CN115466257A - 具有tyk2抑制活性的化合物，包含其的药物组合物，及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及具有TYK2抑制活性的化合物，包含其的药物组合物，及其应用。本发明提供了一种具有式(I)结构的化合物，作为TYK2的有效抑制剂，能够用于预防和/或治疗应答于TYK2的疾病和/或病症。
Figure DDA0003113518170000011

Description

具有TYK2抑制活性的化合物，包含其的药物组合物，及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种具有TYK2抑制活性的化合物、包含所述化合物的组合物、用于制备所述化合物的方法，以及所述化合物在医学中的用途，特别是用于预防和/或治疗应答于TYK2受体抑制的疾病和/或病症，例如肿瘤、自身免疫性疾病、神经退行性疾病、代谢性疾病以及遗传性疾病在内的多种疾病。
背景技术
Janus激酶或JAKs是与细胞表面细胞因子受体的细胞内部分结合的非受体酪氨酸激酶，目前已知的人类JAK家族有4个成员：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2(酪氨酸激酶2)，这四个成员均含有一个激酶结构域和一个伪激酶结构域(Trends Pharmacol.Sci.32(2011),25-34)。JAK1、JAK2和TYK2在人体各组织均有表达，JAK3主要表达于各造血组织细胞中。细胞因子受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但受体胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。细胞因子与受体的结合导致JAK活化以及JAK和相关受体的磷酸化。受体的磷酸化进而通过它们的SH2结构域启动STAT的募集，并随后启动STAT蛋白的磷酸化。然后，磷酸化的STAT同二聚体或异二聚体易位至细胞核，并与特定的DNA结合位点结合，调节基因转录，从而导致细胞功能发生变化(J.Med.Chem.,62(2019),8953-8972)。
不同成对的JAK家族成员负责传递不同细胞因子及其受体的信号，例如，TYK2与JAK2成对时调节IL12和IL23介导的信号，与JAK1成对时调节IFN-α介导的信号，由于JAK/STAT通路参与炎症反应，使其成为有效的靶点用于治疗免疫紊乱相关的疾病(J.Med.Chem.,57(2014),5023-5038)。特别是TYK2，大量证据支持它作为自身免疫性疾病靶点。TYK2缺陷的小鼠能够存活，并且可以正常发育，相比而言，JAK1(Cell,93(1998),373-383.)或JAK2(Cell,93(1998),397-409)缺陷对小鼠来说是致命的，而JAK3缺陷的小鼠表现出严重的B细胞和T细胞减少症(Science,270(1995),800-802)。此外，TYK2在多种自身免疫缺陷疾病模型中(多发性硬化症，克罗恩病，溃疡性结肠炎，强直性脊柱炎和牛皮癣等)表现出保护作用(Brain,134(2011),693-703；Inflammation(London,U.K.)7(2010),41；Nat.Rev.Rheumatol.12(2016),25-36)。TYK2也与一些癌症有关，比如，T-系急性淋巴细胞白血病(Cancer Disc.3(2013),564-567)。
临床上已通过多种抗体证明了抑制涉及TYK2的途径在自身免疫性疾病治疗中的价值。阻断性p40抗体Ustekinumab抑制IL-12和IL-23途径，目前已投放市场用于治疗牛皮癣，银屑病关节炎和克罗恩病(Drugs,71(2011),1733-1753；N.Engl.J.Med.,375(2016),1946-1960)，最近也显示出对系统性红斑狼疮(SLE)患者的疗效(Lancet,392(2018),1330-1339)。p19抗体guselkumab可以阻断IL-23但不阻断IL-12信号传导也被证明是治疗牛皮癣的有效方法(J.Am.Acad.Dermatol.,76(2017),405-417)。一些研究表明1型干扰素在SLE中具有致病作用，这也使得sifalimumab和anifrolumab在治疗SLE的二期临床试验中取得了成功(Ann.Rheum.Dis.,75(2016),1909-1916；Arthritis Rheumatol.,69(2017),376-386.)。
有了TYK2作为治疗靶点的支持，获得高选择性的TYK2抑制剂有望对上述疾病起到良好的治疗作用。目前，选择性的TYK2抑制剂BMS-986165(J.Med.Chem.,62(2019),8973-8995)和JAK1/TYK2双抑制剂PF-06700841(J.Med.Chem.,61(2018),8597-8612)已经进入临床研究；获得高成药性，高活性，高选择性的TYK2或TYK2/JAK1抑制剂具有广阔的应用前景。
发明内容
鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是一种具有TYK2抑制活性的化合物，该化合物及其组合物能够有效抑制TYK2活性，从而能够用于预防和/或治疗自身免疫性疾病或炎性疾病，癌症/肿瘤，过敏，移植排斥，神经退行性疾病，哮喘和其他阻塞性气道疾病等。
本发明的目的通过以下技术方案得以实现：
第一方面，本发明提供了一种具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体：
Figure BDA0003113518150000021
其中，
n选自0、1、2和3；
X1选自N和CH；
环A选自C6-10芳基和5至10元杂芳基；
R1选自氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和NH(C1-6烷基)，所述C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和NH(C1-6烷基)各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基和C1-3烷基中的一个或多个取代基所取代；
R2选自烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、NRcRb、C(O)Ra、C(O)NRcRb、S(O)Ra、S(O)2Ra、C(O)ORa、NRdC(O)Ra、NRdC(O)NRcRb、NRdS(O)Ra、NRdS(O)2Ra、NRdS(O)NRbRc、NRdS(O)2NRbRc和NRdC(O)ORa，其中所述烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的杂环烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C3-6环烷基、O(C1-6烷基)、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
若存在，每一个R4各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、巯基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、O(C1-6烷基)、O(C1-6氘代烷基)、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、P(O)R5R6、C6-10芳基和C5-10杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6氘代烷基、O(C1-6烷基)、O(C1-6氘代烷基)、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基和C1-3烷基中的一个或多个取代基所取代；
若存在，R5和R6各自独立地选自C1-3烷基，所述C1-3烷基被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；或者R5和R6与它们相连的磷原子一起形成5至6元杂环烷基，所述5至6元杂环烷基被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
R8选自氢和C1-6烷基；或者R8和R4与环A一起形成5至10元杂环；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的杂环烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者任意两个相邻或不相邻的Ra、Rb、Rc和Rd连接成一个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
进一步地，在上述具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体中，X1为CH。
进一步地，上述具有式(I)结构的化合物具有式(II)结构：
Figure BDA0003113518150000031
其中，
R1、R2和R3如式(I)中所定义；
R5和R6各自独立地选自C1-3烷基，所述C1-3烷基被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；或者R5和R6与它们相连的磷原子一起形成5至6元杂环烷基，所述5至6元杂环烷基被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
R7选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C3-6环烷基、O(C1-6烷基)、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代。
进一步地，上述具有式(I)结构的化合物具有式(III)结构：
Figure BDA0003113518150000032
其中，
R1、R2和R3如权利要求1所述；
R7选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C3-6环烷基、O(C1-6烷基)、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于，所述化合物具有式(IV)结构：
Figure BDA0003113518150000033
其中，
n为1或2；
R1、R2和R3如式(I)中所定义；
环A选自下列基团：
Figure BDA0003113518150000041
R7选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C3-6环烷基、O(C1-6烷基)、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代。
进一步地，在上述具有式(I)、式(II)或式(III)结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体中，R1选自氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和NH(C1-6烷基)。
进一步地，在上述具有式(I)、式(II)或式(III)结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体中，
R2选自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、NRcRb、C(O)Ra、C(O)NRcRb、S(O)Ra、S(O)2Ra、C(O)ORa、NRdC(O)Ra、NRdC(O)NRcRb、NRdS(O)Ra、NRdS(O)2Ra、NRdS(O)NRbRc、NRdS(O)2NRbRc和NRdC(O)ORa，其中所述C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、取代或未被取代的C3-6环烷基、取代或未被取代的3至6元杂环烷基、取代或未被取代的C6-10芳基和取代或未被取代的5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、取代或未被取代的C3-6环烷基、取代或未被取代的3至6元杂环烷基、取代或未被取代的C6-10芳基和取代或未被取代的5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者任意两个相邻或不相邻的Ra、Rb、Rc和Rd连接成一个C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，其中所述C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基或5至10元杂芳基被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
进一步地，在上述具有式(I)、式(II)或式(III)结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体中，
R2为被1-3个R11取代或未被取代的下列基团：
Figure BDA0003113518150000051
R11选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
第二方面，本发明提供了下列化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体：
Figure BDA0003113518150000052
Figure BDA0003113518150000061
第三方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含上述任一化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体。
第四方面，本发明提供了一种组合物，其包含上述任一化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体或者上述药物组合物以及抗自身免疫性/炎症疾病药物、抗肿瘤/癌症药物、抗过敏药物、抗移植排斥性药物、抗神经退行性疾病药物、抗哮喘和其他阻塞性气道疾病药物中的一种或几种。
第五方面，本发明提供了上述任一化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体，或者上述药物组合物，或者上述组合物在制备通过抑制TYK2治疗疾病和/或病症的药物中的应用。
进一步地，上述疾病和/或病症包括自身免疫性疾病或炎性疾病，癌症/肿瘤，过敏，移植排斥，神经退行性疾病，哮喘和其他阻塞性气道疾病。
更进一步地，上述自身免疫性疾病或炎性疾病包括肠炎，皮肤病，眼疾，关节炎，桥本氏甲状腺炎，自身免疫性溶血性贫血，自身免疫性萎缩性胃炎，自身免疫性脑脊髓炎，Goodpasture病，自身免疫性血小板减少症，交感性眼肌炎，肌炎，原发性胆汁性肝硬化，肝炎，原发性硬化性胆管炎，慢性浸润性肝炎，非酒精性脂肪肝疾病，非酒精性脂肪性肝炎，溃疡性结肠炎，膜性肾小球病，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，银屑病关节炎，多发性关节炎皮肌炎，I型干扰素疾病(包括爱卡迪尔-古特雷斯综合征)和其它过度表达I型干扰素引起的全身性硬化症，孟德尔病，结节性多发性动脉炎，多发性硬化症，复发性多发性硬化症，原发性进行性多发性硬化，继发性进行性多发性硬化和大疱性天疱疮，科根氏综合症，强直性脊柱炎，韦格纳肉芽肿病，自身免疫性脱发，糖尿病和甲状腺炎。
更进一步地，上述肠炎包括克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，炎性肠病，乳糜泻，直肠炎，嗜酸性肠胃炎和肥大细胞增多症。
更进一步地，上述皮肤病包括特应性皮炎，湿疹，牛皮癣，硬皮病，瘙痒或其他瘙痒症状，白癜风和脱发。
更进一步地，上述眼疾包括角膜结膜炎，葡萄膜炎(包括与白塞氏病相关的葡萄膜炎和由晶状体引起的葡萄膜炎)，角膜炎，疱疹性角膜炎，圆锥角膜，肌营养不良性上皮角膜炎，角膜白细胞减少症，前葡萄膜炎，巩膜炎，Mooren's Graves眼病，Vogt-Koyanagi-Harada综合征，干燥性角膜结膜炎，水泡，虹膜睫状体虹膜结节病，内分泌性眼病，交感性眼炎，过敏性结膜炎和眼新血管形成。
更进一步地，上述糖尿病包括I型糖尿病和糖尿病并发症。
更进一步地，上述癌症/肿瘤包括消化道/胃肠道癌，结肠癌症，肝癌，皮肤癌(包括肥大细胞瘤和鳞状细胞癌)，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，淋巴瘤，白血病(包括急性髓样白血病和慢性粒细胞性白血病)，肾癌，肺癌，肌肉癌，骨癌，膀胱癌，脑癌，黑色素瘤(包括口腔和转移性黑色素瘤)，卡波济肉瘤(包括多发性骨髓瘤)，骨髓增生疾病，增生性糖尿病视网膜病变和与血管增生相关的疾病/肿瘤。
更进一步地，上述神经退行性疾病包括运动神经元疾病，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化症，亨廷顿氏病，脑缺血；由外伤，损伤，谷氨酸神经毒性或缺氧引起的神经退行性疾病；中风，心肌缺血，肾缺血，心脏病，心脏肥大，动脉粥样硬化和动脉硬化，器官缺氧或血小板聚集的缺血/再灌注损伤。
更进一步地，上述过敏反应包括哺乳动物的变应性皮炎(包括马的过敏性疾病，如叮咬过敏)，夏季湿疹，马蹄铁发痒，痉挛，气道发炎，反复气道阻塞，气道高反应性和慢性阻塞性肺疾病。
更进一步地，上述哮喘和其他阻塞性气道疾病包括慢性或过度哮喘，延迟性哮喘，支气管炎，支气管哮喘，过敏性哮喘，内源性哮喘，外源性哮喘和多灰尘的哮喘。
更进一步地，上述移植排斥包括胰岛移植排斥，骨髓移植排斥反应，移植物抗宿主疾病，器官和细胞移植排斥反应(例如骨髓，软骨，角膜，心脏，椎间盘，胰岛，肾脏，四肢，肝脏，肺，肌肉，成肌细胞，神经，胰腺，皮肤，小肠或气管)以及异种移植。
本发明的具有TYK2抑制活性的化合物，可用作TYK2的有效抑制剂，能够用于预防和/或治疗应答于TYK2受体的疾病和/或病症。
附图说明
图1是实施例35中化合物A9的测试结果。
图2是实施例36中化合物A9的测试结果。
图3是实施例37中化合物A9的测试结果。
具体实施方式
为了对本发明的技术特征、目的和有益效果有更加清楚的理解，现对本发明的技术方案进行以下详细说明，但不能理解为对本发明的可实施范围的限定。
为了更为清晰地描述本发明的内容，现将所涉及的术语定义如下：
术语“卤素”指单独或者以组合方式表示氟、氯、溴或碘，特别的是氟、氯或溴。
术语“C1-6烷基”指单独或者以组合方式表示包含1至6个(特别是1至3个碳原子)的饱和直链或支链的烷基，包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基和3,3-二甲基-2-丁基等。优选地，“C1-6烷基”是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基中的任一种。类似地，术语“C1-3烷基”单独或者以组合方式表示包含1至3个碳原子的饱和直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基等。
术语“C2-6烯基”指单独或者以组合方式表示的包含2至6个碳原子(特别是2至4个碳原子)并且具有至少1个不饱和位点(>C＝C<)的直链或支链烃基，包括(但不限于)乙烯基和烯丙基等。
术语“C2-6炔基”指单独或者以组合方式包含2至6个碳原子(特别是2至3个碳原子)并且具有至少1个炔属(-C≡C-)不饱和位点的直链或支链单价烃基，包括(但不限于)乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)等。
术语“OC1-6烷基”单独或者以组合方式表示基团“C1-6烷基-O-”，其中，“C1-6烷基”表示如以上所定义。“O(C1-6烷基)”包括(但不限于)甲氧基(-OCH3)、乙氧基(-OCH2CH3)、正丙氧基(-OCH2CH2CH3)、异丙氧基(-OCH(CH3)2)、正丁氧基(-OCH2CH2CH2CH3)、仲丁氧基(-OCH(CH3)CH2CH3)、异丁氧基(-OCH2CH(CH3)2)、叔丁氧基(-OC(CH3)3)、正戊氧基(-OCH2CH2CH2CH2CH3)和新戊氧基(-OCH2C(CH3)3)等。
术语“3至8元环烷基”指单独或者以组合方式表示具有3至8个(特别是3至6个)碳原子的饱和或者部分不饱和单环或多环环烷基，包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。类似地，术语“C3-6环烷基”指单独或者以组合方式表示具有3至6个碳原子的饱和或者部分不饱和单环或多环环烷基。
术语“3至8元杂环基”是指包含3至8个(特别是3至6个，更特别是5至6个)用于成环的碳原子和杂原子或杂原子基团的饱和或部分不饱和单环或多环杂环基，该杂原子或杂原子基团选自N、NH、O、C(O)、S(O)m(其中m是0、1或2)。“3至8元杂环基”包括(但不限于)氮丙啶基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、1,1-二氧硫代吗啉基、丁内酰胺基、戊内酰胺基、己内酰胺基、丁内酯基、戊内酯基或己内酯基等。类似地，术语“3至6元杂环烷基”指包含3至6个用于成环的碳原子和杂原子或杂原子基团的饱和单环或多环杂环基，杂原子或杂原子基团选自N、NH、O、C(O)、S(O)m(其中m是0、1或2)；术语“5至6元杂环烷基”指包含5至6个用于成环的碳原子和杂原子或杂原子基团的饱和单环或多环杂环基，杂原子或杂原子基团选自N、NH、O、C(O)、S(O)m(其中m是0、1或2)。类似地，术语“3至6元杂环烯基”指包含3至6个用于成环的碳原子和杂原子或杂原子基团以及至少一个碳碳双键的单环或多环杂环基，杂原子或杂原子基团选自N、NH、O、C(O)、S(O)m(其中m是0、1或2)；术语“5至8元杂环烯基”指包含5至8个用于成环的碳原子和杂原子或杂原子基团以及至少一个碳碳双键的单环或多环杂环基，杂原子或杂原子基团选自N、NH、O、C(O)、S(O)m(其中m是0、1或2)。
术语“芳基”表示任何稳定的6至10元单环或双环芳香族基团，包括(但不限于)苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基或联苯基等。“芳基”上的氢原子各自独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。
术语“杂芳基”表示环上的碳原子被至少一个选自硫、氧或氮的杂原子置换形成的芳香环基团，此芳香环基团可以是5至7元单环或7至12双环基团。在本发明中，杂芳基中杂原子个数优选1、2、3或4，例如噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶-2(1H)-酮基、吡啶-4(1H)-酮基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、咪唑基、四氮唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、萘基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基等。“杂芳基”上的氢原子各自独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中，术语“5至10元杂芳基”表述具有5至10个碳原子和杂原子的杂芳环，其中杂芳环表示如以上所定义。
术语“氨基”单独或者以组合方式表示伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NH-)或叔氨基
Figure BDA0003113518150000091
术语“NH(C1-6烷基)”和术语“N(C1-6烷基)2”单独或者以组合方式表示如上所定义的氨基基团，其中，氨基基团的氢原子分别被一个和两个C1-6烷基所取代，其中“C1-6烷基”表示如以上所定义。
术语“药学上可接受的盐”表示本发明的化合物以它们的药用盐的形式存在，包括酸加成盐和碱加成盐。药学上可接受的盐在S.M.Berge在J.Pharmaceutical Sciences(66卷:1-19页,1977年)中描述的pharmaceutically salts中有所描述。在本发明中，药学上可接受的无毒的酸加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机酸形成的盐，有机或无机酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、高氯酸、乙酸、草酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苯磺酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、丙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸和苹果酸等。药学上可接受的无毒的碱加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机碱所形成的盐，包括(但不限于)碱金属盐，例如锂、钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机碱盐，例如通过与含N基团的有机碱形成的铵盐或N+(C1-6烷基)4盐，优选为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、碳酸钙、氨水、三乙胺或四丁基氢氧化铵等。“药学上可接受的盐”可通过一般的化学方法合成。
术语“酯”用于表示有机酯，包括单酯、二酯、三酯和更通常地多酯。
术语“溶剂化物”表示一个或多个溶剂分子与本发明中的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。
术语“前药”表示作为本发明的化合物的化学衍生物，该衍生物在体内通过发生化学反应转换成通式I所表示的化合物。
术语“同位素标记物”表示同位素包括(但不只限于)2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，32P，35S和36Cl等。
术语“异构体”包含所有的同分异构形式包括对映异构体、非对映异构体、互变异构体和几何异构体(包括顺反异构体)。因此，本发明中所设计的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体或几何异构体(或顺反异构体)的混合物都属于本发明的范围。
术语“各自独立地”是指结构中存在的取值范围相同或相近的至少两个基团(或环系)可以在特定情形下具有相同或不同的含义。例如，取代基X和取代基Y各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、烷基或芳基，则当取代基X为氢时，取代基Y既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基；同理，当取代基Y为氢时，取代基X既可以为氢，也可以为卤素、羟基、氰基、烷基或芳基。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
术语“预防”是指例如当患者或受试者易患病状或者处于疾病或病状的风险中时，完全或几乎完全阻止疾病或病状(例如，感染、缺血或再灌注损伤)发生；预防还可以包括抑制，即阻止病状的发展。
术语“治疗”是指：1)抑制该疾病；例如，抑制正在经历或显示疾病、病状或病症的病理学或症状学的个体的该疾病、病状或病症(即，阻止病理学和/或症状学的进一步发展)；或2)改善该疾病；例如，改善正在经历或显示疾病、病状或病症的病理学或症状学的个体的该疾病、病状或病症(即，逆转病理学和/或症状学)。
术语“治疗有效量”是指研究员、兽医、医师或其他临床医生寻找的在组织、系统、动物、个人或人中引发生物学或医学反应的活性化合物或药剂的量。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
在下述的实施例中，所用溶剂和药品均为分析纯或化学纯；溶剂在使用前均经过重新蒸馏；无水溶剂均按照标准方法或文献方法进行处理。
柱层析硅胶(100-200目)和薄层层析硅胶(GF254)为青岛海洋化工厂和烟台化工厂产品；如未特别说明，均采用石油醚(60-90℃)/乙酸乙酯(v/v)作为洗脱剂。
显色剂用碘或磷钼酸的乙醇溶液。
所有萃取溶剂未经说明均用无水Na2SO4干燥。
1HNMR用varian-400或Vnmrs-300型核磁共振仪记录，TMS为内标。
LC-MS用美国Agilent公司1100型高效液相色谱-离子阱质谱联用仪(LC-MSDTrap)记录，二极管阵列检测器(DAD)，检测波长214nm和254nm，离子阱质谱(ESI源)。
HPLC柱为AgelaDurashellC18(4.6×50mm，3.5μm)；流动相为0.1％NH4HCO3水溶液：乙腈(5分钟内从5:95到95:5)；流速为1.8mL/min。
本发明可以使用以下缩写：BINAP((±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘)；DMSO(二甲亚砜)；DIPEA(二异丙基乙胺)；LDA(二异丙基氨基锂)；LiHMDS(六甲基二硅基氮基锂)；Pd2(dba)3(三(二亚苄基丙酮)二钯)；Pd(dppf)Cl2([1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯)；Pd(OAc)2(醋酸钯)；TBAF(四丁基氟化胺)；Xantphos(4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽)。
实施例1
化合物A1，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0003113518150000101
1)中间体A1-1的合成
将4,6-二氯烟酸(1.5g,7.8mmol)和N,N’-羰基二咪唑(2.5g,15.6mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，常温搅拌30分钟。再加入N-甲基-N-甲氧基胺盐酸盐(921mg,9.4mmol)和DIPEA(2.0g,15.6mmol)，常温搅拌过夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠(30mL)稀释，水相用乙酸乙酯(60mL)萃取，有机相浓缩，剩余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得黄色油状液体中间体A1-1(1.5g,82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.82(s,1H),8.20(s,1H),3.72(s,3H),3.55(s,3H).
LC-MS:m/z 234.8[M+H]+.
2)中间体A1-2的合成
将中间体A1-1(1.3g,5.5mmol)、对甲氧基苄氨(1.5g,11mmol)和一滴浓盐酸加到乙醇(15mL)中，于85℃下搅拌过夜。将反应液浓缩干，加入饱和碳酸氢钠(20mL)，搅拌五分钟，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相浓缩，剩余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得黄色油状液体中间体A1-2(500mg,27％)。
3)中间体A1-3的合成
将中间体A1-2(500mg,1.5mmol)、环丙甲酰胺(385mg,4.5mmol)、Pd2(dba)3(140mg,0.15mmol)、Xantphos(173mg,0.30mmol)和碳酸铯(980mg,3.0mmol)依次加到1,4-二氧六环(15mL)中，氮气保护下，升温至120℃搅拌过夜。将反应液浓缩后，剩余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化，得黄色固体产物中间体A1-3(580mg,87％)。
LC-MS:m/z 384.8[M+H]+.
4)中间体A1-4的合成
将中间体A1-3(580mg,1.5mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，氮气保护下，于-10℃下，滴加乙基溴化镁(12mL,12mmol)，搅拌15分钟后，逐渐恢复至室温，搅拌过夜。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应，加入乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，剩余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，得黄色油状液体中间体A1-4(450mg,84％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.75(s,1H),9.40(s,1H),8.70(s,1H),7.56(s,1H),7.28(s,1H),7.26(s,1H),6.92(s,1H),6.90(s,1H),4.35-4.28(m,2H),3.73(s,3H),3.00(q,J＝7.2Hz,2H),2.04-1.97(m,1H),1.05(t,J＝6.8Hz,3H),0.83-0.77(m,4H).
LC-MS:m/z 354.0[M+H]+.
5)中间体A1-5的合成
将中间体A1-4(450mg,1.3mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，滴加三氟乙酸(2mL)，于80℃下搅拌3小时。将反应液浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)调节pH值到7-8，水相用乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，剩余物经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得黄色固体中间体A1-5(220mg,74％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.62(s,1H),8.63(s,1H),7.45(s,1H),2.95(q,J＝7.2Hz,2H),2.04-1.97(m,1H),1.05(t,J＝6.8Hz,3H),0.82-0.76(m,4H).
LC-MS:m/z 233.9[M+H]+.
6)中间体A1-6的合成
将6-甲氧基吡啶-2-胺(1.1g,8.9mmol)溶于乙腈(20mL)中，将N-溴代丁二酰亚胺(1.6g,8.9mmol)溶于乙腈(10mL)中形成悬浮液，于0℃下缓慢加入到反应液中，恢复至室温，继续搅拌两小时。反应液浓缩，残留物经过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得中间体A1-6(1.4g,78％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.46(d,J＝8.0Hz,1H),5.97(d,J＝8.4Hz,1H),4.36(s,2H),3.90(s,3H).
7)中间体A1-7的合成
将中间体A1-6(1.4g,6.9mmol)溶于异丙醇(10mL)中，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(1.6g,13.8mmol)，混合物回流搅拌两小时，冷却至室温，加入盐酸羟胺(718mg,10.4mmol)，混合物在50℃下搅拌过夜，反应液浓缩，残留物经过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得白色固体中间体A1-8(1.6g,94％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.20(s,1H),9.49(d,J＝9.6Hz,1H),7.82(d,J＝10.0Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H),3.87(s,3H).
LC-MS:m/z 246.8[M+H]+.
8)中间体A1-8的合成
将中间体A1-7(600mg,2.4mmol)溶于四氢呋喃(6mL)中，冰水浴下缓慢加入三氟乙酸酐(1.0g,4.8mmol)，混合物回流搅拌4小时，反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯(20mL×2)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得白色固体中间体A1-8(250mg,46％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.56(s,1H),7.89(d,J＝9.2Hz,1H),7.63(d,J＝9.2Hz,1H),4.22(s,3H).
LC-MS:m/z 227.9[M+H]+.
9)终产物A1的合成
将中间体A1-5(80mg,0.35mmol)，中间体A1-8(80mg,0.34mmol)，Pd2(dba)3(32mg,0.035mmol)，Xantphos(20mg,0.035mmol)和碳酸钾(97mg,0.70mmol)加到甲苯(6mL)中，混合物在微波反应仪中160℃下搅拌4小时，反应液浓缩，残留物经硅胶柱(二氯甲烷/石油醚＝40/1)纯化，得黄色固体终产物A1(10mg,7.5％)。
实施例2
化合物A2，其是由如下方法合成的：
Figure BDA0003113518150000131
1)中间体A2-1的合成
将4,6-二氯烟酸乙酯(5.0g,22mmol)溶于四氢呋喃和甲醇(80mL/20mL)的混合溶液，于冰水浴下缓慢加入硼氢化钠(8.6g,56mmol)。反应3小时后，加入30mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯(100mL×2)，饱和食盐水(100mL)，萃取，合并有机相干燥，减压浓缩，得粗品黄色固体中间体A2-1(4.0g,92％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.48(s,1H),7.38(s,1H),4.81(s,2H).
LC-MS:m/z 178.0[M+H]+
2)中间体A2-2的合成
将中间体A2-1(15g,84mmol)溶于氯仿(10mL)，加入二氧化锰(78mg,842mmol)。转移至75℃条件下反应过夜。趁热过滤，滤液浓缩，残留物湿法上样，经硅胶柱色谱层析(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)，得白色固体中间体A2-2(7.0g,47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.44(s,1H),8.85(s,1H),7.50(s,1H).
3)中间体A2-3的合成
将中间体A2-2(3.0g,17mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，N2保护，于-20℃条件下逐滴加入2N乙基溴化镁(5.6mL,22mmol)，搅拌10分钟后，转移至室温条件下反应0.5小时，TLC监测，反应完全。加入饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应，加入饱和食盐水(20mL)，乙酸乙酯(30ml×2)萃取，分离、合并有机相、干燥、浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)，得黄色油状中间体A2-3(1.5g,42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.53(s,1H),7.33(s,1H),5.03(s,1H),2.15(br.s,1H),1.87-1.72(m,2H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H).
LC-MS:m/z 206.0[M+H]+.
4)中间体A2-4的合成
将中间体A2-3(4.2g,20mmol)溶于二氯甲烷(120mL)，于常温下分批加入戴斯-马丁试剂(13g,31mmol)，反应3小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭反应，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)，得黄色固体中间体A2-4(3.3g,79％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.54(s,1H),7.45(s,1H),2.98(q,J＝7.2Hz,2H),1.23(t,J＝7.2Hz,3H).
LC-MS:m/z 204.0[M+H]+.
5)中间体A2-5的合成
依次将中间体A2-4(2.2g,10mmol)，环丙基甲酰胺(850mg,10mmol)，碳酸铯(5.2g,15mmol)，BINAP(291mg,0.32mmol)，Pd2(dba)3(330mg,0.53mmol)加到1,4-二氧六环(10mL)中，N2保护，于微波条件下115℃搅拌2小时。加入二氯甲烷(20mL)稀释，过滤，取滤液浓缩，残留物干法上样，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得黄色固体中间体A2-5(1.0g,37％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.50(s,1H),8.35(s,1H),8.22(s,1H),3.00(q,J＝6.8Hz,2H),1.56-1.53(m,1H),1.21(t,J＝7.Hz,3H),1.14(s,2H),0.96(d,J＝5.2Hz,2H).
LC-MS:m/z 253.1[M+H]+.
6)中间体A2-6的合成
将3-甲氧基吡啶(2.0g,18mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，于冰水浴条件下，分批加入间氯过氧苯甲酸(4.7g,27mmol)，常温搅拌过夜，加入饱和亚硫酸钠水溶液(30mL)，搅拌30分钟后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，二氯甲烷(60mL×10)萃取，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得黄色固体中间体A2-6(1.5g,65％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.04(s,1H),7.87(d,J＝6.0Hz,1H),7.36-7.28(m,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),3.81(s,3H).
7)中间体A2-7的合成
将中间体A2-6(10g,80mmol)溶于浓硫酸(30mL)，于冰水浴条件下，缓慢滴加浓硝酸(20mL)，搅拌半小时后转移至80℃条件下搅拌3小时。冷却至室温，冰水浴条件下，用2NNaOH水溶液调节pH至10，二氯甲烷(100mL×3)萃取，取有机相干燥，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得黄色固体中间体A2-7(3.6g,26％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.46(s,1H),8.05(d,J＝6.8Hz,1H),8.00(d,J＝6.8Hz,1H),3.98(s,3H).
LC-MS:m/z 171.1[M+H]+.
8)中间体A2-8的合成
将中间体A2-7(5.0g,29mmol)溶于乙酸(50mL)，于室温条件下，加入铁粉(9.9g,176mmol)，转移至100℃条件下回流3小时。先用硅藻土过滤一遍，取滤液调节pH至9-10，再用硅藻土过滤，滤液用二氯甲烷(50mL×4)萃取，取有机相干燥，浓缩，得褐色固体中间体A2-8(3.6g,98％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.87(s,1H),7.73(d,J＝4.4Hz,1H),6.53(d,J＝4.4Hz,1H),5.63(s,2H),3.80(s,3H).
LC-MS:m/z 125.0[M+H]+.
9)中间体A2-9的合成
将中间体A2-8(3.6g,29mmol)溶于四氢呋喃(80mL)，N2保护，冰水浴条件下缓慢加入2N双(三甲基硅基)胺基锂(29mL,58mmol)，1小时后缓慢加入二碳酸二叔丁酯(7.0g,32mmol)，反应4小时。加入饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，取有机相干燥，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得黄色固体中间体A2-9(4.2g,64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(br s,1H),8.24(s,1H),8.08(d,J＝5.2Hz,1H),7.83(d,J＝4.8Hz,1H),3.89(s,3H),1.47(s,9H).
LC-MS:m/z 224.9[M+H]+.
10)中间体A2-10的合成
将中间体A2-9(550mg,2.4mmol)溶于干燥的乙腈(20mL)，加入O-(2,4-二硝基苯基)羟胺(979mg,4.9mmol)，转移至50℃条件下反应过夜。反应液浓缩，得黄色油状粗品A2-10(1.56g)。
11)中间体A2-11的合成
将A2-10粗品(1.5g,3.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。常温下加入碳酸钾(1.5g,11mmol)后搅拌1小时，加入丙炔酸乙酯(360mg,3.7mmol)，反应24小时。加入乙酸乙酯(30mL)，饱和食盐水(50mL×5)水洗，分离有机相干燥，浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1)，得灰色固体中间体A2-11(170mg,16％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.36(s,1H),8.29(d,J＝7.6Hz,1H),8.01(d,J＝7.6Hz,1H),7.32(s,1H),4.44-4.30(m,2H),3.89(s,3H),1.55(s,9H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
12)中间体A2-12的合成
将中间体A2-11(170mg,0.5mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，常温下缓慢加入三氟乙酸(1.5mL)，继续反应2小时，TLC监测，反应完全。加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至9-10，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，分离、合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得灰色固体中间体A2-12(63mg,53％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.27(s,1H),8.14(d,J＝7.2Hz,1H),6.46(d,J＝7.2Hz,1H),4.42-4.28(m,2H),3.85(s,3H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H).
13)中间体A2-13的合成
将中间体A2-12(63mg,0.27mmol)溶于40％H2SO4(10mL)水溶液中，于80℃条件下搅拌4小时后，用2N氢氧化钠水溶液调节pH至10，二氯甲烷(20mL×3)萃取，分离，合并有机相，干燥，浓缩得灰色固体(34mg,77％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.12(d,J＝7.2Hz,1H),7.80(s,1H),6.38-6.26(m,2H),3.92(s,3H).
14)终产物A2的合成
将A2-5(50mg,0.20mmol)，A2-13(30mg,0.18mmol)，Pd2(dba)3(13mg,0.01mmol)，BINAP(12mg,0.02mmol)和碳酸铯(120mg,0.36mmol)依次加到1,4-二氧六环(2mL)中。氮气保护下，于微波反应器中130℃下搅拌2小时。向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)稀释，过滤，滤液浓缩，剩余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化，得黄色固体终产物A2(20mg,27％)。
实施例3
化合物A3，其是由如下方法合成的
Figure BDA0003113518150000161
1)中间体A3-1的合成
将4-溴吡啶-3-醇(1.1g,6.3mmol)溶于浓硫酸(10mL)中。于-10℃下缓慢加入浓硝酸(2mL)后室温搅拌过夜。将反应液倾入冰水(50mL)中，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，有机相分离，干燥，浓缩后得黄色固体中间体A3-1(1.3g,94％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.77(br s,1H),8.05(d,J＝4.4Hz,1H),7.90(d,J＝4.4Hz,1H).
2)中间体A3-2的合成
将中间体A3-1(1.2g,5.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，常温下缓慢加入碳酸钾(1.5g,11mmol)。常温下将碘甲烷(3.1g,22mmol)逐滴加入后，将反应液置于60℃下搅拌1小时。反应液冷至室温后，加入乙醚稀释(100mL)，饱和食盐水水洗(30mL×5)。分离有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得白色固体产物(1.0g,78％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.09(d,J＝4.8Hz,1H),7.78(d,J＝5.2Hz,1H),4.05(s,3H).
3)中间体A3-3的合成
将中间体A3-2(200mg,0.86mmol)溶于乙醇/水(10mL/5mL)混合溶剂中。常温加入氯化铵(900mg,17mmol)后，再于80℃下分批加入还原铁粉(241mg,4.3mmol)。于80℃下搅拌3小时后，冷至室温。反应液过滤，滤液减压浓缩加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)。二氯甲烷萃取(10mL×3)后分离有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，得棕色油状产物A3-3(140mg,80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(d,J＝5.2Hz,1H),7.18(d,J＝5.6Hz,1H),5.19(brs,2H),4.21(s,3H).
4)中间体A3-4的合成
将中间体A3-3(140mg,0.69mmol)溶于异丙醇(2mL)中，常温加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(204mg,1.7mmol)后，于85℃下搅拌2小时。冷至室温后，将盐酸羟胺(90mg,1.3mmol)加入反应液。再将反应液置于50℃下搅拌过夜。冷至室温后，反应液过滤，得白色固体中间体A3-4(110mg,65％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.61(s,1H),8.06(d,J＝9.6Hz,1H),7.92-7.76(m,2H),7.21(d,J＝5.2Hz,1H),3.84(s,3H).
5)中间体A3-5的合成
将中间体A3-4(300mg,1.2mmol)溶于干燥的四氢呋喃(10mL)中。常温下加入三氟乙酸酐(1.0g,4.8mmol)后搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(10mL×3)后分离有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，残留物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得白色固体中间体A3-5(176mg,64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.28(s,1H),8.22(d,J＝7.2Hz,1H),7.15(d,J＝6.8Hz,1H),4.43(s,3H).
6)中间体A3-6的合成
将中间体A3-5(176mg,0.78mmol)，氨基甲酸叔丁酯(273mg,2.3mmol)，碳酸铯(500mg.1.6mmol)，Xantphos(45mg,0.078mmol)，Pd2(dba)3(36mg,0.039mmol)依次加到干燥的1,4-二氧六环(5mL)中。氮气排空后，于微波反应器中120℃搅拌1小时。冷至室温后，过滤，滤液浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得油状液体中间体A3-6(200mg,97％)。
7)中间体A3-7的合成
将中间体A3-6(200mg,0.76mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，常温加入三氟乙酸(1mL)后搅拌5小时。减压浓缩溶剂后，残留物用饱和碳酸氢钠调节pH至8。二氯甲烷萃取(10mL×3)后分离有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得棕色油状中间体A3-7(110mg,89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.15(d,J＝7.2Hz,1H),8.12(s,1H),6.53(d,J＝6.8Hz,1H),4.22(s,3H).
8)中间体A3-8的合成
将中间体A3-7(110mg,0.67mmol)，A2-4(154mg,0.76mmol)溶于干燥的四氢呋喃(10mL)中。于氮气环境，冰水浴下逐滴加入LiHMDS(2.3mL,2.3mmol)。常温搅拌3小时后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应。水相用乙酸乙酯萃取(10mL×3)后合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得黄色固体中间体A3-8(32mg,14％)。
9)终产物A3的合成
将中间体A3-8(30mg,0.10mmol)，环丙甲酰胺(17mg,0.20mmol)，碳酸铯(65mg.0.20mmol)，Xantphos(12mg,0.020mmol)，Pd2(dba)3(10mg,0.011mmol)依次加到干燥的1,4-二氧六环(2mL)中。氮气排空后，于微波反应器中130℃搅拌1.5小时。冷至室温后，过滤，滤液浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得油状粗品，再用乙酸乙酯/乙醚(5mL/5mL)打浆5小时，过滤，得白色固体终产物A3(20mg,53％)。
实施例4
化合物A4，其是由如下方法合成的
Figure BDA0003113518150000171
1)中间体A4-1的合成
将4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶溶于四氢呋喃(5.0g,32mmol)中，于冰水浴下分批加入氢化钠(1.9g,49mmol，含量：60％)，15分钟后，加入苯磺酰氯(6.9g,39mmol)，于常温搅拌过夜。反应完成后，加入水(100ml)淬灭，后用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，真空旋干，得到白色固体中间体A4-1(6.1g,64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.31(d,J＝5.2Hz,1H),8.19(d,J＝7.6Hz,2H),7.77(d,J＝3.6Hz,1H),7.59(t,J＝7.2Hz,1H),7.49(t,J＝7.6Hz,2H),7.20(d,J＝5.2Hz,1H),6.71(d,J＝3.6Hz,1H).
2)中间体A4-2的合成
将中间体A4-1(3.0g,10mmol)与硝酸四甲基铵(1.8g,13mmol)溶于二氯甲烷中(50mL)，并置于-10℃下搅拌五分钟。逐滴加入三氟乙酸(18mL,13mmol)，在0℃下继续搅拌30分钟后，在室温下搅拌过夜。反应完成后，将冰水(10mL)缓慢滴加到反应液中，淬灭反应。乙酸乙酯(50ml×3)萃取，收集有机相，浓缩后干法上样，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得白色固体中间体A4-2(2.8g,81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.00(s,1H),8.28-8.16(m,2H),7.95(s,1H),7.66(s,1H),7.58-7.52(m,2H),6.88(s,1H).
3)中间体A4-3的合成
将中间体A4-2(890mg,2.6mmol)溶于甲醇与水(20mL/7mL)的混合溶剂中，加入碳酸钾(1.6g,11mmol)，于常温下搅拌4小时。反应完成后，将甲醇旋干，加入30mL水，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取后，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干溶剂。残留物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得棕色固体中间体A4-3(385mg,75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.36(s,1H),8.69(s,1H),7.56(s,1H),7.05(s,1H),4.40(s,3H).
4)中间体A4-4的合成
将中间体A4-3(140mg,0.73mmol)溶于无水四氢呋喃(20mL)，加入氢化钠(35mg,0.87mmol，含量：60％)后搅拌5分钟，于0℃下滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(145mg,0.87mmol)，反应十分钟后，加入水(15mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(15ml×3)萃取，收集有机相。无水硫酸钠干燥、浓缩，残留物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得棕色油状中间体A4-4(75mg,32％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.75(s,1H),7.75(d,J＝3.2Hz,1H),7.14(d,J＝3.2Hz,1H),5.63(s,2H),4.41(s,3H),3.52(t,J＝8.0Hz,2H),0.82(t,J＝8.0Hz,2H),0.09(s,9H).
5)中间体A4-5的合成
将A4-4(150mg,0.56mmol)溶于乙醇/水(16mL/14mL)混合溶剂中，加入氯化铵(187mg,3.4mmol)，还原铁粉(188mg,3.4mmol)，于85℃下回流反应2小时。反应完成后，将反应液通过硅藻土过滤，加入乙酸乙酯(30mL)淋洗滤饼，滤液旋干，残留物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得橙色固体中间体A4-5(115mg,84％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.76(s,1H),7.37(d,J＝3.2Hz,1H),6.60(d,J＝3.2Hz,1H),5.47(s,2H),4.14(s,3H),3.47(t,J＝8.0Hz,2H),0.80(t,J＝8.0Hz,2H),0.10(s,9H).
LC-MS:m/z 294.2[M+H]+.
6)中间体A4-6的合成
将中间体A4-5(76mg,0.26mmol)与A2-5(60mg,0.24mmol)，BINAP(16mg,0.026mmol)，Pd2(dba)3(19mg,0.021mmol)，碳酸铯(169mg,0.52mmol)加到1,4-二氧六环(3mL)中，氮气保护，于微波下130℃反应2小时。反应完成后，浓缩溶剂，残留物干法上样，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得黄色固体中间体A4-6(80mg,60％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.75(s,1H),δ10.43(s,1H),δ8.80(s,1H),δ8.07(s,1H),δ7.61(d,J＝3.2Hz,1H),δ7.40(s,1H),δ6.92(s,1H),δ5.60(s,2H),δ4.21(s,3H),δ3.55(t,J＝8.0Hz,2H),δ3.10(q,J＝7.0Hz,2H),δ1.17(t,J＝7.2Hz,1H),δ1.12(t,J＝7.0Hz,3H),δ0.85(t,J＝8.0Hz,2H),δ0.74-0.67(m,4H),δ-0.07(s,9H).
LC-MS(m/z)510.2[M+H]+.
7)终产物A4的合成
将中间体A4-6(80mg,0.16mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，于室温下加入四丁基氟化铵(328mg,1.3mmol)后，升温至65℃搅拌4小时，冷至室温后，浓缩溶剂，残留物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，得到黄色固体。后用乙酸乙酯/乙醚(2mL/2mL)打浆，过滤，得黄色固体终产物A4(8mg,13％)。
实施例5
化合物A5，其是由如下方法合成的
Figure BDA0003113518150000191
1)中间体A5-1的合成
将中间体A2-10(1.5g,3.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入碳酸钾(1.5g,11mmol)，于常温下搅拌1小时后，加入丙炔酸乙酯(360mg,3.7mmol)，反应24小时。加入乙酸乙酯(30mL)，饱和食盐水(50mL×5)水洗，取有机相干燥，浓缩，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-3/1)，得灰色固体中间体A5-1(160mg,13％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.73(s,1H),8.25(s,1H),8.02(s,1H),7.23(s,1H),4.47-4.30(m,2H),3.94(s,3H),1.56(s,9H),1.50-1.33(m,3H).
LC-MS:m/z 335.8[M+H]+.
2)中间体A5-2的合成
将中间体A5-1(500mg,1.5mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中。常温加入三氟乙酸(3mL)后搅拌3小时。浓缩溶剂后，加入饱和碳酸氢钠调节pH至8，二氯甲烷萃取(10mL×3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得红色固体产物。将此中间体溶于40％硫酸水溶液(10mL)中，于80℃搅拌过夜。冷至室温后，将反应液倾入冰水中。用1N NaOH水溶液调节pH至9，二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机相分离，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过硅胶柱层析，得棕色固体中间体A5-2(160mg,65％)。
3)终产物A5的合成
将中间体A5-2(41mg,0.25mmol)，A2-5(71mg,0.28mmol)，碳酸铯(163mg,0.50mmol)，BINAP(16mg,0.025mmol)，Pd2(dba)3(18mg,0.020mmol)依次混悬于干燥的1,4-二氧六环(2mL)。氮气排空后，于微波反应器中130℃搅拌2小时。冷至室温后，过滤，滤液浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得黄色固体粗品，再用乙酸乙酯/乙醚(5mL/5mL)打浆5小时，过滤，得黄色固体终产物A5(45mg,47％)。
实施例6
化合物A6，其是由如下方法合成的
Figure BDA0003113518150000201
1)中间体A6-1的合成
将2-氯吡啶-3-醇(5.2g,40mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(60mL)中，常温缓慢加入碳酸钾(11g,80mmol)。常温下将碘甲烷(8.5g,60mmol)逐滴加入后，将反应液置于60℃下搅拌30分钟。反应液冷至室温后，加入乙醚稀释(150mL)，饱和食盐水水洗(40mL×5)。分离有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得红色固体中间体A6-1(3.0g,53％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.02-7.96(m,1H),7.23-7.18(m,2H),3.92(s,3H).
2)中间体A6-2的合成
将中间体A6-1(1.0g,7.0mmol)溶于无水乙醇(15mL)中。常温加入98％水合肼(15mL)后，置于115℃下搅拌36小时。冷至室温后，浓缩溶剂，残留物加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机相分离，无水硫酸钠干燥，浓缩得棕色油状中间体。将此中间体溶于原甲酸三甲酯(10mL)，加入催化量一水合对甲苯磺酸(50mg,0.26mmol)，于110℃下搅拌1小时。冷至室温后，减压浓缩溶剂。残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇/氨水＝100/2/0.5)，得棕色固体中间体A6-2(600mg,60％)。
LC-MS:m/z 150.2[M+H]+.
3)中间体A6-3的合成
将中间体A6-2(586mg,3.9mmol)溶于三氟乙酸(10mL)中。常温加入硝酸钾(1.2g,12mmol)后于70℃下搅拌过夜。冷至室温后，减压浓缩溶剂。残留物用饱和碳酸氢钠调节pH至8后，二氯甲烷萃取(20mL×3)。有机相分离，合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得黄色固体中间体A6-3(70mg,9.3％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.91(s,1H),7.81(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝7.6Hz,1H),4.81(s,3H).
4)中间体A6-4的合成
将中间体A6-3(50mg,0.26mmol)溶于乙醇/水(10mL/5mL)混合溶剂中。常温加入氯化铵(276mg,5.2mmol)后，再于80℃下分批加入还原铁粉(145mg,2.6mmol)。于80℃下搅拌3小时后，冷至室温。反应液过滤，滤液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)，二氯甲烷萃取(10mL×5)后，分离有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，得棕色油状中间体A6-4(25mg,59％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.61(s,1H),7.71(d,J＝6.4Hz,1H),6.46(d,J＝6.4Hz,1H),4.29(s,3H),4.13(br s,2H).
5)终产物A6的合成
将中间体A6-4(25mg,0.15mmol)，A2-5(42mg,0.17mmol)，碳酸铯(98mg.0.30mmol)，BINAP(9.3mg,0.015mmol)，Pd2(dba)3(14mg,0.015mmol)依次混悬于干燥的1,4-二氧六环(2mL)。氮气排空后，于微波反应器中130℃搅拌2小时。冷至室温后，过滤，滤液浓缩，残留物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化，得黄色固体粗品，再用乙酸乙酯/乙醚(5mL/5mL)打浆5小时，过滤，得黄色固体终产物A6(10mg,18％)。
实施例7
化合物A7，其是由如下方法合成的
Figure BDA0003113518150000211
1)中间体A7-1的合成
将3-硝基-2氨基苯酚(3.0g,20mmol)和碳酸钾(5.4g,39mmol)加到N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，再加入碘甲烷(2mL)，常温搅拌两小时。向反应液中加水(200mL)，有固体析出，过滤，得红色固体中间体A7-1粗品(4.0g)。
2)中间体A7-2的合成
将中间体A7-1粗品(3.0g,18mmol)，铁粉(5.0g,90mmol)和氯化铵(5.0g,90mmol)加到乙醇/水(50mL/20mL)中，于85℃下搅拌2小时。过滤，滤液浓缩，剩余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得黄色固体产物中间体A7-2(2.2g,83％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.67(t,J＝7.8Hz,1H),6.46-6.34(m,2H),3.84(s,3H).
3)中间体A7-3的合成
将中间体A7-2(1.0g,6.8mmol)溶于甲酸(10mL)中，于100℃下搅拌2小时。将反应液浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)调节pH至7-8，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，浓缩，剩余物经硅胶柱层析，剩余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化，得白色固体产物中间体A7-3(750mg,70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.36(br s,1H),8.05(s,1H),7.24(d,J＝4.0Hz,1H),7.17(t,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),3.95(s,3H).
4)中间体A7-4的合成
将中间体A7-3(650mg,4.4mmol)溶于三氟乙酸(8mL)中，再加入硝酸钾(150mg,6.6mmol)，于70℃下搅拌1小时。将反应液浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)调节pH至7-8，水相用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，浓缩，剩余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得黄色固体产物中间体A7-4(750mg,77％)。
1H NMR(400MHz,(CD3)2CO):δ8.32(s,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.8Hz,1H),4.51(s,3H).
5)中间体A7-5的合成
将中间体A7-4(260mg,1.3mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，加入氢化钠(39mg,1.6mmol，含量：60％)搅拌10分钟，滴加2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯(269mg,1.6mmol)，搅拌3分钟。向反应液中加入水(35mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(80mL)萃取，有机相浓缩，剩余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得黄色固体产物中间体A7-5(390mg,69％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.99(s,1H),7.87(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,1H),5.53(s,2H),4.57(s,3H),3.52(t,J＝7.8Hz,2H),0.91(t,J＝7.8Hz,2H),-0.04(s,9H).
6)中间体A7-6的合成
将中间体A7-5(390mg,1.2mmol)，铁粉(338mg,6.0mmol)和氯化铵(320mg,6.0mmol)加到乙醇/水(35mL/15mL)中，于85℃下搅拌1小时。过滤，滤液浓缩，剩余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得黄色固体产物中间体A7-6(180mg,51％)。
7)中间体A7-7的合成
将中间体A7-6(180mg,0.6mmol)和A2-4(125mg,0.6mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，氮气保护下，滴加LiHMDS(1.2mL)后，搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，浓缩，剩余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得黄色固体产物中间体A7-7(102mg,64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.65(s,1H),8.74(s,1H),7.99-7.90(m,1H),7.19(s,2H),6.64(s,1H),5.53(s,2H),4.39(s,3H),3.55(t,J＝8.0Hz,2H),3.07(q,J＝7.2Hz,2H),1.39-1.33(m,3H),0.94(t,J＝8.0Hz,2H),-0.03(s,9H).
8)中间体A7-8的合成
将中间体A7-7(102mg,0.22mmol)，环丙甲酰胺(125mg,0.26mmol)，Pd2(dba)3(20mg,0.020mmol)，xantphos(12mg,0.020mmol)和碳酸铯(143mg,0.44mmol)依次加到1,4-二氧六环(2mL)中，氮气保护下，微波120℃下搅拌1小时。将反应液浓缩后，剩余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化，得黄色固体产物中间体A7-8(62mg,55％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.88(s,1H),9.01(s,1H),8.67(s,1H),7.91(s,1H),7.76(s,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),5.50(s,2H),4.38(s,3H),3.55(t,J＝8.0Hz,2H),3.09-2.95(m,2H),1.64-1.51(m,1H),1.28-1.20(m,3H),1.00-0.95(m,2H),0.93(t,J＝8.0Hz,2H),0.86-0.80(m,2H),-0.03(s,9H).
9)终产物A7的合成
将中间体A7-8(60mg,0.12mmol)溶于四氢呋喃(8mL)中，加入TBAF(1mL,1N)，于65℃下，搅拌1小时。向反应液中加入乙酸乙酯(30mL)稀释，有机相用水洗(30mL×3)，有机相浓缩，剩余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化，得黄色固体产物终产物A7(10mg,22％)。
实施例8
化合物A8，其是由如下方法合成的
Figure BDA0003113518150000221
1)中间体A8-1的合成
将3-甲氧基吡啶-2-胺(1.2g,10mmol)溶于无水乙醇(50mL)中，常温加入氯乙醛(1.8g,20mmol)后于100℃下搅拌过夜。冷至室温后，浓缩溶剂，残留物加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8。二氯甲烷萃取水相(30mL×3)后分离，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂后，得白色固体中间体A8-1(900mg,61％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.77(d,J＝6.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.55(s,1H),6.74-6.63(m,1H),6.43(d,J＝7.2Hz,1H),4.01(s,3H).
2)中间体A8-2的合成
将中间体A8-1(687mg,4.6mmol)溶于无水乙腈(20mL)中，常温加入N-溴代丁二酰亚胺(826mg,4.6mmol)后继续搅拌1小时。减压浓缩溶剂后，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得白色固体中间体A8-2(700mg,70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78(d,J＝6.8Hz,1H),7.57(s,1H),6.91-6.80(m,1H),6.54(d,J＝7.2Hz,1H),4.03(s,3H).
3)中间体A8-3的合成
将中间体A8-2(700mg,3.1mmol)溶于浓硫酸(5mL)中。于-10℃下缓慢加入浓硝酸(2mL)后室温搅拌过夜。将反应液倾入冰水(20mL)中，用1N NaOH水溶液调节pH至9，二氯甲烷萃取(20mL×3)，有机相分离，干燥，浓缩，残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得黄色固体中间体A8-3(300mg,36％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.84(d,J＝7.2Hz,1H),7.76(s,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),4.61(s,3H).
4)中间体A8-4的合成
将中间体A8-3(100mg,0.37mmol)溶于冰醋酸(10mL)中，常温下缓慢加入锌粉(980mg,15mmol)后于50℃下搅拌4小时。冷至室温后，过滤，滤液减压浓缩。残留物经饱和碳酸氢钠调节pH至8，二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相分离，合并，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得棕色油状中间体A8-4(25mg,42％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71(br.s,1H),7.44(br.s,1H),7.38(br.s,1H),6.37(br.s,1H),4.17(s,3H),3.94(br s,2H).
5)终产物A8的合成
将中间体A8-4(25mg,0.15mmol)，A2-5(42mg,0.17mmol)，碳酸铯(98mg.0.30mmol)，BINAP(9.3mg,0.015mmol)，Pd2(dba)3(14mg,0.015mmol)依次混悬于干燥的1,4-二氧六环(2mL)。氮气排空后，于微波反应器中130℃搅拌2小时。冷至室温后，过滤，滤液浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得黄色固体粗品，再用乙酸乙酯/乙醚(5mL/5mL)打浆5小时，过滤，得黄色固体终产物A8(20mg,35％)。
实施例9
化合物A9，其是由如下方法合成的
Figure BDA0003113518150000241
1)中间体A9-1的合成
将4-溴-2-氟-1-甲氧基苯(2.0g,9.8mmol)溶于干燥的四氢呋喃(20mL)里，氮气保护，于-78℃下缓慢滴加LDA(6.3mL,12.7mmol)，继续搅拌30分钟。缓慢滴加干燥的N,N-二甲基甲酰胺(1.4g,18.5mmol)，于-78℃下搅拌2小时。将反应液用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，得黄色固体中间体A9-1(1.6g,71％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.17(s,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(t,J＝8.8Hz,1H),3.88(s,3H).
2)中间体A9-2的合成
将中间体A9-1(1.0g,4.3mmol)溶于乙二醇二甲醚(10mL)中，加入水合肼(4.3g,86mmol)，于100℃下搅拌反应过夜。将反应液加水稀释后，乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，得白色固体中间体A9-2(570mg,59％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.70(s,1H),7.97(s,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(d,J＝8.0Hz,1H),3.94(s,3H).
3)中间体A9-3的合成
将中间体A9-2(400mg,1.8mmol)溶于三氟乙酸(10mL)中，常温搅拌下加入硝酸钾(179mg,1.8mmol)，后移入70℃下搅拌反应4小时。将反应液浓缩，加二氯甲烷(10mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液调pH为8-9，用二氯甲烷(10mL×3)萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得黄色固体中间体A9-3(190mg,40％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ14.56(s,1H),8.34(s,1H),7.81(s,1H),4.20(s,3H).
4)中间体A9-4的合成
将中间体A9-3(100mg,0.37mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)中，加入10％钯碳(100mg)，滴加三乙胺(37mg,0.37mmol)，氢气置换空气，常温下搅拌反应3小时。将反应液过滤，滤液旋干，得A9-4(50mg,83％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.95(s,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,1H),3.93(s,3H).
5)终产物A9的合成
将中间体A9-4(10mg,0.061mmol)，A2-5(17mg,0.067mmol)，BINAP(3.8mg,0.0060mmol)，Pd2(dba)3(5mg,0.0050mmol)，碳酸铯(40mg,0.12mmol)加到干燥的1,4-二氧六环(1mL)中，氮气保护下于130℃下微波反应2小时。将反应液过滤，滤液浓缩，制备板层析分离(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得淡黄色固体终产物A9(6mg,26％)。
实施例10
化合物A10，其是由如下方法合成的
Figure BDA0003113518150000251
1)中间体A10-1的合成
将2,3-二氨基苯甲醚(1.5g,11mmol)溶于醋酸(6mL)中，于冰水浴下，加入含有亚硝酸钠(850mg,12mmol)的水溶液(10mL)搅拌30分钟后，再加入醋酸(4mL)，在80℃下搅拌3小时。将反应液浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)调节pH至7-8，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相合并，浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得黄色固体产物中间体A10-1(1.2g,92％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ15.55(s,1H),7.09(s,1H),5.44(s,2H),3.80(s,3H).
2)中间体A10-2的合成
将中间体A10-1(1.2g,8mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，冰水浴下，加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.4g,8mmol)，常温搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)，搅拌3分钟，有机相浓缩，剩余物经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得白色固体产物中间体A10-2(0.9g,50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.55(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.0Hz,1H),3.99(s,3H).
3)中间体A10-3的合成
将中间体A10-2(0.9g,4.0mmol)溶于三氟乙酸(10mL)中，加入硝酸钾(0.6g,6.0mmol)，于70℃下搅拌2小时。将反应液浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)调节pH至7-8，水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，浓缩，剩余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/3)纯化，得黄色固体产物中间体A10-3(700mg,65％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.94(s,1H),8.23(s,1H),4.60(s,3H).
4)中间体A10-4的合成
将中间体A10-3(700mg,2.6mmol)溶于醋酸(10mL)中，再加入锌粉(5.0g,78mmol)，于55℃下搅拌6小时。将反应液浓缩，加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)，水相用乙酸乙酯(60mL×3)萃取，合并有机相，浓缩，剩余物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得黄色固体产物中间体A10-4(40mg,10％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ15.22(s,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),5.21(s,2H),3.81(s,3H).
5)终产物A10的合成
将中间体A10-4(40mg,0.24mmol)，A2-5(67mg,0.26mmol)，Pd2(dba)3(22mg,0.02mmol)，BINAP(12mg,0.02mmol)和碳酸铯(156mg,0.48mmol)依次加到1,4-二氧六环(2mL)中，氮气保护下，微波130℃下搅拌2小时。将反应液浓缩后，剩余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，得黄色固体终产物A10(10mg,11％)。
实施例11
化合物A11，其是由如下方法合成的
Figure BDA0003113518150000261
1)中间体A11-1的合成
将起始原料2-氯-5-硝基吡啶(3.2g,20.1mmol)溶于异丙醇(20mL)中，加入水合肼(1mL)，混合物在80℃下搅拌2小时，冷却至室温，固体析出，过滤固体并用少量异丙醇洗涤，滤饼烘干，得中间体A11-1粗品(3.0g,97％)，直接投下一步。
LC-MS:m/z 155.1[M+H]+.
2)中间体A11-2的合成
将中间体A11-1粗品(3.0g,19.5mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入原甲酸三甲酯(20mL)，逐滴加入三氟乙酸(2.5g,22.0mmol)，混合物在室温下搅拌过夜，饱和碳酸氢钠水溶液中和三氟乙酸，二氯甲烷(50mL×3)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得灰色固体中间体A11-2(2.4g,75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ9.31(s,1H),9.07(s,1H),8.05(d,J＝9.2Hz,1H),7.92(d,J＝9.6Hz,1H).
3)中间体A11-3的合成
将中间体A11-2(2.4g,14.6mmol)溶于混合物溶剂乙醇/水(40mL/20mL)中，加入铁粉(3.7g,65.6mmol)和氯化铵(3.7g,65.6mmol)，混合物在85℃下搅拌2小时，反应液中加入二氯甲烷(100mL)稀释，硅藻土过滤除去铁粉，滤饼继续用二氯甲烷洗涤，滤液中加入水(40mL)，分液，并继续用二氯甲烷(50mL×5)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得淡黄色固体中间体A11-3(1.3g,66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.19(s,1H),8.04(s,1H),7.58(d,J＝9.6Hz,1H),7.09(d,J＝9.2Hz,1H),3.49(s,2H).
4)中间体A11-4的合成
将中间体A11-3(1.3g,10.0mmol)溶于乙腈(20mL)中，将N-氯代丁二酰亚胺溶于乙腈(5mL)形成的悬浮液缓慢加入到反应液中，恢复至室温，继续搅拌2小时，反应液浓缩，残留物经硅胶柱纯化，得淡黄色固体中间体A11-4粗品(2.1g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.29(s,1H),7.60(d,J＝9.2Hz,1H),7.20(d,J＝9.2Hz,1H),3.89(s,2H).
5)终产物A11的合成
将中间体A11-4粗品(80mg,0.47mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入A2-5(58mg,0.23mmol)，Pd2(dba)3(37mg,0.04mmol)，XantPhos(25mg,0.04mmol)和碳酸铯(306mg,0.94mmol)，氮气保护，混合物在微波反应仪中130℃下搅拌2小时，反应液浓缩，残留物经硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝80/1)纯化，得淡黄色固体终产物A11(50mg,56％)。
实施例12
化合物A12，其是由如下方法合成的
Figure BDA0003113518150000271
1)终产物A12的合成
冰水浴下，将氢化钠(40mg,1.0mmol)缓慢加入到分子筛干燥的甲醇(2mL)中，室温搅拌10分钟后，加入A11(20mg,0.05mmol)，室温搅拌4小时，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，二氯甲烷(10mL×3)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物经厚制备硅胶板(二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化，得淡黄色固体终产物A12(5mg,26％)。
实施例13
化合物A13，其是由如下方法合成的
Figure BDA0003113518150000272
1)中间体A13-1的合成
将起始原料6-溴-2-硝基苯酚(500mg,2.3mmol)溶于丙酮(20mL)中，加入碳酸钾(952mg,6.9mmol)，于70℃下搅拌回流1小时，缓慢加入碘甲烷(980mg,6.9mmol)，于70℃下搅拌回流过夜。将反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，得黄色固体中间体A13-1(400mg,83％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),3.91(s,3H).
2)中间体A13-2的合成
将中间体A13-1(340mg,1.5mmol)，二甲基氧化膦(160mg,2.1mmol)，醋酸钯(33mg,0.15mmol)，Xantphos(170mg,0.29mmol)，磷酸钾(778mg,3.7mmol)加到干燥的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，氮气保护，于150℃下搅拌回流过夜。将反应液浓缩，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得棕黑色固体中间体A13-2(90mg,28％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.39(s,1H),8.36-8.26(m,2H),7.21-7.17(m,1H),1.87(s,3H),1.84(s,3H).
3)中间体A13-3的合成
将中间体A13-2(97mg,0.45mmol)溶于丙酮(15mL)中，加入碳酸钾(186mg,1.4mmol)，于70℃下搅拌回流1小时，缓慢加入碘甲烷(192mg,1.4mmol)，于70℃下搅拌回流过夜。将反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，饱和氯化钠水溶液(20mL)洗涤，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，得黄色固体中间体A13-3(50mg,48％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.21(dd,J＝11.2,8.0Hz,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.33(m,1H),3.94(s,3H),1.84(s,3H),1.81(s,3H).
4)中间体A13-4的合成
将中间体A13-3(140mg,0.61mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入10％钯碳(100mg)，氢气环境下，常温下搅拌反应过夜。将反应液过滤，浓缩，得淡黄色油状中间体A13-4(38mg,31％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.98-6.87(m,2H),6.86-6.78(m,1H),5.11(s,2H),3.74(s,3H),1.65(s,3H),1.62(s,3H).
LC-MS:m/z 200.2[M+H]+.
5)终产物A13的合成
将中间体A13-4(38mg,0.19mmol)，A2-5(52.9mg,0.21mmol)，BINAP(11.8mg,0.019mmol)，Pd2(dba)3(13.9mg,0.015mmol)，碳酸铯(124mg,0.38mmol)加到干燥的1,4-二氧六环(3mL)中，氮气保护，于130℃下微波搅拌反应2小时。将反应液过滤，滤液浓缩，硅胶制备板层析分离(二氯甲烷/醇/氨水＝20/1/1)，得白色固体终产物A13(19mg,39％)。
实施例14
化合物A14，其是由如下方法合成的
Figure BDA0003113518150000281
1)中间体A14-1的合成
将起始原料4-氯-2-甲氧基硝基苯(500mg,2.7mmol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入二甲基氧化膦(229mg,2.9mmol)，Pd(OAc)2(30mg,0.13mmol)，K3PO4(623mg,2.9mmol)，Xantphos(92mg,0.16mmol)，氮气保护，于120℃搅拌回流18小时。将反应放冷，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释后，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得棕黑色固体中间体A14-1(118mg,19％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.99(dd,J＝7.8,2.0Hz,1H),7.64(d,J＝12.0Hz,1H),7.54-7.46(m,1H),3.99(s,3H),1.74(s,3H),1.70(s,3H).
LC-MS:m/z 230.1[M+H]+.
2)中间体A14-2的合成
将中间体A14-1(118mg,0.51mmol)溶于乙醇(15mL)中，加入10％钯碳(50mg)，用氢气置换空气，常温搅拌反应过夜。将反应液过滤，浓缩，得黄色油状中间体A14-2(100mg,99％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.11-6.98(m,2H),6.73-6.65(m,1H),3.80(s,3H),1.57(s,3H),1.53(s,3H).
3)终产物A14的合成
将中间体A14-2(50mg,0.25mmol)，A2-5(69.6mg,0.27mmol)，BINAP(16mg,0.025mmol)，Pd2(dba)3(18.3mg,0.020mmol)，碳酸铯(163mg,0.5mmol)加到干燥的1,4-二氧六环(3mL)，氮气置换空气，于130℃下微波反应2小时。将反应液过滤，滤液浓缩，制备版层析分离(二氯甲烷/甲醇/氨水＝20/1/1)，得白色固体终产物A14(30mg,29％)。
实施例15
化合物A15，其是由如下方法合成的
Figure BDA0003113518150000291
1)中间体A15-1的合成
将4,6-二氯烟酸(500mg,2.6mmol)混悬于干燥的二氯甲烷(15mL)中，滴加催化量的N,N-二甲基甲酰胺(20mg)，在常温搅拌下滴加草酰氯(434mg,3.4mmol)，常温搅拌两小时。将反应液旋干，得酰氯粗品。将新制备的酰氯粗品溶于干燥的二氯甲烷(15mL)中，冰水浴下，缓慢滴加氨的甲醇溶液(1.1mL,7.9mmol)，缓慢升至室温搅拌反应过夜。将反应液加入水稀释，用二氯甲烷(10mL×3)萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得白色固体A15-1(240mg,48％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.49(s,1H),8.11(s,1H),7.88(s,2H).
2)中间体A15-2的合成
将中间体A15-1(80mg,0.42mmol)，A14-2(84mg,0.42mmol)溶于干燥的四氢呋喃(6mL)中，氮气保护，于常温下缓慢滴加LiHMDS(1.0mL,1.0mmol)，常温搅拌反应1小时。将反应液用饱和氯化铵水溶液(15mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得棕黄色固体中间体A15-2(40mg,27％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.76(s,1H),8.59(s,1H),8.34(s,1H),7.76(s,1H),7.57(s,1H),7.43(s,2H),7.00(s,1H),3.90(s,3H),1.69(s,3H),1.66(s,3H).
LC-MS:m/z 354.0[M+H]+.
3)终产物A15的合成
将中间体A15-2(140mg,0.40mmol)，环丙甲酰胺(43mg,0.51mmol)，Xantphos(46.2mg,0.080mmol)，Pd2(dba)3(36.6mg,0.040mmol)，碳酸铯(258.2mg,0.80mmol)加到干燥的1,4-二氧六环(3mL)中，氮气保护下于130℃下微波反应2小时。将反应液过滤，滤液浓缩，甲醇溶解，反相柱层析分离(甲醇/水＝2％-70％)，得白色固体产物A15(14mg,9.0％)。
实施例16
化合物A16，其是由如下方法合成的
Figure BDA0003113518150000301
1)中间体A16-1的合成
将4,6-二氯烟酸(1.9g,10mmol)，羰基二咪唑(3.2g,20mmol)溶于干燥的四氢呋喃(40mL)中。常温搅拌30分钟后，依次加入甲胺盐酸盐(804mg,12mmol)，DIPEA(2.6g,22mmol)，于常温下搅拌3小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭(20mL)，再加入乙酸乙酯(100mL)稀释。有机相用饱和食盐水洗(30mL×3)，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用乙酸乙酯/乙醚(15mL/15mL)打浆3小时，过滤，得白色固体中间体A16-1(1.5g,74％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.64(s,1H),7.42(s,1H),6.28(br s,1H),3.04(d,J＝4.8Hz,3H).
2)中间体A16-2的合成
将中间体A14-2(30mg,0.15mmol)，A16-1(29mg,0.15mmol)溶于干燥的四氢呋喃(5mL)中，氮气保护，于常温下缓慢滴加LiHMDS(0.40mL,0.37mmol)，常温搅拌反应4小时。将反应液用饱和氯化铵水溶液(15mL)淬灭，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇/氨水＝50/1/1)，得淡黄色中间体A16-2(20mg,37％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.30(s,1H),8.40(s,1H),7.45-7.39(m,2H),7.34(d,J＝12.4Hz,1H),7.17-7.10(m,1H),7.09(s,1H),3.94(s,3H),3.00(d,J＝4.0Hz,3H),1.76(s,3H),1.73(s,3H).
LC-MS:m/z 368.0[M+H]+.
3)终产物A16的合成
将中间体A16-2(20mg,0.054mmol)，环丙甲酰胺(6mg,0.070mmol)，Xantphos(6.4mg,0.011mmol)，Pd2(dba)3(5mg,0.0050mmol)，碳酸铯(35mg,0.11mmol)加到干燥的1,4-二氧六环(2mL)中，氮气保护下于130℃下微波反应2小时。将反应液过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇/氨水＝30/1/1)，得白色固体终产物A16(12mg,54％)。
实施例17
化合物A17，其是由如下方法合成的
Figure BDA0003113518150000311
1)中间体A17-1的合成
将4-氯-1-甲氧基-2-硝基苯(1.5g,7.9mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入三氯化铁(150mg,0.94mmol)，活性炭(150mg,0.38mmol)，于加热回流状态下，加入水合肼(3mL,47mmol)，反应16小时。反应完成后，将反应液通过硅藻土过滤，旋干滤液后，得黄色固体中间体A17-1(1.0g,79％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.68(s,1H),6.67(m,2H),3.83(s,3H).
2)中间体A17-2的合成
将中间体A17-1(700mg,4.4mmol)溶于乙腈(15mL)中，于0℃加入N-溴代丁二酰亚胺(790mg,4.4mmol)后，于常温下反应4小时，反应完成后，将反应液缓慢倒入冰水中(100mL)，加入饱和碳酸氢钠水溶液，直到pH为8，后用乙酸乙酯(50mL×3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥。干法上样，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)，得白色固体中间体A17-2(300mg,28％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.93(s,1H),6.77(s,1H),3.83(s,3H).
LC-MS:m/z 238.1[M+H]+.
3)中间体A17-3的合成
将中间体A17-2(100mg,0.42mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，加入二甲基氧化膦(34.64mg,0.44mmol)，碳酸钾(115mg,0.85mmol)，Xantphos(25.3mg,0.044mmol)，Pd2(dba)3(40.3mg,0.044mmol)，氮气保护，置于微波下125℃反应3小时。反应完成后，干法上样，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得黄色固体中间体A17-3(50mg,51％)。
4)终产物A17的合成
将中间体A17-3(52mg,0.21mmol)，A2-5(67.4mg,0.27mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)中，加入碳酸铯(139.5mg,0.428mmol)，BINAP(13.4mg,0.021mmol)，Pd2(dba)3(19.6mg,0.021mmol)，氮气保护，置于微波130℃反应2小时。反应完成后，干法上样，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)，旋干溶剂，后用乙醚(10mL)打浆过夜，过滤干燥，得黄色固体终产物A17(30mg,16％)。
实施例18
化合物A18，其是由如下方法合成的
Figure BDA0003113518150000321
1)中间体A18-1的合成
将1-溴-2,5-二氟-4-硝基苯(1.0g,4.2mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入甲醇钠(340mg,1.5mmol)，于45℃下反应2小时。反应完成后，加入水(50ml)，用乙酸乙酯萃取(15ml×3)，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，真空干燥得白色固体中间体A18-1(900mg,86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71(d,J＝7.2Hz,1H),7.30(d,J＝5.2Hz,1H),3.97(s,3H).
2)中间体A18-2的合成
将中间体A18-1(1.1g,4.3mmol)溶于异丙醇(40ml)中，加入水(10mL)，还原铁粉(970mg,17mmol)，氯化铵(950mg,17mmol)，于75℃反应2小时。反应完成后，将反应液通过硅藻土过滤后，滤液浓缩。加入水(50mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，真空干燥，得棕色固体中间体A18-2(800mg,84％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.84(d,J＝6.0Hz,1H),6.50(d,J＝9.6Hz,1H),3.91(s,2H),3.82(s,3H).
LC-MS:m/z 221.9[M+H]+.
3)中间体A18-3的合成
将中间体A18-2(100mg,0.45mmol)溶于1,4-二氧六环中，加入二甲基氧化膦(37mg,0.48mmol)，碳酸钾(122mg,0.9mmol)，Xantphos(26mg,0.045mmol)，Pd2(dba)3(21mg,0.023mmol)，氮气保护，置于微波下125℃反应2小时。反应完成后，浓缩溶剂。残留物干法上样，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得黄色固体中间体A18--3(50mg,50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.24-7.20(m,1H),6.40(dd,J＝10.6,5.2Hz,1H),3.89(s,3H),1.75(s,3H),1.72(s,3H).
4)终产物A18的合成
将中间体A18-3(45mg,0.21mmol)，A2-5(57mg,0.23mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)中，加入碳酸铯(134mg,0.41mmol)，BINAP(12mg,0.021mmol)，Pd2(dba)3(18mg,0.021mmol)，氮气保护，置于微波130℃反应2小时。反应完成后，干法上样，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得黄色固体粗品，后用乙醚(10mL)打浆过夜，过滤干燥得黄色固体终产物A18(15mg,17％)。
实施例19
化合物A19，其是由如下方法合成的
Figure BDA0003113518150000331
1)中间体A19-1的合成
将1-氯-5-氟-2-甲基-5-硝基苯(2.5g,13mmol)溶于DMSO(25mL)中。室温加入甲醇(3mL)后，再加入碳酸钾(9.0g,65mmol)。反应液置于50℃下搅拌3小时。冷至室温，将反应液倾入冰水中(100mL)，过滤，得黄色固体中间体A19-1(2.5g,96％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.78(s,1H),7.09(s,1H),3.94(s,3H),2.35(s,3H).
LC-MS:m/z 202.0[M+H]+.
2)中间体A19-2的合成
将中间体A19-1(1.4g,7.0mmol)，二甲基氧化膦(1.1g,14mmol)，碳酸铯(3.4g,11mmol)，Pd(OAc)2(160mg,0.70mmol)，Xantphos(405mg,0.70mmol)依次混悬于干燥的1,4-二氧六环(15mL)中。氮气置换空气后，于微波反应器中150℃下搅拌1小时。冷至室温后，过滤，滤液浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得黄色固体中间体A19-2(220mg,13％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.74(d,J＝13.2Hz,1H),7.68(d,J＝4.4Hz,1H),4.01(s,3H),2.52(s,3H),1.86(s,3H),1.83(s,3H).
LC-MS:m/z 244.1[M+H]+.
3)中间体A19-3的合成
将中间体A19-2(120mg,0.29mmol)溶于无水乙醇(10mL)中。加入10％钯碳(20mg)后，于氢气环境下搅拌过夜。过滤，滤液浓缩，得黄色油状中间体A19-3粗品(100mg,95％)，直接用于下一步。
LC-MS:m/z 214.1[M+H]+.
4)终产物A19的合成
将中间体A19-3粗品(64mg,0.30mmol)，A2-5(83mg,0.33mmol)，碳酸铯(196mg.0.60mmol)，BINAP(19mg,0.030mmol)，Pd2(dba)3(22mg,0.024mmol)依次混悬于干燥的1,4-二氧六环(3mL)。氮气排空后，于微波反应器中130℃搅拌2小时。冷至室温后，过滤，滤液浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得黄色固体粗品，再用乙酸乙酯/乙醚(5mL/5mL)打浆5小时，过滤，得黄色固体终产物A19(60mg,47％)。
实施例20
化合物A20，其是由如下方法合成的
Figure BDA0003113518150000341
1)中间体A20-1的合成
将起始原料5-溴-1,3-二氟-2-硝基苯(2.0g,8.4mmol)溶于甲醇(15mL)中，常温下加入氢氧化钾(504mg,9.0mmol)，于90℃下搅拌回流2小时。将反应液旋干，加水(20mL)稀释，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得淡黄色固体中间体A20-1(2.0g,94％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.03(d,J＝8.7Hz,1H),7.00(s,1H),3.93(s,3H).
2)中间体A20-2的合成
将中间体A20-1(200mg,0.80mmol)溶于干燥的1,4-二氧六环中(3mL)，依次加入二甲基氧化膦(81mg,1.0mmol)，Pd(OAc)2(9.0mg,0.040mmol)，K3PO4(186mg,0.88mmol)，Xantphos(27mg,0.048mmol)，氮气保护，于130℃微波搅拌反应2.5小时。将反应放冷，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得黄色油状中间体A20-2(183mg,93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.42(d,J＝12.4Hz,1H),7.03(dd,J＝11.8,8.1Hz,1H),4.03(s,3H),1.81(s,3H),1.77(s,3H).
LC-MS:m/z 248.0[M+H]+.
3)中间体A20-3的合成
将中间体A20-2(183mg,0.74mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入10％钯碳(100mg)，用氢气置换空气，常温搅拌反应过夜。将反应液过滤，浓缩，得黄色油状中间体A20-3(128mg,80％)。
LC-MS:m/z 218.1[M+H]+.
4)终产物A20的合成
将中间体A20-3(60mg,0.28mmol)，A2-5(83mg,0.33mmol)，BINAP(16.8mg,0.027mmol)，Pd2(dba)3(20mg,0.022mmol)，碳酸铯(179mg,0.55mmol)加到干燥的1,4-二氧六环(3mL)中，氮气保护下于130℃下微波反应2小时。将反应液过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇/氨水＝50/1/0.5)，得淡黄色固体终产物A20(61mg,51％)。
实施例21
化合物A21，其是由如下方法合成的
Figure BDA0003113518150000351
1)中间体A21-1的合成
将2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸(1.1g,5.0mmol)溶于甲醇/N,N-二甲基甲酰胺(30mL/5mL)中。室温分批加入甲醇钠(680mg,13mmol)后，于100℃下搅拌4小时。冷至室温后，减压浓缩掉甲醇，残留物中加入1N盐酸(50mL)并搅拌30分钟。过滤，得黄色固体中间体A21-1(1.0g,87％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.40(s,1H),7.57(s,1H),4.02(s,3H).
LC-MS:m/z 232.0[M+H]+.
2)中间体A21-2的合成
将中间体A21-1(1.0g,4.3mmol)混悬于二氯甲烷(25mL)中。室温加入草酰氯(3mL)后，滴加催化量的N,N-二甲基甲酰胺(0.020mL)，常温搅拌3小时后，溶液变澄清。减压浓缩溶剂后，残留物溶于二氯甲烷(10mL)中，常温加入7N氨甲醇溶液(2mL)后，搅拌30分钟。过滤，得黄色固体中间体A21-2(600mg,60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.05(s,1H),8.01(s,1H),7.74(s,1H),7.56(s,1H),4.00(s,3H).
LC-MS:m/z 231.0[M+H]+.
3)中间体A21-3的合成
将中间体A21-2(600mg,2.8mmol)溶于无水的1,4二氧六环(10mL)中。常温加入氯甲酸三氯甲酯(1.7g,8.3mmol)后，于微波反应器中70℃下搅拌3小时。冷至室温后，浓缩溶剂，残留物加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)，乙酸乙酯萃取(10mL×3)，分离合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得黄色固体中间体A21-3(450mg,76％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.66(s,1H),7.82(s,1H),4.05(s,3H).
LC-MS:m/z 213.0[M+H]+.
4)中间体A21-4的合成
将中间体A21-3(380mg,1.6mmol)，二甲基氧化膦(244mg,3.1mmol)，碳酸铯(782mg,2.4mmol)，Pd(OAc)2(36mg,0.16mmol)，Xantphos(92mg,0.16mmol)依次混悬于干燥的1,4-二氧六环中(10mL)。氮气置换空气后，于微波反应器中145℃下搅拌1小时。冷至室温后，过滤，滤液浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得黄色固体中间体A21-4(200mg,49％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(s,1H),8.16-8.00(m,1H),4.14(s,3H),2.05-1.92(m,6H).
LC-MS:m/z 255.0[M+H]+.
5)中间体A21-5的合成
将中间体A21-4(200mg,0.79mmol)溶于四氢呋喃/1,4-二氧六环/水(5mL/5mL/5mL)中。常温加入连二亚硫酸钠(690mg,3.9mmol)后，继续搅拌4小时。减压浓缩溶剂，残留物用饱和碳酸氢钠调节pH到8。二氯甲烷萃取(15mL×3)，分离合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得棕色固体中间体A21-5(60mg,34％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.61(d,J＝12.4Hz,1H),7.00(s,1H),4.30(br s,2H),3.99(s,3H),1.91(s,3H),1.88(s,3H).
LC-MS:m/z 225.1[M+H]+.
6)终产物A21的合成
将中间体A21-5(50mg,0.22mmol)，A2-5(61mg,0.24mmol)，碳酸铯(143mg.0.44mmol)，BINAP(14mg,0.022mmol)，Pd2(dba)3(16mg,0.018mmol)依次混悬于干燥的1,4-二氧六环(3mL)。氮气排空后，于微波反应器中130℃搅拌2小时。冷至室温后，过滤，滤液浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得黄色固体粗品，再用乙酸乙酯/乙醚(5mL/5mL)打浆5小时，过滤，得黄色固体终产物A21(60mg,62％)。
实施例22
化合物A22，其是由如下方法合成的
Figure BDA0003113518150000361
1)中间体A22-1的合成
将1-氯-2-氟-3-甲氧基苯(3.0g,18.8mmol)溶于冰醋酸(10mL)中，于0℃下缓慢加入浓硝酸(4.7g,75mmol)，然后缓慢滴加浓硫酸(14.7g,150mmol)，于0℃下搅拌反应6小时。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和碳酸氢钠溶液(20mL)水洗，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得淡黄色固体中间体A22-1(1.2g,32％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.59(d,J＝8.8Hz,1H),7.25-7.20(m,1H),4.10(s,3H).
2)中间体A22-2的合成
将中间体A22-1(500mg,2.4mmol)溶于干燥的1,4-二氧六环(10mL)中，依次加入二甲基氧化膦(266mg,3.4mmol)，Pd(OAc)2(27.4mg,0.12mmol)，K3PO4(568mg,2.7mmol)，Xantphos(84mg,0.15mmol)，氮气保护，于140℃微波搅拌反应3小时。将反应放冷，过滤，滤液浓缩，经硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得棕黄色油状中间体A22-2(220mg,36％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.79-7.73(m,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),4.08(s,3H),1.86(s,3H),1.83(s,3H).
LC-MS:m/z 248.1[M+H]+.
3)中间体A22-3的合成
将A22-2(220mg,0.89mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入10％钯碳(100mg)，用氢气置换空气，常温搅拌反应过夜。将反应液过滤，浓缩，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇/氨水＝50/1/1)，得淡黄色油状中间体A22-3(113mg,58％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.43-7.34(m,1H),6.60(d,J＝8.2Hz,1H),3.92(s,3H),1.76(s,3H),1.73(s,3H).
LC-MS:m/z 218.1[M+H]+.
4)终产物A22的合成
将中间体A22-3(50mg,0.23mmol)，A2-5(69mg,0.28mmol)，BINAP(14mg,0.023mmol)，Pd2(dba)3(17mg,0.018mmol)，碳酸铯(150mg,0.46mmol)加到干燥的1,4-二氧六环(3mL)中，氮气保护下于130℃下微波反应2小时。将反应液过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇/氨水＝50/1/0.5)，得淡黄色固体终产物A22(24mg,24％)。
实施例23
化合物A23，其是由如下方法合成的
Figure BDA0003113518150000371
1)中间体A23-1的合成
将4-氯-2-三氟甲基苯胺(3.9g,20mmol)溶于无水乙腈(50mL)中。室温下将N-溴代琥珀酰亚胺(3.9g,22mmol)分批加入反应液，继续搅拌1小时。浓缩溶剂，残留物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得棕色油状中间体A23-1(4.5g,82％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.59(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(d,J＝2.0Hz,1H),4.69(brs,2H).
2)中间体A23-2的合成
将中间体A23-1(2.2g,8.0mmol)，联硼酸频那醇酯(4.1g,16mmol)，醋酸钾(2.0g,20mmol)，Pd(dppf)Cl2(290mg,0.40mmol)依次混悬于干燥的1,4-二氧六环(40mL)中。于100℃下氮气环境中搅拌过夜后，冷至室温，过滤。滤液减压浓缩后，残留物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得棕色油状中间体A23-2(2.2g,86％)。
3)中间体A23-3的合成
将中间体A23-2(2.0g,6.6mmol)溶于THF/H2O(30mL/20mL)中。室温下分批加入四水过硼酸钠(5.1g,33mmol)后，继续搅拌1小时。加乙酸乙酯稀释(50mL)，分离有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得黄色油状中间体A23-3(1.2g,86％)。
4)中间体A23-4的合成
将中间体A23-3(422mg,2.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。常温下加入碳酸钾(414mg,3.0mmol)后，再逐滴加入碘甲烷(312mg,2.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(1mL)。常温搅拌2小时。加入乙酸乙酯稀释(100mL)，饱和食盐水洗(30mL×4)，有机相分离，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得棕色油状中间体A23-4(400mg,88％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.04(d,J＝2.0Hz,1H),6.86(d,J＝1.6Hz,1H),4.39(brs,2H),3.88(s,3H).
LC-MS:m/z 226.0[M+H]+.
5)中间体A23-5的合成
将中间体A23-4(338mg,1.5mmol)，二甲基氧化膦(234mg,3.0mmol)，碳酸钾(311mg,2.3mmol)，Pd(OAc)2(34mg,0.15mmol)，Xantphos(87mg,0.15mmol)依次混悬于干燥的1,4-二氧六环(10mL)中。氮气置换空气后，于微波反应器中145℃下搅拌1.5小时。冷至室温后，过滤，滤液浓缩，残留物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化，得黄色固体中间体A23-5(250mg,62％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.34(d,J＝11.6Hz,1H),7.22(d,J＝12.4Hz,1H),4.76(br s,2H),3.95(s,3H),1.72(s,3H),1.69(s,3H).
LC-MS:m/z 268.1[M+H]+.
6)终产物A23的合成
将中间体A23-5(53mg,0.20mmol)，A2-5(55mg,0.22mmol)，碳酸铯(130mg.0.40mmol)，BINAP(12mg,0.020mmol)，Pd2(dba)3(15mg,0.016mmol)依次加到干燥的1,4-二氧六环(3mL)中。氮气排空后，于微波反应器中130℃搅拌2小时。冷至室温后，过滤，滤液浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得黄色固体粗品，再用乙酸乙酯/乙醚(5mL/5mL)打浆5小时，过滤，得黄色固体终产物A23(20mg,21％)。
实施例24
化合物A24，其是由如下方法合成的
Figure BDA0003113518150000381
1)中间体A24-1的合成
将3-甲氧基吡啶-2-胺(620mg,5.0mmol)溶于无水乙腈(25mL)中。室温下将N-溴代琥珀酰亚胺(980mg,5.5mmol)分批加入反应液，继续搅拌1小时。浓缩溶剂，残留物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得白色固体中间体A24-1(500mg,49％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.56(d,J＝2.0Hz,1H),7.16(d,J＝1.6Hz,1H),5.92(brs,2H),3.79(s,3H).
LC-MS:m/z 203.0[M+H]+.
2)中间体A24-2的合成
将中间体A24-1(202mg,1.0mmol)，二甲基氧化膦(156mg,2.0mmol)，碳酸钾(207mg,1.5mmol)，Pd(OAc)2(23mg,0.10mmol)，Xantphos(46mg,0.080mmol)依次混悬于干燥的1,4-二氧六环(5mL)中。氮气置换空气后，于微波反应器中125℃下搅拌2小时。冷至室温后，过滤，滤液浓缩，残留物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得黄色固体中间体A24-2(120mg,60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.80(d,J＝6.0Hz,1H),7.29(d,J＝11.2Hz,1H),5.09(brs,2H),3.89(s,3H),1.73(s,3H),1.70(s,3H).
LC-MS:m/z 201.1[M+H]+.
3)终产物A24的合成：
将中间体A24-2(50mg,0.25mmol)，A2-5(69mg,0.28mmol)，碳酸铯(163mg.0.50mmol)，BINAP(16mg,0.025mmol)，Pd2(dba)3(18mg,0.020mmol)依次加到干燥的1,4-二氧六环(4mL)中。氮气排空后，于微波反应器中130℃搅拌2小时。冷至室温后，过滤，滤液浓缩，残留物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化，得黄色固体粗品，再用乙酸乙酯/乙醚(5mL/5mL)打浆5小时，过滤，得黄色固体终产物A24(50mg,48％)。
实施例25
化合物A25，其是由如下方法合成的
Figure BDA0003113518150000391
1)中间体A25-1的合成
将2-甲氧基吡啶-3-胺(2.5g,20mmol)溶于干燥的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中。于-30℃下氮气环境中将N-溴代丁二酰亚胺(3.9g,22mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液逐滴加入反应液，继续搅拌1小时。加入乙酸乙酯稀释(100mL)，饱和食盐水洗(30mL×4)，分离有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩溶剂，残留物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得白色固体中间体A25-1(3.5g,86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.87(d,J＝8.0Hz,1H),6.76(d,J＝7.6Hz,1H),3.98(s,3H).
LC-MS:m/z 203.0[M+H]+.
2)中间体A25-2的合成
将中间体A25-1(202mg,1.0mmol)，二甲基氧化膦(156mg,2.0mmol)，碳酸钾(207mg,1.5mmol)，Pd(OAc)2(23mg,0.10mmol)，Xantphos(46mg,0.080mmol)依次混悬于干燥的1,4-二氧六环中(5mL)。氮气置换空气后，于微波反应器中125℃下搅拌2小时。冷至室温后，过滤，滤液浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得黄色固体中间体A25-2(180mg,90％)。
LC-MS:m/z 201.1[M+H]+.
3)终产物A25的合成：
将中间体A25-2(50mg,0.25mmol)，A2-5(69mg,0.28mmol)，碳酸铯(163mg.0.50mmol)，BINAP(16mg,0.025mmol)，Pd2(dba)3(18mg,0.020mmol)依次加到干燥的1,4-二氧六环(4mL)中。氮气排空后，于微波反应器中130℃搅拌2小时。冷至室温后，过滤，滤液浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得黄色固体粗品，再用乙酸乙酯/乙醚(5mL/5mL)打浆5小时，过滤，得黄色固体终产物A25(50mg,48％)。
实施例26
化合物A26，其是由如下方法合成的
Figure BDA0003113518150000401
1)中间体A26-1的合成
将甲醇(15mL)和N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合溶剂置于冰水浴下，分批加入钠氢(780mg,0.37mmol，含量：60％)，搅拌10分钟后，缓慢加入1,3-二氯-2-甲基-4-硝基苯(2.0g,0.24mmol)，于50℃下搅拌过夜。反应完成后，将反应液倾入到水(20mL)中，二氯甲烷(50mL×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物干法上样，硅胶柱层析(石油醚/二氯甲烷＝50/1)纯化，得黄色固体中间体A26-1(780mg,39％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.64(d,J＝8.7Hz,1H),7.29-7.21(m,1H),3.91(s,3H),2.40(s,3H).
LC-MS:m/z 202.0[M+H]+.
2)中间体A26-2的合成
将中间体A26-1(726mg,0.92mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，加入二甲基氧化膦(563mg,1.8mmol)，碳酸钾(747mg,1.8mmol)，Xantphos(208mg,0.091mmol)，Pd2(dba)3(81mg,0.092mmol)，氮气保护，置于微波下140℃反应2小时。反应完成后，反应液浓缩，残留物干法上样，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)纯化，得黄色固体中间体A26-2(435mg,49％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.23-7.22(m,2H),3.92(s,3H),2.67(s,3H),1.83(s,6H).
LC-MS m/z 244.1[M+H]+.
3)中间体A26-3的合成
将中间体A26-2(1.08g,4.3mmol)溶于异丙醇(10mL)中，加入水(4mL)，还原铁粉(115.4mg,2.06mmol)，氯化铵(109.2mg,2.06mmol)于75℃反应2小时。反应完成后，反应液通过硅藻土过滤，滤液旋干。残留物加入水(50mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，得棕色固体中间体A26-3(65mg,74％)。
4)终产物A26的合成
将中间体A26-3(50mg,0.24mmol)，A2-5(59.mg,0.24mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)中，加入碳酸铯(153mg,0.47mmol)，BINAP(15mg,0.024mmol)，Pd2(dba)3(22mg,0.024mmol)，氮气保护，置于微波130℃反应2小时。反应完成后，反应液浓缩，残留物干法上样，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)纯化，得粗品，后用乙醚(5mL)与乙酸乙酯(5mL)混合溶剂打浆过夜，过滤干燥，得黄色固体终产物A26(23mg,22％)。
实施例27
化合物A27，其是由如下方法合成的
Figure BDA0003113518150000411
1)中间体A27-1的合成
将浓硫酸(6mL)与浓硝酸(6mL)混合溶液置于-10℃下，缓慢加入1-溴-3-氟-2-(三氟甲基)苯(2.0g,6.9mmol)后，搅拌30分钟。将反应液倒入冰水(300mL)中，后用二氯甲烷(50mL×3)萃取，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物干法上样，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)，得黄色固体中间体A27-1(1.8g,76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.83(dd,J＝8.4,4.0Hz,1H),7.34(t,J＝9.6Hz,1H).
2)中间体A27-2的合成
将中间体A27-1(25mg,0.086mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入甲醇钠(18mg,0.35mmol)，于常温下反应过夜。反应完成后，反应液浓缩，残留物干法上样，硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得白色固体中间体A27-2(10mg,38％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.13-8.04(m,1H),6.88-6.80(m,1H),3.98(s,3H).
3)中间体A27-3的合成
将中间体A27-2(1.0g,3.5mmol)溶于异丙醇(30ml)中，加入水(5mL)，还原铁粉(976mg,17.4mmol)，氯化铵(923mg,17.4mmol)于75℃反应2小时。反应完成后，将反应液通过硅藻土过滤，滤液浓缩。加入水(100mL)，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得棕色固体中间体A27-3(780mg,86％)。
4)中间体A27-4的合成
将中间体A27-3(340mg,1.2mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，加入二甲基氧化膦(145mg,1.8mmol)，碳酸钾(337mg,2.5mmol)，Xantphos(71mg,0.12mmol)，Pd2(dba)3(57mg,0.062mmol)，氮气保护，置于微波下140℃反应2小时。反应液浓缩，残留物干法上样，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得黄色固体中间体A27-4(210mg,62％)。
LC-MS:m/z 268.1[M+H]+.
5)终产物A27的合成
将中间体A27-4(100mg,0.37mmol)，A2-5(94mg,0.37mmol)溶于1,4-二氧六环(4mL)中，加入碳酸铯(241mg,0.47mmol)，BINAP(23mg,0.037mmol)，Pd2(dba)3(33mg,0.037mmol)，氮气保护，置于微波130℃反应2小时。反应完成后，干法上样，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝40/1)，得粗品。粗品用乙醚(5mL)与乙酸乙酯(5mL)混合溶剂打浆过夜，过滤干燥，得黄色固体终产物A27(11mg,6.3％)。
实施例28
化合物A28，其是由如下方法合成的
Figure BDA0003113518150000421
1)中间体A28-1的合成
将2,6-二氯-3-硝基苯甲腈(2.0g,9.2mmol)溶于干燥的甲醇(30mL)中，缓慢分批加入甲醇钠(999mg,18.5mmol)，于常温下搅拌反应过夜。将反应液中加入饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得中间体A28-1(420mg,21％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.22(d,J＝9.2Hz,1H),7.02(d,J＝9.2Hz,1H),4.07(s,3H).
LC-MS:m/z 235.0[M+Na]+.
2)中间体A28-2的合成
将中间体A28-1(50mg,0.23mmol)溶于冰醋酸(5mL)中，常温搅拌下加入铁粉(66mg,1.2mmol)，于100℃下搅拌反应30分钟。将溶剂浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)调pH为8-9，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，得淡黄色固体中间体A28-2粗品(44mg,99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.95(d,J＝9.2Hz,1H),6.76(d,J＝9.2Hz,1H),3.87(s,3H).
LC-MS:m/z 183.0[M+H]+.
3)中间体A28-3的合成
将化合物A28-2粗品(100mg,0.55mmol)溶于干燥的1,4-二氧六环(2mL)中，依次加入二甲基氧化膦(86mg,1.1mmol)，Pd(OAc)2(12mg,0.055mmol)，碳酸钾(114mg,0.82mmol)，Xantphos(32mg,0.055mmol)，氮气保护，于142℃微波搅拌反应2.5小时。将反应放冷，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得黄色固体A28-3(61mg,50％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.99(d,J＝9.2Hz,1H),6.85(dd,J＝9.2,4.4Hz,1H),5.84(s,2H),3.90(s,3H),2.06(s,3H),2.03(s,3H).
LC-MS:m/z 225.1[M+H]+.
4)终产物A28的合成
将中间体A28-3(30mg,0.13mmol)，A2-5(40mg,0.16mmol)，BINAP(8.0mg,0.013mmol)，Pd2(dba)3(9.0mg,0.010mmol)，碳酸铯(87mg,0.26mmol)加到干燥的1,4-二氧六环(2mL)中，氮气保护下，于130℃下微波反应2小时。将反应液过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得黄色固体产物A28(22mg,37％)。
实施例29
化合物A29，其是由如下方法合成的
Figure BDA0003113518150000431
1)中间体A29-1的合成
将2-氯-3-甲氧基苯胺(1.0g,6.4mmol)溶于干燥的乙腈(10mL)中，缓慢滴加氢溴酸(9N)水溶液(6mL,57mmol)，然后滴加亚硝酸钠水溶液(524mg,7.6mmol)，常温搅拌1小时后，加入溴化亚铜(1.1g,7.6mmol)，于60℃下搅拌2小时。将反应液冷至室温，加水(20mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)，得无色油状中间体A29-1(600mg,43％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.23(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(t,J＝8.0Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),3.90(s,3H).
2)中间体A29-2的合成
将中间体A29-1(100mg,0.45mmol)溶于冰醋酸(5mL)中，于-10℃下缓慢加入浓硝酸(0.5mL)，然后缓慢滴加浓硫酸(2mL)，缓慢升至室温搅拌反应2小时。将反应液倒入冰水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，饱和碳酸氢钠溶液(20mL)水洗，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝30/1)，得淡黄色油状液体A29-2(36mg,30％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),4.04(s,3H).
3)中间体A29-3的合成
将化合物A29-2(70mg,0.26mmol)溶于干燥的1,4-二氧六环(2mL)中，依次加入二甲基氧化膦(26mg,0.34mmol)，Pd(OAc)2(3.0mg,0.013mmol)，磷酸钾(61mg,0.29mmol)，Xantphos(9.0mg,0.016mmol)，氮气保护，于130℃微波搅拌反应2.5小时。将反应放冷，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得黄色固体中间体A29-3(47mg,69％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.09(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),7.84(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),4.05(s,3H),1.96(s,3H),1.93(s,3H).
LC-MS:m/z 264.0[M+H]+.
4)中间体A29-4的合成
将中间体A29-3(47mg,0.18mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入10％钯碳(50mg)，用氢气置换空气，常温搅拌反应过夜。将反应液过滤，浓缩，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得无色油状中间体A29-4(28mg,68％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.75-7.57(m,1H),6.76(d,J＝7.6Hz,1H),4.24(s,2H),3.85(s,3H),1.87(s,3H),1.84(s,3H).
LC-MS:m/z 234.1[M+H]+.
5)终产物A29的合成
将中间体A29-4(28mg,0.12mmol)，A2-5(36mg,0.14mmol)，BINAP(7.5mg,0.012mmol)，Pd2(dba)3(9mg,0.010mmol)，碳酸铯(78mg,0.24mmol)加到干燥的1,4-二氧六环(2mL)中，氮气保护下，于130℃下微波反应2小时。将反应液过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得淡黄色固体终产物A29(12mg,23％)。
实施例30
化合物A30，其是由如下方法合成的
Figure BDA0003113518150000441
1)中间体A30-1的合成
将2-溴-4-氟-1-三氟甲基苯(500mg,0.2mmol)溶于浓H2SO4(1mL)中，于冰水浴下逐滴加入浓HNO3(0.15mL)，反应2小时后，于冰水浴下加入水(10mL)淬灭反应，用(15mL×3)乙酸乙酯萃取，取有机相加入饱和NaHCO3水溶液调节pH至7-8，取有机相干燥，浓缩，得黄色固体中间体A30-1(228mg,38％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.45(d,J＝6.0Hz,1H),7.74(d,J＝9.2Hz,1H).
2)中间体A30-2的合成
将中间体A30-1(228mg,0.79mmol)溶于10mL甲醇中，加入甲醇钠(106mg,2.0mmol)，于60℃条件下反应2小时。冷却至室温，加入水(10mL)，有黄色固体析出，过滤，烘干，得黄色中间体A30-2(185mg,77％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.23(s,1H),7.44(s,1H),4.05(s,3H).
3)中间体A30-3的合成
将中间体A30-2(50mg,0.17mmol)溶于乙醇(5mL)中，加入饱和氯化铵水溶液(1ml)，加入铁粉(46mg,0.83mmol)，于70℃条件下反应2小时。冷却至室温，过滤，减压浓缩除去乙醇，加入二氯甲烷(20mL×3)和NaHCO3饱和水溶液(15mL×3)萃取，取有机相干燥，浓缩，得黑色油状物中间体A30-3(40mg,76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.01(s,1H),6.99(s,1H),3.93(br s,2H),3.89(s,3H).
LC-MS:m/z 270.0[M+H]+.
4)中间体A30-4的合成
依次将中间体A30-3(50mg,0.18mmol)，二甲基氧膦(15mg,0.19mmol)，碳酸钾(51mg,0.37mmol)，Xantphos(11mg,0.019mmol)，Pd2(dba)3(17mg,0.019mmol)加到1,4-二氧六环中。N2气保护，于微波条件下125℃反应2小时。加入二氯甲烷稀释，过滤，取滤液浓缩，残留物干法上样，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得灰色固体中间体A30-4(24mg,48％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.87(d,J＝13.2Hz,1H),7.02(d,J＝4.8Hz,1H),4.27(s,2H),3.98(s,3H),1.81(s,3H),1.78(s,3H).
LC-MS:m/z 268.0[M+H]+.
5)终产物A30的合成操作
依次将中间体A30-4(40mg,0.15mmol)，A2-5(15mg,0.19mmol)，碳酸铯(96mg,0.37mmol)，BINAP(10mg,0.018m mol)，Pd2(dba)3(17mg,0.018mmol)加到1,4-二氧六环中。N2气保护，于微波条件下130℃反应2小时。加入二氯甲烷稀释，过滤，取滤液浓缩，干法上样，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得灰色固体终产物A30(23mg,25％)。
实施例31
化合物A31，其是由如下方法合成的
Figure BDA0003113518150000451
1)中间体A31-1的合成
将中间体A5-4(400mg,2.0mmol)与A14-2(366mg,1.0mmol)溶于乙醇(5mL)中，加入1滴浓盐酸，混合物在微波反应仪中120℃下搅拌3小时，反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8，二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经过硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得淡黄色固体中间体A31-1(340mg,93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.95(s,1H),8.78(s,1H),7.53-7.43(m,2H),7.22-7.13(m,1H),7.06(s,1H),3.97(s,3H),3.06(q,J＝7.2Hz,2H),1.78(s,3H),1.75(s,3H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H).
LC-MS:m/z 367.1[M+H]+.
2)终产物A31的合成
将中间体A31-1(100mg,0.27mmol)，5-甲氧基吡啶-2-胺(67mg,0.54mmol)，Pd2(dba)3(27mg,0.03mmol)，Xantphos(17mg,0.03mmol)和碳酸铯(176mg,0.54mmol)加到1,4-二氧六环(6mL)中，氮气保护下，混合物在110℃下搅拌过夜，反应液中加入水(10mL)，二氯甲烷(10mL×3)提取有机相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物经过硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝25/1)纯化，得绿色油状物，随后溶于二氯甲烷(1mL)中，加入乙醚(5mL)析出固体，过滤固体并用乙醚洗涤，烘干，得黄色固体终产物A31(28mg,23％)。
相似方法得到终产物A32,A33,A34,A35,A36
实施例32
化合物A37，其是由如下方法合成的
Figure BDA0003113518150000452
1)中间体A37-1的合成
将2,6-二氯苯胺(5.0g,31mmol)溶于氯仿(100mL)中，常温下搅拌，缓慢滴加液溴(6.4g,40.3mmol)，于常温下搅拌过夜。将反应液倒入饱和硫代硫酸钠水溶液(100mL)中，氯仿(50mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，干法上样，硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)，得白色固体中间体A37-1(3g,40％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.32(s,2H),4.46(s,2H).
LC-MS:m/z 239.8[M+H]+.
2)中间体A37-2的合成
将中间体A37-1(1.3g,5.4mmol)溶于干燥的二氯乙烷(50mL)中，在常温下分批缓慢加入m-CPBA(4.6g,21.6mmol，含量：80％)，搅拌1小时后，于70℃下搅拌反应过夜。将反应液用饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)淬灭，加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)搅拌1小时，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝100/1)，得淡黄色固体中间体A37-2(640mg,44％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.62(s,2H).
3)中间体A37-3的合成
将中间体A37-2(640mg,2.4mmol)溶于干燥的甲醇(40mL)中，常温下缓慢加入甲醇钠(1g,19.0mmol)，于65℃下搅拌反应24小时。将反应液浓缩，加入饱和氯化铵水溶液(40mL)淬灭，用二氯甲烷(50mL×3)萃取，浓缩，无水硫酸钠干燥，干法上样，硅胶柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯＝150/1)，得淡黄色固体中间体A37-3(400mg,64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.25(d,J＝1.6Hz,1H),7.11(d,J＝1.4Hz,1H),3.91(s,3H).
LC-MS:m/z 287.9[M+H]+.
4)中间体A37-4的合成
将中间体A37-3(70mg,0.26mmol)溶于干燥的1,4-二氧六环(2mL)中，依次加入二甲基氧化膦(24.6mg,0.31mmol)，Pd(OAc)2(5.8mg,0.026mmol)，磷酸钾(61mg,0.29mmol)，Xantphos(15mg,0.026mmol)，氮气保护下，于120℃微波搅拌反应2.5小时。将反应放冷，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得淡黄色中间体A37-4(44mg,64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51(d,J＝12.2Hz,1H),7.21(d,J＝11.4Hz,1H),3.99(s,3H),1.79(s,3H),1.76(s,3H).
LC-MS:m/z 264.0[M+H]+.
5)中间体A37-5的合成
将中间体A37-4(44mg,0.17mmol)溶于冰醋酸(8mL)中，常温搅拌下加入铁粉(93mg,1.7mmol)，移入100℃下搅拌反应1小时。将溶剂浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)调pH为8-9，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，饱和食盐水(20mL)洗涤，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，得淡黄色油状中间体A37-5粗品(40mg,99％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.19-7.05(m,2H),4.49(s,2H),3.92(s,3H),1.71(s,3H),1.67(s,3H).
LC-MS:m/z 234.0[M+H]+.
6)终产物A37的合成
将中间体A37-5(40mg,0.17mmol)，A2-5(50.4mg,0.20mmol)，BINAP(10.6mg,0.017mmol)，Pd2(dba)3(15.6mg,0.017mmol)，碳酸铯(110mg,0.34mmol)加到干燥的1,4-二氧六环(2mL)中，氮气保护下，于130℃下微波反应2小时。将反应液过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得白色固体终产物A37(17mg,22％)。
实施例33
化合物A38，其是由如下方法合成的
Figure BDA0003113518150000471
1)中间体A38-1的合成
将2-氨基-6-溴苯酚(1.9g,10mmol)溶于乙腈/水(25mL/25mL)混合溶剂中。于常温缓慢加入碳酸钠(2.4g,23mmol)后，搅拌10分钟。再于冰水浴条件下，缓慢加入氯乙酰氯(1.5g,13mmol)。将反应液置于90℃下搅拌过夜。冷至室温后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30mL×3)后分离有机相，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残留物用乙酸乙酯/乙醚(15mL/15mL)打浆3小时，过滤，得白色固体中间体A38-1(1.7g,75％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.85(br s,1H),7.17(s,1H),6.94-6.80(m,2H),4.68(s,2H).
2)中间体A38-2的合成
将中间体A38-1(1.6g,7.0mmol)溶于无水四氢呋喃(25mL)中。于常温下逐滴加入硼烷的四氢呋喃溶液(14mL,14mmol)后，于70℃下搅拌3小时。冷至室温后，将反应液倾入甲醇(50mL)中搅拌30分钟。减压浓缩溶剂后，残留物通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，得无色油状中间体A38-2(1.4g,93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.88(d,J＝7.6Hz,1H),6.67-6.57(m,1H),6.52(d,J＝7.6Hz,1H),4.34(m,2H),3.84(br s,1H),3.43(m,2H).
3)中间体A38-3的合成
将中间体A38-2(1.3g,6.1mmol)，联硼酸频那醇酯(2.3g,9.2mmol)，醋酸钾(1.5g,15mmol)，Pd(dppf)Cl2(440mg,0.61mmol)依次混悬于干燥的1,4-二氧六环(50mL)中。于100℃下氮气环境中搅拌24小时，冷至室温，过滤。滤液减压浓缩后，残留物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得黄色固体中间体A38-3(900mg,57％)。
4)中间体A38-4的合成
将中间体A38-3(157mg,0.60mmol)，3-溴-1-甲基-1,2,4-三唑(81mg,0.50mmol)，碳酸钾(173mg,1.3mmol)，Pd(dppf)Cl2(35mg,0.050mmol)依次混悬于1,4-二氧六环/水(10mL/1mL)混合溶剂中。于100℃下氮气环境中搅拌12小时，冷至室温，过滤。滤液减压浓缩后，残留物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化，得黄色固体中间体A38-4(85mg,65％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.07(s,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,1H),6.88-6.77(m,1H),6.65(d,J＝7.6Hz,1H),4.44-4.31(m,2H),3.98(s,3H),3.86(br s,1H),3.56-3.41(m,2H).
5)中间体A38-5的合成
将中间体A38-4(235mg,1.1mmol)，A16-1(245mg,1.2mmol)溶于干燥的四氢呋喃(15mL)中。于氮气环境，冰水浴下逐滴加入LiHMDS(4.4mL,4.4mmol)。常温搅拌3小时后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应。水相用乙酸乙酯萃取(10mL×3)后合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝25/1)纯化，得黄色固体中间体A38-5(100mg,24％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.73(s,1H),8.13(s,1H),7.70-7.60(m,1H),7.13(s,1H),6.96-6.89(m,2H),4.41-4.29(m,2H),4.01(s,3H),3.70-3.60(m,2H),2.96(d,J＝4.4Hz,3H).
6)终产物A38的合成
将中间体A38-5(100mg,0.26mmol)，环丙甲酰胺(50mg,0.60mmol)，碳酸铯(170mg.0.52mmol)，Xantphos(40mg,0.07mmol)，Pd2(dba)3(40mg,0.04mmol)依次悬浮于干燥的1,4-二氧六环(3mL)。氮气排空后，于微波反应器中130℃搅拌1.5小时。冷至室温后，过滤，滤液浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得油状粗品，再用乙酸乙酯/乙醚(5mL/5mL)打浆5小时，过滤，得白色固体终产物A38(65mg,58％)。
实施例34
化合物A39，其是由如下方法合成的
Figure BDA0003113518150000481
1)中间体A39-1的合成
将4-溴吲哚啉(1.0g,5.1mmol)，联硼酸频那醇酯(2.0g,7.7mmol)，醋酸钾(1.3g,13mmol)，Pd(dppf)Cl2(373mg,0.51mmol)依次混悬于干燥的1,4-二氧六环(50mL)中。于100℃下氮气环境中搅拌过夜，冷至室温，过滤。滤液减压浓缩后，残留物通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得棕色油状中间体A39-1(400mg,32％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.15(d,J＝7.2Hz,1H),7.08-6.96(m,1H),6.74(d,J＝7.6Hz,1H),3.54(t,J＝8.0Hz,2H),3.23(t,J＝8.0Hz,2H),1.33(s,12H).
2)中间体A39-2的合成
将中间体A39-1(510mg,2.1mmol)，3-溴-1-甲基-1,2,4-三唑(335mg,2.1mmol)，无水磷酸钾(1.1g,5.3mmol)，Pd(dppf)Cl2(77mg,0.10mmol)依次混悬于1,4-二氧六环/水(20mL/2mL)混合溶剂中。于100℃下氮气环境中搅拌过夜，冷至室温，过滤。滤液减压浓缩后，残留物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝50/1)纯化，得棕色固体中间体A39-2(120mg,29％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.06(s,1H),7.46(d,J＝7.2Hz,1H),7.15-7.04(m,1H),6.68(d,J＝7.6Hz,1H),3.97(s,3H),3.61(t,J＝8.0Hz,2H),3.45(t,J＝8.0Hz,2H).
3)中间体A39-3的合成
将中间体A39-2(100mg,0.50mmol)，A16-1(123mg,0.60mmol)溶于干燥的四氢呋喃(20mL)中。于氮气环境，冰水浴下逐滴加入LiHMDS(2.0mL,2.0mmol)。常温搅拌3小时后，加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应。水相用乙酸乙酯萃取(10mL×3)后合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝30/1)纯化，得黄色固体中间体A39-3(100mg,54％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.66(s,1H),8.09(s,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.33(s,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),6.52(s,1H),3.99(s,3H),3.95(t,J＝8.0Hz,2H),3.57(t,J＝8.0Hz,2H),2.87(d,J＝4.4Hz,3H).
4)终产物A39的合成
将中间体A39-3(37mg,0.10mmol)，环丙甲酰胺(11mg,0.13mmol)，碳酸铯(65mg.0.20mmol)，Xantphos(12mg,0.020mmol)，Pd2(dba)3(9.2mg,0.010mmol)依次悬浮于干燥的1,4-二氧六环(3mL)。氮气排空后，于微波反应器中130℃搅拌1.5小时。冷至室温后，过滤，滤液浓缩，残留物通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得油状粗品，再用乙酸乙酯/乙醚(5mL/5mL)打浆5小时，过滤，得白色固体终产物A39(13mg,31％)。
表1.化合物A1-A39的解析结构和波谱数据
Figure BDA0003113518150000491
Figure BDA0003113518150000501
Figure BDA0003113518150000511
Figure BDA0003113518150000521
Figure BDA0003113518150000531
Figure BDA0003113518150000541
实施例35
本实施例对化合物A2、A3、A6、A8、A9、A14、A15、A16和A24进行激酶竞争性结合能力测试。
在试验中，激酶标记的T7噬菌体菌株是在来自BL21菌株的大肠杆菌宿主中制备的。将大肠杆菌培养至对数期，用T7噬菌体感染，32℃振荡培养至裂解。裂解液离心并过滤以去除细胞碎片。其余激酶在HEK-293细胞中产生，随后用DNA标记进行qPCR检测。链霉亲和素包被的磁珠用生物素化的小分子配体在室温下处理30分钟，以生成亲和力树脂用于激酶分析。用过量的生物素阻断配体珠，用阻断缓冲液(SeaBlock(Pierce)，1％BSA,0.05％Tween 20,1mM DTT)清洗，去除未结合的配体，减少非特异性结合。通过结合激酶、配体亲和珠，并在1x Binding buffer(20％SeaBlock,0.17x PBS,0.05％Tween 20,6mM DTT)中测试化合物来组装结合反应。试验化合物以111×原液准备在100％DMSO中。使用11点3倍化合物稀释系列和3个DMSO控制点确定Kds。所有用于Kd测量的化合物均通过声学转移(非接触式分布)分布在100％DMSO中。然后将化合物直接稀释到测定物中，最终浓度为0.9％。所有反应均在384聚丙烯孔板上进行，体积均为0.02mL。实验板在室温下振荡孵育1小时，用洗涤液(1倍PBS,0.05％Tween 20)清洗亲和珠。随后亲和珠重新悬浮在洗脱缓冲液中(1x PBS,0.05％吐温20,0.5μM non-biotinylated亲和配体)，在室温下摇动孵育30分钟，用qPCR法测定洗脱液中的激酶浓度。
结合常数(Kds)用希尔方程计算标准剂量-响应曲线，结果如表2所示。
Figure BDA0003113518150000542
表2.化合物与TYK2 JH2和JAK1 JH1的竞争性结合效果
Figure BDA0003113518150000543
结论：如表2和图1所示，本发明的化合物A2、A3、A6、A8、A9、A14、A15、A16和A24与TYK2伪激酶结构域有较强的亲和力，与JAK1激酶结构域的亲和力较弱，具有较好的选择性。化合物A35与TYK2伪激酶结构域和JAK1激酶结构域结合能力均较弱。
实施例36蛋白质印迹分析
实验步骤：
1.将Jurkat细胞(100万/mL，2mL)加入到六孔板中。
2.加入Tyk2化合物(10μL)预处理2小时。
3.加入IFN-α(100ng/mL)处理15分钟。
4.用EP管收集细胞，离心(13000r)1分钟，每管加入预冷的PBS(1mL)清洗一遍，随后移除PBS。每管细胞加入50细胞裂解液(由20mM pH 7.4的Tris-HCl、150mM NaCl、10％甘油、1mM Na3VO4、1％Triton X-100、25mMβ-磷酸甘油和0.1mM PMSF配制)，在冰上静置20分钟，然后离心(13000r，4℃)20分钟，收集上清液。
5.利用蛋白裂解液通过BSA试剂盒检测蛋白浓度，定量为2μg/μL。
6.配置浓度8％的蛋白胶，每孔加入20μL的蛋白样品，80V跑胶45分钟，待蛋白marker分离后，200V跑胶直到所需要的蛋白条带分离。
7.400mA，90分钟，转膜。
8.1:1000配置需要的抗体，一抗摇床孵育2小时，随后用PBST溶液摇床清洗8min，重复3遍。
9.避光摇床孵育二抗(1:10000稀释)1.5h，随后用PBST溶液摇床清洗8分钟，重复3遍。
10.显影。
结论：如图2所示，本发明的化合物A2、A3、A6、A8、A9和A14可有效抑制TYK2蛋白的磷酸化。
实施例37双荧光素酶实验
实验步骤：
1.将L929 ISRE细胞(5000个/孔)种在96孔板上，室温孵育过夜。
2.加入不同浓度(10nM,100nM,1000nM)的待测化合物预处理细胞2小时。
3.加入IFN-α(100ng/mL)处理6小时。
4.移除上层培养基，加入PBS(100μL)洗涤，随后移除PBS。
5.每孔中加入PLB裂解液(50μL)，摇床震荡15分钟。
6.取PLB裂解液(30μL)转到新的96孔白板中，加入LAR II试剂(LAR II)，然后迅速用洗板仪读取450nm的OD值。
7.加入Stop&Glo试剂(30μL)，然后迅速用洗板仪读取450nm的OD值。
8.最终结果为步骤6的OD值除以步骤7的OD值。
表3.化合物对TYK2的抑制效果
Figure BDA0003113518150000561
注：“\”表示未经测试。
结论：如表3和图3所示，本发明的化合物A9、A23、A25、A26、A29、A30和A32对TYK2抑制效果较好。
实施例38化合物Caco-2测试
实验步骤：
1.37℃预热HBSS缓冲液。
2.从-20℃取化合物，超声几分钟(不少于1分钟)。
3.溶剂准备：
给体缓冲液溶液：
A-B方向：
配制HBSS缓冲液与0.3％DMSO和5μM LY(Lucifer Yellow，荧光黄)：将150μL DMSO和50μL LY(5mM)加入到50mL HBSS缓冲液中(pH7.4)。
HBSS缓冲液与0.1％DMSO和5μM LY：将50μL DMSO和50μL LY(5mM)加入到50mLHBSS缓冲液中(pH7.4)。
B-A方向：
HBSS缓冲液与0.3％DMSO：将150μL DMSO加入到50mL HBSS缓冲液中(pH7.4)。
HBSS缓冲液与0.1％DMSO：将50μL DMSO加入到50mL HBSS缓冲液中(pH7.4)
3.2.受体缓冲液溶液：
A-B方向：准备HBSS缓冲0.4％DMSO:200μL DMSO溶液添加到50毫升HBS缓冲液中(pH7.4)。
B-A方向：准备HBSS缓冲液与0.4％DMSO和5μM LY：将200μL DMSO和50μL LY(5mM)加入到50mL HBSS缓冲液。
准备供体溶液
Figure BDA0003113518150000571
4.计算TEER：将细胞培养板从培养箱中取出，用HBSS缓冲液清洗细胞单层，然后在Rm温度下测量TEER值。
5.离心：在将化合物溶液加入供体室之前离心(4000rpm)5min。
6.给药：按下表所列体积添加溶液(确保能够额外取100μL供体样品作为T0备用)。
添加溶液体积
位置 添加方向 添加体积 最终体积
顶端 A--B(供体室) 600μL A-B供体溶液(100μL用于LY测量，100μL用于备份) 400μL
基侧板 A--B(受体室) 800μL 0.4％DMSO HBSS 800μL
基侧板 B--A(供体室) 900μL B-A供体溶液(100μL用于备份) 800μL
顶端 B--A(受体室) 500μL 0.4％DMSO HBSS+LY(100μL用于LY测量) 400μL
7.顶端LYT0样品：确定在顶端室LY浓度，从顶端取100μL样品室到不透明板上作为LYT0。
8.预热：将顶端和基侧板在37℃下预热约5分钟，然后将顶端板放置到基侧板上开始转运。
9.孵育：保持板在37℃下孵育90分钟。
10.准备标准曲线
准备300μM(20×)化合物溶液：将6μL样品原液加入到194μL的甲醇/水(1:1)溶液中。
用甲醇：水(1:1)配置实验溶液
化合物溶液(μM) 溶液(μL) MeOH/H<sub>2</sub>O(μL) 最终溶液(μM)
300 100 400 → 60
60 100 200 → 20
20 100 400 → 4
4 100 400 → 0.8
0.8 100 300 → 0.2
0.2 100 100 → 0.1
准备1×溶液：3μL(20×)+57μL of 0.4％DMSO HBSS+60μL ACN与IS(欧沙美或丙咪嗪)---120μL(1×)。
11.转运终止：孵育90分钟后将顶端板与基侧板分离。
12.测量LY：从基侧板上取出100μL样品到不透明板中。
13.通过荧光计测量LYT0-LYT90的浓度。
14.用0.4％DMSO HBSS稀释供体或接受者样品，然后与具有IS的乙腈(欧沙美或丙咪嗪)混合。
表4.杂环化合物Caco-2测试结果
Figure BDA0003113518150000581
结论：本发明化合物A9具有较好的渗透性，没有外排。

Claims (12)

1.具有式(I)结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体：
Figure FDA0003113518140000011
其中，
n选自0、1、2和3；
X1选自N和CH；
环A选自C6-10芳基和5至10元杂芳基；
R1选自氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和NH(C1-6烷基)，所述C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和NH(C1-6烷基)各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基和C1-3烷基中的一个或多个取代基所取代；
R2选自烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、NRcRb、C(O)Ra、C(O)NRcRb、S(O)Ra、S(O)2Ra、C(O)ORa、NRdC(O)Ra、NRdC(O)NRcRb、NRdS(O)Ra、NRdS(O)2Ra、NRdS(O)NRbRc、NRdS(O)2NRbRc和NRdC(O)ORa，其中所述烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的杂环烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C3-6环烷基、O(C1-6烷基)、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
若存在，每一个R4各自独立地选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、巯基、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、O(C1-6烷基)、O(C1-6氘代烷基)、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、P(O)R5R6、C6-10芳基和C5-10杂芳基，所述C1-6烷基、C1-6氘代烷基、O(C1-6烷基)、O(C1-6氘代烷基)、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C6-10芳基和C5-10杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基和C1-3烷基中的一个或多个取代基所取代；
若存在，R5和R6各自独立地选自C1-3烷基，所述C1-3烷基被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；或者R5和R6与它们相连的磷原子一起形成5至6元杂环烷基，所述5至6元杂环烷基被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
R8选自氢和C1-6烷基；或者R8和R4与环A一起形成5至10元杂环；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、取代或未被取代的环烷基、取代或未被取代的杂环烷基、取代或未被取代的芳基和取代或未被取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者任意两个相邻或不相邻的Ra、Rb、Rc和Rd连接成一个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
X1为CH。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于，所述化合物具有式(II)结构：
Figure FDA0003113518140000021
其中，
R1、R2和R3如权利要求1所述；
R5和R6各自独立地选自C1-3烷基，所述C1-3烷基被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；或者R5和R6与它们相连的磷原子一起形成5至6元杂环烷基，所述5至6元杂环烷基被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代；
R7选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C3-6环烷基、O(C1-6烷基)、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于，所述化合物具有式(III)结构：
Figure FDA0003113518140000022
其中，
R1、R2和R3如权利要求1所述；
R7选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C3-6环烷基、O(C1-6烷基)、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代。
5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于，所述化合物具有式(IV)结构：
Figure FDA0003113518140000023
其中，
n为1或2；
R1、R2和R3如权利要求1所述；
环A选自下列基团：
Figure FDA0003113518140000031
R7选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、C3-6环烷基、O(C1-6烷基)、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、C2-6烯基和C2-6炔基，所述C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基和C2-6炔基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基和羟基中的一个或多个取代基所取代。
6.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
R1选自氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基和NH(C1-6烷基)。
7.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
R2选自C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、NRcRb、C(O)Ra、C(O)NRcRb、S(O)Ra、S(O)2Ra、C(O)ORa、NRdC(O)Ra、NRdC(O)NRcRb、NRdS(O)Ra、NRdS(O)2Ra、NRdS(O)NRbRc、NRdS(O)2NRbRc和NRdC(O)ORa，其中所述C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-3烯基、C2-3炔基、取代或未被取代的C3-6环烷基、取代或未被取代的3至6元杂环烷基、取代或未被取代的C6-10芳基和取代或未被取代的5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ra、Rb、Rc和Rd各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基，其中所述C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基各自独立地被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、取代或未被取代的C3-6环烷基、取代或未被取代的3至6元杂环烷基、取代或未被取代的C6-10芳基和取代或未被取代的5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或者任意两个相邻或不相邻的Ra、Rb、Rc和Rd连接成一个C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基或5至10元杂芳基，其中所述C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基或5至10元杂芳基被选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、C6-10芳基和5至10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
8.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体，其特征在于：
R2为被1-3个R11取代或未被取代的下列基团：
Figure FDA0003113518140000041
R11选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、C1-3烷基和C1-3烷氧基。
9.下列化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体：
Figure FDA0003113518140000042
Figure FDA0003113518140000051
Figure FDA0003113518140000061
10.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物或异构体。
11.一种组合物，其包含根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体或者根据权利要求10所述的一种药物组合物以及抗自身免疫性/炎症疾病药物、抗肿瘤/癌症药物、抗过敏药物、抗移植排斥性药物、抗神经退行性疾病药物、抗哮喘和其他阻塞性气道疾病药物中的一种或几种。
12.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、溶剂化物、前药、同位素标记物、异构体，或者根据权利要求10或11所述的组合物在制备通过抑制TYK2治疗疾病和/或病症的药物中的应用，其中所述疾病和/或病症包括自身免疫性疾病或炎性疾病，癌症/肿瘤，过敏，移植排斥，神经退行性疾病，哮喘和其他阻塞性气道疾病；
所述自身免疫性疾病或炎性疾病包括肠炎，皮肤病，眼疾，关节炎，桥本氏甲状腺炎，自身免疫性溶血性贫血，自身免疫性萎缩性胃炎，自身免疫性脑脊髓炎，Goodpasture病，自身免疫性血小板减少症，交感性眼肌炎，肌炎，原发性胆汁性肝硬化，肝炎，原发性硬化性胆管炎，慢性浸润性肝炎，非酒精性脂肪肝疾病，非酒精性脂肪性肝炎，溃疡性结肠炎，膜性肾小球病，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，银屑病关节炎，多发性关节炎皮肌炎，I型干扰素疾病(包括爱卡迪尔-古特雷斯综合征)和其它过度表达I型干扰素引起的全身性硬化症，孟德尔病，结节性多发性动脉炎，多发性硬化症，复发性多发性硬化症，原发性进行性多发性硬化，继发性进行性多发性硬化和大疱性天疱疮，科根氏综合症，强直性脊柱炎，韦格纳肉芽肿病，自身免疫性脱发，糖尿病和甲状腺炎；
所述肠炎包括克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，炎性肠病，乳糜泻，直肠炎，嗜酸性肠胃炎和肥大细胞增多症；
所述皮肤病包括特应性皮炎，湿疹，牛皮癣，硬皮病，瘙痒或其他瘙痒症状，白癜风和脱发；
所述眼疾包括角膜结膜炎，葡萄膜炎(包括与白塞氏病相关的葡萄膜炎和由晶状体引起的葡萄膜炎)，角膜炎，疱疹性角膜炎，圆锥角膜，肌营养不良性上皮角膜炎，角膜白细胞减少症，前葡萄膜炎，巩膜炎，Mooren's Graves眼病，Vogt-Koyanagi-Harada综合征，干燥性角膜结膜炎，水泡，虹膜睫状体虹膜结节病，内分泌性眼病，交感性眼炎，过敏性结膜炎和眼新血管形成；
所述糖尿病包括I型糖尿病和糖尿病并发症；
所述癌症/肿瘤包括消化道/胃肠道癌，结肠癌症，肝癌，皮肤癌(包括肥大细胞瘤和鳞状细胞癌)，乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，淋巴瘤，白血病(包括急性髓样白血病和慢性粒细胞性白血病)，肾癌，肺癌，肌肉癌，骨癌，膀胱癌，脑癌，黑色素瘤(包括口腔和转移性黑色素瘤)，卡波济肉瘤(包括多发性骨髓瘤)，骨髓增生疾病，增生性糖尿病视网膜病变和与血管增生相关的疾病/肿瘤；
所述神经退行性疾病包括运动神经元疾病，阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，肌萎缩性侧索硬化症，亨廷顿氏病，脑缺血；由外伤，损伤，谷氨酸神经毒性或缺氧引起的神经退行性疾病；中风，心肌缺血，肾缺血，心脏病，心脏肥大，动脉粥样硬化和动脉硬化，器官缺氧或血小板聚集的缺血/再灌注损伤；
所述过敏反应包括哺乳动物的变应性皮炎(包括马的过敏性疾病，如叮咬过敏)，夏季湿疹，马蹄铁发痒，痉挛，气道发炎，反复气道阻塞，气道高反应性和慢性阻塞性肺疾病；
所述哮喘和其他阻塞性气道疾病包括慢性或过度哮喘，延迟性哮喘，支气管炎，支气管哮喘，过敏性哮喘，内源性哮喘，外源性哮喘和多灰尘的哮喘；
所述移植排斥包括胰岛移植排斥，骨髓移植排斥反应，移植物抗宿主疾病，器官和细胞移植排斥反应(例如骨髓，软骨，角膜，心脏，椎间盘，胰岛，肾脏，四肢，肝脏，肺，肌肉，成肌细胞，神经，胰腺，皮肤，小肠或气管)以及异种移植。
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