CN115448910A - 一种哒嗪类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种哒嗪类衍生物抑制剂、其制备方法和应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其在制备TYK2抑制剂药物中的应用。
Figure DDA0003879812270000011

Description

一种哒嗪类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
本发明是中国专利申请号为202080001485.X，发明名称为“一种哒嗪类衍生物抑制剂、其制备方法和应用”，国际申请日为2020年1月20日的进入中国的PCT专利申请的分案申请。
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种哒嗪类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
Janus激酶(JAK)是一种胞内非受体酪氨酸激酶，介导各种细胞因子的信号传导和激活。JAK激酶家族分为JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四个亚型，各亚型分别介导不同类型的细胞因子信号通路，JAK-1、JAK-2和TYK-2在人体各组织细胞中均有表达，JAK-3主要表达于各造血组织细胞中。细胞因子受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但受体胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。当细胞因子受体与其配体结合后，激活受体偶联的JAKs，进而使受体被磷酸化，磷酸化的酪氨酸位点可与含有SH2结构域的STAT蛋白结合，从而使STAT被募集到受体并通过JAKs磷酸化，随后磷酸酪氨酸介导STAT二聚化，激活的STAT二聚体转移到细胞核内并激活其靶点基因转录，进而调控多种细胞的生长、活化、分化等多种功能。
TYK2是JAK家族最早发现的一个亚型，介导IFN-α、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23等细胞因子的功能，研究表明TYK2缺失突变能有效抑制过敏、自身免疫和炎症等免疫性疾病的发生。IL-23在银屑病的发生发展过程中起着至关重要的作用，最新研究表明银屑病的发病机理是内源性未知抗原激活抗原递呈细胞APC分泌IL-23，IL-23激活Th17细胞而分泌IL-17等细胞因子，诱发角质细胞分化分裂和分泌IL-23，进一步刺激炎症和角质细胞增殖产生银屑病。TYK2和JAK2共同介导IL-23的下游信号通路，抑制JAK2会导致贫血和其它血液相关副作用，因此靶向TYK2是抑制IL-23信号通路是治疗银屑病的良好策略。
早期的TYK2抑制剂如Tofacitinib等都属于JAK非选择性抑制剂，是首个口服JAK抑制剂，对JAK1、2、3亚型均有显著的抑制活性。对其它亚型如JAK1、JAK2和JAK3的活性抑制增加了tofacitinib的疗效，但同时也带来了较为严重的副作用，不良反应包括感染、结核、肿瘤、贫血、肝损伤及胆固醇增加等。由于JAK2活性与红系细胞分化以及脂代谢过程相关，上述贫血等部分不良反应被认为可能与Tofacitinib对JAK-2选择性不足相关，是该药物的非选择性抑制引起的。目前还没有TYK2选择性抑制剂上市，早期JAK抑制剂主要是竞争激酶结构域与ATP的结合而发挥作用，因此普遍存在选择性不高的问题。
介于JAK非选择性抑制剂的良好疗效和多种靶点相关性严重副作用，开发一种安全性更高的TYK2选择性抑制剂药物用于银屑病等炎症性疾病的治疗具有巨大临床应用潜力。BMS国际申请WO2015069310A1和WO2018081488A1报道了TYK2选择性抑制剂，其研发的BMS-986165目前临床二期取得良好疗效并进入三期临床研究，体现了TYK2选择性抑制剂的优势，具有重大的临床应用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
Figure BDA0003879812250000021
其中：
R选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORaa、-SRaa、-C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb或-NRaaS(O)m1Rbb；
R1选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-Raa、-(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaS(O)m1Rbb、-NRaaCRbb＝NRcc、-NRaaCRbb＝CRccRdd、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaC(O)C(O)Raa或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-Raa、-C(O)Raa、-(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaS(O)m1Rbb、-NRaaCRbb＝NRcc、-NRaaCRbb＝CRccRdd、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、烯基或炔基；
R4、R5、R6和R7存在或不存在，存在时选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb或-NRaaS(O)m1Rbb；
或者，R4和R6或R6和R7链接形成一个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Raa、Rbb、Rcc和Rdd各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个相邻或者不相邻的Raa、Rbb、Rcc和Rdd链接形成一个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
x为0、1、2或3的整数；
m1为0、1或2的整数；且
n1为0、1、2、3、4或5的整数。
优选的方案为：R选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、卤素、氨基、巯基、-ORaa、-SRaa、-S(O)m1Raa或-NRaaRbb，优选氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氟、氯、溴、-ORaa、-SRaa、-S(O)m1Raa或-NRaaRbb，更优选氢、甲基、乙基、丙基、FCH2-、F2CH-、F3C-、ClCH2-、Cl2CH-、Cl3C-、CH3O-、CH3CH2O-、CH3CH2CH2O-、FCH2O-、F2CHO-、F3CO-、氟、氯、-ORaa、-SRaa、-S(O)m1Raa或-NRaaRbb，进一步优选CH3O-、(CH3)2N-、CH3S-、F3CO-、F2HCO-、F-或CH3S(O)2-；
其中，Raa或Rbb各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基或3-7元杂环基，优选氢、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、氰基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基或含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基，更优选氢、甲基、乙基、-CD3、-CD2CD3、丙基、羟甲基、羟乙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、FCH2-、F2CH-、F3C-、氰基、环丙基、环丁基、环己基、环氧乙基、环氧丙基、环氧丁基、环氧戊基、四氢吡咯基或哌啶基；进一步优选氢、甲基、乙基、丙基、环丙基或环丁基；
R1选自C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-12芳基、3-7元杂芳基、-NRcC(O)Rd、-NRcC(O)NRdRe、-NRcS(O)m1Rd、-NRcCRd＝NRe、-NRcCRd＝CReRf、-NRcC(O)ORd、-(CH2)n1S(O)m1Rc、-(CH2)n1NRcC(O)C(O)Rg或-(CH2)n1NRcS(O)m1Rd、-NRcCRdReRf、-NRcC(S)Rd、-OC＝ONRcRd或-CReRfC＝ONRcRd，优选C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、3-6元杂芳基、-NRcC(O)Rd、-NRcC(O)NRdRe、-NRcS(O)m1Rd、-NRcCRd＝NRe、-NRcCRd＝CReRf、-NRcC(O)ORd、-(CH2)n1S(O)m1Rc、
-(CH2)n1NRcC(O)C(O)Rg或-(CH2)n1NRcS(O)m1Rd、-NRcCRdReRf、-NRcC(S)Rd、-OC＝ONRcRd或-CReRfC＝ONRcRd，更优选C3-6环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基、苯基、萘基、含1-3个N、O或S原子的3-6元杂芳基、-NRcC(O)Rd、-NRcC(O)NRdRe、-NRcS(O)m1Rd、-NRcCRd＝NRe、-NRcCRd＝CReRf、-NRcC(O)ORd、-(CH2)n1S(O)m1Rc、-(CH2)n1NRcC(O)C(O)Rg或-(CH2)n1NRcS(O)m1Rd、-NRcCRdReRf、-NRcC(S)Rd、-OC＝ONRcRd或–CReRfC＝ONRcRd，进一步优选
Figure BDA0003879812250000041
Figure BDA0003879812250000051
Rc、Rd、Re、Rf或Rg各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和3-7元杂芳基，优选氢、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、氟、氯、溴、氰基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基、C6-10芳基和含1-3个N、O或S原子的3-6元杂芳基，更优选氢、甲基、乙基、-CD3、-CD2CD3、丙基、羟甲基、羟乙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、FCH2-、F2CH-、F3C-、氰基、氟、氯、CH3O-、CH3CH2O-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
Figure BDA0003879812250000052
Figure BDA0003879812250000053
Figure BDA0003879812250000061
进一步优选氢、甲基、乙基、-CD3、-CD2CD3、丙基、羟甲基、羟乙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、FCH2-、F2CH-、F3C-、氰基、氟、氯、CH3O-、CH3CH2O-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
Figure BDA0003879812250000062
Figure BDA0003879812250000063
或者，任意两个相邻或者不相邻的Rc、Rd、Re或Rf链接形成一个C3-7环烷基、3-7元杂环基、芳基和3-7元杂芳基，优选C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和3-6元杂芳基，更优选C3-6环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基、C6-10芳基和含1-2个N、O或S原子的3-6元杂芳基，进一步优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
Figure BDA0003879812250000064
Figure BDA0003879812250000065
Figure BDA0003879812250000066
更进一步优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
Figure BDA0003879812250000067
Figure BDA0003879812250000071
R2选自C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-12芳基、3-7元杂芳基、C1-6羟烷基、-C(O)Rhh、-(CH2)n1ORii、-(CH2)n1NRhhRii、-NRhhC(O)Rii、-NRhhC(O)NRiiRjj、-C(O)NRhhRii、-NRhhS(O)m1Rii、-NRhhCRii＝NRjj、-NRhhCRii＝CRjjRkk、-(CH2)n1S(O)m1NRhhRii、-(CH2)n1C(O)Rhh、-NRhhC(O)ORii、-(CH2)n1S(O)m1Rhh或-(CH2)n1NRhhS(O)m1Rii，其中所述的C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-12芳基或3-7元杂芳基，任选被氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-6环烷基中的一个或多个取代基取代；优选C3-6环烷基、取代或未取代的3-6元杂环基、C6-10芳基、取代或未取代的3-6元杂芳基、C1-3羟烷基、-C(O)Rhh、-(CH2)n1ORii、-(CH2)n1NRhhRii、-NRhhC(O)Rii、-NRhhC(O)NRiiRjj、-C(O)NRhhRii、-NRhhS(O)m1Rii、-NRhhCRii＝NRjj、-NRhhCRii＝CRjjRkk、-(CH2)n1S(O)m1NRhhRii、-(CH2)n1C(O)Rhh、-NRhhC(O)ORii、-(CH2)n1S(O)m1Rhh或-(CH2)n1NRhhS(O)m1Rii，其中所述的C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-12芳基或3-7元杂芳基，任选被氢、氘、氟、氯、溴、C1-3烷基或C3-5环烷基中的一个或多个取代基取代；更优选C3-6环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基、苯基、萘基、含1-3个N、O或S原子的3-6元杂芳基、C1-3羟烷基、-C(O)Rhh、-(CH2)n1ORii、-(CH2)n1NRhhRii、-C(O)NRhhRii、-(CH2)n1S(O)m1NRhhRii、-(CH2)n1C(O)Rhh、-(CH2)n1S(O)m1Rhh或-(CH2)n1NRhhS(O)m1Rii，其中所述的C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-12芳基或3-7元杂芳基，任选被氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、环丙基、环戊基或环己基中的一个或多个取代基取代；进一步优选HOCH2-、HOCH2CH2-、HOCH2C(O)-、CH3NHC(O)-、D3CNHC(O)-、CH3NHS(O)2-、D3CNHS(O)2-、
Figure BDA0003879812250000072
Rhh、Rii、Rjj或Rkk各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，优选氢、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、氟、氯、溴、氰基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基或含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基，更优选氢、氘、甲基、乙基、-CD3、-CD2CD3、丙基、羟甲基、羟乙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、FCH2-、F2CH-、F3C-、氰基、氟、氯、CH3O-、CH3CH2O-、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧丙基、环氧丁基、环氧戊基、环氧己基、四氢吡咯基或哌啶基；
R3选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氟、氯、溴、氨基、巯基、硝基、羟基或氰基，优选氢、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、氟、氯、溴、氨基、巯基、硝基、羟基或氰基，更优选氢、氘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、羟基或氰基；
R4、R5、R6和R7存在或不存在，存在时选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氟、氯、溴、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、芳基、3-7元杂芳基、-(CH2)n1Rll、-(CH2)n1ORll、-SRll、-(CH2)n1C(O)Rll、-C(O)ORll、-S(O)m1Rll、-NRllRmm、-C(O)NRllRmm、-NRllC(O)Rmm或-NRllS(O)m1Rmm，优选氢、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、氟、氯、溴、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基、C6-12芳基、含1-3个N、O或S原子的3-6元杂芳基、-(CH2)n1Rll、-(CH2)n1ORll、-SRll、-(CH2)n1C(O)Rll、-C(O)ORll、-S(O)m1Rll、-NRllRmm、-C(O)NRllRmm、-NRllC(O)Rmm或-NRllS(O)m1Rmm，更优选氢、氘、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、氟、氯、溴、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、氧代基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基、C6-10芳基、含1-3个N、O或S原子的3-6元杂芳基、-(CH2)n1Rll、-(CH2)n1ORll或-NRllRmm，进一步优选氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、(CH3)3C-、CF3CH2-、氟、氯、环丙基、环丁基、环戊基、环丁基、乙烯基、CH2＝CHCH2-、乙炔基、
Figure BDA0003879812250000081
氰基、CNCH2-、CNCH2CH2-、CH3OCH2-、CH3OCH2CH2-、CF3C(CH3)2-、
Figure BDA0003879812250000082
Figure BDA0003879812250000083
Rll或Rmm各自独立地选自氢、氘、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、卤素、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，优选氢、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、氟、氯、溴、氰基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基或含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基，更优选氢、氘、甲基、乙基、-CD3、-CD2CD3、丙基、羟甲基、羟乙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、FCH2-、F2CH-、F3C-、氰基、氟、氯、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧丙基、环氧丁基、环氧戊基、环氧己基、四氢吡咯基或哌啶基；
或者，R4和R6或R6和R7链接形成一个杂环基或杂芳基，其中所述的杂环基或杂芳基，任选被氢、氘、卤素、C1-6烷基或C3-6环烷基中的一个或多个取代基取代；优选3-6元杂环基或3-7元杂芳基，其中所述的杂环基或杂芳基，任选被氢、氘、氟、氯、溴、C1-3烷基或C3-5环烷基中的一个或多个取代基取代；更优选含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基或含1-3个N、O或S原子的3-7元杂芳基，其中所述的杂环基或杂芳基，任选被氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、环丙基、环戊基或环己基中的一个或多个取代基取代；进一步优选
Figure BDA0003879812250000091
任选的条件是，式I化合物不是
Figure BDA0003879812250000092
Figure BDA0003879812250000093
Figure BDA0003879812250000101
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，所述通式(I)进一步如通式(II)所示：
Figure BDA0003879812250000102
其中：
R～R6和x如通式(I)所述。
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，所述通式(I)进一步如通式(III)所示：
Figure BDA0003879812250000103
其中：
R、R1、R3～R6和x如通式(I)所述。
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，所述通式(I)进一步如通式(IV)所示：
Figure BDA0003879812250000111
其中：
环A选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选杂芳基；
R8选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤素、氰基、硝基、卤代烷基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、卤素、氨基、氰基、烷基、卤代烷基或环烷基；
y为0、1、2或3；
R、R1、R3～R6和x如通式(I)所述。优选的方案为：环A选自C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-12芳基或3-7元杂芳基，优选C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或3-6元杂芳基，更优选C3-6环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基、苯基、萘基或含1-3个N、O或S原子的3-6元杂芳基，进一步优选
Figure BDA0003879812250000112
Figure BDA0003879812250000113
Figure BDA0003879812250000121
更进一步优选
Figure BDA0003879812250000122
Figure BDA0003879812250000123
R8选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-6卤代烷基、羟基、氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-12芳基和3-7元杂芳基，优选氢、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-3卤代烷基、羟基、氨基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基、C6-10芳基和含1-3个N、O或S原子的3-6元杂芳基，更优选氢、氘、甲基、乙基、丙基、氯取代甲基、氯取代乙基、氟取代甲基、氟取代乙基、氟、氯、溴、氰基、硝基、、羟基、氨基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
Figure BDA0003879812250000124
Figure BDA0003879812250000125
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，所述通式(I)进一步如通式(V)所示：
Figure BDA0003879812250000126
其中：
R9选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤素、氰基、硝基、卤代烷基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb或-NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、卤代烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R、R3～R6、Raa、Rbb和x如通式(I)所述。
优选的方案为：R9选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-6卤代烷基、羟基、氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-12芳基或3-7元杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb或-NRaaS(O)m1Rbb，优选氢、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-3卤代烷基、羟基、氨基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或3-6元杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb或-NRaaS(O)m1Rbb，更优选氢、氘、羟基取代的C1-3烷基、C1-3环烷基取代的C1-3烷基、羟基取代的C1-3氘代烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-3卤代烷基、羟基、C3-6环烷基取代的氨基、卤素取代的C2-5烯基、卤素取代的C2-5炔基、卤素取代的C3-6环烷基、C1-3烷基取代的C3-6环烷基、氰基取代的C3-6环烷基、C1-3烷氧基取代的C3-6环烷基、C1-3卤代烷基取代的C3-6环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-7元杂环基、苯基、萘基或含1-3个N、O或S原子的3-7元杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)Raa或-NRaaRbb，更进一步优选
Figure BDA0003879812250000131
Figure BDA0003879812250000132
Raa或Rbb独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、卤素、氰基、硝基、C1-6卤代烷基、羟基、氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-12芳基或3-7元杂芳基，优选氢、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-3卤代烷基、羟基、氨基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的3-7元杂芳基，更优选氢、甲基、乙基、丙基、氟、氯、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基或联苯基；
m1为0、1、2或3；
n1为0、1、2或3。
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，所述通式(I)进一步如通式(VI)所示：
Figure BDA0003879812250000141
其中：
环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选杂芳基；
R10选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤素、氰基、硝基、卤代烷基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、卤素、氨基、氰基、烷基、卤代烷基或环烷基；
z为0、1、2或3；
R、R3～R6和x如通式(I)所述。优选的方案为：环B选自C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-12芳基或3-7元杂芳基，优选C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或3-6元杂芳基，更优选C3-6环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基、苯基、萘基或含1-3个N、O或S原子的3-6元杂芳基，进一步优选
Figure BDA0003879812250000142
Figure BDA0003879812250000143
Figure BDA0003879812250000144
更进一步优选
Figure BDA0003879812250000145
Figure BDA0003879812250000146
R10选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-6卤代烷基、羟基、氨基、烯基、炔基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-12芳基和3-7元杂芳基，优选氢、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-3卤代烷基、羟基、氨基、烯基、炔基、C3-6环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的3-6元杂芳基，更优选氢、甲基、乙基、丙基、氟、氯、羟基、氨基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，所述通式(I)进一步如通式(VII)所示：
Figure BDA0003879812250000151
其中：
M为S、NRcc或CRccRdd；
R11选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤素、氰基、硝基、卤代烷基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘代烷基、氘、烷基、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、卤素、氨基、氰基、烷基、卤代烷基或环烷基；
Rcc和Rdd各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
或者Rcc和Rdd链接形成一个环烷基或杂环基，其中所述的环烷基或杂环基任选进一步被选自氘代烷基、氘、烷基、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R、R3～R6和x如通式(I)所述。
优选的方案为：M为S、NRcc或CRccRdd，优选S、NCH3、NOCH3、NCN、CH2、CHCH3或
Figure BDA0003879812250000152
R11选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、卤素、氰基、硝基、C1-6卤代烷基、羟基、氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基和3-8元杂芳基，优选氢、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、卤素、氨基、氰基、烷基、C1-3卤代烷基或C3-5环烷基，更优选甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氟、氯、溴、二氟甲基、二氟乙基、三氟甲基或三氟乙基；
Rcc和Rdd各自独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷氧基、氟、氯、溴、氰基、硝基、羟基、氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基或3-6元杂芳基，优选氢、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C1-3卤代烷氧基、氟、氯、溴、氰基、硝基、羟基、氨基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、含1-3个N、O或S的3-6元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S的3-6元杂芳基，更优选氢、甲基、乙基、丙基、氟、氯、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氨基、羟基或氰基；
或者Rcc和Rdd链接形成一个C3-6环烷基或3-6元杂环基，优选C3-6环烷基或含1-3个N、O或S的3-6元杂环基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
Figure BDA0003879812250000161
本发明还提供了一种优选方案，所述的通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步如通式(VIII)所示：
Figure BDA0003879812250000162
其中：
R3～R6和x如通式(I)所述。
优选的方案为，所述
R3选自氢、氘、氟、氯或溴，优选氢、氘或氟，更优选氢或氟；
R4选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基，任选进一步选自甲基、乙基、氟或氯中的一个或多个取代基所取代；优选C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基、3-5元杂环基，更优选C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-5元杂环基，进一步优选甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、
Figure BDA0003879812250000163
R5或R6各自独立地为氢或氘；
x为0、1、2或3。
本发明还提供了一种优选方案，任一项所述的各通式所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其中，
环A和环B选自如下基团：
Figure BDA0003879812250000171
本发明还提供了一种优选方案，任一项所述的各通式、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其中，
R选自氢、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-ORaa、-SRaa或-NRaaRbb；
R1选自3-8元杂环基、5-8元杂芳基、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(＝S)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)ORbb、-NRaaS(O)m1Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)C(O)Raa、-NRaaCRbb＝NRcc或-NRaaCRbb＝CRccRdd，其中所述的3-8元杂环基和5-8元杂芳基任选进一步被选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基和C3-8环烷基中的一个或多个取代基所取代；
R2选自3-8元杂环基、5-8元杂芳基、-C(O)Raa、-(CH2)n1ORaa、-C(O)NRaaRbb或-S(O)m1NRaaRbb，其中所述的3-8元杂环基和5-8元杂芳基任选进一步被选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和C3-8环烷基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R5选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R4和R6各自独立的选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基或-(CH2)n1Raa；优选氢、环丙基或
Figure BDA0003879812250000172
或者R4和R6链接形成一个C3-8环烷基；优选环戊烷基；
R7选自不存在、氢、卤素、氰基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
或者R6和R7链接形成一个C3-8环烷基；优选环戊烷基；
R8和R10各自独立的选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-8环烷基；
R9选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-C(O)ORaa、-NRaaRbb或-C(O)NRaaRbb，其中所述的C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8元杂环基任选进一步被选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-8元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R11选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、卤素、氰基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-8元杂芳基；
Raa、Rbb、Rcc和Rdd各自独立地选自氢、氘、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基或5-8元杂芳基，其中所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基和5-8元杂芳基任选进一步被选自氢、氘、C1-6烷基、卤素、羟基、氨基、氧代基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-8元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Rcc和Rdd链接形成一个C3-8环烷基，其中所述的C3-8环烷基任选进一步被选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代。
本发明还涉及一种技术方案，提供一种通式(IX)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0003879812250000181
其中：
环C选自如下基团：
Figure BDA0003879812250000182
R12独立地选自-ORee、-C(O)NReeRff、-(CH2)n1NReeRff或-S(O)m2NReeRff；
R17选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基或-(CH2)n1Raa；
Ree和Rff各自独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基或5-8元杂芳基，其中所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基和5-8元杂芳基任选进一步被选自氢、氘、C1-6烷基、卤素、羟基、氨基、氧代基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-8元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n1为0、1或2；
m2为0、1或2，且
q为0、1、2或3。
优选的方案为：
R12选自CD3NHC(O)-、CH3NHC(O)-、CH3NHS(O)2-、CH3O-、D3CNHS(O)2-、
Figure BDA0003879812250000191
R17选自氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-3卤代烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基或-(CH2)n1Raa，优选氢、卤素、氰基、C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、含1-3个氟、氯或溴原子取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元含1-3个N、O或S原子的杂环基或-(CH2)n1Raa，更优选氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、硫杂环丁基、硫杂环戊基、硫杂环己基、烯丙基、炔丙基、CF3CH2-、(CH3)2CF3C-、CN-、CNCH2-、CNCH2CH2-、
Figure BDA0003879812250000192
Raa选自烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、硝基、羟基、氰基、氨基、芳基或杂芳基，优选C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C1-6卤代烷氧基、硝基、羟基、氰基、氨基、C6-12芳基或3-12元杂芳基，更优选C1-3烷氧基、C1-3羟烷基、C1-3卤代烷氧基、硝基、羟基、氰基、氨基、C6-10芳基或5-8元杂芳基，进一步优选甲氧基、乙氧基、丙氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、含1-3个氟、氯或溴原子取代的C1-3烷氧基、硝基、羟基、氰基、氨基、芳基和含1-3个N、O或S原子的3-6元杂芳基；
n1为1或2。
本发明还涉及一种技术方案，提供一种通式(X)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0003879812250000201
其中：
R13和R14各自独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基或5-8元杂芳基；
R15选自3-8元杂环基、5-8元杂芳基、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(＝S)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)ORbb、-NRaaS(O)m1Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)C(O)Raa、-NRaaCRbb＝NRcc或-NRaaCRbb＝CRccRdd，其中所述的3-8元杂环基和5-8元杂芳基任选进一步被选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和C3-8环烷基中的一个或多个取代基所取代；
R16选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基或-(CH2)n1Raa；
Raa、Rbb、Rcc和Rdd各自独立地选自氢、氘、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基或5-8元杂芳基，其中所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基和5-8元杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、C1-6烷基、卤素、羟基、氨基、氧代基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-8元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n1为0、1或2；且
m1为0、1或2。
本发明还涉及一种技术方案，提供一种通式(XI)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure BDA0003879812250000211
其中：
R18选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基或-(CH2)n1Raa，优选氢、氘、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、氟、氯、溴、羟基、氰基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基或-(CH2)n1Raa，更优选氢、甲基、环丙基、
Figure BDA0003879812250000212
R19选自氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、羟基或氰基，优选氢、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、氟、氯、溴、氨基、羟基或氰基，更优选氢、氘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、羟基或氰基；
Raa选自氢、氘、氰基、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，优选氢、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、氟、氯、溴、氰基、C2-5烯基、C2-5炔基或C3-6环烷基，更优选氢、甲基、乙炔基或环丙基；
n1为0、1或2；
r为0、1、2或3。
本发明还涉及一种技术方案，一种制备通式(V)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，包含以下步骤，
Figure BDA0003879812250000213
通式(V-1)与通式(V-2)反应，得到通式(V-3)，通式(V-3)进一步反应得到与通式(V)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
其中：
X选自卤素；
R3～R6、R9和x如通式(V)所述。
本发明还涉及一种技术方案，一种制备所述的通式(V)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，其特征在于包含以下步骤，
Figure BDA0003879812250000221
通式(V-4)与通式(V-5)反应，得到通式(V-6)，通式(V-6)进一步与通式(V-2)反应，得到与通式(V)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
其中：
X选自卤素；
R3～R6、R9和x如通式(V)所述。
本发明还涉及一种技术方案，一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的权任一项所示的通式(I)化合物、任一项所示的通式(IX)化合物和任一项所示的通式(X)化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还涉及一种技术方案，任一项所述的通式(I)化合物、任一项所示的通式(IX)化合物和任一项所示的通式(X)化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备TYK2抑制剂药物中的应用。
本发明还涉及一种技术方案，任一项所述的通式(I)化合物、任一项所示的通式(IX)化合物和任一项所示的通式(X)化合物及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备治疗炎性疾病和自身免疫疾病中的应用；其中所述炎性疾病和自身免疫疾病选自类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病(溃疡性结肠炎及克罗恩病)。
本发明进一步涉及通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗炎性疾病的方法。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗预制备治疗自身免疫疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
本发明还提供了使用本发明的化合物或药物组合物治疗疾病状况的方法，该疾病状况包括但不限于与TYK2激酶功能障碍有关的状况。
本发明还涉及治疗哺乳动物中的过度增生病症的方法，其包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
在一些实施方案中，本方法涉及诸如癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神经系统疾病、代谢性疾病、呼吸性疾病和心脏病等病症的治疗。
在一些实施方案中，本方法涉及所述炎性疾病和自身免疫疾病选自类风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病(溃疡性结肠炎及克罗恩病)。
本文提供的治疗方法包括向受试者施用治疗有效量的本发明的化合物。在一个实施方案中，本发明提供了治疗哺乳动物中包括自身免疫病在内的炎症病症的方法。该方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的本发明的化合物，或其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至8个碳原子的烷基，更优选1至6个碳原子的烷基，最更优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等。术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，最优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003879812250000241
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
Figure BDA0003879812250000242
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003879812250000251
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003879812250000252
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吡喃基等，优选氧杂环丁烷基、吡咯烷酮基、四氢呋喃基、吡唑烷基、吗啉基、哌嗪基和吡喃基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“螺杂环基”指3至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003879812250000261
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为3元/5元、4元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003879812250000262
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure BDA0003879812250000271
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure BDA0003879812250000272
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。更优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0003879812250000273
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基和噻唑基；更有选三唑基、吡咯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基和嘧啶基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure BDA0003879812250000281
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“烯基”指链烯基，又称烯烃基，其中所述的烯基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“炔基”指(CH≡C-)，其中所述的炔基可以进一步被其他相关基团取代，例如：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“EtOAc”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N、N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N，N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“DMAP”指4-二甲氨基吡啶。
“SEM-Cl”指氯甲基三甲基硅乙基醚。
“Xantphos”指4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽。
“DCM”指二氯甲烷。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
附图说明
图1为不同化合物在咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型中PASI评分结果。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1
6-(二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000311
第一步：2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯胺的制备
Figure BDA0003879812250000312
3-溴-2-甲氧基苯胺(2.02g,10mmol)，双联频哪醇基二硼烷(3.05g,12mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(816.6mg,1mmol)，醋酸钾(2.45g,25mmol)，混合于二氧六环(20mL)中，反应体系氮气置换三次，100℃反应过夜，冷却至室温，减压浓缩反应液，残留物用水和CH2Cl2分液，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯胺(2.0g,80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.36(s,12H),3.83(s,3H),6.92-6.99(m,2H),7.16-7.20(m,2H)；
MS m/z(ESI):250.1[M+H]+.
第二步：2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的制备
Figure BDA0003879812250000313
2-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)苯胺(2.0g,8mmol)，3-溴-1-甲基-1H-1,2,4-三唑(1.61g,10mmol)，Cs2CO3(7.6g,20mmol)，四(三苯基膦)钯(924.5mg,0.8mmol)，混合于1,4-二氧六环(40mL)和水(5mL)中，反应体系氮气置换三次，100℃反应过夜，冷却至室温，减压浓缩反应液，残留物用水和CH2Cl2分液，分离有机相并用饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到标题化合物2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(1.14g,70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.77(s,3H),3.99(s,3H),6.81-6.86(m,1H),6.96-7.02(m,1H),7.32-7.37(m,1H),8.1(s,1H)；
MS m/z(ESI):205.1[M+H]+.
第三步：4,6-二氯哒嗪-3-羧酸锂的制备
Figure BDA0003879812250000321
甲基4,6-二氯哒嗪-3-羧酸酯(2.07g,10mmol)，溴化锂(2.6g,30mmol)溶于乙腈(20mL)和水(2mL)中，冷却至0℃，滴加DIPEA(5.2mL,30mmol)，自然升至室温反应1小时，反应液过滤，滤饼用乙腈(2mL×4)洗涤，收集滤饼，干燥得到标题化合物4,6-二氯哒嗪-3-羧酸锂(1.73g,87％)。
MS m/z(ESI):193.1[M+H]+.
第四步：((6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羰基)
氧代)锌的制备
Figure BDA0003879812250000322
2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(1.02g,5.0mmol)，4,6-二氯哒嗪-3-羧酸锂(1.19g,6.0mmol)和醋酸锌(1.1g,6.0mmol)，混合于异丙醇(1mL)和水(7mL)中，65℃反应过夜。反应冷却至室温，加入水(6mL)，搅拌1h，反应液过滤，滤饼用水(6mL×2)和THF(6mL)洗涤，收集滤饼，干燥得到标题化合物((6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羰基)氧代)锌(1.44g,73％)。
MS m/z(ESI):361.1[M+H]+.
第五步：((6-(二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑
-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羰基)氧代)锌的制备
Figure BDA0003879812250000331
((6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羰基)氧代)锌(157mg,0.4mmol)，二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(111mg,1.0mmol)，DBU(61mg,0.4mmol)，碳酸钾(110mg,0.8mmol)，混合于甲苯(1.2mL)和乙腈(0.6mL)中，加入醋酸钯(4.5mg,0.02mmol)和(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦)二茂铁]乙基二叔丁基膦(22mg,0.04mmol)，反应体系氮气置换三次，75℃反应过夜。反应冷却至室温，加入水(4mL)和乙酸(2mL)，用石油醚(6mL×2)洗涤，然后分离水相，向水相加水(2mL)，CH2Cl2(5mL×3)萃取，合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤，分离有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂得到标题化合物((6-(二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羰基)氧代)锌(122mg,65.2％)。
MS m/z(ESI):436.2[M+H]+.
第六步：6-(二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000332
((6-(二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-羰基)氧代)锌(94mg,0.2mmol)，氘代甲胺盐酸盐(71mg,1.0mmol)，DIPEA(258mg,2.0mmol)，混合于DMF(1mL)中，加入HATU(380mg,1.0mmol)，40℃反应过夜。反应冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液与CH2Cl2分液，有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析得到标题化合物6-(二环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(41mg,45％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.17(s,6H),2.53(s,1H),3.80(s,3H),4.00(s,3H),7.23-7.29(m,1H),7.51(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.81(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),8.09-8.14(m,2H),8.21(s,1H),8.39(s,1H),11.03(s,1H)；
MS m/z(ESI):452.2[M+H]+.
实施例2
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(噁丁环-3-
甲酰胺基)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000341
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(噁丁环-3-甲酰胺基)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):442.2[M+H]+.
实施例3
6-(环丁甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基
-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000342
6-(环丁甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.85-2.05(m,2H),2.16-2.27(m,2H),2.45-2.33(m,2H),3.33-3.43(m,1H),3.82(s,3H),4.01(s,3H),7.26-7.33(m,1H),7.55(dd,J＝7.0Hz,1H),7.83(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),8.03-8.15(m,2H),8.29(s,1H),9.18(s,1H),11.06(s,1H)；
MS m/z(ESI):440.2[M+H]+.
实施例4
6-((1R,2R)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000351
6-((1R,2R)-2-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.18-1.28(m,1H),1.88-2.06(m,2H),3.81(s,3H),4.01(s,3H),4.65-4.95(m,1H),7.24-7.30(m,1H),7.53(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.81(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),8.02(s,1H),8.11(s,1H),8.27(s,1H),9.82(s,1H),11.07(s,1H)；
MS m/z(ESI):444.2[M+H]+.
实施例5
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-((1S,2R)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺基)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000352
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-((1S,2R)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺基)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。MS m/z(ESI):440.2[M+H]+.
实施例6
6-((3-环丙基噁丁环-3-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000361
6-((3-环丙基噁丁环-3-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):454.2[M+H]+.
实施例7
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-((3-甲基噁丁环-3-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000362
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-((3-甲基噁丁环-3-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):428.2[M+H]+.
实施例8
6-((1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000363
6-((1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):480.2[M+H]+.
实施例9
(R)-6-((1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000371
(R)-6-((1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):480.2[M+H]+.
实施例10
(S)-6-((1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000372
(S)-6-((1-环丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):480.2[M+H]+.
实施例11
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000381
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):454.2[M+H]+.
实施例12
(R)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000382
(R)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):454.2[M+H]+.
实施例13
(S)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000383
(S)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):454.2[M+H]+.
实施例14
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(1-甲基环丙烷-1-甲酰胺基)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000391
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(1-甲基环丙烷-1-甲酰胺基)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.77-0.78(m,2H),1.23-1.25(m,2H),1.48(s,3H),3.73(s,3H),4.01(s,3H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.58(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.68(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),8.18(s,1H),8.47(s,1H)；
MS m/z(ESI):440.2[M+H]+.
实施例15
6-(1-氰基环丙烷-1-甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000392
6-(1-氰基环丙烷-1-甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.20-1.31(m,2H),1.63-1.67(m,2H),3.76(s,3H),4.01(s,3H),7.23-7.27(m,1H),7.45(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.80(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.96(s,1H),8.11(s,1H),8.16(br s,1H),9.00(br s,1H),10.99(br s,1H)；
MS m/z(ESI):451.2[M+H]+.
实施例16
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺基)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000401
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(1-(三氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺基)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ1.28-1.38(m,2H),1.40-1.48(m,2H),3.73(s,3H),4.01(s,3H),7.29-7.33(m,1H),7.58(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.70(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),8.12(s,1H),8.48(s,1H)；
MS m/z(ESI):494.2[M+H]+.
实施例17
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-(1-甲氧基环丙烷-1-甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000402
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-(1-甲氧基环丙烷-1-甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):456.2[M+H]+.
实施例18
(S)-6-(2,2-二甲基环丙烷-1-甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000411
(S)-6-(2,2-二甲基环丙烷-1-甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):454.2[M+H]+.
实施例19
(R)-6-(2,2-二甲基环丙烷-1-甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000412
(R)-6-(2,2-二甲基环丙烷-1-甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):454.2[M+H]+.
实施例20
(R)-6-(2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000413
(R)-6-(2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):462.2[M+H]+.
实施例21
(S)-6-(2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000421
(S)-6-(2,2-二氟环丙烷-1-甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):462.2[M+H]+.
实施例22
6-(环丙磺酰氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000422
6-(环丙磺酰氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.80-0.87(m,2H),0.90-0.93(m,2H),2.51-2.55(m,1H),3.65(s,3H),3.92(s,3H),7.08(s,1H),7.21(t,J＝8.20Hz,1H),7.48(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.62(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),8.38(s,1H)；
MS m/z(ESI):462.2[M+H]+.
实施例23
N-(5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-((甲基-d3)氨基甲酰)哒嗪-3-基)吗啉-4-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000431
N-(5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-((甲基-d3)氨基甲酰)哒嗪-3-基)吗啉-4-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):471.2[M+H]+.
实施例24
6-(3-环丙基脲基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000432
6-(3-环丙基脲基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.64-0.66(m,2H),0.82-0.87(m,2H),2.71-2.73(m,1H),3.79(s,3H),4.01(s,3H),7.23-7.27(m,1H),7.45(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.84(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),8.11(s,1H),11.01(br s,1H)；
MS m/z(ESI):441.2[M+H]+.
实施例25
环丙基(5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-((甲基-d3)氨基甲酰)哒嗪-3-基)氨基甲酸酯的制备
Figure BDA0003879812250000441
环丙基(5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-((甲基-d3)氨基甲酰)哒嗪-3-基)氨基甲酸酯的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):442.2[M+H]+.
实施例26
6-(2-环丙基乙酰氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000442
6-(2-环丙基乙酰氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ0.24-0.28(m,2H),0.57-0.61(m,2H),1.12-1.15(m,1H),2.37(d,J＝8.0Hz,2H),3.76(s,3H),4.04(s,3H),7.32(t,J＝8.0Hz,1H),7.64(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.70(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),8.20(s,1H),8.50(s,1H)；
MS m/z(ESI):440.2[M+H]+.
实施例27
(E)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-(N'-甲氧基环丙甲酰亚胺酰氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000451
(E)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-(N'-甲氧基环丙甲酰亚胺酰氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):455.2[M+H]+.
实施例28
(E)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-(N'-甲氧基乙酰亚氨基酰氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000452
(E)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-(N'-甲氧基乙酰亚氨基酰氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):429.2[M+H]+.
实施例29
(Z)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-(N'-甲氧基环丙甲酰亚胺酰氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000453
(Z)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-(N'-甲氧基环丙甲酰亚胺酰氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):455.2[M+H]+.
实施例30
(Z)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-(N'-甲氧基乙酰亚氨基酰氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000461
(Z)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-(N'-甲氧基乙酰亚氨基酰氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):429.2[M+H]+.
实施例31
(E)-6-(N'-氰基环丙甲酰亚胺酰氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000462
(E)-6-(N'-氰基环丙甲酰亚胺酰氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):450.2[M+H]+.
实施例32
(E)-6-(N'-氰基乙酰亚氨基酰氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000471
(E)-6-(N'-氰基乙酰亚氨基酰氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):424.2[M+H]+.
实施例33
(Z)-6-(N'-氰基环丙甲酰亚胺酰氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000472
(Z)-6-(N'-氰基环丙甲酰亚胺酰氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):450.2[M+H]+.
实施例34
(Z)-6-(N'-氰基乙酰亚氨基酰氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000473
(Z)-6-(N'-氰基乙酰亚氨基酰氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):424.2[M+H]+.
实施例35
6-((环亚丙基氟甲基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000481
6-((环亚丙基氟甲基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):428.2[M+H]+.
实施例36
(Z)-6-((1-氟丙-1-烯-1-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000482
(Z)-6-((1-氟丙-1-烯-1-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):416.2[M+H]+.
实施例37
6-((1-环亚丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000491
6-((1-环亚丙基-2,2,2-三氟乙基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):478.2[M+H]+.
实施例38
(E)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-((1,1,1-三氟丁-2-烯-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000492
(E)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-((1,1,1-三氟丁-2-烯-2-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):466.2[M+H]+.
实施例39
6-((1-环亚丙基-2,2-二氟乙基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000493
6-((1-环亚丙基-2,2-二氟乙基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):460.2[M+H]+.
实施例40
(E)-6-((1,1-二氟丁-2-烯-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000501
(E)-6-((1,1-二氟丁-2-烯-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):448.2[M+H]+.
实施例41
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-((1-甲基环丙基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000502
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-((1-甲基环丙基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):412.2[M+H]+.
实施例42
6-(5-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000511
6-(5-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):450.2[M+H]+.
实施例43
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000512
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):424.2[M+H]+.
实施例44
6-(5-环丙基-1H-咪唑-2-基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000521
6-(5-环丙基-1H-咪唑-2-基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):449.2[M+H]+.
实施例45
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000522
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):423.2[M+H]+.
实施例46
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(吡啶-2-磺酰氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000531
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(吡啶-2-磺酰氨基)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):499.2[M+H]+.
实施例47
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-((1-甲基-1H-吡唑)-3-磺酰氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000532
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-((1-甲基-1H-吡唑)-3-磺酰氨基)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):502.2[M+H]+.
实施例48
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-(二甲氨基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000533
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-(二甲氨基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):439.2[M+H]+.
实施例49
6-(环丙甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(甲硫基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000541
6-(环丙甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(甲硫基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.87-0.92(m,2H),1.09-1.12(m,2H),1.88-1.96(m,1H),2.27(s,3H),3.99(s,3H),7.41-7.49(m,2H),7.57-7.59(m,1H),8.04(s,1H),8.14(s,1H),8.30(s,1H),10.20(s,1H),11.30(s,1H)；
MS m/z(ESI):442.2[M+H]+.
实施例50
6-(环丙甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000542
6-(环丙甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(三氟甲氧基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):480.2[M+H]+.
实施例51
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-(二氟甲氧基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000551
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-(二氟甲氧基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.85-0.99(m,2H),1.03-1.12(m,2H),1.73-1.81(m,1H),4.00(s,3H),6.63-7.01(m,1H),7.43-7.48(m,1H),7.54-7.58(m,1H),7.92-7.99(m,2H),8.08-8.16(m,2H),9.83(s,1H),11.16(s,1H)；
MS m/z(ESI):462.2[M+H]+.
实施例52
6-(环丙甲酰胺基)-4-((6-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000552
6-(环丙甲酰胺基)-4-((6-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.84-0.95(m,2H),1.02-1.11(m,2H),1.67-1.76(m,1H),3.78(s,3H),4.00(s,3H),7.06-7.13(m,1H),7.63-7.67(m,1H),7.91-7.97(m,1H),7.98-8.02(m,1H),8.08-8.12(m,1H),9.77(s,1H),10.80(s,1H)；
MS m/z(ESI):444.2[M+H]+.
实施例53
6-(环丙甲酰胺基)-4-((6-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000561
6-(环丙甲酰胺基)-4-((6-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89-0.94(m,2H),1.11-1.15(m,2H),1.78-1.84(m,1H),3.81(s,3H),4.01(s,3H),7.23-7.26(m,1H),7.53-7.56(m,1H),8.04(s,1H),8.11(s,1H),8.30(s,1H),9.73(s,1H),11.17(s,1H)；
MS m/z(ESI):444.2[M+H]+.
实施例54
6-(环丙甲酰胺基)-4-((4-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000562
6-(环丙甲酰胺基)-4-((4-氟-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):444.2[M+H]+.
实施例55
4-((6-氰基-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-(环丙甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000571
4-((6-氰基-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-(环丙甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):451.2[M+H]+.
实施例56
4-((5-氰基-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-(环丙甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000572
4-((5-氰基-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-(环丙甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):451.2[M+H]+.
实施例57
4-((4-氰基-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-(环丙甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000573
4-((4-氰基-2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-(环丙甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):451.2[M+H]+.
实施例58
6-(环丙甲酰胺基)-4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000581
第一步2-甲氧基-3-硝基苯酰胺的的制备
Figure BDA0003879812250000582
室温下，将甲基2-甲氧基-3-硝基苯酸酯(5g,23.7mmol)，溶于氨甲醇溶液中(100mL,7M)，加入氨水(28wt％,50mL)，混合液在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯(300mL)稀释，然后有机相用依次用饱和NaHCO3水溶液(300mL×2)、饱和食盐水洗涤。分离有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得标题化合物2-甲氧基-3-硝基苯酰胺(4.3g,92％)。
MS m/z(ESI):197.1[M+H]+.
第二步3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑的制备
Figure BDA0003879812250000583
2-甲氧基-3-硝基苯酰胺(4.2g,21.4mmol)溶于DMF-DMA(28.6ml)中，加热至95℃反应1小时，减压浓缩后得到DMF-DMA加成产物粗品，溶于乙醇(20mL)中，以备使用。冰浴下，反应瓶中加入乙醇(70mL)，醋酸(21mL)，搅拌5分钟后，缓慢滴加水合肼(80wt.％,10.5mL)并继续搅拌15分钟后，然后滴加上述DMF-DMA加成产物粗品的乙醇溶液，缓慢升至室温，并在室温下继续搅拌4小时。反应液减压浓缩后，用乙酸乙酯(300mL)稀释，有机相依次用饱和NaHCO3水溶液(300mL×2)、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离得标题化合物3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑(4.5g,95％)。
MS m/z(ESI):221.1[M+H]+.
第三步1-环丙基-3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑的制备
Figure BDA0003879812250000591
3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑(200mg,0.91mmol)，醋酸铜(198mg,1.1mmol)，2,2’-联吡啶(170mg,1.1mmol)，碳酸钠(192mg,1.8mmol)，混合于1,2-二氯乙烷(5mL)中，室温下加入环丙基硼酸(234mg,2.72mmol)，加热至85℃搅拌过夜。反应液冷却至室温后，加入大量乙酸乙酯稀释。有机相用饱和食盐水洗涤多次，然后分离有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物1-环丙基-3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑(125mg,53％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.15-1.21(m,2H),1.24-1.29(m,2H),3.70-3.79(m,1H),3.94(s,3H),7.23-7.31(m,1H),7.78-7.81(m,1H),8.20-8.23(m,1H),8.36(s,1H)；
MS m/z(ESI):261.1[M+H]+.
第四步3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯胺的制备
Figure BDA0003879812250000592
往1-环丙基-3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑(120mg,0.46mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入钯/碳(30mg)，在常温常压氢气氛下反应12小时后，用硅藻土滤除催化剂。滤液减压浓缩有机溶剂得标题化合物3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯胺(102mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):231.1[M+H]+.
第五步6-氯-4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸锌的制备
Figure BDA0003879812250000601
3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧基苯胺(100mg,0.4mmol)，4,6-二氯哒嗪-3-羧酸锂(103.7mg,0.5mmol)和醋酸锌(95.6mg,0.5mmol)，混合于异丙醇(0.5mL)和水(3.5mL)中，加热至80℃反应过夜。反应冷却至室温，加入水(3mL)，搅拌1h，反应液过滤，滤饼用水(3mL×2)和THF(2mL)洗涤，收集滤饼，干燥得到标题化合物6-氯-4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸锌(130mg,78％)。
MS m/z(ESI):387.1[M+H]+.
第六步6-(环丙甲酰胺基)-4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸锌的制备
Figure BDA0003879812250000602
6-氯-4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸锌(130mg,0.31mmol)，环丙酰胺(86mg,1.0mmol)，DBU(61mg,0.4mmol)，碳酸钾(110mg,0.8mmol)，混合于甲苯(1.2mL)和乙腈(0.6mL)中，加入醋酸钯(4.5mg,0.02mmol)和(R)-(-)-1-[(S)-2-(二环己基膦)二茂铁]乙基二叔丁基膦(22mg,0.04mmol)，反应体系氮气置换三次，加热至75℃反应过夜。反应冷却至室温，加入水(4mL)和乙酸(2mL)，用石油醚(6mL×2)洗涤，然后分离水相，向水相加水(2mL)，CH2Cl2(5mL×3)萃取，合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤，分离有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂得到标题化合物6-(环丙甲酰胺基)-4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸锌(109mg,75％)。
MS m/z(ESI):436.1[M+H]+.
第七步6-(环丙甲酰胺基)-4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000611
6-(环丙甲酰胺基)-4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)哒嗪-3-羧酸锌(90mg,0.19mmol)，氘代甲胺盐酸盐(71mg,1.0mmol)，DIPEA(258mg,2.0mmol)，混合于DMF(1mL)中，加入HATU(380mg,1.0mmol)，50℃反应过夜。反应冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液与CH2Cl2分液，有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析得到标题化合物6-(环丙甲酰胺基)-4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(35mg,38％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.86-0.99(m,2H),1.07-1.18(m,4H),1.22-1.26(m,2H),1.73-1.82(m,1H),3.65-3.72(m,1H),3.81(s,3H),7.27-7.29(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.81-7.84(m,1H),7.96(s,1H),8.17-8.24(m,2H),9.87(s,1H),11.27(s,1H)；
MS m/z(ESI):452.2[M+H]+.
实施例59
6-(环丙甲酰胺基)-4-((3-(1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000612
6-(环丙甲酰胺基)-4-((3-(1-异丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例58。
MS m/z(ESI):454.2[M+H]+.
实施例60
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(噁丁环-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000621
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(噁丁环-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例58。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.90-0.96(m,2H),1.08-1.13(m,2H),1.74-1.80(m,1H),3.87(s,3H),5.07-5.09(m,2H),5.17-5.21(m,2H),5.57-5.64(m,1H),7.27-7.32(m,1H),7.53-7.56(m,1H),7.84-7.87(m,1H),8.02(s,1H),8.23-8.27(m,2H),9.64(s,1H),11.21(s,1H)；
MS m/z(ESI):468.2[M+H]+.
实施例61
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000622
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例58。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.80-0.95(m,2H),1.05-1.15(m,2H),1.85-1.93(m,1H),3.35(s,3H),3.77-3.86(m,5H),4.36-4.44(m,2H),7.23-7.30(m,1H),7.52(dd,J＝7.6Hz,1H),7.82(dd,J＝7.7Hz,1H),8.02(s,1H),8.17-8.30(m,2H),10.14(s,1H),11.06(s,1H)；
MS m/z(ESI):470.2[M+H]+.
实施例62
4-((3-(1-(2-氰基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)-6-(环丙甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000631
4-((3-(1-(2-氰基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)-6-(环丙甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例58。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.86-0.94(m,2H),1.07-1.12(m,2H),1.22-1.26(m,2H),1.74-1.80(m,1H),3.08(t,J＝8.0Hz,2H),3.81(s,3H),4.53(t,J＝8.0Hz,2H),7.27-7.31(m,1H),7.53-7.55(m,1H),7.81-7.83(m,1H),8.05(s,1H),8.23(s,1H),8.26(s,1H),9.57(br s,1H),11.11(br s,1H)；
MS m/z(ESI):465.2[M+H]+.
实施例63
6-(环丙甲酰胺基)-4-((3-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)-2-甲氧苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000632
6-(环丙甲酰胺基)-4-((3-(6,7-二氢-5H-吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-2-基)-2-甲氧苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.90-0.95(m,2H),1.08-1.12(m,2H),1.68-1.75(m,1H),2.72-2.79(m,2H),2.98-3.05(m,2H),3.80(s,3H),4.21-4.27(m,2H),7.23-7.28(m,1H),7.46-7.49(m,1H),7.81-7.84(m,1H),8.00(s,1H),8.19(s,1H),9.42(s,1H),11.12(s,1H)；
MS m/z(ESI):452.2[M+H]+.
实施例64
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000641
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.94-1.02(m,2H),1.07-1.11(m,2H),1.76-1.84(m,1H),3.48(s,3H),3.83(s,3H),7.30-7.42(m,2H),7.57-7.61(m,1H),7.97-8.02(m,2H),8.19(s,1H),9.97(s,1H),11.28(s,1H)；
MS m/z(ESI):426.2[M+H]+.
实施例65
6-(环丙甲酰胺基)-4-((3-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000642
6-(环丙甲酰胺基)-4-((3-(6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.91-0.97(m,2H),1.08-1.12(m,2H),1.96-2.02(m,2H),1.71-1.76(m,1H),2.76-2.80(m,2H),3.13-3.16(m,2H),3.57(s,3H),4.16-4.19(m,2H),7.41-7.43(m,1H),7.50-7.52(m,1H),7.69-7.71(m,1H),7.79(s,1H),8.09(s,1H),11.84(s,1H)；
MS m/z(ESI):452.2[M+H]+.
实施例66
6-(环丙甲酰胺基)-4-((3-(5-氟-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000651
6-(环丙甲酰胺基)-4-((3-(5-氟-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):444.2[M+H]+.
实施例67
6-(环丙甲酰胺基)-5-氟-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000652
6-(环丙甲酰胺基)-5-氟-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):444.2[M+H]+.
实施例68
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-甲基-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000661
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-甲基-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):440.2[M+H]+.
实施例69
5-氰基-6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000662
5-氰基-6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):451.2[M+H]+.
实施例70
N-(6-(1H-咪唑-2-基)-5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-基)环丙甲酰胺
Figure BDA0003879812250000663
N-(6-(1H-咪唑-2-基)-5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-基)环丙甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):432.2[M+H]+.
实施例71
N-(5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哒嗪-3-基)环丙甲酰胺
Figure BDA0003879812250000671
N-(5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-(4H-1,2,4-三唑-3-基)哒嗪-3-基)环丙甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):433.2[M+H]+.
实施例72
N-(5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-(1H-四唑-5-基)哒嗪-3-基)环丙甲酰胺
Figure BDA0003879812250000672
N-(5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-(1H-四唑-5-基)哒嗪-3-基)环丙甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):434.2[M+H]+.
实施例73
N-(5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哒嗪-3-基)环丙甲酰胺
Figure BDA0003879812250000681
N-(5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哒嗪-3-基)环丙甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):446.2[M+H]+.
实施例74
N-(5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哒嗪-3-基)环丙甲酰胺
Figure BDA0003879812250000682
N-(5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)哒嗪-3-基)环丙甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):447.2[M+H]+.
实施例75
N-(6-(5-环丙基-1H-咪唑-2-基)-5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-基)环丙甲酰胺
Figure BDA0003879812250000683
N-(6-(5-环丙基-1H-咪唑-2-基)-5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-基)环丙甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):472.2[M+H]+.
实施例76
N-(6-(5-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-基)环丙甲酰胺
Figure BDA0003879812250000691
N-(6-(5-环丙基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-基)环丙甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):473.2[M+H]+.
实施例77
N6-环丙基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N3-(甲基-d3)哒嗪-3,6-二甲酰胺
Figure BDA0003879812250000692
N6-环丙基-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N3-(甲基-d3)哒嗪-3,6-二甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.67-0.72(m,2H).0.86-0.90(m,2H),2.92-2.99(m,1H),3.79(s,3H),4.02(s,3H),7.23-7.27(m,1H),7.43-7.45(m,1H),7.88-7.90(m,2H),8.16(s,1H),8.22(s,1H),8.29(s,1H),11.15(s,1H)；
MS m/z(ESI):426.2[M+H]+.
实施例78
N-(5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-(N-(甲基-d3)氨磺酰)哒嗪-3-基)环丙甲酰胺
Figure BDA0003879812250000701
N-(5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-6-(N-(甲基-d3)氨磺酰)哒嗪-3-基)环丙甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):462.2[M+H]+.
实施例79
N-(6-(羟甲基)-5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-基)环丙甲酰胺
Figure BDA0003879812250000702
N-(6-(羟甲基)-5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-基)环丙甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):396.2[M+H]+.
实施例80
N-(6-(2-羟基乙酰基)-5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-基)环丙甲酰胺
Figure BDA0003879812250000703
N-(6-(2-羟基乙酰基)-5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-基)环丙甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):424.2[M+H]+.
实施例81
2-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000711
2-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)嘧啶-5-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):426.2[M+H]+.
实施例82
3-(环丙甲酰胺基)-5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000712
3-(环丙甲酰胺基)-5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):427.2[M+H]+.
实施例83
6-甲氧基-N2-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺
Figure BDA0003879812250000721
6-甲氧基-N2-(2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)-N4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基)嘧啶-2,4-二胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):408.2[M+H]+.
实施例84
2-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-甲基嘧啶-5-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000722
2-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-甲基嘧啶-5-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.76-0.95(m,4H),2.09-2.21(m,1H),2.82(d,J＝4.4Hz,3H),3.80(s,3H),3.95(s,3H),7.15(t,J＝8.1Hz,1H),7.49(dd,J＝7.8,1.6Hz,1H),8.55(s,1H),8.67(d,J＝4.7Hz,1H),8.75(s,1H),10.92(s,1H),11.90(s,1H)；
MS m/z(ESI):423.2[M+H]+.
实施例85
N-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-(N-甲基氨磺酰)吡啶-2-基)环丙甲酰胺
Figure BDA0003879812250000731
N-(4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-5-(N-甲基氨磺酰)吡啶-2-基)环丙甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):458.2[M+H]+.
实施例86
3-(环丙甲酰胺基)-5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-甲基-1，2，4-三嗪-6-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000732
3-(环丙甲酰胺基)-5-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-甲基-1,2,4-三嗪-6-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):424.2[M+H]+.
实施例87
6-(2-环丙基-2-羰基乙酰氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000733
6-(2-环丙基-2-羰基乙酰氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):454.2[M+H]+.
实施例88
6-(环丙甲酰胺基)-4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000741
第一步3-(5-氟-2-甲氧苯基)-1H-1,2,4-三唑的的制备
Figure BDA0003879812250000742
5-氟-2-甲氧基苯酰胺(3.5g,20.7mmol)溶于DMF-DMA(25ml)中，加热至95℃反应1小时，减压浓缩后得到DMF-DMA加成产物粗品，溶于乙醇(20mL)中，以备使用。冰浴下，反应瓶中加入乙醇(56mL)，醋酸(17mL)，搅拌5分钟后，滴加水合肼(80wt.％,8.4mL)并继续搅拌15分钟后，然后滴加上述DMF-DMA加成产物粗品的乙醇溶液，缓慢升至室温，并在室温下继续搅拌4小时。反应液减压浓缩后，用乙酸乙酯(300mL)稀释，饱和NaHCO3水溶液(300mL×2)洗涤，分离有机相用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析分离得标题化合物3-(5-氟-2-甲氧苯基)-1H-1,2,4-三唑(3.1g,77％)。
MS m/z(ESI):194.2[M+H]+.
第二步3-(5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑的的制备
Figure BDA0003879812250000743
3-(5-氟-2-甲氧苯基)-1H-1,2,4-三唑(1.1g,5.69mmol)溶于浓硫酸(10mL)中，冰浴下，滴加硝酸(68wt.％,1.05g,11.39mmol),滴加完毕后，冰浴下继续搅拌2小时。反应液倒入冰水中，缓慢滴加氨水，将pH值调至9左右，乙酸乙酯萃取，分离并干燥有机相，减压浓缩有机溶剂后得到标题化合物3-(5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑粗品(1.26g)直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):239.2[M+H]+.
第三步1-环丙基-3-(5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1，2，4-三唑的的制备
Figure BDA0003879812250000751
3-(5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑(600mg,2.52mmol)，醋酸铜(688mg,3.8mmol)，2,2’-联吡啶(590mg,3.8mmol)，碳酸钠(534mg,5.0mmol)，混合于1,2-二氯乙烷(5mL)中，室温下加入环丙基硼酸(865mg,10.0mmol)，加热至85℃搅拌过夜。反应液冷却至室温后，加入大量乙酸乙酯稀释。有机相用饱和食盐水洗涤多次，然后分离有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物1-环丙基-3-(5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑(260mg,38％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.16-1.20(m,2H),1.24-1.27(m,2H),3.64-3.73(m,1H),3.94(s,3H),7.52-7.54(m,1H),7.98-8.01(m,1H),8.23(s,1H)；
MS m/z(ESI):279.0[M+H]+.
第四步3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺的的制备
Figure BDA0003879812250000752
往1-环丙基-3-(5-氟-2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑(260mg,0.93mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入钯/碳(60mg)，在常温常压氢气氛下反应8小时后，用硅藻土滤除催化剂。滤液减压浓缩有机溶剂得标题化合物3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(230mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):249.2[M+H]+.
第五步6-氯-4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的的制备
Figure BDA0003879812250000761
室温下，往3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧基苯胺(230mg,0.93mmol)和4,6-二氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(194mg,0.93mmol)的四氢呋喃(8mL)溶液中，滴加LiHMDS(1M,2.78mL,2.78mmol)的四氢呋喃溶液,反应液室温下搅拌2小时后，用饱和氯化铵水溶液淬灭。二氯甲烷稀释反应液，有机相用饱和食盐水洗涤多次，然后分离有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物6-氯-4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(290mg,74％)。
MS m/z(ESI):421.2[M+H]+.
第六步6-(环丙甲酰胺基)-4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的的制备
Figure BDA0003879812250000762
6-氯-4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(155mg,0.37mmol)，环丙基酰胺(62mg,0.74mmol)，碳酸铯(360mg,1.1mmol)，混合于二氧六环(5mL)中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(101mg,0.11mmol)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(127mg,0.22mmol)，氮气除氧5分钟，微波145℃反应2小时。用二氯甲烷稀释反应液，有机相用饱和食盐水洗涤多次，然后分离有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物6-(环丙甲酰胺基)-4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(116mg,67％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.90-0.95(m,2H),1.11-1.16(m,4H),1.21-1.26(m,2H),1.74-1.80(m,1H),3.65-3.71(m,1H),3.80(s,3H),7.22-7.25(m,1H),7.51-7.54(m,1H),8.03(s,1H),8.19(s,1H),8.29(s,1H),9.59(s,1H),11.21(s,1H)；
MS m/z(ESI):470.2[M+H]+.
实施例89
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-5-甲基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000771
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-5-甲基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):440.2[M+H]+.
实施例90
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-氟-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000772
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-氟-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.86-0.93(m,2H),1.06-1.11(m,2H),1.78-1.87(m,1H),4.04(s,3H),7.27-7.33(m,1H),7.46-7.52(m,1H),7.90-7.96(m,1H),8.03(s,1H),8.08-8.15(m,2H),9.99(s,1H),10.95(s,1H)；
MS m/z(ESI):414.2[M+H]+.
实施例91
4-((3-(1-烯丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)-6-(环丙甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000781
第一步 3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1，2，4-三唑的制备
Figure BDA0003879812250000782
-20℃下，往3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑(1.00g,4.54mmol)、DMAP(55.0mg,0.454mmol)和DIPEA(1.05mL,6.36mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)里，缓慢滴加入SEM-Cl(0.964mL,5.45mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)。滴加完毕，缓慢升至-10℃，并在该温度下搅拌过夜。反应液用饱和食盐水洗涤，分离有机相并干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂，得到的粗品3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):351.2[M+H]+.
第二步 2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的制备
Figure BDA0003879812250000783
上述粗品溶于乙醇(30mL)和水(5mL)的混合液里，再依次加入氯化铵固体(1.60g,30.0mmol)和还原铁粉(1.67g,30.0mmol)，然后在50℃下搅拌2小时，然后冷却反应体系，用硅藻土滤除不溶物，滤液浓缩后，残余物用二氯甲烷溶解，再用饱和食盐水洗涤，分离有机相后用干燥剂干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂，柱层析分离得到标题化合物2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(650mg，两步收率：45％)。
MS m/z(ESI):321.2[M+H]+.
第三步 6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000791
0℃，往2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(640mg,2.00mmol)、4,6-二氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(417mg,2.00mmol)的THF溶液(20mL)里，滴加入LiHMDS(1M in THF,5.00mL)，滴加完毕，再慢慢升至室温，在室温下搅拌2小时。加入饱和食盐水淬灭，再用DCM萃取两次，合并有机相，干燥后减压浓缩有机溶剂，柱层析分离得到标题化合物6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(780mg,79％)。
MS m/z(ESI):493.2[M+H]+.
第四步 6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000792
6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(850mg,1.73mmol)，环丙酰胺(372mg,4.38mmol)和碳酸铯(2.14g,6.57mmol)混合于1,4-dioxane(20mL)中，用氮气洗脱反应溶液除氧5分钟，再依次加入Pd2(dba)3(400mg,0.438mmol)和Xantphos(506mg,0.876mmol)。在氮气保护下，微波130℃加热反应90分钟，冷却至室温，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(680mg,73％)。
MS m/z(ESI):542.3[M+H]+.
第五步 6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000801
0℃下，往6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(630mg,1.16mmol)的DCM溶液里加入TFA(6.0mL)，然后在室温下搅拌过夜。次日减压浓缩有机溶剂，残余物用DCM溶解，再依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，有机相干燥后减压浓缩，柱层析分离得到标题化合物6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(270mg，57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.99-1.03(m,2H),1.10-1.14(m,2H),1.80-1.88(m,1H),3.71(s,3H),7.29-7.38(m,1H),7.42-7.50(m,1H),7.98-8.10(m,4H),11.37(br s,1H)；
MS m/z(ESI):412.2[M+H]+.
第六步 4-((3-(1-烯丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)-6-(环丙甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000811
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(30mg,0.073mmol),烯丙基溴(8.7mg，0.073mmol)和碳酸钾(20mg,0.15mmol)混合于MeCN(3mL)里，在0℃下搅拌2天。减压浓缩反应液，柱层析分离得到标题化合物4-((3-(1-烯丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)-6-(环丙甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(12mg,39％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.88-0.92(m,2H),1.10-1.12(m,2H),1.80-1.85(m,1H),3.80(s,3H),4.86-4.88(m,2H),5.35-5.38(m,2H),6.03-6.11(m,1H),7.27-7.31(m,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(s,1H),8.15(s,1H),8.24(s,1H),9.88(br s,1H),11.05(s,1H)；
MS m/z(ESI):452.2[M+H]+.
实施例92
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000812
第一步 3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑的制备
Figure BDA0003879812250000821
-20℃下，往3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑(1.00g,4.54mmol)、DMAP(55.0mg,0.454mmol)和DIPEA(1.05mL,6.36mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)里，缓慢滴加入SEM-Cl(0.964mL,5.45mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)。滴加完毕，缓慢升至-10℃，并在该温度下搅拌过夜。反应液用饱和食盐水洗涤，分离有机相并干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂，得到的粗品3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):351.2[M+H]+.
第二步 2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的制备
Figure BDA0003879812250000822
上述粗品溶于乙醇(30mL)和水(5mL)的混合液里，再依次加入氯化铵固体(1.60g,30.0mmol)和还原铁粉(1.67g,30.0mmol)，然后在50℃下搅拌2小时，然后冷却反应体系，用硅藻土滤除不溶物，滤液浓缩后，残余物用二氯甲烷溶解，再用饱和食盐水洗涤，分离有机相后用干燥剂干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂，柱层析分离得到标题化合物2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(650mg，两步收率：45％)。
MS m/z(ESI):321.2[M+H]+.
第三步 6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000831
0℃，往2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(640mg,2.00mmol)、4,6-二氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(417mg,2.00mmol)的THF溶液(20mL)里，滴加入LiHMDS(1M in THF,5.00mL)，滴加完毕，再慢慢升至室温，在室温下搅拌2小时。加入饱和食盐水淬灭，再用DCM萃取两次，合并有机相，干燥后减压浓缩有机溶剂，柱层析分离得到标题化合物6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(780mg,79％)。
MS m/z(ESI):493.2[M+H]+.
第四步 6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000832
6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(850mg,1.73mmol)，环丙酰胺(372mg,4.38mmol)和碳酸铯(2.14g,6.57mmol)混合于1,4-dioxane(20mL)中，用氮气洗脱反应溶液除氧5分钟，再依次加入Pd2(dba)3(400mg,0.438mmol)和Xantphos(506mg,0.876mmol)。在氮气保护下，微波130℃加热反应90分钟，冷却至室温，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(680mg,73％)。
MS m/z(ESI):542.3[M+H]+.
第五步6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000841
0℃下，往6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(630mg,1.16mmol)的DCM(20mL)溶液里加入TFA(6.0mL)，然后在室温下搅拌过夜。次日减压浓缩有机溶剂，残余物用DCM溶解，再依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，有机相干燥后减压浓缩，柱层析分离得到标题化合物6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(270mg，57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.99-1.03(m,2H),1.10-1.14(m,2H),1.80-1.88(m,1H),3.71(s,3H),7.29-7.38(m,1H),7.42-7.50(m,1H),7.98-8.10(m,4H),11.37(br s,1H)；
MS m/z(ESI):412.2[M+H]+.
第六步 6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000851
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(30mg,0.073mmol),溴丙炔(8.7mg，0.073mmol)和碳酸钾(20mg,0.15mmol)混合于MeCN(3mL)里，在0℃下搅拌2天。减压浓缩反应液，柱层析分离得到标题化合物6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(10mg,31％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.88-0.93(m,2H),1.10-1.14(m,2H),1.75-1.82(m,1H),2.62(s,1H),3.81(s,3H),5.07(s,2H),7.26-7.30(m,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(s,1H),8.23(s,1H),8.38(s,1H),9.88(br s,1H),11.13(s,1H)；
MS m/z(ESI):450.2[M+H]+.
实施例93
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000852
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):494.2[M+H]+.
实施例94
4-((3-(1-(叔-丁基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)-6-(环丙甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000861
4-((3-(1-(叔-丁基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)-6-(环丙甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):468.2[M+H]+.
实施例95
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000862
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(1,1,1-三氟-2-甲基丙烷-2-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):522.2[M+H]+.
实施例96
4-((3-(1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)-6-(环丙甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000871
4-((3-(1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)-6-(环丙甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):478.2[M+H]+.
实施例97
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(噻丁环-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000872
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(噻丁环-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):484.2[M+H]+.
实施例98
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(3-甲基噁丁环-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000881
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(3-甲基噁丁环-3-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.91-0.93(m,2H),1.08-1.13(m,2H),1.72-1.75(m,1H),2.07(s,3H),3.86(s,3H),4.71(d,J＝6.6Hz,2H),5.25(d,J＝6.4Hz,2H),7.28-7.30(m,1H),7.52-7.55(m,1H),7.82-7.85(m,1H)8.05(s,1H),8.23-8.25(m,2H),9.31(s,1H),11.16(s,1H)；
MS m/z(ESI):482.2[M+H]+.
实施例99
6-(环丙甲硫代酰氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000882
6-(环丙甲硫代酰氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):442.2[M+H]+.
实施例100
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-(二甲基磷基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000891
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-(二甲基磷基)-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):472.2[M+H]+.
实施例101
6-(环丙甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(甲磺酰)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000892
6-(环丙甲酰胺基)-N-(甲基-d3)-4-((3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-(甲磺酰)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):474.2[M+H]+.
实施例102
4-((3-(1-(氰基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)-6-(环丙甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000893
4-((3-(1-(氰基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)-6-(环丙甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):451.2[M+H]+.
实施例103
4-((3-(1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)-6-(环丙甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000901
4-((3-(1-(二环[1.1.1]戊烷-1-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)-6-(环丙甲酰胺基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):492.2[M+H]+.
实施例104
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(噁丁环-3-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000902
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(噁丁环-3-基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例92。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.91-0.94(m,2H),1.08-1.14(m,2H),3.55-3.62(m,1H),3.81(s,3H),4.54-4.59(m,4H),4.80-4.90(m,2H),7.27-7.29(m,1H),7.50-7.52(m,1H),7.80-7.82(m,1H),8.06(s,1H),8.13(s,1H),8.20(s,1H),9.14(s,1H),11.09(s,1H)；
MS m/z(ESI):482.2[M+H]+.
实施例105
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(4-羰基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000911
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-(4-羰基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):452.2[M+H]+.
实施例106
6-((氰基(环丙基)甲基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000912
6-((氰基(环丙基)甲基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):437.2[M+H]+.
实施例107
(R)-6-((氰基(环丙基)甲基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000921
(R)-6-((氰基(环丙基)甲基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):437.2[M+H]+.
实施例108
(S)-6-((氰基(环丙基)甲基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000922
(S)-6-((氰基(环丙基)甲基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):437.2[M+H]+.
实施例109
6-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000923
6-(1-氟环丙烷-1-甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.38-1.50(m,4H),3.81(s,3H),4.00(s,3H),7.23-7.29(m,1H),7.49(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.81(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),8.09-8.22(m,3H),9.09(s,1H),11.00(s,1H)；
MS m/z(ESI):444.2[M+H]+.
实施例110
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-((3-乙烯基噁丁环-3-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000931
4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)-6-((3-乙烯基噁丁环-3-基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):440.2[M+H]+.
实施例111
6-((3-乙炔基噁丁环-3-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000932
6-((3-乙炔基噁丁环-3-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
MS m/z(ESI):438.2[M+H]+.
实施例112
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000941
第一步 3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑的制备
Figure BDA0003879812250000942
-20℃下，往3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1H-1,2,4-三唑(1.00g,4.54mmol)、DMAP(55.0mg,0.454mmol)和DIPEA(1.05mL,6.36mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)里，缓慢滴加入SEM-Cl(0.964mL,5.45mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)。滴加完毕，缓慢升至-10℃，并在该温度下搅拌过夜。反应液用饱和食盐水洗涤，分离有机相并干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂，得到的粗品3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):351.2[M+H]+.
第二步 2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺的制备
Figure BDA0003879812250000943
上述粗品溶于乙醇(30mL)和水(5mL)的混合液里，再依次加入氯化铵固体(1.60g,30.0mmol)和还原铁粉(1.67g,30.0mmol)，然后在50℃下搅拌2小时，然后冷却反应体系，用硅藻土滤除不溶物，滤液浓缩后，残余物用二氯甲烷溶解，再用饱和食盐水洗涤，分离有机相后用干燥剂干燥，过滤后减压浓缩有机溶剂，柱层析分离得到标题化合物2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(650mg，两步收率：45％)。
MS m/z(ESI):321.2[M+H]+.
第三步6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000951
0℃，往2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯胺(640mg,2.00mmol)、4,6-二氯-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(417mg,2.00mmol)的THF溶液(20mL)里，滴加入LiHMDS(1M in THF,5.00mL)，滴加完毕，再慢慢升至室温，在室温下搅拌2小时。加入饱和食盐水淬灭，再用DCM萃取两次，合并有机相，干燥后减压浓缩有机溶剂，柱层析分离得到标题化合物6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(780mg,79％)。
MS m/z(ESI):493.2[M+H]+.
第四步 6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000952
6-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(850mg,1.73mmol)，环丙酰胺(372mg,4.38mmol)和碳酸铯(2.14g,6.57mmol)混合于1,4-dioxane(20mL)中，用氮气洗脱反应溶液除氧5分钟，再依次加入Pd2(dba)3(400mg,0.438mmol)和Xantphos(506mg,0.876mmol)。在氮气保护下，微波130℃下反应90分钟，冷却至室温，减压浓缩有机溶剂后柱层析分离得到标题化合物6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(680mg,73％)。
MS m/z(ESI):542.3[M+H]+.
第五步 6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备
Figure BDA0003879812250000961
0℃下，往6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(630mg,1.16mmol)的DCM溶液里加入TFA(6.0mL)，然后在室温下搅拌过夜。次日减压浓缩有机溶剂，残余物用DCM溶解，再依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，有机相干燥后减压浓缩，柱层析分离得到标题化合物6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺(270mg，57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.99-1.03(m,2H),1.10-1.14(m,2H),1.80-1.88(m,1H),3.71(s,3H),7.29-7.38(m,1H),7.42-7.50(m,1H),7.98-8.10(m,4H),11.37(br s,1H)；
MS m/z(ESI):412.2[M+H]+.
实施例113
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000962
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ0.79-0.86(m,4H),2.04-2.12(m,1H),3.71(s,3H),3.95(s,3H),7.24-7.25(m,1H),7.49-7.52(m,1H),7.63-7.67(m,1H),7.89(s,1H),8.16(s,1H),8.53-8.58(m,2H),11.06(s,1H),11.33(s,1H)；
MS m/z(ESI):409.2[M+H]+.
实施例114
6-(环丙甲酰胺基)-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000971
6-(环丙甲酰胺基)-4-((5-氟-2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例92。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.84-0.87(m,2H),1.23-1.34(m,2H),2.09-2.12(m,1H),3.60(s,1H),3.75(s,3H),5.24(s,2H),7.39-7.47(m,2H),8.26(s,1H),8.72(s,1H),9.19(s,1H),11.20(s,1H),11.41(s,1H)；
MS m/z(ESI):468.2[M+H]+.
实施例115
6-(环丙甲酰胺基)-4-((3-(1-(环丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000972
6-(环丙甲酰胺基)-4-((3-(1-(环丙基甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.44-0.48(m,2H),0.70-0.76(m,2H),0.86-0.93(m,2H),1.08-1.11(m,2H),1.33-1.40(m,1H),1.82-1.89(m,1H),3.82(s,3H),4.10(d,J＝7.2Hz,2H),7.25-7.30(m,1H),7.50-7.54(m,1H),7.80-7.83(m,1H),8.02(s,1H),8.23-8.25(m,2H),9.98(s,1H),11.04(s,1H)；
MS m/z(ESI):466.2[M+H]+.
实施例116
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000981
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例92，实施例116是第六步反应的产物之一。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.88-0.93(m,2H),1.10-1.14(m,2H),1.75-1.82(m,1H),2.39(s,1H),3.48(s,3H),4.94(d,J＝6.4Hz,2H),7.26-7.36(m,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(s,1H),8.12(s,1H),9.64(br s,1H),11.07(s,1H)；
MS m/z(ESI):450.2[M+H]+.
实施例117
6-(环丙甲酰胺基)-4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-氟-2-甲氧苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000982
6-(环丙甲酰胺基)-4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-5-氟-2-甲氧苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.93-1.02(m,4H),1.05-1.11(m,4H),1.75-1.82(m,1H),3.48(s,3H),3.61-3.70(m,1H),7.13-7.17(m,1H),7.29-7.33(m,1H),7.93(s,2H),8.18(s,1H),10.61(s,1H),11.59(s,1H)；
MS m/z(ESI):470.1[M+H]+.
实施例118
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(4-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0003879812250000991
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(4-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)哒嗪-3-甲酰胺的制备方法参照实施例92，实施例118是第六步反应的产物之一。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.88-0.93(m,2H),1.10-1.14(m,2H),1.75-1.82(m,1H),1.71(s,1H),3.81(s,3H),5.71(d,J＝6.4Hz,2H),7.22-7.30(m,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),8.07(s,1H),8.20(s,1H),8.29(s,1H),9.10(br s,1H),11.07(s,1H)；
MS m/z(ESI):450.2[M+H]+.
实施例119
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)尼克酰胺
Figure BDA0003879812250000992
6-(环丙甲酰胺基)-4-((2-甲氧基-3-(1-(丙-2-炔-1-基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-(甲基-d3)尼克酰胺的制备方法参照实施例92。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ0.88-0.91(m,2H),1.03-1.09(m,2H),1.55-1.65(m,1H),3.81(s,3H),5.06(s,2H),6.79(s,1H),7.26-7.77(m,2H),8.06-8.37(m,3H),9.01(brs,1H),10.63(br s,1H)；
MS m/z(ESI):449.2[M+H]+.
实施例120
6-(环丙甲酰胺基)-4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)-N-(甲基-d3)尼克酰胺
Figure BDA0003879812250001001
6-(环丙甲酰胺基)-4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)-N-(甲基-d3)尼克酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.84-0.89(m,2H),1.03-1.08(m,2H),1.11-1.14(m,2H),1.21-1.25(m,2H),1.51-1.57(m,1H),3.63-3.70(m,1H),3.81(s,3H),6.46(s,1H),7.19-7.24(m,1H),7.51-7.54(m,1H),7.68-7.70(m,1H),8.06(s,1H),8.17(s,1H),8.30(s,1H),8.60(s,1H),10.41(s,1H)；
MS m/z(ESI):451.1[M+H]+.
实施例121
6-(环丙甲酰胺基)-4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧苯基)氨基)-N-(甲基-d3)尼克酰胺
Figure BDA0003879812250001002
6-(环丙甲酰胺基)-4-((3-(1-环丙基-1H-1,2,4-三唑-3-基)-5-氟-2-甲氧苯基)氨基)-N-(甲基-d3)尼克酰胺的制备方法参照实施例1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ0.87-0.94(m,2H),1.06-1.16(m,4H),1.20-1.25(m,2H),1.56-1.66(m,1H),3.65-3.69(m,1H),3.81(s,3H),6.84(s,1H),7.44-7.50(m,1H),8.13-8.17(m,2H),8.47(s,1H),9.12(s,1H),10.77(s,1H)；
MS m/z(ESI):469.2[M+H]+.
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、本发明化合物对细胞TYK2信号通路抑制作用的测定
实验目的：该测试例的目的是测试化合物对细胞TYK2信号通路抑制的活性。
实验仪器：
离心机(5702R)购自Eppendorf公司，
移液器购自Eppendorf公司，
酶标仪购自美国BioTek公司，型号为SynergyH1全功能酶标仪。
实验方法：本实验采用表达TYK2的U266细胞系，通过INF-α刺激激活TYK2信号通路，检测化合物对其下游STAT3磷酸化的抑制活性，并得出化合物对TYK2信号通路活性的半数抑制浓度IC50。
具体实验操作如下：
384孔检测板中铺入U266细3-12μL，每孔细胞个数为100-300K，加入2μL梯度稀释好的化合物溶液，二氧化碳培养箱孵育2小时。2小时后加入2μL INF-α，INF-α终浓度1000U/mL，室温震荡20min。加入2-5μL(5X)LANCE Ultra Lysis Buffer 2溶液，室温度震荡2h。2h后加入5μL终浓度为2nM的LANCE Ultra Eu-labeled Anti-STAT5(Y694/Y699)Antibody(PerkinElmer)和终浓度为20nM的LANCE Ultra ULight-labeled Anti-STAT5 Antibody(PerkinElmer)溶液，室温孵育过夜。酶标仪测定各板孔的665nm荧光信号值，通过荧光信号值计算抑制率，根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50。
实验数据处理方法：
通过于板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不加细胞)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC50值。
实验结论：
通过以上方案得出本发明所示的化合物在细胞TYK2信号通路抑制的活性试验数据如下表所示：
Figure BDA0003879812250001011
Figure BDA0003879812250001021
测试例2、本发明化合物对细胞JAK2信号通路抑制作用的测定
实验目的：该测试例的目的是测试化合物对细胞JAK2信号通路抑制的活性。
实验仪器：
离心机(5702R)购自Eppendorf公司，
移液器购自Eppendorf公司，
酶标仪购自美国BioTek公司，型号为SynergyH1全功能酶标仪。
实验方法：本实验采用TF-1细胞系，通过IL6刺激激活JAK2信号通路，检测化合物对其下游STAT3磷酸化的抑制活性，并得出化合物对JAK2信号通路活性的半数抑制浓度IC50。
具体实验操作如下：
384孔检测板中铺入TF-1细胞3-12μL，每孔细胞个数为100-300K，加入2μL梯度稀释好的化合物溶液，二氧化碳培养箱孵育2小时。2小时后加入2μL IL6，IL6终浓度30ng/mL，室温震荡20min。加入2-5μL(5X)LANCE Ultra Lysis Buffer2溶液，4度震荡2h。2h后加入5μL终浓度为2nM的LANCE Ultra Eu-labeled Anti-STAT3(Tyr705)Antibody(PerkinElmer)和终浓度为20nM的LANCE Ultra ULight-labeled Anti-STAT3 Antibody(PerkinElmer)溶液，室温孵育过夜。酶标仪测定各板孔的665nm荧光信号值，通过荧光信号值计算抑制率，根据不同浓度的抑制率通过曲线拟合得出化合物的IC50。
实验数据处理方法：
通过于板上阳性对照孔(DMSO对照孔)和阴性对照孔(不加细胞)计算使用化合物处理的孔的百分比抑制数据{％抑制率＝100-[(测试化合物值-阴性对照值)]/(阳性对照值-阴性对照值)×100}。使用GraphPad prism拟合不同浓度和相应百分比抑制率数据至4参数非线性逻辑公式计算出IC50值。
实验结论：
通过以上方案得出本发明所示的化合物在细胞JAK2信号通路抑制的活性试验数据如下表所示：
Figure BDA0003879812250001031
实验结论：从表中数据可以看出，实施例化合物对JAK2细胞活性与TYK2细胞活性相比的选择性较高。
测试例3、小鼠的血浆蛋白结合率试验
1.研究目的：
本实验目的是采用平衡透析法评价实施例58，实施例88和实施例92(5μM)在小鼠血浆中的蛋白结合率情况。
2.化合物与实验材料：
1).受试化合物用DMSO配置为10mM储备液，于-20℃冰箱保存待用；
2).所需种属的冷冻血浆、透析液(100mM磷酸缓冲液(Lot#SLBS7904和Lot#SLBR3106V)，pH 7.4)。
3.实验仪器
96孔板(Lot#07917415)、检测膜装置(Lot#SD2369421)、液相色谱联用串联质谱仪(LC-MS/MS)(LC-20AD,API4000)、离心机(Eppendorf 5804R/5424R)、涡旋仪(IKA VORTEXGENIUS 3)、移液枪(Eppendorf 10～100μL(PIP-100-002),Eppendorf 100～1000μL(PIP-1000-002)，RAININ 0.5～10μL(PIP-10-002))、水浴锅(上海恒科)。
4.实验步骤
4.1配制透析液
取1M的K2HPO4(AR级)4.01mL，1M的KH2PO4(AR级)0.99mL，用超纯水稀释至50mL，制备100mM磷酸缓冲液(pH＝7.4)作为透析液。
4.2准备血浆
于室温或37℃水浴解冻冷冻的血浆，3500rpm离心5min，取上清。
4.3配制反应终止液
用含有内标的乙腈(或其他合适的溶液)做终止液，储存在2-8℃冰箱，内标的具体浓度见最终报告。
4.4配制化合物工作液
化合物的工作液配制：用DMSO稀释储备液至终浓度1mM。
4.5配制血浆溶液
取4μL化合物工作液加入到796μL空白血浆中，终浓度为5μM，震荡混匀。
4.6平衡透析
1).准备平衡透析装置，将检测膜装置放入平衡透析96孔板中；
2).在膜内加入200μL配制好的血浆溶液，n＝2；
3).另取4μL血浆溶液，用36μL相同种属的空白血浆稀释10倍后，加入160μL含有内标的乙腈终止液，储存于-20℃冰箱，得到T0(Total)样品；
4).在膜外加入350μL透析液(100mM磷酸缓冲液)；
5).将透析板密封好，放入37℃度水浴锅内孵育6小时；
6).透析结束后，自膜内样品孔分别取出4μL，用36μL相同种属的空白血浆稀释10倍；自膜外样品孔分别取出40μL透析液，加入160μL有内标的乙腈终止液，得到T6(Total)样品和F6(Total)样品；
7).T0(Total)和T6(Total)样品离心后取上清液；
8).LC-MS分析。
5.实验结果
Figure BDA0003879812250001041
测试例4、Balb/C小鼠药代动力学测定
1.研究目的：
以Balb/C小鼠为受试动物，研究化合物实施例58，实施例88和实施例92，在5mg/kg剂量下口服给药在小鼠体内血浆的药代动力学行为。
2.试验方案
2.1试验药品：
本发明实施例58，实施例88和实施例92，自制。
2.2试验动物：
Balb/C Mouse 18只(6只/实施例)，雄性，上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006N0.311620400001794)。
2.3给药：
Balb/C小鼠18只，雄性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为5mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.4样品采集：
小鼠给药前和给药后，在0、0.5、1、2、4、6、8和24小时，采用眼眶采血0.1mL，置于EDTA-K2试管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存。
2.5样品处理：
1)血浆样品40uL加入160uL乙腈沉淀，混合后3500×g离心5～20分钟。
2)取处理后上清溶液100uL进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度。
2.6液相分析
●液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
●质谱条件:AB Sciex API 4000质谱仪
·色谱柱：phenomenex Gemiu 5um C18 50×4.6mm
·移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为乙腈
·流速：0.8mL/min
·洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
Figure BDA0003879812250001051
3.试验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，小鼠药代实验结果见下表：
Figure BDA0003879812250001052
Figure BDA0003879812250001061
实验结论：从表中数据可以看出，实施例化合物在小鼠体内药代暴露量AUC0-t(ng/mL*h)优于参比化合物BMS-986165，特别是实施例58和实施例88，药代暴露量远优于参比化合物BMS-986165，比参比化合物优6倍和10倍以上。
测试例5、本发明化合物在咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样模型中药效的测定
1.实验目的：
评价化合物在咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样模型中药效。
2.实验主要仪器和试剂
2.1仪器
仪器设备名称 型号 厂家
电子天平 SQP型SECURA225D-1CN Sartorius
电子天平 MP5002型 上海舜宇恒平
2.2试剂
名称 批号 品牌/货号
Imiquimod Cream GRI015A Aldara
CMC-Na 079K0054V Sigma-C9481-500G
3.实验步骤
3.1造模
Day 0对动物背部测试部位剃毛。Day 1～Day 6在动物背部测试部位每天涂抹一次62.5mg咪喹莫特。
3.2给药
Day 1～Day 7根据实验方案对各组动物分别给药，咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样模型实验设计见下表：
Figure BDA0003879812250001062
Figure BDA0003879812250001071
3.3皮炎皮肤损伤严重指数评分
Day 1～Day 7对动物背部测试部位的发红、结垢和增厚程度分别按0～4分进行评分。0，无损伤；1，轻微；2，中度的；3，明显的；4，非常明显的。总分表示损伤的严重程度
4.试验数据
4.1不同化合物在咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型中PASI评分的比较结果见下表：
Figure BDA0003879812250001072
4.2不同化合物在咪喹莫特诱导的小鼠银屑病模型中PASI评分结果如图1所示，其中数据点代表组内PASI评分均值，N＝8，运用One-way ANOVA与Vehicle组比较，***p<0.001。
5.实验结果
从上述结果中可以看出，本专利的实施例58、88和92在咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样模型中能有效改善银屑病症状，与Vehicle组比较具有非常显著性差异，P<0.001，优于参比化合物BMS-986165(P<0.01)。

Claims (14)

1.一种通式(III)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure FDA0003879812240000011
其中：
R选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-ORaa、-SRaa、-C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb或-NRaaS(O)m1Rbb；
R1选自环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-Raa、-(CH2)n1ORbb、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaS(O)m1Rbb、-NRaaCRbb＝NRcc、-NRaaCRbb＝CRccRdd、-(CH2)n1S(O)m1NRaaRbb、-(CH2)n1C(O)Raa、-NRaaC(O)ORbb、-(CH2)n1S(O)m1Raa、-(CH2)n1NRaaC(O)C(O)Raa或-(CH2)n1NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硫代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、烯基或炔基；
R4、R5、R6存在或不存在，存在时选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、巯基、硝基、羟基、氰基、氧代基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb或-NRaaS(O)m1Rbb；
或者，R4和R6链接形成一个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Raa、Rbb、Rcc和Rdd各自独立地选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、羟烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、取代或未取代的烷基、卤素、羟基、取代或未取代的氨基、氧代基、硝基、氰基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代烷氧基、取代或未取代羟烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基和取代或未取代的杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个相邻或者不相邻的Raa、Rbb、Rcc和Rdd链接形成一个环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、硝基、氰基、羟基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
x为1、2或3；
m1为0、1或2；且
n1为0、1、2、3、4或5。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，所述通式(III)进一步如通式(V)所示：
Figure FDA0003879812240000021
其中：
R9选自氢、氘、烷基、氘代烷基、卤素、氰基、硝基、卤代烷基、羟基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb或-NRaaS(O)m1Rbb，其中所述的烷基、卤代烷基、氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、烷基、卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、烯基、炔基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R、R3～R6、Raa、Rbb和x如权利要求1所述。
3.根据权利要求2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述
R9选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-6卤代烷基、羟基、氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-12芳基或3-7元杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb或-NRaaS(O)m1Rbb，优选氢、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-3卤代烷基、羟基、氨基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或3-6元杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-SRaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-C(O)ORaa、-S(O)m1Raa、-NRaaRbb、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb或-NRaaS(O)m1Rbb，更优选氢、氘、羟基取代的C1-3烷基、C1-3环烷基取代的C1-3烷基、羟基取代的C1-3氘代烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-3卤代烷基、羟基、C3-6环烷基取代的氨基、卤素取代的C2-5烯基、卤素取代的C2-5炔基、卤素取代的C3-6环烷基、C1-3烷基取代的C3-6环烷基、氰基取代的C3-6环烷基、C1-3烷氧基取代的C3-6环烷基、C1-3卤代烷基取代的C3-6环烷基、3-7元含1-3个N、O或S原子的杂环基、苯基、萘基或3-7元含1-3个N、O或S原子的杂芳基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)Raa或-NRaaRbb，更进一步优选
Figure FDA0003879812240000031
Figure FDA0003879812240000032
Raa或Rbb独立地选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、卤素、氰基、硝基、C1-6卤代烷基、羟基、氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、3-7元杂环基、C6-12芳基或3-7元杂芳基，优选氢、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、氟、氯、溴、氰基、硝基、C1-3卤代烷基、羟基、氨基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-6元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S原子的3-6元杂芳基，更优选氢、甲基、乙基、丙基、氟、氯、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基或联苯基；
m1为0、1、2或3；
n1为0、1、2或3。
4.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，所述通式(III)进一步如通式(VIII)所示：
Figure FDA0003879812240000041
其中：
R3～R6和x如权利要求1所述。
5.根据权利要求4所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述
R3选自氘、氟、氯或溴，优选氘或氟，更优选氟；
R4选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基，其中所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基，任选进一步选自甲基、乙基、氟或氯中的一个或多个取代基所取代；优选C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基、3-5元杂环基，更优选C1-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-5环烷基、含1-3个N、O或S原子的3-5元杂环基，进一步优选甲基、乙基、丙基、环丙基、环丁基、环戊基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、炔丙基、
Figure FDA0003879812240000042
R5或R6各自独立地为氢或氘；
x为1、2或3。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，
R选自氢、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、-ORaa、-SRaa或-NRaaRbb；
R1选自3-8元杂环基、5-8元杂芳基、-(CH2)n1NRaaRbb、-NRaaC(O)Rbb、-NRaaC(＝S)Rbb、-NRaaC(O)NRbbRcc、-C(O)NRaaRbb、-NRaaC(O)ORbb、-NRaaS(O)m1Rbb、-(CH2)n1NRaaC(O)C(O)Raa、-NRaaCRbb＝NRcc或-NRaaCRbb＝CRccRdd，其中所述的3-8元杂环基和5-8元杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基、氧代基和C3-8环烷基中的一个或多个取代基所取代；
R2选自3-8元杂环基、5-8元杂芳基、-C(O)Raa、-(CH2)n1ORaa、-C(O)NRaaRbb或-S(O)m1NRaaRbb，其中所述的3-8元杂环基和5-8元杂芳基，任选进一步被选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氰基和C3-8环烷基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自卤素、氰基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R5选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基或C1-6卤代烷基；
R4和R6各自独立的选自氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基或-(CH2)n1Raa；优选氢、环丙基或
Figure FDA0003879812240000051
或者R4和R6链接形成一个C3-8环烷基，优选环戊烷基；
R9选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、-(CH2)n1Raa、-(CH2)n1ORaa、-(CH2)n1C(O)Raa、-C(O)ORaa、-NRaaRbb或-C(O)NRaaRbb，其中所述的C1-6烷基、C3-8环烷基和3-8元杂环基任选进一步被选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-8元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Raa、Rbb、Rcc和Rdd各自独立地选自氢、氘、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基或5-8元杂芳基，其中所述的C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基和5-8元杂芳基任选进一步被选自氢、氘、C1-6烷基、卤素、羟基、氨基、氧代基、氰基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-8元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Rcc和Rdd链接形成一个C3-8环烷基，其中所述的C3-8环烷基任选进一步被选自氢、氘、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、卤素、氨基、氧代基、氰基、羟基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基和C1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代。
7.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自如下化合物：
Figure FDA0003879812240000052
Figure FDA0003879812240000061
8.一种通式(XI)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure FDA0003879812240000062
其中：
R18选自氢、氘、卤素、羟基、氰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C3-8环烷基、3-8元杂环基或-(CH2)n1Raa，优选氢、氘、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、氟、氯、溴、羟基、氰基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基或-(CH2)n1Raa，更优选氢、甲基、环丙基、
Figure FDA0003879812240000063
R19选自氘、卤素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、氨基、羟基或氰基，优选氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、氟、氯、溴、氨基、羟基或氰基，更优选氘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、羟基或氰基；
Raa选自氢、氘、氰基、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基或3-8元杂环基，优选氢、氘、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、氟、氯、溴、氰基、C2-5烯基、C2-5炔基或C3-6环烷基，更优选氢、甲基、乙炔基或环丙基；
n1为0、1或2；
r为1、2或3。
9.根据权利要求8所述的通式(XI)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，选自如下化合物：
Figure FDA0003879812240000071
10.一种制备权利要求2所述的通式(V)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，其特征在于包含以下步骤，
Figure FDA0003879812240000072
通式(V-1)与通式(V-2)反应，得到通式(V-3)，通式(V-3)进一步反应得到与通式(V)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
其中：
X选自卤素；
R3～R6、R9和x如权利要求2所述。
11.一种制备权利要求2所述的通式(V)所示的化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐的方法，其特征在于包含以下步骤，
Figure FDA0003879812240000073
通式(V-4)与通式(V-5)反应，得到通式(V-6)，通式(V-6)进一步与通式(V-2)反应，得到与通式(V)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
其中：
X选自卤素；
R3～R6、R9和x如权利要求2所述。
12.一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～9中任一项所示的化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
13.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求12所述的药物组合物在制备TYK2抑制剂药物中的应用。
14.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求12所述的药物组合物在制备治疗炎性疾病和自身免疫疾病中的应用；其中所述炎性疾病和自身免疫疾病选自类风湿性关节炎、皮炎、银屑病或炎症性肠病。
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