JP2022541772A - インターロイキンの調節におけるプロドラッグ - Google Patents

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Abstract

下記式：TIFF2022541772000071.tif121153の化合物のプロドラッグを開示する。前記プロドラッグは、Tyk-2に作用して、シグナル伝達経路を阻害することによるIL-12、IL-23および/またはIFNαの調節に有用である。

Description

(関連出願の相互参照)
本出願は、2019年6月16日に提出した米国仮出願番号第62/874531号の優先権の利益を求めるものであり、出典明示によりその全てが本明細書に組み込まれる。
(発明の分野)
本発明は、Tyk-2に作用するシグナル伝達阻害を引き起こすことにより、IL-12、IL-23および／またはIFNαの調節を行う際にプロドラッグとして有用な化合物に関する。本明細書において提供されるものは、アミド置換複素環化合物のプロドラッグ、前記化合物を含む組成物およびそれらの使用方法である。本発明はさらに、哺乳動物におけるIL-12、IL-23および／またはIFNαの調節に関連している症状の治療に有用な、少なくとも1つの本発明の化合物を含む医薬組成物に関する。
ヘテロ二量体サイトカイン類のインターロイキン(IL)-12およびIL-23は、共通のp40サブユニットを共有しており、活性化された抗原提示細胞により産生され、自己免疫において重要な役割を果たす2つのエフェクターT細胞系であるTh1およびTh17細胞の分化および増殖に極めて重要である。IL-23は、p40サブユニットおよび固有のp19サブユニットで構成されている。IL-23は、IL-23RおよびIL-12Rβ1から成るヘテロ二量体受容体を介して作用し、炎症促進サイトカイン(例えば、IL-17A、IL-17F、IL-6およびTNF-α)を産生するTh17細胞の生存および増殖に必須である(McGeachy, M.J. et al., "The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies", Semin．Immunol., 19：372-376(2007))。これらのサイトカインは、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患およびループスを含めた多くの自己免疫疾患の病態を媒介するのに極めて重要である。IL-12は、IL-23と共通のp40サブユニットに加えて、p35サブユニットを含んでおり、IL-12Rβ1およびIL-12Rβ2から成るヘテロ二量体受容体を介して作用する。IL-12は、Th1細胞の発生およびIFNγの分泌に必須であって、MHCの発現、B細胞のIgGサブクラスへのクラススイッチングおよびマクロファージの活性化を刺激することにより、免疫において重要な役割を果たすサイトカインである(Gracie, J.A. et al., "Interleukin-12 induces Interferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass", Eur. J. Immunol., 26：1217-1221(1996)；Schroder, K. et al., "Interferon-gamma：an overview of signals, mechanisms and functions", J. Leukoc. Biol., 75(2)：163-189(2004))。
自己免疫におけるp40を含むサイトカイン類の重要性は、p40、p19またはIL-23Rのいずれかを欠損しているマウスが、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、ループスおよび乾癬モデルなどにおいてその疾患を防止するという発見により実証されている(Kyttaris, V.C. et al., "Cutting edge：IL-23 receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice", J. Immunol., 184：4605-4609(2010)；Hong, K. et al., "IL-12, independently of IFN-gamma, plays a crucial role in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder", J. Immunol., 162：7480-7491(1999)；Hue, S. et al., "Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation", J. Exp. Med., 203：2473-2483(2006)；Cua, D.J. et al., "Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the cytokine for autoimmune inflammation of the brain", Nature, 421：744-748(2003)；Murphy, C.A. et al., "Divergent pro- and anti-inflammation roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation", J. Exp. Med., 198：1951-1957(2003))。
ヒトの疾患では、乾癬病変部におけるp40およびp19の高い発現が実測されており、MS患者の脳および活動性クローン病患者の腸粘膜の活動性病変部において、Th17細胞が同定されている(Lee, E. et al, "Increased expression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasis vulgaris", J. Exp. Med., 199：125-130 (2004)；Tzartos, J.S. et al., "Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cells and glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis", Am. J. Pathol., 172：146-155 (2008))。活動性SLE患者におけるp19、p40およびp35のmRNAレベルもまた、非活動性SLE患者のmRNAレベルと比較して有意に高いことが示された(Huang, X. et al., "Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosus patients", Mod. Rheumatol., 17：220-223(2007)), and T cells from lupus patients have a predominant Th1 phenotype(Tucci, M. et al., "Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupus nephritis", Clin. Exp. Immunol., 154：247-254(2008))。
さらに、ゲノムワイド関連解析により、慢性炎症性疾患および自己免疫疾患に関連があり、IL-23およびIL-12経路において機能する因子をコードする多くの遺伝子座が同定されている。これらの遺伝子には、IL23A、IL12A、IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL23R、JAK2、TYK2、STAT3およびSTAT4が挙げられる(Lees, C.W. et al., "New IBD genetics： common pathways with other diseases", Gut, 60：1739-1753 (2011)；Tao, J.H. et al, "Meta-alanysis of TYK2 gene polymorphisms association with susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases", Mol. Biol. Rep., 38：4663-4672 (2011)；Cho, J.H. et al., "Recent insights into the genetics of inflammatory bowel disease", Gastroenterology, 140：1704-1712 (2011))。
実際、IL-12およびIL-23の両方を阻害する抗p40療法ならびにIL-23に特異的な抗p19療法は、乾癬、クローン病、乾癬性関節炎などの疾患における自己免疫の治療に有効であることが示されている(Leonardi, C.L. et al., "PHOENIX 1 study investigators. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis：76-week results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial(PHOENIX 1)", Lancet, 371：1665-1674(2008)；Sandborn, W.J. et al., "Ustekinumab Crohn's Study Group. A randomized trial of Ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with moderate-to-severe Crohn's disease", Gastroenterology, 135：1130-1141(2008)；Gottlieb, A. et al., "Ustekinumab, a human interleukin 12/23 monoclonal antibody, for psoriatic arthritis；randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover trial", Lancet, 373：633-640(2009))。従って、IL-12およびIL-23の作用を阻害する薬剤は、ヒトの自己免疫疾患において治療効果を示すことが期待される。
IFNα類ならびにIFNβ、IFNε、IFNκおよびIFNωを含むI型インターフェロン(IFN)は、ヘテロ二量体IFNα/β受容体(IFNAR)を介して作用する。I型IFNは、細胞性および体液性免疫応答の両方の活性化、ならびに自己抗原の発現および放出の増強を含む自然免疫系および獲得免疫系の両方において多くの効果を示す(Hall, J.C. et al., "Type I interferons：crucial participants in disease amplification in autoimmunity", Nat. Rev. Rheumatol., 6：40-49(2010))。
死に至る可能性が高い自己免疫疾患である全身性エリテマトーデス(SLE)患者では、末梢血単核細胞および罹患臓器におけるインターフェロン(IFN)α(I型インターフェロン)の血清レベルの上昇、またはI型IFN制御遺伝子の発現上昇(いわゆる、IFNαシグネチャー)が、大多数の患者で実証されており(Bennett，L. et al, "Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood", J. Exp. Med., 197：711-723(2003)；Peterson, K.S. et al., "Characterization of heterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles of laser-captured glomeruli", J. Clin. Invest., 113：1722-1733(2004))、またいくつかの研究により、血清IFNαレベルが、疾患の活動度および重症度の両方と相関することが実証されている(Bengtsson, A.A. et al., "Activation of type I interferon system in systemic lupus erythematosus correlates with disease activity but not with antiretroviral antibodies", Lupus, 9：664-671 (2000))。ループスの病態生理におけるIFNαの直接的な役割は、悪性疾患またはウイルス性疾患に罹患した患者にIFNαを投与することにより、ループス様症候群が誘発され得るという所見により実証されている。さらに、ループス易発性マウスにおけるIFNARの欠失により、自己免疫、疾患の重症度および死亡率が強く抑制され(Santiago-Raber, M.L. et al., "Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease in NZB mice", J. Exp. Med., 197：777-788 (2003))、ゲノムワイド関連解析により、ループスに関連があり、IRF5、IKBKE、TYK2およびSTAT4などのI型インターフェロン経路において機能する因子をコードする遺伝子座が同定されている(Deng, Y. et al., "Genetic susceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era", Nat. Rev. Rheumatol., 6：683-692 (2010)；Sandling, J.K. et al., "A candidate gene study of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE", Eur. J. Hum. Genet., 19：479-484 (2011))。ループスに加えて、I型インターフェロンにより媒介される経路の異常な活性化が、シェーグレン症候群および強皮症などのその他の自己免疫疾患の病態生理において重要であるという証拠がある(Baeve, U. et al., "Activation of the type I interferon system in primary Sjoegren's syndrome： a possible etiopathogenic mechanism", Arthritis Rheum, 52：1185-1195 (2005)；Kim, D. et al., "Induction of interferon-alpha by scleroderma sera containing autoantibodies to topoisomerase I： association of higher interferon-alpha activity with lung fibrosis", Arthritis Rheum., 58：2163-2173 (2008))。従って、I型インターフェロン応答の作用を阻害する薬剤は、ヒトの自己免疫疾患において治療効果を示すことが期待される。
チロシンキナーゼ2(Tyk2)は、非受容体チロシンキナーゼのヤヌスキナーゼ(JAK)ファミリーのメンバーであり、マウス(Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes in vivo", J. Immunol., 187：181-189(2011)；Prchal-Murphy, M. et al., "TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon response in vivo", PLoS One, 7：e39141 (2012))およびヒト(Minegishi, Y. et al., "Human tyrosine kinase 2 deficiency reveal its requisite role in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity", Immunity, 25：745-755 (2006))の双方において、IL-12、IL-23およびI型インターフェロン受容体のシグナル伝達カスケードの下流を制御する上で非常に重要であることが示されている。Tyk2は、受容体により誘導される転写因子STATファミリーのメンバーのリン酸化を媒介し、このリン酸化は、STATタンパク質の二量体化およびSTAT依存性の炎症促進性遺伝子の転写を引き起こす必須のシグナルである。Tyk2欠損マウスは、大腸炎、乾癬および多発性硬化症の実験モデルに対して耐性があり、自己免疫および関連疾患においてTyk2を介したシグナル伝達の重要性が実証されている(Ishizaki, M. et al., "Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 Axes In vivo", J.Immunol., 187：181-189 (2011)；Oyamada, A. et al., "Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis", J. Immunol., 183：7539-7546 (2009))。
ヒトでは、不活性なTyk2変異体を発現する個体は、多発性硬化症およびおそらくその他の自己免疫疾患から守られている(Couturier, N. et al., "Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility", Brain, 134：693-703 (2011))。ゲノムワイド関連解析により、その他のTyk2変異体は、クローン病、乾癬、全身性エリテマトーデスおよび関節リウマチなどの自己免疫疾患と関連が有ることが示されており、自己免疫におけるTyk2の重要性をさらに実証するものである(Ellinghaus, D. et al., "Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci"，Am．J. Hum. Genet., 90：636-647 (2012)；Graham, D. et al., "Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families", Rheumatology (Oxford), 46：927-930 (2007)；Eyre, S. et al.、"High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis", Nat. Genet., 44：1336-1340 (2012))。
サイトカインおよび／またはインターフェロンの調節に関与する治療により恩恵を受けることができる症状を考慮すると、IL-12、IL-23および／またはIFNαなどのサイトカインおよび／またはインターフェロンを調節することができる新規化合物、ならびにこれらの化合物を使用する方法は、その治療を必要とする様々な患者に対して広範囲の治療上の実質的利益を提供することが可能である。
米国特許第9,663,467号は、IL-12、IL-23および／またはIFNαの調節に関連する疾患および症状(例えば、自己免疫疾患および炎症性疾患)を治療するために有用な化合物を開示している。この文献は、本出願人に譲渡されており、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
その中で開示される下記化合物：
Figure 2022541772000002
 は、前記標的に対して活性を示す。
米国特許第9,505,748号もまた、IL-12、IL-23および／またはIFNαの調節に関連する疾患および症状(例えば、自己免疫疾患および炎症性疾患)の治療に有用な化合物を開示している。この文献は、本出願人に譲渡されており、その全体は参照により本明細書に組み込まれる。
その中で開示される下記化合物：
Figure 2022541772000003
は、前記標的に対して活性を示す。
理解され得るとおり、患者への上記化合物の送達を改善する必要性が存在する。
出願人は、各々化合物(I)および(II)の投与にとって有用な化合物(I)および(II)のプロドラッグを見出した。本願プロドラッグは、化合物(I)および(II)よりも生理的に重要なpH値において、より優れた溶解性を示しており、驚くべきことに、より広範囲の投与量および／またはより広範囲の医薬剤型による化合物(I)および(II)の投与が可能である。これらのプロドラッグ化合物は、その薬効に重要な、所望の安定性、バイオアベイラビリティ、治療指数および毒性値を有する医薬品としての有用性を示す。
(発明の要約)
本発明は、Tyk2を介したシグナル伝達を阻害することにより、IL-12、IL-23および／またはIFNαの調節因子として有用な化合物(I)および(II)のプロドラッグに関する。
本発明は、本発明の化合物を製造するための方法および中間体も提供する。
本発明は、医薬的に許容される担体および少なくとも1つの本発明の化合物を含む医薬組成物も提供する。
本発明は、Tyk-2を介したシグナル伝達を阻害することにより、IL-12、IL-23および／またはIFNαを調節するための方法であって、前記治療を必要とする宿主に、治療上有効量の本発明の化合物の少なくとも1つを投与することを特徴とする方法を提供するものである。
本発明は、増殖性疾患、代謝性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患を治療するための方法であって、前記治療を必要とする宿主に、治療上有効量の本発明の化合物の少なくとも1つを投与することを特徴とする方法を提供するものである。
好ましい実施形態は、炎症性疾患または障害および自己免疫疾患または障害を治療するための方法である。本発明の目的として、炎症性および自己免疫性の疾患または障害とは、炎症の構成成分または自己免疫の構成成分を有するあらゆる疾患を含む。
別の好ましい実施形態は、II型糖尿病およびアテローム性動脈硬化症を含む、代謝性疾患を治療するための方法である。
本発明は、癌を治療するための医薬品製造における本発明の化合物の使用もまた提供する。
本発明は、治療に用いるための本発明の化合物を提供する。
本発明のこれらの特徴および別の特徴は、開示内容に従って広い形態で記載されるであろう。
本発明は、以下に説明する添付の図面を参照することにより説明される。
図1は、化合物IのプロドラッグのPKを示している。ラットは、以下の記号を用いた下記投与量にてPO投与された：(◇)-5mpk、(□)-25mpkおよび(△)-150mpk。観察される最大血液循環プロドラッグは、親薬物の＜0.05%であった(150mpk投与)。
(本発明の実施形態の詳細な説明)
本発明の第一形態では、下記に示した通りの化合物(I)および(II)のプロドラッグを提供する：
Figure 2022541772000004
および
Figure 2022541772000005
 。
本発明の第二形態では、本発明の以下の化合物：
Figure 2022541772000006
Figure 2022541772000007
Figure 2022541772000008
またはその塩を提供する。
本発明の第三形態では、下記に示した通りの化合物(I)のプロドラッグ：
Figure 2022541772000009
Figure 2022541772000010
 またはその塩を提供する。
本発明の第四形態では、下記に示した通りの化合物(II)のプロドラッグ：
Figure 2022541772000011
またはその塩を提供する。
別の形態では、第一形態の範囲内で例示された実施例から選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩もしくは立体異性体が提供される。
別の形態では、上記のいずれかの形態の範囲内の化合物の任意のサブセットリストから選択される化合物が提供される。
別の実施形態では、1つ以上の式Iの化合物、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物が提供される。
本発明は、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体または希釈剤を含む、Tyk-2に作用してシグナル伝達を阻害することにより、IL-12、IL-23および／またはIFNαの調節に関連した疾患を治療するのに有用な医薬組成物にも関する。
本発明はさらに、IL-12、IL-23および／またはIFNαの調節に関連する疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療上有効量の式Iの化合物を投与することを特徴とする方法に関する。
本発明は、本発明の化合物を製造するための方法および中間体も提供する。
本発明は、増殖性疾患、代謝性疾患、アレルギー性疾患、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療方法(または、これらの疾患を治療するための医薬品製造における本発明の化合物の使用)であって、そのような治療を必要とする宿主に、治療上有効量の少なくとも1つの本発明の化合物を投与することを特徴とする方法を提供するものである。
本発明は、炎症性疾患または自己免疫疾患を治療するための方法(または、これらの疾患を治療するための医薬品製造における本発明の化合物の使用)であって、そのような治療を必要とする患者に、治療上有効量の式Iの化合物を投与することを特徴とする方法を提供するものである。
本発明は、疾患を治療するための方法(または、これらの疾患を治療するための医薬品製造における本発明の化合物の使用)を提供するものであって、そのような治療を必要とする患者に治療上有効量の式Iの化合物を投与することを特徴とし、前記疾患は、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、皮膚ループス、炎症性腸疾患、乾癬、クローン病、乾癬性関節炎、シェーグレン症候群、全身性強皮症、潰瘍性大腸炎、バセドウ病、円板状エリテマトーデス、成人発症スチル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎、Ｉ型糖尿病、インスリン依存性糖尿病、敗血症、敗血症性ショック、細菌性赤痢、膵炎(急性または慢性)、糸球体腎炎、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、重症筋無力症、膵炎(急性または慢性)、強直性脊椎炎、尋常性天疱瘡、グッドパスチャー病、抗リン脂質症候群、特発性血小板減少症、ANCA関連血管炎、天疱瘡群、川崎病、慢性炎症性脱髄性多発神経炎(CIDP)、皮膚筋炎、多発筋炎、ブドウ膜炎、ギラン・バレー症候群、自己免疫性肺炎、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性炎症性眼疾患および慢性脱髄性多発神経炎などである。
本発明は、炎症性疾患または自己免疫疾患を治療するための方法(または、これらの疾患を治療するための医薬品製造における本発明の化合物の使用)を提供するものであって、そのような治療を必要とする患者に、治療上有効量の式Iの化合物を投与することを特徴とし、前記疾患は、全身性エリテマトーデス(SLE)、ループス腎炎、皮膚ループス、クローン病、潰瘍性大腸炎、I型糖尿病、乾癬、関節リウマチ、全身型若年性特発性関節炎、強直性脊椎炎および多発性硬化症から選択される。
本発明は、関節リウマチを治療するための方法(または、関節リウマチの治療のための医薬品製造のための本発明の化合物の使用)を提供するものであって、そのような治療を必要とする患者に治療上有効量の式Iの化合物を投与することを特徴とする方法を提供するものである。
さらに、本発明は、ある症状を治療するための方法(または、これらの症状を治療するための医薬品製造における本発明の化合物の使用)も提供するものであって、そのような治療を必要とする患者に、治療上有効量の式Iの化合物を投与することを特徴とし、前記症状は、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、固形腫瘍、眼球新生血管腫および新生児血管腫、B細胞リンパ腫、全身性エリテマトーデス(SLE)、関節リウマチ、関節症性乾癬、多発性血管炎、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、重症筋無力症、アレルギー性鼻炎、多発性硬化症(MS)、移植拒絶反応、I型糖尿病、膜性腎症、炎症性腸疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性甲状腺炎、寒冷凝集素病および温暖凝集素病、エヴァンズ症候群、溶血性尿毒症症候群/血栓性血小板減少性紫斑病(HUS/TTP)、サルコイドーシス、シェーグレン症候群、末梢神経障害、尋常性天疱瘡および喘息から選択される。
本発明はまた、IL-12、IL-23および／またはIFNα介在性疾患(または、これらの疾患を治療するための医薬品製造における本発明の化合物の使用)の治療方法であって、そのような治療を必要とする患者に、治療上有効量の式Iの化合物を投与することを特徴とする方法を提供するものである。
本発明はまた、IL-12、IL-23および／またはIFNα介在性疾患(または、これらの疾患を治療するための医薬品製造における本発明の化合物の使用)の治療方法を提供するものであって、そのような治療を必要とする患者に、治療上有効量の式Iの化合物を投与することを特徴とし、前記IL-12、IL-23および／またはIFNα介在性疾患は、IL-12、IL-23および／またはIFNαにより調節される疾患である。
本発明はまた、疾患を治療する方法であって、そのような治療を必要とする患者に、別の治療剤と組み合わせて治療上有効量の式Iの化合物を投与することを特徴とする方法を提供する。
本発明は、治療に用いるための本発明の化合物も提供する。
別の実施形態では、式Iの化合物は、例示された化合物、例示された化合物の組み合わせ、または本明細書の別の実施形態から選択される。
別の実施形態では、以下に記載されるアッセイの少なくとも1つにおいて、IC50＜1000nMを有する化合物である。
本発明は、その精神または本質的な属性から逸脱することなく、別の特定の形態で具体化することができる。本発明は、本明細書に記された本発明の好ましい態様および／または実施形態の全ての組合せを包含する。本発明のあらゆる実施形態および全ての実施形態は、さらなるより好ましい実施形態を説明するために、任意の別の実施形態または実施形態と組み合わされてもよいものと理解される。また、好ましい実施形態の個々の要素は、それ自身の独立した好ましい実施形態であることを理解されたい。さらに、実施形態の任意の要素は、追加の実施形態を説明するために、任意の実施形態からの任意の要素および全ての他の要素と組み合わされることを意図している。
発明の詳細な説明
以下に本明細書および添付の特許請求の範囲において用いる用語の定義を示す。特記しない限り、本明細書の基または用語に対して最初に記載した定義は、明細書および特許請求の範囲を通して、その基または用語に個々にまたは他の基の一部として適用する。
本発明の化合物は、１以上の不斉中心を有する場合がある。特記しない限り、本発明の化合物の全てのキラル体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体が、本発明に含まれる。オレフィン、C=N二重結合などの多くの幾何異性体もまた、化合物中に存在し得、そのような全ての安定な異性体は本発明において考慮される。本発明の化合物のシス－およびトランス－幾何異性体は、記載されており、異性体の混合物または分割された異性体として単離してもよい。本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体にて単離され得る。ラセミ体の分割、または光学活性な出発物質からの合成などにより、光学活性体を調製する方法は、当該技術分野で周知である。特定の立体化学または異性体が具体的に示されない限り、構造の全てのキラル体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)、ラセミ体および全ての幾何異性体を意図している。
化合物に対する任意の構成要素または式において、任意の可変基(例えば、R3)が、１回より多く出現する場合、その定義はそれぞれ、他の全ての出現におけるその定義と独立している。それ故、例えば、基が0～2のR3で置換されていることが示されている場合、当該基は、所望により2以下のR3基で置換されていてもよく、R3はそれぞれ、R3の定義から独立して選択される。また、置換基および／または可変基の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限り、許容される。
置換基への結合が、環内の2つの原子をつなぐ結合を横切るように示されている場合、そのような置換基は、その環上のいずれの原子にも結合し得る。置換基が、どの原子を介して記載した式の化合物の残りの部分に結合するのかを示すことなく、そのような置換基が記載されている場合、かかる置換基は、そのような置換基内のあらゆる原子を介して結合していてもよい。置換基および／または可変基の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限り、許容される。
本発明の化合物上に窒素原子(例えば、アミン)が存在する場合、これらは、酸化剤(例えば、MCPBAおよび／または過酸化水素)を用いた処理によって、N-オキシドに変換され、本発明の他の化合物を得ることができる。従って、全ての示されるおよび請求される窒素原子は、示される窒素およびそのN-オキシド(N→O)誘導体いずれも含むと考えられる。
当該技術分野で用いられる慣習に従って、基または置換基のコアまたは骨格構造への結合部位である結合を表現するために、
Figure 2022541772000012
 が本明細書の構造式において用いられる。
2つの文字または記号の間に存在しないダッシュ「－」は、置換基の結合点を示すのに用いる。例えば、-CONH2は、炭素原子を介して結合される。
式Iの化合物は、遊離形態(イオン化することなしに)で存在してもよく、あるいは、本発明の範囲内にある塩を形成し得る。特記しない限り、本発明の化合物についての記載は、遊離形態およびその塩についての記載を含むものと理解される。用語「塩」は、無機および／または有機の酸および塩基と形成される酸性塩および／または塩基性塩を指す。さらに、例えば、式Iの化合物が、アミン、ピリジン環またはイミダゾール環のような塩基性基と、カルボン酸のような酸性基の両方を含む場合、用語「塩」は、双性イオン(分子内塩)を含も得る。医薬的に許容される(すなわち、非毒性であり生理的に許容される)塩は、例えば、カチオンが塩の毒性または生物学的活性に有意に関与しない、許容可能な金属およびアミン塩などが好ましい。しかしながら、その他の塩は、例えば製造中に用いてもよい単離または精製工程において有用な場合があるため、本発明の範囲内であると考えられる。式Iの化合物の塩は、例えば、式Iの化合物を、塩が沈殿するような溶媒中または水性溶媒中で、一定量、例えば当量の酸または塩基と反応させた後、凍結乾燥することにより形成させてもよい。
酸付加塩の例としては、酢酸塩(酢酸、またはトリフルオロ酢酸のようなトリハロ酢酸と形成されるものなど)、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩(塩酸と形成される)、臭化水素酸塩(臭化水素と形成される)、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩(マレイン酸と形成される)、メタンスルホン酸塩(メタンスルホン酸と形成される)、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩(硫酸と形成されるものなど)、スルホン酸塩(本明細書に記載されているものなど)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩のようなトルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩等が挙げられる。
塩基性塩の例としては、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩のようなアルカリ金属塩；カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩；バリウム、亜鉛およびアルミニウム塩；トリエチルアミンのようなトリアルキルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、N-ベンジル-β-フェネチルアミン、１－エフェナミン、N,N'-ジベンジルエチレン－ジアミン、デヒドロアビエチルアミン、N－エチルピペリジン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミンまたは医薬的に許容される同様のアミンのような有機塩基(例えば、有機アミン)との塩、およびアルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、硫酸ジアルキル(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル硫酸塩)、長鎖ハロゲン化物(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、ハロゲン化アラルキル(例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル)等のような薬剤を用いて、四級化されてもよい。好ましい塩としては、モノ塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が挙げられる。
語句「医薬的に許容される」は、正しい医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適切であり、合理的な効果／リスク比に見合った、これらの化合物、物質、組成物および／または剤型をいうために、本明細書において用いられる。
本明細書で用いるように、「医薬的に許容される塩」は、開示された化合物の誘導体であって、親化合物が、その酸性または塩基性塩を製造することにより改変されたものを指す。医薬的に許容される塩の例としては、これらに限定されないが、アミンのような塩基性基の無機酸塩または有機酸塩、およびカルボン酸のような酸性基のアルカリ塩または有機塩が挙げられる。医薬的に許容される塩としては、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から生成する、親化合物の、従来型の非毒性の塩または第４級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような従来型の非毒性の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸のような無機酸から得られるもの；ならびに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸およびイセチオン酸等のような有機酸から製造される塩が挙げられる。
本発明の医薬的に許容される塩は、従来の化学的手法により、塩基性基または酸性基を含む親化合物から合成され得る。一般的に、そのような塩は、水、有機溶媒またはそれら2種類の混合溶液中で、遊離酸型または遊離塩基型のこれらの化合物を、化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることにより製造することができ；一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性溶媒が好ましい。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)に見られ、その開示内容は参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物または純粋もしくは実質的に純粋な形態のいずれかに含まれる。立体異性体としては、１以上のキラル原子を有するため光学異性体である化合物、および１以上の結合について回転が制限されていることによる光学異性体(アトロプ異性体)である化合物が挙げられる。本発明の化合物の定義は、全ての可能な立体異性体およびそれらの混合物を包含する。当該定義は特に、特定の活性を有するラセミ体および単離された光学異性体を包含する。ラセミ体は、例えば、ジアステレオマー誘導体の分別結晶法、分離もしくは結晶化、またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの物理的手法により分割することができる。個々の光学異性体は、例えば、光学活性な酸との塩形成、その後の結晶化などの従来の方法でラセミ体から得ることができる。
本発明は、本発明の化合物中に出現する原子の全ての同位体を含むことを意図している。同位体は、原子番号は同じだが質量数が異なる原子を含む。一般的な例としては、これらに限定されないが、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。同位体で標識された本発明の化合物は、一般的に、当業者に既知の従来技術、または他の方法で用いられる標識されていない試薬の代わりに適当な同位体で標識された試薬を用いて、本明細書に記載されているものに類似の方法により調製され得る。
式Iの化合物およびその塩は、それらの互変異性体にて存在してもよく、ここに、水素原子が分子の他の部分に移り、その結果当該分子の原子間の化学結合が再配置される。全ての互変異性体は、それらが存在し得る限り、本発明内に含まれることは理解されるべきである。さらに、本発明の化合物は、トランスおよびシス異性体を有することがある。
さらに、式Iの化合物の溶媒和物(例えば、水和物)もまた、本発明の範囲であることは理解されるべきである。溶媒和の方法は、一般的に当該技術分野で既知である。
(有用性)
本発明の化合物は、IL-23により刺激される、およびIFNαにより刺激される細胞機能(例えば、遺伝子の転写)を調節する。本発明の化合物により調節され得る別のタイプの細胞機能としては、これらに限定されないが、IL-12により刺激される応答が挙げられる。
従って、式Iの化合物は、Tyk2に作用してシグナル伝達を媒介することにより、IL-23またはIFNαの機能の調節、および特にIL-23、IL-12および/またはIFNαの機能の選択的阻害と関連がある症状の治療において有用性がある。そのような症状としては、IL-23、IL-12またはIFNα関連疾患が挙げられ、当該疾患において、これらのサイトカインにより病態生理メカニズムが媒介される。
本明細書で用いるように、用語「治療すること」または「治療」は、哺乳類、特にヒトにおける疾患症状の治療を包含し、(ａ)哺乳類において、特に前記哺乳類が疾患状態にかかりやすい素因を持っているがまだ疾患状態であると診断されていない場合に、疾患状態の発症を予防すること、または遅延させること、(ｂ)疾患症状を阻害すること、すなわち疾患状態の進行を停止すること、および／または(ｃ)症状または疾患状態を完全または部分的に低減すること、および／または、疾患または障害、および／またはその症状を軽減すること、改善すること、減少させること、または治癒させること、を含む。
IL-23、IL-12およびIFNαにより刺激される細胞応答の調節因子としてのそれらの活性を考慮すると、式Iの化合物は、IL-23、IL-12またはIFNα関連疾患を治療するのに有用である：L-23、IL-12またはIFNα関連疾患は、これらに限定されないが、例えば、各々クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、移植片対宿主疾患、同種移植片拒絶反応、慢性閉塞性肺疾患のような炎症性疾患；バセドウ病、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、乾癬のような自己免疫疾患；CAPS、TRAPS、FMF、成人発症スチル病、全身型若年性特発性関節炎、痛風、痛風性関節炎を含む自己炎症性疾患；ＩＩ型糖尿病、アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞を含む代謝性疾患；骨吸収疾患、骨関節炎、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害のような破壊性骨障害；急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病のような増殖性障害；血管新生障害、例えば、固形腫瘍、眼性新生血管形成および新生児血管腫を含む血管新生障害；敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢のような感染性疾患；アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷により引き起こされる脳虚血または神経変性疾患のような神経変性疾患；転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、HIV感染、CMV網膜炎、AIDSの様な腫瘍性およびウイルス性疾患が挙げられる。
より具体的には、本発明の化合物を用いて治療されてもよい具体的な症状または疾患としては、これらに限定されないが、膵炎(急性または慢性)、喘息、アレルギー、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、糸球体腎炎、リウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、皮膚ループス、ループス腎炎、円板状エリテマトーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、バセドウ病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、移植片対宿主疾患、エンドトキシンにより誘導される炎症反応、結核、アテローム性動脈硬化症、筋変性、悪液質、乾癬性関節炎、ライター症候群、痛風、外傷性関節炎、風疹性関節炎、急性滑膜炎、膵臓β細胞疾患；好中球の広範な浸潤を特徴とする疾患；リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および他の関節炎の病態、脳マラリア、慢性炎症性肺疾患、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、同種移植片拒絶反応、感染を原因とする発熱および筋肉痛、感染に続発する悪液質、ケロイド形成、瘢痕組織形成、潰瘍性大腸炎、発熱、インフルエンザ、骨粗鬆症、骨関節炎、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症性ショックおよび細菌性赤痢；アルツハイマー病、パーキンソン病、外傷により引き起こされる脳虚血または神経変性疾患；固形腫瘍、眼性新生血管形成および新生児血管腫を含む血管新生障害；急性肝炎感染(A型肝炎、B型肝炎およびC型肝炎を含む)、HIV感染、CMV網膜炎、AIDS、ARCまたは悪性腫瘍およびヘルペスを含むウイルス性疾患；脳卒中、心筋虚血、脳卒中心臓発作における虚血、臓器低酸素症[低酸素症］、血管過形成、心臓および腎臓の再灌流傷害、血栓症、心臓肥大、トロンビンにより誘導される血小板凝集、内毒血症および／または毒素性ショック症候群、プロスタグランジンエンドペルオキシダーゼシンダーゼ－2と関連がある症状および尋常性天疱瘡が挙げられる。好ましい治療方法は、症状が、クローン病、潰瘍性大腸炎、同種移植片拒絶反応、リウマチ性関節炎、乾癬、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎および尋常性天疱瘡から選択されるものである。別の好ましい治療方法は、症状が、脳卒中から生じる脳虚血再灌流傷害を含む虚血再灌流傷害、および心筋梗塞から生じる心虚血再灌流傷害から選択されるものである。他の好ましい治療方法は、症状が多発性骨髄腫である。
用語「IL-23、IL-12および/またはIFNα関連症状」あるいは「IL-23、IL-12および/またはIFNα関連疾患または障害」が、本明細書で用いられる場合、各用語は、繰り返し詳細に記載した通りの上記に特定される全ての症状、ならびにIL-23、IL-12および/またはIFNαにより影響を受けるあらゆる他の症状を包含することを意図している。
従って、本発明は、そのような症状を治療するための方法であって、治療を必要としている対象に、治療上有効量の少なくとも１つの式Iの化合物またはその塩を投与することを特徴とする方法も提供する。「治療上有効量」とは、IL-23、IL-12またはIFNαの機能を阻害する、および／または疾患を治療するために、単独または組み合わせて投与する場合に有効な本発明の化合物の量を含むことを意図している。
IL-23、IL-12またはIFNα関連症状を治療する方法は、式Iの化合物を、単独で、もしくは互いに組み合わせて投与すること、および／またはそのような症状を治療するために有用な他の適切な治療薬と組み合わせて投与することを含んでもよい。従って、「治療上有効量」は、IL-23、IL-12またはIFNαの機能を阻害する、および／またはIL-23、IL-12またはIFNαと関連がある疾患を治療するために有効である請求項に記載の化合物を組み合わせた量を含むことも意図している。
そのような他の治療薬の例としては、コルチコステロイド、ロリプラム、カルフォスチン、サイトカイン抑制抗炎症薬(CSAID)、インターロイキン－10、グルココルチコイド、サリチル酸塩、一酸化窒素および別の免疫抑制剤；デオキシスペルグアリン(DSG)のような核移行阻害剤；イブプロフェン、セレコキシブおよびロフェコキシブのような非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)；プレドニゾンまたはデキサメサゾンのようなステロイド類；アバカビルのような抗ウイルス薬；メトトレキセート、レフルノミド、FK506(タクロリムス、PROGRAF(登録商標))のような抗増殖剤；ヒドロキシクロロキンのような抗マラリア剤；アザチオプリンおよびシクロホスファミドのような細胞毒性薬；テニダップ、抗TNF抗体または可溶性TNF受容体、ならびにラパマイシン(シロリムスまたはRAPAMUNE(登録商標))またはその誘導体のようなTNF－α阻害剤が挙げられる。
上記のその他の治療薬は、本発明の化合物と組み合わせて用いる場合、例えば、米国医薬品便覧(PDR)に示される量または当業者により決定される量で用いてもよい。本発明の方法において、そのような別の治療薬(群)は、本発明の化合物の投与より前に、投与と同時に、または投与の後に投与してもよい。本発明は、Tyk2により媒介されるシグナル伝達を阻害することにより、上記のようなIL-23、IL-12またはIFNα介在性疾患を含むIL-23、IL-12またはIFNα関連症状を治療することができる医薬組成物も提供する。
本発明の組成物は、上記のような他の治療薬を含んでいてもよく、また例えば、医薬製剤の技術分野で周知のもののような技術に従って、従来型の固体または液体の媒体または希釈剤、および所望の投与方法に適切なタイプの医薬品添加物(例えば、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味料など)を用いることにより製剤化してもよい。
従って、本発明は、１以上の式Iの化合物および医薬的に許容される担体をさらに含む組成物を含む。
「医薬的に許容される担体」は、動物(特に、哺乳類)に、生物学的に活性な薬剤を送達するために当該技術分野で一般に認められている媒体を指す。医薬的に許容される担体は、十分に当業者の管理権限内にある多くの因子に従って製剤化される。当該因子としては、これらに限定されないが、製剤化される活性薬剤のタイプおよび性質；薬剤を含んでいる組成物が投与される対象；意図されている組成物の投与経路；ならびに標的にしている治療上の適応症が挙げられる。医薬的に許容される担体としては、水性および非水性の両方の液体媒質、ならびに様々な固体および半固体の剤型が挙げられる。そのような担体は、活性薬剤に加えて、多くの異なる成分および添加物を含むことができ、そのような追加の成分は、例えば活性薬剤や結合剤などの安定化といった当業者に周知の様々な理由のために製剤に含まれ得る。適切な医薬的に許容される担体、およびそれらの選択に関わる因子についての記載は、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition (1985)のようなすぐに利用できる様々な情報源に存在し、その全体は参照により本明細書に引用される。
式Iの化合物は、治療される症状に適切な任意の方法により投与してもよく、当該方法は、部位特異的な治療の必要性または送達される薬剤の分量に応じて変化しうる。別の投与方法も考慮されるが、局所投与が、一般的に皮膚関連疾患には好ましく、全身的治療は癌性病態または前癌性病態に好ましい。例えば、化合物は、錠剤、カプセル、顆粒、粉末またはシロップを含む液体製剤の形態のような経口送達；溶液、懸濁液、ゲルまたは軟膏の形態のような局所送達；舌下送達；口腔送達；皮下、静脈内、筋肉内または胸骨内の注射または注入技術によるもの(例えば、無菌注射用の水性または非水性の溶液または懸濁液として)のような非経口送達；吸入スプレーによるような経鼻送達；クリームまたは軟膏の形態のような局所送達；坐剤形態のような直腸送達；あるいはリポソーム送達されてもよい。非毒性の医薬的に許容される媒体または希釈剤を含む単位用量剤型で投与してもよい。化合物は、即時放出または徐放性放出に適切な形態で投与してもよい。即時放出または徐放性放出は、適切な医薬組成物を用いて、あるいは特に徐放性放出の場合は皮下インプラントまたは浸透圧ポンプのような機器を用いて達成してもよい。
局所投与のための組成物の例としては、PLASTIBASE(登録商標)(ポリエチレンを用いてゲル化された無機油)のような局所用担体が挙げられる。
経口投与のための組成物の例としては、例えば、嵩増しのための微結晶性セルロース、懸濁化剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、増粘剤としてのメチルセルロース、および甘味剤または香料、例えば当該技術分野で既知のものを含んでいてもよい懸濁液；ならびに、例えば、当該技術分野で既知のような、微結晶性セルロース、第二リン酸カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウムおよび／またはラクトース、および／または他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤および滑沢剤を含んでいてもよい即時放出錠剤が挙げられる。本発明の化合物は、例えば、湿製錠剤、圧縮錠剤または凍結乾燥錠剤を用いて、舌下投与および／または口腔投与により経口送達してもよい。組成物の例には、速溶性希釈剤、例えばマンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリンが挙げられ得る。そのような製剤中に同様に含まれるものは、セルロース(AVICEL(登録商標))またはポリエチレングリコール(PEG)のような高分子量の賦形剤；ヒドロキシプロピルセルロース(HPC)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、カルボキシルメチルセルロースナトリウム(SCMC)、および／または無水マレイン酸共重合体(例えば、GANTREZ(登録商標))のような粘膜接着を助ける賦形剤；ならびに、ポリアクリル酸共重合体(例えば、CARBOPOL 934(登録商標))のような放出を制御するための薬剤であってもよい。滑沢剤、流動促進剤、香味料、着色剤および安定剤もまた、製造および使用を容易にするために加えられてもよい。
経鼻エアロゾル投与または吸入投与のための組成物の例には、例えば、ベンジルアルコールもしくは他の適切な防腐剤、吸収および／またはバイオアベイラビリティを促進するための吸収促進剤および／または、当該技術分野で既知のもののような別の可溶化剤もしくは分散剤を含んでいてもよい溶液が挙げられる。
非経口投与のための組成物の例には、例えば、マンニトール、1,3-ブタンジオール、水、等張塩化ナトリウム溶液であるリンガー溶液のような、適切な非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒、あるいは、合成モノグリセリドまたはジグリセリドおよびオレイン酸などの脂肪酸を含む他の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を含んでいてもよい、注射用溶液あるいは懸濁液が挙げられる。
直腸投与のための組成物の例には、例えば、常温では固体であるが直腸腔内で液化および／または溶解して薬剤を放出する、カカオバター、合成グリセリドエステル、またはポリエチレングリコールのような適切な非刺激性賦形剤を含んでいてもよい坐剤が挙げられる。
本発明の化合物の治療上有効量は、当業者により決定されてもよく、また哺乳類に対する典型的な投与量は、１日当たり約0.05～1000mg/kg；1～1000mg/kg；1～50mg/kg；5～250mg/kg；250～1000mg/kg体重の活性化合物を含み、当該投与量は、1回投与または1日当たり1～4回のような個々の分割投与の形態で投与してもよい。任意の特定の対象について、具体的な用量レベルおよび投与頻度は、変化することがあり、具体的に用いられる化合物の活性、その化合物の代謝的安定性および作用時間、対象の種、年齢、体重、全体的な健康状態、性別および食事、投与方法および回数、排せつ率、複合薬、ならびに特定の病態の重症度を含む様々な因子に応じて変化することが理解されるであろう。好ましい治療対象としては、動物、最も好ましくは、ヒトのような哺乳類種、およびイヌ、ネコ、ウマなどのような家畜が挙げられる。それ故、用語「患者」を、本明細書で用いる場合、この用語は、全ての対象、最も好ましくは、IL-23、IL-12および/またはIFNαにより媒介される機能の調節に影響を受ける哺乳類種を含むことを意図している。
(製造方法)
本発明の化合物は、有機化学分野の当業者が利用できる多くの方法により合成してもよい。本発明の化合物を調製するための概略的な合成スキームは、以下に記載されている。これらのスキームは説明のためのものであり、当業者が本明細書で開示されている化合物を調製するのに用いる可能性がある技術を制限するものではない。本発明の化合物を製造するための異なる方法は、当業者に明白となるであろう。さらに、所望の化合物または化合物群をもたらすために、合成における様々な工程は、別の順序で実施してもよい。概略スキームに記載されている方法により製造される本発明の化合物の実施例は、以下に設けられた製造方法および実施例に記載されている。
式Iの化合物、および式Iの化合物の製造に用いる中間体の製造は、以下の実施例および関連する手順に示されている手順を用いて製造することができる。これらの実施例において用いる方法および条件、ならびにこれらの実施例において製造する実際の化合物は、制限を意図しているではなく、どのようにして式Iの化合物を製造することができるのかを実証することを意図している。これらの実施例において用いる出発物質および試薬が、本明細書に記載されている手順により製造しない場合、概して、市販されているか、化学文献に報告されているか、あるいは化学文献に記載されている手順を用いることにより製造してもよいかのいずれかであってもよい。
記載した実施例において、語句「乾燥し、濃縮した」は、一般的に、硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムのいずれかで有機溶媒中の溶液を乾燥させた後、濾過し、濾液から溶媒を除去すること(一般的に、減圧下および製造する物質の安定性に適する温度で)を指す。Isco中圧クロマトグラフィー装置(Teledyne Corporation)およびプレパック・シリカゲルカートリッジを用いて、カラムクロマトグラフィーを実施し、所定の溶媒または溶媒混合物で溶出した。化学名は、ChemDraw Ultra, version 9.0.5(CambridgeSoft)を用いて決定した。以下の略語を用いてもよい：
Figure 2022541772000013

Figure 2022541772000014


化合物の分析純度を、以下の方法を用いて実測した：
分析用HPLC 方法A：SUNFIRE C18 [150x4.6 mm] カラム；緩衝液として0.05% トリフルオロ酢酸/水(pH 2.5)；移動相A＝緩衝液：MeCN [95：5]；移動相B：MeCN：緩衝液 [95：5]；10% B～100% B；23分；流速：1.0 mL/min)；
分析用HPLC 方法B：XBridge phenyl C18 [150x4.6 mm] カラム；緩衝液として0.05% トリフルオロ酢酸/水(pH 2.5)；移動相A＝緩衝液：MeCN [95：5]；移動相B：MeCN：緩衝液 [95：5]；10% B～100% B；23分；流速：1.0 mL/min);
分析用LCMS 方法C：BEH C18 [2.1x50 mm, 1.7μｍ粒子] カラム；緩衝液として0.05%トリフルオロ酢酸；移動相A＝水；移動相B：MeCN；2% B～98% B(0～1分)；98% B(1分～1.5分)；98%～2% B(1.5分～1.6分)；グラジエント時間(合計)＝1.6分；分析時間＝2.2分；流速：0.8 mL/min；検出器：254 nMのUV およびMS(ESI+)
実施例1
Figure 2022541772000015
Figure 2022541772000016
 工程1：
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-N-メチルニコチンアミド(11 g, 25.9 mmol)および炭酸カリウム(10.72 g, 78 mmol)を、アセトニトリル(市販グレードの無水物)(260 mL)を入れたフラスコ(500 mL)に加えた。スラリーを室温で30分間撹拌した後、ヨウ化ナトリウム(11.63 g, 78 mmol)およびジ-tert－ブチル(クロロメチル)ホスフェート(27.3 wt%/MeCN, 密度＝0.824 g/mL, 89 mL，78 mmol)を加えた。容器を、水冷式コンデンサーを取り付け、50℃で18時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、DCM：MeOH(1：1)(～800mL)で溶出させた。濾液を、濃縮して、次工程に用いた。ビスアルキル化(メジャー)：LC保持時間0.92［C]；MS(E＋)m／z：870.7(MH＋)。モノアルキル化(位置異性体不明)。LC保持時間0.82[C]；MS(E+)m/z:648.5(MH＋)。
工程2：
工程1の粗生成物を、酢酸(28.8 mL)および水(14 mL)に溶解させると、溶液は、最初は均一であったが、生成物の形成に伴いスラリー状となった。目的物質への変換が完了した後に、水(～200 mL)を加えた。スラリーを超音波処理し、その後室温で攪拌した。この容器を、溶液が室温以下となるまで冷凍庫で短時間冷却し、その時点での沈殿物を濾取し、水(15mL)で洗った。フィルターケーキを風乾し、ジエチルエーテル(1L)で洗った。固体を回収し、DCM(20 mL)中で超音波処理した後、濾過して、得られた固体(4.6 g)を収集した。LC保持時間0.59 [C]。MS(E+)m/z：536.1(MH+)。
工程3：
遊離酸(6.75 g, HPLCによる純度～90%)を、MeCN(25 mL)およびDDI水(90 mL)に懸濁した。この溶液に、1M NaOH(aq., 27.7 mL, 27.7 mmol)を1分かけて加えた。この粘性褐色懸濁液は、乳白色懸濁液となった。5分間撹拌した後、この溶液を濾過し、2つの中級ガラスフリットで濾過し、僅かに濁った黄色溶液を得た。水(200 mL)を加えて、ほぼ均質な溶液とした。この溶液に、全容量が～3 Lとなるまでアセトンを加え、この時点で種結晶を加えたが、直ぐに微細な白色結晶が形成され、その量は急速に増加した。15分後、微細な懸濁状の溶液が形成された。さらに30分後、追加のアセトンを加えて(総量＝4 L)、該懸濁液を、8℃で一晩保存した。固体を、濾過により回収し、アセトンでリンスした。固体を回収し、～200mLのアセトン中でトリチュレートし、超音波処理を行った。生成物を濾過により回収し、真空下において(＜0.1 torr)一晩乾燥させて、小さな黄色結晶を得た(収率72％, 8.12 mmol)(4.75 g)。13C NMR(126 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ 182.7, 167.6, 161.7, 156.4, 153.4, 150.4, 140.5, 133.5, 126.3, 125.8, 125.3, 120.8, 109.3, 99.4, 74.4, 74.4, 61.2, 39.6, 17.2, 7.7. 1H NMR(500 MHz, DEUTERIUM OXIDE) δ 8.43(s, 1H), 7.58(dd, J=1.22, 7.78 Hz, 1H), 7.43(dd, J=1.22, 7.93 Hz, 1H), 7.25(t, J=7.93 Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 5.60(d, J=9.16 Hz, 2H), 4.38(s, 3H), 3.56(s, 3H), 1.60-1.72(m, 1H), 0.66-0.81(m, 4H)
LC 保持時間 0.59 [C]. MS(E+) m/z： 536.1(MH+).
実施例2
Figure 2022541772000017
工程1
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール－3－イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ピリダジン-3-カルボキサミド(0.5 g, 1.175 mmol)/DMF(9.04 mL)の懸濁液に、シングルロットとして炭酸セシウム(11.49 g, 35.3 mmol)を加えて、得られた混合溶液を、室温で30分間攪拌した。次いで、ジ-tert－ブチル(クロロメチル)ホスフェート(1.288 mL，5.88 mmol)をこの反応に加えて、反応混合溶液を、室温で15時間攪拌した。15時間後、反応が不完全であった為、追加のリン酸ジ-tert-ブチル(クロロメチル)(1.288 mL, 5.88 mmol)を加えて、さらに24時間反応を続けた。この反応混合溶液に水を加え、生成物を酢酸エチル(x2)で抽出し、有機層を合わせて、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物を回収して次工程に使用した。LC保持時間＝0.77[C]. MS(E+) m/z： 648.5(MH+).
工程2
工程1から得た粗混合物を、アセトン(4 mL)および水(4 mL)に溶解して、反応が完了するまで(1時間)溶液を50℃に加熱した。反応溶液を、室温のヒーティングバスとロータリーエバポレーターを用いて減圧濃縮した。粗生成物を、水で希釈して(全容量＝60 mL)、次いでDCM(～500mL x2)で洗った。該水層を、逆相(ゴールド) isco 50 g カートリッジ上にロードし、水(DDI, 緩衝液無し)/MeCN(緩衝液無し)のグラジエント(0～40% MeCN：H2O)を用いて精製した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ 11.74(s, 1H), 9.38(br. s., 1H), 8.58(s, 1H), 8.21(s, 1H), 7.83(d, J=7.9 Hz, 1H), 7.56(d, J=6.7 Hz, 1H), 7.36(t, J=7.9 Hz, 1H), 5.91(d, J=11.7 Hz, 2H), 3.95(s, 3H), 3.76(s, 3H), 2.32(d, J=1.8 Hz, 1H), 1.06 - 0.76(m, 4H). LC 保持時間 0.54 [C]. MS(E+) m/z： 536.4(MH+)。構造は実施例1と一部同様に、また水酸化ナトリウムに長時間暴露して得られた分解生成物の低分子結晶構造により決定した：
ジ-tert－ブチル(クロロメチル)ホスフェート
Figure 2022541772000018
 カリウム ジ-tert－ブチルホスフェート(8.5 g, 34.2 mmol)、炭酸水素ナトリウム(11.50 g, 137 mmol)および硫酸水素テトラブチルアンモニウム(1.162 g, 3.42 mmol)/DCM(104 mL)および水(124 mL)の溶液を調製し、0℃で15分間攪拌した。これに、クロロメチルスルホクロリデート(6.93 mL，68.5 mmol)を加えて、反応混合溶液を、室温で終夜攪拌した。反応混合溶液を、DCM(100 ml)で希釈し、水(4x200 mL)、次いで食塩水で洗った。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、加熱せずに真空濃縮して(温度を25℃以下に維持する)、無色液体を得た。
1H NMR(500MHz, クロロホルム-d) δ 5.58(d, J=14.8 Hz, 2H), 1.46(d, J=0.8 Hz, 18H)
実施例3
Figure 2022541772000019
工程1
(E)-6-((シクロプロパンカルボニル)イミノ)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-N-メチル-1-((メチルチオ)メチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2022541772000020
 6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-N-メチルニコチンアミド(0.500 g, 1.184 mmol)/DMF(10 mL)の溶液に、炭酸カリウム(0.981 g, 7.10 mmol)を加えた。混合物を、RTで30分間攪拌した後、クロロメチルメチルスルフィド(0.977 mL，11.84 mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.887 g, 5.92 mmol)を加えた。混合物を、50℃で16時間窒素下において攪拌した。反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル(3x50 mL)で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮した。残留物を、RP-HPLCにより精製して(プレパラティブカラム：kinetex C18(150x21.2 mm；5 micron), 移動相A：10 mM 酢酸アンモニウム(4.5 pH)、移動相B：アセトニトリル, 流速：18 mL/min, グラジエント：0/20, 30/100)、表題化合物(0.230 g, 0.477 mmol, 40.3%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.64 - 0.76(m, 4 H), 1.45 - 1.56(m, 1 H), 2.26(s, 3 H), 2.82(d, J ＝4.02 Hz, 3 H), 3.74(s, 3 H), 4.46(s, 3 H), 5.21(s, 2 H), 7.36(br. s, 1 H), 7.66(br. s, 2 H), 8.00(br. s, 1 H), 8.50(s, 1 H), 8.55 - 8.69(br. s, 1 H)；LC-MS(ES)：m/z ＝483.2 [M+H]+
工程2
(E)-1-(クロロメチル)-6-((シクロプロパンカルボニル)イミノ)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-N-メチル-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2022541772000021
(E)-6-((シクロプロパンカルボニル)イミノ)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-N-メチル-1-((メチルチオ)メチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(0.100 g, 0.207 mmol)/ジクロロメタン(2.5 mL)の溶液に、0℃で塩化スルフリル(0.084 mL，1.036 mmol)を加えた。混合溶液を、0℃で30分間攪拌して、30℃で真空濃縮して、表題化合物(0.110 g, 0.198 mmol, 95%収率)をオフホワイトの固形物として得た。粗生成物を、そのまま使用した。LC-MS(ES)：m/z ＝471.2 [M+H]+
工程3
(E)-(2-((シクロプロパンカルボニル)イミノ)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-1(2H)-イル)メチル 3-(2-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)-4,6-ジメチルフェニル)-3-メチルブタノエート
Figure 2022541772000022
(E)-1-(クロロメチル)-6-((シクロプロパンカルボニル)イミノ)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-N-メチル-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(0.110 g, 0.234 mmol)およびDIPEA(0.245 mL，1.402 mmol)/テトラヒドロフラン(2 mL)の溶液に、0℃で、3-(2-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)-4,6-ジメチルフェニル)-3-メチルブタン酸(0.169 g, 0.350 mmol)を加えた。混合溶液を、RTで3時間攪拌した後に、30℃で真空濃縮して、粗生成物を褐色ガム状物として得た。RP-HPLC 精製(プレパラティブカラム：X-bridge phenyl(250x19 mm；5 micron), 移動相A：10 mM 酢酸アンモニウム/水(4.5 pHにて), 移動相B：アセトニトリル, 流速：18 mL/min, グラジエント：0/30, 15/80)により、表題化合物(0.115 g, 0.119 mmol, 50.8%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.55 - 0.69(m, 4 H), 1.49(s, 7 H), 2.01 - 2.08(s, 3 H), 2.39(s, 3 H), 2.77(d, J ＝4.15 Hz, 3 H), 2.91(s, 2 H), 3.72(s, 3 H), 4.46(s, 3 H), 5.11(d, J ＝8.31 Hz, 4 H), 5.88(br. s, 2 H), 6.64(s, 1 H), 6.88(s, 1 H), 7.23 - 7.40(m, 10 H), 7.51 - 7.60(m, 1 H), 7.66(br. s, 1 H), 7.90(br. s, 1 H), 8.30(s, 1 H), 8.49 - 8.58(m, 1 H), 10.79(s, 1 H)；LC-MS(ES)：m/z ＝917.4 [M+H]+
工程4
(E)-(2-((シクロプロパンカルボニル)イミノ)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-1(2H)-イル)メチル 3-(2,4-ジメチル-6-(ホスホノオキシ)フェニル)-3-メチルブタノエート
Figure 2022541772000023
(E)-(2-((シクロプロパンカルボニル)イミノ)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-1(2H)-イル)メチル 3-(2-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)-4,6-ジメチルフェニル)-3-メチルブタノエート(0.090 g, 0.098 mmol)/1,2-ジクロロエタン(4 mL)の溶液に、0℃で、TFA(0.756 mL，9.82 mmol)およびアニソール(0.536 mL，4.91 mmol)を加えた。50℃で1時間攪拌した後に、溶媒を真空下で除去し、粗生成物を得た。RP HPLC精製(プレパラティブカラム：Sunfire C18(150x19 mm；5 micron), 移動相A：10 mM 酢酸アンモニウム/水, 移動相B：アセトニトリル, 流速：18 mL/min, グラジエント：0/10, 25/100)の後に、表題化合物(0.015 g, 0.020 mmol, 20.52%収率)を、オフホワイトの固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.73 - 0.97(m, 4 H), 1.31 - 1.67(m, 6 H), 1.83 - 1.95(m, 3 H), 2.09 - 2.29(m, 4 H), 2.73 - 3.00(m, 3 H), 3.09 - 3.21(m, 2 H), 3.72 - 3.83(m, 3 H), 4.35 - 4.54(m, 3 H), 5.79 - 5.96(m, 2 H), 6.17 - 6.27(m, 1 H), 6.97 - 7.06(m, 1 H), 7.43 - 7.52(m, 2 H), 7.59 - 7.70(m, 1 H), 7.81 - 7.92(m, 1 H), 8.71 - 8.79(m, 1 H). LC-MS(ES)：m/z ＝737.2 [M+H]+；HPLC RTおよび純度：6.410分および98.91%(方法A) & 7.749分および98.89%(方法B).
実施例4
Figure 2022541772000024
工程1
(E)-6-((シクロプロパンカルボニル)イミノ)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)-1-((メチルチオ)メチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2022541772000025
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ニコチンアミド(0.500 g, 1.175 mmol)および炭酸カリウム(0.975 g, 7.05 mmol)/DMF(10 mL)の混合溶液に、クロロメチルメチルスルフィド(0.970 mL，11.75 mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.881 g, 5.88 mmol)を加えた。窒素下において50℃で16時間攪拌した後に、反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチル(3x50 mL)で抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物のRP-HPLC精製(プレパラティブカラム：Sunfire C18(150x4.6mm；5 micron), 移動相A：10 mM 酢酸アンモニウム, 移動相B：アセトニトリル, 流速：1.0 mL/minute, グラジエント：0/10, 20/100)により、表題化合物(0.210 g, 0.424 mmol, 36.1%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.58 - 0.79(m, 4 H), 1.52 - 1.58(m, 1 H), 2.07(s, 3 H), 3.74(s, 3 H), 4.46(s, 3 H), 5.21(s, 2 H), 7.35(t, J ＝7.80 Hz, 1H), 7.60(br. S, 1H), 7.66(d, J ＝7.93 Hz, 1 H), 7.90 - 8.04(br. S, 1 H), 8.49(s, 1 H), 8.56 - 8.65(br. S, 1 H), 10.71(br. S, 1 H)；LC-MS(ES)：m/z ＝486.2 [M+H]+
工程2
(E)-1-(クロロメチル)-6-((シクロプロパンカルボニル)イミノ)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2022541772000026
(E)-6-((シクロプロパンカルボニル)イミノ)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-N-メチル-1-((メチルチオ)メチル)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(0.100 g, 0.206 mmol)/ジクロロメタン(2.5 mL)の溶液に、0℃で、スルフリルジクロリド(0.083 mL，1.030 mmol)を加えた。混合溶液を、0℃で30分間攪拌した。反応混合物を、30℃で真空濃縮して、表題化合物(0.112 g, 0.199 mmol, 96%収率)をオフホワイトの固体として得た。粗生成物を、次工程にそのまま使用した。LC-MS(ES)：m/z ＝474.2 [M+H]+
工程3
(E)-(2-((シクロプロパンカルボニル)イミノ)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-5-((メチル-d3)カルバモイル)ピリジン-1(2H)-イル)メチル 3-(2-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)-4,6-ジメチルフェニル)-3-メチルブタノエート
Figure 2022541772000027
(E)-1-(クロロメチル)-6-((シクロプロパンカルボニル)イミノ)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-N-メチル-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(0.112 g, 0.199 mmol)およびDIPEA(0.208 mL，1.191 mmol)/テトラヒドロフラン(2 mL)の溶液に、0℃で、3-(2-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)-4,6-ジメチルフェニル)-3-メチルブタン酸(0.144 g, 0.298 mmol)を加えた。室温で3時間攪拌した後に、反応混合溶液を、30℃で真空濃縮した。残留物を、RP-HPLCにより精製し(プレパラティブカラム：kinetex C18(150x4.6 mm；5 micron), 移動相A：10 mM 酢酸アンモニウム, 移動相B：アセトニトリル, 流速：1.0 mL/min, グラジエント：0/30, 20/100, 25/100, 28/30, 33/30)、表題化合物(0.060 g, 0.063 mmol, 31.5%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 0.55 - 0.69(m, 4 H), 1.49(s, 7 H), 2.05(s, 3 H), 2.39(s, 3 H), 2.91(s, 2 H), 3.73(s, 3 H), 4.46(s, 3 H), 5.09(s, 2 H), 5.12(s, 2 H), 5.89(br. S, 2 H), 6.64(s, 1 H), 6.87(s, 1 H), 7.23 - 7.41(m, 10 H), 7.57(d, J ＝6.00 Hz, 1H), 7.68(d, J ＝7.20 Hz, 1H), 7.91(br. S, 1 H), 8.30(s, 1 H), 8.50(br. S, 1 H), 10.79(br. S, 1 H)；LC-MS(ES)：m/z ＝920.4 [M+H]+
工程4
(E)-(2-((シクロプロパンカルボニル)イミノ)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-5-((メチル-d3)カルバモイル)ピリジン-1(2H)-イル)メチル 3-(2,4-ジメチル-6-(ホスホノオキシ)フェニル)-3-メチルブタノエート
Figure 2022541772000028
(E)-(2-((シクロプロパンカルボニル)イミノ)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-5-((メチル-d3)カルバモイル)ピリジン-1(2H)-イル)メチル 3-(2-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)-4,6-ジメチルフェニル)-3-メチルブタノエート(0.045 g, 0.049 mmol)/1,2-ジクロロエタン(2 mL)の溶液に、0℃で、TFA(0.377 mL，4.89 mmol)およびアニソール(0.267 mL，2.446 mmol)を加えた。混合溶液を、50℃で1時間攪拌した。反応混合物を、減圧濃縮し、粗生成物を得た。RP-HPLC 精製(プレパラティブカラム：Sunfire C18(150x19 mm；5 micron), 移動相A：0.1% HCOOH/水, 移動相B：アセトニトリル, 流速：18 mL/min, グラジエント：0/30, 10/45)により、表題化合物(0.014 g, 0.018 mmol, 37.5%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.79 - 0.88(m, 4 H), 1.50(s, 6 H), 1.95(s, 3 H), 2.12(br. S, 1 H), 2.32(s, 3 H), 3.16(br. S, 2 H), 3.78(s, 3 H), 4.48(s, 3 H), 5.90(s, 2 H), 6.30(s, 1 H), 7.05(s, 1 H), 7.48(d, J ＝8.03 Hz, 2 H), 7.66(d, J ＝8.03 Hz, 1 H), 7.86(d, J ＝6.53 Hz, 1 H), 8.80(s, 1 H), 10.10(br. S, 1 H), 11.67(br. S, 1 H)；LC-MS(ES)：m/z ＝740.4 [M+H]+；HPLC RTおよび純度：6.386分および97.03%(方法A) & 7.746分および97.45%(方法B).
実施例5
Figure 2022541772000029
工程1
メチル 4-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)-3-メトキシベンゾエート
Figure 2022541772000030
メチル 4-ヒドロキシ-3-メトキシベンゾエート(3.000 g, 16.47 mmol)/ジクロロメタン(30 mL)の溶液に、ジベンジル-N,N－ジイソプロピルホスホロアミダイト(8.30 mL，24.70 mmol)に続いて1H-テトラゾール(73.0 mL，24.70 mmol)(アセトニトリル中で0.45 M)を加えて、該混合溶液を、室温で8時間攪拌した。反応を0℃で冷却した。H2O2(5.05 mL，165 mmol)を加えた。室温で2時間攪拌した後に、反応混合溶液を、濃縮して、アセトニトリルを除去して、残存する水層を、水で希釈して、酢酸エチル(3x100 mL)で抽出した。有機層を合わせて、食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物をISCOにより精製した[シリカゲル60～120メッシュ, カラムサイズ80 g, 溶出液として酢酸エチル/ヘキサン]。生成物を、30% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出し、表題化合物(8.200 g, 15.94 mmol, 97%収率)を無色油状物として得た。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 3.84(s, 3H), 3.91(s, 3H), 5.16(s, 2H), 5.18(s, 2H), 7.25(d, J ＝8.00 Hz, 1H), 7.31-7.37(m, 10H), 7.57(d, J ＝9.20 Hz, 2H).；LC-MS(ES)：m/z ＝443.2 [M+H]+
工程2
4-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)-3-メトキシ安息香酸
Figure 2022541772000031
メチル 4-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)-3-メトキシベンゾエート(3.000 g, 5.83 mmol)/テトラヒドロフラン(30 mL)および水(30 mL)の溶液に、0℃でLiOH(0.279 g, 11.66 mmol)を加えた。0℃で1時間攪拌した後に、混合溶液を、酢酸エチル(2x100 mL)で抽出した。水層を、1.5 N HCl溶液(pH～1)で酸性化し、酢酸エチル(3x100 mL)で抽出した。有機層を、塩水で洗浄い、無水Na2SO4で乾燥し、真空濃縮して、表題化合物(1.700 g, 1.746 mmol, 29.9%収率)を無色ガム状物として得た。粗生成物を、そのまま使用した。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 3.80(s, 3H), 5.17(s, 2H), 5.20(s, 2H), 6.85(dd, J ＝2.40, 6.40 Hz, 1H), 7.40-7.52(m, 10H), 7.53(dd, J ＝2.00, 8.40 Hz, 1H), 7.59(s, 1H), 12.60(br. s, 1H). LC-MS(ES)：m/z ＝429.0 [M+H]+
工程3
(E)-(2-((シクロプロパンカルボニル)イミノ)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-5-((メチル-d3)カルバモイル)ピリジン-1(2H)-イル)メチル 4-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)-3-メトキシベンゾエート
Figure 2022541772000032
(E)-1-(クロロメチル)-6-((シクロプロパンカルボニル)イミノ)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(0.100 g, 0.211 mmol)およびDIPEA(0.221 mL，1.266 mmol)/テトラヒドロフラン(5 mL)の溶液に、0℃で、4-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)-3-メトキシ安息香酸(0.205 g, 0.211 mmol)を加えた。混合物を、RTで3時間攪拌した。反応混合物を、30℃で真空濃縮して、粗生成物を褐色のガム状物として得た。RP-HPLC精製(プレパラティブカラム：Sunfire C18(150x19 mm；5 micron), 移動相A：0.1% ギ酸/水, 移動相B：アセトニトリル, 流速：18 mL/min, グラジエント：0/10, 10/45)により、表題化合物(0.040 g, 0.026 mmol, 12.26%収率)をオフホワイトの固体として得た。LC-MS(ES)：m/z ＝866.2 [M+H]+
工程4
(E)-(2-((シクロプロパンカルボニル)イミノ)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-5-((メチル-d3)カルバモイル)ピリジン-1(2H)-イル)メチル 3-メトキシ-4-(ホスホノオキシ)ベンゾエート
Figure 2022541772000033
(E)-(2-((シクロプロパンカルボニル)イミノ)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-5-((メチル-d3)カルバモイル)ピリジン-1(2H)-イル)メチル 4-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)-3-メトキシベンゾエート(0.070 g, 0.081 mmol)/1,2-ジクロロエタン(2 mL)の溶液に、TFA(0.623 mL，8.08 mmol)、次いでアニソール(0.442 mL，4.04 mmol)を0℃で加えた。混合溶液を、50℃で2時間攪拌した後、減圧濃縮して、粗生成物を褐色のガム状物として得た。RP-HPLC 精製(プレパラティブカラム：Sunfire C18(150x19 mm；5 micron), 移動相A：0.1% ギ酸/水, 移動相B：アセトニトリル, 流速：18 mL/min, グラジエント：0/10, 10/35)により、表題化合物(0.026 g, 0.038 mmol, 46.4%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.66 - 0.81(m, 4 H), 1.71(br. s, 1 H), 3.74(s, 3 H), 3.81(s, 3 H), 4.46(s, 3 H), 6.27(br. s, 2 H), 7.38(t, J ＝7.60 Hz, 1H), 7.48 - 7.56(m, 3 H), 7.61 - 7.68(m, 1 H), 7.71 - 7.86(m, 2 H), 8.74 - 8.93(m, 2 H), 11.01 - 11.03(m, 1 H)；LC-MS(ES)：m/z ＝686.2 [M+H]+；HPLC RTおよび純度：10.082分および99.31%(方法A) &11.877分および98.83%(方法B).
実施例6
Figure 2022541772000034
(E)-(2-((シクロプロパンカルボニル)イミノ)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-5-((メチル-d3)カルバモイル)ピリジン-1(2H)-イル)メチル 1-ヒドロキシシクロプロパン-1-カルボキシレート
Figure 2022541772000035
(E)-1-(クロロメチル)-6-((シクロプロパンカルボニル)イミノ)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(0.025 g, 0.032 mmol)およびDIPEA(0.033 mL，0.190 mmol)/テトラヒドロフラン(2 mL)の溶液に、0℃で、1-ヒドロキシシクロプロパンカルボン酸(3.88 mg, 0.038 mmol)を加えた。室温で3時間攪拌した後に、反応混合物を、30℃で真空濃縮して、粗生成物を得た。RP-HPLC 精製(プレパラティブカラム：Sunfire(150x4.6mm；5 micron), 移動相A：0.1% ギ酸/水, 移動相B：アセトニトリル, 流速：1.0 mL/分, グラジエント：0/10, 20/100)により、表題化合物(0.011 g, 0.019 mmol, 59.9 %収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 - 0.94(m, 4 H), 1.04 - 1.09(m, 2 H), 1.19 - 1.24(m, 2 H), 2.07(m, 1 H), 3.74(s, 3 H), 4.46(s, 3 H), 6.19(br. s, 2 H), 6.42(br. s, 1 H), 7.41 - 7.50(m, 1 H), 7.64(s, 1 H), 7.90(br. s, 1 H), 9.01(br. s, 1 H), 9.09(br. s, 1 H), 10.94(br. s, 1 H), 11.51(br. s, 1 H)；LC-MS(ES)：m/z ＝540.2 [M+H]+；HPLC RTおよび純度：10.047分および93.15%(方法A) & 12.826分および91.08%(方法B).
実施例7
Figure 2022541772000036
((6-(シクロプロパンカルボキサミド)-3-((メチル-d3)カルバモイル)ピリダジン-4－イル)(2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール－3－イル)フェニル)アミノ)メチル(2-(2-メトキシエトキシ)エチル)ハイドロジェンホスフェート
Figure 2022541772000037
((6-(シクロプロパンカルボキサミド)-3-((メチル-d3)カルバモイル)ピリダジン-4－イル)(2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール－3－イル)フェニル)アミノ)メチルジヒドロジェンホスフェート(30 mg, 0.056 mmol, 1 equiv.)/DMF(0.5 mL)の溶液に、2-(2-メトキシエトキシ)エタノール(8.08 mg, 0.067 mmol, 1.200 equiv.)、EDC(10.74 mg, 0.056 mmol)を加えた。混合溶液を、RTで16時間攪拌した。粗生成物を、RP HPLCを用いて精製した(プレパラティブカラム：Sunfire C18(19x250 mm；5micron), 移動相A：10 mM 酢酸アンモニウム/水, 移動相B：アセトニトリル, 流速：18 mL/min, グラジエント：0/20, 10/35)。画分を、30℃で、高真空下にて濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水の混合溶液に溶解した。得られた溶液を凍結して、12時間凍結乾燥させて、表題化合物(15.6 mg, 0.024 mmol, 43.4%収率)を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, D2O) δ 8.43(s, 1 H), 7.83(br. s, 1 H), 7.68(d, J ＝8.03 Hz, 1 H), 7.49(dd, J ＝8.03, 1.51 Hz, 1 H), 7.34(t, J ＝7.78 Hz, 1 H), 6.03(d, J ＝12.05 Hz, 2 H), 3.92 - 3.98(m, 5 H), 3.55 - 3.63(m, 7H), 3.48 - 3.52(m, 2 H), 3.29(s, 3 H), 1.91(br.s, 1 H), 0.98 - 1.02(m, 4 H). LC-MS(ES)：m/z ＝638.2 [M+H]+；HPLC RTおよび純度：5.74分および99.51%(方法A) & 5.90分および99.44%(方法B).
実施例8
Figure 2022541772000038
(E)-((((6-((シクロプロパンカルボニル)イミノ)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール－3－イル)フェニル)アミノ)-3-((メチル-d3)カルバモイル)ピリダジン-1(6H)－イル)メトキシ)(ヒドロキシ)ホスホリル)オキシ)メチルピバレート
Figure 2022541772000039
(E)-(6-((シクロプロパンカルボニル)イミノ)-4-((2-メトキシ-3-(1-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール－3－イル)フェニル)アミノ)-3-((メチル-d3)カルバモイル)ピリダジン-1(6H)－イル)メチルジヒドロジェンホスフェート(60 mg, 0.112 mmol,3 equiv.)/DMF(1 mL)の溶液に、DIPEA(0.059 mL，0.336 mmol)およびヨウ化メチルピバレート(81 mg, 0.336 mmol)を加えた。反応混合物を、RTで16時間攪拌した。反応混合溶液を、RP HPLC(プレパラティブカラム：Kinetex(21.2x150 mm；5 micron), 移動相A：0.1% ギ酸, 移動相B：アセトニトリル, 流速：20 mL/min.)を用いて、直接精製した。画分を、30℃で高真空下にて濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水の混合溶液に溶解して、凍結させて、12時間凍結乾燥させて、表題化合物(9.42 mg, 0.014 mmol, 12.37%収率)を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, D2O) δ 8.38(s, 1 H), 7.77(s, 1 H), 7.70(d, J ＝7.72 Hz, 1 H), 7.45(dd, J ＝7.97, 1.51 Hz, 1 H), 7.33 - 7.38(m, 1 H), 6.05(d, J ＝13.11 Hz, 2 H), 5.41(d, J ＝13.55 Hz, 2 H), 3.97(s, 3H), 3.51(s, 3H), 1.82(bs, 1 H), 1.07(s, 9 H), 0.93 - 1.01(m, 4 H). LC-MS(ES)：m/z ＝650.2 [M+H]+；HPLC RTおよび純度：7.045分および95.58%(方法A) & 6.85分および95.71%(方法B).
実施例9
Figure 2022541772000040
工程1
4,6-ジクロロ-N-(メチル-d3)-N-((メチルチオ)メチル)ニコチンアミド
Figure 2022541772000041
4,6-ジクロロ-N-(メチル-d3)ニコチンアミド(450 mg, 2.163 mmol)/無水DMF(10 mL)の攪拌溶液に、0℃で、NaH(112 mg, 2.81 mmol)を加えた。この混合溶液を、1時間攪拌した。クロロメチルメチルスルフィド(230 mg, 2.379 mmol)を添加して、反応混合溶液を、室温にして、16時間攪拌した。反応混合溶液を、水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(2x50 mL)で抽出した。有機層を、H2O(1x10 mL)および飽和NaCl(1x10 mL)で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、濾過して、高真空下において濃縮した。粗生成物を、CombiFlashを用いて精製した(40 g シリカゲルカラム；溶出液として石油エーテル：酢酸エチル)。目的の生成物を、15% 酢酸エチル/石油エーテルを用いて溶出した。目的画分を、減圧下にてエバポレーションし、表題化合物(350 mg, 1.109 mmol, 46.2%収率)を褐色油状物として得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 2.17(s, 3H), 4.37(s, 1H), 4.68(br. s 1H), 7.96(d, J ＝10.80 Hz, 1H), 8.48(d, J ＝6.90 Hz, 1H). LC-MS(ES)：m/z ＝268.0 [M+H]+
工程2
6-クロロ-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)-N-((メチルチオ)メチル)ニコチンアミド
Figure 2022541772000042
2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)アニリン(260 mg, 1.267 mmol)および4,6-ジクロロ-N-(メチル-d3)-N-((メチルチオ)メチル)ニコチンアミド(340 mg, 1.267 mmol)/無水THF(10 mL)の攪拌溶液に、室温で、1M LiHMDS/THF(3.17 mL，3.17 mmol)を滴加した。1時間攪拌した後に、反応混合溶液を、0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液(50 mL)でクエンチして、酢酸エチル(2x50 mL)で抽出した。有機層を、H2O(1x30 mL)および飽和NaCl溶液(1x30 mL)で洗った。有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下において濃縮し、表題化合物(550 mg, 1.032 mmol, 81%収率)を褐色の半固体として得た。LC-MS(ES)：m/z ＝437.2 [M+H]+
工程3
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)-N-((メチルチオ)メチル)ニコチンアミド
Figure 2022541772000043
密封管内で、6-クロロ-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)-N-((メチルチオ)メチル)ニコチンアミド(550 mg, 1.259 mmol)、シクロプロパンカルボキサミド(118 mg, 1.385 mmol)、Cs2CO3(1230 mg, 3.78 mmol)、キサントホス(146 mg, 0.252 mmol)およびPd2(dba)3(115 mg, 0.126 mmol)/無水ジオキサン(10 mL)の攪拌懸濁液に、窒素ガスをパージした後に密封した。混合溶液を、110℃で終夜攪拌した。反応混合溶液を、室温に冷却して、酢酸エチル(25 mL)で希釈した。黒色の懸濁液を、セライトベッドを通して濾過して、ベッドを酢酸エチル(50 mL)で洗った。該濾液を、減圧下において濃縮し、粗生成物を黒色の半固体として得た。残留物を、CombiFlashを用いて精製した(40 g シリカゲルカラム；溶出液としてMeOH：クロロホルム)。目的の生成物を、4% MEOH/クロロホルムを用いて溶出した。目的画分を、減圧下にてエバポレーションし、表題化合物(500 mg, 0.875 mmol, 69.5%収率)を黄色固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.63 - 0.77(m, 4 H), 1.97 - 1.99(m, 1 H), 2.07(br. s, 3 H), 3.70(s, 3 H), 4.45(s, 3 H), 4.67(s, 2 H), 7.32(t, J ＝7.78 Hz, 1 H), 7.60 - 7.63(m, 2 H), 8.00(s, 1H), 8.16(s, 1 H), 8.48 - 8.51(m, 1 H), 10.76(s, 1 H)；LC-MS(ES)：m/z ＝486.2 [M+H]+
工程4
(6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)ニコチンアミド)メチルジヒドロジェンホスフェート
Figure 2022541772000044
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)-N-((メチルチオ)メチル)ニコチンアミド(100 mg, 0.206 mmol)/無水THF(5 mL)の攪拌溶液に、粉末状のモレキュラーシーブス(15 mg)およびNIS(93 mg, 0.412 mmol)を加えた。反応混合溶液を、室温で5分間攪拌して、リン酸(605 mg, 6.18 mmol)を一度に加えた。反応混合溶液を、5分間攪拌して、0℃に冷却した。MeOH(1 mL)を加えて、次いでNa2CO3溶液を加えることにより約pH8に調整した。反応混合溶液を、セライトベッドを通して濾過して、ベッドをTHF(20 mL)で洗った。濾液を、高真空下において30℃で濃縮して、粗生成物を半固体として得た。粗製化合物を、逆相prep-HPLCで精製した(プレパラティブカラム：INERTSIL ODS(250x19 mm；3.5micron), 移動相A：水, 移動相B：アセトニトリル, 流速：17 mL/min, グラジエント：0/0, 12/20)。目的の生成物を含む分取画分を、高真空下にて30℃で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水の混合液に溶解して、該溶液を、24時間凍結乾燥させて、表題化合物(40 mg, 0.068 mmol, 33.1%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400 MHz, D2O) δ 0.89 - 0.98(m, 4 H), 1.83(m, 1 H), 3.63 - 3.67(m, 3 H), 4.45 - 4.49(m, 3H), 5.04 - 5.13(m, 2 H), 7.36 - 7.46(m, 1 H), 7.54 - 7.63(m, 2 H), 7.71 - 7.81(m, 1 H), 8.24 - 8.31(m, 1 H). LC-MS(ES)：m/z ＝536.2 [M+H]+；HPLC RTおよび純度：5.918分および99.73%(方法A) & 5.748分および99.68%(方法B).
実施例10
Figure 2022541772000045
 工程1
(2-(メチルアミノ)ピリジン－3－イル)メチル-N-(tert－ブトキシカルボニル)-N-メチルグリシネート
Figure 2022541772000046
(2-(メチルアミノ)ピリジン－3－イル)メタノール(100 mg, 0.724 mmol)/無水DCM(2 mL)の攪拌溶液に、2-((tert－ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)酢酸(137 mg, 0.724 mmol)、EDC(180 mg, 0.941 mmol)、最後にDMAP(88 mg, 0.724 mmol)を加えた。反応混合溶液を、室温で16時間攪拌した後に、水で希釈し、DCMで抽出した。該有機層を、H2Oおよび飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、高真空下において濃縮した。残留物を、CombiFlashを用いて精製して(12 g シリカゲルカラム；40% 酢酸エチル/石油エーテル)、表題化合物(210 mg, 0.563 mmol, 78%収率)を、褐色の半固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.16 - 1.40(m, 9 H), 2.82 - 2.87(m, 6 H), 4.00(m, 2 H), 4.99(d, J ＝14.56 Hz, 2 H), 6.18(br. s, 1 H), 6.51(dd, J ＝7.03, 5.02 Hz, 1 H), 7.37 - 7.43(m, 1 H), 8.03(dd, J ＝5.02, 1.51 Hz, 1 H)；LC-MS(ES)：m/z ＝310.2 [M+H]+
工程2
(2-(((クロロメトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)ピリジン－3－イル)メチル N-(tert－ブトキシカルボニル)-N-メチルグリシネート
Figure 2022541772000047
(2-(メチルアミノ)ピリジン－3－イル)メチル 2-((tert－ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)アセテート(220 mg, 0.711 mmol)/無水DCM(3 mL)の攪拌溶液に、0℃で、DIPEA(0.621 mL，3.56 mmol)を加えて、次いでクロロメチルクロロホルメート(275 mg, 2.133 mmol)を滴加した。反応混合溶液を、室温に昇温させて、3時間攪拌した。反応混合溶液を、0℃に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、DCMで抽出した。有機層を、H2Oおよび飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥し、濾過して、高真空下において濃縮した。残留物を、CombiFlashを用いて精製して(12 g シリカゲルカラム；30% 酢酸エチル/石油エーテル)、表題化合物(200 mg, 0.428 mmol, 60.2%収率)を、黄色の半固体として得た。LC-MS(ES)：m/z ＝402.2 [M+H]+
工程3
(E)-(2-((((2-((シクロプロパンカルボニル)イミノ)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-1(2H)-イル)メトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)ピリジン－3－イル)メチル メチルグリシネートトリフルオロアセテート
Figure 2022541772000048
6-(シクロプロパンカルボキサミド)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-N-メチルニコチンアミド(150 mg, 0.355 mmol)/無水アセトニトリル(2.5 mL)の攪拌溶液に、K2CO3(147 mg, 1.065 mmol)、(2-(((クロロメトキシ)カルボニル)(メチル)アミノ)ピリジン－3－イル)メチル 2-((tert－ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ)アセテート(428 mg, 1.065 mmol)、次いでヨウ化ナトリウム(186 mg, 1.243 mmol)を加えた。反応混合溶液を、80℃に加熱して、窒素下で30時間攪拌した。反応混合溶液を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、H2Oおよび飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下において濃縮し、モノアルキル化およびジアルキル化生成物の混合物としてこの粗製化合物を、褐色半固体として得た。この粗製混合物(400 mg, 0.170 mmol)/無水DCM(5 mL)に、4M HCl/ジオキサン(5 mL，20.00 mmol)を0℃で加えた。15分間攪拌した後に、反応混合物を、濃縮乾燥させた。粗製化合物を、逆相prep-HPLC(プレパラティブカラム：Symmetry C8(300x19 mm；7 micron), 移動相A：0.1% TFA/水, 移動相B：アセトニトリル, 流速：18 mL/min, グラジエント：0/10, 5/20)により精製した。分取画分を、30℃で高真空下において濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水の混合溶液に溶解し、該溶液を凍結乾燥させて、表題化合物(20 mg, 0.024 mmol, 13.94%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400 MHz, MeOH-d4) δ 0.95 - 1.02(m, 4 H) 1.92 - 2.02(m, 1 H) 2.77(s, 3 H) 2.99(s, 3 H) 3.37 - 3.45(m, 3 H) 3.84(s, 3 H) 4.04 - 4.11(m, 2 H) 4.49(s, 3 H) 5.14 - 5.34(m, 2 H) 6.09 - 6.38(m, 2 H) 7.42 - 7.56(m, 2 H) 7.65 - 7.80(m, 2 H) 7.99 - 8.09(m, 2 H) 8.45 - 8.57(m, 1 H) 8.70 - 8.94(m, 1 H). LC-MS(ES)：m/z ＝688.2 [M+H]+；HPLC RTおよび純度：8.827分および99.49%(方法A) & 11.610分および95.18%(方法B).
実施例11
Figure 2022541772000049
工程1
メチル 4-(((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)ベンゾエート
Figure 2022541772000050
メチル 4-(ヒドロキシメチル)ベンゾエート(2 g, 12.04 mmol)およびテトラゾール(27.3 g, 24.07 mmol)/アセトニトリルの攪拌溶液に、ジベンジルジイソプロピルホスホロアミダイト(4.16 g, 12.04 mmol)を室温で加えた。16時間攪拌した後に、反応混合溶液を、0℃に冷却し、H2O2(2.108 mL，24.07 mmol)を滴加した。0℃で20分間攪拌した後に、混合溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を用いてクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を、H2Oおよび飽和NaClで洗った。有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、CombiFlashを用いて精製した(40 g シリカゲルカラム；溶出液として25% 酢酸エチル/石油エーテル)。目的の画分を、減圧下にてエバポレーションし、表題化合物(3.0 g, 5.63 mmol, 46.8%収率)を、褐色の半固体として得た。1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 3.92(s, 3H), 4.99 - 5.08(m, 6H), 7.29 - 7.38(m, 10H), 7.42(dd, J ＝5.70, 7.50 Hz, 2H), 7.45 - 8.05(m, 2H).
工程2
4-(((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)安息香酸
Figure 2022541772000051
メチル 4-(((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)ベンゾエート(1 g, 2.345 mmol)/THF(10 mL)の攪拌溶液に、0℃で、LiOH(0.112 g, 4.69 mmol)/水(10 mL)の溶液を滴加した。反応混合溶液を、RTまで昇温させて、16時間攪拌した。混合溶液を、0℃に冷却し、1.5N HCl溶液(20 mL)で処理し、EtOAcで抽出した。有機層を、H2Oおよび飽和NaClで洗い、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、表題化合物(600 mg, 0.757 mmol, 32.3 %収率)を褐色固体として得た。粗生成物を、そのまま使用した。1H NMR(400 MHz, MeOH-d4) δ 8.02(d, J ＝8.00 Hz, 2H), 7.48(d, J ＝8.0 Hz, 2H), 7.42 - 7.32(m, 10H), 5.10 - 5.04(m, 4H), 4.70(s, 2H).
工程3
(E)-(2-((シクロプロパンカルボニル)イミノ)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-1(2H)-イル)メチル 4-(((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)ベンゾエート
Figure 2022541772000052
(E)-1-(クロロメチル)-6-((シクロプロパンカルボニル)イミノ)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-N-メチル-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(50 mg, 0.106 mmol)/無水THF(2.5 mL)の攪拌溶液に、0℃で、DIPEA(0.037 mL，0.212 mmol)、次いで4-(((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)安息香酸(43.8 mg, 0.106 mmol)を加えた。反応混合溶液を、0℃で2時間攪拌した。次いで、混合溶液を、水(5 mL)で希釈し、酢酸エチル(2x25 mL)で抽出した。有機層を、H2O(1x10 mL)および飽和NaCl(1x10 mL)で洗った。有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、高真空下において濃縮した。粗製化合物を、逆相prep-HPLCで精製した(プレパラティブカラム：SUNFIRE C18(150x19 mm；5 micron), 移動相A：10 mM 酢酸アンモニウム/水, 移動相B：アセトニトリル, 流速：18 mL/min, グラジエント：0/30, 10/70)。目的の生成物を含む調製画分を、30℃で高真空下において濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水の混合液に溶解し、24時間凍結乾燥させて、表題化合物(20 mg, 0.023 mmol, 21.80%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400 MHz, MeOH-d4) δ 0.69 - 714(m, 2 H), 0.91 - 093(m, 2 H), 1.61 - 1.7(m, 1 H), 2.94(s, 3 H), 3.82(s, 3 H), 4.45(s, 3 H), 5.02(s, 2 H), 5.05(s, 2 H), 5.07(s, 2 H), 6.32(s, 2 H), 7.31 - 7.40(m, 11 H), 7.40(d, J ＝9.04 Hz, 3 H), 7.70(d, J ＝7.53 Hz, 1 H), 7.79(s, 2 H), 7.99(d, J ＝8.03 Hz, 2 H), 8.52(s, 1 H)；LC-MS(ES)：m/z ＝847.2 [M+H]+
工程4
(E)-(2-((シクロプロパンカルボニル)イミノ)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-1(2H)-イル)メチル 4-((ホスホノオキシ)メチル)ベンゾエート
Figure 2022541772000053
(E)-(2-((シクロプロパンカルボニル)イミノ)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-1(2H)-イル)メチル 4-(((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)ベンゾエート(20 mg, 0.024 mmol)/無水DCE(0.7 mL)の攪拌溶液に、アニソール(2.58 μL, 0.024 mmol)、次いでTFA(1.820 μL, 0.024 mmol)を加えた。反応混合溶液を、50℃に加熱して、16時間攪拌した。混合溶液を、高真空下で濃縮乾燥させた。粗製化合物を、逆相prep-HPLCで精製した(プレパラティブカラム：Xbridge phenyl(250x19 mm；5 micron), 移動相A：0.1% ギ酸/水, 移動相B：アセトニトリル, 流速：18 mL/min, グラジエント：0/20, 6/30)。目的の生成物を含む分取画分を、高真空下に30℃で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水の混合液に溶解し、これを24時間凍結乾燥させて、表題化合物(10 mg, 0.015 mmol, 62.2%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.55 - 0.74(m, 4 H), 1.45 - 1.51 m, 1 H), 2.82(d, J ＝4.52 Hz, 3 H), 3.75(br. s, 3 H), 4.46(s, 3 H), 4.96(d, J ＝7.53 Hz, 2 H), 6.26(br. s, 2 H), 7.37(br. s, 1 H), 7.54(d, J ＝8.53 Hz, 2 H), 7.64(br. s, 1 H), 7.70(br. s, 1 H), 7.92(br. s, 1 H), 7.97(d, J ＝8.03 Hz, 2 H), 8.65(s, 1 H), 8.73(br. s, 1 H), 10.77(br. s, 1 H)；LC-MS(ES)：m/z ＝667.2 [M+H]+ ；HPLC RTおよび純度：4.675分および98.23%(方法A) & 6.088分および98.58%(方法B).
実施例12
Figure 2022541772000054
工程1
3-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)-4-メトキシ安息香酸
Figure 2022541772000055
3-ヒドロキシ-4-メトキシ安息香酸(300 mg, 1.784 mmol)/無水アセトニトリル(10 mL)の攪拌溶液に、 0℃で、1H-テトラゾール(91 mg, 2.68 mmol)、次いでジベンジルジイソプロピルホスホロアミダイト(678 mg, 1.963 mmol)を滴加した。添加した後に、反応混合溶液を、室温にして、16時間攪拌した。混合溶液を、0℃に冷却し、H2O2(0.312 mL，3.57 mmol)を滴加した。20分間攪拌した後に、反応混合溶液を、酢酸エチル(2x25 mL)で抽出した。有機層を、H2O(1x10 mL)および飽和NaCl(1x10 mL)で洗い、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製化合物を、逆相prep-HPLCで精製した(プレパラティブカラム：SUNFIRE C18(150x19 mm；5 micron), 移動相A：0.1% ギ酸/水, 移動相B：アセトニトリル, 流速：18 mL/min, グラジエント：0/10, 10/55)。目的の生成物を含む分取画分を、30℃で高真空下において濃縮し、表題化合物(350 mg, 0.809 mmol, 45.3%収率)を淡黄色油状物として得た。1H NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 3.85(s, 3 H), 5.16(s, 2 H), 5.19(s, 2 H), 7.22(d, J ＝8.31 Hz, 1 H), 7.75 - 7.77(m, 10 H), 7.80(d, J ＝8.69 Hz, 2 H), 12.88(br. s, 1 H)；LC-MS(ES)：m/z ＝429.0 [M+H]+
工程2
(E)-(2-((シクロプロパンカルボニル)イミノ)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-1(2H)-イル)メチル 3-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)-4-メトキシベンゾエート
Figure 2022541772000056
(E)-1-(クロロメチル)-6-((シクロプロパンカルボニル)イミノ)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-N-メチル-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(30 mg, 0.064 mmol)/無水THF(2.5 mL)の攪拌溶液に、0℃で、DIPEA(0.1 mL，0.573 mmol)、次いで3-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)-4-メトキシ安息香酸(30.0 mg, 0.070 mmol)を加えた。反応混合溶液を、0℃で2時間攪拌した。混合溶液を、水(10 mL)で希釈して、酢酸エチル(2x25 mL)で抽出した。有機層を、H2O(1x10 mL)および飽和NaCl(1x10 mL)で洗った。有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下において濃縮し、表題化合物(80 mg, 0.046 mmol, 72.8%収率)を、褐色の半固体として得た。粗生成物を、そのまま次工程に用いた。LC-MS(ES)：m/z ＝863.5 [M+H]+
工程3
(E)-(2-((シクロプロパンカルボニル)イミノ)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-1(2H)-イル)メチル 4-メトキシ-3-(ホスホノオキシ)ベンゾエート
Figure 2022541772000057
(E)-(2-((シクロプロパンカルボニル)イミノ)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-5-(メチルカルバモイル)ピリジン-1(2H)-イル)メチル 3-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)-4-メトキシベンゾエート(80 mg, 0.046 mmol)/無水DCE(2.5 mL)の攪拌溶液に、アニソール(0.1 mL，0.915 mmol)、次いでTFA(0.2 mL，2.60 mmol)を室温で加えた。反応混合溶液を、50℃に加熱して、16時間攪拌した。反応混合溶液を、高真空下で濃縮乾燥させた。粗製化合物を、逆相prep-HPLCで精製した(プレパラティブカラム：Kinetex C18(150x19 mm；5 micron), 移動相A：0.1% ギ酸/水, 移動相B：アセトニトリル, 流速：18 mL/min, グラジエント：0/10, 10/35)。目的の生成物を含む分画画分を、高真空下において30℃で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水の溶媒混合液に溶解し、該溶液を、24時間凍結乾燥させて、表題化合物(10 mg, 0.014 mmol, 31.0%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.80 - 0.82(m, 4 H), 1.99 - 2.00(m, 1 H), 2.83(d, J ＝4.52 Hz, 3 H), 3.75(s, 3 H), 3.86(s, 3 H), 4.46(s, 3 H), 6.38(br. s, 2 H), 7.03-7.45(m, 4 H), 7.66-7.73(m, 2 H), 7.84(br. s, 1 H), 8.03(s., 1 H), 9.03 - 9.24(m, 1 H), 11.35(br. s, 1 H)；LC-MS(ES)：m/z ＝683.2 [M+H]+；HPLC RTおよび純度：10.551分および98.75%(方法A) & 12.137分および98.30%(方法B).
実施例13
Figure 2022541772000058
工程1
(E)-(2-((シクロプロパンカルボニル)イミノ)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-5-((メチル-d3)カルバモイル)ピリジン-1(2H)-イル)メチル 4-(((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)ベンゾエート
Figure 2022541772000059
(E)-1-(クロロメチル)-6-((シクロプロパンカルボニル)イミノ)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-N-(メチル-d3)-1,6-ジヒドロピリジン-3-カルボキサミド(80 mg, 0.169 mmol)/無水THF(2.5 mL)の攪拌溶液に、0℃で、DIPEA(0.059 mL，0.338 mmol)、次いで4-(((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)安息香酸(104 mg, 0.253 mmol)を加えた。反応混合溶液を、0℃で2時間攪拌した。反応混合溶液を、水(10 mL)で希釈し、酢酸エチル(2x25 mL)で抽出した。有機層を、H2O(1x10 mL)および飽和NaCl(1x10 mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、高真空下において濃縮した。粗製化合物を、逆相prep-HPLCで精製した(プレパラティブカラム：X-bridge phenyl(250x19 mm；5 micron), 移動相A：10 mM 酢酸アンモニウム/水, 移動相B：アセトニトリル, 流速：18 mL/min, グラジエント：0/30, 10/67)。目的の生成物を含む分取画分を、高真空下に30℃で濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水の混合液に溶解し、該溶液を、24時間凍結乾燥させて、表題化合物(30 mg, 0.034 mmol, 20.08%収率)をオフホワイトの固体として得た。LC-MS(ES)：m/z ＝850.4 [M+H]+.
工程2
(E)-(2-((シクロプロパンカルボニル)イミノ)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-5-((メチル-d3)カルバモイル)ピリジン-1(2H)-イル)メチル 4-((ホスホノオキシ)メチル)ベンゾエート
Figure 2022541772000060
(E)-(2-((シクロプロパンカルボニル)イミノ)-4-((2-メトキシ-3-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)アミノ)-5-((メチル-d3)カルバモイル)ピリジン-1(2H)-イル)メチル 4-(((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)ベンゾエート(30 mg, 0.035 mmol)/無水DCE(2.5 mL)の攪拌溶液に、アニソール(0.1 mL，0.915 mmol)、次いでTFA(0.2 mL，2.60 mmol)を室温で加えた。反応混合溶液を、50℃に加熱して、16時間攪拌した。反応混合溶液を、高真空下で濃縮乾燥させた。粗製化合物を、ギ酸を緩衝液として用いて、逆相prep-HPLCで精製した。目的の生成物を含む分取画分を、30℃で高真空下にて濃縮した。残留物を、アセトニトリルおよび水の混合液に溶解して、該溶液を、24時間凍結乾燥させて、表題化合物(10 mg, 0.015 mmol, 41.5%収率)をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.62 - 0.82(m, 4 H), 1.65 - 1.75(m, 1 H), 3.75(s, 3 H), 4.46(s, 3 H), 4.98(d, J ＝7.53 Hz, 2 H), 6.33(br. s, 2 H), 7.28(s, 1 H), 7.41(d, J ＝8.03 Hz, 1 H), 7.55(d, J ＝8.03 Hz, 2 H), 7.77(br. s, 2 H), 7.99(d, J ＝8.03 Hz, 2 H), 8.85(br. s, 2 H), 11.05(br. s, 1 H)；LC-MS(ES)：m/z ＝670.2 [M+H]+ ；HPLC RTおよび純度：11.080分および98.35%(方法A) & 11.919分および98.66%(方法B).
実施例14
Figure 2022541772000061
上記表1に示すように、実施例1の化合物をラットにPO投与し、投与後のプロドラッグが血液循環中に存在しているかどうかを決定した。その結果、治療用量(5および25mpk)にてプロドラッグへの曝露が見られないことが判明した。また、150mpk用量では、0.05％以下のプロドラッグが確認されたことも示された。このことから、当該プロドラッグは、生体内で親薬物に変換されることが実証された。

Claims (7)

  1. 下記式：
    Figure 2022541772000062
    Figure 2022541772000063
    Figure 2022541772000064
     の化合物。
  2. 化合物が、下記式：
    Figure 2022541772000065
    Figure 2022541772000066
    Figure 2022541772000067
     である、請求項1に記載の化合物またはその塩。
  3. 化合物が、下記式：
    Figure 2022541772000068
    Figure 2022541772000069
    である、請求項1に記載の化合物。
  4. 化合物が、下記式：
    Figure 2022541772000070
     である、請求項1に記載の化合物。
  5. 1以上の請求項1に記載の化合物および医薬的に許容し得る担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  6. 治療上有効量の請求項1に記載の化合物を治療が必要な患者に投与することを特徴とする、疾患を治療するための方法であって、該疾患が、炎症性疾患または自己免疫疾患である、方法。
  7. 該炎症性疾患または自己免疫疾患が、多発性硬化症、関節リウマチ、炎症性腸疾患、全身性エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、シューグレン病または強皮症である、請求項6に記載の方法。
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ES2914793T3 (es) * 2012-11-08 2022-06-16 Bristol Myers Squibb Co Compuestos heterocíclicos sustituidos con amida, útiles como moduladores de la respuesta de IL-12, IL-23 y/o IFN-alfa
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