAc/石油醚純化，得到呈灰白色固體之4-溴-3-甲氧基吡啶-2-胺(3.5 g，80%產率)。MS (M+1) m/z： 205.0 [M+H] +。LC滯留時間0.66 Min [方法B]。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)： δ7.54 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H)。
中間物 -24
Figure 02_image341
步驟-1 在0℃向4-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑(5.0 g，30.9 mmol)於THF (50 mL)中之經攪拌溶液中緩慢添加異丙基氯化鎂氯化鋰複合物(3.17 g，30.9 mmol)。在此溫度下攪拌反應物2 h且隨後進一步冷卻至-20℃。隨後向此溶液中緩慢添加硼酸三甲酯(0.64 mL，5.7 mmol)。在-20℃攪拌反應物1 h，且隨後用1N HCl水溶液酸化反應混合物直至pH約5。在0℃攪拌所得混合物10 min。使反應混合物分配於EtOAc (50 mL)與水(50 mL)之間。收集有機層且用EtOAc (2×100 mL)再萃取水層，且用鹽水溶液(50 mL)洗滌合併之有機層，並接著經無水Na 2SO 4乾燥。減壓移除有機溶劑以獲得粗產物。用20 mL正戊烷洗滌所得粗產物，得到呈白色固體之所需(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)硼酸(2.6 g，66.3%產率)。MS (M+1) m/z： 128.0 [M+H] +。LC滯留時間0.66 Min [方法B]。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)： δ8.34 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 4.12 (S, 3H)。
步驟-2 向4-溴-3-甲氧基吡啶-2-胺(0.3 g，1.478 mmol)於1,4-二㗁烷(3 mL)及水(0.5 ml)中之溶液中添加Cs 2CO 3(0.963 g，2.96 mmol)、(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)硼酸(0.281 g，2.216 mmol)且在N 2氣體下吹掃5 min，然後添加肆(三苯基膦)鈀(0) (0.085 g，0.074 mmol)，接著在密封管中在120℃加熱3 h。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(25 mL)稀釋，經由矽藻土濾片過濾且用乙酸乙酯(25 mL)洗滌。依序用水(25 mL)及飽和鹽水溶液(20 mL)洗滌濾液，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮。粗殘餘物係藉由急驟管柱層析，使用0%至30% EtOAc/石油醚純化，得到呈黃色固體之所需產物3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺(0.22 g，72.6%產率)。MS (M+1) m/z：206.2 [M+1] +。LC滯留時間0.36 Min [方法A]。
中間物 25
Figure 02_image343
步驟1 在-78℃向2-氟-3-甲氧基吡啶(5.0 g，39.3 mmol)及TMEDA (11.87 mL，79 mmol)於THF (50 mL)中之經攪拌溶液中添加正丁基鋰(29.5 mL，47.2 mmol)。隨後，將其在相同溫度下攪拌2 h。在-78℃將硼酸三異丙酯(13.70 mL，59.0 mmol)添加至反應混合物中且攪拌2 h。用水(20 mL)淬滅反應混合物，隨後將其用二乙醚(2×50 mL)萃取。用AcOH (Ph約4)酸化水層且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。得到呈灰白色固體之所需產物(2-氟-3-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(6 g，33.7 mmol，86%產率)。MS (M+1) m/z：172.2 [M+1] +。LC滯留時間0.63 Min [方法J]。
步驟2 在40 mL密封容器中，向(2-氟-3-甲氧基吡啶-4-基)硼酸(0.35 g，2.048 mmol)及4-溴-2-(甲基-d 3)-2H-1,2,3-三唑(0.399 g，2.416 mmol)於1,4-二㗁烷:水(8 mL：2 mL)中之經攪拌溶液中添加愛K 3PO 4(1.304 g，6.14 mmol)及PdCl 2(dppf).[DCM] (0.167 g，0.205 mmol)且用N 2使反應混合物脫氣10 min。將所得反應混合物加熱至110℃持續4 h。4 h之後，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋反應混合物，經由矽藻土濾片過濾且用乙酸乙酯(100 mL)洗滌。用水(100 mL)洗滌濾液，然後用鹽水(100 mL)洗滌且經Na 2SO 4乾燥。減壓蒸發溶劑且藉由逆相管柱層析(c18管柱，甲酸銨方法)純化所得粗殘餘物，得到呈灰白色固體之2-氟-3-甲氧基-4-(2-(甲基-d 3)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶(0.25 g，1.095 mmol，53.5%產率)。MS (M+1) m/z：212.0 [M+1] +。LC滯留時間1.50 Min [方法J]。
步驟3 在 8 mL 釋壓小瓶中，向2-氟-3-甲氧基-4-(2-(甲基-d 3)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶(0.2 g，0.947 mmol)中添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(1.583 g，9.47 mmol)。將所得反應混合物加熱至130℃持續16 h。16 h之後，用乙酸乙酯(30 mL)稀釋反應混合物且用水(2×10 mL)洗滌，然後用鹽水(20 mL)洗滌，且經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗殘餘物。所得粗產物係藉由矽膠管柱層析，使用30-40% EtOAc/石油醚純化，得到呈灰白色固體之 N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-甲氧基-4-(2-(甲基-d 3)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺(220 mg，0.528 mmol，55.8%產率)。MS (M+1) m/z：359.2 [M+1] +。LC滯留時間1.41 Min [方法J]。
步驟4 在氮氣下於0℃向 N-(2,4-二甲氧基苯甲基)-3-甲氧基-4-(2-(甲基-d 3)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺(0.22 g，0.614 mmol)於20 mL DCM中之經攪拌溶液中添加TFA (0.142 mL，1.841 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物16 h。反應完成後，減壓蒸發溶劑，且用DCM (100 mL)稀釋所得粗產物，並用飽和NaHCO 3溶液(50 mL)洗滌，然後用鹽水(50 mL)洗滌，且經Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗物質。用正戊烷(25 mL)洗滌所得粗混合物，得到呈淡棕色固體之3-甲氧基-4-(2-(甲基-d 3)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺(100 mg，0.437 mmol，71.1%產率)。MS (M+1) m/z：209.2 [M+1] +。LC滯留時間1.44 Min [方法B]。
中間物 -26
Figure 02_image345
步驟1 在0℃向2-溴-6-硝基苯酚(1 g，4.59 mmol)及KOH (3.86 g，68.8 mmol)於乙腈(15 mL)及水(5 mL)中之經攪拌溶液中添加二乙基(溴二氟-甲基)膦酸酯(1.47 g，5.50 mmol) 。在rt下攪拌反應混合物2h。減壓濃縮反應混合物。將粗產物分配於乙酸乙酯(50 mL)與水(50 mL)之間。收集有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗產物係藉由矽膠(230至400目)管柱層析，使用25% EtOAc/石油醚作為溶離劑純化，得到呈棕色固體之所需1-溴-2-(二氟甲氧基)-3-硝基苯(1.1 g，3.86 mmol，84%產率)。MS (M+1) m/z：269.0 [M+1] +; LC滯留時間：2.58 Min [方法A]。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 8.11 (dd, J= 1.4, 8.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 71.6 Hz, 1H)。
步驟2 在環境溫度下向1-溴-2-(二氟甲氧基)-3-硝基苯(1.0 g，3.73 mmol)於甲醇(10 mL)及THF (5 mL)中之經攪拌溶液中添加氯化銨(1.397 g，26.1 mmol)及鋅粉(3.66 g，56.0 mmol)。隨後，將其在rt下攪拌16 h。經由矽藻土濾片過濾反應混合物且用乙酸乙酯(100 mL)洗滌。減壓濃縮所收集之濾液。用己烷洗滌粗產物且乾燥，得到呈棕色固體之3-溴-2-(二氟甲氧基)苯胺(900 mg，3.14 mmol，84%產率)。MS (M+1) m/z： 239.9 [M+1] +; LC滯留時間：2.35 Min [方法A]。
步驟3 在環境溫度下向3-溴-2-(二氟甲氧基)苯胺(0.8 g，3.36 mmol)於1,4-二㗁烷(15 mL)中之經攪拌溶液中添加雙(頻哪醇基)二硼(1.71 g，6.72 mmol)及KOAc (0.82 g，8.40 mmol)。在N 2下使反應混合物脫氣5 min。將PdCl 2(dppf).[DCM](549 mg，0.672 mmol)添加至反應混合物且脫氣5分鐘。在密封管中於100℃加熱所得反應混合物16 h。在減壓下經由矽藻土濾片過濾反應混合物且用乙酸乙酯(100 mL)洗滌。減壓濃縮粗物質且其不經進一步純化即按原樣使用。MS (M+1) m/z： 286.2 [M+1] +; LC滯留時間：2.83 Min [方法A]
步驟4 在室溫下向4-溴-2-甲基-2H-1,2,3-三唑(0.70 g，4.32 mmol)於DMA (10 mL)及水(1.0 mL)中之經攪拌溶液中添加Na 2CO 3(1.14 g，10.80 mmol)及2-(二氟甲氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯胺(1.85 g，6.48 mmol)，隨後在N 2下使其脫氣10 min。將肆(三苯基膦)鈀(0) (1.0 g，0.864 mmol)添加至反應混合物中，脫氣5分鐘。在密封管中於100℃攪拌反應混合物16 h。經由矽藻土濾片過濾反應混合物且用乙酸乙酯(100 mL)洗滌。將所收集之濾液用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗產物係藉由矽膠(230至400目)管柱層析，使用40% EtOAc/石油醚純化，得到呈淡棕色固體之2-(二氟甲氧基)-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(400 mg，1.332 mmol，30.8%產率)。MS (M+1) m/z：241.1 [M+1] +。LC滯留時間1.45 Min [方法B]。
中間物 -27
Figure 02_image347
步驟1 在0℃向2-胺基-4-溴吡啶-3-醇(5 g，26.5 mmol)於DCM (80 mL)及 N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中之經攪拌溶液中添加三乙胺(22.12 mL，159 mmol)，然後添加特戊醯氯(6.38 g，52.9 mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物1.5 h。用水淬滅反應混合物，接著用DCM (2×200 mL)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO 4乾燥且濃縮。粗產物係藉由矽膠(230至400目)管柱層析，使用25% EtOAc/石油醚純化，得到呈灰白色固體之特戊酸4-溴-2-特戊醯胺基吡啶-3-基酯(2.7 g，34.0%產率)。MS (M+1) m/z：357.2 [M+1] +。LC滯留時間2.27 Min [方法A]。
步驟2 在0℃向特戊酸4-溴-2-特戊醯胺基吡啶-3-基酯(2.7 g，7.56 mmol)於乙腈(30 mL)及水(6 mL)中之經攪拌溶液中添加KOH (6.36 g，113 mmol)，然後添加二乙基(溴二氟甲基)膦酸酯(8.07 g，30.2 mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物16 h。減壓濃縮反應混合物。將粗產物分配於乙酸乙酯(100 mL)與水(100 mL)之間。收集有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮。粗產物係藉由矽膠(230至400目)管柱層析，使用35%乙酸乙酯/石油醚溶離來純化，得到呈灰白色固體之 N-(4-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)特戊醯胺(580 mg，21.37%產率)。 MS (M+1) m/z： 323.0; LC滯留時間：1.98 Min [方法A]。
步驟3 在環境溫度下向 N-(4-溴-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)特戊醯胺(640 mg，1.981 mmol)及(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)硼酸(302 mg，2.377 mmol)於1,4-二㗁烷(8 mL)、水(2 mL)中之經攪拌溶液中添加K 3PO 4(862 mg，4.95 mmol)，隨後在N 2下使其脫氣10 min。將PdCl 2(dppf).[DCM] (323 mg，0.396 mmol)添加至反應混合物中。使所得混合物再脫氣5分鐘且隨後在密封管中加熱至100℃持續16 h。經由矽藻土濾片過濾反應混合物且用乙酸乙酯(100 mL)洗滌。將所收集之濾液用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。經濃縮產物係藉由矽膠(230至400目)管柱層析，使用40% EtOAc/石油醚來純化，得到呈灰白色固體之 N-(3-(二氟甲氧基)-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)特戊醯胺(450 mg，65.7%產率)。MS (M+1) m/z： 326.2; LC滯留時間1.71 Min [方法A] 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ 9.71 (s, 1H), 8.44 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.85 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.87 (t, J= 73.2 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 1.24 (s, 9H)。
步驟4 將 N-(3-(二氟甲氧基)-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)特戊醯胺(460 mg，1.414 mmol)於2N HCl水溶液(8 mL，16.00 mmol)中之經攪拌溶液加熱至100℃持續6 h。隨後減壓濃縮反應混合物。用10% NaHCO 3溶液中和經濃縮粗產物，用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。粗產物係藉由矽膠(230至400目)管柱層析，使用70% EtOAc/石油醚來純化，得到呈灰白色固體之3-(二氟甲氧基)-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺(260 mg，69.4%產率)。MS (M+1) m/z： 242.0; LC滯留時間0.77 Min [方法A]。
中間物 -28
Figure 02_image349
步驟1 在250 mL密封管中，向3-氯-4-碘-2-甲氧基苯胺(3 g，10.58 mmol)於1,4-二㗁烷(60 mL)、水(10 mL)中之經攪拌溶液中添加環丙基硼酸(1.091 g，12.70 mmol)及K 3PO 4(2.246 g，10.58 mmol)，然後添加PdCl 2(dppf)[DCM](8.64 g，10.58 mmol)。用N 2使反應混合物脫氣10 min。將所得反應混合物加熱至100℃持續3 h。反應完成後，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋反應混合物，經由矽藻土濾片過濾且用乙酸乙酯(200 mL)洗滌。用水(200 mL)洗滌濾液，然後用鹽水(200 mL)洗滌且經Na 2SO 4乾燥。減壓蒸發溶劑且藉由逆相管柱層析(c18管柱)，使用60%乙腈/0.1%甲酸銨水溶液純化所得粗殘餘物，得到呈棕色液體之3-氯-4-環丙基-2-甲氧基苯胺(400 mg，1.922 mmol，18.17%產率)。MS (M+1) m/z：198.0 [M+H] +, LC滯留時間2.21 Min [方法A]。
步驟2 在50 mL密封管中，向3-氯-4-環丙基-2-甲氧基苯胺(0.2 g，1.012 mmol)於1,4-二㗁烷(15 mL)、水(3 mL)中之經攪拌溶液中添加(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)硼酸(0.257 g，2.024 mmol)及K 2CO 3(0.280 g，2.024 mmol)，然後添加PdCl 2(dtbpf) (0.033 g，0.051 mmol)。在N 2下使反應混合物脫氣10 min。將所得反應混合物加熱至120℃持續16 h。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100 mL)稀釋，經由矽藻土濾片過濾且用乙酸乙酯(100 mL)洗滌。用水(2×100 mL)洗滌濾液，然後用鹽水(100 mL)洗滌且經Na 2SO 4乾燥。減壓蒸發溶劑且藉由矽膠管柱層析(230-400目)，使用12至20% EtOAc/石油醚純化所得粗殘餘物，得到呈淡棕色固體之4-環丙基-2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(50 mg，0.164 mmol，16.18%產率)。MS (M+1) m/z：245.1 [M+H] +, LC滯留時間1.43 Min [方法B]。
中間物 29
Figure 02_image351
步驟1 在0℃向4,6-二氯- N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(0.35 g，1.67 mmol)及2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯胺(0.41 g，2.01 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS (6.70 mL，6.70 mmol，1 M於THF中之溶液)且在rt下攪拌2 h。用氯化銨飽和溶液淬滅反應混合物且用乙酸乙酯(2×30 mL)萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。粗殘餘物係藉由矽膠管柱層析(40% EtOAc/石油醚)純化，得到呈淺棕色固體之所需6-氯-4-((2-氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)- N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(0.37 g，0.97 mmol, 58.2%產率)。MS (M+1) m/z：377.2 (M+H) +。LC滯留時間2.16 Min [方法A]。
下列中間物( 29a-29e)係以類似於中間物 29之製備的方式製備。
Figure 02_image353
中間物 ( 29a-29e) X R 1 R 2 R 3 m/z[M+H] + Rt (min) [方法]
29a CH Me CD 3 H 379.7 2.05 [B]
29b CH Me
Figure 02_image355
 H 417.1 2.62 [B]
29c CH Me
Figure 02_image357
 H 419.2 2.25 [A]
29d CH CHF 2 Me H 414.0 2.39 [A]
29e CH Me Me
Figure 02_image359
 417.0 2.31 [B]
29f N Me CD 3 H 381.2 1.49 [J]
29g N CHF 2 Me H 414.0 2.39 [A]
實例 -50
Figure 02_image361
在50 mL密封管中向6-氯-4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)- N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(150 mg，0.398 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之經攪拌溶液中添加1-異丙基咪唑啶-2-酮(61.2 mg，0.478 mmol)、Cs 2CO 3(130 mg，0.398 mmol)。隨後用N 2吹掃反應混合物10 min，接著添加1,1-雙(二環己基膦基)二茂鐵(23.01 mg，0.040 mmol)、Pd 2(dba) 3(18.23 mg，0.020 mmol)，且使所得反應混合物在130℃攪拌4 h。反應完成後，經由矽藻土濾片過濾反應混合物且用乙酸乙酯(100 mL)洗滌。減壓蒸發溶劑且藉由逆相管柱層析(c18管柱)，使用70%乙腈/0.1%乙酸銨水溶液純化所得粗殘餘物，得到呈白色固體之6-(3-異丙基-2-側氧基咪唑啶-1-基)-4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(100 mg，52.1%產率)。MS (M+1) m/z：469.2 [M+H] +, LC滯留時間2.194 Min [方法A]。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6)：δ 10.93 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.69 (dd, J= 1.60, 7.80 Hz, 1H), 7.49 (dd, J= 1.20, 7.80 Hz, 1H), 7.30 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.13-4.02 (m, 3H), 3.66 (s, 3H), 3.46 (t, J= 7.60 Hz, 2H), 1.12 (d, J= 6.80 Hz, 6H)。
下列實例( 51-56)係以類似於實例50之製備的方式製備。
Figure 02_image363
實例 ( 51-56) R 1 R 2 R 3 R 4 MW m/z[M+H] + Rt (min) [方法] 反應條件
51
Figure 02_image365
 Me Me H 440.4 441.2 1.80 [A] Dcpf, 120℃, 2h.
52
Figure 02_image367
 CD 3 Me H 416.9 429.2 1.89 [B] XantPhos, 130℃, 3h.
53
Figure 02_image369
Figure 02_image371
 Me H 468.2 468.2 2.20 [A] XantPhos, 110℃,  1h
54
Figure 02_image373
Figure 02_image375
 Me H 466.2 466.2 2.29 [B] XantPhos, 110℃,  1h
55
Figure 02_image377
 Me Me
Figure 02_image379
 465.5 466.1 1.91 [B] Dcpf, 130℃, 3h.
56
Figure 02_image381
 Me CHF 2 H 462.1 462.1 2.05 [B] Dcpf, MW, 100℃, 2h.
實例 -57
Figure 02_image383
在20 mL釋壓小瓶中，向6-氯-4-((3-甲氧基-4-(2-(甲基-d 3)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)- N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(0.15 g，0.150 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之經攪拌溶液中添加環丙烷甲醯胺(0.013 g，0.150 mmol)及Pd 2(dba) 3(6.85 mg，7.48 µmol)、1,1'-雙(二環己基膦基)-二茂鐵(4.33 mg，7.48 µmol)，然後添加Cs 2CO 3(0.098 g，0.299 mmol)。用N 2使反應混合物脫氣5 min。將所得反應混合物加熱至110℃持續3 h，冷卻至rt且用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，經由矽藻土濾片過濾且用乙酸乙酯(100 mL)洗滌。用水(2×50 mL)洗滌濾液，然後用鹽水(50 mL)洗滌且經Na 2SO 4乾燥。減壓蒸發溶劑，且藉由逆相管柱(C18)層析，使用45-50%水(0.1%甲酸銨)/乙腈純化所得粗殘餘物，得到呈灰白色固體之6-(環丙烷-甲醯胺基)-4-((3-甲氧基-4-(2-(甲基-d 3)-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)- N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(21 mg，0.046 mmol，30.7%產率)。MS (M+1) m/z：430.2 [M+H] +, LC滯留時間2.18 Min [方法A]。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ 12.43 (s, 1H), 11.35 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15 (d, J= 5.20 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 5.20 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.17-2.09 (m, 1H), 0.90-0.87 (m, 4H)。
以下實例( 58-60)係以與實例57之製備類似的方式製備。
Figure 02_image385
實例 ( 58-60) R 1 R 2 R 3 MW m/z[M+H] + Rt (min) [方法] 反應條件
58
Figure 02_image387
 Me Me 443.4 444.2 2.01 [A] XantPhos, 110℃, 3 h.
59
Figure 02_image389
 Me Me 457.5 458.2 2.08 [A] XantPhos, 110℃,  1h
60
Figure 02_image391
 Me CHF 2 463.2 463.2 2.31 [A] Dcpf, MW, 120℃, 2h.
實例編號 1H NMR
51 1H-NMR (400 MHz, DMSO-D 6)：10.96 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.68 (dd, J= 1.60, 7.80 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 1.20, 7.80 Hz, 1H), 7.29 (t, J= 8.00 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.00 (bs, 4H), 3.66 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H)。
52 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ 11.35 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.15 (d, J= 14.80 Hz, 2H), 7.70 (dd, J= 7.80 Hz, 1.20, 1H), 7.47 (dd, J= 1.20, 8.00 Hz, 1H), 7.30 (t, J= 8.00 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.11-2.05 (m, 1H), 0.88-0.81 (m, 4H)。
53 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 11.33 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 9.16 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.32 (t, J= 8.00 Hz, 1H), 5.95 (m, 1H), 5.03 (m, 4H), 3.68 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 0.82 (m, 4H)。
54 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 11.35 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.73 (dd, J= 7.80, 1.60 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 8.00, 1.20 Hz, 1H), 7.30 (t, J= 8.00 Hz, 1H), 5.23 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.63 (m, 4H), 2.08 (m, 1H), 1.82 (m, 2H), 0.82 (m, 4H)。
55 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ 11.30 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.42 (s, 3H) 2.09-2.07 (m, 1H), 1.77-1.75 (m, 1H), 0.85-0.81 (m, 6H), 0.79-0.77 (m, 2H)。
56 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.35 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.77 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.56 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 2.04-2.11 (m, 1H), 0.76-0.87 (m, 4H)。
58 1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4) δ 9.77 (s, 1H), 8.23 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.74 (s, 2H), 7.50 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.52 (q, J = 7.20 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 1.26 (t, J = 7.20 Hz, 3H)。
59 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.37 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.15 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 4.54-4.51 (m, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.80 Hz, 6H)。
60 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.47 (s, 1H), 11.39 (s, 1H), 9.77 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.33 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.54 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 72.8 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 2.10-2.18 (m, 1H), 0.85-0.92 (m, 4H)。
實例 61
Figure 02_image393
藉由使氮氣鼓泡通過混合物持續5分鐘，使6-氯-4-((4-(2-環丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲氧基吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(44 mg，0.109 mmol), 1,1-二甲基脲(38.4 mg，0.436 mmol)、Pd 2(dba) 3(11.26 mg，10.90 µmol)、1,1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵(12.61 mg，0.022 mmol)及碳酸銫(142 mg，0.426 mmol)於二㗁烷(1.0 mL)中之混合物脫氣。密封反應容器且加熱至130℃持續30分鐘。未藉由LCMS偵測到反應物。添加甲烷磺酸根基(2-二環己基-膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)(2'-甲基胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II) (X-phos，gen 4) (12 mg，0.014 mmol)，使反應混合物再脫氣且接著加熱至125℃持續30分鐘。冷卻至室溫後，用DMSO稀釋反應混合物。經由0.45微米耐綸過濾器過濾混合物且藉由製備型HPLC純化濾液。濃縮純溶離份，得到4-((4-(2-環丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲氧基吡啶-2-基)胺基)-6-(3,3-二甲基脲基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(7.7 mg，14.17%產率)。MS (M+1) m/z ：456.0 (M+H) +。LC滯留時間1.40 [I]。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 12.34 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.14 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.45 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.25 (tt, J=7.5, 3.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.00 (s, 6H), 1.33 - 1.25 (m, 2H), 1.19 - 1.11 (m, 2H)。
實例 62
Figure 02_image395
6-( 環丙烷甲醯胺基 )-4-((6- 氟 -3- 甲氧基 -4-(2- 甲基 -2 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )- N-( 甲基 - d 3) 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺 .6-氟-3-甲氧基-4-(2-甲基-2 H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺
Figure 02_image397
合成 6- 氟 -4- 碘吡啶 3- 醇 ( 步驟 1).在100 mL圓底燒瓶中，將HCl (1.5 M於H 2O中，15 mL)添加至2-氟-4-碘-5-甲氧基甲氧基-吡啶(5 g，17.67 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中。在60℃攪拌混合物3小時。使混合物冷卻至室溫且藉由緩慢添加NaHCO 3飽和水溶液將pH調節至7。用EtOAc (3×100 mL)萃取混合物。用飽和鹽水溶液洗滌合併之有機層。所得有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色固體之標題化合物(4.15 g粗物質)，其不經進一步純化即用於下一反應。MS (EI) m/z 240 [M+1] +。
合成 6- 氟 -4- 碘 -2- 硝基吡啶 -3- 醇 ( 步驟 2).在0℃向6-氟-4-碘吡啶-3-醇(500 mg，2.09 mmol)於乙腈(20 mL)中之經攪拌溶液中添加四氟硼酸硝鎓(1.10 g，8.37 mmol)。隨後在室溫下攪拌反應混合物16 h。完成後，將冰冷水(50 mL)添加至反應物中且用乙酸乙酯(300 mL)萃取混合物。有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗標題化合物(700 mg)。GC-MS (EI) m/z 283 [M +]。
6- 氟 -4- 碘 -3- 甲氧基 -2- 硝基吡啶 ( 步驟 3).在0℃向6-氟-4-碘-2-硝基吡啶-3-醇(2.8 g，9.86 mmol)於DMF (10 mL)中之經攪拌溶液中添加K 2CO 3(4.09 g，29.6 mmol)及碘代甲烷(1.850 mL，29.6 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16 h。向反應混合物中添加冰冷水(100 mL)且用EtOAc (2×200 mL)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且減壓濃縮，得到粗產物，該粗產物係經使用EtOAc/石油醚作為移動相(0-30%)經中性氧化鋁管柱純化，得到呈白色固體之6-氟-4-碘-3-甲氧基-2-硝基吡啶(650 mg，1.963 mmol，19.91%產率)。
6- 氟 -4- 碘 -3- 甲氧基吡啶 -2- 胺 ( 步驟 4).在0℃向6-氟-4-碘-3-甲氧基-2-硝基吡啶(650 mg，2.181 mmol)於EtOH (4 mL)、AcOH (4 mL)及H 2O (2 mL)中之經攪拌溶液中緩慢添加鐵粉(853 mg，15.27 mmol)。在室溫下攪拌反應物1 h。在起始物質完全消失之後(藉由TLC監測)，過濾反應混合物，且濃縮濾液，得到黏性粗物質。用EtOAc (150 mL)及水(50 mL)溶解此黏性物質，接著使用固體NaHCO 3將pH調節至9。分離有機層且用鹽水(40 mL)洗滌。所得有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，得到標題化合物(550 mg粗物質)，其不經進一步純化即用於下一步驟。LCMS (EI) m/z = 269 [M+1]。
6- 氟 -3- 甲氧基 -4-(2- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 胺 ( 步驟 5).在50 mL密封管中，向6-氟-4-碘-3-甲氧基吡啶-2-胺(550 mg，2.05 mmol)、(2-甲基-2 H-1,2,3-三唑-4-基)硼酸(260 mg，2.05 mmol) (中間物19)於1,4-二㗁烷(8 mL)中之溶液中添加PdCl 2(dppf)-CH 2Cl 2-加合物(168 mg，0.21 mmol)、K 3PO 4(1.31 g，6.16 mmol)。在N 2下使反應混合物脫氣5 min。將密封管封蓋且在110℃攪拌混合物1.5 h。經由矽藻土濾片過濾反應混合物，且用MeOH (50 mL)洗滌矽藻土濾片。減壓濃縮濾液，得到粗產物，該粗產物係在中性氧化鋁管柱層析(0-50% EtOAc/石油醚)下純化，得到呈白色固體之所需產物6-氟-3-甲氧基-4-(2-甲基-2 H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺(450 mg，1.855 mmol，90%產率)。LCMS：(EI) m/z =224 [M+1]。 1H-NMR (400 MHz, DMSO- d 6)：δ 8.18 (s, 1H), 6.48 (m, 3H), 4.23 (s, 3H), 3.61 (s, 3H)。
6- 氯 -4-((6- 氟 -3- 甲氧基 -4-(2- 甲基 -2H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )-N-( 甲基 -d 3) 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺 ( 步驟 6).
Figure 02_image399
在50 mL圓底燒瓶中，在0℃向6-氟-3-甲氧基-4-(2-甲基-2 H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-胺(200 mg, 0.90 mmol)及4,6-二氯- N-(甲基- d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(281 mg, 1.34 mmol)於THF (10 mL)中之經攪拌溶液中添加LiHMDS (600 mg，3.58 mmol，1M於THF中)。隨後在室溫下攪拌反應混合物4 h。反應完成後，添加冰冷水(60 mL)且用EtOAc (2×100 mL)萃取。用鹽水溶液(100 mL)洗滌合併之有機層。所得有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到粗產物。為了移除雜質，用50% EtOAc/石油醚濕磨反應物質三次(每次60 mL)，用石油醚(20 mL)且最後用Et 2O (20 mL)洗滌，得到250 mg棕色固體(藉由LCMS得到72%所需產物)。
6-( 環丙烷甲醯胺基 )-4-((6- 氟 -3- 甲氧基 -4-(2- 甲基 -2 H-1,2,3- 三唑 -4- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 胺基 )- N-( 甲基 - d 3) 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺 .
Figure 02_image401
在含有6-氯-4-((6-氟-3-甲氧基-4-(2-甲基-2 H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)- N-(甲基- d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(100 mg，0.253 mmol)、環丙烷甲醯胺(64.55 mg, 0.758 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)及DMA (1 mL)中之溶液的50 mL密封管中，在密封管中添加Cs 2CO 3(247 mg，0.758 mmol)及1,1-雙(二環己基膦基)二茂鐵(29.3 mg，0.051 mmol)。在N 2下使反應混合物脫氣5 min且添加Pd 2(dba) 3(23.15 mg，0.025 mmol)。在110℃攪拌所得混合物8h。經由矽藻土濾片過濾反應混合物；用MeOH (50 mL)洗滌矽藻土濾片。減壓濃縮濾液，得到粗產物。 產物之產率 ：19% (在RP PREP HPLC純化後)。LCMS：(EI) m/z =445.2 [M+1]。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)：δ 12.64 (s, 1H), 11.43 (s, 1H), 9.68 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 4.29 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.18-2.08 (m, 1H), 0.92-0.87 (m, 4H)。
RP PREP HPLC 純化方法：管柱：Sun fire C18 (19*150mm*5μm) 移動相A：0.1% TFA/水 移動相B：ACN LCMS ：m/z：[M+1]：445.2, RT：2.421 min 管柱：XBridge C18 (50 × 4.6mm) 5 μm 移動相：A：0.1% TFA/H 2O 移動相：B：0.1% TFA/ACN，流動速率：1.0 ml/min。 純度：94.55%。
HPLC ： HPLC 方法 1： 管柱：Kinetex Biphenyl (100 × 4.6) mm，2.6μm 移動相：A：0.05% TFA/H 2O:ACN (95:5)， 移動相：B：0.05% ACN：TFA/H 2O (95:5) 流速：1.0 mL/min。 純度：97.76%。
HPLC 方法 2： 管柱：Kinetex EVO C18 (100 × 4.6) mm，2.6 μm 移動相：A：0.05% TFA/水：ACN 移動相：B：0.05% TFA/ACN:水 流速：1.0 mL/min 純度：97.30%。
實例 63
Figure 02_image403
在環境溫度下向6-氯-4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d 3)嗒𠯤-3-甲醯胺(100  mg，0.265 mmol)於1,4-二㗁烷(15 mL)及DMA (1.5 mL)中之經攪拌溶液中添加Cs 2CO 3(216 mg，0.662 mmol)。在N 2下使反應混合物脫氣5 min。向反應混合物中添加吡啶-2-胺(29.9 mg, 0.318 mmol)及Pd 2dba 3(36.4 mg, 0.040 mmol)以及1,1'-雙(二環己基膦基)二茂鐵(22.96 mg, 0.040 mmol)且脫氣5 min。在微波條件下於110℃加熱所得反應混合物2h。在減壓下經由矽藻土濾片過濾反應混合物且用乙酸乙酯(100 mL)洗滌。減壓濃縮濾液。粗產物係藉由矽膠(230-400目)管柱層析，使用2-3% MeOH/DCM作為溶離劑純化，得到呈灰白色固體之4-((3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d 3)-6-(吡啶-2-基胺基)嗒𠯤-3-甲醯胺(26.98 mg, 0.061 mmol，23.17%產率)。 MS (M+1) m/z：436.0 [M+H] +, LC滯留時間1.34 Min 方法A]。 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ 12.35 (s, 1H), 10.28 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.34 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.73-7.75 (m, 1H), 7.65-7.71 (m, 1H), 7.46-7.47 (m, 1H), 6.99-6.97 (m, 1H) 4.28 (s, 3H), 3.83 (s, 3H)。
下列實例係以類似於實例 63之製備的方式製備。
Figure 02_image405
實例 R MW m/z[M+H] + Rt (min) [方法]
64
Figure 02_image407
 464.51 465.2 2.01 [B]
65
Figure 02_image409
 493.55 494.2 2.07 [B]
66
Figure 02_image411
 520.57 521.2 1.43 [A]
67
Figure 02_image413
 493.55 494.3 2.13 [B]
68
Figure 02_image415
 452.50 453.3 2.22 [B]
實例編號 1 H NMR
64 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ 12.45 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.55 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.35-7.38 (m, 1H), 4.29 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。
65 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ 12.34 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.2 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.47 (s, 6H)。
66 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ 12.32 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.59 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.03 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.75-3.78 (m, 4H), 3.10-3.12 (m, 4H)。
67 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6)：δ 12.35 (s, 1H), 10.21 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.29 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.44 (s, 6H)。
68 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ  12.32 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 9.28 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.17 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 5.20 Hz, 1H), , 6.11 (s, 1H), 4.28 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
實例69
Figure 02_image417
實例69係以與實例46相同之方式，由自適當市售甲酸製備的醯胺製備，以如實例40中所描述相同的方式製備，得到6-((1S,2S)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((3-甲氧基-6-甲基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺，12 mg, 18.46%產率。MS (M+1) m/z ：459.3 (M+H) +。LC滯留時間1.20 [C]。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.34 (s, 1H), 11.35 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.29 - 4.65 (m, 1H), 4.27 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.38 - 2.28 (m, 1H), 1.83 - 1.61 (m, 1H), 1.34 - 1.15 (m, 1H) 一個甲基峰埋在溶劑下。
下表顯示可製成為可能增強實例36之某些特性的另外的前藥(AI)。
前藥 結構 分子量
A
Figure 02_image419
 740.29
B
Figure 02_image421
 686.20
C
Figure 02_image423
 540.23
D
Figure 02_image425
 638.24
E
Figure 02_image427
 650.24
F
Figure 02_image429
 536.17
G
Figure 02_image431
 691.30
H
Figure 02_image433
 670.21
I
Figure 02_image435
 686.20
生物學分析
以下分析用於展示本發明化合物之活性。 大腦穿透活體內分析
使用C57BL6野生型小鼠(每個實驗n=3)進行藥物動力學研究以測定本發明化合物之大腦及血漿暴露。該化合物係以5% ETHANOL、90% PEG 300、5% TPGS之溶液形式以5 mL/kg經口投與，最終濃度為10 mg/kg。在給藥後1小時處死小鼠，且收集血漿及大腦並冷凍以供分析。在1:1體積的空白C57BL6小鼠血漿中均質化大腦組織。藉由LCMS分析測定血漿及大腦組織勻漿中之化合物濃度。 多發性硬化症之 MOG 1-125EAE 模型 ： 體內及離體
在研究開始時，雌性C57BL/6J小鼠(Jackson Labs #000664)約為10至11週大。適應環境至少一週後，疾病係藉由皮下(SC)免疫接種呈完全弗氏佐劑形式的含有人類重組髓鞘寡樹突神經膠細胞糖蛋白1-125 (MOG 1-125)之乳液而誘發(向兩個背側注射每部位0.1 mL乳液)。隨後經腹膜內注射百日咳毒素(PTX) (在SC乳液注射之後約4及24小時)，每次注射含有相同劑量PTX。隨後使用標準臨床疾病評分監測小鼠之疾病發展，且在約11天後將小鼠隨機分為治療組(N=12)，其中在疾病發作之後開始進行媒劑或測試化合物之每日一次治療。治療持續時間為21天，每日量測體重及臨床疾病評分。在最後一次給藥後的不同時間收集組織樣本，用於血漿及大腦中之化合物含量之藥物動力學評定。另外，在最後一次給藥後的不同時間收集脊髓以藉由流式細胞測量術分析、西方墨點法及其他實驗室技術來評定發炎性及目標相關參數。脊髓離體分析如下： • JESS西方墨點法：將急凍組織在具有蛋白酶/磷酸酶抑制劑之RIPA中均質化且離心以移除碎屑。使用BCA分析來量測蛋白質濃度且使裂解物標準化至0.5 mg/mL，與負載緩衝液混合且變性。隨後針對炎症及路徑活化標記在JESS上進行此等量測及標準化。以1:50稀釋率將pStat1抗體與對照蛋白(通常為1:1500稀釋率下之α/β微管蛋白)一起使用。 • FACS分析：使用Miltenyi的ABDK方案製備單細胞懸浮液且根據小組數劃分。評定表面標記及轉錄因子之FACS小組使用標準方案(eBioscience 方案 B ：一步式方案：細胞內 ( 細胞核 ) 蛋白質)且評定pStat1或其他磷蛋白之小組亦使用標準方案( BioLegend 的 True-Phos 方案)。藉由FACS評定細胞介素係藉由以下進行：在微神經膠質細胞培養基+佈雷菲德菌素-A + P/S中培養細胞18小時且接著使用染色標準方案( Biolegend CytoFix/Perm或 CytoLast)進行染色。
結果展示於圖1中。口服治療在第12天開始，並繼續直至第35天。 人類全血中 IFN α 誘導之 STAT 磷酸化
與化合物一起培育長達一小時之後，用1000 U/mL重組人類IFNα A/D (R&D Systems 11200-2)刺激人類全血(用ACD-A作為抗凝血劑抽出)持續15 min。藉由添加固定/溶解緩衝液(BD 558049)終止刺激。用CD3 FITC抗體(BD 555916)染色細胞，洗滌且使用Perm III緩衝液(BD 558050)在冰上滲透。接著用Alexa-Fluor 647 pSTAT5 (pY694)抗體(BD 612599)染色細胞60 min，隨後在iQue Plus上進行分析。在對CD3陽性群體進行圈選後，藉由中值螢光強度定量pSTAT5表現量。 Caco-2 細胞中之雙向滲透性分析 概述
在Caco-2雙向滲透性分析中測試所描述化合物以評定其滲透性及流出受質潛力。將化合物(在3 μM，一式三份)與Caco-2細胞一起在pH 7.4的分析緩衝液(含有0.5%牛血清白蛋白[BSA])在37℃培育2小時，且接著萃取以供LCMS分析以測定其在反應混合物中之濃度且計算滲透係數、流出比及回收率。 材料及方法
Caco-2 (高加索人結腸腺癌)細胞係獲自美國菌種保藏中心(Manassas, Virginia)。達爾伯克氏改良伊格爾氏培養基(Dulbecco's Modified Eagle's Medium；DMEM)、N-2-羥基乙基哌𠯤-N′-2-乙磺酸(HEPES)緩衝液、非必需胺基酸、L-麩醯胺酸、青黴素-G-鏈黴素、加熱不活化胎牛血清(FBS)係購自GIBCO/Invitrogen (Carlsbad, California)。具有96個孔(表面積：0.11 cm 2)、具有0.4 μm孔徑聚碳酸酯膜之transwell盤及低結合transwell簇盤係購自Sigma Aldrich (Saint Louis, Missouri)。低結合96孔盤係購自Corning (Corning,New York)。藉由用HEPES將漢克氏平衡鹽溶液調節至pH 7.4來製備經修飾之漢克氏平衡鹽溶液(MHBSS)。HBSS、地高辛(digoxin)及牛血清白蛋白(BSA)係購自Sigma (Saint Louis, Missouri)。過濾塊(2 mL，96孔)係購自Whatman (Freiburg, Germany)。所有溶劑均為分析級。 細胞製備
在分析前十四(14)至28天，將Caco-2細胞以1.8×10 5個細胞/平方公分，大約每孔2.0×10 4個細胞之密度接種至96孔transwell盤中的聚碳酸酯濾膜上。使細胞在由補充有10%胎牛血清、10 mM HEPES、1%非必需胺基酸、2 mM L-麩醯胺酸、100 U/mL青黴素-G及100 μg/mL鏈黴素之DMEM組成的培養基中生長。每3天更換培養基且將細胞保持在37℃下95%相對濕度及5% CO 2氛圍中。僅在分析之前評估細胞之緊密連接形成(參見以下品質控制部分)。 化合物製備
將化合物在100% DMSO中溶解至10 mM。在目視確認完全溶解之後，將10 mM化合物儲備液塗敷至96孔盤中且進一步在100% DMSO中連續稀釋，產生0.3 mM之100×儲備濃度。除了所描述之化合物，測試四(4)種對照化合物，將其一式四份地以0.3 mM之100×濃度塗鋪。 滲透性評定
在單個實驗中以3 μM之最終濃度一式三份地測試所描述化合物。分析中所用之細胞繼代符合QC準則(參見以下品質控制部分)。利用培養14至28天之Caco-2細胞單層進行研究，其中細胞代數在20與80之間。
分析(轉運)緩衝液由調節至pH 7.4之MHBSS及0.5% BSA組成。將化合物的8 μL 100% DMSO儲備溶液自100×化合物培養盤添加至800 μL分析緩衝液中，充分混合，且過濾以移除任何沈澱，作為分析培育前之最終製備步驟。所描述化合物及對照化合物之靶向最終測試濃度為3 μM。濾液表示用作供分析(在兩個方向上)之供體溶液的初始儲備化合物溶液。接收體溶液僅為分析緩衝液。
剛好在分析執行之前，將各細胞單層用分析緩衝液洗滌3次以移除所有痕量培養基。滲透性研究係藉由向頂端transwell區室添加100 μL分析緩衝液加/減化合物且向96孔transwell低結合簇盤之底外側區室添加200 μL分析緩衝液加/減化合物來開始。對於頂端至底外側(A→B)滲透性(吸收方向)，將含有化合物或對照化合物之緩衝液(1×供體溶液)置於頂端區室(供體孔)中，同時將單獨的緩衝液置於對應的底外側區室(接受體孔)中。對於底外側至頂端(B→A)滲透性(分泌方向)，將含有化合物或對照化合物之緩衝液(1×供體溶液)置於底外側區室(供體孔)中，同時將單獨的緩衝液置於對應的頂點區室(接受體孔)中。隨後將transwell在95%相對濕度及5% CO 2氛圍中在37℃培育2小時。在培育之後，自各頂端及底外側區室移除75 μL且轉移至先前裝載有75微升/孔的含有250 nM普萘洛爾(propranolol)、250 nM雙氯芬酸(diclofenac)及500 nM甲苯磺丁尿(tolbutamide)作為內標之乙腈的96孔低結合盤中。隨後藉由LC-MS/MS分析樣本以測定所描述化合物及對照化合物之濃度。 分析用樣本之分析
藉由LCMS/MS測定分析用樣本中之所描述化合物及對照化合物之濃度。AB Sciex 4500/5500/6500多工系統由2組具有用於梯度溶離之SCL-20Avp控制器及LS1自動進樣器的二元Shimadzu 20ADvp泵及在電噴霧電離(ESI)模式下操作的AB Sciex 4500/5500/6500三重四極桿質譜儀組成。為獲得用於樣本分析之最佳SRM條件，使用DiscoveryQuant™ (AB Sciex)進行各化合物之MS/MS最佳化，其特徵為用在由化合物儲備溶液製備之甲醇與水(1:1，v/v)之混合物中的5 μM標準溶液進行飽和度控制。在75%移動相B (0.2%甲酸/乙腈)及25%移動相A (0.2%甲酸/水)之等度溶離下，使用注入體積為40 μL的流動注入分析進行最佳化。
注射5 μL等分試樣之樣本，且隨後在使用由A (0.2%甲酸/水)及B (0.2%甲酸/乙腈)組成之移動相的梯度溶離下，在Kinetex XB-C18、2.6 μm、2.1 × 30 mm管柱上進行分離。
表A:  Caco-2細胞分析中之雙向滲透性 - 用於樣本分析之移動相梯度
時間 長度 流速 (mL/min) 梯度 %A %B
0 5 0.7 步驟 98 2
5 25 0.7 斜率 2 98
30 20 0.7 步驟 2 98
50 30 0.7 步驟 98 2
A=0.2%甲酸/水；B=0.2%甲酸/乙腈
DiscoveryQuant™自動測定所描述化合物及參考化合物的最佳電離極性(陽性或陰性)、前驅體及產物離子、去簇電位及碰撞能量。使用最佳化之SRM MS/MS條件進行樣本分析。使用所描述化合物或對照化合物與內標之峰面積比進行定量。使用給藥溶液中之化合物之峰面積比測定樣本中之化合物濃度。 資料分析
針對所描述之化合物報導以下結果：滲透係數(Pc [奈米/秒])、流出比及回收百分比。
使用以下方程式計算Pc值：
Figure 02_image437
其中： CAt = 時間t後受體孔中測試化合物之濃度， VA = 受體孔中之體積， S = 膜之表面積(0.11 cm 2)， CD0 = 供體孔中測試化合物之初始濃度， t = 培育時間。
流出比計算為：
Figure 02_image439
藉由以在分析培育之前添加至供體區室之測試化合物之總量(nmol)的分率(百分比)形式表現培育時間結束時存在於供體及接受體分析區室中之測試化合物之總量(nmol)來計算回收率(%)。其係使用以下方程式計算：
Figure 02_image441
其中： CD0 = 供體孔中測試化合物之初始濃度， VD = 供體孔中之體積， CDt = 時間t後在供體孔中之濃度， CAt = 時間t後在受體孔中之濃度， VA = 受體孔中之體積。 品質控制
使用跨上皮電阻(TEER)量測來評估分析當天使用之一個transwell盤中的Caco-2細胞的緊密連接形成。使用EVOM電阻計(World Precision Instruments, Sarasota, Florida)進行TEER評估。transwell盤之各孔證明TEER值＞600 Ω●cm 2，且該塗敷批次之所有培養盤係經公認用於分析。
除各實驗中所描述之化合物以外，測試具有覆蓋一系列滲透性之Pc值的四(4)種對照化合物。此分析之接受準則需要3 μM之對照化合物的結果在可接受的歷史範圍內。歷史上針對此等4個對照所觀測到的Pc值及流出比之可接受範圍顯示於表B中。
在此等研究中，所有對照化合物之結果均在其各別歷史範圍內。因此，該分析資料係經公認用於資料分析及評估所描述化合物在Caco-2細胞中的雙向滲透性。
表B： Caco-2細胞分析中之雙向滲透性 - 對照化合物之歷史結果
化合物 Pc (A→B) (nm/s) Pc (B→A) (nm/s) 流出比
地高辛 18 ± 7 265 ± 74 14.7
納多洛爾(Nadolol) 20 ± 9 25 ± 11 1.3
阿替洛爾(Atenolol) 19 ± 8 27 ± 10 1.4
維拉帕米(Verapamil) 120 ± 20 160 ± 40 1.3
值為均值±標準差。 Pc=滲透係數。A→B=頂端至底外側。B→A=底外側至頂端。 表2：例示化合物在人類全血分析及CACO2滲透性分析中的效力及滲透性資料.
實例編號 人類全血IFNa pSTAT5 IC 50(µM) CACO2 (A-B) (nm/s) 流出比
1 0.26 291 0.8
2 0.03 427 0.8
3 0.22 368 0.7
4 0.29 327 0.6
5 0.06 209 0.9
6 0.02 74 0.9
7 0.39 416 0.4
8 0.23 19 ＜0.8
9 0.10 140 0.3
10 0.29 340 0.6
11 0.12 97 0.7
12 0.23 173 0.3
13 0.17 251 0.7
14 0.19 446 0.5
15 0.47 63 0.4
16 1.40 392 0.5
17 0.04 282 0.7
18 0.23 654 0.8
19 0.43 188 0.7
20 0.21 170 1.1
21 0.23 336 0.5
22 0.33 511 0.7
23 0.18 295 1.2
24 0.12 330 0.5
25 0.06 19 1.2
26 0.06 334 0.6
27 0.21 205 0.8
28 0.37 280 0.5
29 0.05 379 0.5
30 0.06 299 0.7
31 0.11 313 0.8
32 0.22 195 0.9
33 0.08 345 0.8
34 0.16 209 0.3
35 0.02 429 0.6
36 0.05 328 0.6
37 0.02 494 0.9
38 0.44 330 0.4
39 0.42 188 0.4
40 0.04 259 0.8
41 0.08 339 0.5
42 0.05 287 0.4
43 0.28 134 0.6
44 0.04 246 0.5
45 0.06 58 0.5
46 0.01 381 0.4
47 0.11 340 0.3
48 6.80 301 0.3
49 前藥 - -
50 0.17 265 0.4
51 0.11 429 0.9
52 0.02 482 0.6
53 0.17 425 0.7
54 0.49 180 0.4
55 0.48 507 0.6
56 0.29 432 0.6
57 0.01 816 0.4
58 0.23 314 0.6
59 0.25 351 0.8
60 0.13 340 0.5
61 0.48 383 0.4
62 0.12 432 0.4
63 0.02 39 ＜0.4
64 0.25 17 ＜0.9
65 0.004 117 1.6
66 0.0002 222 0.3
67 0.086 286 0.9
68 0.29 594 0.4
69 0.003 362 0.6
表3：1小時經口投與10 mpk化合物之後，實例化合物在腦及血漿勻漿中之所量測濃度的比率
實例編號 腦血漿暴露比(小鼠) (1 h，10 mpk，po)
1 0.7
2 0.1*
3 0.3
4 0.8
5 0.2
7 0.5**
9 0.2
10 0.1
11 0.5
12 0.7
13 0.4
14 0.8
17 0.2***
24 0.2
36 0.8
37 0.1
41 0.3
49 0.6****
62 0.6*****
*實例化合物係以2 mpk iv溶液劑量形式投與。 **實例化合物係以2 mpk iv溶液劑量形式投與，且在40分鐘時量測暴露。 ***實例化合物係以於媒劑0.5%羥丙基甲基纖維素(methocel)  A4M、0.1% tween 80、99.4%水中之奈米懸浮液的形式投與。 ****實例49為實例36之前藥；因此，暴露係經量測為所觀測實例36之濃度。給藥係以5 mpk之親本等效物進行且係以如下媒劑中之溶液的形式進行：0.5%羥丙基甲基纖維素；0.1% tween 80；99.4%水 *****實例化合物係以2 mpk iv溶液劑量形式投與，且在90分鐘時量測暴露。 表4：實例36及11與先前技術之CNS穿透圖譜之比較：
Figure 02_image443
化合物 腦血漿暴露比(小鼠) (1 h，10 mpk，po)
實例36 0.8
A 0.06
實例11 0.5
B 0.02
已出人意料地發現，與結構上類似的1,2,4-取代之三唑化合物相比，本發明之1,2,3-取代之三唑化合物具有顯著較高的腦血漿比。因此，本發明化合物能夠穿透血腦障壁且可適用於治療某些神經病症。
圖 1展示實例36之化合物在EAE MOG 1-125模型中之疾病評分的曲線圖。
Figure 111118122-A0101-11-0002-3

Claims (10)

  1. 一種式I化合物
    Figure 03_image445
    或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽， 其中 X為-N-或-CH-； R 1為-C(O)R 1a；或含有1至2個選自N、O及S之雜原子之5員至8員雜環，各雜環經0至2個R 1b取代； R 1a為COOC 1-3烷基或C 3-6環烷基，該環烷基經0至2個R 1b取代； R 1b在每次出現時獨立地為F或C 1-3烷基； R 2為OMe或OCHF 2； R 3為CD 3、C 1-3烷基、C 3-6環烷基或(CH 2)F；及 R 4為氫、鹵基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式II
    Figure 03_image447
    , 其中 R 1為-C(O)R 1a；或含有1至2個選自N、O及S之雜原子之5員至8員雜環，各雜環經0至2個R 1b取代； R 1a為COOC 1-3烷基或C 3-6環烷基，該環烷基經0至2個R 1b取代； R 1b在每次出現時獨立地為F或C 1-3烷基； R 2為OMe或OCHF 2； R 3為CD 3、C 1-3烷基、C 3-6環烷基或(CH 2)F；及 R 4為氫、鹵基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基。
  3. 如請求項2之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有下式
    Figure 03_image449
    其中 R 1為-C(O)R 1a；或含有1至2個選自N、O及S之雜原子之5員至8員雜環，各雜環經0至2個R 1b取代； R 1a為COOC 1-3烷基或C 3-6環烷基，該環烷基經0至2個R 1b取代； R 1b在每次出現時獨立地為F或C 1-3烷基； R 4為氫、F或CH 3。
  4. 如請求項2之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式III
    Figure 03_image451
    , 其中 R 1為-C(O)R 1a；或含有1至2個選自N、O及S之雜原子之5員至8員雜環，各雜環經0至2個R 1b取代； R 1a為COOC 1-3烷基或C 3-6環烷基，該環烷基經0至2個R 1b取代； R 1b在每次出現時獨立地為F或C 1-3烷基； R 2為OMe或OCHF 2； R 3為CD 3、C 1-3烷基、C 3-6環烷基或(CH 2)F；及 R 4為氫、鹵基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基或C 3-6環烷基。
  5. 如請求項4之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有下式
    Figure 03_image453
    其中 R 1為-C(O)R 1a；或含有1至2個選自N、O及S之雜原子之5員至8員雜環，各雜環經0至2個R 1b取代； R 1a為COOC 1-3烷基或C 3-6環烷基，該環烷基經0至2個R 1b取代； R 1b在每次出現時獨立地為F或C 1-3烷基； R 4為氫、F或CH 3。
  6. 一種化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自 6-環丙烷醯胺基-4-{[3-(2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-6-[(6-甲氧基嗒𠯤-3-基)胺基]-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[5-氟-2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基-6-[(吡啶-2-基)胺基]嗒𠯤-3-甲醯胺， N-(5-{[2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-6-[(²H3)甲基胺甲醯基]嗒𠯤-3-基)胺基甲酸甲酯， 6-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-4-{[2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基-6-[(1R)-螺[2.2]戊烷-1-醯胺基]嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[3-(2-環丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[3-(2-環丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-5-氟-2-甲氧基苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[3-(2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-4-氟-2-甲氧基苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[4-(2-環丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-({3-[2-(2-氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基]-2-甲氧基苯基}胺基)-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-({3-[2-(2,2-二氟乙基)-2H-1,2,3-三唑-4-基]-2-甲氧基苯基}胺基)-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[2-甲氧基-5-甲基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[3-(2-環丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基-5-甲基苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[5-氯-3-(2-乙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯基]胺基}-6-環丙烷醯胺基-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[3-(2-環丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-4-氟-2-甲氧基苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[4-氟-2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[5-氟-2-甲氧基-4-甲基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[3-(5-乙基-2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[5-乙基-2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[6-氟-2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 3-({6-環丙烷醯胺基-3-[(²H3)甲基胺甲醯基]嗒𠯤-4-基}胺基)-4-甲氧基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲酸甲酯， 6-環丙烷醯胺基-4-({2-甲氧基-3-[2-(²H3)甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基]苯基}胺基)-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[3-(2,5-二甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[2,5-二甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基-6-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基-6-[(1R,2S)-2-甲基環丙烷醯胺基]嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基-6-[(1R,2S)-2-甲基環丙烷醯胺基]嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[3-(2-環丙基-5-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基-6-[2-側氧基-3-(丙-2-基)咪唑啶-1-基]嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[2-甲氧基-4-甲基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[3-甲氧基-6-甲基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， N-(5-{[2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-6-[(²H3)甲基胺甲醯基]嗒𠯤-3-基)胺基甲酸乙酯， 6-[(1S,2R)-2-氟環丙烷醯胺基]-4-{[2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基-6-[(1S,2R)-2-甲基環丙烷醯胺基]嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-[(1S,2S)-2-氟環丙烷醯胺基]-4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[4-環丙基-2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-(2,2-二氟環丙烷醯胺基)-4-{[2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-[(氮雜環丁烷-1-羰基)胺基]-4-{[2-甲氧基-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-({2-甲氧基-3-[2-(氧雜環丁-3-基)-2H-1,2,3-三唑-4-基]苯基}胺基)-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[3-(2-環丁基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲氧基苯基]胺基}-6-環丙烷醯胺基-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-(2,2-二甲基環丙烷醯胺基)-4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[2-(二氟甲氧基)-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-[(二甲基胺甲醯基)胺基]-4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基-6-[(1S,2R)-2-甲基環丙烷醯胺基]嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基-6-[(1R,2R)-2-甲基環丙烷醯胺基]嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-(4-氟丁醯胺基)-4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[3-(二氟甲氧基)-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， {[(6E)-6-(環丙烷羰基亞胺基)-4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-3-[(²H3)甲基胺甲醯基]-1,6-二氫嗒𠯤-1-基]甲氧基}膦酸， 4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基-6-[(1S,2S)-2-甲基環丙烷醯胺基]嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-[(1R,2R)-2-乙基環丙烷醯胺基]-4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[4-(2-環丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}-6-[(1S,2S)-2-氟環丙烷醯胺基]-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基-6-{[甲基(丙-2-基)胺甲醯基]胺基}嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-{[乙基(甲基)胺甲醯基]胺基}-4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[4-(2-環丙基-2H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲氧基吡啶-2-基]胺基}-6-[(二甲基胺甲醯基)胺基]-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 3-({6-環丙烷醯胺基-3-[(²H3)甲基胺甲醯基]嗒𠯤-4-基}胺基)-4-甲氧基-5-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯甲酸丙-2-基酯， 6-環丙烷醯胺基-4-{[2-甲氧基-5-(甲氧基甲基)-3-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)苯基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-{[6-氟-3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-環丙烷醯胺基-4-({3-甲氧基-4-[2-(²H3)甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基]吡啶-2-基}胺基)-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[3-甲氧基-6-甲基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基-6-[(1R,2R)-2-甲基環丙烷醯胺基]嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[3-甲氧基-6-甲基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基-6-[(1S,2S)-2-甲基環丙烷醯胺基]嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基-6-[(吡啶-2-基)胺基]嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-[(2,6-二甲基嘧啶-4-基)胺基]-4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-{[5-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基]胺基}-4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基-6-{[5-(𠰌啉-4-基)吡啶-2-基]胺基}嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-{[4-(2-羥基丙-2-基)吡啶-2-基]胺基}-4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺， 6-[(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)胺基]-4-{[3-甲氧基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基]胺基}-N-(²H3)甲基嗒𠯤-3-甲醯胺，及 6-((1S,2S)-2-氟環丙烷-1-甲醯胺基)-4-((3-甲氧基-6-甲基-4-(2-甲基-2H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-2-基)胺基)-N-(甲基-d3)嗒𠯤-3-甲醯胺。
  7. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至6中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。
  8. 一種如請求項1至6中任一項之化合物或其立體異構體或醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造用以治療神經退化性疾病之藥劑。
  9. 如請求項8之用途，其中該神經退化性疾病為阿茲海默症、帕金森氏症、ALS或多發性硬化症。
  10. 如請求項9之用途，其中該多發性硬化症為RMS及/或進行性MS，包括CIS、視神經炎或視神經脊髓炎。
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