KR20220034853A - 인터류킨의 조정에서의 전구약물 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식의 화합물의 전구약물이 개시된다. 전구약물은 Tyk-2에 작용하여 신호 전달 억제를 유발함으로써 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조정에 유용하다.
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Description

인터류킨의 조정에서의 전구약물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 7월 16일에 출원된 미국 가출원 번호 62/874531을 우선권 주장하며, 그의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 Tyk-2에 작용하여 신호 전달 억제를 유발함으로써 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조정에서의 전구약물로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본원에서는 아미드-치환된 헤테로시클릭 화합물의 전구약물, 상기 화합물을 포함하는 조성물, 및 그의 사용 방법이 제공된다. 본 발명은 추가로 포유동물에서 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조정과 관련된 상태를 치료하는 데 유용한 본 발명에 따른 적어도 1종의 화합물을 함유하는 제약 조성물에 관한 것이다.
공통의 p40 서브유닛을 공유하는 이종이량체 시토카인 인터류킨 (IL)-12 및 IL-23은 활성화된 항원-제시 세포에 의해 생산되고, 자가면역에서 주요 역할을 하는 2종의 이펙터 T 세포 계통인 Th1 및 Th17 세포의 분화 및 증식에 있어서 중요하다. IL-23은 특유한 p19 서브유닛과 함께 p40 서브유닛으로 구성된다. IL-23R 및 IL-12Rβ1로 구성된 이종이량체 수용체를 통해 작용하는 IL-23은 염증유발 시토카인 예컨대 IL-17A, IL-17F, IL-6 및 TNF-α를 생산하는 Th17 세포의 생존 및 확장에 필수적이다 (McGeachy, M.J. et al., "The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies", Semin. Immunol., 19:372-376 (2007)). 이들 시토카인은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 및 루푸스를 포함하는 다수의 자가면역 질환의 병리생물학을 매개하는 데 있어서 중요하다. IL-12는, IL-23과 공통인 p40 서브유닛에 더하여 p35 서브유닛을 함유하고, IL-12Rβ1 및 IL-12Rβ2로 구성된 이종이량체 수용체를 통해 작용한다. IL-12는 Th1 세포 발생 및 MHC 발현, B 세포의 IgG 하위부류로의 부류 전환, 및 대식세포의 활성화를 자극함으로써 면역에서 중요한 역할을 하는 시토카인인 IFNγ의 분비에 필수적이다 (Gracie, J.A. et al., "Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass", Eur. J. Immunol., 26:1217-1221 (1996); Schroder, K. et al., "Interferon-gamma: an overview of signals, mechanisms and functions", J. Leukoc. Biol., 75(2):163-189 (2004)).
자가면역에서의 p40-함유 시토카인의 중요성은 p40, p19, 또는 IL-23R이 결핍된 마우스가 특히 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 루푸스 및 건선 모델에서 질환으로부터 보호된다는 발견에 의해 입증된다 (Kyttaris, V.C. et al., "Cutting edge: IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice", J. Immunol., 184:4605-4609 (2010); Hong, K. et al., "IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder", J. Immunol., 162:7480-7491 (1999); Hue, S. et al., "Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation", J. Exp. Med., 203:2473-2483 (2006); Cua, D.J. et al., "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the critical cytokine for autoimmune inflammation of the brain", Nature, 421:744-748 (2003); Murphy, C.A. et al., "Divergent pro- and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation", J. Exp. Med., 198:1951-1957 (2003)).
인간 질환에서, p40 및 p19의 높은 발현이 건선성 병변에서 측정되었고, Th17 세포는 MS 환자로부터의 뇌 및 활성 크론병을 갖는 환자의 장 점막 내의 활성 병변에서 확인되었다 (Lee, E. et al., "Increased expression of interleukin 23 p19 및 p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris", J. Exp. Med., 199:125-130 (2004); Tzartos, J.S. et al., "Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis", Am. J. Pathol., 172:146-155 (2008)). 활성 SLE 환자에서의 p19, p40, 및 p35의 mRNA 수준은 불활성 SLE 환자에서의 것과 비교하여 유의하게 더 높고 (Huang, X. et al., "Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients", Mod. Rheumatol., 17:220-223 (2007)), 루푸스 환자로부터의 T 세포는 우세한 Th1 표현형을 갖는 것 (Tucci, M. et al., "Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis", Clin. Exp. Immunol., 154:247-254 (2008))으로 또한 밝혀졌다.
더욱이, 게놈전반 연관 연구는 IL-23 및 IL-12 경로에서 기능하는 인자를 코딩하는, 만성 염증성 및 자가면역 질환과 연관된 다수의 유전자좌를 확인하였다. 이들 유전자는 IL23A, IL12A, IL12B, IL12RB1, IL12RB2, IL23R, JAK2, TYK2, STAT3, 및 STAT4를 포함한다 (Lees, C.W. et al., "New IBD genetics: common pathways with other diseases", Gut, 60:1739-1753 (2011); Tao, J.H. et al., "Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases", Mol. Biol. Rep., 38:4663-4672 (2011); Cho, J.H. et al., "Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease", Gastroenterology, 140:1704-1712 (2011)).
실제로, IL-12 및 IL-23 둘 다를 억제하는 항-p40 치료, 뿐만 아니라 IL-23-특이적 항-p19 요법은, 건선, 크론병 및 건선성 관절염을 포함한 질환에서 자가면역의 치료에 있어 효과적인 것으로 나타났다 (Leonardi, C.L. et al., "PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 1)", Lancet, 371:1665-1674 (2008); Sandborn, W.J. et al., "Ustekinumab Crohn's Disease Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease", Gastroenterology, 135:1130-1141 (2008); Gottlieb, A. et al., "Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis: randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial", Lancet, 373:633-640 (2009)). 따라서, IL-12 및 IL-23의 작용을 억제하는 작용제는 인간 자가면역 장애에서 치료 이익을 가질 것으로 예상될 수 있다.
IFNα 구성원뿐만 아니라 IFNβ, IFNε, IFNκ 및 IFNω를 포함하는 제I형 군의 인터페론 (IFN)은 이종이량체 IFNα/β 수용체 (IFNAR)를 통해 작용한다. 제I형 IFN은 세포성 및 체액성 면역 반응 둘 다의 활성화뿐만 아니라 자가항원의 발현 및 방출을 증진시키는 것을 포함하는 선천성 면역계 및 적응 면역계 둘 다에서 다중 효과를 갖는다 (Hall, J.C. et al., "Type I interferons: crucial participants in disease amplification in autoimmunity", Nat. Rev. Rheumatol., 6:40-49 (2010)).
잠재적으로 치명적인 자가면역 질환인 전신 홍반성 루푸스 (SLE)를 갖는 환자에서, 인터페론 (IFN)-α (제I형 인터페론)의 증가된 혈청 수준 또는 말초 혈액 단핵 세포 및 이환된 기관에서의 제I형 IFN-조절된 유전자 (소위 IFNα 서명)의 증가된 발현이 대다수의 환자에서 입증되었고 (Bennett, L. et al., "Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood", J. Exp. Med., 197:711-723 (2003); Peterson, K.S. et al., "Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli", J. Clin. Invest., 113:1722-1733 (2004)), 여러 연구는 혈청 IFNα 수준이 질환 활성 및 중증도 둘 다와 상관관계가 있다는 것을 밝혀냈다 (Bengtsson, A.A. et al., "Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies", Lupus, 9:664-671 (2000)). 루푸스의 병리생물학에서의 IFNα의 직접적인 역할은 악성 또는 바이러스성 질환을 갖는 환자에게의 IFNα의 투여가 루푸스-유사 증후군을 유발할 수 있다는 관찰에 의해 입증된다. 더욱이, 루푸스-경향 마우스에서의 IFNAR의 결실은 자가면역, 질환 중증도 및 사망률로부터 높은 보호를 제공하고 (Santiago-Raber, M.L. et al., "Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice", J. Exp. Med., 197:777-788 (2003)), 게놈전반 연관 연구는 IRF5, IKBKE, TYK2, 및 STAT4를 포함하는 제I형 인터페론 경로에서 기능하는 인자를 코딩하는, 루푸스와 연관된 유전자좌를 확인하였다 (Deng, Y. et al., "Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era", Nat. Rev. Rheumatol., 6:683-692 (2010); Sandling, J.K. et al., "A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE", Eur. J. Hum. Genet., 19:479-484 (2011)). 루푸스 뿐만 아니라, 제I형 인터페론-매개 경로의 이상 활성화가 다른 자가면역 질환 예컨대 쇼그렌 증후군 및 경피증의 병리생물학에서 중요하다는 증거가 존재한다 (Baeve, U. et al., "Activation of the type I interferon system in primary Sjoegren's syndrome: a possible etiopathogenic mechanism", Arthritis Rheum., 52:1185-1195 (2005); Kim, D. et al., "Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I: association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis", Arthritis Rheum., 58:2163-2173 (2008)). 따라서, 제I형 인터페론 반응의 작용을 억제하는 작용제는 인간 자가면역 장애에서 치료 이익을 가질 것으로 예상될 수 있다.
티로신 키나제 2 (Tyk2)는 비수용체 티로신 키나제의 야누스 키나제 (JAK) 패밀리의 구성원이고, 마우스 (Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo", J. Immunol., 187:181-189 (2011); Prchal-Murphy, M. et al., "TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo", PLoS One, 7:e39141 (2012)) 및 인간 (Minegishi, Y. et al., "Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity", Immunity, 25:745-755 (2006)) 둘 다에서 IL-12, IL-23 및 제I형 인터페론에 대한 수용체의 신호 전달 캐스케이드 하류를 조절하는 데 있어서 중요한 것으로 밝혀졌다. Tyk2는 STAT 단백질의 이량체화 및 STAT-의존성 염증유발 유전자의 전사를 유도하는 필수적인 신호인 전사 인자의 STAT 패밀리의 구성원의 수용체-유도 인산화를 매개한다. Tyk2-결핍 마우스는 결장염, 건선 및 다발성 경화증의 실험 모델에 저항성이고, 이는 자가면역 및 관련 장애에서의 Tyk2-매개 신호전달의 중요성을 입증한다 (Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo", J. Immunol., 187:181-189 (2011); Oyamada, A. et al., "Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis", J. Immunol., 183:7539-7546 (2009)).
인간에서, Tyk2의 불활성 변이체를 발현하는 개체는 다발성 경화증 및 가능하게는 다른 자가면역 장애로부터 보호된다 (Couturier, N. et al., "Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility", Brain, 134:693-703 (2011)). 게놈전반 연관 연구는 Tyk2의 다른 변이체가 자가면역 장애 예컨대 크론병, 건선, 전신 홍반성 루푸스 및 류마티스 관절염과 연관된 것을 밝혀냈고, 추가로 자가면역에서 Tyk2의 중요성을 입증하였다 (Ellinghaus, D. et al., "Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci", Am. J. Hum. Genet., 90:636-647 (2012); Graham, D. et al., "Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families", Rheumatology (Oxford), 46:927-930 (2007); Eyre, S. et al., "High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis", Nat. Genet., 44:1336-1340 (2012)).
시토카인 및/또는 인터페론의 조정을 수반하는 치료에 의해 이익을 얻을 수 있는 상태의 관점에서, 시토카인 및/또는 인터페론, 예컨대 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα를 조정할 수 있는 신규 화합물, 및 이들 화합물을 사용하는 방법은 그를 필요로 하는 매우 다양한 환자에게 실질적인 치료 이익을 제공할 수 있다.
미국 특허 번호 9,663,467은 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조정과 관련된 질환 및 상태, 예컨대 자가면역 및 염증성 질환을 치료하는 데 유용한 화합물을 개시한다. 이 참고문헌은 본 양수인에게 양도되었으며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 개시된 하기에 제시된 화합물은
Figure pct00001
표적에 대해 활성을 나타냈다.
미국 특허 번호 9,505,748은 또한 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조정과 관련된 질환 및 상태, 예컨대 자가면역 및 염증성 질환을 치료하는 데 유용한 화합물을 개시한다. 이 참고문헌은 본 양수인에게 양도되었으며, 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 개시된 하기에 제시된 화합물은
Figure pct00002
표적에 대해 활성을 나타냈다.
인지될 수 있는 바와 같이, 환자에게의 상기 화합물의 개선된 전달에 대한 필요가 남아있다.
출원인은 각각 화합물 (I) 및 (II)의 투여에 유용한 화합물 (I) 및 (II)의 전구약물을 밝혀냈다. 전구약물은 생리학상 중요한 pH 값에서 화합물 (I) 및 (II)보다 더 우수한 용해도를 가지며, 놀랍게도 보다 넓은 투여량 범위 및/또는 보다 넓은 범위의 제약 제제로 화합물 (I) 및 (II)의 투여를 가능하게 한다. 이들 전구약물 화합물은 그의 약물성에 중요한 바람직한 안정성, 생체이용률, 치료 지수 및 독성 값을 갖는 제약으로서 유용하도록 제공된다.
본 발명은 Tyk2-매개 신호 전달을 억제함으로써 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조정제로서 유용한 화합물 (I) 및 (II)의 전구약물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 제약상 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 Tyk-2-매개 신호 전달을 억제함으로써 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα를 조정하는 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 투여하는 것을 포함하는, Tyk-2-매개 신호 전달을 억제함으로써 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα를 조정하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 증식성, 대사, 알레르기성, 자가면역 및 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 투여하는 것을 포함하는, 증식성, 대사, 알레르기성, 자가면역 및 염증성 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
바람직한 실시양태는 염증성 및 자가면역 질환 또는 질환들을 치료하는 방법이다. 본 발명의 목적을 위해, 염증성 및 자가면역 질환 또는 장애는 염증성 또는 자가면역 요인을 갖는 임의의 질환을 포함한다.
대안적인 바람직한 실시양태는 제2형 당뇨병 및 아테롬성동맥경화증을 비롯한 대사 질환을 치료하는 방법이다.
본 발명은 또한 암의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
본 발명의 이들 및 다른 특색은 개시내용이 계속됨에 따라 확장된 형태로 제시될 것이다.
본 발명은 하기 기재된 첨부 도면을 참조하여 예시된다.
도 1은 화합물 I의 전구약물의 PK를 제시한다. 래트에게 하기 투여량 (하기 기호 사용)으로 PO 투여하였다: (◇) - 5 mpk, (□) - 25 mpk 및 (◇) - 150 mpk. 최대 관찰된 순환 전구약물은 모 화합물의 <0.05%였다 (150 mpk 용량).
본 발명의 제1 측면은 하기 제시된 바와 같은 화합물 (I) 및 (II)의 전구약물을 제공한다:
Figure pct00003
및
Figure pct00004
.
본 발명의 제2 측면에서, 하기 본 발명의 화합물 또는 그의 염이 제공된다:
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
.
본 발명의 제3 측면에서, 하기 제시된 바와 같은 화합물 (I)의 전구약물 또는 그의 염이 제공된다:
Figure pct00008
Figure pct00009
.
본 발명의 제4 측면에서, 하기 제시된 바와 같은 화합물 (II)의 전구약물 또는 그의 염이 제공된다:
Figure pct00010
.
또 다른 측면에서, 제1 측면의 범주 내에 예시된 실시예로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체가 제공된다.
또 다른 측면에서, 상기 측면 중 임의의 것의 범주 내에서 화합물의 임의의 하위세트 목록으로부터 선택된 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 1종 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는, Tyk-2에 작용하여 신호 전달 억제를 유발함으로써 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα의 조정과 연관된 질환을 치료하는 데 유용한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 추가로 IL-12, IL-23, 및/또는 IFNα의 조정과 연관된 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, IL-12, IL-23, 및/또는 IFNα의 조정과 연관된 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 방법 및 중간체를 제공한다.
본 발명은 또한 증식성, 대사, 알레르기성, 자가면역 및 염증성 질환의 치료를 필요로 하는 숙주에게 치료 유효량의 본 발명의 화합물 중 적어도 1종을 투여하는 것을 포함하는, 증식성, 대사, 알레르기성, 자가면역 및 염증성 질환을 치료하는 방법 (또는 이들 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 제공한다.
본 발명은 또한 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법 (또는 이들 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 제공한다.
본 발명은 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 질환은 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 루푸스 신염, 피부 루푸스, 염증성 장 질환, 건선, 크론병, 건선성 관절염, 쇼그렌 증후군, 전신 경피증, 궤양성 결장염, 그레이브스병, 원판상 홍반성 루푸스, 성인 발병 스틸병, 전신 발병 소아 특발성 관절염, 통풍, 통풍성 관절염, 제1형 당뇨병, 인슐린 의존성 당뇨병, 패혈증, 패혈성 쇼크, 시겔라증, 췌장염 (급성 또는 만성), 사구체신염, 자가면역 위염, 당뇨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 호중구감소증, 혈소판감소증, 아토피성 피부염, 중증 근무력증, 췌장염 (급성 또는 만성), 강직성 척추염, 심상성 천포창, 굿패스쳐병, 항인지질 증후군, 특발성 혈소판감소증, ANCA-연관 혈관염, 천포창, 가와사키병, 만성 염증성 탈수초성 다발신경병증 (CIDP), 피부근염, 다발근염, 포도막염, 길랑-바레 증후군, 자가면역 폐 염증, 자가면역 갑상선염, 자가면역 염증성 안질환 및 만성 탈수초성 다발신경병증인, 질환을 치료하는 방법 (또는 이들 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 또한 제공한다.
본 발명은 또한 질환이 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 루푸스 신염, 피부 루푸스, 크론병, 궤양성 결장염, 제1형 당뇨병, 건선, 류마티스 관절염, 전신 발병 소아 특발성 관절염, 강직성 척추염, 및 다발성 경화증으로부터 선택된 것인 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법 (또는 상기 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 제공한다.
본 발명은 또한 류마티스 관절염의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 류마티스 관절염을 치료하는 방법 (또는 류마티스 관절염의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)를 제공한다.
또한, 본 발명은 소정 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상태는 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 고형 종양, 안구 신생혈관화 및 영아 혈관종, B 세포 림프종, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 다발성 혈관염, 특발성 혈소판감소성 자반증 (ITP), 중증 근무력증, 알레르기성 비염, 다발성 경화증 (MS), 이식 거부, 제I형 당뇨병, 막성 신염, 염증성 장 질환, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 갑상선염, 한랭 및 온난 응집소 질환, 에반스 증후군, 용혈성 요독성 증후군/혈전성 혈소판감소성 자반증 (HUS/TTP), 사르코이드증, 쇼그렌 증후군, 말초 신경병증, 심상성 천포창 및 천식으로부터 선택된 것인, 상태를 치료하는 방법 (또는 이들 상태의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 또한 제공한다.
본 발명은 또한 IL-12, IL-23, 및/또는 IFNα 매개 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, IL-12, IL-23, 및/또는 IFNα 매개 질환을 치료하는 방법 (또는 이들 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 제공한다.
본 발명은 또한 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα 매개 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα 매개 질환은 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα에 의해 조정되는 질환인 IL-12, IL-23 및/또는 IFNα 매개 질환을 치료하는 방법 (또는 이들 질환의 치료를 위한 의약의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도)을 제공한다.
본 발명은 또한 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 화학식 I의 화합물을 다른 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 예시된 화합물 또는 예시된 화합물의 조합물 또는 본원의 다른 실시양태로부터 선택된다.
또 다른 실시양태에서 하기 기재된 검정 중 적어도 1종에서 IC50 < 1000 nM을 갖는 화합물이 존재한다.
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 나타낸 본 발명의 바람직한 측면 및/또는 실시양태의 모든 조합을 포괄한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 추가의 보다 바람직한 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 바람직한 실시양태의 각각의 개별 요소는 그 자체로 독립적인 바람직한 실시양태인 것으로 또한 이해되어야 한다. 게다가, 한 실시양태의 임의의 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가의 실시양태를 기재하는 것으로 의도된다.
발명의 상세한 설명
하기는 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 용어의 정의이다. 본원의 기 또는 용어에 대해 제공되는 초기 정의는, 달리 나타내지 않는 한, 개별적으로 또는 또 다른 기의 일부로서 명세서 및 청구범위 전반에 걸친 기 또는 용어에 적용된다.
본 발명의 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 가질 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 키랄 (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태는 본 발명에 포함된다. 올레핀, C=N 이중 결합 등의 많은 기하 이성질체가 또한 화합물 중에 존재할 수 있고, 모든 이러한 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기재되고, 이성질체의 혼합물로서 또는 분리된 이성질체 형태로서 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 단리될 수 있다. 예컨대 라세미 형태의 분해에 의해 또는 광학 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해 광학 활성 형태를 제조하는 방법이 널리 공지되어 있다. 구체적 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 나타내어지지 않는 한, 구조의 모든 키랄, (거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 라세미 형태 및 모든 기하 이성질체 형태가 의도된다.
임의의 가변기 (예를 들어, R3)가 화합물에 대한 임의의 구성성분 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 경우에, 각 경우에서의 그의 정의는 모든 다른 경우에서의 그의 정의와 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 기가 0-2개의 R3으로 치환된 것으로 제시되는 경우에, 상기 기는 최대 2개의 R3 기로 임의로 치환될 수 있고 각 경우에서의 R3은 R3의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한, 치환기 및/또는 가변기의 조합은 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
치환기에 대한 결합이 고리 내의 2개의 원자를 연결하는 결합을 가로지르는 것으로 제시된 경우에, 이러한 치환기는 고리 상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환기가 이러한 치환기가 어떤 원자를 통해 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합되는지를 나타내지 않고 열거되는 경우에, 이러한 치환기는 이러한 치환기 내의 임의의 원자를 통해 결합될 수 있다. 치환기 및/또는 가변기의 조합은, 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용가능하다.
본 발명의 화합물 상에 질소 원자 (예를 들어, 아민)가 존재하는 경우에, 이들은 산화제 (예를 들어, MCPBA 및/또는 과산화수소)를 사용한 처리에 의해 N-옥시드로 전환되어 본 발명의 다른 화합물을 제공할 수 있다. 따라서, 모든 제시되고 청구된 질소 원자는 제시된 질소 및 그의 N-옥시드 (N→O) 유도체 둘 다를 포함하는 것으로 간주된다.
관련 기술분야에 사용되는 규정에 따라,
Figure pct00011
는 본원의 구조 화학식에서 코어 또는 백본 구조에 대한 모이어티 또는 치환기의 부착 지점인 결합을 도시하는 데 사용된다.
2개의 글자 또는 기호 사이에 존재하는 것이 아닌 대시 "-"는 치환기에 대한 부착 지점을 나타내는데 사용된다. 예를 들어, -CONH2는 탄소 원자를 통해 부착된다.
화학식 I의 화합물은 유리 형태 (이온화 없음)로 존재할 수 있거나 또한 본 발명의 범주 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 달리 나타내지 않는 한, 본 발명의 화합물에 대한 언급은 유리 형태 및 그의 염에 대한 언급을 포함하는 것으로 이해된다. 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기 산 및 염기를 사용하여 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 나타낸다. 또한, 용어 "염(들)"은, 예를 들어, 화학식 I의 화합물이 염기성 모이어티, 예컨대 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리, 및 산성 모이어티, 예컨대 카르복실산 둘 다를 함유하는 경우에, 쯔비터이온 (내부 염)을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 (즉, 비-독성인 생리학상 허용되는) 염, 예컨대, 예를 들어, 양이온이 염의 독성 또는 생물학적 활성에 유의하게 기여하지 않는, 허용되는 금속 및 아민 염이 바람직하다. 그러나, 다른 염이, 예를 들어, 제조 동안 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 유용할 수 있고, 따라서 본 발명의 범주 내에서 고려된다. 화학식 I의 화합물의 염은, 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 일정량의 산 또는 염기, 예컨대 당량과, 염이 침전되는 매질 등의 매질에서 또는 수성 매질에서 반응시킨 후 동결건조시켜 형성할 수 있다.
예시적인 산 부가염은 아세테이트 (예컨대 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산에 의해 형성된 것), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드 (염산에 의해 형성됨), 히드로브로마이드 (브로민화수소에 의해 형성됨), 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄술포네이트, 락테이트, 말레에이트 (말레산에 의해 형성됨), 메탄술포네이트 (메탄술폰산에 의해 형성됨), 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트 (예컨대 황산에 의해 형성된 것), 술포네이트 (예컨대 본원에 언급된 것), 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 예컨대 토실레이트, 운데카노에이트 등을 포함한다.
예시적인 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염 예컨대 나트륨, 리튬, 및 칼륨 염; 알칼리 토금속 염 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염; 바륨, 아연, 및 알루미늄 염; 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민) 예컨대 트리알킬아민 예컨대 트리에틸아민, 프로카인, 디벤질아민, N-벤질-β-페네틸아민, 1-에페나민, N,N'-디벤질에틸렌-디아민, 데히드로아비에틸아민, N-에틸피페리딘, 벤질아민, 디시클로헥실아민 또는 유사한 제약상 허용되는 아민과의 염 및 아미노산 예컨대 아르기닌, 리신 등과의 염을 포함한다. 염기성 질소-함유 기는 작용제 예컨대 저급 알킬 할라이드 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 술페이트 (예를 들어, 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드 (예를 들어, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아르알킬 할라이드 (예를 들어, 벤질 및 페네틸 브로마이드) 등으로 4급화될 수 있다. 바람직한 염은 모노히드로클로라이드, 히드로겐술페이트, 메탄술포네이트, 포스페이트 또는 니트레이트 염을 포함한다.
어구 "제약상 허용되는"은, 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하는 것으로 본원에 사용된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 염"은 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된 개시된 화합물의 유도체를 지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 기 예컨대 아민의 무기 또는 유기 산 염; 및 산성 기 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은, 예를 들어 비-독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 비-독성 염 또는 4급 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 비-독성 염은 무기 산 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 것; 및 유기 산 예컨대 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산 및 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 중에서 또는 유기 용매 중에서, 또는 둘의 혼합물 중에서 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며; 일반적으로, 비수성 매질 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 바람직하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)]에서 발견되며, 그의 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체는 적용가능한 경우 혼합물로 또는 순수한 또는 실질적으로 순수한 형태로 고려된다. 입체이성질체는 1개 이상의 키랄 원자의 보유를 통해 광학 이성질체인 화합물뿐만 아니라 1개 이상의 결합에 대해 제한된 회전으로 인한 광학 이성질체 (회전장애이성질체)인 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 정의는 모든 가능한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 이는 매우 특히 명시된 활성을 갖는 라세미 형태 및 단리된 광학 이성질체를 포함한다. 라세미 형태는 물리적 방법, 예컨대, 예를 들어, 부분입체이성질체 유도체의 분별 결정화, 분리 또는 결정화 또는 키랄 칼럼 크로마토그래피에 의한 분리에 의해 분해될 수 있다. 개별 광학 이성질체는 라세미체로부터 통상적인 방법, 예컨대, 예를 들어, 광학적으로 활성인 산과의 염 형성에 이어 결정화로부터 수득될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적 예로서 및 비제한적으로, 수소의 동위원소는 중수소 및 삼중수소를 포함한다. 탄소의 동위원소는 13C 및 14C를 포함한다. 동위원소-표지된 본 발명의 화합물은 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술에 의해 또는 본원에 기재된 것들과 유사한 방법에 의해, 달리 이용되는 비-표지된 시약 대신에 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 염은, 수소 원자가 분자의 다른 부분으로 이동되고 분자의 원자 사이의 화학 결합이 결과적으로 재배열된 그의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 호변이성질체 형태는, 존재할 수 있는 한, 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 트랜스 및 시스 이성질체를 가질 수 있다.
화학식 I의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)이 또한 본 발명의 범주 내인 것으로 추가로 이해되어야 한다. 용매화 방법은 일반적으로 관련 기술분야에 공지되어 있다.
유용성
본 발명의 화합물은 유전자 전사를 포함하는 IL-23-자극된 및 IFNα-자극된 세포 기능을 조정한다. 본 발명의 화합물에 의해 조정될 수 있는 다른 유형의 세포 기능은 IL-12-자극된 반응을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
따라서, 화학식 I의 화합물은 Tyk2에 작용하여 신호 전달을 매개함으로써 IL-23 또는 IFNα의 기능의 조정과 연관된 상태를 치료하는 데, 및 특히 IL-23, IL-12 및/또는 IFNα의 기능을 선택적으로 억제하는 데 유용성을 갖는다. 이러한 상태는 병원성 메카니즘이 이들 시토카인에 의해 매개되는 IL-23-, IL-12-, 또는 IFNα-연관 질환을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환 상태의 치료를 포함하며, 여기에는 (a) 포유동물 (특히 상기 포유동물이 질환 상태에 소인이 있으나 아직 이를 앓는 것으로 진단되지는 않은 경우)에서의 질환 상태의 발생을 예방 또는 지연시키는 것; (b) 질환 상태를 억제하는 것, 즉 그의 발병을 저지하는 것; 및/또는 (c) 증상 또는 질환 상태의 완전 또는 부분 감소를 달성하는 것, 및/또는 질환 또는 장애 및/또는 그의 증상을 완화하고, 개선하고, 감소시키고 치유하는 것이 포함된다.
IL-23-, IL-12 및 IFNα-자극된 세포 반응의 조정제로서의 그의 활성의 관점에서, 화학식 I의 화합물은 염증성 질환 예컨대 크론병, 궤양성 결장염, 천식, 이식편 대 숙주 질환, 동종이식편 거부, 만성 폐쇄성 폐 질환; 자가면역 질환 예컨대 그레이브스병, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 루푸스 신염, 원판상 홍반성 루푸스, 건선; CAPS, TRAPS, FMF, 성인 발병 스틸병, 전신 발병 소아 특발성 관절염, 통풍, 통풍성 관절염을 포함하는 자가염증성 질환; 제2형 당뇨병, 아테롬성동맥경화증, 심근경색을 포함하는 대사 질환; 파괴성 골 장애 예컨대 골 흡수 질환, 골관절염, 골다공증, 다발성 골수종-관련 골 장애; 증식성 장애 예컨대 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병; 혈관신생 장애 예컨대 고형 종양, 안구 신생혈관화, 및 영아 혈관종을 포함하는 혈관신생 장애; 감염성 질환 예컨대 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 시겔라증; 신경변성 질환 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 허혈 또는 외상성 손상에 의해 유발된 신경변성 질환, 종양성 및 바이러스성 질환 예컨대 각각 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 및 HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 IL-23-, IL-12- 또는 IFNα-연관 질환을 치료하는 데 유용하다.
보다 특히, 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 구체적 상태 또는 질환은, 비제한적으로, 췌장염 (급성 또는 만성), 천식, 알레르기, 성인 호흡 곤란 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환, 사구체신염, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스, 피부 루푸스, 루푸스 신염, 원판상 홍반성 루푸스, 경피증, 만성 갑상선염, 그레이브스병, 자가면역 위염, 당뇨병, 자가면역 용혈성 빈혈, 자가면역 호중구감소증, 혈소판감소증, 아토피성 피부염, 만성 활성 간염, 중증 근무력증, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 궤양성 결장염, 크론병, 건선, 이식편 대 숙주 질환, 내독소에 의해 유발된 염증 반응, 결핵, 아테롬성동맥경화증, 근육 변성, 악액질, 건선성 관절염, 라이터 증후군, 통풍, 외상성 관절염, 풍진성 관절염, 급성 활막염, 췌장 β-세포 질환; 광범성 호중구 침윤을 특징으로 하는 질환; 류마티스 척추염, 통풍성 관절염 및 다른 관절염 상태, 뇌 말라리아, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐 사르코이드증, 골 재흡수 질환, 동종이식편 거부, 감염으로 인한 열 및 근육통, 감염에 대한 속발성 악액질, 켈로이드 형성, 반흔 조직 형성, 궤양성 결장염, 발열, 인플루엔자, 골다공증, 골관절염, 급성 골수 백혈병, 만성 골수 백혈병, 전이성 흑색종, 카포시 육종, 다발성 골수종, 패혈증, 패혈성 쇼크, 및 시겔라증; 알츠하이머병, 파킨슨병, 뇌 허혈 또는 외상성 손상에 의해 유발된 신경변성 질환; 혈관신생 장애 예컨대 고형 종양, 안구 신생혈관화, 및 영아 혈관종; 바이러스성 질환 예컨대 급성 간염 감염 (A형 간염, B형 간염 및 C형 간염 포함), HIV 감염 및 CMV 망막염, AIDS, ARC 또는 악성종양 및 포진; 졸중, 심근 허혈, 졸중 심장 발작에서의 허혈, 기관 저산소증 [이는 저산소증일 수 있음], 혈관 증식증, 심장 및 신장 재관류 손상, 혈전증, 심장 비대, 트롬빈-유도된 혈소판 응집, 내독소혈증 및/또는 독성 쇼크 증후군, 프로스타글란딘 엔도퍼옥시다제 신다제-2와 연관된 상태 및 심상성 천포창을 포함한다. 바람직한 치료 방법은 상태가 크론병, 궤양성 결장염, 동종이식편 거부, 류마티스 관절염, 건선, 강직성 척추염, 건선성 관절염, 및 심상성 천포창으로부터 선택된 것이다. 대안적으로 바람직한 치료 방법은 상태가 졸중으로부터 유발되는 뇌 허혈 재관류 손상 및 심근경색으로부터 유발되는 심장 허혈 재관류 손상을 포함하는 허혈 재관류 손상으로부터 선택된 것이다. 또 다른 바람직한 치료 방법은 상태가 다발성 골수종인 것이다.
용어 "IL-23-, IL-12- 및/또는 IFNα-연관 상태" 또는 "IL-23-, IL-12- 및/또는 IFNα-연관 질환 또는 장애"가 본원에 사용되는 경우에, 각각은 상세하게 반복된 바와 같은 상기 확인된 모든 상태뿐만 아니라 IL-23, IL-12 및/또는 IFNα에 의해 영향을 받는 임의의 다른 상태를 포괄하는 것으로 의도된다.
따라서 본 발명은 이러한 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 화학식 I의 적어도 1종의 화합물 또는 그의 염을 투여하는 것을 포함하는, 이러한 상태를 치료하는 방법을 제공한다. "치료 유효량"은 단독으로 또는 조합하여 투여되는 경우에 IL-23, IL-12 및/또는 IFNα 기능을 억제하고/거나 질환을 치료하는 데 효과적인 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
IL-23-, IL-12 및/또는 IFNα-연관 상태를 치료하는 방법은 화학식 I의 화합물을 단독으로 또는 서로 및/또는 이러한 상태를 치료하는 데 유용한 다른 적합한 치료제와 조합하여 투여하는 것을 포함할 수 있다. 따라서, "치료 유효량"은 또한 IL-23, IL-12 및/또는 IFNα 기능을 억제하고/거나 IL-23, IL-12 및/또는 IFNα와 연관된 질환을 치료하는 데 효과적인 청구된 화합물의 조합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
예시적인 이러한 다른 치료제는 코르티코스테로이드, 롤리프람, 칼포스틴, 시토카인-억제성 항염증 약물 (CSAID), 인터류킨-10, 글루코코르티코이드, 살리실레이트, 산화질소 및 다른 면역억제제; 핵 전위 억제제, 예컨대 데옥시스페르구알린 (DSG); 비-스테로이드성 항염증 약물 (NSAID), 예컨대 이부프로펜, 셀레콕시브 및 로페콕시브; 스테로이드, 예컨대 프레드니손 또는 덱사메타손; 항바이러스제, 예컨대 아바카비르; 항증식제, 예컨대 메토트렉세이트, 레플루노미드, FK506 (타크롤리무스, 프로그라프(PROGRAF)®); 항말라리아제, 예컨대 히드록시클로로퀸; 세포독성 약물, 예컨대 아자티오프린 및 시클로포스파미드; TNF-α 억제제, 예컨대 테니답, 항-TNF 항체 또는 가용성 TNF 수용체, 및 라파마이신 (시롤리무스 또는 라파뮨(RAPAMUNE)®) 또는 그의 유도체를 포함한다.
상기 다른 치료제는, 본 발명의 화합물과 조합하여 사용되는 경우에, 예를 들어, 의사 처방 참고집 (PDR)에 제시된 그러한 양으로 또는 다르게는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 바와 같다. 본 발명의 방법에서, 이러한 다른 치료제(들)는 본 발명의 화합물을 투여하기 전에, 투여와 동시에, 또는 투여한 후에 투여될 수 있다. 본 발명은 또한 Tyk2-매개 신호 전달을 억제함으로써 상기 기재된 바와 같은 IL-23-, IL-12- 및/또는 IFNα-매개 질환을 포함하는 IL-23-, IL-12- 또는 IFNα-연관 상태를 치료할 수 있는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 상기 기재된 바와 같은 다른 치료제를 함유할 수 있고, 예를 들어, 기술 예컨대 제약 제제 기술분야에 널리 공지된 것들에 따라 통상적인 고체 또는 액체 비히클 또는 희석제, 뿐만 아니라 목적하는 투여 방식에 적절한 유형의 제약 첨가제 (예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정화제, 향미제 등)를 사용함으로써 제제화될 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 1종 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 추가로 포함한다.
"제약상 허용되는 담체"는 생물학적 활성제의 동물, 특히, 포유동물로의 전달을 위해 관련 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매질을 지칭한다. 제약상 허용되는 담체는 충분히 다수의 인자에 따라 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해범위 내에서 제제화된다. 이들은 비제한적으로, 제제화되는 활성제의 유형 및 성질; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및, 표적화될 치료 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반-고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제에 더하여 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있고, 이러한 추가의 성분은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 다양한 이유, 예를 들어 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함될 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 담체, 및 그의 선택에 수반되는 인자에 대한 설명은 용이하게 이용가능한 다양한 출처 예컨대, 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)]에서 발견되며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
화학식 I의 화합물은 치료될 상태에 적합한 임의의 수단에 의해 투여될 수 있고, 이는 부위-특이적 치료에 대한 필요 또는 전달될 약물의 양에 따라 달라질 수 있다. 다른 전달 방식이 고려되지만, 국소 투여가 일반적으로 피부-관련 질환에 바람직하고, 전신 치료가 암성 또는 전암성 상태에 바람직하다. 예를 들어, 화합물은 경구로, 예컨대 정제, 캡슐, 과립, 분말, 또는 시럽을 포함하는 액체 제제의 형태로; 국소로, 예컨대 용액, 현탁액, 겔 또는 연고의 형태로; 설하로; 협측으로; 비경구로, 예컨대 피하, 정맥내, 근육내 또는 흉골내 주사 또는 주입 기술에 의해 (예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 비-수성 용액 또는 현탁액으로서); 비강으로 예컨대 흡입 스프레이에 의해; 국소로, 예컨대 크림 또는 연고의 형태로; 직장으로 예컨대 좌제의 형태로; 또는 리포솜으로 전달될 수 있다. 비-독성인 제약상 허용되는 비히클 또는 희석제를 함유하는 투여 단위 제제가 투여될 수 있다. 화합물은 즉시 방출 또는 연장 방출에 적합한 형태로 투여될 수 있다. 즉시 방출 또는 연장 방출은 적합한 제약 조성물 또는, 특히 연장 방출의 경우에, 장치 예컨대 피하 이식물 또는 삼투 펌프를 사용하여 달성될 수 있다.
국소 투여를 위한 예시적인 조성물은 국소 담체, 예컨대 플라스티베이스(PLASTIBASE)® (폴리에틸렌으로 겔화된 미네랄 오일)를 포함한다.
경구 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어, 벌크를 부여하기 위한 미세결정질 셀룰로스, 현탁화제로서의 알긴산 또는 알긴산나트륨, 점도 증진제로서의 메틸셀룰로스, 및 감미제 또는 향미제 예컨대 관련 기술분야에 공지된 것을 함유할 수 있는 현탁액; 및, 예를 들어, 미세결정질 셀룰로스, 인산이칼슘, 전분, 스테아르산마그네슘 및/또는 락토스 및/또는 다른 부형제, 결합제, 증량제, 붕해제, 희석제 및 윤활제 예컨대 관련 기술분야에 공지된 것을 함유할 수 있는 즉시 방출 정제를 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 설하 및/또는 협측 투여에 의해, 예를 들어, 성형, 압축, 또는 동결-건조 정제를 사용하여 경구로 전달될 수 있다. 예시적인 조성물은 급속-용해 희석제 예컨대 만니톨, 락토스, 수크로스, 및/또는 시클로덱스트린을 포함할 수 있다. 또한, 고분자량 부형제, 예컨대 셀룰로스 (아비셀(AVICEL)®) 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 점막 부착을 보조하기 위한 부형제, 예컨대 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 (HPMC), 소듐 카르복시메틸 셀룰로스 (SCMC) 및/또는 말레산 무수물 공중합체 (예를 들어, 간트레즈(GANTREZ)®); 및 방출을 제어하기 위한 작용제, 예컨대 폴리아크릴산 공중합체 (예를 들어, 카르보폴(CARBOPOL) 934®)가 이러한 제제 내에 포함될 수 있다. 윤활제, 활택제, 향미제, 착색제 및 안정화제가 또한 제조 및 사용의 용이성을 위해 첨가될 수 있다.
비강 에어로졸 또는 흡입 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어, 벤질 알콜 또는 다른 적합한 보존제, 흡수 및/또는 생체이용률을 증진시키는 흡수 촉진제, 및/또는 다른 가용화제 또는 분산제 예컨대 관련 기술분야에 공지된 것을 함유할 수 있는 용액을 포함한다.
비경구 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어 적합한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매, 예컨대 만니톨, 1,3-부탄디올, 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁제, 예컨대 합성 모노- 또는 디글리세라이드, 및 지방산, 예컨대 올레산을 함유할 수 있는 주사가능한 용액 또는 현탁액을 포함한다.
직장 투여를 위한 예시적인 조성물은, 예를 들어, 적합한 비-자극성 부형제, 예컨대 코코아 버터, 합성 글리세리드 에스테르 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있는 좌제를 포함하고, 이는 통상의 온도에서는 고체이지만 직장강에서는 약물을 방출하기 위해 액화 및/또는 용해된다.
본 발명의 화합물의 치료 유효량은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있고, 포유동물에 대해 1일에 약 0.05 내지 1000 mg/kg; 1-1000 mg/kg; 1-50 mg/kg; 5-250 mg/kg; 250-1000 mg/kg 체중의 활성 화합물의 예시적인 투여량을 포함하고, 이는 단일 용량으로 또는 개별 분할 용량의 형태로, 예컨대 1일에 1 내지 4회 투여될 수 있다. 임의의 특정한 대상체에 대한 구체적 용량 수준 및 투여 빈도는 달라질 수 있고 사용된 구체적 화합물의 활성, 그 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 대상체의 종, 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합물, 및 특정한 상태의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 따라 달라질 것으로 이해될 것이다. 치료를 위한 바람직한 대상체는 동물, 가장 바람직하게는 포유동물 종 예컨대 인간, 및 가축 예컨대 개, 고양이, 말 등을 포함한다. 따라서, 용어 "환자"가 본원에 사용되는 경우에, 이 용어는 IL-23, IL-12 및/또는 IFNα-매개 기능의 조정에 의해 영향을 받는 모든 대상체, 가장 바람직하게는 포유동물 종을 포함하는 것으로 의도된다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 유기 화학 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 이용가능한 많은 방법에 의해 합성될 수 있다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 일반적 합성 반응식이 하기 기재된다. 이들 반응식은 예시적이며, 관련 기술분야의 통상의 기술자가 본원에 개시된 화합물을 제조하는 데 사용할 수 있는 가능한 기술을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 화합물을 제조하기 위한 상이한 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 자명할 것이다. 추가적으로, 목적 화합물 또는 화합물들을 수득하기 위해 합성에서의 다양한 단계는 대안적 순서로 수행될 수 있다. 일반 반응식에 기재된 방법에 의해 제조된 본 발명의 화합물의 예는 하기 제시된 제조예 및 실시예 섹션에 주어진다.
실시예
화학식 (I)의 화합물, 및 화학식 (I)의 화합물의 제조에 사용되는 중간체의 제조는 하기 실시예에 제시된 절차 및 관련 절차를 사용하여 제조할 수 있다. 이들 실시예에 사용된 방법 및 조건, 및 이들 실시예에서 제조된 실제 화합물은 제한하는 것으로 의도되지 않지만, 화학식 (I)의 화합물이 어떻게 제조될 수 있는지 입증하기 위해 의도된다. 이들 실시예에 사용된 출발 물질 및 시약은, 본원에 기재된 절차에 의해 제조되지 않는 경우에, 일반적으로 상업적으로 입수가능하거나, 또는 화학 문헌에 보고되어 있거나, 또는 화학 문헌에 기재된 절차를 사용함으로써 제조될 수 있다.
주어진 실시예에서, 어구 "건조시키고 농축시킴"은 일반적으로 황산나트륨 또는 황산마그네슘 상에서 유기 용매 중의 용액의 건조에 이어서, 여과 및 여과물로부터의 용매의 제거 (일반적으로, 제조되는 물질의 안정성에 적합한 감압 하 및 온도에서)를 지칭한다. 칼럼 크로마토그래피는 이스코(Isco) 중압 크로마토그래피 장치 (텔레다인 코포레이션(Teledyne Corporation))를 사용하여 지정된 용매 또는 용매 혼합물로 용리시키면서 사전-패킹된 실리카 겔 카트리지로 수행되었다. 화학 명칭은 켐드로우 울트라(ChemDraw Ultra), 버전 9.0.5 (캠브리지소프트 (CambridgeSoft))를 사용하여 결정하였다. 하기 약어가 사용된다:
약어
Figure pct00012
Figure pct00013
하기 방법을 사용하여 화합물의 분석 순도를 결정하였다:
분석용 HPLC 방법 A: 선파이어(SUNFIRE) C18 [150 x 4.6 mm] 칼럼; 완충제로서의 pH 2.5를 갖는 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산; 이동상 A = 완충제:MeCN [95:5]; 이동상 B: MeCN:완충제 [95:5]; 10% B에서 100% B; 23분; 유량: 1.0 mL/분);
분석용 HPLC 방법 B: 엑스브리지 페닐(XBridge Phenyl) C18 [150 x 4.6 mm] 칼럼; 완충제로서의 pH 2.5를 갖는 물 중 0.05% 트리플루오로아세트산; 이동상 A = 완충제:MeCN [95:5]; 이동상 B: MeCN:완충제 [95:5]; 10% B에서 100% B; 23분; 유량: 1.0 mL/분);
분석용 LCMS 방법 C: BEH C18 [2.1 x 50 mm, 1.7 μm 입자] 칼럼; 완충제로서의 0.05% 트리플루오로아세트산; 이동상 A = 물; 이동상 B: MeCN; 2% B에서 98% B (0에서 1분); 98% B (1분에서 1.5분); 98%-2% B (1.5분에서 1.6분). 구배 시간 (총) = 1.6분. 분석 시간 = 2.2분. 유량: 0.8 mL/분. 검출기: 254 nM에서의 UV 및 MS (ESI+)
실시예 1
Figure pct00014
Figure pct00015
단계 1:
6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-N-메틸니코틴아미드 (11g, 25.9 mmol) 및 탄산칼륨 (10.72 g, 78 mmol)을 500 mL 플라스크에서 아세토니트릴 (상업용 등급 무수) 260 mL과 합하였다. 슬러리를 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 아이오딘화나트륨 (11.63 g, 78 mmol) 및 디-tert-부틸 (클로로메틸) 포스페이트 (MeCN 중 27.3 wt%, 밀도 = 0.824 g/mL, 89 mL, 78 mmol)를 첨가하였다. 용기에 수냉식 응축기를 장착하고, 50℃로 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, DCM:MeOH (1:1) ~800 mL로 용리시켰다. 여과물을 농축시키고, 사용하였다. 비스-알킬화 (주요): LC 체류 시간 0.92 [C]. MS (E+) m/z: 870.7 (MH+). 모노-알킬화 (미지의 위치이성질체): LC 체류 시간 0.82 [C]. MS (E+) m/z: 648.5 (MH+).
단계 2:
단계 1의 조 생성물을 아세트산 (28.8 mL) 및 물 (14 mL) 중에 용해시켰고, 이 용액은 초기에 균질하였으나, 생성물이 형성됨에 따라 슬러리가 되었다. 목적 물질로의 전환이 완결되었을 때, 물 (~200 mL)을 첨가하였다. 슬러리를 초음파처리한 다음, 실온에서 교반하였다. 용액이 실온 미만이 될 때까지 용기를 동결기에서 잠시 냉각시켰고, 이 시점에 침전물을 여과하고, 물 (15 mL)로 헹구었다. 필터 케이크를 공기 건조시킨 다음, 디에틸 에테르 (1 L)로 세척하였다. 고체를 수집하고, DCM (20 mL) 중에서 초음파처리한 다음, 여과하고, 생성된 고체 (4.6 g)를 수집하였다. LC 체류 시간 0.59 [C]. MS (E+) m/z: 536.1 (MH+).
단계 3:
유리 산 (6.75 g, HPLC에 의하면 ~90% 순도)을 MeCN (25 mL) 및 DDI 물 (90 mL) 중에 현탁시켰다. 여기에 1 M NaOH (수성, 27.7 mL, 27.7 mmol)를 ~1분에 걸쳐 첨가하였다. 농후한 갈색 현탁액이 미세 유백색 현탁액이 되었다. 5분 동안 교반한 후, 용액을 2개의 중간 등급 유리 프릿을 통해 여과하여 약간 탁한 황색 용액을 수득하였다. 물 (200 mL)을 첨가하여 거의 균질한 용액을 생성하였다. 여기에 아세톤을 총 부피가 ~ 3 L이 될 때까지 첨가하였고, 이 시점에 시드 결정을 첨가하자, 즉시 미세 백색 결정이 형성되었으며, 이는 양이 급속히 증가하였다. 15분 후, 미세 현탁액이 우세하였다. 추가 30분 후, 추가의 아세톤을 첨가하고 (총 부피 = 4L), 현탁액을 8℃에서 밤새 저장하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 아세톤으로 헹구었다. 고체를 수집한 다음, 연화처리하고, 아세톤 ~200 mL 중에서 초음파처리하였다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 진공 (<0.1 torr) 하에 밤새 건조시켜 4.75 g의 작은 황색 결정 (72% 수율, 8.12 mmol)을 수득하였다. 13C NMR (126 MHz, 산화중수소) δ 182.7, 167.6, 161.7, 156.4, 153.4, 150.4, 140.5, 133.5, 126.3, 125.8, 125.3, 120.8, 109.3, 99.4, 74.4, 74.4, 61.2, 39.6, 17.2, 7.7. 1H NMR (500 MHz, 산화중수소) δ 8.43 (s, 1H), 7.58 (dd, J=1.22, 7.78 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=1.22, 7.93 Hz, 1H), 7.25 (t, J=7.93 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.60 (d, J=9.16 Hz, 2H), 4.38 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 1.60-1.72 (m, 1H), 0.66-0.81 (m, 4H)
LC 체류 시간 0.59 [C]. MS (E+) m/z: 536.1 (MH+).
실시예 2
Figure pct00016
단계 1
DMF (9.04 mL) 중 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드 (0.5 g, 1.175 mmol)의 현탁액에 탄산세슘 (11.49 g, 35.3 mmol)을 단일 로트로서 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 디-tert-부틸 (클로로메틸) 포스페이트 (1.288 mL, 5.88 mmol)를 반응물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 15시간 후, 반응이 불완전하여 추가의 디-tert-부틸(클로로메틸) 포스페이트 (1.288 ml, 5.88 mmol)를 첨가하고, 반응을 추가로 24시간 동안 계속하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (x2)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 생성물을 회수한 대로 사용하였다. LC 체류 시간 0.77 [C]. MS (E+) m/z: 648.5 (MH+).
단계 2
단계 1로부터의 조 혼합물을 아세톤 (4 mL) 및 물 (4 mL) 중에 용해시키고, 용액을 반응이 완결될 때까지 (1시간) 50℃로 가열하였다. 반응물을 감압 하에 회전 증발기 및 실온 가열 조를 사용하여 농축시켰다. 조 생성물을 물 (총 부피 = 60 mL)로 희석한 다음, DCM (~500 mL x 2)으로 세척하였다. 수성 층을 역상 (금) 이스코(isco) 50 g 카트리지 상에 직접 로딩하고, 물 (DDI, 완충제 없음)/MeCN (완충제 없음) 구배 (0-40% MeCN:H2O)를 사용하여 정제하였다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 9.38 (br. s., 1H), 8.58 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J=6.7 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.9 Hz, 1H), 5.91 (d, J=11.7 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.32 (d, J=1.8 Hz, 1H), 1.06 - 0.76 (m, 4H). LC 체류 시간 0.54 [C]. MS (E+) m/z: 536.4 (MH+). 구조는 실시예 1과 유사하게 부분적으로 결정되며, 또한 수산화나트륨에의 장기간 노출로부터 생성된 분해 생성물의 소분자 결정 구조에 의해 결정됨:
디-tert-부틸(클로로메틸) 포스페이트
Figure pct00017
DCM (104 mL) 및 물 (124 mL) 중 포타슘 디-tert-부틸 포스페이트 (8.5 g, 34.2 mmol), 중탄산나트륨 (11.50 g, 137 mmol) 및 테트라부틸암모늄 히드로겐술페이트 (1.162 g, 3.42 mmol)의 용액을 제조하고, 0℃에서 15분 동안 제조 및 교반하였다. 여기에 클로로메틸 술포클로리데이트 (6.93 mL, 68.5 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM (100 ml)으로 희석하고, 물 (4 x 200 mL)에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 가열 없이 농축시켜 (온도는 25℃ 미만으로 유지됨) 무색 액체를 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CHLOROFORM-d) δ 5.58 (d, J=14.8 Hz, 2H), 1.46 (d, J=0.8 Hz, 18H)
실시예 3
Figure pct00018
단계 1
(E)-6-((시클로프로판카르보닐)이미노)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-N-메틸-1-((메틸티오)메틸)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00019
DMF (10 mL) 중 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-N-메틸니코틴아미드 (0.500 g, 1.184 mmol)의 용액에 탄산칼륨 (0.981 g, 7.10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 클로로메틸 메틸 술피드 (0.977 mL, 11.84 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (0.887 g, 5.92 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC (정제용 칼럼: 키네텍스(kinetex) C18 (150 x 21.2 mm; 5 마이크로미터), 이동상 A: 4.5 pH를 갖는 10 mM 아세트산암모늄, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 18 mL/분, 구배: 0/20, 30/100)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.230 g, 0.477 mmol, 40.3% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 0.64 - 0.76 (m, 4 H), 1.45 - 1.56 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.82 (d, J = 4.02 Hz, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 4.46 (s, 3 H), 5.21 (s, 2 H), 7.36 (br. s, 1 H), 7.66 (br. s, 2 H), 8.00 (br. s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.55 - 8.69 (br. s, 1 H); LC-MS (ES): m/z = 483.2 [M+H]+
단계 2
(E)-1-(클로로메틸)-6-((시클로프로판카르보닐)이미노)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-N-메틸-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00020
0℃에서 디클로로메탄 (2.5 mL) 중 (E)-6-((시클로프로판카르보닐)이미노)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-N-메틸-1-((메틸티오)메틸)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (0.100 g, 0.207 mmol)의 용액에, 술푸릴 클로라이드 (0.084 mL, 1.036 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 진공 하에 30℃에서 농축시켜 표제 화합물 (0.110 g, 0.198 mmol, 95% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 그대로 사용하였다. LC-MS (ES): m/z = 471.2 [M+H]+
단계 3
(E)-(2-((시클로프로판카르보닐)이미노)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-5-(메틸카르바모일)피리딘-1(2H)-일)메틸 3-(2-((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)-4,6-디메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
Figure pct00021
0℃에서 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 (E)-1-(클로로메틸)-6-((시클로프로판카르보닐)이미노)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-N-메틸-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (0.110 g, 0.234 mmol) 및 DIPEA (0.245 mL, 1.402 mmol)의 용액에, 3-(2-((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)-4,6-디메틸페닐)-3-메틸부탄산 (0.169 g, 0.350 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 진공 하에 30℃에서 농축시켜 조 생성물을 갈색 검으로서 수득하였다. RP-HPLC 정제 (정제용 칼럼: 엑스-브리지 페닐 (250 x 19 mm; 5 마이크로미터), 이동상 A: 4.5 pH를 갖는 물 중 10 mM 아세트산암모늄, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 18 mL/분, 구배: 0/30, 15/80)하여 표제 화합물 (0.115 g, 0.119 mmol, 50.8% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.55 - 0.69 (m, 4 H), 1.49 (s, 7 H), 2.01 - 2.08 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.77 (d, J = 4.15 Hz, 3 H), 2.91 (s, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 4.46 (s, 3 H), 5.11 (d, J = 8.31 Hz, 4 H), 5.88 (br. s, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 7.23 - 7.40 (m, 10 H), 7.51 - 7.60 (m, 1 H), 7.66 (br. s, 1 H), 7.90 (br. s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.49 - 8.58 (m, 1 H), 10.79 (s, 1 H); LC-MS (ES): m/z = 917.4 [M+H]+
단계 4
(E)-(2-((시클로프로판카르보닐)이미노)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-5-(메틸카르바모일)피리딘-1(2H)-일)메틸 3-(2,4-디메틸-6-(포스포노옥시)페닐)-3-메틸부타노에이트
Figure pct00022
0℃에서 1,2-디클로로에탄 (4 mL) 중 (E)-(2-((시클로프로판카르보닐)이미노)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-5-(메틸카르바모일)피리딘-1(2H)-일)메틸 3-(2-((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)-4,6-디메틸페닐)-3-메틸부타노에이트 (0.090 g, 0.098 mmol)의 용액에 TFA (0.756 mL, 9.82 mmol) 및 아니솔 (0.536 mL, 4.91 mmol)을 첨가하였다. 50℃에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하여 조 생성물을 수득하였다. RP HPLC 정제 (정제용 칼럼: 선파이어 C18 (150 x 19 mm; 5 마이크로미터), 이동상 A: 물 중 10 mM 아세트산암모늄, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 18 mL/분, 구배: 0/10, 25/100) 후, 표제 화합물 (0.015 g, 0.020 mmol, 20.52% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.73 - 0.97 (m, 4 H), 1.31 - 1.67 (m, 6 H), 1.83 - 1.95 (m, 3 H), 2.09 - 2.29 (m, 4 H), 2.73 - 3.00 (m, 3 H), 3.09 - 3.21 (m, 2 H), 3.72 - 3.83 (m, 3 H), 4.35 - 4.54 (m, 3 H), 5.79 - 5.96 (m, 2 H), 6.17 - 6.27 (m, 1 H), 6.97 - 7.06 (m, 1 H), 7.43 - 7.52 (m, 2 H), 7.59 - 7.70 (m, 1 H), 7.81 - 7.92 (m, 1 H), 8.71 - 8.79 (m, 1 H). LC-MS (ES): m/z = 737.2 [M+H]+; HPLC RT 및 순도: 6.410분 및 98.91% (방법 A) & 7.749분 및 98.89% (방법 B).
실시예 4
Figure pct00023
단계-1
€-6-((시클로프로판카르보닐)이미노)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-1-((메틸티오)메틸)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00024
DMF (10 mL) 중 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)니코틴아미드 (0.500 g, 1.175 mmol) 및 탄산칼륨 (0.975 g, 7.05 mmol)의 혼합물에, 클로로메틸 메틸 술피드 (0.970 mL, 11.75 mmol) 및 아이오딘화나트륨 (0.881 g, 5.88 mmol)을 첨가하였다. 질소 하에 50℃에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물의 RP-HPLC 정제 (정제용 칼럼: 선파이어 C18 (150 x 4.6 mm; 5 마이크로미터), 이동상 A: 10 mM 아세트산암모늄, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 1.0 mL/분, 구배: 0/10, 20/100)로 표제 화합물 (0.210 g, 0.424 mmol, 36.1% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.58 - 0.79 (m, 4 H), 1.52 - 1.58 (m, 1 H), 2.07 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 4.46 (s, 3 H), 5.21 (s, 2 H), 7.35 (t, J = 7.80 Hz, 1H), 7.60 (br. S, 1H), 7.66 (d, J = 7.93 Hz, 1 H), 7.90 - 8.04 (br. S, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.56 - 8.65 (br. S, 1 H), 10.71 (br. S, 1 H); LC-MS (ES): m/z = 486.2 [M+H]+
단계 2
€-1-(클로로메틸)-6-((시클로프로판카르보닐)이미노)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드
Figure pct00025
0℃에서 디클로로메탄 (2.5 mL) 중 €-6-((시클로프로판카르보닐)이미노)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-N-메틸-1-((메틸티오)메틸)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (0.100 g, 0.206 mmol)의 용액에, 술푸릴 디클로라이드 (0.083 mL, 1.030 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 30℃에서 농축시켜 표제 화합물 (0.112 g, 0.199 mmol, 96% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 그 다음 단계에서 그대로 사용하였다. LC-MS (ES): m/z = 474.2 [M+H]+
단계 3
€-(2-((시클로프로판카르보닐)이미노)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-5-((메틸-d3)카르바모일)피리딘-1(2H)-일)메틸 3-(2-((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)-4,6-디메틸페닐)-3-메틸부타노에이트
Figure pct00026
0℃에서 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 €-1-(클로로메틸)-6-((시클로프로판카르보닐)이미노)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-N-메틸-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (0.112 g, 0.199 mmol), 및 DIPEA (0.208 mL, 1.191 mmol)의 용액에, 3-(2-((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)-4,6-디메틸페닐)-3-메틸부탄산 (0.144 g, 0.298 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 30℃에서 농축시켰다. 잔류물을 RP-HPLC 정제 (정제용 칼럼: 키네텍스 C18 (150 x 4.6 mm; 5 마이크로미터), 이동상 A: 10 mM 아세트산암모늄, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 1.0 mL/분, 구배: 0/30, 20/100, 25/100, 28/30, 33/30)에 의해 정제하여 표제 화합물 (0.060 g, 0.063 mmol, 31.5% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 0.55 - 0.69 (m, 4 H), 1.49 (s, 7 H), 2.05 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.91 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 4.46 (s, 3 H), 5.09 (s, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 5.89 (br. S, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 7.23 - 7.41 (m, 10 H), 7.57 (d, J = 6.00 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 7.91 (br. S, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.50 (br. S, 1 H), 10.79 (br. S, 1 H); LC-MS (ES): m/z = 920.4 [M+H]+
단계 4
€-(2-((시클로프로판카르보닐)이미노)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-5-((메틸-d3)카르바모일)피리딘-1(2H)-일)메틸 3-(2,4-디메틸-6-(포스포노옥시)페닐)-3-메틸부타노에이트
Figure pct00027
0℃에서 1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중 €-(2-((시클로프로판카르보닐)이미노)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-5-((메틸-d3)카르바모일)피리딘-1(2H)-일)메틸 3-(2-((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)-4,6-디메틸페닐)-3-메틸부타노에이트 (0.045 g, 0.049 mmol)의 용액에 TFA (0.377 mL, 4.89 mmol) 및 아니솔 (0.267 mL, 2.446 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. RP-HPLC 정제 (정제용 칼럼: 선파이어 C18 (150 x 19 mm; 5 마이크로미터), 이동상 A: 물 중 0.1% HCOOH, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 18 mL/분, 구배: 0/30, 10/45)로 표제 화합물 (0.014 g, 0.018 mmol, 37.5% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.79 - 0.88 (m, 4 H), 1.50 (s, 6 H), 1.95 (s, 3 H), 2.12 (br. S, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 3.16 (br. S, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 4.48 (s, 3 H), 5.90 (s, 2 H), 6.30 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 8.03 Hz, 2 H), 7.66 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 6.53 Hz, 1 H), 8.80 (s, 1 H), 10.10 (br. S, 1 H), 11.67 (br. S, 1 H); LC-MS (ES): m/z = 740.4 [M+H]+; HPLC RT 및 순도: 6.386분 및 97.03% (방법 A) & 7.746분 및 97.45% (방법 B).
실시예 5
Figure pct00028
단계 1
메틸 4-((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)-3-메톡시벤조에이트
Figure pct00029
디클로로메탄 (30 mL) 중 메틸 4-히드록시-3-메톡시벤조에이트 (3.000 g, 16.47 mmol)의 용액에 디벤질-N,N-디이소프로필포스포르아미다이트 (8.30 mL, 24.70 mmol)에 이어서 1H-테트라졸 (73.0 mL, 24.70 mmol)(아세토니트릴 중 0.45 M)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 냉각시켰다. H2O2 (5.05 mL, 165 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켜 아세토니트릴을 제거하고, 나머지 수성 층을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 물질을 이스코 [실리카 겔 60-120 메쉬, 칼럼 크기 80 g, 용리액으로서 헥산 중 에틸 아세테이트]에 의해 정제하였다. 생성물을 헥산 중 30% 에틸 아세테이트로 용리시켜 표제 화합물 (8.200 g, 15.94 mmol, 97% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.84 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 5.16 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 7.25 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.31-7.37 (m, 10H), 7.57 (d, J = 9.20 Hz, 2H).; LC-MS (ES): m/z = 443.2 [M+H]+
단계 2
4-((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)-3-메톡시벤조산
Figure pct00030
테트라히드로푸란 (30 mL) 및 물 (30 mL) 중 메틸 4-((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)-3-메톡시벤조에이트 (3.000 g, 5.83 mmol)의 용액에 0℃에서 LiOH (0.279 g, 11.66 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 수성 층을 1.5 N HCl 용액을 사용하여 산성화시키고 (pH ~1), 에틸 아세테이트 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수 용액으로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.700 g, 1.746 mmol, 29.9% 수율)을 무색 검으로서 수득하였다. 조 생성물을 그대로 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.80 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 5.20 (s, 2H), 6.85 (dd, J = 2.40, 6.40 Hz, 1H), 7.40-7.52 (m, 10H), 7.53 (dd, J = 2.00, 8.40 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 12.60 (br. s, 1H). LC-MS (ES): m/z = 429.0 [M+H]+
단계 3
(E)-(2-((시클로프로판카르보닐)이미노)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-5-((메틸-d3)카르바모일)피리딘-1(2H)-일)메틸 4-((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)-3-메톡시벤조에이트
Figure pct00031
0℃에서 테트라히드로푸란 (5 mL) 중 (E)-1-(클로로메틸)-6-((시클로프로판카르보닐)이미노)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (0.100 g, 0.211 mmol) 및 DIPEA (0.221 mL, 1.266 mmol)의 용액에, 4-((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)-3-메톡시벤조산 (0.205 g, 0.211 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 30℃에서 농축시켜 조 생성물을 담갈색 오일로서 수득하였다. RP-HPLC 정제 (정제용 칼럼: 선파이어 C18 (150 x 19 mm; 5 마이크로미터), 이동상 A: 물 중 0.1% 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 18 mL/분, 구배: 0/10, 10/45)로 표제 화합물 (0.040 g, 0.026 mmol, 12.26% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES): m/z = 866.2 [M+H]+
단계 4
(E)-(2-((시클로프로판카르보닐)이미노)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-5-((메틸-d3)카르바모일)피리딘-1(2H)-일)메틸 3-메톡시-4-(포스포노옥시)벤조에이트
Figure pct00032
1,2-디클로로에탄 (2 mL) 중 (E)-(2-((시클로프로판카르보닐)이미노)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-5-((메틸-d3)카르바모일)피리딘-1(2H)-일)메틸 4-((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)-3-메톡시벤조에이트 (0.070 g, 0.081 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA (0.623 mL, 8.08 mmol)에 이어서 아니솔 (0.442 mL, 4.04 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 후속적으로 진공 하에 농축시켜 조 생성물을 갈색 검으로서 수득하였다. RP-HPLC 정제 (정제용 칼럼: 선파이어 C18 (150 x 19 mm; 5 마이크로미터), 이동상 A: 물 중 0.1% 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 18 mL/분, 구배: 0/10, 10/35)로 표제 화합물 (0.026 g, 0.038 mmol, 46.4% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.66 - 0.81 (m, 4 H), 1.71 (br. s, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 4.46 (s, 3 H), 6.27 (br. s, 2 H), 7.38 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 7.48 - 7.56 (m, 3 H), 7.61 - 7.68 (m, 1 H), 7.71 - 7.86 (m, 2 H), 8.74 - 8.93 (m, 2 H), 11.01 - 11.03 (m, 1 H); LC-MS (ES): m/z = 686.2 [M+H]+; HPLC RT 및 순도: 10.082분 및 99.31% (방법 A) &11.877분 및 98.83% (방법 B).
실시예 6
Figure pct00033
(E)-(2-((시클로프로판카르보닐)이미노)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-5-((메틸-d3)카르바모일)피리딘-1(2H)-일)메틸 1-히드록시시클로프로판-1-카르복실레이트
Figure pct00034
0℃에서 테트라히드로푸란 (2 mL) 중 (E)-1-(클로로메틸)-6-((시클로프로판카르보닐)이미노)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (0.025 g, 0.032 mmol) 및 DIPEA (0.033 mL, 0.190 mmol)의 용액에 1-히드록시시클로프로판카르복실산 (3.88 mg, 0.038 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 30℃에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. RP-HPLC 정제 (정제용 칼럼: 선파이어 (150 x 4.6 mm; 5 마이크로미터), 이동상 A: 물 중 0.1% 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 1.0 mL/분, 구배: 0/10, 20/100)하여 표제 화합물 (0.011 g, 0.019 mmol, 59.9% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 - 0.94 (m, 4 H), 1.04 - 1.09 (m, 2 H), 1.19 - 1.24 (m, 2 H), 2.07 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 4.46 (s, 3 H), 6.19 (br. s, 2 H), 6.42 (br. s, 1 H), 7.41 - 7.50 (m, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.90 (br. s, 1 H), 9.01 (br. s, 1 H), 9.09 (br. s, 1 H), 10.94 (br. s, 1 H), 11.51 (br. s, 1 H); LC-MS (ES): m/z = 540.2 [M+H]+; HPLC RT 및 순도: 10.047분 및 93.15% (방법 A) & 12.826분 및 91.08% (방법 B).
실시예 7
Figure pct00035
((6-(시클로프로판카르복스아미도)-3-((메틸-d3)카르바모일)피리다진-4-일)(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)메틸 (2-(2-메톡시에톡시)에틸) 히드로겐 포스페이트
Figure pct00036
DMF (0.5 mL) 중 ((6-(시클로프로판카르복스아미도)-3-((메틸-d3)카르바모일)피리다진-4-일)(2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)메틸 디히드로겐 포스페이트 (30 mg, 0.056 mmol, 1 당량)의 용액에, 2-(2-메톡시에톡시)에탄올 (8.08 mg, 0.067 mmol, 1.200 당량), EDC (10.74 mg, 0.056 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 조 생성물을 RP HPLC (정제용 칼럼: 선파이어 C18 (19 x 250 mm; 5 마이크로미터), 이동상 A: 물 중 10 mM 아세트산암모늄, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 18 mL/분, 구배: 0/20, 10/35)를 사용하여 정제하였다. 분획을 고진공을 사용하여 30℃에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물의 혼합물 중에 용해시켰다. 생성된 용액을 동결시키고, 12시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물 (15.6 mg, 0.024 mmol, 43.4% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.43 (s, 1 H), 7.83 (br. s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 8.03, 1.51 Hz, 1 H), 7.34 (t, J = 7.78 Hz, 1 H), 6.03 (d, J = 12.05 Hz, 2 H), 3.92 - 3.98 (m, 5 H), 3.55 - 3.63 (m, 7H), 3.48 - 3.52 (m, 2 H), 3.29 (s, 3 H), 1.91 (br.s, 1 H), 0.98 - 1.02 (m, 4 H). LC-MS (ES): m/z = 638.2 [M+H]+; HPLC RT 및 순도: 5.74분 및 99.51% (방법 A) & 5.90분 및 99.44% (방법 B).
실시예 8
Figure pct00037
(E)-(((6-((시클로프로판카르보닐)이미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-3-((메틸-d3)카르바모일)피리다진-1(6H)-일)메톡시)(히드록시)포스포릴)옥시)메틸 피발레이트
Figure pct00038
DMF (1 mL) 중 (E)-(6-((시클로프로판카르보닐)이미노)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-3-((메틸-d3)카르바모일)피리다진-1 (6H)-일)메틸 디히드로겐 포스페이트 (60 mg, 0.112 mmol, 3 당량)의 용액에, DIPEA (0.059 mL, 0.336 mmol), 및 아이오도메틸피발레이트 (81 mg, 0.336 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RP HPLC (정제용 칼럼: 키네텍스 (21.2 x 150 mm; 5 마이크로미터), 이동상 A: 0.1% 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 20 mL/분)를 사용하여 직접 정제하였다. 분획을 고진공을 사용하여 30℃에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물의 혼합물 중에 용해시키고, 동결시키고, 12시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물 (9.42 mg, 0.014 mmol, 12.37% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.38 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 7.72 Hz, 1 H), 7.45 (dd, J = 7.97, 1.51 Hz, 1 H), 7.33 - 7.38 (m, 1 H), 6.05 (d, J = 13.11 Hz, 2 H), 5.41 (d, J = 13.55 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3H), 3.51 (s, 3H), 1.82 (bs, 1 H), 1.07 (s, 9 H), 0.93 - 1.01 (m, 4 H). LC-MS (ES): m/z = 650.2 [M+H]+; HPLC RT 및 순도: 7.045분 및 95.58% (방법 A) & 6.85분 및 95.71% (방법 B).
실시예 9
Figure pct00039
단계 1
4,6-디클로로-N-(메틸-d3)-N-((메틸티오)메틸)니코틴아미드
Figure pct00040
0℃에서 무수 DMF (10 mL) 중 4,6-디클로로-N-(메틸-d3)니코틴아미드 (450 mg, 2.163 mmol)의 교반 용액에 NaH (112 mg, 2.81 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 클로로메틸 메틸 술피드 (230 mg, 2.379 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온이 되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 H2O (1 x 10 mL) 및 포화 NaCl (1 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 콤비플래쉬 (40 g 실리카 겔 칼럼; 용리액으로서 석유 에테르: 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 석유 에테르 중 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 용리시켰다. 목적 분획을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (350 mg, 1.109 mmol, 46.2% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 2.17 (s, 3H), 4.37 (s, 1H), 4.68 (br. s 1H), 7.96 (d, J = 10.80 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 6.90 Hz, 1H). LC-MS (ES): m/z = 268.0 [M+H]+
단계 2
6-클로로-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-N-((메틸티오)메틸)니코틴아미드
Figure pct00041
무수 THF (10 mL) 중 2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)아닐린 (260 mg, 1.267 mmol) 및 4,6-디클로로-N-(메틸-d3)-N-((메틸티오)메틸)니코틴아미드 (340 mg, 1.267 mmol)의 교반 용액에 THF 중 1M LiHMDS (3.17 mL, 3.17 mmol)를 실온에서 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액 (50 mL)으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 H2O (1 x 30 mL), 및 포화 NaCl 용액 (1 x 30 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (550 mg, 1.032 mmol, 81% 수율)을 갈색 반고체로서 수득하였다. LC-MS (ES): m/z = 437.2 [M+H]+
단계 3
6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-N-((메틸티오)메틸)니코틴아미드
Figure pct00042
밀봉된 튜브에서, 무수 디옥산 (10 mL) 중 6-클로로-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-N-((메틸티오)메틸)니코틴아미드 (550 mg, 1.259 mmol), 시클로프로판카르복스아미드 (118 mg, 1.385 mmol), Cs2CO3 (1230 mg, 3.78 mmol), xantphos (146 mg, 0.252 mmol) 및 Pd2(dba)3 (115 mg, 0.126 mmol)의 교반 현탁액을 질소 기체로 퍼징한 다음 밀봉하였다. 혼합물을 밤새 110℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 하고, 에틸 아세테이트 (25 mL)로 희석하였다. 흑색 현탁액을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 층을 에틸 아세테이트 (50 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 흑색 반고체로서 수득하였다. 잔류물을 콤비플래쉬 (40 g 실리카 겔 칼럼; 용리액으로서 MeOH: 클로로포름)를 사용하여 정제하였다. 목적 생성물을 클로로포름 중 4% MeOH를 사용하여 용리시켰다. 목적 분획을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (500 mg, 0.875 mmol, 69.5% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.63 - 0.77 (m, 4 H), 1.97 - 1.99 (m, 1 H), 2.07 (br. s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 4.45 (s, 3 H), 4.67 (s, 2 H), 7.32 (t, J = 7.78 Hz, 1 H), 7.60 - 7.63 (m, 2 H), 8.00 (s, 1H), 8.16 (s, 1 H), 8.48 - 8.51 (m, 1 H), 10.76 (s, 1 H); LC-MS (ES): m/z = 486.2 [M+H]+
단계 4
(6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)니코틴아미도)메틸 디히드로겐 포스페이트
Figure pct00043
무수 THF (5 mL) 중 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-N-((메틸티오)메틸)니코틴아미드 (100 mg, 0.206 mmol)의 교반 용액에 분말 분자체 (15 mg) 및 NIS (93 mg, 0.412 mmol)를 첨가하였다.
반응 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하고, 인산 (605 mg, 6.18 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, 0℃로 냉각시켰다. MeOH (1 mL)를 첨가한 다음, pH를 포화 Na2CO3 용액을 첨가함으로써 대략 8로 조정하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 층을 THF (20 mL)로 세척하였다. 여과물을 고진공 하에 30℃에서 농축시켜 조 생성물을 반고체로서 수득하였다. 조 화합물을 역상 정제용 HPLC (정제용 칼럼: 이너트실(INERTSIL) ODS (250 x 19 mm; 3.5마이크로미터), 이동상 A: 물, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 17 mL/분, 구배: 0/0, 12/20)에서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 정제용 분획을 고진공 하에 30℃에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물의 혼합물 중에 용해시키고, 용액을 24시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물 (40 mg, 0.068 mmol, 33.1% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 0.89 - 0.98 (m, 4 H), 1.83 (m, 1 H), 3.63 - 3.67 (m, 3 H), 4.45 - 4.49 (m, 3H), 5.04 - 5.13 (m, 2 H), 7.36 - 7.46 (m, 1 H), 7.54 - 7.63 (m, 2 H), 7.71 - 7.81 (m, 1 H), 8.24 - 8.31 (m, 1 H). LC-MS (ES): m/z = 536.2 [M+H]+; HPLC RT 및 순도: 5.918분 및 99.73% (방법 A) & 5.748분 및 99.68% (방법 B).
실시예 10
Figure pct00044
단계 1
(2-(메틸아미노)피리딘-3-일)메틸-N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리시네이트
Figure pct00045
무수 DCM (2 mL) 중 (2-(메틸아미노)피리딘-3-일)메탄올 (100 mg, 0.724 mmol)의 교반 용액에 2-( (tert-부톡시카르보닐) (메틸)아미노)아세트산 (137 mg, 0.724 mmol), EDC (180 mg, 0.941 mmol) 및 최종적으로 DMAP (88 mg, 0.724 mmol)를 첨가하였다.
반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 H2O, 및 포화 NaCl로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬 (12 g 실리카 겔 칼럼; 석유 에테르 중 40% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (210 mg, 0.563 mmol, 78% 수율)을 갈색 반고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 - 1.40 (m, 9 H), 2.82 - 2.87 (m, 6 H), 4.00 (m, 2 H), 4.99 (d, J = 14.56 Hz, 2 H), 6.18 (br. s, 1 H), 6.51 (dd, J = 7.03, 5.02 Hz, 1 H), 7.37 - 7.43 (m, 1 H), 8.03 (dd, J = 5.02, 1.51 Hz, 1 H); LC-MS (ES): m/z = 310.2 [M+H]+
단계 2
(2-(((클로로메톡시)카르보닐)(메틸)아미노)피리딘-3-일)메틸 N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸글리시네이트
Figure pct00046
0℃에서 무수 DCM (3 mL) 중 (2-(메틸아미노)피리딘-3-일)메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)아세테이트 (220 mg, 0.711 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (0.621 mL, 3.56 mmol)를 첨가하고, 이어서 클로로메틸 클로로포르메이트 (275 mg, 2.133 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 H2O 및 포화 NaCl로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬 (12 g 실리카 겔 칼럼; 석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 0.428 mmol, 60.2% 수율)을 황색 반고체로서 수득하였다. LC-MS (ES): m/z = 402.2 [M+H]+
단계 3
(E)-(2-((((2-((시클로프로판카르보닐)이미노)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-5-(메틸카르바모일)피리딘-1(2H)-일)메톡시)카르보닐)(메틸)아미노)피리딘-3-일)메틸 메틸글리시네이트 트리플루오로아세트산 아세테이트
Figure pct00047
무수 아세토니트릴 (2.5 mL) 중 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-N-메틸니코틴아미드 (150 mg, 0.355 mmol)의 교반 용액에 K2CO3 (147 mg, 1.065 mmol), (2-(((클로로메톡시)카르보닐)(메틸)아미노)피리딘-3-일)메틸 2-((tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)아세테이트 (428 mg, 1.065 mmol) 및 후속적으로 아이오딘화나트륨 (186 mg, 1.243 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 질소 분위기 하에 30시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 H2O 및 포화 NaCl로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 조 화합물을 모노-알킬화 및 디-알킬화 생성물의 혼합물로서 갈색 반고체로서 수득하였다. 무수 DCM (5 mL) 중 이 조 혼합물 (400 mg, 0.170 mmol)에 0℃에서 디옥산 중 4M HCl (5 mL, 20.00 mmol)을 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 조 화합물을 역상 정제용 HPLC (정제용 칼럼: 시메트리 C8 (300 x 19 mm; 7 마이크로미터), 이동상 A: 물 중 0.1% TFA, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 18 mL/분, 구배: 0/10, 5/20)에 의해 정제하였다. 정제용 분획을 고진공 하에 30℃에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물의 혼합물 중에 용해시키고, 용액을 동결건조시켜 표제 화합물 (20 mg, 0.024 mmol, 13.94% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 0.95 - 1.02 (m, 4 H) 1.92 - 2.02 (m, 1 H) 2.77 (s, 3 H) 2.99 (s, 3 H) 3.37 - 3.45 (m, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 4.04 - 4.11 (m, 2 H) 4.49 (s, 3 H) 5.14 - 5.34 (m, 2 H) 6.09 - 6.38 (m, 2 H) 7.42 - 7.56 (m, 2 H) 7.65 - 7.80 (m, 2 H) 7.99 - 8.09 (m, 2 H) 8.45 - 8.57 (m, 1 H) 8.70 - 8.94 (m, 1 H). LC-MS (ES): m/z = 688.2 [M+H]+; HPLC RT 및 순도: 8.827분 및 99.49% (방법 A) & 11.610분 및 95.18% (방법 B).
실시예 11
Figure pct00048
단계 1
메틸 4-(((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)메틸)벤조에이트
Figure pct00049
아세토니트릴 중 메틸 4-(히드록시메틸)벤조에이트 (2 g, 12.04 mmol) 및 테트라졸 (27.3 g, 24.07 mmol)의 교반 용액에 디벤질디이소프로필을 첨가하였다.
포스포르아미다이트 (4.16 g, 12.04 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, H2O2 (2.108 mL, 24.07 mmol)를 적가하였다. 0℃에서 20분 동안 교반한 후, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 H2O, 및 포화 NaCl로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 콤비플래쉬 (40 g 실리카 겔 칼럼; 용리액으로서 석유 에테르 중 25% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하였다. 목적 분획을 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (3.0 g, 5.63 mmol, 46.8% 수율)을 갈색 반고체로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.92 (s, 3H), 4.99 - 5.08 (m, 6H), 7.29 - 7.38 (m, 10H), 7.42 (dd, J = 5.70, 7.50 Hz, 2H), 7.45 - 8.05 (m, 2H).
단계 2
4-(((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)메틸)벤조산
Figure pct00050
0℃에서 THF (10 mL) 중 메틸 4-(((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)메틸)벤조에이트 (1 g, 2.345 mmol)의 교반 용액에 물 (10 mL) 중 LiOH (0.112 g, 4.69 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1.5 N HCl 용액 (20 mL)으로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 H2O 및 포화 NaCl로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (600 mg, 0.757 mmol, 32.3% 수율)을 갈색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 그대로 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 8.02 (d, J = 8.00 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 10H), 5.10 - 5.04 (m, 4H), 4.70 (s, 2H).
단계 3
(E)-(2-((시클로프로판카르보닐)이미노)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-5-(메틸카르바모일)피리딘-1(2H)-일)메틸 4-(((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)메틸)벤조에이트
Figure pct00051
0℃에서 무수 THF (2.5 mL) 중 (E)-1-(클로로메틸)-6-((시클로프로판카르보닐)이미노)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-N-메틸-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (50 mg, 0.106 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (0.037 mL, 0.212 mmol)에 이어서 4-(((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)메틸)벤조산 (43.8 mg, 0.106 mmol)을 첨가하였다.
반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 물 (5 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 H2O (1 x 10 mL), 및 포화 NaCl (1 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 역상 정제용 HPLC (정제용 칼럼: 선파이어 C18 (150 x 19 mm; 5 마이크로미터), 이동상 A: 물 중 10 mM 아세트산암모늄, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 18 mL/분, 구배: 0/30, 10/70)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 정제용 분획을 고진공 하에 30℃에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물의 혼합물 중에 용해시키고, 24시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물 (20 mg, 0.023 mmol, 21.80% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ 0.69 - 714 (m, 2 H), 0.91 - 093 (m, 2 H), 1.61 - 1.7 (m, 1 H), 2.94 (s, 3 H), 3.82 (s, 3 H), 4.45 (s, 3 H), 5.02 (s, 2 H), 5.05 (s, 2 H), 5.07 (s, 2 H), 6.32 (s, 2 H), 7.31 - 7.40 (m, 11 H), 7.40 (d, J = 9.04 Hz, 3 H), 7.70 (d, J = 7.53 Hz, 1 H), 7.79 (s, 2 H), 7.99 (d, J = 8.03 Hz, 2 H), 8.52 (s, 1 H); LC-MS (ES): m/z = 847.2 [M+H]+
단계 4
(E)-(2-((시클로프로판카르보닐)이미노)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-5-(메틸카르바모일)피리딘-1(2H)-일)메틸 4-((포스포노옥시)메틸)벤조에이트
Figure pct00052
무수 DCE (0.7 mL) 중 (E)-(2-((시클로프로판카르보닐)이미노)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-5-(메틸카르바모일)피리딘-1(2H)-일)메틸 4-(((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)메틸)벤조에이트 (20 mg, 0.024 mmol)의 교반 용액에 아니솔 (2.58 μL, 0.024 mmol)에 이어서 TFA (1.820 μL, 0.024 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 고진공 하에 농축 건조시켰다. 조 화합물을 역상 정제용 HPLC (정제용 칼럼: 엑스브리지 페닐(Xbridge phenyl) (250 x 19 mm; 5 마이크로미터), 이동상 A: 물 중 0.1% 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 18 mL/분, 구배: 0/20, 6/30)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 정제용 분획을 고진공 하에 30℃에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물의 혼합물 중에 용해시키고, 이를 24시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물 (10 mg, 0.015 mmol, 62.2% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.55 - 0.74 (m, 4 H), 1.45 - 1.51 m, 1 H), 2.82 (d, J = 4.52 Hz, 3 H), 3.75 (br. s, 3 H), 4.46 (s, 3 H), 4.96 (d, J = 7.53 Hz, 2 H), 6.26 (br. s, 2 H), 7.37 (br. s, 1 H), 7.54 (d, J = 8.53 Hz, 2 H), 7.64 (br. s, 1 H), 7.70 (br. s, 1 H), 7.92 (br. s, 1 H), 7.97 (d, J = 8.03 Hz, 2 H), 8.65 (s, 1 H), 8.73 (br. s, 1 H), 10.77 (br. s, 1 H); LC-MS (ES): m/z = 667.2 [M+H]+ ; HPLC RT 및 순도: 4.675분 및 98.23% (방법 A) & 6.088분 및 98.58% (방법 B).
실시예 12
Figure pct00053
단계 1
3-((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)-4-메톡시벤조산
Figure pct00054
0℃에서 무수 아세토니트릴 (10 mL) 중 3-히드록시-4-메톡시벤조산 (300 mg, 1.784 mmol)의 교반 용액에 1H-테트라졸 (91 mg, 2.68 mmol)에 이어서 디벤질디이소프로필포스포르아미다이트 (678 mg, 1.963 mmol)를 적가하였다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, H2O2 (0.312 mL, 3.57 mmol)를 적가하였다. 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 H2O (1 x 10 mL) 및 포화 NaCl (1 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 역상 정제용 HPLC (정제용 칼럼: 선파이어 C18 (150 x 19 mm; 5 마이크로미터), 이동상 A: 물 중 0.1% 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 18 mL/분, 구배: 0/10, 10/55)에서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 정제용 분획을 고진공 하에 30℃에서 농축시켜 표제 화합물 (350 mg, 0.809 mmol, 45.3% 수율)을 연황색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.85 (s, 3 H), 5.16 (s, 2 H), 5.19 (s, 2 H), 7.22 (d, J = 8.31 Hz, 1 H), 7.75 - 7.77 (m, 10 H), 7.80 (d, J = 8.69 Hz, 2 H), 12.88 (br. s, 1 H); LC-MS (ES): m/z = 429.0 [M+H]+
단계 2
(E)-(2-((시클로프로판카르보닐)이미노)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-5-(메틸카르바모일)피리딘-1(2H)-일)메틸 3-((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)-4-메톡시벤조에이트
Figure pct00055
0℃에서 무수 THF (2.5 mL) 중 (E)-1-(클로로메틸)-6-((시클로프로판카르보닐)이미노)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-N-메틸-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (30 mg, 0.064 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (0.1 mL, 0.573 mmol)에 이어서 3-((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)-4-메톡시벤조산 (30.0 mg, 0.070 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 H2O (1 x 10 mL), 및 포화 NaCl (1 x 10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (80 mg, 0.046 mmol, 72.8% 수율)을 갈색 반고체로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 반응에 그대로 사용하였다. LC-MS (ES): m/z = 863.5 [M+H]+
단계 3
(E)-(2-((시클로프로판카르보닐)이미노)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-5-(메틸카르바모일)피리딘-1(2H)-일)메틸 4-메톡시-3-(포스포노옥시)벤조에이트
Figure pct00056
무수 DCE (2.5 mL) 중 (E)-(2-((시클로프로판카르보닐)이미노)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-5-(메틸카르바모일)피리딘-1(2H)-일)메틸 3-((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)-4-메톡시벤조에이트 (80 mg, 0.046 mmol)의 교반 용액에 실온에서 아니솔 (0.1 mL, 0.915 mmol)에 이어서 TFA (0.2 mL, 2.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고진공 하에 농축 건조시켰다. 조 화합물을 역상 정제용 HPLC (정제용 칼럼: 키네틱스 C18 (150 x 19 mm; 5 마이크로미터), 이동상 A: 물 중 0.1% 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 18 mL/분, 구배: 0/10, 10/35)에서 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 정제용 분획을 고진공 하에 30℃에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물의 용매 혼합물 중에 용해시키고, 용액을 24시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물 (10 mg, 0.014 mmol, 31.0% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.80 - 0.82 (m, 4 H), 1.99 - 2.00 (m, 1 H), 2.83 (d, J = 4.52 Hz, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 4.46 (s, 3 H), 6.38 (br. s, 2 H), 7.03-7.45 (m, 4 H), 7.66-7.73 (m, 2 H), 7.84 (br. s, 1 H), 8.03 (s., 1 H), 9.03 - 9.24 (m, 1 H), 11.35 (br. s, 1 H); LC-MS (ES): m/z = 683.2 [M+H]+; HPLC RT 및 순도: 10.551분 및 98.75% (방법 A) & 12.137분 및 98.30% (방법 B).
실시예 13
Figure pct00057
단계 1
(E)-(2-((시클로프로판카르보닐)이미노)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-5-((메틸-d3)카르바모일)피리딘-1(2H)-일)메틸 4-(((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)메틸)벤조에이트
Figure pct00058
0℃에서 무수 THF (2.5 mL) 중 (E)-1-(클로로메틸)-6-((시클로프로판카르보닐)이미노)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (80 mg, 0.169 mmol)의 교반 용액에 DIPEA (0.059 mL, 0.338 mmol)에 이어서 4-(((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)메틸)벤조산 (104 mg, 0.253 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 H2O (1 x 10 mL) 및 포화 NaCl (1 x 10 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 화합물을 역상 정제용 HPLC (정제용 칼럼: 엑스-브리지 페닐 (250 x 19 mm; 5 마이크로미터), 이동상 A: 물 중 10 mM 아세트산암모늄, 이동상 B: 아세토니트릴, 유량: 18 mL/분, 구배: 0/30, 10/67)에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 정제용 분획을 고진공 하에 30℃에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물의 혼합물 중에 용해시키고, 용액을 24시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물 (30 mg, 0.034 mmol, 20.08% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. LC-MS (ES): m/z = 850.4 [M+H]+
단계 2
(E)-(2-((시클로프로판카르보닐)이미노)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-5-((메틸-d3)카르바모일)피리딘-1(2H)-일)메틸 4-((포스포노옥시)메틸)벤조에이트
Figure pct00059
무수 DCE (2.5 mL) 중 (E)-(2-((시클로프로판카르보닐)이미노)-4-((2-메톡시-3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)페닐)아미노)-5-((메틸-d3)카르바모일)피리딘-1(2H)-일)메틸 4-(((비스(벤질옥시)포스포릴)옥시)메틸)벤조에이트 (30 mg, 0.035 mmol)의 교반 용액에 실온에서 아니솔 (0.1 mL, 0.915 mmol)에 이어서 TFA (0.2 mL, 2.60 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 고진공 하에 농축 건조시켰다. 조 화합물을 완충제로서 포름산을 사용하여 역상 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 정제용 분획을 고진공 하에 30℃에서 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 및 물의 혼합물 중에 용해시키고, 용액을 24시간 동안 동결건조시켜 표제 화합물 (10 mg, 0.015 mmol, 41.5% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.62 - 0.82 (m, 4 H), 1.65 - 1.75 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 4.46 (s, 3 H), 4.98 (d, J = 7.53 Hz, 2 H), 6.33 (br. s, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 7.41 (d, J = 8.03 Hz, 1 H), 7.55 (d, J = 8.03 Hz, 2 H), 7.77 (br. s, 2 H), 7.99 (d, J = 8.03 Hz, 2 H), 8.85 (br. s, 2 H), 11.05 (br. s, 1 H); LC-MS (ES): m/z = 670.2 [M+H]+ ; HPLC RT 및 순도: 11.080분 및 98.35% (방법 A) & 11.919분 및 98.66% (방법 B).
실시예 14
표 1
Figure pct00060
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 실시예 1의 화합물을 래트에게 PO 투여하여, 투여 후 임의의 순환 전구약물이 존재하는지 여부를 결정하였다. 치료 용량 (5 및 25 mpk)에서, 전구약물에 대한 노출이 관찰되지 않는 것으로 밝혀졌다. 또한, 150 mpk 용량에서 0.05% 미만의 전구약물이 나타난 것으로 나타났다. 따라서, 이는 전구약물이 생체내에서 모 약물로 전환된다는 것을 보여준다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식의 화합물.
    Figure pct00061

    Figure pct00062

    Figure pct00063
  2. 제1항에 있어서, 하기 화학식의 화합물 또는 그의 염인 화합물.
    Figure pct00064

    Figure pct00065

    Figure pct00066
  3. 제1항에 있어서, 하기 화합물인 화합물.
    Figure pct00067

    Figure pct00068
  4. 제1항에 있어서, 하기 화합물인 화합물.
    Figure pct00069
  5. 제1항에 따른 1종 이상의 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  6. 염증성 또는 자가면역 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 염증성 또는 자가면역 질환을 치료하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 염증성 또는 자가면역 질환이 다발성 경화증, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 전신 홍반성 루푸스, 건선, 건선성 관절염, 크론병, 쇼그렌 증후군 또는 경피증인 방법.
KR1020227004691A 2019-07-16 2020-07-14 인터류킨의 조정에서의 전구약물 KR20220034853A (ko)

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