CN117362343A - 具有选择性抑制tyk2/jak1活性的化合物，包含其的药物组合物，及其应用 - Google Patents

具有选择性抑制tyk2/jak1活性的化合物，包含其的药物组合物，及其应用 Download PDF

Info

Publication number
CN117362343A
CN117362343A CN202211575172.2A CN202211575172A CN117362343A CN 117362343 A CN117362343 A CN 117362343A CN 202211575172 A CN202211575172 A CN 202211575172A CN 117362343 A CN117362343 A CN 117362343A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
cycloalkyl
mmol
hydrogen
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202211575172.2A
Other languages
English (en)
Inventor
张小虎
何苏丹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aikono Biomedical Hong Kong Co ltd
Original Assignee
Aikono Biomedical Hong Kong Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aikono Biomedical Hong Kong Co ltd filed Critical Aikono Biomedical Hong Kong Co ltd
Priority to PCT/US2023/027187 priority Critical patent/WO2024010963A1/en
Publication of CN117362343A publication Critical patent/CN117362343A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650905—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)

Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及具有选择性抑制TYK2/JAK1活性的化合物，包含其的药物组合物，及其应用。本发明提供了一种具有式(I)结构的化合物，作为TYK2/JAK1的有效抑制剂，能够用于预防和/或治疗应答于TYK2/JAK1的疾病和/或病症，并且对JAK2没有抑制活性。

Description

具有选择性抑制TYK2/JAK1活性的化合物，包含其的药物组合 物，及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种具有选择性抑制TYK2/JAK1活性的化合物、包含所述化合物的组合物、用于制备所述化合物的方法，以及所述化合物在医学中的用途，特别是用于预防和/或治疗应答于TYK2/JAK1的疾病和/或病症，例如肿瘤、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病以及遗传性疾病在内的多种疾病。
背景技术
Janus激酶或JAKs是与细胞表面细胞因子受体的细胞内部分结合的非受体酪氨酸激酶，目前已知的人类JAK家族有4个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2(酪氨酸激酶2)，这四个成员均含有一个激酶结构域和一个伪激酶结构域(Trends Pharmacol.Sci.32(2011),25-34)。JAK1、JAK2和TYK2在人体各组织均有表达，JAK3主要表达于各造血组织细胞中。细胞因子受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但受体胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。细胞因子与受体的结合导致JAK活化以及JAK和相关受体的磷酸化。受体的磷酸化进而通过它们的SH2结构域启动STAT的募集，并随后启动STAT蛋白的磷酸化。然后，磷酸化的STAT同二聚体或异二聚体易位至细胞核，并与特定的DNA结合位点结合，调节基因转录，从而导致细胞功能发生变化(J.Med.Chem.,62(2019),8953-8972)。
不同成对的JAK家族成员负责传递不同细胞因子及其受体的信号，例如，TYK2与JAK2成对时调节IL12和IL23介导的信号，与JAK1成对时调节IFN-α介导的信号，由于JAK/STAT通路参与炎症反应，使其成为有效的靶点用于治疗免疫紊乱相关的疾病(J.Med.Chem.,57(2014),5023-5038)。特别是TYK2，大量证据支持它作为自身免疫性疾病靶点。TYK2缺陷的小鼠能够存活，并且可以正常发育，相比而言，JAK1(Cell,93(1998),373-383.)或JAK2(Cell,93(1998),397-409)缺陷对小鼠来说是致命的，而JAK3缺陷的小鼠表现出严重的B细胞和T细胞减少症(Science,270(1995),800-802)。此外，TYK2在多种自身免疫缺陷疾病模型中(多发性硬化症，克罗恩病，溃疡性结肠炎，强直性脊柱炎和牛皮癣等)表现出保护作用(Brain,134(2011),693-703；Inflammation(London,U.K.)7(2010),41；Nat.Rev.Rheumatol.12(2016),25-36)。TYK2也与一些癌症有关，比如，T-系急性淋巴细胞白血病(Cancer Disc.3(2013),564-567)。
临床上已通过多种抗体证明了抑制涉及TYK2的途径在自身免疫性疾病治疗中的价值。阻断性p40抗体Ustekinumab抑制IL-12和IL-23途径，目前已投放市场用于治疗牛皮癣，银屑病关节炎和克罗恩病(Drugs,71(2011),1733-1753；N.Engl.J.Med.,375(2016),1946-1960)，最近也显示出对系统性红斑狼疮(SLE)患者的疗效(Lancet,392(2018),1330-1339)。p19抗体guselkumab可以阻断IL-23但不阻断IL-12信号传导也被证明是治疗牛皮癣的有效方法(J.Am.Acad.Dermatol.,76(2017),405-417)。一些研究表明1型干扰素在SLE中具有致病作用，这也使得sifalimumab和anifrolumab在治疗SLE的二期临床试验中取得了成功(Ann.Rheum.Dis.,75(2016),1909-1916；Arthritis Rheumatol.,69(2017),376-386.)。
有了TYK2作为治疗靶点的支持，获得高选择性的TYK2抑制剂有望对上述疾病起到良好的治疗作用。目前，选择性的TYK2抑制剂BMS986165(J.Med.Chem.,62(2019),8973-8995)(主要针对TYK2单一靶点，对JAK1基本上不发挥抑制效果)和JAK1/TYK2双抑制剂PF-06700841(J.Med.Chem.,61(2018),8597-8612)(主要针对TYK2和JAK1两个靶点，但有研究表明，其同样表现出针对JAK2的抑制活性，JAK2 IC50/TYK2 IC50～3.3)已经进入临床研究；获得高成药性，高活性，高选择性的TYK2或TYK2/JAK1抑制剂具有广阔的应用前景。
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是一种具有选择性抑制TYK2/JAK1活性的化合物，该化合物及其组合物能够有效抑制TYK2/JAK1活性，从而能够用于预防和/或治疗自身免疫性疾病或炎性疾病，癌症/肿瘤，过敏，移植排斥，神经退行性疾病，哮喘和其他阻塞性气道疾病等。
本发明的目的通过以下技术方案得以实现：
第一方面，本发明提供了一种具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体：
其中，
n1和n2各自独立地选自0、1、2、3或4；
X1选自N和CH；X2选自N和CH；X3选自N和CR7；
环A选自C6-10芳基和5至10元杂芳基；
环B选自C6-10芳基和5至10元杂芳基，或者，环B不存在，与环A直接相连；
R1选自氢、烷基、氘代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)pORb、-(CH2)pSRb、-(CH2)pC(O)Rb、-(CH2)pC(O)ORb、-(CH2)pOC(O)Rb、-(CH2)pNRcRd、-(CH2)pC(O)NRcRd、-(CH2)pNRbC(O)Re、-(CH2)pNRbC(O)ORe、-S(O)qNRcRd和-S(O)qRe，其中：所述烷基、氘代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的杂环烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢、C1-4烷基、-(CH2)p-苯基和-(CH2)p-5至7元杂环烷基，其中：所述C1-4烷基被0-1个Ra取代；所述-(CH2)p-苯基被0-3个Ra取代；所述5至7元杂环烷基包含1-4个成环杂原子或杂原子团，所述杂原子或杂原子团选自NH、N、O、S(O)q、PH(O)r和P(O)r，所述杂环烷基被0-3个Ra取代；
或者，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成3至14元杂环烷基，其中：所述3至14元杂环烷基被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基和炔基的一个或多个取代基所取代；
若存在，每一个R3各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、巯基、硝基、氰基、P(O)RcRd、C1-6烷基、C(O)NH2、C1-6氘代烷基、O(C1-6烷基)、O(C1-6氘代烷基)、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基，其中：所述C1-6烷基、C1-6氘代烷基、O(C1-6烷基)、O(C1-6氘代烷基)、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基和C1-3烷基中的一个或多个取代基所取代；
若存在，每一个R4各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C3-6环烷基、O(C1-6烷基)、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基和C2-6炔基，其中：所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
R5和R6各自独立地选自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基，其中：所述C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
或者，R5和R6与它们相连的磷原子一起形成5至6元杂环烷基，其中：所述5至6元杂环烷基被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
若存在，R7选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C3-6环烷基、O(C1-6烷基)、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基和C2-6炔基，其中：所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
若存在，Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中：所述烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的杂环烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个相邻或不相邻的Ra、Rb、Rc、Rd和Re连接成一个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中：所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
若存在，每一个p各自独立地为0、1或2；
若存在，每一个q各自独立地为1或2；
若存在，r为0或1；
并且，当环B不存在，与环A直接相连时，所述化合物不为/>
进一步地，在上述具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体中，
R1选自氢、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd、-S(O)qNRcRd和-S(O)qRe，其中：所述C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、取代或未被取代的C3-6环烷基、取代或未被取代的3至6元杂环烷基、取代或未被取代的C6-10芳基和取代或未被取代的5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
若存在，Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基，其中：所述C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、取代或未被取代的C3-6环烷基、取代或未被取代的3至6元杂环烷基、取代或未被取代的C6-10芳基和取代或未被取代的5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个相邻或不相邻的Ra、Rb、Rc、Rd和Re连接成一个C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，其中：所述C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
若存在，q为1或2。
更进一步地，在上述具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体中，
环B选自C6-10芳基和5至10元杂芳基。
进一步地，在上述具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体中，
环A选自苯基和5至6元杂芳基；
环B选自苯基和5至6元杂芳基；
若存在，每一个R3各自独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、O(C1-6烷基)、O(C1-6氘代烷基)、C3-6环烷基和C(O)NH2，优选卤素和O(C1-6烷基)；
R5为C1-6烷基或C3-6环烷基，优选C1-3烷基或环丙基；
R6为C1-6烷基或C3-6环烷基，优选C1-3烷基或环丙基。
进一步地，上述具有式(I)结构的化合物具有式(II)结构：
其中，
X4选自N和CR8；X5选自N和CR8；X6选自N和CR8；
若存在，每一个R8各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C3-6环烷基、O(C1-6烷基)、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基和C2-6炔基，其中：所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
n2、X2、环B、R1、R2、R4、R5和R6如式(I)中所定义。
进一步地，在上述具有式(I)或式(II)结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体中，
R2如式(I)中所定义；
R1为被1-3个R9取代或未被取代的下列基团之一：
优选被1-3个R9取代或未被取代的下列基团之一：
其中，
若存在，每一个R9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
进一步地，在上述具有式(I)或式(II)结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体中，
R1和R2与它们相连的氮原子一起形成被1-3个R10取代或未被取代的下列基团之一：
优选被1-3个R10取代或未被取代的下列基团之一：
其中，
若存在，每一个R10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
进一步地，上述具有式(II)结构的化合物具有式(III)结构：
其中，
n2、环B、R1、R4、X4、X5和X6如式(II)中所定义。
进一步地，在上述具有式(III)结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体中，
为被1-3个R11取代或未被取代的下列基团之一：
优选被1-3个R11取代或未被取代的下列基团之一：
其中，
若存在，每一个R11各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
进一步地，在上述具有式(III)结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体中，
R1为被1-3个R9取代或未被取代的下列基团之一：
优选被1-3个R9取代或未被取代的下列基团之一：
其中，
若存在，每一个R9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
进一步地，上述具有式(I)或式(II)结构的化合物具有式(IV)结构：
其中，
X2选自N和CH；
X4选自N和CR8；X5选自N和CR8；X6选自N和CR8；
若存在，每一个R8各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基和氰基；
R1选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd和-S(O)qRe，其中：所述C1-6烷基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自独立地被选自卤素、氨基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基和C1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢、C1-6烷基、C1-6氘代烷基和C3-6环烷基，其中：所述C1-6烷基和C3-6环烷基各自独立地被选自卤素、氨基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
R5和R6各自独立地选自C1-6烷基和C3-6环烷基；
若存在，Rb、Rc、Rd和Re各自独立地选自氢、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-6烷基和C3-6环烷基，其中：所述C1-6烷基和C3-6环烷基各自独立地被选自氢、卤素、氨基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
若存在，q为1或2。
进一步地，在上述具有式(IV)结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体中，
X2为N；
X4为N和CR8；X5为N和CR8；X6为CR8；
每一个R8各自独立地选自氢和卤素，优选氢；
R1选自氢、C1-6烷基、5至10元杂芳基、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd和-S(O)qRe，其中：所述C1-6烷基和5至10元杂芳基各自独立地被选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基和C1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢、C1-6烷基、C1-6氘代烷基和C3-6环烷基；
R5和R6各自独立地选自C1-6烷基和C3-6环烷基；
若存在，Rb、Rc、Rd和Re各自独立地选自氢、C1-6烷基和C3-6环烷基，其中：所述C1-6烷基和C3-6环烷基各自独立地被选自氢和卤素中的一个或多个取代基所取代；
若存在，q为2。
进一步地，上述具有式(I)、式(II)或式(IV)结构的化合物具有式(V)结构：
其中，
X4为N和CH；
X5为N和CR8，其中：R8各自独立地选自氢和氟，优选氢；
R1选自5至10元杂芳基和-C(O)Rb，其中：所述5至10元杂芳基各自独立地被选自卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基和C1-3烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢、C1-3烷基、C1-3氘代烷基和C3-6环烷基；
R5和R6各自独立地选自C1-3烷基和C3-6环烷基；
若存在，Rb为C3-6环烷基，其中：所述C3-6环烷基被选自氢和氟中的一个或多个取代基所取代。
第二方面，本发明提供了下列化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体：
/>
第三方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含上述任一化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体。
第四方面，本发明提供了一种组合物，其包含上述任一化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体或者上述药物组合物，以及抗自身免疫性/炎症疾病药物、抗肿瘤/癌症药物、抗过敏药物、抗移植排斥性药物、抗神经退行性疾病药物、抗哮喘和其他阻塞性气道疾病药物中的一种或几种。
第五方面，本发明提供了上述任一化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体，或者上述药物组合物，或者上述组合物在制备通过抑制TYK2和/或JAK1来预防和/或治疗疾病和/或病症的药物中的应用。
进一步地，上述疾病和/或病症包括自身免疫性疾病或炎性疾病，癌症/肿瘤，过敏，移植排斥，神经退行性疾病，哮喘和其他阻塞性气道疾病。
更进一步地，上述自身免疫性疾病或炎性疾病包括肠炎，皮肤病，眼疾，关节炎，桥本氏甲状腺炎，自身免疫性溶血性贫血，自身免疫性萎缩性胃炎，自身免疫性脑脊髓炎，Goodpasture病，自身免疫性血小板减少症，交感性眼肌炎，肌炎，原发性胆汁性肝硬化，肝炎，原发性硬化性胆管炎，慢性浸润性肝炎，非酒精性脂肪肝疾病，非酒精性脂肪性肝炎，溃疡性结肠炎，膜性肾小球病，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，银屑病关节炎，多发性关节炎皮肌炎，I型干扰素疾病(包括爱卡迪尔-古特雷斯综合征)和其它过度表达I型干扰素引起的全身性硬化症，孟德尔病，结节性多发性动脉炎，多发性硬化症，复发性多发性硬化症，原发性进行性多发性硬化，继发性进行性多发性硬化和大疱性天疱疮，科根氏综合症，强直性脊柱炎，韦格纳肉芽肿病，自身免疫性脱发，糖尿病和甲状腺炎。
更进一步地，上述肠炎包括克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，炎性肠病，乳糜泻，直肠炎，嗜酸性肠胃炎和肥大细胞增多症。
更进一步地，上述皮肤病包括特应性皮炎，湿疹，牛皮癣，硬皮病，瘙痒或其他瘙痒症状，白癜风和脱发。
更进一步地，上述眼疾包括角膜结膜炎，葡萄膜炎(包括与白塞氏病相关的葡萄膜炎和由晶状体引起的葡萄膜炎)，角膜炎，疱疹性角膜炎，圆锥角膜，肌营养不良性上皮角膜炎，角膜白细胞减少症，前葡萄膜炎，巩膜炎，Mooren's Graves眼病，Vogt-Koyanagi-Harada综合征，干燥性角膜结膜炎，水泡，虹膜睫状体虹膜结节病，内分泌性眼病，交感性眼炎，过敏性结膜炎和眼新血管形成。
更进一步地，上述糖尿病包括I型糖尿病和糖尿病并发症。
更进一步地，上述癌症/肿瘤包括消化道/胃肠道癌，结肠癌症，肝癌，皮肤癌(包括肥大细胞瘤和鳞状细胞癌)，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，淋巴瘤，白血病(包括急性髓样白血病和慢性粒细胞性白血病)，肾癌，肺癌，肌肉癌，骨癌，膀胱癌，脑癌，黑色素瘤(包括口腔和转移性黑色素瘤)，卡波济肉瘤(包括多发性骨髓瘤)，骨髓增生疾病，增生性糖尿病视网膜病变和与血管增生相关的疾病/肿瘤。
更进一步地，上述神经退行性疾病包括运动神经元疾病，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化症，亨廷顿氏病，脑缺血；由外伤，损伤，谷氨酸神经毒性或缺氧引起的神经退行性疾病；中风，心肌缺血，肾缺血，心脏病，心脏肥大，动脉粥样硬化和动脉硬化，器官缺氧或血小板聚集的缺血/再灌注损伤。
更进一步地，上述过敏包括哺乳动物的变应性皮炎(包括马的过敏性疾病，如叮咬过敏)，夏季湿疹，马蹄铁发痒，痉挛，气道发炎，反复气道阻塞，气道高反应性和慢性阻塞性肺疾病。
更进一步地，上述哮喘和其他阻塞性气道疾病包括慢性或过度哮喘，延迟性哮喘，支气管炎，支气管哮喘，过敏性哮喘，内源性哮喘，外源性哮喘和多灰尘的哮喘。
更进一步地，上述移植排斥包括胰岛移植排斥，骨髓移植排斥反应，移植物抗宿主疾病，器官和细胞移植排斥反应(例如骨髓，软骨，角膜，心脏，椎间盘，胰岛，肾脏，四肢，肝脏，肺，肌肉，成肌细胞，神经，胰腺，皮肤，小肠或气管)以及异种移植。
本发明的具有选择性抑制TYK2/JAK1活性的化合物可用作TYK2/JAK1的有效抑制剂，能够用于预防和/或治疗应答于TYK2/JAK1的疾病和/或病症，并且出乎意料的是，本发明的化合物对JAK2没有抑制活性。
附图说明
图1至图7是实施例29针对JAK2/JAK2通路的western测试结果。
图8至图12是实施例29针对TYK2/JAK2通路的western测试结果。
图13至图16是实施例29针对JAK1/JAK2通路的western测试结果。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本发明的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。
为了更为清晰地描述本发明的内容，现将所涉及的术语定义如下：
术语“卤素”指单独或者以组合方式表示氟、氯、溴或碘，特别的是氟、氯或溴。
术语“C1-6烷基”指单独或者以组合方式表示包含1至6个(特别是1至3个碳原子)的饱和直链或支链的烷基，包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3,-二甲基-2-丁基等。优选地，“C1-6烷基”是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基中的任一种。类似地，术语“C1-3烷基”单独或者以组合方式表示包含1至3个碳原子的饱和直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基等。
术语“C2-6烯基”指单独或者以组合方式表示的包含2至6个碳原子(特别是2至4个碳原子)并且具有至少1个不饱和位点(>C＝C<)的直链或支链烃基，包括(但不限于)乙烯基和烯丙基等。
术语“C2-6炔基”指单独或者以组合方式包含2至6个碳原子(特别是2至3个碳原子)并且具有至少1个炔属(-C≡C-)不饱和位点的直链或支链单价烃基，包括(但不限于)乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)等。
术语“OC1-6烷基”单独或者以组合方式表示基团“C1-6烷基-O-”，其中，“C1-6烷基”表示如以上所定义。“O(C1-6烷基)”包括(但不限于)甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OCH2CH3)、正丙氧基(-OCH2CH2CH3)、异丙氧基(-OCH(CH3)2)、正丁氧基(-OCH2CH2CH2CH3)、仲丁氧基(-OCH(CH3)CH2CH3)、异丁氧基(-OCH2CH(CH3)2)、叔丁氧基(-OC(CH3)3)、正戊氧基(-OCH2CH2CH2CH2CH3)和新戊氧基(-OCH2C(CH3)3)等。
术语“3至8元环烷基”指单独或者以组合方式表示具有3至8个(特别是3至6个)碳原子的饱和或者部分不饱和单环或多环环烷基，包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。类似地，术语“C3-6环烷基”指单独或者以组合方式表示具有3至6个碳原子的饱和或者部分不饱和单环或多环环烷基。
术语“3至8元杂环基”是指包含3至8个(特别是3至6个，更特别是5至6个)用于成环的碳原子和杂原子或杂原子基团的饱和或部分不饱和单环或多环杂环基，该杂原子或杂原子基团选自N、NH、O、C(O)、S(O)m(其中m是0、1或2)。“3至8元杂环基”包括(但不限于)氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、1,1-二氧硫代吗啉基、丁内酰胺基、戊内酰胺基、己内酰胺基、丁内酯基、戊内酯基或己内酯基等。类似地，术语“3至6元杂环烷基”指包含3至6个用于成环的碳原子和杂原子或杂原子基团的饱和单环或多环杂环基，杂原子或杂原子基团选自N、NH、O、C(O)、S(O)m(其中m是0、1或2)；术语“5至6元杂环烷基”指包含5至6个用于成环的碳原子和杂原子或杂原子基团的饱和单环或多环杂环基，杂原子或杂原子基团选自N、NH、O、C(O)、S(O)m(其中m是0、1或2)。类似地，术语“3至6元杂环烯基”指包含3至6个用于成环的碳原子和杂原子或杂原子基团以及至少一个碳碳双键的单环或多环杂环基，杂原子或杂原子基团选自N、NH、O、C(O)、S(O)m(其中m是0、1或2)；术语“5至8元杂环烯基”指包含5至8个用于成环的碳原子和杂原子或杂原子基团以及至少一个碳碳双键的单环或多环杂环基，杂原子或杂原子基团选自N、NH、O、C(O)、S(O)m(其中m是0、1或2)。
术语“芳基”表示任何稳定的6至10元单环或双环芳香族基团，包括(但不限于)苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基或联苯基等。“芳基”上的氢原子各自独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示环上的碳原子被至少一个选自硫、氧或氮的杂原子置换形成的芳香环基团，此芳香环基团可以是5至7元单环或7至12双环基团。在本发明中，杂芳基中杂原子个数优选1、2、3或4，例如噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶-2(1H)-酮基、吡啶-4(1H)-酮基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、萘基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基等。“杂芳基”上的氢原子各自独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中，术语“5至10元杂芳基”表述具有5至10个碳原子和杂原子的杂芳环，其中杂芳环表示如以上所定义。
术语“氨基”单独或者以组合方式表示伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NH-)或叔氨基
术语“NH(C1-6烷基)”和术语“N(C1-6烷基)2”单独或者以组合方式表示如上所定义的氨基基团，其中，氨基基团的氢原子分别被一个和两个C1-6烷基所取代，其中“C1-6烷基”表示如以上所定义。
术语“药学上可接受的盐”表示本发明的化合物以它们的药用盐的形式存在，包括酸加成盐和碱加成盐。药学上可接受的盐在S.M.Berge在J.Pharmaceutical Sciences(66卷:1-19页,1977年)中描述的pharmaceutically salts中有所描述。在本发明中，药学上可接受的无毒的酸加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机酸形成的盐，有机或无机酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、高氯酸、乙酸、草酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苯磺酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、丙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸和苹果酸等。药学上可接受的无毒的碱加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机碱所形成的盐，包括(但不限于)碱金属盐，例如锂、钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机碱盐，例如通过与含N基团的有机碱形成的铵盐或N+(C1-6烷基)4盐，优选为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、碳酸钙、氨水、三乙胺或四丁基氢氧化铵等。“药学上可接受的盐”可通过一般的化学方法合成。
术语“酯”用于表示有机酯，包括单酯、二酯、三酯和更通常地多酯。
术语“溶剂化物”表示一个或多个溶剂分子与本发明中的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。
术语“前药”表示作为本发明的化合物的化学衍生物，该衍生物在体内通过发生化学反应转换成通式I所表示的化合物。
术语“同位素标记物”表示同位素包括(但不只限于)2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，32P，35S和36Cl等。
术语“异构体”包含所有的同分异构形式包括对映异构体、非对映异构体、互变异构体和几何异构体(包括顺反异构体)。因此，本发明中所设计的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或几何异构体(或顺反异构体)的混合物都属于本发明的范围。
术语“各自独立地”是指结构中存在的取值范围相同或相近的至少两个基团(或环系)可以在特定情形下具有相同或不同的含义。例如，取代基X和取代基Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、烷基或芳基，则当取代基X为氢时，取代基Y既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基；同理，当取代基Y为氢时，取代基X既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
术语“预防”是指例如当患者或受试者易患病状或者处于疾病或病状的风险中时，完全或几乎完全阻止疾病或病状(例如，感染、缺血或再灌注损伤)发生；预防还可以包括抑制，即阻止病状的发展。
术语“治疗”是指：1)抑制该疾病；例如，抑制正在经历或显示疾病、病状或病症的病理学或症状学的个体的该疾病、病状或病症(即，阻止病理学和/或症状学的进一步发展)；或2)改善该疾病；例如，改善正在经历或显示疾病、病状或病症的病理学或症状学的个体的该疾病、病状或病症(即，逆转病理学和/或症状学)。
术语“治疗有效量”是指研究员、兽医、医师或其他临床医生寻找的在组织、系统、动物、个人或人中引发生物学或医学反应的活性化合物或药剂的量。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
在下述的实施例中，所用溶剂和药品均为分析纯或化学纯；溶剂在使用前均经过重新蒸馏；无水溶剂均按照标准方法或文献方法进行处理。
柱层析硅胶(100-200目)和薄层层析硅胶(GF254)为青岛海洋化工厂和烟台化工厂产品；如未特别说明，均采用石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯(v/v)作为洗脱剂。
显色剂用碘或磷钼酸的乙醇溶液。
所有萃取溶剂未经说明均用无水Na2SO4干燥。
1H-NMR用varian-400或vnmrs-300型核磁共振仪记录，TMS为内标。
LC-MS用美国Agilent公司1100型高效液相色谱-离子阱质谱联用仪(LC-MSDTrap)记录，二极管阵列检测器(DAD)，检测波长214nm和254nm，离子阱质谱(ESI源)。
HPLC柱为Agela Durashell C18(4.6×50mm，3.5μm)；流动相为0.1％ NH4HCO3水溶液：乙腈(5分钟内从5:95到95:5)；流速为1.8mL/min。
本发明可以使用以下缩写：DBU(1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯)；DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；EDCI(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)；HOBT(1-羟基苯并三唑)；IPA(异丙醇)；NMI(N-甲基咪唑)；NMP(N-甲基吡咯烷酮)；Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯)；Pd(dppf)Cl2([1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯)；Pd(OAc)2(醋酸钯)；TEA(三乙胺)；THF(四氢呋喃)；DCM(二氯甲烷)；Xantphos(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽)；MTBE(甲基叔丁基醚)；NaOAc(醋酸钠)；LiHMDS(双三甲基硅基胺基锂)；DPPA(叠氮磷酸二苯酯)；t-BuOH(叔丁醇)；(BPIN)2(联硼酸频那醇酯)；EA(乙酸乙酯)；DCE(邻二氯乙烷)；NaH(氢化钠)。
实施例1：化合物A1的制备
1)中间体A1-1的合成
将1H-吡唑-4-甲酸乙酯(3.0g,21.3mmol)溶于乙醇/水混合溶剂(18mL/27mL)中，加入醋酸钠(6.9g,95mmol)，随后缓慢滴加液溴(8.4g,53mmol)，室温下搅拌4小时，饱和亚硫酸钠水溶液(60mL)淬灭反应，二氯甲烷(60mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得白色固体粗产物A1-1(6.1g,96％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ4.37-4.19(m,2H),1.42-1.23(m,3H).
LC-MS:m/z 296.9[M+H]+.
2)中间体A1-2的合成
将中间体A1-1(3.0g,10.0mmol)溶于50％浓硫酸(30mL)中，160℃下搅拌2小时，冷却至室温，饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中和硫酸，乙酸乙酯(20mL×4)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得白色固体中间体A1-2(1.4g,62％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.92(s,1H),6.58(s,1H).
LC-MS:m/z 225.0[M+H]+.
3)中间体A1-3的合成
将中间体A1-2(500mg,2.2mmol)溶于乙腈(10mL)中，加入碳酸钾(607mg,4.4mmol)，随后缓慢加入碘甲烷(369mg,2.6mmol)，80℃下搅拌过夜，反应液浓缩，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得无色透明液体A1-3(350mg,66％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ6.29(s,1H),3.84(s,3H).
LC-MS:m/z 239.0[M+H]+.
4)中间体A1-4的合成
将0.5N环丙基溴化镁(200mL,100mmol)加入到二颈烧瓶中，氮气保护，0℃下缓慢加入亚磷酸二乙酯(6.9g,50mmol)，恢复至室温搅拌2小时，碳酸钾(13.8g,100mmol)溶于水(30mL)后加入到反应液中淬灭反应，观察到固体析出，过滤并用乙醇洗涤滤饼，滤液浓缩，得白色油状粗产物A1-4(5.7g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ6.54(d,J＝470.4Hz,1H),0.97-0.75(m,10H).
5)中间体A1-5的合成
将中间体A1-3(1.5g,6.3mmol)、中间体A1-4(1.5g,11.5mmol)、磷酸钾(1.7g,12.6mmol)、醋酸钯(135mg,0.6mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(347mg,0.6mmol)加入到二颈烧瓶中，加入1,4-二氧六环(50mL)，氮气保护，回流条件下搅拌2小时，反应液浓缩，残留物经硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得黄色固体中间体A1-5(470mg,26％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ6.59(d,J＝1.2Hz,1H),4.14(s,3H),1.04-0.93(m,10H).
LC-MS:m/z 289.0[M+H]+.
6)中间体A1-6的合成
将3-氧代戊二酸二乙酯(7.0g,34.6mmol)溶于乙腈(100mL)中，加入三乙胺(3.8g,38.1mmol)，0℃下加入4-乙酰氨基苯磺酰叠氮(8.7g,36.9mmol)，室温下搅拌1小时，过滤，滤液旋蒸浓缩，加入乙醚(200mL)，搅拌30分钟后过滤，滤液旋蒸除去乙醚，得黄色油状物A1-6(7.4g,94％)。未经进一步纯化，直接用于下一步。
7)中间体A1-7的合成
将中间体A1-6(7.4g,32.5mmol)溶于乙醚(250mL)中，加入三苯基膦(9.6g,36.5mmol)，室温下搅拌48小时，过滤，滤液旋蒸除去乙醚，得黄色油状物A1-7(17.0g,95％)。未经进一步纯化，直接用于下一步。
8)中间体A1-8的合成
将中间体A1-7(17.0g,34.7mmol)溶于乙酸(80mL)和水(8mL)的混合溶剂中，升温至115℃，回流反应12小时，过滤，滤液旋蒸除去溶剂，向残余物中加入乙酸乙酯(50mL)打浆，过滤，乙酸乙酯(5mL)洗涤滤饼，得白色固体A1-8(3.0g,47％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ12.30(s,1H),10.62(s,1H),6.33(s,1H),4.53(q,J＝7.2Hz,2H),1.49(t,J＝7.2Hz,3H).
LC-MS:m/z 185.1[M+H]+.
9)中间体A1-9的合成
将中间体A1-8(21g,114.1mmol)溶于三氯氧磷(250mL)中，115℃下反应过夜；旋蒸除去三氯氧磷，向残余物中加入饱和氯化钠水溶液(200mL)，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得棕色油状物A1-9(10.6g,42％)。未经进一步纯化，直接用于下一步。
10)中间体A1-10的合成
将中间体A1-9(13.5g,61.4mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，冰浴下加入1N氢氧化锂(92mL,92mmol)，搅拌1小时；反应完成后，旋蒸除去四氢呋喃，向残余物中加入1.5N盐酸调节pH至2，乙酸乙酯(200mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠，浓缩，得黄色固体(10.6g,90％)；氮气保护，将黄色固体(10.0g,51.8mmol)溶于乙腈(170mL)中，得到澄清溶液，并将体系降温至0-10℃；另准备一个三口瓶，向其中加入氢氧化锂一水合物(2.3g,55.7mmol)和水(9.5mL)，并将体系降温至0-10℃；将双体系直接抽滤，所得滤饼用乙腈(20mL)淋洗，40-45℃下真空烘干20小时，得白色固体A1-10(7.5g,75％)。未经进一步纯化，直接用于下一步。
11)中间体A1-11的合成
将3-溴-2-甲氧基苯胺(24.0g,118.8mmol)溶于1,4-二氧六环(50mL)中，之后依次加入联硼酸频那醇酯(45.3g,178.2mmol)、醋酸钾(34.9g,356.4mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(4.3g,5.9mmol)，氮气保护下于110℃反应5小时；反应结束后，将反应液浓缩，经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得淡黄色固体产物A1-11(23.5g,79％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.11(d,J＝7.2Hz,1H),6.92(t,J＝7.8Hz,1H),6.85(d,J＝7.5Hz,1H),4.86(s,2H),3.81(s,3H),1.35(s,12H).
LC-MS:m/z 250.0[M+H]+.
12)中间体A1-12的合成：
将中间体A1-11(10.4g,41.7mmol)溶于混合溶剂(1,4-二氧六环/水＝30mL/3mL)中，依次加入中间体A1-5(8.0g,27.8mmol)、碳酸钾(7.7g,55.6mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(2.0g,2.8mmol)，氮气保护下于110℃条件反应过夜；反应结束后，将反应液浓缩，残留物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得灰色固体中间体A1-12(8.1g,59％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.20-7.30(m,1H),7.15-7.08(m,1H),6.97(t,J＝7.5Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),4.23(s,3H),3.88(s,2H),3.64(s,3H),1.15-0.75(m,10H).
LC-MS:m/z 331.9[M+H]+.
13)中间体A1-13的合成：
氮气保护下，向2L的反应瓶中加入中间体A1-12(130.0g,0.392mol)、中间体A1-10(102.1g，0.471mol)和H2O/IPA(7.5/1,525mL)；加入二水合醋酸锌(86.1g,0.392mol)，体系未全溶；体系升温至60-65℃(内温升至44℃体系全溶)，反应30小时(1小时后有固体析出)；向体系中加入水(910mL)，保温搅拌30分钟；体系降温至20-30℃，抽滤；将滤饼加入水(1.56L)中，20-30℃打浆1小时，抽滤；将滤饼加入THF(1.56L)中，20-30℃打浆1小时，抽滤，烘干，得中间体A1-13(181g,89％)。未经进一步纯化，直接用于下一步。
14)中间体A1-14的合成：
20-25℃下，向2L的反应瓶中加入醋酸钯(777.8mg,3.4mmol)，作为配体使用的(R)-1-[(S)-2-(二环己基膦基)二茂铁基]乙基二叔丁基膦(3.8g,6.8mmol)和甲苯/乙腈＝2/1(600mL)，体系全溶；氮气抽充4次；再加入中间体A1-13(60.0g,0.12mol)、环丙基甲酰胺(24.6g,0.289mol)、DBU(17.6g,0.115mol)、碳酸钾(57.5g,0.417mol)和甲苯/乙腈＝2/1(480mL)；氮气抽充4次后氮气保护；体系升温至65-70℃，反应18小时；体系降温至20-30℃；30分钟内向体系中滴加1M盐酸(1.04L)，没有明显温度变化，然后20-30℃下搅拌1小时；抽滤，得游离酸；将滤饼加入DCM(1.2L)和MeOH(120mL)的混合溶剂中，20-30℃下搅拌30分钟，体系全溶；有机相用10％盐水(600mL*2)洗两遍，无水硫酸钠(60g)干燥，抽滤，合并有机相，浓缩(40℃)至约300mL，20-30℃搅拌下缓慢滴加MTBE(600mL)，用时40分钟，逐渐有固体析出；15-25℃下搅拌30分钟，抽滤，滤饼于45-50℃真空烘干18小时，得类白色固体A1-14(60.1g,97％)。未经进一步纯化，直接用于下一步。
15)终产物A1的合成：
室温(20-25℃)下向50mL的单口瓶中加入NMI(200mg,2.4mmol)、氯化铵(150mg,2.8mmol)和NMP/乙腈＝5/4(5mL)；加入中间体A1-14(0.5g，0.93mmol)，搅拌5分钟，体系全溶；加入HOBt(126mg,0.93mmol)和EDCI(250mg,1.3mmol)，体系少量固体未全溶；升温至30-35℃，反应2小时，该过程缓慢有大量固体析出；体系降温至20-30℃，向体系中加入水(5mL)，1分钟内加完，搅拌10分钟；加入DCM(10mL)，搅拌10分钟，固体全溶；静置10分钟，分液；水相用DCM(10mL)萃取，合并有机相；有机相用10％ Na2CO3洗两次(5mL*2)，再用10％盐水(5mL)洗一次；有机相浓缩至不滴(～1mL)，滴加水(10mL)，2分钟内加完，有大量固体析出；搅拌10分钟，抽滤，得粗品0.25g；向粗品中加入DCM(10mL)，全溶；无水硫酸钠(2g)干燥；抽滤，浓缩至约2mL，滴加MTBE(10mL)，有固体析出，搅拌10分钟，抽滤；40-45℃下真空干燥，得终产物A1(0.15g,30％)。
实施例2：化合物A2的制备
1)中间体A2-1的合成
将4,6-二氯烟酸(500mg,2.6mmol)混悬于干燥的二氯甲烷(15mL)中，滴加催化量的DMF，在常温搅拌下滴加草酰氯(434mg,3.4mmol)，常温搅拌两小时。将反应液旋干，得酰氯粗品。将酰氯粗品溶于干燥的二氯甲烷(15mL)中，冰水浴下，缓慢滴加氨的甲醇溶液(1.1mL,7.9mmol)，缓慢升至室温搅拌反应过夜。将反应液加入水稀释，用二氯甲烷(10mL×3)萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得白色固体A2-1(240mg,48％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.49(s,1H),8.11(s,1H),7.88(s,2H).
2)中间体A2-2的合成
将A2-1(37mg,0.19mmol)，A1-12(66mg,0.20mmol)溶于干燥的四氢呋喃(10mL)中，氮气保护，于常温下缓慢滴加1N LiHMDS(0.44mL,0.44mmol)，常温搅拌反应1小时。将反应液用饱和氯化铵水溶液(15mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得淡黄色固体A2-2(53mg,57％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ10.86(s,1H),8.60(s,1H),8.35(s,1H),7.39(s,1H),7.71(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝7.2Hz,1H),7.27(d,J＝7.8Hz,1H),7.22(s,1H),6.93(s,1H),4.12(s,3H),3.61(s,3H),1.45-1.26(m,2H),0.99-0.75(m,8H).
3)终产物A2的合成
将A2-2(53mg,0.11mmol)，环丙基甲酰胺(28mg,0.33mmol)，Xantphos(5mg,0.01mmol)，Pd2(dba)3(9mg,0.01mmol)，Cs2CO3(72mg,0.22mmol)溶于干燥的1,4-二氧六环(2mL)，于130℃下微波反应2小时。将反应液过滤，滤液浓缩，制备板层析分离(二氯甲烷/甲醇＝5/1)，得黄色固体产物A2(10mg,17％)。
实施例3：化合物A3的制备
1)中间体A3-1的合成
将4,6-二氯哒嗪-3-羧酸(2.0g,10.4mmol)溶于干燥的二氯甲烷(20mL)中，室温下滴加1滴N,N-二甲基甲酰胺，搅拌下滴加草酰氯(1.3mL,15.6mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，反应液澄清反应完成。将反应液旋蒸除去溶剂后得酰氯粗品。将酰氯粗品溶于干燥二氯甲烷(20mL)中，在冰水浴下缓慢滴加氨水(2mL)。缓慢升至室温搅拌反应过夜，反应完成后浓缩，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得黄色固体中间体A3-1(1.8g,90％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.48(s,1H),8.36(s,1H),8.13(s,1H).
2)中间体A3-2的合成
将A1-5(500mg,1.7mmol)，双联频哪醇硼酸酯(635mg,1.5mmol)，醋酸钾(500mg,5.1mmol)，Pd(dppf)Cl2(124mg,0.17mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，氮气保护，混合物于100℃下搅拌过夜，冷却至室温，反应液中加入水(1mL)，碳酸钾(469mg,3.4mmol)，Pd(dppf)Cl2(124mg,0.17mmol)和A3-1(270mg,1.7mmol)，氮气保护，混合物在100℃下搅拌10小时，反应液浓缩，残留物经硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇/氨水＝25/1/0.5)，得黑色固体中间体A3-2(530mg,93％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.38(s,1H),7.31(s,1H),5.34(s,2H),4.29(s,3H),3.78(s,3H),1.13-0.83(m,10H).
2)中间体A3-的合成
将A3-2(150mg,3 0.45mmol)，4,6-二氯哒嗪-3-甲酰胺(128mg,0.67mmol)溶于干燥的DMF(5mL)中，氮气保护，于常温下缓慢加入NaH(108mg,2.25mmol)，常温搅拌反应24小时。将反应液用饱和氯化铵水溶液(15mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得淡黄色油状A3-3(50mg,23％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.94(s,1H),9.25(s,1H),8.99(s,1H),8.75(s,1H),8.35(s,1H),7.45(s,1H),4.20(s,3H),3.92(s,3H),1.53-1.30(m,2H),0.97-0.73(m,8H).
LC-MS:m/z 488.7[M+H]+.
3)终产物A3的合成
将A3-3(50mg,0.10mmol)，环丙基甲酰胺(25mg,0.30mmol)，Xantphos(5mg,0.01mmol)，Pd2(dba)3(9mg,0.01mmol)，Cs2CO3(65mg,0.20mmol)溶于干燥的1,4-二氧六环(2mL)，于130℃下微波反应2小时。将反应液过滤，滤液浓缩，制备板层析分离(二氯甲烷/甲醇＝15/1)，乙醚打浆，得黄色固体产物A3(4mg,17％)。
实施例4：化合物A4的制备
1)中间体A4-1的合成
将A3-1(69.6mg,0.4mmol)和A1-12(100mg,0.3mmol)溶于无水四氢呋喃(8mL)中，于冰浴下缓慢加入LiHMDS(0.8mL,0.8mmol)，反应2小时后加入饱和氯化铵水溶液(50mL)液淬灭反应，后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥后，旋干有机相，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得黄色固体A4-1(50mg,29％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.17(s,1H),8.78(s,1H),8.11(s,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),7.53(d,J＝7.5Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),7.23(s,2H),4.13(s,3H),3.63(s,3H),1.42-1.28(m,2H),0.99-0.87(m,4H),0.84-0.64(m,4H).
2)终产物A4的合成
将A4-1(100mg,0.2mmol)和吡啶-2-胺(60mg,0.3mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，加入Pd2(dba)3(18mg,0.02mmol)，Xantphos(12mg,0.02mmol)，氮气保护，将混合物于微波130℃反应1.5小时，反应结束后，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得黄色固体，后用乙醚/乙酸乙酯(3/1)混合溶剂(8mL)打浆2小时，过滤，得黄色固体A4(7mg,6％)。
采用相似方法得到终产物A5、A9、A12、A15、A17、A20、A21、A22、A23、A34、A35、A36、A37、A38、A39、A40、A41、A42、A43、A47。
实施例5：化合物A6的制备
1)中间体A6-1的合成
在氮气保护的二颈瓶中，加入乙基溴化镁(2mmol/mL,60mL)，冰浴条件下，逐滴加入亚磷酸二乙酯(2.76g,20mmol)，随后恢复至室温，继续搅拌2小时。TLC监测反应完全，缓慢加入碳酸钾(8.3g,20mmol)水溶液(15mL)淬灭反应，大量白色固体析出，过滤固体并用二氯甲烷洗涤固体，滤液浓缩，残留物溶于二氯甲烷中，再次过滤去除无机盐，滤液浓缩，得无色透明液体中间体A6-1(粗品2.4g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ6.77(d,J＝450.6Hz,1H),2.07-1.52(m,4H),1.33-0.85(m,6H).
2)中间体A6-2的合成
将A6-1(339mg,3.2mmol)，A1-3(500mg,2.1mmol)，醋酸钯(45mg,0.2mmol)，XantPhos(116mg,0.2mmol)，磷酸钾(1.30g,6.3mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，混合物在微波照射下130℃搅拌2小时，反应液浓缩，残留物经硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/3)，得黄色油状中间体A6-2(240mg,43％)。
LC-MS:m/z 265.0[M+H]+.
3)中间体A6-3的合成
将A6-2(220mg,0.83mmol)，A1-11(311mg,1.25mmol)溶于混合溶剂1,4-二氧六环/水(7mL/1mL)中，加入Pd(dppf)Cl2(59mg,0.08mmol)，氮气保护，混合物在110℃下回流搅拌过夜。反应液浓缩，残留物经硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/3)，得黄色油状中间体A6-3(240mg,94％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.22(d,J＝6.9Hz,1H),7.02-6.93(m,1H),6.88(s,1H),6.74(d,J＝7.2Hz,1H),4.28(s,3H),3.93(s,2H),3.62(s,3H),2.11-1.95(m,4H),1.30-1.20(m,6H).
4)中间体A6-4的合成：
将A3-1(155mg,0.8mmol)和A6-3(165mg,0.5mmol)溶于无水四氢呋喃(6mL)中，于冰浴下缓慢加入LiHMDS(1.4mL,1.4mmol)，反应2小时后加入饱和氯化铵水溶液(50mL)液淬灭反应，后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥后，旋干有机相，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得棕色油状物中间体A6-4(120mg,32％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ10.76(s,1H),8.10(s,1H),7.84(s,1H),7.29-7.21(m,2H),7.07-6.97(m,1H),6.95-6.86(m,1H),5.80(s,1H),4.29(s,3H),3.60(s,3H),2.11-1.93(m,4H),1.25-1.12(m,6H).
LC-MS:m/z 462.7[M+H]+.
5)终产物A6的合成
将A6-4(130mg,0.3mmol)和环丙基甲酰胺(72mg,0.8mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)中，加入Pd2(dba)3(27mg,0.03mmol)，Xantphos(17mg,0.03mmol)，氮气保护，将混合物于微波130℃反应1.5小时，反应结束后，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得黄色固体，后用乙醚/乙酸乙酯(3/1)混合溶剂(8mL)打浆2小时，过滤，得黄色固体产物A6(14mg,10％)。
采用相似方法得到终产物A8、A10、A26、A29、A30、A31、A33。
实施例6：化合物A7的制备
/>
1)中间体A7-1的合成
将2,5-二溴嘧啶(800mg,3.4mmol)、A1-11(1.3g,5.1mmol)、Pd(dppf)Cl2(250mg,0.34mmol)和碳酸钾(938mg,6.8mmol)加到1,4-二氧六环(20mL)和水(1mL)的混合溶剂中，氮气保护下，于95℃下搅拌过夜。将反应液浓缩，剩余物经胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得黄色油状液体产物中间体A7-1(645mg,68％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.90(s,2H),7.22-7.16(m,1H),7.08-6.97(m,1H),6.91-6.85(m,1H),3.96(s,2H),3.68(s,3H).
LC-MS:m/z 280.0[M+H]+.
2)中间体A7-2的合成
将A7-1(645mg,2.3mmol)、二甲基氧化磷(269mg,3.5mmol)、Pd(OAc)2(52mg,0.23mmol)、XantPhos(133mg,0.23mmol)和碳酸钾(635mg,4.6mmol)依次加到1,4-二氧六环(2mL)中，氮气保护下，于微波反应器中120℃下搅拌2小时。向反应液中加入乙酸乙酯(30mL)稀释，过滤，滤液浓缩后，剩余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化，得黄色油状中间体A7-2(200mg,31％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.15(s,1H),9.13(s,1H),7.28(d,J＝4.8Hz,1H),7.11-7.02(m,1H),6.93(d,J＝7.8Hz,1H),4.01(s,2H),3.74(s,3H),1.87(d,J＝13.2Hz,6H).
LC-MS:m/z 278.1[M+H]+.
3)中间体A7-3的合成
将A7-2(70mg,0.25mmol)，A3-1(95mg,0.5mmol)溶于干燥的四氢呋喃(3mL)中，氮气保护，于常温下缓慢滴加1N LHMDS(0.75mL,0.75mmol)，常温搅拌反应2小时。将反应液用饱和氯化铵水溶液(15mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得淡黄色固体A7-3(25mg,23％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ10.75(s,1H),9.16(s,2H),8.09(s,1H),7.84(s,1H),7.48(s,1H),7.42-7.26(m,2H),7.00(s,1H),3.78(s,3H),1.89(d,J＝10.2Hz,6H).
4)终产物A7的合成
将A7-3(24mg,0.05mmol)，环丙基甲酰胺(14mg,0.16mmol)，Xantphos(3mg,0.005mmol)，Pd2(dba)3(5mg,0.005mmol)，Cs2CO3(32mg,0.10mmol)溶于干燥的1,4-二氧六环(2mL)，于130℃下微波反应1.5小时。将反应液过滤，滤液浓缩，制备板层析分离(二氯甲烷/甲醇＝15/1)，乙醚打浆，得黄色固体产物A7(12mg,50％)。
采用相似方法得到终产物A14、A16。
实施例7：化合物A11的制备
/>
1)终产物A11的合成：
将A4-1(50mg,0.1mmol)、吡咯烷(28mg,0.4mmol)、碳酸钾(41mg,0.3mmol)溶于干燥的DMF(2mL)，于100℃下微波反应2.5小时，反应液加水稀释(10mL)，乙酸乙酯(10mL*3)萃取，饱和氯化钠水溶液(10mL)洗三次，合并有机相，制备板层析分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，乙醚打浆，过滤，烘干，得白色固体产物A11(22mg,17％)。
采用相似方法得到终产物A27、A28、A32。
实施例8：化合物A13的制备
1)中间体A13-1的合成
将(3-(2-氨基-3-甲氧基吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)二环丙基氧化膦(320mg,0.96mmol)，A3-1(276mg,1.4mmol)溶于干燥的四氢呋喃(10mL)中，氮气保护，于常温下缓慢滴加1N LiHMDS(2.9mL,2.9mmol)，常温搅拌反应24小时。将反应液用饱和氯化铵水溶液(15mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，甲醇打浆，过滤，烘干，得淡黄色固体A13-1(116mg,25％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.62(s,1H),9.24(s,1H),8.89(s,1H),8.33-8.04(m,2H),7.55(d,J＝4.8Hz,1H),7.39(s,1H),4.17(s,3H),3.79(s,3H),1.52-1.22(m,2H),1.06-0.72(m,8H).
2)终产物A13的合成
将A13-1(30mg,0.06mmol)，环丙基甲酰胺(15mg,0.18mmol)，Xantphos(4mg,0.006mmol)，Pd2(dba)3(5mg,0.006mmol)，Cs2CO3(40mg,0.12mmol)溶于干燥的1,4-二氧六环(2mL)，于130℃下微波反应2小时。将反应液过滤，滤液浓缩，制备板层析分离(二氯甲烷/甲醇＝15/1)，乙醚打浆，得黄色固体，经结构鉴定，所得产物为副产物A13(4mg,14％)，推测可能是生成原目标产物A18后，A18又在碳酸铯条件下发生水解得到副产物A13。
实施例9：化合物A18的制备
1)终产物A18的合成：
将A13-1(20mg,0.04mmol)，环丙基甲酰胺(10mg,0.12mmol)，Xantphos(2mg,0.004mmol)，Pd2(dba)3(4mg,0.004mmol)，K3PO4(17mg,0.08mmol)溶于干燥的1,4-二氧六环(2mL)，于120℃下微波反应1小时。将反应液过滤，滤液浓缩，制备板层析分离(二氯甲烷/甲醇＝15/1)，乙醚打浆，得黄色固体产物A18(8mg,14％)。
实施例10：化合物A19的制备
1)中间体A19-1的合成：
将2,4-二氯嘧啶-5-甲酰胺(122mg,0.3mmol)和A1-12(210mg,0.3mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(8mL)中，于常温下加入三乙胺(128mg,1.2mmol)，旋干有机相，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得棕色油状物A19-1(130mg,42％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.08(s,1H),8.82(s,1H),8.45(s,1H),8.39-8.34(m,1H),7.95(s,1H),7.64-7.52(m,1H),7.30-7.18(m,2H),4.13(s,3H),3.67(s,3H),1.44-1.30(m,2H),0.97-0.71(m,8H).
LC-MS:m/z 486.7[M+H]+.
2)终产物A19的合成：
将A19-1(125mg,0.30mmol)和环丙基甲酰胺(65mg,0.80mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，加入Pd2(dba)3(27mg,0.030mmol)，Xantphos(20mg,0.030mmol)，氮气保护，将混合物于微波130℃反应1.5小时，反应结束后，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得黄色固体，后用乙醚/乙酸乙酯(3/1)混合溶剂(8mL)打浆2小时，过滤，得黄色固体产物A19(5mg,4％)。
实施例11：化合物A24的制备
1)中间体A24-1的合成：
将3,5-二溴-1H-吡唑(500mg,2.2mmol)，碳酸钾(613mg,4.4mmol)混悬于乙腈(10mL)中，逐滴加入氘代碘甲烷(0.17mL,2.7mmol)，混合物于80℃条件下反应2小时。反应结束后，将反应液浓缩，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得无色透明液体A24-1(443mg,82％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ6.28(s,1H).
2)中间体A24-2的合成：
将中间体A1-2(3.2g,13mmol)，二环丙基氧化膦(3.4g,26mmol)，磷酸钾(5.6g,26mmol)，醋酸钯(295mg,1.3mmol)，Xantphos(761mg,1.3mmol)溶于干燥1,4-二氧六环(40mL)中，在氮气保护下，在110℃下搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，残留物经过硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到黄色固体A24-2(1.8g,47％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ6.59(s,1H),1.09-0.86(m,10H).
LC-MS:m/z 291.8[M+H]+.
3)中间体A24-3的合成：
将中间体A24-2(1.4g,4.8mmol)，中间体A1-11(1.8g,7.2mmol)，碳酸钾(1.3g,9.6mmol)，Pd(dppf)Cl2(351mg,0.50mmol)溶于1,4-二氧六环/水(30mL/3mL)混合溶剂中，在氮气保护下，在110℃下搅拌反应过夜。反应液减压浓缩，残留物经过硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到红色油状物A24-3(1.4g,87％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.22(d,J＝8.1Hz,1H),7.12(s,1H),6.97(t,J＝7.8Hz,1H),6.74(d,J＝7.5Hz,1H),3.89(s,2H),3.64(s,3H),1.16-0.88(m,10H).
LC-MS:m/z 334.9[M+H]+.
4)中间体A24-4的合成：
将中间体A24-3(900mg,2.7mmol)，中间体A3-1(776mg,4.0mmol)溶于无水四氢呋喃(15mL)中，在氮气保护下，在0℃下加入1N LiHMDS四氢呋喃溶液(11mL)至反应体系中，随后在室温条件下搅拌反应过夜。反应液减压浓缩，残留物经过硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到灰白色固体A24-4(800mg,61％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.15(s,1H),8.75(s,1H),8.09(s,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),7.53(d,J＝8.1Hz,1H),7.33-7.14(m,3H),3.62(s,3H),1.43-1.28(m,2H),1.02-0.69(m,8H).
LC-MS:m/z 489.7[M+H]+.
5)终产物A24的合成：
将中间体A24-4(80mg,0.16mmol)，环丙基甲酰胺(42mg,0.49mmol)，磷酸钾(69mg,0.33mmol)，Pd2(dba)3(15mg,0.020mmol)，Xantphos(10mg,0.020mmol)溶于干燥1,4-二氧六环(2mL)中，在氮气保护下，在微波反应仪中120℃下搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，残留物经过硅胶柱纯化分离产物(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，打浆，烘干，得棕色固体A24(10mg,11％)。
采用相似方法得到终产物A49、A59、A50、A65-A67。
实施例12：化合物A25的制备
1)中间体A25-1的合成：
将5-溴-2-羧基噻吩(300mg,1.5mmol)，三乙胺(303mg,3.0mmol)溶于干燥的叔丁醇(15mL)中，氮气保护，缓慢加入DPPA(467mg,1.7mmol)，于70℃下回流24小时。将反应液倒入水中(10mL)，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得白色固体A25-1(280mg,67％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.39(s,1H),6.75(d,J＝3.9Hz,1H),6.23(d,J＝3.9Hz,1H),2.17(s,9H).
LC-MS:m/z 299.7[M+Na]+.
2)中间体A25-2的合成：
将A1-5(500mg,1.7mmol)，双联频哪醇硼酸酯(660mg,1.5mmol)，醋酸钾(500mg,5.1mmol)，Pd(dppf)Cl2(124mg,0.17mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)中，氮气保护，混合物于100℃下搅拌过夜，冷却至室温，反应液中加入水(2mL)，碳酸钾(469mg,3.4mmol)，Pd(dppf)Cl2(124mg,0.17mmol)和A25-1(692mg,2.5mmol)，氮气保护，混合物在100℃下搅拌12小时，反应液浓缩，残留物经硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得黑色固体中间体A25-2(450mg,65％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.51(s,1H),7.06(d,J＝3.0Hz,1H),6.69(s,1H),6.47(d,J＝3.9Hz,1H),4.14(s,3H),1.23(s,9H),1.06-0.93(m,10H).
LC-MS:m/z 407.8[M+H]+.
3)中间体A25-3的合成：
将A25-2(100mg,0.24mmol)溶于二氯甲烷中(5mL)，加入三氟乙酸(136mg,1.2mmol)，常温搅拌4小时，将溶剂旋干，饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)稀释，二氯甲烷萃取(10mL×3)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得棕色液体中间体A25-3(30mg,41％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.52(s,1H),6.92-6.87(m,1H),6.15-6.11(m,1H),4.14(s,3H),3.87(s,2H),1.12-0.85(m,10H).
LC-MS:m/z 307.8[M+H]+.
4)中间体A25-4的合成：
将A25-3(136mg,0.44mmol)和A3-1(126mg,0.66mmol)溶于无水四氢呋喃(10mL)中，于冰浴下缓慢加入LiHMDS(1.3mL,1.3mmol)，室温反应3小时后，加入饱和氯化铵水溶液(50mL)液淬灭反应，后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥后，旋干有机相，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得黄色固体A25-4(95mg,47％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ10.48(s,1H),8.07(s,1H),7.22-7.17(m,1H),7.10(s,1H),6.86-6.83(m,1H),6.78(s,1H),5.73(s,1H),4.19(s,3H),1.33-1.23(m,2H),1.12-0.96(m,8H).
LC-MS:m/z 462.7[M+H]+.
5)终产物A25的合成：
将A25-4(50mg,0.10mmol)和环丙基甲酰胺(27mg,0.30mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，加入Pd2(dba)3(9mg,0.010mmol)，Xantphos(5mg,0.010mmol)，磷酸钾(42mg,0.20mmol)氮气保护，将混合物于微波120℃反应2小时，反应结束后，浓缩反应液，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得黄色固体A25(15mg,29％)。
实施例13：化合物A44的制备
1)中间体A44-1的合成：
将4-溴吡唑(1.5g,10mmol)，二环丙基氧化膦(2.7g,20mmol)，Pd(OAc)2(229mg,1.0mmol)，XantPhos(590mg,1.0mmol)和磷酸钾(3.2g,15mmol)溶于1,4-二氧六环(15mL)中，在氮气保护下，混合物在微波反应仪中110℃下搅拌30分钟，反应液浓缩，残留物经过硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得淡黄色油状中间体A44-1(465mg,24％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.82(s,2H),1.01-0.85(m,10H).
LC-MS:m/z 197.0[M+H]+.
2)中间体A44-2的合成：
将2-溴-6-硝基苯酚(382mg,1.8mmol)，中间体A44-1(515mg,2.6mmol)，氧化亚铜(250mg,1.8mmol)和碳酸铯(1.1g,3.5mmol)溶于DMF(5mL)中，在氮气保护下，混合物在微波反应仪中135℃下搅拌2小时。反应液用硅藻土过滤浓缩，浓缩物直接用于下一步反应。
LC-MS:m/z 333.8[M+H]+.
3)中间体A44-3的合成：
将中间体A44-2粗品直接溶于DMF(3mL)中，加入碳酸钾(363mg,2.6mmol)后，在室温条件下搅拌30分钟。随后将碘甲烷(373mg,2.6mmol)加入至反应体系中，随后反应体系在室温条件下搅拌2小时。反应液浓缩，残留物经过硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得黄色油状中间体A44-3(655mg,72％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.41(s,1H),8.01(s,1H),7.97(d,J＝8.1Hz,1H),7.83(d,J＝8.1Hz,1H),7.37(t,J＝8.1Hz,1H),3.67(s,3H),1.08-0.87(m,10H).
LC-MS:m/z 347.8[M+H]+.
4)中间体A44-4的合成：
将中间体A44-3(650mg,1.9mmol)溶于乙醇/水(30mL/10mL)混合溶剂中，分批次加入锌粉(487mg,7.5mmol)和氯化铵(202mg,3.7mmol)后升温至50℃后，在50℃条件下搅拌2小时。反应液用硅藻土过滤浓缩，残留物经过硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得红棕色油状中间体A44-4(400mg,67％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.33(s,1H),7.94(s,1H),7.03-6.94(m,2H),6.76(t,J＝4.2Hz,1H),4.01(s,2H),3.47(s,3H),1.05-0.82(m,10H).
LC-MS:m/z 317.9[M+H]+.
5)中间体A44-5的合成：
将中间体A44-4(300mg,0.95mmol)，中间体A3-1(218mg,1.1mmol)溶于乙醇(3mL)中，加入1滴浓盐酸后，混合物在微波反应仪中120℃下搅拌2.5小时，反应液浓缩，残留物经过硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得淡黄色固体中间体A44-5(180mg,40％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.22(s,1H),8.78(s,1H),8.52(s,1H),8.13(s,1H),8.05(s,1H),7.64(d,J＝8.1Hz,1H),7.54(d,J＝7.5Hz,1H),7.37(t,J＝8.1Hz,1H),7.31(s,1H),3.48(s,3H),1.20-1.14(m,2H),0.91-0.63(m,8H).
LC-MS:m/z 472.7[M+H]+.
6)终产物A44的合成：
将中间体A44-5(120mg,0.25mmol)，环丙基甲酰胺(65mg,0.76mmol)，Pd2(dba)3(23mg,0.030mmol)，XantPhos(15mg,0.030mmol)和磷酸钾(108mg,0.51mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，混合物在微波反应仪中110℃下搅拌2小时，反应液浓缩，残留物经过厚制硅胶板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，打浆，过滤，可以得到黄色固体A44(25mg,19％)。
实施例14：化合物A45的制备
1)中间体A45-1的合成：
将A1-2(1.7g,7.6mmol)，环丙基硼酸(1.3g,15.1mmol)，2,2’-联吡啶(1.2g,7.6mmol)，一水合醋酸铜(1.3g,7.6mmol)，碳酸钠(1.6g,15.1mmol)溶于1,2-二氯乙烷(30mL)中，于75℃下，空气流通环境下搅拌过夜。将反应液加入饱和氯化铵水溶液(30mL)，二氯甲烷(20mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得淡黄色油状A45-1(756mg,38％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ6.29(s,1H),3.50-3.36(m,1H),1.27-1.17(m,2H),1.12-1.03(m,2H).
LC-MS:m/z 264.8[M+H]+.
2)中间体A45-2的合成：
将A45-1(756mg,2.8mmol)，二甲基氧化膦(334mg,4.3mmol)，醋酸钯(51mg,0.23mmol)，Xantphos(133mg,0.23mmol)，磷酸钾(720mg,3.4mmol)溶于干燥的1,4-二氧六环(5mL)中，氮气保护，于130℃下微波反应1小时。将反应液过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝75/1)，得淡黄色油状A45-2(175mg,23％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ6.43(s,1H),4.31-4.13(m,1H),1.86(d,J＝13.5Hz,6H),1.43-1.34(m,2H),1.15-1.01(m,2H).
LC-MS:m/z 263.0[M+H]+.
3)中间体A45-3的合成：
将中间体A45-2(176mg,0.67mmol)溶于混合溶剂1,4-二氧六环/水(10mL/1mL)中，加入Pd(dppf)Cl2(49mg,0.070mmol)，A1-11(249mg,1.0mmol)和碳酸钾(185mg,1.3mmol)，混合物在100℃下搅拌过夜，反应液浓缩，残留物经硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得淡黄色固体A45-3(140mg,68％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.18(d,J＝7.8Hz,1H),6.99-6.90(m,2H),6.72(d,J＝7.5Hz,1H),4.36-4.18(m,1H),3.87(s,2H),3.63(s,3H),1.89(d,J＝13.5Hz,6H),1.53-1.43(m,2H),1.15-1.03(m,2H).
LC-MS:m/z 306.1[M+H]+.
4)中间体A45-4的合成：
将A45-3(270mg,0.90mmol)和A3-1(255mg,1.3mmol)溶于干燥的四氢呋喃(5mL)中，氮气保护下，冰水浴下缓缓加入LiHMDS(3.6mL,3.6mmol)，反应搅拌8小时。反应结束后，将反应液用饱和氯化铵水溶液(25mL)淬灭，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，用乙醚和甲醇混合打浆，得到土灰色固体A45-4(280mg,68％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.13(s,1H),8.76(s,1H),8.11(s,1H),7.73-7.67(m,1H),7.53-7.49(m,1H),7.29-7.23(m,1H),7.17(s,1H),7.07(s,1H),4.34-4.26(m,1H),3.62(s,3H),1.86(d,J＝13.8Hz,6H),1.32-1.28(m,2H),1.10-1.06(m,2H).
LC-MS:m/z 460.7[M+H]+.
5)终产物A45的合成：
将A45-4(120mg,0.26mmol)，环丙基甲酰胺(68mg,0.80mmol)，Pd2(dba)3(28mg,0.030mmol)，Xantphos(32mg,0.056mmol)和磷酸钾(112mg,0.52mmol)依次加到1,4-二氧六环(3mL)中，氮气保护下，微波120℃下搅拌2小时。将反应液浓缩后，剩余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)，再经制备硅胶板(二氯甲烷/甲醇＝12/1)，得到的固体再用乙醚(10mL)打浆，过滤，烘干，得白色固体A45(31mg,24％)。
采用相似方法得到终产物A46、A52、A53、A54。
实施例15：化合物A48的制备
1)中间体A48-1的合成：
将起始化合物A1-2(500mg,2.2mmol)溶于干燥的四氢呋喃(15mL)中，在0℃下将60％的NaH(195mg,4.9mmol)缓慢加入反应体系搅拌1小时，之后加入氯甲基甲基醚(267mg,3.3mmol)，混合物在0℃下搅拌2小时，之后自然升高至室温搅拌过夜。之后加入冷水(20mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得无色油状物中间体A48-1(550mg,93％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ6.37(s,1H),5.39(s,2H),3.37(s,3H).
LC-MS:m/z 268.7[M+H]+.
2)中间体A48-2的合成：
将中间体A48-1(550mg,2.0mmol)，二环丙基氧化磷(400mg,3.1mmol)，碳酸钾(424mg,3.1mmol)，Xantphos(116mg,0.20mmol)，醋酸钯(44.8mg,0.20mmol)依次溶于干燥的1,4-二氧六环(10mL)中，氮气保护，混合物在110℃环境中反应约5小时。之后将反应液旋干，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化，得黑色油状粗产物A48-2。
LC-MS:m/z 318.8[M+H]+.
3)中间体A48-3的合成：
将中间体A48-2(300mg,0.94mmol)，A1-11(350mg,1.4mmol)，碳酸钾(248mg,1.8mmol)溶于混合溶剂1,4-二氧六环/水(15mL/1.5mL)中，之后加入1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(66mg,0.090mmol)，氮气保护，混合物在110℃环境中反应约6小时。之后将混合物旋干，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化，得黑色油状粗产物中间体A48-3。
LC-MS:m/z 361.9[M+H]+.
4)中间体A48-4的合成：
将中间体A48-3(140mg,0.39mmol)和A3-1(89.4mg,0.46mmol)溶于无水乙醇(8mL)中，加入一滴稀盐酸催化反应，混合物在120℃下微波辐射反应15分钟。之后将反应液旋干，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化，得黄色固体中间体A48-4(68mg,37％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.80(s,1H),11.17(s,1H),8.77(s,1H),8.12(s,1H),7.68-7.47(m,2H),7.41-7.25(m,1H),7.28-7.20(m,1H),7.18-7.05(m,1H),3.60(s,3H),1.03-0.64(m,10H).
LC-MS:m/z 472.7[M+H]+.
5)终产物A48的合成：
将中间体A48-4(60mg,0.13mmol)，环丙基甲酰胺(33mg,0.38mmol)，Xantphos(8.0mg,0.013mmol)，Pd2(dba)3(12mg,0.013mmol)依次溶于干燥的1,4-二氧六环(1.5mL)中，氮气保护，混合物在120℃环境中微波辐射反应2小时。之后将反应液过滤，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化，得粗产物，之后用混合溶剂乙醇/乙醚(1mL/3mL)打浆3小时，过滤，得黄色固体产物A48(10mg,15％)。
实施例16：化合物A51的制备
1)中间体A51-1的合成：
将中间体A1-3(250mg,1.0mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入三乙胺(210mg,2.1mmol)，二甲基氧化磷(122mg,1.6mmol)，Pd2(dba)3(92mg,0.10mmol)和Xantphos(58mg,0.10mmol)，氮气保护，混合物回流搅拌24小时，反应液浓缩，残留物经硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得淡黄色油状物中间体A51-1(90mg,37％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ6.39(s,1H),4.19(s,3H),1.80(d,J＝13.6Hz,6H).
2)中间体A51-2的合成：
将1-溴-5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯(1.7g,6.6mmol)溶于乙醇(25mL)，加入饱和氯化铵溶液(5mL)，铁粉(3.6g,66mmol)，混合物在70℃条件下反应2小时。反应结束后，反应液经硅藻土过滤，取滤液，用二氯甲烷(40mL×2)萃取，分离合并有机相，干燥，减压浓缩，得褐色油状物A51-2(1.3g,92％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ6.62(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.7,3.9Hz,1H),3.98(s,2H),3.79(s,3H).
LC-MS:m/z 220.0[M+H]+.
3)中间体A51-3的合成：
将A51-2(704mg,3.2mmol)，联硼酸频那醇酯(1.6g 6.4mmol)，醋酸钾(940mg9.6mmol)，Pd(dppf)Cl2(243mg 0.33mmol)，依次混悬于1,4-二氧六环(10mL)，氮气保护下，混合物在105℃条件下，反应过夜。反应结束后，将反应液浓缩，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得黄色油状物A51-3(560mg,50％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ6.95-6.87(m,2H),6.47-6.38(m,1H),4.26(s,3H),3.99(s,2H),3.60(s,3H),1.85(d,J＝13.5Hz,6H).
4)中间体A51-4的合成：
将A51-3(243mg,0.42mmol)，A51-1(150mg,0.63mmol)，碳酸钾(174mg 1.3mmol)，Pd(dppf)Cl2(43mg 0.063mmol)，混悬于混合溶剂1,4-二氧六环/水(5mL/0.5mL)，混合物在氮气保护下于100℃条件下反应过夜。反应结束后，将反应液浓缩，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得黄色油状物A51-4(150mg,50％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ6.95-6.87(m,2H),6.46-6.39(m,1H),4.27(s,3H),3.98(s,2H),3.60(s,3H),1.80(d,J＝13.6Hz,6H).
LC-MS:m/z 298.1[M+H]+.
5)中间体A51-5的合成：
将A54-4(450mg,1.5mmol)，A3-1(423mg,2.3mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，于氮气保护，冰水浴条件下逐滴加入1N LiHMDS(4.7mL,4.7mmol)，缓慢升至室温，搅拌过夜。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应，加入二氯甲烷(20mL×3)萃取，有机相合并浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得黄色固体A51-5(190mg,25％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.31(s,1H),8.81(s,1H),8.15(s,1H),7.49(d,J＝11.4Hz,1H),7.46-7.34(m,2H),7.12(s,1H),4.17(s,3H),3.62(s,3H),1.82(d,J＝13.8Hz,6H).
LC-MS:m/z 452.7[M+H]+.
6)终产物A51的合成：
依次将A51-5(170mg,0.34mmol)，4-甲基吡啶-2-胺(122mg,1.1mmol)，磷酸钾(166mg,0.78mmol)，Pd2(dba)3(34mg,0.037mmol)，dppf(42mg,0.074mmol)，混悬于1,4-二氧六环(5mL)中，混合物在氮气保护，110℃条件下，微波反应2.5小时。反应结束后，将反应液浓缩，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得黄色粗产物，用混合溶剂(乙醇/乙醚＝1/10)打浆，过滤固体，得黄色固体产物A51(83mg,46％)。
采用相似方法得到终产物A56。
实施例17：化合物A55的制备
1)中间体A55-1的合成：
将2-氨基-3-甲氧基-4-溴吡啶(185mg,0.92mmol)，联硼酸频哪醇酯(460mg,1.8mmol)，醋酸钾(230mg,2.3mmol)和Pd(dppf)Cl2(66mg,0.090mmol)依次加到1,4-二氧六环(15mL)中，氮气保护下，于100℃搅拌过夜。再加入A51-1(156mg,0.66mmol)，碳酸钾(230mg,1.7mmol)，Pd(dppf)Cl2(48mg,0.070mmol)和水(1mL)。氮气保护下，于100℃下搅拌6小时。将反应液浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得淡黄色固体产物A55-1(60mg,32％)。
LC-MS:m/z 281.1[M+H]+.
2)中间体A55-2的合成：
将A3-1(357mg,1.9mmol)和A55-1(350mg,1.2mmol)溶于无水DMF(5mL)中，于冰浴下缓慢加入60％ NaH(250mg,6.2mmol)，室温反应24小时后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)液淬灭反应，后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥后，旋干有机相，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得淡黄色固体A55-2(60mg,11％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ12.26(s,1H),9.39(s,1H),8.21(s,1H),8.16(d,J＝5.1Hz,1H),7.51(d,J＝5.1Hz,1H),7.11(s,1H),5.77(s,1H),4.32(s,3H),3.81(s,3H),1.88(d,J＝13.5Hz,6H).
LC-MS:m/z 435.7[M+H]+.
3)终产物A55的合成：
将A55-2(50mg,0.11mmol)，2-氨基-4-甲基吡啶(36mg,0.33mmol)，dppf(12mg,0.022mmol)，K3PO4(70mg,0.33mmol)，Pd2(dba)3(10mg,0.011mmol)混悬于干燥的1,4-dioxane(2mL)中，氮气保护下110℃微波反应2小时。反应完成后，将溶剂旋干，经硅胶柱层析分离(DCM/MeOH＝15/1)，用乙醚(10mL)打浆得到白色固体A55(27mg,49％)。
采用相似方法得到终产物A60。
实施例18：化合物A57的制备
1)中间体A57-1的合成：
将起始化合物A51-1(1.0g,4.2mmol)，联硼酸频那醇酯(1.6g,6.3mmol)，醋酸钾(1.2g,13mmol)和Pd(dppf)Cl2(307mg,0.42mmol)依次溶于干燥的1,4-二氧六环(25mL)中，氮气保护，混合物在100℃下搅拌过夜。之后向反应中加入3-氨基-5-溴-4-甲氧基吡啶(685mg,3.4mmol)，碳酸钾(1.8g,13mmol)，Pd(dppf)Cl2(154mg,0.21mmol)和水(2.5mL)，氮气保护，继续反应8小时。将反应液旋干，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝12/1)纯化，得黑色油状物A57-1(1.1g,92％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.37(s,1H),8.10(s,1H),6.84(s,1H),4.29(s,3H),3.69(s,3H),1.87(d,J＝13.8Hz,6H).
LC-MS:m/z 280.9[M+H]+.
2)中间体A57-2的合成：
将中间体化合物A57-1(200mg,0.36mmol)溶于干燥的四氢呋喃(10mL)中，加入化合物A3-1(165mg,0.43mmol)，氮气保护，混合物在冰浴条件下搅拌下加入1N的二(三甲基硅基)氨基锂(2.1mL,2.1mmol)，之后缓慢恢复至室温。反应约24小时后，加入饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应，加入水(20mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取，合并有机相，浓缩。用乙酸乙酯(5mL)打浆5小时，过滤，得灰色固体中间体A57-2(140mg,89％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.91(s,1H),8.86(s,1H),8.78(s,1H),8.60(s,1H),8.13(s,1H),7.08(s,1H),7.06(s,1H),4.18(s,3H),3.75(s,3H),1.83(d,J＝13.8Hz,6H).
LC-MS:m/z 435.7[M+H]+.
3)终产物A57的合成：
将中间体A57-2(135mg,0.31mmol)，4-甲基吡啶-2-胺(101mg,0.93mmol)，磷酸钾(198mg,0.93mmol)，dppf(34mg,0.060mmol)和Pd2(dba)3(29mg,0.030mmol)依次溶于干燥的1,4-二氧六环(3mL)中，氮气保护，混合物在115℃环境下微波反应2.5小时。之后将反应液旋干，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得粗产物，之后用乙酸乙酯(10mL)打浆过夜，过滤，得灰色固体产物A57(60mg,38％)。
采用相似方法得到终产物A58。
实施例19：化合物A61的制备
1)中间体A61-1的合成：
将1,4-二溴苯(585mg,2.5mmol)，二甲基氧化膦(234mg,3.0mmol)，碳酸钾(518mg,3.8mmol)，Pd(OAc)2(56mg,0.25mmol)，Xantphos(115mg,0.20mmol)依次混悬于干燥的1,4-二氧六环中(10mL)。氮气置换空气后，于微波反应器中125℃下搅拌2小时。冷至室温后，过滤，滤液浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得黄色固体产物A61-1(120mg,21％)。
LC-MS:m/z 233.0[M+H]+.
2)中间体A61-2的合成：
将A61-1(90mg,0.39mmol)，A1-11(107mg,0.43mmol)，碳酸钾(107mg,0.78mmol)，Pd(dppf)Cl2(28mg,0.039mmol)依次混悬于1,4-二氧六环/水(10mL/1mL)混合溶剂中。于100℃下氮气环境中搅拌12小时，冷至室温，过滤。滤液减压浓缩后，残留物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化，得棕色固体产物A61-2(65mg,61％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.88-7.62(m,4H),7.07-6.92(m,1H),6.85-6.66(m,2H),3.95(br s,2H),3.40(s,3H),1.87(d,J＝13.8Hz,6H).
LC-MS:m/z 276.1[M+H]+.
3)中间体A61-3的合成：
将A61-2(100mg,0.36mmol)，A2-1(104mg,0.54mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，于氮气保护，冰水浴条件下逐滴加入1N LiHMDS(1.4mL,1.4mmol)，缓慢升至室温，搅拌过夜。反应结束后，加入饱和氯化铵水溶液(5mL)淬灭反应，加入二氯甲烷(15mL×3)萃取，有机相合并浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得黄色油状物A61-3(94mg,61％)。
4)终产物A61的合成：
依次将A61-3(94mg,0.22mmol)，环丙基甲酰胺(56mg,0.66mmol)，磷酸钾(92mg,0.43mmol)，Pd2(dba)3(21mg,0.020mmol)，Xantphos(13mg,0.020mmol)，混悬于1,4-二氧六环中(2.5mL)，混合物在氮气保护，135℃条件下，微波反应1.5小时。反应结束后，将反应液浓缩，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝15/1)，得黄色粗产物，又经制备板层析，用乙醚打浆，过滤固体，得黄色固体产物A61(17mg,18％)。
实施例20：化合物A62的制备
1)中间体A62-1的合成：
将2,5-二溴吡啶(710mg,3.0mmol)，二甲基氧化磷(351mg,4.5mmol)，Pd2dba3(275mg,0.30mmol)，Xantphos(174mg,0.30mmol)，三乙胺(606mg,6.0mmol)加入到微波管中，加入1,4-二氧六环(20mL)，混合物在微波照射下130℃搅拌2小时。反应液浓缩，残留物经硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/3)，得黄色油状中间体A62-1(360mg,51％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.77(s,1H),8.04-7.92(m,2H),1.75(d,J＝13.5Hz,6H).
2)中间体A62-2的合成：
将A62-1(360mg,1.5mmol)，A1-11(448mg,1.8mmol)，碳酸钾(414mg,3.0mmol)溶于混合溶剂1,4-二氧六环/水(10mL/1mL)中，加入Pd(dppf)Cl2(110mg,0.15mmol)，氮气保护，混合物在110℃下回流搅拌过夜。反应液浓缩，残留物经硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/3)，得灰色固体中间体A62-2(320mg,77％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.92(s,1H),8.19-8.10(m,1H),8.10-8.02(m,1H),7.09-6.96(m,1H),6.82(d,J＝7.8Hz,1H),6.72(d,J＝7.5Hz,1H),3.97(s,2H),3.42(s,3H),1.81(d,J＝13.5Hz,6H).
3)中间体A62-3的合成：
将A62-2(130mg,0.50mmol)和A2-1(130mg,0.75mmol)溶于干燥的四氢呋喃(3mL)中，氮气保护下，冰水浴下缓缓加入1N LiHMDS(2mL,2mmol)，反应搅拌8小时。反应结束后，将反应液用饱和氯化铵水溶液(25mL)淬灭，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝10/1)，得到黄色固体A62-3(60mg,30％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.87(s,1H),8.92(s,1H),8.60(s,1H),8.37(s,1H),8.19-8.14(m,1H),8.07-8.02(m,1H),7.80(s,1H),7.60-7.55(m,1H),7.36-7.31(m,2H),6.97(s,1H),3.50(s,3H),1.71(d,J＝13.5Hz,6H).
LC-MS:m/z 430.7[M+H]+.
4)终产物A62的合成：
将A62-3(50mg,0.13mmol)，环丙基甲酰胺(35mg,0.40mmol)，Pd2(dba)3(20mg,0.020mmol)，Xantphos(15mg,0.030mmol)和磷酸钾(60mg,0.25mmol)依次加到1,4-二氧六环(1.5mL)中，氮气保护下，微波120℃下搅拌2小时。将反应液浓缩后，剩余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，用乙醚(10mL)打浆，过滤，烘干，得白色固体A62(2.8mg,5％)。
实施例21：化合物A63的制备
1)中间体A63-1的合成：
将2,5-二溴吡嗪(1.0g,4.2mmol)溶于混合溶剂1,4-二氧六环/水(100mL/5mL)中，之后加入A1-11(1.1g,4.2mmol)，碳酸钾(1.2g,8.4mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.31g,0.42mmol)，混合物在氮气环境中于90℃下搅拌过夜。反应结束后，将反应体系旋干，硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得黄色固体中间体A63-1(470mg,40％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.91(s,1H),8.84(s,1H),6.97(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(d,J＝7.8Hz,1H),6.85(s,1H),5.14(s,2H),3.45(s,3H).
LC-MS:m/z 280.0[M+H]+.
2)中间体A63-2的合成：
将中间体A63-1(200mg,0.71mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，之后加入二甲基氧化磷(84mg,1.1mmol)，碳酸钾(160mg,1.1mmol)，乙酸钯(20mg,0.072mmol)，XantPhos(42mg,0.072mmol)，在125℃条件下微波反应50分钟。反应结束后，将反应体系浓缩，硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得青色固体中间体A63-2(194mg,97％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ9.17(s,1H),9.12(s,1H),7.04-6.96(m,1H),6.92(d,J＝6.9Hz,1H),6.87(d,J＝7.5Hz,1H),5.18(s,2H),3.57(s,3H),1.77(d,J＝13.8Hz,6H).
LC-MS:m/z 278.1[M+H]+.
3)中间体A63-3的合成：
将中间体A63-2(170mg,0.61mmol)，A2-1(176mg,0.92mmol)溶于干燥的四氢呋喃(7mL)中，氮气保护，在冰浴条件下搅拌，缓慢加入1N的六甲基二硅基胺基锂(2.4mL)，之后将反应液自然升高至室温，反应过夜。将反应液用饱和氯化铵溶液(15mL)淬灭，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得黄色固体中间体A63-3(50mg,19％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.87(s,1H),9.22(s,1H),9.18(s,1H),8.60(s,1H),8.42-8.33(m,1H),7.85-7.78(m,1H),7.64-7.60(m,2H),7.39(t,J＝8.4Hz,1H),6.94(s,1H),3.54(s,3H),1.79(d,J＝13.8Hz,6H).
LC-MS:m/z 431.7[M+H]+.
4)终产物A63的合成：
将中间体A63-3(48mg,0.11mmol)，环丙基甲酰胺(28mg,0.33mmol)，Xantphos(10mg,0.010mmol)，Pd2(dba)3(6.0mg,0.010mmol)依次溶于干燥的1,4-二氧六环(1.5mL)中，氮气保护，混合物在微波环境中120℃下反应2小时。之后将反应液过滤，浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝15/1)纯化，得粗产物，之后用混合溶剂乙醇/乙醚(1mL/3mL)打浆3小时，过滤，得黄色固体产物A63(10mg,19％)。
实施例22：化合物A64的制备
1)中间体A64-1的合成：
将3,6-二溴哒嗪(100mg,0.42mmol)，A1-11(157mg,0.63mmol)，碳酸钾(116mg,0.84mmol)，[1,1-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(31mg,0.040mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，在氮气保护下，于115℃回流搅拌过夜。浓缩，残余物经硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝100/1)，得黄色固体中间体A64-1(84mg,71％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.99(d,J＝9.0Hz,1H),7.67(d,J＝9.0Hz,1H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),6.89(d,J＝7.5Hz,1H),3.95(s,2H),3.52(s,3H).
LC-MS:m/z 280.0[M+H]+.
2)中间体A64-2的合成：
将A64-1(78mg,0.28mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，再依次加入二甲基氧化膦(32mg,0.42mmol)，三乙胺(28mg,0.42mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(26mg,0.030mmol)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(16mg,0.030mmol)，在氮气保护下，于125℃微波反应2小时。浓缩，残余物经硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得红棕色固体中间体A64-2(42mg,54％)。
LC-MS:m/z 278.1[M+H]+.
3)中间体A64-3的合成：
将A64-2(150mg,0.54mmol)和A2-1(154mg,0.81mmol)溶于无水四氢呋喃(3mL)中，于冰浴下缓慢加入1N LiHMDS(2.1mL,2.1mmol)，室温反应3小时后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)液淬灭反应，后用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥后，旋干有机相，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得黄色固体A64-3(45mg,19％)。
4)终产物A64的合成：
将A64-3(45mg,0.10mmol)和环丙基甲酰胺(26mg,0.31mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，加入Pd2(dba)3(9.0mg,0.010mmol)，Xantphos(6.0mg,0.010mmol)，磷酸钾(42mg,0.20mmol)，氮气保护，将混合物于微波120℃，反应2小时，反应结束后，浓缩反应液，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得黄色固体A64(6.0mg,13％)。
实施例23：化合物B1的制备
1)中间体B1-1的合成：
将2-甲氧基-4-溴苯胺(3.3g,16mmol)，二环丙基氧化膦(4.3g,33mmol)，碳酸钾(3.4g,25mmol)，醋酸钯(370mg,1.7mmol)，Xantphos(953mg,1.7mmol)溶于干燥1,4-二氧六环(30mL)中，在氮气保护下，在120℃下搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，残留物经过硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到红棕色固体B1-1(2.2g,54％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.22(d,J＝11.4Hz,1H),7.16(d,J＝10.5Hz,1H),6.74(s,1H),4.10(s,2H),3.90(s,3H),1.04-0.72(m,10H).
LC-MS:m/z 251.9[M+H]+.
2)中间体B1-2的合成：
将中间体B1-1(1.5g,6.0mmol)，中间体A3-1(1.4g,7.2mmol)溶于无水乙醇(40mL)中，加入4滴浓盐酸，混合物在微波120℃下搅拌反应2.5小时。反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，用120mL乙酸乙酯萃取三次(40mL×3)，合并有机相后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经过硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到白色固体B1-2(770mg,32％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ10.75(s,1H),8.07(s,1H),7.54-7.37(m,3H),7.10(s,1H),5.70(s,1H),3.95(s,3H),1.12-0.81(m,10H).
LC-MS:m/z 406.8[M+H]+.
3)终产物B1的合成：
依次将B1-2(70mg,0.14mmol)，2-氨基-4-甲基吡啶(49mg,0.0.42mmol)，碳酸铯(91mg,0.28mmol)，Pd2(dba)3(15mg,0.014mmol)，Xantphos(9mg,0.014mmol)，混悬于1,4-二氧六环中，混合物在氮气保护，130℃条件下，微波反应1.5小时。反应结束后，将反应液浓缩，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得黄色粗产物，用混合溶剂(乙酸乙酯/乙醚＝1/5)打浆，过滤固体，得黄色固体产物B1(10mg,24％)。
采用相似方法得到终产物B2、B4、B5、B7、B8。
实施例24：化合物B3的制备
1)中间体B3-1的合成：
将2-甲氧基-4-溴苯胺(700mg,3.5mmol)，二乙基氧化膦(742mg,7.0mmol)，Pd(OAc)2(79mg,0.35mmol)，Xantphos(203mg,0.35mmol)和碳酸钾(731mg,5.3mmol)依次加到1,4-二氧六环(20mL)中，氮气保护下，油浴115℃下搅拌12小时。将反应液浓缩后，剩余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化，得黄色油状中间体B3-1(400mg,51％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.19(d,J＝11.1Hz,1H),6.99-6.88(m,1H),6.78-6.69(m,1H),4.11(s,2H),3.91(s,3H),2.00-1.81(m,4H),1.24-1.02(m,6H).
LC-MS:m/z 227.9[M+H]+.
2)中间体B3-2的合成：
将A2-1(189mg,0.99mmol)和B3-1(150mg,0.66mmol)溶于干燥的四氢呋喃(6mL)中，氮气保护下，冰水浴下缓缓加入LiHMDS(2.7mL,2.6mmol)，反应搅拌两小时。将反应液用饱和氯化铵水溶液(15mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到黄色固体B3-2(150mg,60％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.79(s,1H),8.59(s,1H),8.32(s,1H),7.74(s,1H),7.62-7.54(m,1H),7.40-7.29(m,2H),7.03(s,1H),3.89(s,3H),2.02-1.83(m,4H),1.05-0.85(m,6H).
LC-MS:m/z 381.8[M+H]+.
3)终产物B3的合成：
将B3-2(100mg,0.26mmol)，环丙基甲酰胺(67mg,0.79mmol)，Pd2(dba)3(24mg,0.026mmol)，Xantphos(15mg,0.026mmol)和碳酸铯(170mg,0.52mmol)依次加到1,4-二氧六环(2mL)中，氮气保护下，微波130℃下搅拌3小时。将反应液浓缩后，剩余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，用乙醚(10mL)打浆，过滤烘干，得黄色固体B3(14mg,12％)。
采用相似方法得到终产物B9。
实施例25：化合物B10的制备
1)中间体B10-1的合成：
将2-氟-3-溴硝基苯(1.8g,8.2mmol)，二环丙基氧化膦(2.1g,16mmol)，Pd(OAc)2(184mg,0.80mmol)，Xantphos(475mg,0.80mmol)和磷酸钾(2.6g,12mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，在氮气保护下，混合物在微波反应仪中120℃下搅拌30分钟，反应液浓缩，残留物经过硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得淡黄色油状中间体B10-1(600mg,27％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.28-8.04(m,2H),7.44(t,J＝7.5Hz,1H),1.30-0.70(m,10H).
LC-MS:m/z 269.9[M+H]+.
2)中间体B10-2的合成：
将中间体B10-1(600mg,2.2mmol)，甲醇钠(181mg,3.3mmol)溶于甲醇(10mL)中，随后在室温条件下搅拌4小时，反应液浓缩，残留物经过硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得黄色油状中间体B10-2(370mg,59％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ8.09-8.07(m,1H),8.01(d,J＝7.8Hz,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),3.96(s,3H),1.30-0.70(m,10H).
LC-MS:m/z 281.9[M+H]+.
3)中间体B10-3的合成：
将中间体B10-2(300mg,1.1mmol)溶于乙醇/水(15mL/5mL)混合溶剂中，分批次加入还原铁粉(240mg,4.4mmol)和氯化铵(115mg,2.2mmol)后升温至80℃，随后在80℃条件下搅拌3小时。趁热使用硅藻土进行过滤，随后反应液浓缩，残留物经过硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得棕色油状中间体B10-3(160mg,60％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.19(d,J＝12.0Hz,1H),7.02(t,J＝6.9Hz,1H),6.92(d,J＝7.8Hz,1H),3.91(s,3H),3.81(s,2H),1.26-0.74(m,10H).
LC-MS:m/z 251.9[M+H]+.
4)中间体B10-4的合成：
将中间体B10-3(160mg,0.60mmol)，中间体A3-1(147mg,0.80mmol)溶于无水乙醇(2mL)中，加入1滴浓盐酸，混合物在微波反应仪中120℃下搅拌反应2.5小时。反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，用30mL乙酸乙酯萃取三次(10mL×3)，合并有机相后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经过硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到棕黄色固体B10-4(120mg,46％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.94(s,1H),8.78(s,1H),8.13(s,1H),7.70(d,J＝7.5Hz,1H),7.56(d,J＝10.2Hz,1H),7.34(t,J＝6.9Hz,1H),7.01(s,1H),3.76(s,3H),1.38-1.25(m,2H),0.92-0.49(m,8H).
LC-MS:m/z 406.8[M+H]+.
5)终产物B10的合成：
将中间体B10-4(60mg,0.15mmol)，环丙基甲酰胺(38mg,0.44mmol)，磷酸钾(63mg,0.30mmol)，Pd2(dba)3(14mg,0.010mmol)，Xantphos(9mg,0.010mmol)溶于干燥1,4-二氧六环(2mL)中，在氮气保护下，在微波反应仪中115℃下搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，残留物经过硅胶柱纯化分离产物(二氯甲烷/甲醇＝10/1),打浆，烘干，得到棕黄色固体B10(1.3mg,2％)。
表1.化合物A1-A64和B1-B10的解析结构和波谱数据
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
实施例26：双荧光素酶实验
实验步骤
1.将L929 ISRE细胞(5000个/孔)种在96孔板上，室温孵育过夜；
2.加入不同浓度(50nM、200nM、1000nM)的待测化合物预处理细胞2小时；
3.加入IFN-α(100ng/mL)处理6小时；
4.移除上层培养基，加入PBS(100μL)洗涤，随后移除PBS；
5.每孔中加入PLB裂解液(50μL)，摇床震荡15分钟；
6.取PLB裂解液(30μL)转到新的96孔白板中，加入LAR II试剂(30μL)，然后迅速用洗板仪读取450nm的OD值；
7.加入Stop&Glo试剂(30μL)，然后迅速用洗板仪读取450nm的OD值；
8.最终结果为步骤6的OD值与步骤7的OD值的商。
表2.化合物对IFNα诱导的TYK2/JAK1依赖的STAT活化的抑制效果
/>
注：“/”表示未经测试；BMS986165是作为比较的对照品。
通过表2可以得知，化合物A1-A8、A11-A14、A17-A19、A21、A23-A24、A26、A29-A31、A33-A35、A38-A42、A48-A51、A55-A56、A58-A59、A63、A65-A67对IFNα诱导的TYK2/JAK1依赖的STAT活化有良好的抑制效果。
另外，通过分别比较A1、B5和B10，A4和B4，A6和B6，A12和B1，以及A17和B7这五组化合物的抑制效果可以初步判断，与通式结构中不含B环的B系列化合物相比，含有B环(例如，吡唑环)的A系列化合物具有更高的抑制活性。
实施例27：酶联免疫吸附实验
实验步骤：
1.浸泡酶标板：加入300μL1×洗液静置浸泡30秒。弃掉洗液之后，在吸水纸上将微孔板拍干。
2.加标准品：标准品孔加入100μL 2倍倍比稀释的标准品。空白孔加入100μL标准品稀释液(血清/血浆样本)或培养基(细胞培养上清样本)。
3.加样本：血清/血浆：样本孔加入50μL 1×检测缓冲液和50μL样本。细胞培养上清：样本孔加入100μL细胞培养上清。
4.加检测抗体：每孔加入50μL稀释的检测抗体(1:100稀释)。保证步骤4、5、6连续加样，不要间断。加样过程在15分钟内完成。
5.孵育：使用封板膜封板。300转/分钟振荡，室温孵育2小时。
6.洗涤：弃掉液体，每孔加入300μL洗液洗板，洗涤6次。每次洗板，在吸水纸上拍干。为获得理想的实验性能，必须彻底移除残留液体。
7.加酶孵育：每孔加入100μL稀释的辣根过氧化物酶标记的链霉亲和素(1:100稀释)。
8.孵育：使用新的封板膜封板。300转/分钟振荡，室温孵育45分钟。
9.洗涤：重复步骤8。
10.加底物显色：每孔加入100μL显色底物TMB，避光，室温孵育5-30分钟。
11.加终止液：每孔加入100μL终止液。颜色由蓝色变为黄色。如果颜色呈现绿色或者颜色的变化明显不均匀，请轻轻叩击板框，充分混匀。
12.检测读数：在30分钟之内，使用酶标仪进行双波长检测，测定450nm最大吸收波长和570nm或630nm参考波长下的OD值。校准后的OD值为450nm的测定值减去570nm或630nm的测定值。
表3.酶联免疫吸附实验测试结果
化合物编号 IC50(nM) 化合物编号 IC50(nM)
A1 6.3 BMS986165 16.6
通过表3可以得知，化合物A1在PBMC中可有效抑制由IFN-α刺激的CXCL-10的产生，说明能够抑制JAK1/TYK2通路，活性优于对照品BMS986165。
实施例28：竞争性结合实验
本实施例对实施例1制备得到的化合物A1进行亲和力测定。
在试验中，激酶标记的T7噬菌体菌株是在来自BL21菌株的大肠杆菌宿主中制备的。将大肠杆菌培养至对数期，用T7噬菌体感染，32℃振荡培养至裂解。裂解液离心并过滤以去除细胞碎片，其余激酶在HEK-293细胞中产生，随后用DNA标记进行qPCR检测。链霉亲和素包被的磁珠用生物素化的小分子配体在室温下处理30分钟，以生成亲和力树脂用于激酶分析。用过量的生物素阻断配体珠，用阻断缓冲液(SeaBlock(Pierce)，1％ BSA，0.05％Tween 20和1mM DTT)清洗，去除未结合的配体，减少非特异性结合。通过结合激酶、配体亲和珠，并在1x Binding buffer(20％ SeaBlock,0.17x PBS,0.05％ Tween 20,6mM DTT)中测试化合物来组装结合反应。试验化合物以111×原液准备在100％DMSO中。使用11浓度点3倍化合物稀释系列和3个DMSO控制点确定Kds。所有用于Kd测量的化合物均通过声学转移(非接触式分布)分布在100％DMSO中。然后将化合物直接稀释到测定物中，最终浓度为0.9％。所有反应均在384聚丙烯孔板上进行，体积均为0.02mL。实验板在室温下振荡孵育1小时，用洗涤液(1倍PBS,0.05％ Tween 20)清洗亲和珠。随后亲和珠重新悬浮在洗脱缓冲液中(1x PBS,0.05％吐温20,0.5μM non-biotinylated亲和配体)和在室温下摇动孵育30分钟。用qPCR法测定洗脱液中的激酶浓度。
结合常数(Kds)用希尔方程计算标准剂量-响应曲线，化合物与JAK1 JH1,JAK1JH2,JAK2 JH1,JAK3 JH1,TYK2 JH1,TYK2 JH2的结合能力如表4所示。
表4.化合物与JAK1 JH1,JAK1 JH2,JAK2 JH1,JAK3 JH1,TYK2 JH1,TYK2 JH2的结合能力
通过表4可以得知，化合物A1可选择性地与TYK2 JH2和JAK1 JH2结合，对JAK1JH1,JAK2 JH1,JAK3 JH1,TYK2 JH1结合能力较弱，选择性超过10000倍，具有良好的应用前景。
实施例29：活性及选择性测试
实验目的1：测试JAK2/JAK2通路抑制效果
实验步骤：将HEL细胞胰酶消化、1640培养基重悬并计数，按照每孔100万种至6孔板中，加入待测化合物预处理2小时，再加入TPO(终浓度为50 ng/mL或100 ng/mL)刺激30分钟后，收集细胞，利用蛋白裂解液裂解细胞，并利用BCA试剂盒进行蛋白定量，最终通过western blot检测p-STAT3/STAT3和内参蛋白b-actin(或表示为Actin)。
结果如图1至图7所示，化合物A1-A9、A12、A17、A29、A35、A38-A42、A49-A50与对照品BMS986165类似，对TPO诱导的下游STAT3磷酸化没有影响，说明对JAK2/JAK2通路没有抑制效果，对JAK2没有抑制活性，pan-JAK抑制剂Ruxolitinib(图2至图6中为Rux)可抑制TPO诱导的下游STAT3磷酸化。JAK2可与自身配对，在血小板生成、红细胞生成、骨髓细胞生成、角质细胞生成中至关重要，抑制JAK2的活性可导致血小板减少、贫血等严重不良反应。本发明的化合物无JAK2抑制活性，可避免因抑制JAK2而产生的不良反应。
实验目的2：测试TYK2/JAK2通路抑制效果
实验步骤：分离小鼠脾脏，并用弯头镊子将脾脏研磨成单细胞，脾脏单细胞离心(400g)5分钟，利用ACK溶液裂解红细胞后加入1640培养基中和，离心(400g)5分钟，随后利用1640培养基重悬并计数，将脾脏单细胞悬液种至6孔板(500万/孔)，加入待测化合物预处理2小时，再加入IL-12(50 ng/mL)刺激1小时后，收集细胞，利用蛋白裂解液裂解细胞，并利用BCA试剂盒进行蛋白定量，最终通过western blot检测p-STAT4/STAT4和内参蛋白b-actin。
结果如图8至图12所示，化合物A1-A5、A8-A9、A12、A17、A29、A35、A38-A42、A49-A50可有效抑制由IL-12诱导的下游STAT4磷酸化，说明能够抑制TYK2/JAK2通路。结合图1至图7结果，化合物A1-A5、A8、A9、A12、A17、A29、A35、A38-A42、A49、A50不抑制JAK2，说明化合物A1-A5、A8-A9、A12、A17、A29、A35、A38-A42、A49-A50抑制TYK2/JAK2通路的效果主要来自于对TYK2的抑制，是选择性的TYK2抑制剂。
实验目的3：测试JAK1/JAK2通路抑制效果
实验步骤：将HT-29细胞胰酶消化、DMEM培养基重悬并计数，按照每孔40万种至6孔板中，加入待测化合物预处理2小时，再加入IFN-γ(100ng/mL)刺激30分钟后，收集细胞，利用蛋白裂解液裂解细胞，并利用BCA试剂盒进行蛋白定量，最终通过western blot检测p-STAT1/STAT1和内参蛋白b-actin。
结果如图13至图16所示，对照品BMS986165对IFN-γ诱导的下游STAT1磷酸化没有影响，说明对JAK1/JAK2通路没有抑制效果，而化合物A1-A2、A4-A6、A8-A9、A12、A17、A29、A35、A38-A42、A49-A50和对照品JAK1/JAK2抑制剂Ruxolitinib(图14中为Rux)呈浓度梯度依赖性抑制JAK1/JAK2通路。结合图1至图7结果，化合物A1-A2、A4-A6、A8-A9、A12、A17、A29、A35、A38-A42、A49-A50对JAK2没有抑制活性，说明化合物A1-A2、A4-A6、A8-A9、A12、A17、A29、A35、A38-A42、A49-A50抑制JAK1/JAK2通路的效果来自于对JAK1的抑制，拥有比BMS986165更丰富的生物学功能，能够更高效地治疗相关疾病。

Claims (16)

1.具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体：
其中，
n1和n2各自独立地选自0、1、2、3或4；
X1选自N和CH；X2选自N和CH；X3选自N和CR7；
环A选自C6-10芳基和5至10元杂芳基；
环B选自C6-10芳基和5至10元杂芳基，或者，环B不存在，与环A直接相连；
R1选自氢、烷基、氘代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、-(CH2)pORb、-(CH2)pSRb、-(CH2)pC(O)Rb、-(CH2)pC(O)ORb、-(CH2)pOC(O)Rb、-(CH2)pNRcRd、-(CH2)pC(O)NRcRd、-(CH2)pNRbC(O)Re、-(CH2)pNRbC(O)ORe、-S(O)qNRcRd和-S(O)qRe，其中：所述烷基、氘代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的杂环烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢、C1-4烷基、-(CH2)p-苯基和-(CH2)p-5至7元杂环烷基，其中：所述C1-4烷基被0-1个Ra取代；所述-(CH2)p-苯基被0-3个Ra取代；所述5至7元杂环烷基包含1-4个成环杂原子或杂原子团，所述杂原子或杂原子团选自NH、N、O、S(O)q、PH(O)r和P(O)r，所述杂环烷基被0-3个Ra取代；
或者，R1和R2与它们相连的氮原子一起形成3至14元杂环烷基，其中：所述3至14元杂环烷基被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基和炔基的一个或多个取代基所取代；
若存在，每一个R3各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、巯基、硝基、氰基、P(O)RcRd、C1-6烷基、C(O)NH2、C1-6氘代烷基、O(C1-6烷基)、O(C1-6氘代烷基)、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基，其中：所述C1-6烷基、C1-6氘代烷基、O(C1-6烷基)、O(C1-6氘代烷基)、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基和C1-3烷基中的一个或多个取代基所取代；
若存在，每一个R4各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C3-6环烷基、O(C1-6烷基)、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基和C2-6炔基，其中：所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
R5和R6各自独立地选自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基，其中：所述C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和C3-6环烷基被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
或者，R5和R6与它们相连的磷原子一起形成5至6元杂环烷基，其中：所述5至6元杂环烷基被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
若存在，R7选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C3-6环烷基、O(C1-6烷基)、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基和C2-6炔基，其中：所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
若存在，Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中：所述烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的杂环烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个相邻或不相邻的Ra、Rb、Rc、Rd和Re连接成一个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中：所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
若存在，每一个p各自独立地为0、1或2；
若存在，每一个q各自独立地为1或2；
若存在，r为0或1；
并且，当环B不存在，与环A直接相连时，所述化合物不为/>
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
R1选自氢、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd、-S(O)qNRcRd和-S(O)qRe，其中：所述C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、取代或未被取代的C3-6环烷基、取代或未被取代的3至6元杂环烷基、取代或未被取代的C6-10芳基和取代或未被取代的5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
若存在，Ra、Rb、Rc、Rd和Re各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基，其中：所述C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、取代或未被取代的C3-6环烷基、取代或未被取代的3至6元杂环烷基、取代或未被取代的C6-10芳基和取代或未被取代的5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个相邻或不相邻的Ra、Rb、Rc、Rd和Re连接成一个C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，其中：所述C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
若存在，q为1或2。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
环A选自苯基和5至6元杂芳基；
环B选自苯基和5至6元杂芳基；
若存在，每一个R3各自独立地选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、O(C1-6烷基)、O(C1-6氘代烷基)、C3-6环烷基和C(O)NH2，优选卤素和O(C1-6烷基)；
R5为C1-6烷基或C3-6环烷基，优选C1-3烷基或环丙基；
R6为C1-6烷基或C3-6环烷基，优选C1-3烷基或环丙基。
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
所述化合物具有式(II)结构：
其中，
X4选自N和CR8；X5选自N和CR8；X6选自N和CR8；
若存在，每一个R8各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C3-6环烷基、O(C1-6烷基)、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基和C2-6炔基，其中：所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
n2、X2、环B、R1、R2、R4、R5和R6如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
R2如权利要求1中所定义；
R1为被1-3个R9取代或未被取代的下列基团之一：
优选被1-3个R9取代或未被取代的下列基团之一：
其中，
若存在，每一个R9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
R1和R2与它们相连的氮原子一起形成被1-3个R10取代或未被取代的下列基团之一：
优选被1-3个R10取代或未被取代的下列基团之一：
其中，
若存在，每一个R10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
7.根据权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
所述化合物具有式(III)结构：
其中，
n2、环B、R1、R4、X4、X5和X6如权利要求5中所定义。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
为被1-3个R11取代或未被取代的下列基团之一：
优选被1-3个R11取代或未被取代的下列基团之一：
其中，
若存在，每一个R11各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
9.根据权利要求7或8所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
R1为被1-3个R9取代或未被取代的下列基团之一：
优选被1-3个R9取代或未被取代的下列基团之一：
其中，
若存在，每一个R9各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
10.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
所述化合物具有式(IV)结构：
其中，
X2选自N和CH；
X4选自N和CR8；X5选自N和CR8；X6选自N和CR8；
若存在，每一个R8各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基和氰基；
R1选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd和-S(O)qRe，其中：所述C1-6烷基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自独立地被选自卤素、氨基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基和C1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢、C1-6烷基、C1-6氘代烷基和C3-6环烷基，其中：所述C1-6烷基和C3-6环烷基各自独立地被选自卤素、氨基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
R5和R6各自独立地选自C1-6烷基和C3-6环烷基；
若存在，Rb、Rc、Rd和Re各自独立地选自氢、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-6烷基和C3-6环烷基，其中：所述C1-6烷基和C3-6环烷基各自独立地被选自氢、卤素、氨基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
若存在，q为1或2。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
X2为N；
X4为N和CR8；X5为N和CR8；X6为CR8；
每一个R8各自独立地选自氢和卤素，优选氢；
R1选自氢、C1-6烷基、5至10元杂芳基、-C(O)Rb、-C(O)ORb、-C(O)NRcRd和-S(O)qRe，其中：所述C1-6烷基和5至10元杂芳基各自独立地被选自卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基和C1-6烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢、C1-6烷基、C1-6氘代烷基和C3-6环烷基；
R5和R6各自独立地选自C1-6烷基和C3-6环烷基；
若存在，Rb、Rc、Rd和Re各自独立地选自氢、C1-6烷基和C3-6环烷基，其中：所述C1-6烷基和C3-6环烷基各自独立地被选自氢和卤素中的一个或多个取代基所取代；
若存在，q为2。
12.根据权利要求1-5和10-11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
所述化合物具有式(V)结构：
其中，
X4为N和CH；
X5为N和CR8，其中：R8各自独立地选自氢和氟，优选氢；
R1选自5至10元杂芳基和-C(O)Rb，其中：所述5至10元杂芳基各自独立地被选自卤素、氰基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基和C1-3烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
R4选自氢、C1-3烷基、C1-3氘代烷基和C3-6环烷基；
R5和R6各自独立地选自C1-3烷基和C3-6环烷基；
若存在，Rb为C3-6环烷基，其中：所述C3-6环烷基被选自氢和氟中的一个或多个取代基所取代。
13.下列化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体：
/>
14.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体。
15.一种组合物，其包含根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体或者根据权利要求14所述的药物组合物，以及抗自身免疫性/炎症疾病药物、抗肿瘤/癌症药物、抗过敏药物、抗移植排斥性药物、抗神经退行性疾病药物、抗哮喘和其他阻塞性气道疾病药物中的一种或几种。
16.根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体或者根据权利要求14或15所述的组合物在制备通过抑制TYK2和/或JAK1来预防和/或治疗疾病和/或病症的药物中的应用，其中所述疾病和/或病症包括自身免疫性疾病或炎性疾病，癌症/肿瘤，过敏，移植排斥，神经退行性疾病，哮喘和其他阻塞性气道疾病；
优选地，所述自身免疫性疾病或炎性疾病包括肠炎，皮肤病，眼疾，关节炎，桥本氏甲状腺炎，自身免疫性溶血性贫血，自身免疫性萎缩性胃炎，自身免疫性脑脊髓炎，Goodpasture病，自身免疫性血小板减少症，交感性眼肌炎，肌炎，原发性胆汁性肝硬化，肝炎，原发性硬化性胆管炎，慢性浸润性肝炎，非酒精性脂肪肝疾病，非酒精性脂肪性肝炎，溃疡性结肠炎，膜性肾小球病，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，银屑病关节炎，多发性关节炎皮肌炎，I型干扰素疾病(包括爱卡迪尔-古特雷斯综合征)和其它过度表达I型干扰素引起的全身性硬化症，孟德尔病，结节性多发性动脉炎，多发性硬化症，复发性多发性硬化症，原发性进行性多发性硬化，继发性进行性多发性硬化和大疱性天疱疮，科根氏综合症，强直性脊柱炎，韦格纳肉芽肿病，自身免疫性脱发，糖尿病和甲状腺炎；
优选地，所述肠炎包括克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，炎性肠病，乳糜泻，直肠炎，嗜酸性肠胃炎和肥大细胞增多症；
优选地，所述皮肤病包括特应性皮炎，湿疹，牛皮癣，硬皮病，瘙痒或其他瘙痒症状，白癜风和脱发；
优选地，所述眼疾包括角膜结膜炎，葡萄膜炎(包括与白塞氏病相关的葡萄膜炎和由晶状体引起的葡萄膜炎)，角膜炎，疱疹性角膜炎，圆锥角膜，肌营养不良性上皮角膜炎，角膜白细胞减少症，前葡萄膜炎，巩膜炎，Mooren's Graves眼病，Vogt-Koyanagi-Harada综合征，干燥性角膜结膜炎，水泡，虹膜睫状体虹膜结节病，内分泌性眼病，交感性眼炎，过敏性结膜炎和眼新血管形成；
优选地，所述糖尿病包括I型糖尿病和糖尿病并发症；
优选地，所述癌症/肿瘤包括消化道/胃肠道癌，结肠癌症，肝癌，皮肤癌(包括肥大细胞瘤和鳞状细胞癌)，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，淋巴瘤，白血病(包括急性髓样白血病和慢性粒细胞性白血病)，肾癌，肺癌，肌肉癌，骨癌，膀胱癌，脑癌，黑色素瘤(包括口腔和转移性黑色素瘤)，卡波济肉瘤(包括多发性骨髓瘤)，骨髓增生疾病，增生性糖尿病视网膜病变和与血管增生相关的疾病/肿瘤；
优选地，所述神经退行性疾病包括运动神经元疾病，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化症，亨廷顿氏病，脑缺血；由外伤，损伤，谷氨酸神经毒性或缺氧引起的神经退行性疾病；中风，心肌缺血，肾缺血，心脏病，心脏肥大，动脉粥样硬化和动脉硬化，器官缺氧或血小板聚集的缺血/再灌注损伤；
优选地，所述过敏包括哺乳动物的变应性皮炎(包括马的过敏性疾病，如叮咬过敏)，夏季湿疹，马蹄铁发痒，痉挛，气道发炎，反复气道阻塞，气道高反应性和慢性阻塞性肺疾病；
优选地，所述哮喘和其他阻塞性气道疾病包括慢性或过度哮喘，延迟性哮喘，支气管炎，支气管哮喘，过敏性哮喘，内源性哮喘，外源性哮喘和多灰尘的哮喘；
优选地，所述移植排斥包括胰岛移植排斥，骨髓移植排斥反应，移植物抗宿主疾病，器官和细胞移植排斥反应(例如骨髓，软骨，角膜，心脏，椎间盘，胰岛，肾脏，四肢，肝脏，肺，肌肉，成肌细胞，神经，胰腺，皮肤，小肠或气管)以及异种移植。
CN202211575172.2A 2022-07-08 2022-12-08 具有选择性抑制tyk2/jak1活性的化合物，包含其的药物组合物，及其应用 Pending CN117362343A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US2023/027187 WO2024010963A1 (en) 2022-07-08 2023-07-08 Heteroaryl compounds as inhibitors of tyk2/jak1, composition and application thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202210853468X 2022-07-08
CN202210853468 2022-07-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117362343A true CN117362343A (zh) 2024-01-09

Family

ID=89389903

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211575172.2A Pending CN117362343A (zh) 2022-07-08 2022-12-08 具有选择性抑制tyk2/jak1活性的化合物，包含其的药物组合物，及其应用

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN117362343A (zh)
WO (1) WO2024010963A1 (zh)

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220034853A (ko) * 2019-07-16 2022-03-18 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 인터류킨의 조정에서의 전구약물
MX2023006504A (es) * 2020-12-02 2023-06-21 Shenzhen Chipscreen Biosciences Co Ltd Compuesto de hidroxamato, metodo de preparacion del mismo y aplicacion del mismo.
CN115466289A (zh) * 2021-06-11 2022-12-13 爱科诺生物医药(香港)有限公司 具有tyk2抑制活性的化合物，包含其的药物组合物，及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2024010963A1 (en) 2024-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113651814B (zh) Kras突变蛋白抑制剂
EP2918588B1 (en) Macrocyclic compounds as TRK kinase inhibitors
CN110092745B (zh) 一种含芳环的化合物及其应用
JP6986032B2 (ja) Ｊａｋ阻害剤としてのピロロピリミジン化合物の結晶
US11767319B2 (en) Crystalline forms of a selective c-kit kinase inhibitor
CN113024544A (zh) 一种含氰基并杂环化合物及其用途
CN112979656A (zh) 一类靶向降解btk蛋白的化合物
CN111712491A (zh) 四氢异喹啉类化合物、其制备方法、包含此类化合物的药物组合物及其用途
CN112500293B (zh) 1,1′-联苯-2,6-二酚类化合物及其应用
CN110407854B (zh) 新的四环化合物
CA3221651A1 (en) Heteroaryl compounds as inhibitors of tyk2, composition and application thereof
CN117362343A (zh) 具有选择性抑制tyk2/jak1活性的化合物，包含其的药物组合物，及其应用
CN114591351B (zh) 一种多环化合物及其制备方法和用途
CN115466257A (zh) 具有tyk2抑制活性的化合物，包含其的药物组合物，及其应用
CN111747927B (zh) 作为免疫调节剂的化合物及其应用
EP3697786B1 (en) Substituted pyrrolopyridines as inhibitors of activin receptor-like kinase
EP3632912B1 (en) Pyridoquinazoline derivatives useful as protein kinase inhibitors
CN111606888B (zh) 吡咯类衍生物及其制备方法与应用
CN115996727A (zh) 新型Rho相关蛋白激酶抑制剂的制备方法和此制备方法中的中间体
CN112824418B (zh) Crisaborole前药及其制备方法与用途
RU2817349C1 (ru) Производные аминопиримидинила
EP3632913A1 (en) Carboxylic acid derivatives of pyridoquinazolines useful as protein kinase inhibitors
EP3753942B1 (en) Crystal form of 3,4-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidine compound and preparation method therefor
JP2024521946A (ja) Ｔｙｋ２阻害剤としてのヘテロアリール化合物、その組成物及び用途
EP3889156A1 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compound and composition thereof, preparation method therefor, and application thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication