CN104781252A - 用作IL-12、IL-23和/或IFNα应答调节剂的被烷基-酰胺取代的吡啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于具有下式I的化合物，或其立体异构体或可药用盐，其中R1、R2、R3、R4和R5是如本文中所定义，其通过作用于Tyk-2以引起信号转导抑制可用于调节IL-12、IL-23和/或IFNα。

Description

用作IL-12、IL-23和/或IFNα应答调节剂的被烷基-酰胺取代的吡啶化合物
【技术领域】
本发明涉及通过作用于Tyk-2以引起信号转导抑制用于调节IL-12、IL-23和/或IFNα的化合物。本文提供被烷基酰胺取代的吡啶化合物、包含这些化合物的组合物和其应用方法。本发明进一步涉及含有至少一种本发明化合物的药物组合物，其可用于治疗哺乳动物的与IL-12、IL-23和/或IFNα调节有关的病症。
【背景技术】
共有p40亚单位的异源二聚体细胞因子白细胞介素(IL)-12和IL-23是通过活化的抗原呈递细胞产生且在Th1和Th17细胞的分化和增殖中至关重要，Th1和Th17细胞是两个在自体免疫中起关键作用的效应子T细胞谱系。IL-23是由p40亚单位与独特的p19亚单位一起构成。IL-23通过由IL-23R和IL-12Rβ1构成的异源二聚受体起作用，它是产生例如IL-17A、IL-17F、IL-6和TNF-α等促炎细胞因子的Th17细胞的存活和扩增所必需的(McGeachy，M.J.等人，“The link between IL-23 and Th17 cell-mediatedimmune pathologies”，Semin.Immunol.，19：372-376(2007))。这些细胞因子在调节包括类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病和狼疮的诸多自体免疫性疾病的病理学中至关重要。IL-12除与IL-23共同含有p40亚单位外，也含有p35亚单位，并通过由IL-12Rβ1和IL-12Rβ2构成的异源二聚受体起作用。IL-12是Th1细胞发育和IFNγ分泌所必需的，IFNγ是通过刺激MHC表达、B细胞类别转换成IgG亚类以及活化巨噬细胞在免疫性中起重要作用的细胞因子(Gracie，J.A.等人，“Interleukin-12 inducesinterferon-gamma-dependent switching of IgG alloantibody subclass”，Eur.J.Immunol.，26：1217-1221(1996)；Schroder，K.等人，“Interferon-gamma：an overview of signals，mechanisms and functions”，J.Leukoc.Biol.，75(2)：163-189(2004))。
含p40细胞因子在自体免疫中的重要性可通过以下发现来说明，在多发性硬化、类风湿性关节炎、炎性肠病、狼疮和牛皮癣等模型中，缺乏p40、p19或IL-23R的小鼠免患疾病(Kyttaris，V.C.等人，“Cutting edge：IL-23receptor deficiency prevents the development of lupus nephritis inC57BL/6-lpr/lpr mice”，J.Immunol.，184：4605-4609(2010)；Hong，K.等人，“IL-12，independently of IFN-gamma，plays a crucial role in thepathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder”，J.Immunol.，162：7480-7491(1999)；Hue，S.等人，“Interleukin-23drives innate and Tcell-mediated intestinal inflammation”，J.Exp.Med.，203：2473-2483(2006)；Cua，D.J.等人，“Interleukin-23rather than interleukin-12 is thecritical cytokine for autoimmune inflammation of the brain”，Nature，421：744-748(2003)；Murphy，C.A.等人，“Divergent pro-andanti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmuneinflammation”，J.Exp.Med.，198：1951-1957(2003))。
在人类疾病中，已在牛皮癣病灶中检测到p40和p19的高度表达，且已在MS患者的脑中的活跃病灶和活跃克罗恩病(Crohn′s disease)患者的肠粘膜中鉴别出Th17细胞(Lee，E.等人，“Increased expression ofinterleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients with psoriasisvulgaris”，J.Exp.Med.，199：125-130(2004)；Tzartos，J.S.等人，“Interleukin-17 production in central nervous system infiltrating T cellsand glial cells is associated with active disease in multiple sclerosis”，Am.J.Pathol.，172：146-155(2008))。与非活跃SLE患者相比，在活跃SLE患者中p19、p40和p35的mRNA水平也显示出明显提高(Huang，X.等人，“Dysregulated expression of interleukin-23 and interleukin-12 subunits insystemic lupus erythematosus patients”，Mod.Rheumatol.，17：220-223(2007))，且来自狼疮患者的T细胞具有优势Th1表型(Tucci，M.等人，“Overexpression of interleukin-12 and T helper 1 predominance in lupusnephritis”，Clin.Exp.Immunol.，154：247-254(2008))。
此外，全基因组关联研究已鉴别出许多与慢性炎症和自体免疫性疾病相关的、编码在IL-23和IL-12途径中发挥功能的因子的基因座。这些基因包括IL23A、IL12A、IL12B、IL12RB 1、IL12RB2、IL23R、JAK2、TYK2、STAT3和STAT4(Lees，C.W.等人，“New IBD genetics：commonpathways with other diseases”，Gut，60：1739-1753(2011)；Tao，J.H.等人，“Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms association withsusceptibility to autoimmune and inflammatory diseases”，Mol.Biol.Rep.，38：4663-4672(2011)；Cho，J.H.等人，“Recent insights into the genetics ofinflammatory bowel disease”，Gastroenterology，140：1704-1712(2011))。
实际上，抑制IL-12与IL-23二者的抗p40治疗以及IL-23特异性抗p19疗法已显示可有效地治疗包括牛皮癣、克罗恩病和牛皮癣性关节炎在内的疾病中的自体免疫(Leonardi，C.L.等人，“PHOENIX 1 studyinvestigators.Efficacy and safety of ustekinumab，a humaninterleukin-12/23monoclonal antibody，in patients with psoriasis：76-weekresults from a randomized，double-blind，placebo-controlled trial(PHOENIX 1)”，Lancet，371：1665-1674(2008)；Sandborn，W.J.等人，“Ustekinumab Crohn′s Disease Study Group.A randomized trial ofUstekinumab，a human interleukin-12/23 monoclonal antibody，in patientswith moderate-to-severe Crohn′s disease”，Gastroenterology，135：1130-1141(2008)；Gottlieb，A.等人，“Ustekinumab，a humaninterleukin 12/23monoclonal antibody，for psoriatic arthritis：randomized，double-blind，placebo-controlled，crossover trial”，Lancet，373：633-640(2009))。因此，可预期抑制IL-12和IL-23作用的药物在人类自体免疫性病症中具有治疗益处。
包括IFNα成员以及IFNβ、IFNε、IFNκ和IFNω的I型干扰素(IFN)群组通过异源二聚物IFNα/β受体(IFNAR)起作用。I型IFN对先天性和适应性免疫系统二者具有多种效应，包括活化细胞和体液免疫应答二者以及增强自体抗原的表达和释放(Hall，J.C.等人，“Type I interferons：crucialparticipants in disease amplification in autoimmunity”，Nat.Rev.Rheumatol.，6：40-49(2010))。
在患有可能致命的自体免疫性疾病系统性红斑狼疮(SLE)的患者中，已在大多数患者中表明周边血单核细胞和受影响器官中的干扰素(IFN)-α(I型干扰素)的血清含量增加或I型IFN调控基因的表达增加(所谓的IFNα签署)(Bennett，L.等人，“Interferon and granulopoiesis signaturesin systemic lupus erythematosus blood”，J.Exp.Med.，197：711-723(2003)；Peterson，K.S.等人，“Characterization of heterogeneity in the molecularpathogenesis of lupus nephritis from transcriptional profiles oflaser-captured glomeruli”，J.Clin.Invest.，113：1722-1733(2004))，且若干研究已显示，血清IFNα含量与疾病活动性和严重程度二者都相关(Bengtsson，A.A.等人，“Activation of type I interferon system in systemiclupus erythematosus correlates with disease activity but not withantiretroviral antibodies”，Lupus，9：664-671(2000))。通过向患有恶性或病毒性疾病的患者施用IFNα可诱导狼疮样综合征的观察结果证明IFNα在狼疮病理学中的直接作用。此外，易患狼疮小鼠中缺失IFNAR可在自体免疫、疾病严重程度和死亡方面提供高度保护(Santiago-Raber，M.L.等人，“Type-I interferon receptor deficiency reduces lupus-like disease inNZB mice”，J.Exp.Med.，197：777-788(2003))，且全基因组关联研究已鉴别出与狼疮相关的基因座，这些基因座编码在I型干扰素途径中发挥功能的因子，包括IRF5、IKBKE、TYK2和STAT4(Deng，Y.等人，“Geneticsusceptibility to systemic lupus erythematosus in the genomic era”，Nat.Rev.Rheumatol.，6：683-692(2010)；Sandling，J.K.等人，“A candidate genestudy of the type I interferon pathway implicates IKBKE and IL8as risk locifor SLE”，Eur.J.Hum.Genet.，19：479-484(2011))。除狼疮以外，有证据表明，I型干扰素介导途径的异常活化也在其它自体免疫性疾病(例如综合征和硬皮病)的病理学中至关重要(U.等人，“Activation of the type I interferon system in primarysyndrome：a possible etiopathogenic mechanism”，Arthritis Rheum.，52：1185-1195(2005)；Kim，D.等人，“Induction of interferon-alpha by scleroderma seracontaining autoantibodies to topoisomerase I：association of higherinterferon-alpha activity with lung fibrosis”，Arthritis Rheum.，58：2163-2173(2008))。因此，可预期，抑制I型干扰素应答作用的药物在人类自体免疫性病症中具有治疗益处。
酪氨酸激酶2(Tyk2)是非受体酪氨酸激酶的Janus激酶(JAK)家族的成员，且已在小鼠(Ishizaki，M.等人，“Involvement of Tyrosine Kinase-2in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17Axes In Vivo”J.Immunol.，187：181-189(2011)；Prchal-Murphy，M.等人，“TYK2 kinase activity isrequired for functional type I interferon responses in vivo”PLoS One，7：e39141(2012))和人类(Minegishi，Y.等人，“Human tyrosine kinase 2deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved ininnate and acquired immunity”Immunity，25：745-755(2006))二者中显示在IL-12、IL-23和I型干扰素受体的调控信号转导级联下游中至关重要。Tyk2介导转录因子的STAT家族成员的受体诱导的磷酸化，这是导致STAT蛋白二聚和STAT依赖性促炎性基因的转录的基本信号。Tyk2缺乏小鼠抵抗结肠炎、牛皮癣和多发性硬化的实验模型，这证明Tyk2介导的信号传导在自体免疫和相关病症中的重要性(Ishizaki，M.等人，“Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 andIL-23/Th17Axes In Vivo”J.Immunol.，187：181-189(2011)；Oyamada，A.等人，“Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4T cellresponses for the development of experimental autoimmuneencephalomyelitis”J.Immunol.183：7539-7546(2009))。
在人类中，表现Tyk2的无活性变体的个体免除多发性硬化和可能的其它自体免疫性病症(Couturier，N.等人，“Tyrosine kinase 2 variantinfluences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility”Brain 134：693-703(2011))。全基因组关联研究已显示，Tyk2的其它变体与自体免疫性病症，例如克罗恩病、牛皮癣、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎相关，这进一步证明Tyk2在自体免疫中的重要性(Ellinghaus，D.等人，“Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for CrohnDisease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci”Am.J.Hum.Genet.90：636-647(2012)；Graham，D.等人”Association ofpolymorphisms across the tyrosine kinase gene，TYK2 in UK SLE families”Rheumatology(Oxford)46：927-930(2007)；Eyre，S.等人”High-densitygenetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis”Nat.Genet.44：1336-1340(2012))。
由于这些疾病可通过涉及调节细胞因子和/或干扰素的治疗而受益，因此能够调节细胞因子和/或干扰素，例如IL-12、IL-23和/或IFNα的新化合物以及使用这些化合物的方法可向众多有需要的患者提供实质性治疗益处。
【发明简述】
本发明涉及下述式I化合物，其可通过抑制Tyk2介导的信号转导用作IL-12、IL-23和/或IFNα调节剂。
本发明还提供用于制备本发明化合物的方法和中间体。
本发明还提供包含可药用载体和至少一种本发明化合物的药物组合物。
本发明还提供通过抑制Tyk-2-介导信号转导来调节IL-12、IL-23和/或IFNα的方法，包括向需要此治疗的宿主施用治疗有效量的至少一种本发明化合物。
本发明还提供治疗增殖性、代谢性、过敏性、自体免疫性和炎性疾病的方法，包括向需要此治疗的宿主施用治疗有效量的至少一种本发明化合物。
一种优选的实施方案是治疗一或多种炎性和自体免疫性疾病的方法。对于本发明的这一目的，炎性和自体免疫性疾病或病症包括具有炎性或自体免疫性成分的任何疾病。
另一个优选的实施方案是治疗代谢性疾病，包括2型糖尿病和动脉粥样硬化的方法。
本发明还提供本发明化合物用于制备治疗癌症的药物的用途。
本发明还提供用于治疗的本发明化合物。
下面将继续以展开形式描述本发明的这些和其它特征。
【本发明实施方案详述】
本发明提供至少一种选自式I化合物的化学实体，
或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中：
R1是任选被0至7个R1a取代的C1-3烷基；
R1a在每次出现时独立地为氢、氘、F、Cl、Br或CN，
R2是被0至4个R2a取代的5至14元杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R2a在每次出现时独立地为氢；＝O；卤素；OCF3；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R11；-S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)pRc；被0至3个Ra取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被0至3个Ra取代的C2-6烯基；被0至3个Ra取代的C2-6炔基；被0至1个Ra取代的-(CH2)r-3至14元碳环；被0至2个Ra取代的-(CH2)r-5至7元杂芳基，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；和被0至2个Ra取代的-(CH2)r-5至7元杂环，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R3是被0至3个R3a取代的C3-10环烷基；被0至3个R3a取代的C6-10芳基；被0至3个R3a取代的5至10元杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；或被0至3个R3a取代的5至10元杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R3a在每次出现时独立地为氢；＝O；卤素；OCF3；CF3；CHF2；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R11；-S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)pRc；被0至3个Ra取代的C1-6烷基；被0至3个Ra取代的C2-6烯基；被0至3个Ra取代的C2-6炔基；C1-6卤代烷基；被0至3个Ra取代的-(CH2)r-3至14元碳环；被0至3个Ra取代的-(CH2)r-5至7元杂芳基，其包含碳原子和1至4个选自N、S或O的杂原子；或被0至3个Ra取代的-(CH2)r-5至10元杂环，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
或两个R3a与其所连接的原子一起组合形成稠环，其中该环选自苯基和5至7元杂环或杂芳基，各自包含碳原子和1至4个选自N、S或O的杂原子，
R4和R5独立地为氢；被0至1个Rf取代的C1-4烷基；被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；或-(CH2)-5至7元杂环，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R11在每次出现时独立地为氢；被0至3个Rf取代的C1-4烷基；CF3；被0至1个Rf取代的C3-10环烷基；被0至3个Rd取代的(CH)r-苯基；或被0至3个Rd取代的-(CH2)r-5至7元杂环，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
Ra在每次出现时独立地为氢；F；Cl；Br；OCF3；CF3；CHF2；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R11；-S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)Rc；-S(O)2Rc；被0至3个Rf取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被0至3个Ra取代的C2-6烯基；被0至3个Ra取代的C2-6炔基；-(CH2)r-3至14元碳环；被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5至7元杂芳基，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5至7元杂环，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或者在毗邻或同一碳原子上的两个Ra形成式-O-(CH2)n-O-或-O-CF2-O-的环状缩醛，其中n选自1或2；
Rb是氢；被0至3个Rd取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被0至2个Rd取代的C3-6环烷基；或被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5至7元杂环，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc是被0至3个Rf取代的C1-6烷基、被0至3个Rf取代的(CH2)r-C3-6环烷基、被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；或
Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地为氢；卤素；CN；NH2；OH；C3-6环烷基；CF3；O(C1-6烷基)；或-(CH2)r-5至7元杂芳基，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
p是0、1或2；且
r是0、1、2、3或4，
前提条件是式(I)化合物不是：
在另一实施方案中，提供式I化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中：
R1是任选被0至7个R1a取代的C1-3烷基；
R1a在每次出现时独立地为氢、氘、F、Cl、Br、CF3或CN，
R2是被0至4个R2a取代的5至14元杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R2a在每次出现时独立地为氢；＝O；卤素；OCF3；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R11；-S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)pRc；被0至3个Ra取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被0至3个Ra取代的C2-6烯基；被0至3个Ra取代的C2-6炔基；被0至1个Ra取代的-(CH2)r-3至14元碳环；被0至2个Ra取代的-(CH2)r-5至7元杂芳基，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；和被0至2个Ra取代的-(CH2)r-5至7元杂环，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R3是被0至3个R3a取代的C3-10环烷基；被0至3个R3a取代的C6-10芳基；被0至3个R3a取代的5至10元杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；或被0至3个R3a取代的5至10元杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R3a在每次出现时独立地为氢；＝O；卤素；OCF3；OCHF2；CF3；CHF2；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R11；-S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)pRc；被0至3个Ra取代的C1-6烷基；被0至3个Ra取代的C2-6烯基；被0至3个Ra取代的C2-6炔基；C1-6卤代烷基；被0至3个Ra取代的-(CH2)r-3至14元碳环；被0至3个Ra取代的-(CH2)r-5至7元杂芳基，其包含碳原子和1至4个选自N、S或O的杂原子；或被0至3个Ra取代的-(CH2)r-5至10元杂环，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
或两个R3a与其所连接的原子一起组合形成稠环，其中该环选自苯基和5至7元杂环或杂芳基，各自包含碳原子和1至4个选自N、S或O的杂原子，
R4和R5独立地为氢；被0至1个Rf取代的C1-4烷基；被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；或-(CH2)-5至7元杂环，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R11在每次出现时独立地为氢；被0至3个Rf取代的C1-6烷基；CF3；被0至3个Rf取代的C3-10环烷基；被0至3个Rd取代的(CH)r-苯基；或被0至3个Rd取代的-(CH2)r-5至7元杂环，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
Ra在每次出现时独立地为氢；＝O；F；Cl；Br；OCF3；CF3；CHF2；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R11；-S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)Rc；-S(O)2Rc；被0至3个Rf取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被0至3个Ra取代的C2-6烯基；被0至3个Ra取代的C2-6炔基；-(CH2)r-3至14元碳环；被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5至7元杂芳基，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5至7元杂环，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或者在毗邻或同一碳原子上的两个Ra形成式-O-(CH2)n-O-或-O-CF2-O-的环状缩醛，其中n选自1或2；
Rb是氢；被0至3个Rd取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被0至2个Rd取代的C3-6环烷基；或被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5至7元杂环，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc是被0至3个Rf取代的C1-6烷基、被0至3个Rf取代的(CH2)r-C3-6环烷基、被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；或
Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)、苯基；
或Rf在每次出现时独立地为任选被取代的-(CH2)r-5至10元杂芳基，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)的杂原子；或C3-6环烷基；每一基团任选被卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；
p是0、1或2；且
r是0、1、2、3或4。
在另一实施方案中，提供式I化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，R2是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、吡咯并吡啶基、吡唑基、萘啶基、吡唑并嘧啶基、三唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、异噁二唑基或咪唑基，每一基团被0至4个选自R2a的基团取代。特别优选提供以下化合物的实施方案：其中每一R2具有在吡啶基核心环的连接点邻位的氮原子。
在另一实施方案中，提供式I化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中R4和R5都是氢。
在另一实施方案中，提供式I化合物，
或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中：
R1是被0至7个R1a取代的C1-3烷基；
R1a在每次出现时独立地为氢或氘，
R2是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、吡咯并吡啶基、吡唑基、吡唑并嘧啶基、三唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、异噁二唑基和咪唑基，每一基团被0至4个选自R2a的基团取代(尤其其中R2是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基或吡咯并吡啶基，每一基团被0至4个R2a取代)；
R2a在每次出现时独立地为卤素；CN；-(CH2)rORb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)NR11R11；-S(O)pNR11R11；被0至3个Ra取代的-C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被0至1个Ra取代的-(CH2)r-3至14元碳环；被0至2个Ra取代的-(CH2)r-5至7元杂芳基，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或被0至2个Ra取代的-(CH2)r-5至7元杂环，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R3是被0至3个R3a取代的C3-10环烷基；被0至3个R3a取代的C6-10芳基；或被0至3个R3a取代的5至10元杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R3a在每次出现时独立地为氢；卤素；OCF3；CF3；CHF2；CN；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)pRc；被0至3个Ra取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被0至3个Ra取代的-(CH2)r-3至14元碳环；被0至3个Ra取代的-(CH2)r-5至7元杂芳基，其包含碳原子和1至4个选自N、S或O的杂原子；或被0至3个Ra取代的-(CH2)r-5至10元杂环，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
或两个R3a与其所连接的原子一起组合形成稠环，其中该环选自苯基或5至7元杂环或杂芳基，各自包含碳原子和1至4个选自N、S或O的杂原子；且
R11在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rf取代的C1-4烷基或被0至1个Rf取代的C3-10环烷基。
在另一优选的实施方案中，提供式I化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中：
Ra在每次出现时独立地为氢、＝O、F、-(CH2)rORb、被0至3个Rf取代的C1-6烷基；
Rb在每次出现时独立地为氢；被0至3个Rd取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被0至2个Rd取代的C3-6环烷基；或被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5至7元杂环，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc在每次出现时独立地为被0至3个Rf取代的C1-6烷基；
Rd在每次出现时独立地为氢、F或-OH；
Rf在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、OH、O(C1-6烷基)或任选被取代的咪唑基；
p是0、1或2；且
r是0、1或2。
在另一实施方案中，提供化合物、或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中：
R1是被0至7个氘原子取代的C1-3烷基；
R2是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、吡咯并吡啶基、萘啶基、吡唑基、吡唑并嘧啶基、三唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、异噁二唑基和咪唑基，每一基团被0至4个选自R2a的基团取代(尤其其中R2是吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、萘啶基、喹啉基或吡咯并吡啶基，每一基团被0至4个R2a取代)；
R2a在每次出现时独立地为卤素；CN；-(CH2)rORb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNR11R11；-S(O)pNR11R11；被0至3个Ra取代的-C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被0至1个Ra取代的-(CH2)r-3至14元碳环；被0至2个Ra取代的-(CH2)r-5至10元杂芳基，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或被0至2个Ra取代的-(CH2)r-5至7元杂环，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R3是被0至3个R3a取代的C3-10环烷基；被0至3个R3a取代的C6-10芳基；或被0至3个R3a取代的5至10元杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R3a在每次出现时独立地为氢；卤素；OCF3；OCHF2；CF3；CHF2；CN；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)pRc；被0至3个Ra取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被0至3个Ra取代的-(CH2)r-3至14元碳环；被0至3个Ra取代的-(CH2)r-5至7元杂芳基，其包含碳原子和1至4个选自N、S或O的杂原子；或被0至3个Ra取代的-(CH2)r-5至10元杂环，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
或两个R3a与其所连接的原子一起组合形成稠环，其中该环选自苯基或5至7元杂环或杂芳基，各自包含碳原子和1至4个选自N、S或O的杂原子；且
R11在每次出现时独立地为氢；
或R11在每次出现时独立地为苯基、C1-6烷基或C3-10环烷基，每一基团被0至3个Rf取代。
在一更优选实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中R2是被0至3个R2a取代的吡啶基。
在一更优选实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中R2选自：
在又一实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中R3是苯基、环戊基、环己基、呋喃基、吡啶基或吡喃基，各自被0至3个R3a取代。
在另一更优选实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中：
R3a在每次出现时独立地为氢；Ph；CN；NH2；OCF3；OCHF2；ORb；卤素；C3-6环烷基；C(O)NR11R11；S(O)2NR11R11；C(O)Rb；SOpRc；NRbSOpRc；NRbC(O)Rc；卤代烷基；CN；被0至3个Ra取代的5至10元杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；和被0至3个Ra取代的C1-6烷基；或
一个R3a和第二个R3a与其所连接的原子一起组合形成含有1至4个选自N、O和S的杂原子的5至7元稠合杂环或稠合苯基；
R11在每次出现时独立地为氢、苯基、环丙基或被0至3个Rf取代的C1-6烷基
Ra在每次出现时独立地为卤素或ORb，
Rb在每次出现时独立地为氢；被0至3个Rf取代的5至10元杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；或被0至3个Rd取代的C1-6烷基，
Rd在每次出现时独立地为卤素或OH，
Rc在每次出现时独立地为被0至3个Rf取代的C1-6烷基，
Rf在每次出现时独立地为氢、卤素或OH；
或Rf在每次出现时独立地为环丙基、环己基、吡啶基、噻唑基、吲哚基或咪唑基，每一基团任选被CN或OMe取代；且
p是2。
此外，在另一更优选实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体或可药用盐，其中
R3a在每次出现时独立地为氢；Ph；CN；NH2；OCF3；ORb；卤素；C3-6环烷基；C(O)NR11R11；S(O)2NR11R11；C(O)Rb；SOpRc；NRbSOpRc；NRbC(O)Rc；卤代烷基(CF3)；CN；被0至3个Ra取代的5至10元杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子(优选为吗啉基、吡唑基、噁唑基或三唑基，各自被0至3个Ra取代)；和被0至3个Ra取代的C1-6烷基；或
一个R3a和第二个R3a与其所连接的原子一起组合形成含有1至4个选自N、O和S的杂原子的5至7元稠合杂环(优选该稠合杂环是吡咯烷基或二噁烷基)或稠合苯基；
R11是氢、环丙基或被0至1个Rf取代的C1-4烷基
Ra是卤素(优选为F)或ORb，
Rb是氢；被0至3个Rf取代的5至10元杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子(优选为吡咯烷基、哌啶基、吗啉基)；或被0至3个Rd取代的C1-6烷基，
Rd是卤素(优选为F)或ORe，
Rc是被0至3个Rf取代的C1-6烷基，
Re是氢；
Rf是氢、卤素(优选为F)、OH或咪唑基；且
p是2。
在另一实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中：
R3是
R3aa是S(O)pRc；ORb；OCHF2；氯；F；CN；NH2；C(O)NR11R11；NRbSOpRc；NRbC(O)Rc；被0至3个Ra取代的C1-6烷基；或被0至3个Ra取代的5至6元杂芳基，其含有1至3个选自N、O和S的杂原子；
R3ab、R3ac或R3ad独立地为氢；Cl；F；Br；CN；ORb；被0至3个Ra取代的C1-6烷基；C(O)NR11R11；C(O)Rb；S(O)pRc；或被0至3个Ra取代的4至7元杂环，其含有1至3个选自N、O和S的杂原子；且
p是0至2。
在一替代实施方案中，提供式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中：
R3是
R3aa是S(O)pRc；ORb；氯；F；CN；NH2；C(O)NR11R11；NRbSOpRc；NRbC(O)Rc；被0至3个Ra取代的C1-6烷基；或被0至3个Ra取代的5至6元杂芳基(优选为吡唑基或三唑基)，其含有1至3选自N、O和S的杂原子；
R3ab、R3ac或R3ad独立地为氢；Cl；F；Br；CN；ORb；被0至3个Ra取代的C1-6烷基；C(O)NR11R11；C(O)Rb；S(O)pRc；或被0至3个Ra取代的4至7元杂环(优选为噁唑基；吗啉基或吖啶基)，其含有1至3个选自N、O和S的杂原子；
Ra是ORb或卤素；
Rb是氢、被0至2个Rd取代的C1-6烷基、含有1至3个选自N、O和S的杂原子的5至7元杂环(优选为哌啶基或吗啉基)；
R11在每次出现时独立地为氢、被0至3个Rf取代的环丙基或被0至3个Rf取代的C1-4烷基；
Rb是氢或被0至2个Rd取代的C1-6烷基；
Rc是被0至3个Rf取代的C1-6烷基；
Rd在每次出现时独立地为F或OH，
Rf是卤素(优选为F)或咪唑基；且
p是0至2。
在一进一步的实施方案中，提供式I化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中R3aa是ORb。
在一更优选实施方案中，提供式I化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中R3aa是OH、OMe、OCF3、OCHF2、OCH2F或OEt。
在一进一步替代实施方案中，提供式I化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中R3aa是S(O)pRc。更优选地，R3aa是S(O)C1-6烷基或S(O)2C1-6烷基(尤其为SO2Me)。
在又一实施方案中，提供式I化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中R3选自：
在又一优选的实施方案中，提供式I化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中R1是CH3、C2H5、CD3，或CD2CD3(甚至更优选为其中R1是CH3或CD3的实施方案)。
在另一实施方案中，提供包含一种或多种式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药和可药用载体或稀释剂的药物组合物。
本发明还涉及通过作用于Tyk-2以引起信号转导抑制来治疗与IL-12、IL-23和/或IFNα调节相关的疾病的药物组合物，其中包含式I化合物或其可药用盐和可药用载体或稀释剂。
本发明进一步涉及治疗与IL-12、IL-23和/或IFNα调节相关的疾病的方法，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物。
本发明还提供用于制备本发明化合物的方法和中间体。
本发明还提供治疗增殖性、代谢性、过敏性、自体免疫性和炎性疾病的方法(或本发明化合物用于制备治疗这些疾病的药物的用途)，包括向需要此治疗的宿主施用治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供治疗炎性或自体免疫性疾病的方法(或本发明化合物用于制备治疗这些疾病的药物的用途)，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物。
本发明还提供治疗疾病的方法(或本发明化合物用于制备治疗这些疾病的药物的用途)，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物，其中所述疾病是类风湿性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮肾炎、皮肤性狼疮、炎性肠病、牛皮癣、克罗恩病、牛皮癣性关节炎、综合征、系统性硬皮病、溃疡性结肠炎、格雷氏病(Graves′disease)、盘状红斑狼疮、成人斯蒂尔病(adult onset Stills)、全身型幼年特发性关节炎(systemic onset juvenile idiopathic arthritis)、痛风、痛风性关节炎、1型糖尿病、胰岛素依赖性糖尿病、败血症、败血性休克、志贺杆菌病(Shigellosis)、胰腺炎(急性或慢性)、肾小球性肾性、自体免疫性胃炎、糖尿病、自体免疫性溶血性贫血、自体免疫性嗜中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、重症肌无力、胰腺炎(急性或慢性)、强直性脊椎炎、寻常型天疱疮、Goodpasture’s病、抗磷脂综合征、特发性血小板减少症、ANCA相关性血管炎、天疱疮、川崎病(Kawasakidisease)、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(CIDP)、皮肌炎、多肌炎、眼色素层炎、格巴二氏综合征(Guillain-Barre syndrome)、自体免疫性肺炎、自体免疫性甲状腺炎、自体免疫性炎性眼病和慢性脱髓鞘性多发性神经病。
本发明还提供治疗炎性或自体免疫性疾病的方法(或本发明化合物用于制备治疗这些疾病的药物的用途)，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物，其中所述疾病选自系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮肾炎、皮肤性狼疮、克罗恩病、溃疡性结肠炎、1型糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、全身型幼年特发性关节炎、强直性脊椎炎和多发性硬化。
本发明还提供治疗类风湿性关节炎的方法(或本发明化合物用于制备治疗类风湿性关节炎的药物的用途)，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物。
另外，本发明还提供治疗病症的方法(或本发明化合物用于制备治疗这些病症的药物的用途)，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物，其中该病症选自急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑素瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi′s sarcoma)、多发性骨髓瘤、实体瘤、眼部新生血管、和婴儿血管瘤、B细胞淋巴瘤、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、过敏性鼻炎、多发性硬化(MS)、移植排斥、I型糖尿病、膜性肾炎、炎性肠病、自体免疫性溶血性贫血、自体免疫性甲状腺炎、冷凝集素病和温凝集素病、伊文斯综合征(Evans syndrome)、溶血性尿毒综合征/血栓形成性血小板减少性紫癜(HUS/TTP)、类肉瘤病、综合征、外周神经病变、寻常型天疱疮和哮喘。
本发明还提供治疗IL-12、IL-23和/或IFNα介导疾病的方法(或本发明化合物用于制备治疗这些疾病的药物的用途)，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物。
本发明还提供治疗IL-12、IL-23和/或IFNα介导疾病的方法(或本发明化合物用于制备治疗这些疾病的药物的用途)，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物，其中所述IL-12、IL-23和/或IFNα介导疾病是由IL-12、IL-23和/或IFNα调节的疾病。
本发明还提供治疗疾病的方法，包括向需要此治疗的患者施用治疗有效量的式I化合物与其它治疗剂的组合。
本发明还提供用于治疗的本发明化合物。
在另一实施方案中，式I化合物选自本文的实施例化合物或实施例化合物的组合或其它实施方案。
在另一实施方案中为在至少一个下文所述测试中具有IC50＜1000nM的化合物。
本发明可以其它特定形式体现，而不背离本发明精神或基本属性。本发明涵盖本文所提及的本发明优选方面和/或实施方案的所有组合。应理解，本发明的任一和所有实施方案可结合任一其它实施方案或多个实施方案来描述其它更优选的实施方案。亦应理解，优选的实施方案的每一个别要素是其特有的独立优选的实施方案。另外，实施方案的任一要素是指与任一实施方案的任一和所有其它要素组合以描述其它实施方案。
【发明详述】
以下为本说明书和随附权利要求中所用术语的定义。除非另有指明，对基团或术语提供的初始定义适用于整个本说明书和权利要求中单独或作为另一基团的一部分的该基团或术语。
本发明化合物可具有一或多个不对称中心。除非另有指明，本发明化合物的所有手性(对映体的和非对映体的)和外消旋形式都包括在本发明范围内。这些化合物中也可存在烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体，且所有这类稳定异构体都涵盖在本发明中。本文描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体并且可分离成异构体混合物或分开的异构体形式。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式分离。本领域熟知如何制备光学活性形式，例如通过拆分外消旋形式或通过由光学活性起始材料合成来制备。除非明确指明具体立体化学或异构体形式，否则一种结构是指所有手性(对映体的和非对映体的)和外消旋形式以及所有几何异构形式。
当任何变量(例如R3)在化合物的任何组成或结构式中出现一次以上时，其每次出现时的定义都独立于它在其它每种情况下出现时的定义。因此，例如，若表明一个基团被0至2个R3取代，则该基团可任选被至多两个R3基团取代，且R3在每次出现时独立从R3的定义来选择。此外，取代基和/或变量的组合仅在这些组合可产生稳定化合物时才允许存在。
当连接取代基的键显示为穿过连接环中两个原子的键时，则此取代基可连接至该环上的任一原子。当列出的取代基未指明该取代基通过哪个原子连接至具有给定结构式的化合物的其余部分上时，则该取代基可通过该取代基中的任一原子来连接。取代基和/或变量的组合仅在这些组合可产生稳定化合物时才允许。
在本发明化合物上存在氮原子(例如，胺)的情况下，可通过使用氧化剂(例如，MCPBA和/或过氧化氢)处理将这些氮原子转化成N-氧化物以获得本发明的其它化合物。因此，所有显示并要求保护的氮原子都应理解为涵盖所显示氮和其N-氧化物(N→O)衍生物两者。
根据本领域的惯例，在本文结构式中用于描述为该部分或取代基与母核或主结构的连接点的键。
不是出现在两个字母或符号间的破折号”-”用于指示取代基的连接点。例如，-CONH2通过碳原子连接。
涉及式I化合物的特定基团的术语“任选被取代”(例如，任选被取代的杂芳基)是指具有0个、1个、2个或更多个取代基的基团。例如，“任选被取代的烷基”涵盖“烷基”和“被取代的烷基”，如下文所定义。本领域技术人员应理解，对于含有一或多个取代基的任何基团而言，这些基团不会引入任一种或多种立体上不合实际、合成上不可行和/或固有地不稳定的取代或取代模式。
本文所用术语“至少一种化学实体”可与术语“化合物”互换。
本文所用术语“烷基”或”亚烷基”是指包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂肪族烃基。例如，“C1-C10烷基”(或亚烷基)是指包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基。另外，例如，“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可以是未被取代的或被取代的，从而使它的一或多个氢被另一化学基团替代。烷基的实例包括，但不限于，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)等。
“烯基”或“亚烯基”是指包括直链或支链构型并具有一或多个可存在于沿该链的任一稳定点处的碳-碳双键的烃链。例如，“C2-6烯基”(或亚烯基)是指包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括，但不限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等。
“炔基”或”亚炔基”是指包括直链或支链构型并具有一或多个可存在于沿该链的任一稳定点处的碳-碳三键的烃链。例如，“C2-6炔基”(或亚炔基)是指包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
本领域技术人员应理解，当在本文中使用名称“CO2”时，这是指基团
当术语“烷基”与另一基团一起使用时，例如在“芳基烷基”中，这一联合更具体地定义被取代的烷基所含有的至少一个取代基。例如，“芳基烷基”是指如上文所定义的被取代的烷基，其中至少一个取代基是芳基，例如苄基。因此，术语芳基(C0-4)烷基包括具有至少一个芳基取代基的被取代的低级烷基且也包括直接键接至另一基团的芳基，即芳基(C0)烷基。术语“杂芳基烷基”是指如上文所定义的被取代的烷基，其中至少一个取代基是杂芳基。
当提及被取代的烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基时，这些基团被1至3个如上文对被取代的烷基所定义的取代基取代。
术语“烷氧基”是指被如本文所定义的烷基或被取代的烷基取代的氧原子。例如，术语“烷氧基”包括基团-O-C1-6烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。“低级烷氧基”是指具有1至4个碳的烷氧基。
应理解，本领域技术人员将会对所有基团(包括例如烷氧基、硫代烷基和氨基烷基)进行选择，以提供稳定化合物。
本文所用术语“被取代的”是指所指定原子或基团上的任一或多个氢被选自指定的基团替代，条件为不超过所指定原子的正常价态。当取代基是氧代或酮基(即＝O)时，则所述原子上的2个氢被替代。酮基取代基不存在于芳香族部分上。除非另有指明，否则将取代基命名为进入核心结构。例如，应理解，当将(环烷基)烷基列为可能的取代基时，此取代基至核心结构的连接点在烷基部分中。本文所用环双键是在两个毗邻环原子间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。
取代基和/或变量的组合仅在这些组合产生稳定化合物或可用作合成的中间体时才允许。稳定化合物或稳定结构是指足够稳定以经受自反应混合物以有用的纯度分离出并随后配制成有效治疗药物的化合物。优选，本发明所述化合物不含N-卤素、S(O)2H或S(O)H基团。
术语“环烷基”是指环化的烷基，包括单环、二环或多环体系。C3-7环烷基是指包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基等。本文所用“碳环”或“碳环残基”是指任何稳定的3-元、4-元、5-元、6-元或7-元单环状或二环或7-元、8-元、9-元、10-元、11-元、12-元或13-元二环或三环，其任一个可为饱和、部分不饱和、不饱和或芳香族。这些碳环的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环庚烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、二氢茚基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(四氢萘)。如上文所显示，桥接环亦包括在碳环的定义内(例如，[2.2.2]二环辛烷)。除非另有指明，否则优选的碳环是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基。在使用术语“碳环”时，其是指包括“芳基”。在一或多个碳原子连接两个非毗邻碳原子时，产生桥接环。优选的桥是一个或两个碳原子。应注意，桥总是将单环转化成二环。在环桥接时，针对环所述的取代基也可存在于桥上。
术语“芳基”是指环部分中具有6至12个碳原子的单环或二环芳香族烃基，例如苯基和萘基，它们每一个均可被取代。
因此，在式I化合物中，术语“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，以及以下环体系：
等，其任选可在环的任何可用原子上被取代的。优选的环烷基包括环丙基、环戊基、环己基和
术语“卤素”是指氯、溴、氟和碘。
术语“卤代烷基”是指具有一或多个卤素取代基的被取代的烷基。例如，“卤代烷基”包括单-、二-和三氟甲基。
术语“卤代烷氧基”是指具有一或多个卤素取代基的烷氧基。例如，“卤代烷氧基”包括OCF3。
因此，芳基的实例包括：
(芴基)等，其任选可在任何可用碳或氮原子上被取代。优选的芳基是任选被取代的苯基。
术语“杂环(heterocycle)”、“杂环烷基”、“杂环(heterocyclo)”、“杂环状”或“杂环基”可互换使用并且是指被取代的和未被取代的3-元至7-元单环基团、7-元至11-元二环基团和10-元至15-元三环基团，其中至少一个环具有至少一个杂原子(O、S或N)，该含杂原子环优选的具有1个、2个或3个选自O、S和N的杂原子。该基团中的每一含有杂原子的环皆可含有1或2个氧或硫原子和/或1至4个氮原子，限制条件为每一环中的杂原子总数是4或更小，并且进一步的限制条件为该环含有至少一个碳原子。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。完成二环和三环基团的稠环可仅含有碳原子且可为饱和、部分饱和或完全不饱和。杂环基团可在任何可用氮或碳原子上连接。本文所用术语“杂环(heterocycle)”、“杂环烷基”、“杂环(heterocyclo)”、“杂环状”和“杂环基”包括如下文所定义的“杂芳基”。
除下文所述的杂芳基以外，实例性单环杂环基包括氮杂环丁基、吡咯烷基、氧杂环丁基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、1-吡啶酮基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1，3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧代噻吩基等。实例性二环杂环基团包括奎宁环基。其它单环杂环基包括
术语“杂芳基”是指在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)的被取代的和未被取代的芳香族5-元或6-元单环基团、9-元或10-元二环基团和11-元至14-元三环基团，该含杂原子环优选的具有1个、2个或3个选自O、S和N的杂原子。杂芳基的每一含有杂原子的环皆可含有1或2个氧或硫原子和/或1至4个氮原子，限制条件为每一环中的杂原子总数是4或更少并且每一环具有至少一个碳原子。完成二环和三环基团的稠环可仅含有碳原子且可为饱和、部分饱和或不饱和。氮和硫原子可任选被氧化且氮原子可任选被季铵化。为二环或三环的杂芳基必须包括至少一个完全芳香族环，但其它一或多个稠环可为芳香族或非芳香族。杂芳基可在任一环的任一可用氮或碳原子上连接。当化合价允许时，若该其它环是环烷基或杂环，则其另外任选被＝O(氧代)取代。
实例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。
实例性二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基(cinnolinyl)、喹噁啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。
实例性三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、啡啉基(phenanthrollinyl)、吖啶基、啡啶基、呫吨基等。
在式I化合物中，优选的杂芳基包括
等，其任选可在任何可用碳或氮原子上被取代。
除非另有指明，否则当提及明确命名的芳基(例如，苯基)、环烷基(例如，环己基)、杂环(例如，吡咯烷基、哌啶基和吗啉基)或杂芳基(例如，四唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基和呋喃基)时，所述提及是指包括具有0至3个、优选0至2个取代基的环，所述取代基视需要选自上文针对芳基、环烷基、杂环和/或杂芳基所述的取代基。
术语“碳环基”或“碳环状”是指其中所有环的所有原子为碳的饱和或不饱和单环或二环。因此，该术语包括环烷基和芳基环。单环碳环具有3至6个环原子，更通常为5或6个环原子。二环碳环具有7至12个环原子，例如以二环[4，5]、[5，5]、[5，6]或[6，6]体系排布的环原子，或9或10个以二环[5，6]或[6，6]体系排布的环原子。单环和二环碳环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、苯基和萘基。碳环可被取代的，在此情况下，取代基选自上文针对环烷基和芳基所述的取代基。
术语“杂原子”应包括氧、硫和氮。
当术语“不饱和”在本文中用于指环或基团时，该环或基团可为完全不饱和或部分不饱和。
在整个说明书中，基团和其取代基可由本领域技术人员选择以提供稳定部分和化合物和可用作医药上可接受的化合物的化合物和/或可用于制备医药上可接受的化合物的中间体化合物。
式I化合物可以游离形式存在(无离子化)或可形成也在本发明范围内的盐。除非另有指明，否则对发明化合物的提及应理解为包括对游离形式和其盐的提及。术语“盐”表示利用无机和/或有机酸和碱形成的酸性和/或碱性盐。另外，例如，当式I化合物含有碱性部分(例如胺或吡啶或咪唑环)和酸性部分(例如羧酸)二者时，术语“盐”可包括两性离子(内盐)。优选可药用(即，生理上可接受的无毒)盐，例如，可接受的金属和胺盐，其中阳离子不明显导致盐的毒性或生物学活性。然而，其它盐可用于例如可在制备期间采用的分离或纯化步骤，因此，涵盖于本发明范围内。例如，可通过使式I化合物与一定量(例如等当量)的酸或碱在例如可沉淀盐的介质等介质中或在水性介质中反应继而冻干来形成式I化合物的盐。
实例性酸加成盐包括乙酸盐(例如，用乙酸或例如三氟乙酸等三卤乙酸形成的那些)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬胺酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、已酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与溴化氢形成)、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(与马来酸形成)、甲烷磺酸盐(与甲烷磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(例如与硫酸形成的那些)、磺酸盐(例如本文所提到那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐，例如对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐等。
实例性碱性盐包括铵盐；碱金属盐，例如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；钡盐、锌盐和铝盐；与有机碱(例如有机胺)形成的盐，这些有机碱例如三烷基胺，例如三乙胺、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-麻黄胺(1-ephenamine)、N，N’-二苄基乙二胺、去氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、二环己基胺或类似的可药用胺；和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。可使用例如以下试剂使碱性含氮基团季化：低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基的溴化物)等。优选的盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲烷磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
本文所用词语“可药用”是指在合理药学判断范围内适于与人类和动物组织接触使用且无过度毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症且与合理利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
本文所用“可药用盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中通过制备其酸式或碱式盐来修饰母体化合物。可药用盐的实例包括，但不限于，碱性基团(例如胺)的无机或有机酸盐；和酸性基团(例如羧酸)的碱性或有机盐。可药用盐包括自(例如)无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物常用无毒盐或季铵盐。例如，这些常用无毒盐包含衍生自无机酸的那些，所述无机酸是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和自有机酸制得的盐，这些有机酸是例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、帕莫酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙磺酸等。
本发明的可药用盐可通过常用化学方法由含有碱性或酸性部分的母体化合物来合成。通常，可通过在水或有机溶剂、或二者的混合物中使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适宜碱或酸进行反应来制备这些盐；通常，优选如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水性介质。适宜盐的列表可参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing Company，Easton，PA(1990)，该文献的这些公开内容以引用方式并入本文中。
本发明涵盖本发明化合物的所有立体异构体，其是呈混合物形式或呈纯净形式或呈基本上纯净的形式。立体异构体可包括通过具有一或多个手性原子而为光学异构体的化合物，以及通过绕一或多个键限制性旋转而为光学异构体的化合物(阻转异构体)。本发明化合物的定义涵盖所有可能的立体异构体和其混合物。其极特别地涵盖外消旋形式和具有指定活性的经分离的光学异构体。外消旋形式可通过物理方法拆分，例如，通过分级结晶、非对映异构衍生物的分离或结晶或通过手性柱色谱分离来拆分。个别光学异构体可由外消旋物通过常用方法(例如，与光学活性的酸形成盐，然后结晶)获得。
本发明包括在本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但具有不同质量数的那些原子。作为非限制性的一般实例，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常用技术来制备，或可通过与本文中所述方法类似的方法使用合适同位素标记试剂代替原本采用的未标记试剂来制备。
本发明也涵盖本发明化合物的前药和溶剂化物。术语“前药”表示在施用个体后经历通过代谢过程或化学过程的化学转化而获得式I化合物和/或其盐和/或溶剂化物的化合物。本发明的范围和精神内的前药是在活体内转化而提供生物活性剂(即式I化合物)的任何化合物。例如，含有羧基的化合物可形成生理上可水解的酯，这些酯通过在机体中的水解以获得式I化合物本身来用作前药。优选口服施用这些前药，因为在许多情形下主要在消化酶的影响下发生水解。肠胃外施用可用于酯自身具有活性的情形或在血液中发生水解的情形。式I化合物的生理上可水解酯的实例包括C1-6烷基苄基、4-甲氧基苄基、二氢茚基、邻苯二甲基(phthalyl)、甲氧基甲基、C1-6烷酰氧基-C1-6烷基(例如，乙酰氧基甲基、新戊酰基氧基甲基或丙酰基氧基甲基)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘氨酰基氧基甲基、苯基甘氨酰基氧基甲基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基)的酯和用于(例如)青霉素和头孢菌素技术中的其它熟知生理上可水解酯。可通过本领域已知的常用技术来制备这些酯。
前药的各种形式在本领域众所周知。这些前药衍生物的实例可参见如下：
a)Bundgaard，H.编辑，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)和Widder，K.等人编辑，Methods in Enzymology，112：309-396，Academic Press(1985)；
b)Bundgaard，H.，第5章，“Design and Application of Prodrugs”，Krosgaard-Larsen，P.等人编辑，A Textbook of Drug Design andDevelopment，第113-191页，Harwood Academic Publishers(1991)；和
c)Bundgaard，H.，Adv.Drug Deliv.Rev.，8：1-38(1992)，
这些都以引用方式并入本文中。
式I化合物和其盐可以其互变异构形式存在，其中氢原子转移至分子的其它部分且由此分子原子间的化学键发生重排。应理解，可存在的所有互变异构形式皆包括在本发明内。另外，发明化合物可具有反式和顺式异构体。
应进一步理解，式I化合物的溶剂化物(例如水合物)也在本发明范围内。溶剂化方法在本领域是众所周知的。
效用
本发明化合物调节IL-23刺激和IFNα刺激的细胞功能，包括基因转录。可由本发明化合物调节的其它类型的细胞功能包括，但不限于，IL-12刺激的应答。
因此，式I化合物通过作用于Tyk2以调节信号转导在治疗与IL-23或IFNα功能调节，并且尤其与IL-23、IL-12和/或IFNα功能选择性抑制相关的疾病中具有效用。这些疾病包括IL-23-、IL-12-或IFNα相关疾病，其中致病机制由这些细胞因子介导。
本文所用术语“治疗”涵盖治疗哺乳动物、尤其人类的疾病状态，且包括：(a)预防或延迟哺乳动物的疾病状态发作，尤其在此哺乳动物易于出现该疾病状态但尚未诊断为具有该疾病状态时；(b)抑制该疾病状态，即，阻止其发展；和/或(c)完成症状或疾病状态的完全或部分缩小，和/或缓解、改善、减轻或治愈疾病或病症和/或其症状。
鉴于式I化合物作为IL-23、IL-12和IFNα刺激的细胞应答的调节剂的活性，式I化合物可用于治疗IL-23、IL-12或IFNα相关疾病，包括，但不限于，炎性疾病，例如克罗恩病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植排斥、慢性阻塞性肺病；自体免疫性疾病，例如格雷氏病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、皮肤性狼疮、狼疮肾炎、盘状红斑狼疮、牛皮癣；自体炎性疾病，包括CAPS、TRAPS、FMF、成人斯蒂尔病、全身型幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎；代谢性疾病，包括2型糖尿病、动脉粥样硬化、心肌梗塞；破坏性骨疾病，例如骨质吸收病、骨关节炎、骨质疏松症、多发性骨髓瘤相关性骨病；增殖性病症，例如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病；血管新生性病症，例如血管新生性病症，包括实体瘤、眼部新生血管和婴儿血管瘤；传染性疾病，例如败血症、败血性休克和志贺杆菌病；神经退化性疾病，例如阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)、帕金森氏病(Parkinson′sdisease)、大脑缺血或由创伤性损伤引起的神经退化性疾病；肿瘤性和病毒性疾病，例如转移性黑素瘤、卡波西氏肉瘤、多发性骨髓瘤和HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS。
更具体而言，可用本发明化合物治疗的具体病症或疾病包括，但不限于，胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、过敏、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、肾小球性肾性、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、皮肤性狼疮、狼疮肾炎、盘状红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷氏病、自体免疫性胃炎、糖尿病、自体免疫性溶血性贫血、自体免疫性嗜中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、牛皮癣、移植物抗宿主病、由内毒素诱导的炎性反应、肺结核、动脉粥样硬化、肌肉退化、恶病质、牛皮癣性关节炎、赖特综合征(Reiter′s syndrome)、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、胰腺β细胞病；以大量嗜中性粒浸润为特征的疾病；类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和其它关节炎性病症、脑型疟疾、慢性肺部炎性疾病、硅肺病、肺部类肉瘤病、骨质吸收病、同种异体移植排斥、因感染所致的发热和肌痛、感染继发性恶病质、瘢痕瘤形成、瘢痕组织形成、溃疡性结肠炎、热病(pyresis)、流感、骨质疏松症、骨关节炎、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑素瘤、卡波西氏肉瘤、多发性骨髓瘤、败血症、败血性休克和志贺杆菌病；阿尔茨海默病、帕金森氏病、大脑缺血或由创伤性损伤引起的神经退化性疾病；血管新生性病症，包括实体瘤、眼部新生血管和婴儿血管瘤；病毒性疾病，包括急性肝炎感染(包括A型肝炎、B型肝炎和C型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS、ARC或恶性疾病，和疱疹；中风、心肌缺血、中风性心脏病发作中的缺血、器官缺氧(organ hyposia)[hyposia应为hypoxia]、血管增生、心脏和肾再灌注性损伤、血栓形成、心肥大、凝血酶诱导性血小板凝集、内毒素血症和/或中毒性休克综合征、与前列腺素内过氧化酶合成酶-2相关的病症和寻常型天疱疮。优选的治疗方法是其中病症选自克罗恩病、溃疡性结肠炎、同种异体移植排斥、类风湿性关节炎、牛皮癣、强直性脊椎炎、牛皮癣性关节炎和寻常型天疱疮的那些。另外优选的治疗方法是其中病症选自缺血性再灌注损伤，包括源于中风的大脑缺血性再灌注损伤和源于心肌梗塞的心脏缺血性再灌注损伤的那些。另一优选的治疗方法是其中病症是多发性骨髓瘤。
当在本文中使用术语“IL-23-、IL-12-和/或IFNα相关病症”或“IL-23-、IL-12-和/或IFNα相关疾病或病症”时，每一术语都涵盖上文所提及的所有病症，如同再详细重复一遍，以及受IL-23、IL-12和/或IFNα影响的任何其它病症。
因此，本发明提供治疗这些病症的方法，包括向有需要的个体施用治疗有效量的至少一种式I化合物或其盐。“治疗有效量”是指包括在单独或组合施用时可有效抑制IL-23、IL-12和/或IFNα功能和/或治疗疾病的本发明化合物的量。
治疗IL-23-、IL-12和/或IFNα相关病症的方法可包含单独或相互组合和/或与可用于治疗这些病症的其它适宜治疗剂组合施用式I化合物。因此，“治疗有效量”也是指包括可有效抑制IL-23、IL-12和/或IFNα功能和/或治疗与IL-23、IL-12和/或IFNα相关的疾病的所要求保护的化合物的组合的量。
这些其它治疗剂的实例包括皮质类固醇、咯利普兰(rolipram)、卡弗他丁(calphostin)、细胞因子抑制性抗炎药物(CSAID)、白细胞介素-10、糖皮质激素、水杨酸盐(酯)、一氧化氮和其它免疫抑制剂；核转位抑制剂，例如脱氧精胍菌素(DSG)；非甾体抗炎药(NSAID)，例如布洛芬(ibuprofen)、塞来考昔(celecoxib)和罗非昔布(rofecoxib)；类固醇，例如泼尼松(prednisone)或地塞米松(dexamethasone)；抗病毒剂，例如阿巴卡韦(abacavir)；抗增殖剂，例如甲胺蝶呤(methotrexate)、来氟米特(leflunomide)、FK506(他克莫司(tacrolimus)、)；抗疟疾药，例如羟氯喹；细胞毒性药物，例如azathiprine和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，例如替尼达普(tenidap)、抗TNF抗体或可溶性TNF受体和雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus)或)或其衍生物。
当与本发明化合物组合应用时，上述其它治疗剂可例如以Physicians′ Desk Reference(PDR)中所指示的量或由本领域技术人员以其它方式测定的量使用。在本发明方法中，这些其它治疗剂可在施用本发明化合物之前、与其同时或在其后施用。本发明还提供能够通过抑制Tyk2介导信号转导来治疗IL-23-、IL-12-或IFNα相关病症(包括如上文所述IL-23-、IL-12-和/或IFNα介导疾病)的药物组合物。
本发明组合物可含有如上文所述的其它治疗剂且可例如通过采用常用固体或液体载体或稀释剂以及适于期望施用模式的类型的药物添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂等)根据例如药物制剂领域所熟知的技术来配制。
因此，本发明进一步包括包含一种或多种式I化合物和可药用载体的组合物。
“可药用载体”是指本领域普遍接受用于向动物，尤其哺乳动物递送生物活性剂的介质。根据本领域技术人员范围内公知的诸多因素来配制可药用载体。这些因素包括，但不限于：所配制活性剂的类型和性质；要施用含有活性剂的组合物的个体；组合物的预定施用途径；和所靶向治疗的适应症。可药用载体包括水性和非水性液体介质以及多种固体和半固体剂型。这些载体除活性剂外还可包括诸多不同成份和添加剂，这些其它成份出于本领域技术人员所熟知的多种原因包括于制剂中，例如，稳定活性剂、粘合剂等。关于医药上可接受的适宜载体和载体选择中所涉及的因素的描述可参见各种容易获得的来源，例如，Remington’sPharmaceutical Sciences，第17版(1985)，其全部内容以引用方式并入本文中。
式I化合物可通过适于所要治疗病症的任何手段施用，该手段可取决于对位点特异性治疗的需要或所要递送药物的量。虽然涵盖其它递送模式，但是局部施用通常对于皮肤相关疾病是优选的，且全身治疗对于癌性或癌前病症是优选的。例如，所述化合物可以下列方式递送：口服给药，例如以片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末剂或液体制剂(包括糖浆剂)的形式；局部给药，例如以溶液剂、悬浮剂、凝胶剂或软膏剂的形式；舌下给药；经颊给药；非肠道给药，例如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如，以无菌可注射水溶液或非水溶液或悬浮液形式)；经鼻给药，例如通过吸入喷雾；局部给药，例如以乳霜或软膏形式；经直肠给药，例如以栓剂形式；或经脂质体。可施用含有无毒可药用载体或稀释剂的单位剂量制剂。所述化合物可以适于立即释放或延长释放的形式施用。立即释放或延长释放可利用适宜药物组合物或尤其在延长释放的情况下利用例如皮下植入体或渗透性泵装置来达到。
用于局部施用的实例性组合物包括局部给药载体，例如(与聚乙烯胶凝的矿物油)。
用于口服施用的实例性组合物包括悬浮液，其可含有例如用于赋予体积的微晶纤维素、作为悬浮剂的海藻酸或海藻酸钠、作为增粘剂的甲基纤维素和甜味剂或矫味剂，例如本领域已知的那些；和速释片剂，其可含有例如微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其它赋形剂、粘合剂、增量剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂，例如本领域已知的那些。本发明化合物也可通过舌下和/或经颊施用口腔递送，例如，利用模制的、压缩的或冷冻干燥的片剂。实例性组合物可包括快速溶解稀释剂，例如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精。这些制剂也可包括高分子量赋形剂，例如纤维素或聚乙二醇(PEG)；用以帮助粘膜粘附的赋形剂，例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)和/或马来酸酐共聚物(例如，)；和用于控制释放的试剂，例如聚丙烯酸系共聚物(例如，CARBOPOL)。也可添加润滑剂、助流剂、矫味剂、着色剂和稳定剂以便于制备和使用。
用于经鼻气溶胶或吸入施用的实例性组合物包括溶液，其可含有例如苯甲醇或其它适宜防腐剂、用以增强吸收和/或生物利用度的吸收促进剂和/或其它增溶剂或分散剂，例如本领域已知的那些。
用于肠胃外施用的实例性组合物包括可注射溶液或悬浮液，其可含有例如肠胃外可接受的适宜无毒稀释剂或溶剂(例如甘露醇、1，3-丁二醇、水、林格氏溶液(Ringer′s solution)、等渗氯化钠溶液)或其它适宜分散剂或湿润剂和悬浮剂(包括合成的单-或二甘油酯和脂肪酸，包括油酸)。
用于直肠施用的实例性组合物包括栓剂，其可含有例如适宜的非刺激性赋形剂，例如可可油、合成甘油酯或聚乙二醇，这些赋形剂在常温为固体但在直肠腔内液化和/或溶解以释放药物。
本发明化合物的治疗有效量可由本领域技术人员测定，且对于哺乳动物而言包括每天约0.05-1000mg/kg、1-1000mg/kg、1-50mg/kg、5-250mg/kg、250-1000mg/kg体重的活性化合物的实例性剂量，其可以单剂或以个别分次剂量的形式(例如每天1至4次)施用。应理解，任一特定患者的具体剂量和给药频率可能有所不同且应取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时长、该个体的物种、年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食、施用模式和时间、排泄速率、药物组合和特定病症的严重程度。用于治疗的优选的个体包括动物，最优选为哺乳动物物种，例如人类和家畜，例如狗、猫、马等。因此，当在本文中使用术语“患者”时，此术语是指包括所有个体，最优选为受IL-23、IL-12和/或IFNα介导功能调节影响的哺乳动物物种。
生物学测试方法
探针置换法
如下进行探针置换测试：在385孔板中，在室温下将测试化合物与2.5nM重组表达的带His标签的蛋白质(对应于人类Tyk2的氨基酸575-869)(序列示于下文)、40nM((R)-N-(1-(3-(8-甲基-5-(甲氨基)-8H-咪唑并[4，5-d]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)苯基)乙基)-2-([3H]甲基磺酰基)苯甲酰胺)(制备如下文所述)和80μg/mL铜His-标签闪烁邻近分析珠粒(Perkin Elmer，目录编号为RPNQ0095)在含有100μg/mL牛血清白蛋和5％DMSO的50mM HEPES(pH 7.5)中孵育30分钟。然后通过闪烁计数来定量结合至Tyk2的放射标记的探针(制备如下文所述)的量，并通过与无抑制剂(0％抑制)或无Tyk2(100％抑制)的孔比较来计算测试化合物产生的抑制。IC50值定义为将放射标记的探针的结合抑制50％所需测试化合物的浓度。
带Hig标签的重组Tyk2的蛋白质序列(575-869)：
MGSSHHHHHH SSGETVRFQG HMNLSQLSFH RVDQKEITQLSHLGQGTRTN VYEGRLRVEG SGDPEEGKMDDEDPLVPGRDRGQELRVVLK VLDPSHHDIA LAFYETASLM SQVSHTHLAFVHGVCVRGPE NIMVTEYVEHGPLDVWLRRE RGHVPMAWKMVVAQQLASAL SYLENKNLVH GNVCGRNILL ARLGLAEGTSPFIKLSDPGVGLGALSREER VERIPWLAPE CLPGGANSLSTAMDKWGFGA TLLEICFDGE APLQSRSPSEKEHFYQRQHRLPEPSCPQLA TLTSQCLTYE PTQRPSFRTI LRDLTRL。
放射标记的探针(R)-N-(1-(3-(8-甲基-5-(甲氨基)-8H-咪唑并[4，5-d]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)苯基)乙基)-2-([3H]甲基磺酰基)苯甲酰胺的制备如下文所述：
2-([3H]甲基磺酰基)苯甲酸：将2-巯基苯甲酸(2.3mg，0.015mmol)和碳酸铯(2mg，0.006mmol)添加至5mL圆底烧瓶。将烧瓶附接至带塞(ported)玻璃真空管线且在磁力搅拌的同时引入无水DMF(0.5mL)。将一安瓿氚化碘甲烷(200mCi，Perkin-Elmer批号3643419)添加至反应烧瓶且在室温下维持搅拌3h。通过与真正标准比较，利用放射检测进行过程中(in-process)HPLC分析指示80％转化成期望产物。不进行纯化，在搅拌的同时在室温下使粗产物与预溶解于CH2Cl2(1mL)中的mCPBA(10mg，0.058mmol)反应。搅拌该反应7h并添加额外mCPBA(10mg，0.058mmol)。搅拌反应约24h且HPLC分析指示35-40％转化成期望磺酸酯产物。通过半制备型HPLC(Luna 5μm C18(10×250cm)；A：MeOH/H2O＝15/85(0.1％TFA)；B：MeOH；270nm；0-8min 0％B 1ml/min；8-10min 0％B 1-3ml/min；10-55min 0％B 3ml/min；55-65min 0-10％B3ml/min；65-75min 10-50％B 3ml/min；75-80min 50-100％B 3ml/min)纯化粗产物，得到81mCi(40％放射化学收率)的2-([3H]甲基磺酰基)苯甲酸产物，该产物是通过其与真正标准进行HPLC共洗脱来鉴别。通过HPLC测得放射化学纯度为99％(Luna 5μC18(4.6×150cm)；A：H2O(0.1％TFA)；B：MeOH；1.2ml/min；270nm；0-10min 20％B；10-15min 20-100％B；15-25min 100％B)。将产物溶解于无水乙腈中，得到5.8mCi/mL的最终溶液活性。
(R)-N-(1-(3-(8-甲基-5-(甲氨基)-8H-咪唑并[4，5-d]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)苯基)乙基)-2-([3H]甲基磺酰基)苯甲酰胺：将2-([3H]甲基磺酰基)苯甲酸(23.2mCi)的乙腈溶液添加至5mL圆底烧瓶，然后将该圆底烧瓶附接至真空管线并小心地蒸发至干燥。将溶解于无水DMF(1.5mL)中的(R)-2-(3-(1-氨基乙基)苯基)-N，8-二甲基-8H-咪唑并[4，5-d]噻唑并[5，4-b]吡啶-5-胺(如WO 2004/106293和Dyckman等人，Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，383-386(2011)中所述制备)(1.1mg，0.0033mmol)和PyBOP(2mg，0.0053mmol)添加至烧瓶中，然后添加N，N-二异丙基乙胺(0.010mL)。在室温下搅拌所得澄清溶液18h。通过与非放射标记的(R)-N-(1-(3-(8-甲基-5-(甲氨基)-8H-咪唑并[4，5-d]噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)苯基)乙基)-2-(甲基磺酰基)苯甲酰胺试样进行保留时间比较，HPLC分析(Luna 5μC18(4.6×150cm)；A：H2O(0.1％TFA)；B：MeOH；1.2ml/min；335nm；0-20min 50％B；20-25min 50-100％B；25-30min 100％B)指示约20％转化成期望产物。通过半制备型HPLC(Luna 5μC18(10×250cm)；A：MeOH/H2O＝50/50(0.1％TFA)；B：MeOH；335nm；0-40min 0％B3ml/min；40-45min 0-100％B 3ml/min)纯化粗品反应产物。再次实施纯化步骤，获得总共1.7mCi(7％放射化学收率)放射化学纯度为99.9％的期望产物。利用对氚化产物的质谱分析(m/z M+H 527.33)来确定80.6Ci/mmol下的放射性比度(specific activity)。
探针置换数据
Kit225 T细胞测试法
将具有稳定整合的STAT依赖性荧光素酶报导基因的Kit225 T细胞平铺于含有10％热灭活的FBS(GIBCO)和100U/mL PenStrep(GIBCO)的RPMI(GIBCO)中。然后用20ng/mL人类重组IL-23或200U/mL人类重组IFNα(PBL InterferonSource)刺激细胞5-6小时。根据制造商说明书使用荧光素酶分析系统测量荧光素酶表达。通过与0％抑制的无抑制剂对照孔和100％抑制的未刺激对照孔进行比较来计算抑制数据。生成剂量应答曲线以通过非线性回归分析推导确定抑制50％细胞应答所需的浓度(IC50)，。
Kit225 T细胞抑制数据
实施例编号 IL23 IFNa
1 0.0985 0.07
2 0.0574 0.03
3 0.0614 0.07
4 0.036 0.03
5 0.0822 0.05
6 0.091 0.11
7 0.1536 0.1
8 0.1429 0.06
9 0.0978 0.04
10 0.2176 0.12
11 0.1612 0.06
12 0.1094 0.05
13 0.2574 0.12
14 0.1349 0.11
15 0.1076 0.08
16 0.1797 0.1
17 0.1043 0.1
18 1.122 0.4
19 0.7489 0.43
20 0.0507 0.04
21 0.0509 0.03
22 0.0649 0.05
23 0.115 0.09
24 0.0352 0.04
25 0.0877 0.11
26 1.057 0.67
27 0.376 0.18
28 12.5 9.57
29 7.106 7.98
30 0.7528 0.58
31 1.861 1.23
32 2.201 1.08
33 0.6116 0.66
34 0.1142 0.16
35 4.434
36 1.31 0.7
37 0.69 1.15
38 0.55 0.37
39 1.48 1.54
40 0.13 0.13
41 6.12 1.91
42 0.26 0.14
43 0.173 0.87
44 1.245 1.46
45 4.256 1.25
46 2.98 1.39
47 2.41 1.68
48 1.61 0.96
49 0.41 0.54
50 1.54 2
51 0.27 0.2
52 0.2 0.09
53 0.09 0.08
54 0.19 0.16
55 0.13 0.17
56 0.12 0.05
57 0.16 0.19
58 0.22 0.14
59 0.37 0.12
60 0.06 0.04
61 3.53 1.03
62 0.8983 1.29
63 0.7743 0.41
64 5.947 9.03
65 0.4806 0.37
66 1.772 3.17
67 0.2631 0.14
68 0.5018 0.24
69 1.471 1.31
70 0.8198 0.73
71 0.5743 0.76
72 0.5778 0.38
73 0.5061 0.29
74 0.2358 0.26
75 2.027 1.73
76 0.8536 0.74
77 0.538 0.35
78 0.3879 0.12
79 4.104 1.85
80 0.3202 0.46
81 5.583 4.49
82 1.23 0.78
83 5.723 6.94
84 0.3694 0.35
85 1.038 0.63
86 1.822 0.43
87 0.2571 0.16
88 2.863 0.89
89 0.3426 0.37
90 7.205 8.26
91 0.567 0.42
92 3.933 1.54
93 0.4665 12.5
94 3.56 3.43
95 0.9598 0.68
96 0.2567 0.21
97 3.91 3.25
98 0.4804 0.28
99 0.4787 0.31
100 0.1582 0.12
101 0.1998 0.08
102 0.3685 0.15
103 0.3982 0.33
104 0.2463 0.05
105 0.3861 0.19
106 0.4388 0.18
107 0.1889 0.12
108 0.3686 0.23
109 0.9479 0.21
110 0.9977 0.42
111 1.302 0.99
112 0.7167 0.4
113 0.8756 0.2
114 4.552 1.54
115 0.6321 0.44
116 2.188 0.75
117 1.984 0.48
118 1.164 0.57
119 2.198 0.86
120 4.512 1.88
121 0.2436 0.15
122 0.5346 0.25
123 8.793 11.06
124 0.462 0.64
125 9.677 9.97
126 0.8296 0.7
127 0.8525 0.47
128 0.3346 0.14
129 0.0866 0.08
130 0.119 0.05
131 0.1832 0.06
132 0.1871 0.12
133 0.1793 0.07
134 0.314 0.13
135 3.419 1.53
136 0.747 0.39
137 0.1883 0.21
138 0.3541 0.22
139 0.3672 0.18
140 0.2814 0.12
141 0.4007 0.35
142 0.7424 0.41
143 0.7829 0.56
144 0.5169 0.23
145 0.7944 0.42
146 2.16 1.45
147 1.061 0.52
148 0.7509 0.3
149 1.189 0.33
150 2.701 1.52
151 1.138 0.24
152 0.499 0.37
153 1.334 0.97
154 0.7838 0.56
155 0.2748 0.19
156 1.654 0.72
157 5.201 9.86
158 4.44 2.1
159 1.146 1.4
160 1.238 1.07
161 0.7602 0.61
162 0.2154 0.46
163 0.3062 0.23
164 4.412 2.99
165 10.71 6.65
166 0.1572 0.09
167 0.51 0.31
168 1.415 1.22
169 0.3522 0.44
170 1.623 1.72
171 0.1748 0.09
172 0.0892 0.05
173 0.0819 0.05
174 1.035 0.56
175 0.4337 0.5
176 1.045 1.02
177 0.3876
178 1.63 1.88
179 2.73 3.25
180 5.09 2.58
181 6.17 12.5
182 8.85 12.5
183 9.72 5.97
184 7.984 4.11
185 2.576 2.9
186 7.807 7.85
187 2.818 2.58
188 4.304 6.47
189 12.5 9.37
190 0.367 0.51
191 3.069 3.58
192 0.5651 0.54
193 3.673 3.2
194 3.219 8.66
195 3.128 3.52
196 4.379 6.97
197 11.86 5.83
198 4.534 5.3
199 0.8974 0.66
200 0.9041 1.3
201 2.671 6.97
202 12.5 6.56
203 1.46 1.17
204 9.32 8.13
205 0.3722 0.18
206 6.433 5.85
207 3.303 2.04
208 1.846 2.41
209 1.579 1.31
210 1.685 0.86
211 4.274 3.15
212 4.173 2.03
213 1.868 1.31
214 2.934 2.01
215 4.929 4.33
216 0.1518 0.12
217 3.31 1.48
218 0.8017 0.26
219 5.093 2.81
220 0.4924 0.21
221 0.4556 0.15
222 8.039 8.39
223 0.3863 0.19
224 5.612 4.6
225 0.1571 0.09
226 0.1514 0.14
227 4.599 3.24
228 0.1438 0.14
229 0.3099 0.26
230 0.2238 0.16
231 9.176 3.12
232 3.04 2.09
233 1.367 0.87
234 2.796 1.87
235 1.423 0.7
236 2.178 1.11
237 0.4699 0.46
238 4.25 2.36
239 0.2927 0.23
240 0.6247 0.41
241 0.9018 0.5
242 1.735 2.71
243 4.608 2.11
244 1.159 1.26
245 3.257 3.66
246 2.382 1.65
247 0.4092 0.26
248 0.5037 0.25
249 10.48 6.41
250 0.4716 0.3
251 1.082 0.67
252 1.291 0.43
253 0.44
254 0.488 0.31
255 1.555 0.71
256 0.5678 0.7
257 0.5771 0.6
258 0.6465 0.31
259 0.4328 0.2
260 2.4 1.76
261 2.18 1.37
262 0.7272 0.41
263 5.061 3.6
264 0.5421 0.35
265 0.3188 0.21
266 0.3116 0.16
267 2.635 1.83
268 0.7851 0.74
269 1.085 0.9
270 0.2211 0.17
271 1.185 0.82
272 1.056 0.6
273 0.2234 0.16
274 0.3359 0.19
275 1.04 0.68
276 1.344 1.17
277 0.2698 0.24
278 0.3739 0.96
279 0.4755 0.14
280 5.046 5.99
281 0.14 0.14
282 0.511
283 8.9 12.5
284 3 3.63
285 9.29
286 4.22 1.98
287 7.94 10.18
288 3.15 1.31
289 12.5 7.3
290 11.36 6.59
291 3.73 3.57
292 4.72 5.6
293 4.78 11.42
294 6.35 4.9
295 7.3 3.29
296 7.16 2.72
297 0.25 0.6
298 0.11 0.06
299 0.27 0.09
300 0.28 0.13
301 3.16 1.46
302 4.06 2.09
303 2.34 2.65
304 1.24 0.57
305 2.65 3.11
306 2.53 0.56
307 3.74 1.54
308 1.86 1.16
309 1.92 0.63
310 1.08 0.59
311 0.19 0.16
312 0.59 1.02
313 1.33 0.50
314 0.19 0.08
315 0.09 0.08
316 0.07 0.10
317 0.21 0.11
318 0.13 0.13
319 0.09 0.01
320 0.05 0.03
321 0.15 0.14
322 0.07 0.03
323 0.07 0.03
324 0.22 0.07
325 0.46 0.21
326 0.06 0.04
327 0.10 0.01
328 0.60 0.12
329 0.09 0.16
330 0.31 0.09
331 0.06 0.04
332 0.38 0.13
333 0.12 0.09
334 0.31 0.23
335 0.28 0.19
336 0.40 0.44
337 0.11 0.08
338 0.40 0.11
339 0.05 0.03
340 0.22 0.12
341 0.44 0.22
342 0.15 0.13
343 0.16 0.14
344 0.13 0.03
345 0.03 0.03
346 0.04 0.02
347 0.19 0.07
348 0.43 0.18
349 0.06 0.06
350 0.08 0.08
351 0.06 0.02
352 0.02 0.02
353 0.25 0.16
354 0.15 0.13
355 0.03 0.03
356 0.12 0.08
357 0.12 0.03
358 9.98E-03 0.01
359 0.02 0.01
360 0.03 7.74E-03
361 0.06 0.02
362 0.02 0.01
363 0.07 0.04
364 0.01 0.01
365 0.01 0.01
366 0.02 9.22E-03
367 0.02 0.03
368 9.45E-03 0.01
369 0.03 0.01
370 0.03 0.03
371 4.89E-03 3.99E-03
372 0.01 0.01
373 6.22E-03 8.34E-03
374 8.36E-03 6.98E-03
375 0.02 9.47E-03
376 9.35E-03 3.47E-03
377 0.02 0.02
378 0.05 0.01
379 0.08 0.03
380 0.04 0.03
381 0.05 0.02
382 0.01 5.07E-03
383 0.10 0.02
384 0.12 0.17
385 0.07 0.02
386 0.02 0.01
387 0.28 0.12
388 0.05 0.02
389 0.26 0.23
390 1.03 0.33
391 9.66E-03 0.01
392 0.17 0.07
393 5.83E-03 2.86E-03
394 0.08 0.03
395 0.03 0.02
396 0.11 0.06
397 0.06 8.77E-03
398 0.02 0.02
399 0.05 0.05
400 0.30 0.07
401 0.48 0.44
402 0.25 0.33
403 0.24 0.29
404 4.40E-03 8.63E-03
405 0.02 0.01
406 0.25 0.10
407 0.09 0.09
408 0.68 0.43
409 0.04 0.02
410 0.02 8.61E-03
411 0.37 0.21
412 0.45 0.24
413 0.47 0.46
414 0.65 0.28
415 0.32 0.21
416 0.09 0.08
417 0.26 0.33
418 0.35 0.21
419 0.17 0.35
420 0.08 0.12
421 0.46 0.48
422 0.31 0.18
423 0.38 0.37
424 0.49 0.46
425 0.67 0.38
426 0.01 0.01
427 0.14 0.15
428 0.09 0.11
429 0.25 0.15
430 0.16 0.05
431 0.04 0.08
432 0.03 0.02
433 0.29 0.22
434 0.10 0.05
435 0.03 0.05
436 0.24 0.12
437 0.36 0.19
438 0.15 0.08
439 0.21 0.11
440 0.25 0.26
441 0.46 0.24
442 0.45 0.13
443 0.05 0.02
444 0.25 0.18
445 0.53 0.32
446 0.15 0.18
447 0.20 0.16
448 0.011 0.017
449 0.02 0.01
450 0.02 0.01
制备方法
本发明化合物可通过有机化学领域技术人员可获得的许多方法合成。下文描述用于制备本发明化合物的一般合成反应路线。这些反应路线是用于说明且并不是用来限制本领域技术人员可用于制备本文所公开化合物的可能技术。本领域技术人员将明了制备本发明化合物的不同方法。另外，可以替代顺序实施合成中的各个步骤以得到一种或多种期望的化合物。
通过一般反应路线中描述的方法制备本发明化合物的实施例在下文所描述的制备和实施例部分中给出。所述若干化合物是手性的，一部分是以外消旋混合物形式制备，其它的是以单一对映异构体形式制备。在每一情况下，可通过本领域技术人员已知的技术进行纯手性实施例或相反对映异构体的实施例的制备。例如，可通过手性相制备型HPLC分离外消旋产物来制备纯手性化合物。或者，可通过已知得到对映异构体富集产物的方法来制备实施例化合物。这些方法包括，但不限于，在外消旋中间体中引入手性辅助官能基以用于控制转变的非对映选择性，从而在裂解掉手性辅助官能基后提供对映异构体富集产物。
反应路线1.卤代吡啶II与胺III的偶联。
反应路线1举例说明由中间体卤代吡啶(II)和胺(III)制备本发明标题化合物(I)。这一偶联可受到许多已知实现胺对2-卤代吡啶的取代的方式影响。这包括，但不限于，钯催化的胺的N-芳基化和胺对卤化物的亲核取代。可使用多种钯源来影响偶联，包括钯(II)盐(例如二乙酸钯)以及中性钯(例如四(三苯基膦)钯或三(二苯亚甲基丙酮)二钯)。大量催化剂配体适于该转化，包括双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos)和2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(BrettPhos)以及合成化学技术人员所熟悉的许多其它催化剂配体(参见Surry，D.S.等人，Chem.Sci.2：27-50(2011))。可采用多种碱(例如碳酸钾、叔丁醇钠、碳酸铯等)以及诸多溶剂(例如1，4-二噁烷、甲苯和二甲基乙酰胺等)。亲核取代通常可在升高温度(通常＞100℃)下、在存在或不存在酸或碱催化剂下进行。加热可使用微波或常规加热完成。在这些取代中，胺最通常(但非排他性地)为脂肪族胺。
反应路线2.卤代吡啶IV与胺V的偶联。
反应路线2举例说明II的制备以及获得I的替代顺序。4-氯基团的选择性取代可在二卤化物(Z＝Cl)的情况下和在其中Z基团对应于胺的情况下进行。在前一情况下，取代产生中间体II，且在后一情况下，生成标题化合物I。二卤化物的取代最通常在碱，例如双(三甲基甲硅烷基)氨化钠或N，N-二异丙基乙胺或相关物质存在下完成，但也可设想，其可在升高温度条件下、在催化剂不存在下或在酸催化剂存在下完成。在所有情况下诸多溶剂是适宜的，包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮。由于4，6-二氯烟酰胺的4-位相对于6-位的反应性增加，因此可合理地假定，熟习化学合成技术人员也可想到替代方案。对于IVb的情况，取代可在酸性条件(使用质子酸，例如盐酸)、碱性条件(采用N，N-二异丙基乙胺或相关物质)下或使用上述钯催化的胺的N-芳基化完成。
反应路线3.羧酸VI与胺VII的偶联。
反应路线3举例说明由市售可得(或依照以下文献中所述由1，3-丙酮二甲酸二乙酯制备：Platts，M.Y.等人，Tetrahedron Lett.，52：512-514(2011))的羧酸VI制备中间体IVb。酰胺IVb可通过已知羧酸和胺的脱水缩合制备甲酰胺的众多方式中的许多由VI制备。例如，酸VI与胺(NH2R1，VII，其中出于这些目的，R1限于被取代的短脂肪链)的缩合可通过在N-羟基三唑(HOAt或HOBt等)和胺在碱(优选三乙胺、二异丙基乙胺等)存在下在合适极性非质子溶剂(N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二氯甲烷等)中用活化试剂，例如水溶性碳化二亚胺(EDC)处理VI来实现。在碱存在下也可使用活化试剂与羟基三唑，例如六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(HATU)或六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻(BOP))，组合的组合活化试剂。也可通过用合适氯化剂(亚硫酰氯、草酰氯等)处理将羧酸VI转化成酰氯。类似地，VI在暴露于氟化剂(例如三聚氟氰)后可转化成酰氟。然后，酰卤(酰氯或酰氟)与胺VII的缩合(通常在例如吡啶或三乙胺等碱存在下在非质子溶剂中实施)可提供酰胺IVb。
反应路线4.侧位羧酸酯VIII/IX的皂化及其与胺X的偶联
如反应路线4中所举例说明，在其中R2或R3具有酸/酯的情况下，可使用标准化学技术通过脱水缩合提供侧位酰胺。若羧酸酯为简单酯(如VIIIa/IXa中)，可在具有有机共溶剂(例如甲醇和/或四氢呋喃)的水性条件下使用氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾将其皂化成酸(VIIIb/IXb)。所述羧酸与胺X的偶联可使用上述偶联试剂(EDC/HOBt、HATU等)进行或将所述酸充分活化，通过转化成酰氯/酰氟，然后在例如吡啶等碱存在下混合酰卤与期望的胺进行。
反应路线5.侧位硫化物XIII及XIV的氧化
反应路线5举例说明如何可将侧位硫化物(硫醚)氧化成相应的砜或亚砜，且尽管并未举例说明，但也可如反应路线1中所示对II实施这些氧化，然后在C6位进行官能化。可在例如二氯甲烷或乙酸等有机溶剂中使用例如钨酸钠或3-氯过苯甲酸等氧化剂将硫化物(XIII/XIV)氧化成砜(XVa/XVIa)。部分氧化成亚砜(XVb/XVIb)通常需要更温和的条件，例如存在于乙酸中的过氧化氢；然而，若在合适时间使反应停止，则可使用与制备砜相同的条件。
反应路线6.苯胺V的合成。
用于反应路线2中的大量苯胺是商购获得的；但是，有一些不是。合成许多非市售类型的苯胺的策略描述于反应路线6中。可使用Williamson醚合成将市售XVIII转化成醚XIX。Williamson醚形成是用于合成醚类的常见方案，该反应由以下组成：混合醇与碱(例如碳酸钾、氢化钠、三乙胺或任何其它碱)、然后添加起离去基团作用的相容性亲电试剂(例如脂肪族基、苄基或烯丙基官能基)，最通常添加卤化物，但甲磺酸酯/甲苯磺酸酯和其它基团也可相容。该反应通常是在极性非质子溶剂(例如四氢呋喃或二甲基甲酰胺)中进行。然后使用多相催化剂(例如钯、锌或铁)和氢源，例如氢(气体)、氯化铵或盐酸，将XIX的硝基还原成胺(XX)，这些反应通常在醇溶剂中进行。芳基溴的硼化(borylation)可使用钯催化完成(参见Ishiyama，T.等，.J.Org.Chem.，60，7508(1995))；然而，金属卤素交换、然后与亲电性硼烷反应是另一常见方法。硼酸酯(XXI)可使用各种不同催化剂、配体、碱和溶剂通过Suzuki偶联来偶联至很多种芳基卤和杂芳基卤。一种常见试剂组合是使用二噁烷作为溶剂，使作为催化剂的1，1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁钯二氯化物、作为碱的磷酸钾(于水中)与芳基溴反应；然而，存在大量潜在组合，部分描述参见：Barder，T.E.等人，J.Am.Chem.Soc.，127，4685-4696(2005)；和Miyaura，N等人，Chem.Rev.，95，2457-2483(1995)。
反应路线7.I的另一种制备方法
反应路线7举例说明可于合成顺序的末端引入R9(I)处的多样性手段。在此策略中，IVa和XX可依照反应路线2中所述的相同程序偶联。通过添加被保护胺(通过热或选择性钯催化的N-芳基化条件)、然后去保护可将中间体XXII转化成伯胺，例如4-甲氧基苯基)甲胺可在严格热条件下、然后用质子酸(例如三氟乙酸)去保护以得到XXIII来引入。根据R2的性质可以多种方式将XXIII加成至XXIV。若R2是脂肪族(环状或非环状)基团，则胺XXIII可利用简单SN2取代来加成，该简单SN2取代通常使用单当量的非亲核碱(例如氢化钠)来实施。这些加成可因胺的过烷基化而复杂化，其标准解决方案是利用酮或醛形式的XXIV的还原氨化。还原氨化可通过首先生成亚胺(利用除去水以驱动该反应)且然后使用常见还原剂(例如硼氢化钠)完成，或其可使用反应性仅足以还原亚铵中间体的还原剂(例如氰基硼氢化钠)完成，充分论述参见：Baxter，E.W.等人，Organic Reactions；John Wiley&Sons公司，New York，2002；第59卷，第1页。或者若R3是芳基或杂芳基，则该转化可使用反应路线1中所述的钯催化的N-芳基化完成。XXV转化成I可使用如反应路线6中所述的Suzuki偶联反应以及其它交叉偶联策略，例如Stille和Negishi交叉偶联，完成(参见：Stanforth，S.P.Tetrahedron，54，263-303(1998))。
反应路线8.苯胺V的另一种合成方法。
反应路线8举例说明如何可直接自羰基官能基构建一些杂环以制备苯胺V而不使用过渡金属催化的偶联反应。可通过反应路线6中所述的技术将市售XXVI转化成醚XXVII，类似地可将XXVIII转化成XXIX。可于甲醇中使用氨和氢氧化铵或通过皂化和酰胺形成(反应路线5中所述)将XXVII直接转化成酰胺XXX，所述皂化是使用具有极性有机共溶剂(如四氢呋喃)和醇共溶剂(如甲醇)的水性碱完成。通过使用例如N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛或N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛等试剂形成脒、然后在乙酸存在下暴露于肼，可将酰胺XXX转化成三唑。或者可自XXX通过与三叠氮氯硅烷(由四氯硅烷和叠氮化钠原位生成，参见：El-Ahl，A-A.S等人，Tet.Lett，38，1257-1260.(1997))反应制备四唑XXXII。酰肼XXXIII可通过在热或酸催化的条件下与原甲酸酯或原乙酸酯的缩合反应转化成噁二唑，通常使用原甲酸酯/原乙酸酯作为溶剂。或者酰肼XXXIII的乙酰基变体可通过暴露于磺化试剂(例如Lawesson试剂)且然后在热条件下通常在例如二噁烷等极性非质子溶剂中缩合转化成噻唑。酮XXIX可通过与N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛或N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(或相关物质)缩合、然后在乙酸存在下与肼反应转化成吡唑XXXVI。在XXXI、XXXII和XXXVI的情况下，所述杂环可进一步与亲电试剂，例如有机卤化物、环氧化物或活化羰基物质，(在使用无机碱，例如碳酸钾、叔胺，例如三乙胺，或强碱，例如氢化钠的碱性条件下)或与乙烯基醚，例如乙氧基乙烯，(在酸性条件下)反应。其它亲电试剂例如甲硅烷基卤化物也可与潜在选择性钯催化的N-芳基化一样成功。最后，使用类似于反应路线6中所述的条件，通过还原可将所述硝基化合物转化成所述苯胺V。此列表远未穷尽性地收集可自羰基部分和其衍生物(例如氰化物)的常见官能基转化获得的杂环，参见：Caron，S.；Practical SyntheticOrganic Chemistry，609-647(2011)和其中的参考文献。
反应路线9.硫代苯胺XLI的合成
反应路线9举例说明V的硫代变体的合成。从市售酸XXXVIII开始，该酸可通过在质子酸存在下与甲醇一起加热，以及通过可用于由酸合成酯的任何适合的技术，例如形成酰卤(反应路线5中所述)、然后与甲醇反应转化成酯。可通过使用硫代甲醇钠进行亲核加成来置换氯以提供XL，根据反应路线8中所举例说明和描述的相同技术将其转化成官能化苯胺XLI。另外，可使用反应路线5中所述的氧化条件将最终硫化物产物氧化成砜。
反应路线10.最终化合物XLVII的合成。
反应路线10举例说明最终化合物I的另一种形式。在此策略中，使用来自反应路线2的技术将苯胺XLII(通过类似于反应路线6的方式通过还原硝基化合物XXVII制得)加成至二氯化物IVa。可使用反应路线1中所述的相同技术将其转化成XLIV。通常在采用强水溶性碱(例如氢氧化钾、氢氧化锂或氢氧化钠)的水性条件下使用四氢呋喃和醇共溶剂将甲基酯(XLIV)皂化以提供酸XLV。可使用反应路线8中所述的技术将酸XLV转化成各种杂环，或可将其与胺偶联以生成酰胺XLVII作为最终产物，如反应路线3中所述。
反应路线11.苯胺L(V的变体)的合成
反应路线11举例说明V的另一变体，其中苯胺已通过碳-氮键被杂环取代。可使用自市售XVIII开始的Ullmann缩合(最近综述参见：Mannier，F.等，Angew.Chem.Int.Ed.，48，6954-6971(2009))。此反应通常在铜盐(例如氧化铜(I))、无机碱(例如碳酸铯)和经常在配体(尽管DMF等一些溶剂可起到配体的作用)存在下实施。可使用如反应路线6中所述的Williamson醚条件将酚XLVIII转化成醚XLIX。通过如反应路线6中所述硝基的还原将其转化成苯胺(L)。
反应路线12.苯胺LI和LIV(V的变体)的合成。
反应路线12描述苯胺LI和LIV的合成。可利用XX/XIX与乙炔基三甲基甲硅烷的Sonogashira偶联、然后使用弱碱(例如存在于例如甲醇等质子溶剂中的碳酸钾)或氟化物源(例如四丁基氟化铵或氟化钾)除去甲硅烷基来提供末端炔LI和LII。Sonogashira偶联是使用钯催化剂(例如四(三苯基膦)钯)、铜催化剂(例如碘化铜(I))和碱(通常为胺碱，例如三乙胺或二异丙基胺)利用所述碱作为溶剂或利用极性溶剂(例如二甲基甲酰胺)来实施；然而，已经进行的大量工作是利用不同配体和添加剂且甚至在催化剂不存在下进行反应，参见：Chinchilla，R.等人，Chem.Rev.，107，874-923(2007)；Chinchilla，R.等人，Chem.Soc.Rev.，40，5084-5121(2011)。苯胺LI可如反应路线2中所述偶联至IVa且随后如反应路线1中所述转化成目标配体I或使用对LIII所述的技术(下文)进一步加工。可使用Huisgen环加成(或“点击化学(Click chemistry)”将LII转化成1，2，3-三唑，该反应是使用铜催化剂(通常为硫酸铜(II))、还原剂(例如抗坏血酸钠)在炔与叠氮化物之间运行，该反应可在包括水、叔丁醇、四氢呋喃和甲苯在内的大量溶剂/共溶剂中进行。已进行的大量工作描述了这一环加成的种类和多样性，综述参见：Kolb，H.C.等人，Angew.Chem.Int.Ed.，40，2004-2021(2001)和Meldal，M.等人，Chem.Rev.，108，2952-3015(2008)。若利用可除去基团(例如新戊酸甲酯)来实施Huisgen环加成，则可将其除去并将所述三唑烷基化，如反应路线8中所述。否则，硝基可如反应路线6中所述还原且LIV可如反应路线2中所述进一步与IVa反应。
反应路线13.LVII的合成。
反应路线13举例说明倒数第二种化合物LVII的合成(使用反应路线1中所述的偶联程序转化成目标配体)。使用[3+2]环加成利用氧化腈(由N-羟基酰亚氨基氯化物和非亲核弱碱原位形成)可将中间体LV(使用反应路线12和反应路线2中所述的技术制备)转化成异噁唑LVII。该反应可在非质子溶剂(例如二氯乙烷)中加热进行，但最近的工作已经描述催化剂在该反应中的效用，参见：Grecian，S.等人，Angew.Chem.Int.Ed.，47，8285-8287(2008)。
反应路线14.LXIII的合成。
反应路线14举例说明目标化合物LXII和LXIII的合成。根据反应路线6所描述的策略可将市售LVIII转化成苯胺LX。根据反应路线2中所述的技术使LX加成至Iva，以提供LXI，根据反应路线1中所述的策略可将LXI与III偶联。可通过羟胺亲核加成至氰化物、然后利用乙酸酐进行酰化和缩合将含氰基LXII转化成噁二唑LXIII，该亲核加成是在碱性条件下通常在极性质子溶剂(例如水或醇)中实施，该酰化和缩合是通过在极性非质子溶剂中加热中间体与乙酸酐进行。
实施例
式(I)化合物和用于制备式(I)化合物的中间体可使用以下实施例中所述的步骤和相关步骤制备。用于这些实施例中的方法和条件以及这些实施例中制备的实际化合物并不意谓着具有限制性，而是用来说明如何可制备式(I)化合物。用于这些实施例中的起始材料和试剂当不通过本文所述的步骤制备时，通常是可商购获得或报导于化学文献中，或可通过使用化学文献中所述的程序制备。
在所给实施例中，术语“干燥和浓缩”通常是指经硫酸钠或硫酸镁干燥有机溶剂中的溶液，然后通过过滤并从滤液中除去溶剂(通常在减压下且在适于所制备材料的稳定性的温度下)。利用预填充硅胶的滤筒使用Isco中压色谱装置(Teledyne公司)用所示溶剂或溶剂混合物洗脱来实施柱色谱分离。使用大小适于所分离材料量的反相柱(Waters SunFire C18、Waters XBridge C18、Axia C18、YMC S5ODS等)，通常用增加浓度的存在于水中的甲醇或乙腈的梯度(也含有0.05％或0.1％三氟乙酸或10mM乙酸铵)以适于柱大小和所要进行的分离的速率洗脱来实施制备型高效液相色谱(HPLC)。使用ChemDraw Ultra(9.0.5版)(CambridgeSoft)确定化学名称。使用以下缩写：
NaHCO3(aq)＝饱和碳酸氢钠水溶液
盐水＝饱和氯化钠水溶液
DCM＝二氯甲烷
DIEA＝N，N-二异丙基乙胺
DMAP＝4-(N，N-二甲氨基)吡啶
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲亚砜
EDC＝N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳化二亚胺盐酸盐
EtOAc＝乙酸乙酯
HOAT＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBT＝1-羟基苯并三唑水合物
rt＝环境室温(通常为约20-25℃)
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
用于表征实施例的分析型HPLC方法
使用以下方法在Shimadzu LC10AS液体色谱仪上实施分析型HPLC：
方法A(除非另有指明，否则用于所有情况)：
0至100％溶剂B的线性梯度经4分钟(“min”)，其中于100％B下保持1分钟(“min”)。
在220纳米(“nm”)下紫外线(“UV”)检测
柱：YMC S5ODS Ballistic 4.6×50mm
流速：4毫升(“mL”)/min
溶剂A：0.2％磷酸，90％水，10％甲醇
溶剂B：0.2％磷酸，90％甲醇，10％水
方法B：
柱：Luna C18(2)，4.6×50mm×5μm
流动相：(A)10∶90甲醇∶水；(B)90∶10甲醇∶水
缓冲液：0.1％TFA
梯度范围：0-100％B
梯度时间：4min
流速：4mL/min
分析时间：5min
检测：
检测器1：220nm UV
检测器2：MS(ESI+)
检测器3：ELSD
方法C：
柱：Waters SunFire C18，4.6×50mm×5μm
流动相：(A)10∶90甲醇∶水；(B)90∶10甲醇∶水
缓冲液：0.1％TFA
梯度范围：0-100％B
梯度时间：4min
流速：4mL/min
分析时间：5min
检测：
检测器1：220nm UV
检测器2：MS(ESI+)
检测器3：ELSD
方法D：
柱：Luna C18(2)，4.6×50mm×5μm
流动相：(A)10∶90甲醇∶水；(B)90∶10甲醇∶水
缓冲液：0.1％TFA
梯度范围：0-100％B
梯度时间：4min
流速：4mL/min
分析时间：5min
检测：
检测器1：220nm UV
检测器2：MS(ESI+)
检测器3：ELSD
方法E：
柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子
流动相：(A)5∶95乙腈∶水；(B)95∶5乙腈∶水
缓冲液：10mM乙酸铵
梯度范围：0-100％B
梯度时间：3min
流速：1.11mL/min
分析时间：4min
检测：
检测器1：220nm UV
检测器2：MS(ESI+)
检测器3：ELSD
方法F：
柱：Waters Sunfire C18(4.6×150mm)，3.5μm
流动相：(A)5∶95乙腈∶水；(B)95∶5乙腈∶水
缓冲液：0.1％TFA
梯度范围：0-100％B
梯度时间：12min
流速：4mL/min
分析时间：15min
检测：
检测器1：220nm UV
检测器2：254nm UV
方法G：
柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子
流动相：(A)5∶95乙腈∶水；(B)95∶5乙腈∶水
缓冲液：0.05％TFA
梯度范围：0-100％B
梯度时间：3min
流速：1.11mL/min
分析时间：4min
检测：
检测器1：220nm UV
检测器2：MS(ESI+)
检测器3：ELSD
方法H：
柱：(LCMS)Ascentis Express C18，4.6×50mm，2.7μm粒子
流动相：(A)5∶95乙腈∶水；(B)95∶5乙腈∶水
缓冲液：10mM乙酸铵
梯度范围：0-100％B
梯度时间：4min
流速：4mL/min
分析时间：5min
检测：
检测器1：220nm UV
检测器2：MS(ESI+)
方法I：
柱：Waters XBridge C18，4.6×50mm，5μm粒子；
流动相：(A)5∶95乙腈∶水；(B)95∶5乙腈∶水
缓冲液：0.05％TFA
梯度范围：0-100％B
梯度时间：4min
流速：4mL/min
分析时间：5min
检测：
检测器1：220nm UV
检测器2：MS(ESI+)
方法J：
柱：(LCMS)BEH C18，2.1×50mm，1.7μm粒子
流动相：(A)水；(B)乙腈
缓冲液：0.05％TFA
梯度范围：2％-98％B(0至1min)98％B(至1.5min)98％-2％B(至1.6min)
梯度时间：1.6min
流速：0.8mL/min
分析时间：2.2min
检测：
检测器1：254nm UV
检测器2：MS(ESI+)
方法K：
柱：(LCMS)BEH C18，3.0×50mm，1.7μm粒子
流动相：(A)5∶95乙腈∶水；(B)95∶5乙腈∶水
缓冲液：10mM乙酸铵
梯度范围：0-100％B
梯度时间：1.8min
流速：1.2mL/min
分析时间：4min
检测：
检测器1：220nm UV
检测器2：MS(ESI+)
方法L：
柱：(LCMS)Sunfire C182.1×30mm，2.5μm粒子
流动相：(A)10∶90甲醇∶水；(B)90∶10甲醇∶水
缓冲液：0.1％TFA
梯度范围：0-100％B
梯度时间：2min
流速：1mL/min
分析时间：3min
检测：
检测器1：220nm UV
检测器2：MS(ESI+)
方法M：
柱：(LCMS)Sunfire C182.1×30mm，3.5μm粒子
流动相：(A)10∶90甲醇∶水；(B)90∶10甲醇∶水
缓冲液：0.1％TFA
梯度范围：0-100％B
梯度时间：4min
流速：1mL/min
分析时间：5min
检测：
检测器1：220nm UV
检测器2：MS(ESI+)
方法N
柱：Waters Sunfire C18(3×150mm)，3.5μm
流动相：(A)5∶95乙腈∶水；(B)95∶5乙腈∶水
缓冲液：0.05％TFA
梯度范围：0-100％B
梯度时间：12min
流速：0.5mL/min
分析时间：15min
检测：
检测器1：220nm UV
检测器2：254nm UV
方法O：
柱：Waters Sunfire C18(4.6×150mm)，3.5μm
流动相：(A)5∶95乙腈∶水；(B)95∶5乙腈∶水
缓冲液：0.05％TFA
梯度范围：0-50％B(0-15min)50-100％B(15-18min)
梯度时间：18min
流速：1mL/min
分析时间：23min
检测：
检测器1：220nm UV
检测器2：254nm UV
方法P：
柱：Waters XBridge Phenyl，4.6×150mm，3.5μm粒子
流动相：(A)5∶95乙腈∶水；(B)95∶5乙腈∶水
缓冲液：0.05％TFA
梯度范围：0-100％B
梯度时间：12min
流速：1mL/min
分析时间：15min
检测：
检测器1：220nm UV
检测器2：254nm UV
制备1
步骤1
向含有4，6-二氯烟酸(60g，313mmol)的圆底烧瓶中添加氯仿(500mL)和一滴N，N-二甲基甲酰胺(DMF)。将反应液冷却至0℃且随后经5分钟添加草酰氯(82mL，938mmol)。在0℃维持该反应1小时，然后减压浓缩。向反应容器中再加入氯仿并再浓缩，将此过程再重复一次，获得棕色油状物。将该油状物溶解于氯仿(500mL)中并冷却至0℃。以逐渐方式向经冷却的反应容器中添加甲胺(2M于THF中，390mL，780mmol)。在0℃维持搅拌1小时，然后通过添加水使反应终止。用氯仿萃取产物，并用水和盐水(饱和氯化钠水溶液)洗涤合并的有机层，然后经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。将粗产物(52g)与另一批次的粗品物质(27g)合并，然后使用闪式色谱纯化，用40-50％乙酸乙酯于石油醚中洗脱，得到73g中间体1产物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ8.60(bm，1H)，δ8.47(s，1H)，δ7.89(s，1H)，δ2.78(d，J＝4.6Hz，3H)。LC保留时间1.25min[A]。质谱(“MS”)(E+)m/z：205(MH+)。
步骤2
向中间体1(1.8g，8.78mmol)的四氢呋喃(THF，68mL)溶液中添加2-(甲硫基)苯胺(1.83g，13.2mmol)，然后添加双(三甲基甲硅烷基)氨化钠溶液(NaHMDS，1M于THF中，61mL，61mmol)。在室温搅拌反应30分钟，然后用水终止。用乙酸乙酯萃取粗产物，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩且通过自动化色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到中间体2(2.16g，80％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，8.77(d，J＝4.4Hz，1H)，8.51(s，1H)，7.44-7.22(m，4H)，6.51(s，1H)，2.80(d，J＝4.6Hz，3H)，2.43(s，3H)。LC保留时间0.86min[J]。MS(E+)m/z：308(MH+)。
步骤3
将中间体2(900mg，2.92mmol)悬浮于乙酸(AcOH，9.7mL)中，随后添加过氧化氢(30％水溶液，6.0mL，58.5mmol)和钨酸钠二水合物(964mg，2.92mmol)。该反应在30分钟后完成，然后用水和乙酸乙酯稀释。分离各层并用乙酸乙酯萃取水层一次。用饱和亚硫酸氢钠水溶液将合并的有机层洗涤一次并用水洗涤一次。然后合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，在减压下浓缩并用自动化硅胶色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到砜产物中间体3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，8.79(d，J＝4.0Hz，1H)，8.57(s，1H)，7.96(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.79-7.73(m，1H)，7.70-7.66(m，1H)，7.46(t，J＝7.6Hz，1H)，6.97(s，1H)，3.17(s，3H)，2.79(d，J＝4.4Hz，3H)。LC保留时间0.72min[J]。MS(E+)m/z：339(MH+)。
实施例1
将5-氟吡啶-2-胺(40mg，0.35mmol)与中间体3(80mg，0.24mmol)合并。向容器中添加二甲基乙酰胺(DMA，1mL)，然后添加三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(Pd2dba3，22mg，0.024mmol)、4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫吨(Xantphos，27mg，0.047mmol)和碳酸铯(153mg，0.47mmol)。然后将容器抽真空并用氮气回填三次，然后加热至145℃并保持2小时。用DMF稀释粗产物并过滤，然后使用制备型HPLC纯化，得到50mg(51％收率)1。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，9.82(s，1H)，8.57-8.48(m，2H)，8.09(d，J＝2.5Hz，1H)，7.93(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.83-7.77(m，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.69-7.60(m，2H)，7.59(s，1H)，7.40-7.34(m，1H)，3.15(s，3H)，2.77(d，J＝4.5Hz，3H)。LC保留时间1.23min[E]。MS(E+)m/z：416(MH+)。
实施例2至61
以类似于制备实施例1的产物的方式制得以下实施例
制备2
向中间体2(50mg，0.16mmol)的乙酸(0.9mL)溶液中添加过氧化氢(33％水溶液，18μL，0.20mmol)并使该反应进行4小时。添加一滴饱和亚硫酸氢钠水溶液，在减压下浓缩混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液调至中性，然后用DCM(3×)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈无色粉末形式的中间体4(55mg，100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.38(s，1H)，8.81(d，J＝4.2Hz，1H)，8.53(s，1H)，7.87(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.59-7.55(m，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，6.60(s，1H)，2.80(d，J＝4.6Hz，3H)，2.70(s，3H)。LC保留时间1.68[A]。MS(E+)m/z：324(MH+)。
实施例62
将5-氟吡啶-2-胺(13.8mg，0.124mmol)与中间体3(20mg，0.062mmol)合并。向容器中添加二甲基乙酰胺(DMA，0.6mL)，然后添加Pd2dba3(5.7mg，0.0062mmol)、Xantphos(27mg，0.047mmol)和碳酸铯(80mg，0.247mmol)。然后将容器抽真空且用氮气回填三次，然后加热至145℃且保持2小时。用DMF稀释粗产物并过滤，然后使用制备型HPLC纯化，得到5.2mg(21％收率)62。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.37(s，1H)，7.98-7.92(m，2H)，7.67-7.62(m，1H)，7.59-7.52(m，2H)，7.43-7.37(m，1H)，7.35-7.29(m，2H)，2.95(s，3H)，2.81(s，3H)。LC保留时间1.13[E]。MS(E+)m/z：400(MH+)。
制备3
在0℃、搅拌下，向中间体1(800mg，3.90mmol)的溶液中添加2-氨基苯甲酰胺(1.59g，11.7mmol)，然后添加NaHMDS(1M存在于THF中，23.4mL，23.4mmol)。将反应液升温至室温并搅拌2小时，此时添加甲醇以终止反应。在真空下除去溶剂并使用闪式色谱(5-10％MeOH/氯仿)纯化粗品，得到中间体5(950mg，80％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，8.62(d，J＝3.3Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.95(br.s.，1H)，7.62(d，J＝7.7Hz，1H)，7.53-7.38(m，3H)，7.29-7.15(m，1H)，6.92(s，1H)，2.78(d，J＝4.4Hz，3H)。LC保留时间0.64min[J]。MS(E+)m/z：305(MH+)。
实施例63
将5-氟吡啶-2-胺(74mg，0.66mmol)与中间体5(100mg，0.328mmol)合并。向容器中添加二甲基乙酰胺(3mL)，然后添加Pd2dba3(30mg，0.033mmol)、Xantphos(38mg，0.066mmol)和碳酸铯(214mg，0.656mmol)。然后将容器抽真空且用氮气回填三次，然后加热至145℃且保持45分钟。用DMF稀释粗产物并过滤，然后使用制备型HPLC纯化，得到16.4mg(12.5％收率)63。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.89(s，1H)，9.73(s，1H)，8.37(s，1H)，8.33(d，J＝4.5Hz，1H)，8.08(d，J＝3.0Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.68(s，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.57(d，J＝7.9Hz，2H)，7.52-7.45(m，1H)，7.40(s，1H)，7.13-7.06(m，1H)，4.05(s，1H)，3.90(s，1H)，2.75(d，J＝4.5Hz，3H)。LC保留时间1.24min[E]。MS(E+)m/z：381(MH+)。
实施例64至183
以类似于制备实施例63的产物的方式制得以下实施例：
制备4
步骤1
向4，6-二氯烟酸(4g，20.8mmol)的甲醇(8mL)和四氢呋喃(16mL)溶液中添加氢氧化锂单水合物(2.62g，62.5mmol)并在室温下搅拌反应1小时。在减压下浓缩反应液并添加12mL水，将溶液冷却至0℃并添加1N盐酸(水溶液)，同时搅动溶液，产生沉淀。继续逐渐添加该酸直至经测量(石蕊试纸(litmus paper))pH为约4。然后将悬浮液过滤并收集固体且与二乙醚一起研磨1小时。将固体过滤，干燥并收集，获得中间体6(2.84g，73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.23(br.s.，1H)，8.54(s，1H)，7.32(s，1H)，3.94(s，3H)。LC保留时间0.55min[J]。MS(E+)m/z：188(MH+)。
步骤2
将5-氟吡啶-2-胺(1.195g，10.66mmol)与中间体6(1.00g，5.33mmol)合并。向容器中添加DMA(20mL)，然后添加Pd2dba3(488mg，0.533mmol)、Xantphos(617mg，1.07mmol)和碳酸铯(3.47g，107mmol)。然后将容器抽真空且用氮气回填三次，然后加热至145℃且保持30分钟。用甲醇稀释粗品反应液并过滤(用甲醇冲洗)。使用连接至油泵的旋转蒸发器将滤液浓缩至最小体积。向粘性油状物中添加1N HCl(水溶液)以使pH为约2，产生沉淀，然后对该沉淀进行声波处理并将其滤出，用冷水冲洗。收集固体，干燥并悬浮于二乙醚中。对浆液实施声波处理且随后过滤，用二乙醚冲洗。再次收集固体且此时将其悬浮于1∶1二氯甲烷∶乙醚中并再次实施声波处理。过滤，然后进行1∶1二氯甲烷∶乙醚冲洗和己烷冲洗，获得中间体7(1.31g，94％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60(s，1H)，8.35(d，J＝3.1Hz，1H)，7.86(td，J＝8.6，2.8Hz，1H)，7.57(d，J＝5.9Hz，1H)，7.16(s，1H)，3.96(s，3H)。LC保留时间0.50min[J]。MS(E+)m/z：264(MH+)。
步骤3
向中间体7(1.53g，5.81mmol)的冰乙酸(50mL)悬浮液中添加氢溴酸(48％存在于AcOH中，9.86mL，87mmol)。密封容器并将其加热至110℃并保持4小时。将反应冷却至室温且在减压下除去溶剂，将粗产物与甲苯共蒸发，然后悬浮于二乙醚中并过滤，用乙醚冲洗。所得红色粉末(1.8g，100％)不进一步纯化继续使用。LC保留时间0.55min[J]。MS(E+)m/z：250(MH+)。
步骤4
将中间体8(1.1g，4.41mmol)溶解于三氯氧磷(POCl3，25mL，265mmol)中，向其中添加三乙胺(0.61mL，4.4mmol)并密封反应液且加热至110℃并保持2小时。在减压下浓缩反应液并将其溶解于四氢呋喃(20mL)中。将溶液冷却至0℃且逐渐添加甲胺(2M存在于THF中，4.42mL，8.84mmol)。在0℃下搅拌反应1小时，浓缩，然后使用闪式色谱纯化，得到中间体9(500mg，40％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，8.36(m，1H)，8.29(m，2H)，7.90(s，1H)，7.69(m，2H)，2.76(d，J＝4.5Hz，3H)。LC保留时间0.57min[J]。MS(E+)m/z：281(MH+)。
实施例184
将中间体9(20mg，0.071mmol)与苯胺(13mg，0.4mmol)合并于NMP(1mL)中，向其中添加盐酸(4M存在于二噁烷中，14μL，0.057mmol)且密封容器并加热至120℃过夜。将粗品反应液过滤并使用制备型HPLC纯化，得到8.7mg(36％收率)184。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.29(s，1H)，8.00(d，J＝3.0Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.45-7.37(m，3H)，7.35-7.29(m，3H)，7.20-7.14(m，1H)，2.93(s，3H)。LC保留时间1.62min[E]。MS(E+)m/z：338(MH+)。
实施例185至232
以类似于制备实施例184的产物的方式制得以下实施例：
制备5
步骤1
在搅拌下，向中间体1(1.00g，4.88mmol)的DMA(30mL)溶液中添加4-氨基-3-甲氧基苯甲酸(1.22g，7.32mmol)，然后添加NaHMDS(1M存在于THF中，36.6mL，36.6mmol)。搅拌反应2小时，此时在真空下除去THF并添加HCl(1M水溶液)以将pH调节至约5，过滤所得异质浆液，获得中间体10。用DCM萃取滤液并用水(3×)洗涤，干燥，浓缩并通过自动化硅胶色谱(0-100％MeOH/DCM)纯化，获得额外产物。总收率＝0.87g，53％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.86(br.s.，1H)，10.64(s，1H)，8.81(d，J＝4.4Hz，1H)，8.52(s，1H)，7.65-7.50(m，3H)，7.14(s，1H)，3.91(s，3H)，2.80(d，J＝4.4Hz，3H)。LC保留时间0.70[J]。MS(E+)m/z：336(MH+)。
步骤2
将5-氟吡啶-2-胺(217mg，1.94mmol)与中间体10(500mg，1.49mmol)合并。向容器中添加二甲基乙酰胺(10mL)，然后添加Pd2dba3(136mg，0.15mmol)、Xantphos(172mg，0.30mmol)和碳酸铯(0.970g，2.98mmol)。然后将容器抽真空且用氮气回填三次，然后加热至145℃且保持2小时。将粗产物过滤且随后在连接至真空油泵的旋转蒸发器上浓缩。将粗品油状物吸收至硅胶上，干燥且随后使用自动化色谱(0-100％MeOH/DCM)纯化，得到300mg(49％收率)中间体11。LC保留时间0.66[J]。MS(E+)m/z：412(MH+)。
实施例233
向含有中间体11(30mg，0.073mmol)、氯化铵(7.8mg，0.15mmol)和N，N-二异丙基乙胺(51μL，0.29mmol)的DMF(1mL)溶液中添加六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(HATU，36mg，0.095mmol)并搅拌反应1小时。将反应液过滤且通过pHPLC纯化，得到233(12mg，40％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，9.86(s，1H)，8.56-8.44(m，2H)，8.20(d，J＝2.0Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.87(s，1H)，7.72-7.62(m，2H)，7.61-7.55(m，3H)，7.31(br.s.，1H)，3.91(s，3H)，2.77(d，J＝4.5Hz，3H)。LC保留时间1.09[E]。MS(E+)m/z：411(MH+)。
实施例234至253
以类似于制备实施例233的产物的方式制得以下实施例：
制备6
步骤1
在搅拌下，向中间体1(0.25g，1.22mmol)的DMA(3mL)溶液中添加4-氯-2-甲氧基苯胺(0.25g，1.58mmol)，然后添加NaHMDS(1M存在于THF中，3.66mL，3.66mmol)。搅拌反应20分钟，然后逐渐添加水，得到作为沉淀物的产物。通过过滤收集产物，用额外水洗涤，然后在真空下干燥，得到中间体12(361mg，91％收率)。LC保留时间3.44min[A]。
步骤2
将2-氨基异烟酸甲酯(70mg，0.46mmol)与中间体12(100mg，0.31mmol)合并。向容器中添加二甲基乙酰胺(0.6mL)，然后添加Pd2dba3(28mg，0.031mmol)、Xantphos(35mg，0.061mmol)和碳酸铯(0.25g，0.77mmol)。然后将容器抽真空且用氮气回填三次，然后加热至145℃且保持1小时。将反应液冷却至室温并添加0.1mL氢氧化钠(1M存在于水中，0.1mmol)，将反应液再加热至60℃并搅拌过夜。用MeOH(约5mL)稀释反应液且过滤出所得固体，用MeOH冲洗，获得中间体13(63mg，48％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.43(s，1H)，9.51(s，1H)，8.51-8.38(m，2H)，8.04(d，J＝5.1Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.71(s，1H)，7.54(d，J＝8.6Hz，1H)，7.20-7.12(m，2H)，7.08(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.77(d，J＝4.4Hz，3H)。LC保留时间2.83min[A]。
实施例254
将中间体13(20mg，0.047mmol)溶解于DMF(0.2mL)中且随后将甲胺盐酸盐(9.5mg，0.14mmol)以及N，N-二异丙基乙胺(24μL，0.14mmol)添加至反应容器中。向此容器中添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻(BOP，31mg，0.070mmol)并在室温下搅拌反应1小时。进一步用DMF稀释溶液，过滤且通过pHPLC纯化，得到254(1.5mg，7.3％收率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.32(s，1H)，8.28(d，J＝5.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.64(s，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.19(dd，J＝5.0，1.5Hz，1H)，7.03-6.96(m，2H)，3.92(s，3H)，2.96(s，3H)，2.94(s，3H)。LC保留时间1.46[E]。MS(E+)m/z：441(MH+)。
实施例255至278
以类似于制备实施例254的产物的方式制得以下实施例：
制备7
向中间体9(50mg，0.18mmol)中添加存在于正丁醇(2mL)中的苯-1，2-二胺(19mg，0.18mmol)。在微波辐照下将混合物加热至120℃并保持3小时，冷却至室温，然后使用pHPLC纯化，得到中间体14(30mg，48％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.10(bs，1H)，10.15(s，1H)，8.86(m，1H)，8.35(s，1H)，8.32(m，1H)，7.85(m，1H)，7.15-7.06(m，3H)，6.86(m，1H)，6.67(m，1H)，2.82(d，J＝4.5Hz，3H)。LC保留时间1.84min[K]。MS(E+)m/z：352(MH+)。
实施例279
将中间体14(40mg，0.11mmol)溶解于DCM(1.5mL)中并向其中添加三乙胺(47μL，0.34mmol)。将容器冷却至0℃并将甲烷磺酰氯(13mg，0.11mmol)添加至该反应液中。将反应液升温至室温，搅拌30分钟，然后使用pHPLC纯化，得到279(5.2mg，10％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.46(bs，1H)，9.38(bs，1H)，8.40(s，1H)，8.26(bs，1H)，7.79(m，1H)，7.50(m，2H)，7.39(m，3H)，3.03(s，3H)，2.82(d，J＝4.4Hz，3H)。LC保留时间10.27min[F]。MS(E+)m/z：431(MH+)。
实施例280和281
以类似于制备实施例279的产物的方式制得以下实施例：
制备8
步骤1
在搅拌下，向中间体1(0.33g，1.61mmol)的DMA(3mL)溶液中添加3-氟-2-甲氧基苯胺(0.27g，1.9mmol)，然后添加NaHMDS(1M存在于THF，4.83mL，4.83mmol)。搅拌反应30分钟，然后逐渐添加水(约30mL)，得到作为沉淀物的产物。通过过滤收集产物，用额外水洗涤且然后在真空下干燥，得到中间体15(476mg，95％收率)。LC保留时间3.22min[A]。MS(E+)m/z：310(MH+)。
步骤2
将中间体15(30mg，0.097mmol)与4-(甲硫基)吡啶-2-胺(20.4mg，0.145mmol)以及二乙酸钯(4.4mg，0.019mmol)、2-(二环己基膦基)-3，6-二甲氧基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(BrettPhos，10.4mg，0.019mmol)和碳酸钾(20mg，0.14mmol)合并且用N2将小瓶冲洗数分钟。随后添加1，4-二噁烷(0.3mL)并用N2吹扫异质混合物，将其密封且然后加热至105℃并保持1小时。将反应液冷却至室温并添加水，形成沉淀。在室温下将浆液搅拌1小时，然后通过过滤收集固体，用水洗涤并在过滤器上干燥过夜，得到呈黄色粉末形式的中间体16(40mg，100％收率)。LC保留时间2.89min[A]。MS(E+)m/z：414(MH+)。
实施例282
向中间体16(40mg，0.097mmol)中添加钨酸钠二水合物(32mg，0.097mmol)和冰乙酸(0.3mL)。向其中添加过氧化氢(33％水溶液，59μL，0.63mmol)并使其氧化30分钟。通过将反应液冷却至0℃并添加25％硫代硫酸钠水溶液(约1mL)使反应终止。将此浆液升温至室温并搅拌1小时，此时过滤出固体并风干。将所得粉末再次溶解于DMF中并通过pHPLC纯化，得到282(21mg，49％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，10.25(s，1H)，8.59(d，J＝4.5Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.47(d，J＝5.4Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.67(s，1H)，7.38(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，7.18(td，J＝8.2，5.9Hz，1H)，7.04-6.96(m，1H)，3.85(s，3H)，3.27(s，3H)，2.79(d，J＝4.5Hz，3H)。LC保留时间1.54min[E]。MS(E+)m/z：446(MH+)。
制备9
向中间体1(200mg，0.98mmol)的DMA(0.2mL)溶液中添加环戊胺(125mg，1.46mmol)和iPr2NEt(138mg，1.07mmol)。将容器密封并加热至70℃保持两小时，冷却至室温并倾倒至水中，形成沉淀。在室温下将浆液搅拌4小时然后过滤，用水冲洗。收集固体并干燥，不进行进一步纯化。
实施例283
将中间体17(25mg，0.099mmol)与喹啉-2-胺(28mg，0.20mmol)合并于反应容器内。向容器中添加DMA(0.5mL)，然后添加Pd2dba3(9.0mg，0.0098mmol)、Xantphos(11.4mg，0.020mmol)和碳酸铯(64mg，0.20mmol)。然后将容器抽真空且用氮气回填三次，然后加热至135℃并保持2小时。然后用DMF稀释粗产物并过滤，随后使用制备型HPLC纯化，得到283(25.6mg，71％收率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.20(s，1H)，8.13-8.02(m，2H)，7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75-7.71(m，1H)，7.65(td，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.42-7.36(m，1H)，7.20(d，J＝8.9Hz，1H)，4.01(quin，J＝5.9Hz，1H)，2.90(s，3H)，2.30-2.16(m，2H)，1.92-1.62(m，6H)。LC保留时间1.89min[E]。MS(E+)m/z：362(MH+)。
实施例284至293
以类似于制备实施例283的产物的方式制得以下实施例：
制备10
步骤1
向中间体1(150mg，0.73mmol)的DMA(0.5mL)溶液中添加(±)-反式-2-氨基环戊醇盐酸盐(111mg，0.80mmol)和iPr2NEt(0.286mL，1.61mmol)，将反应容器密封且加热至80℃过夜。用乙酸乙酯稀释反应液，用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到呈粗产物形式的中间体18(未测定收率)。LC保留时间1.28min[L]。MS(E+)m/z：270(MH+)。
步骤2
在-78℃下向草酰氯(0.097mL，1.12mmol)的DCM(5mL)溶液中添加DMSO(0.158mL，2.22mmol)。在-78℃下搅拌该混合物10分钟，然后以逐滴方式添加存在于DCM(1mL)中的中间体18(100mg，0.37mmol)。在-78℃下搅拌反应5小时，然后添加三乙胺(0.31mL，2.22mmol)并将反应液升温至室温过夜。用水将反应终止并用DCM萃取产物，合并的有机物经MgSO4干燥，过滤，浓缩且不进一步纯化即继续使用(100mg，约50％pdt/sm)。中间体19LC保留时间0.63min[J]。MS(E+)m/z：268(MH+)。
步骤3
向步骤1的粗产物(中间体19)的DCM(5mL)溶液中添加DAST(0.10mL，0.78mmol)并在室温下搅拌反应过夜。通过添加水将反应终止并用DCM萃取产物。用饱和NaHCO3水溶液洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，然后使用自动化色谱(20-60％EtOAc/己烷)纯化，得到中间体20(35mg，2步收率32％)。LC保留时间2.34min[M]。MS(E+)m/z：290(MH+)。
实施例294
将中间体20(10mg，0.035mmol)与喹啉-2-胺(10mg，0.069mmol)合并于反应容器内。向容器中添加DMA(0.5mL)，然后添加Pd2dba3(3.2mg，0.0034mmol)、Xantphos(3.6mg，0.0069mmol)和碳酸铯(34mg，0.10mmol)。然后将容器抽真空且用氮气回填三次，然后加热至130℃并保持3小时。然后用DMF稀释粗产物并过滤，随后使用制备型HPLC纯化，得到294(8.2mg，58％收率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.27(s，1H)，8.17(br.s.，1H)，8.06(d，J＝8.9Hz，1H)，7.81(d，J＝8.4Hz，1H)，7.76-7.71(m，1H)，7.68-7.60(m，1H)，7.43-7.35(m，1H)，7.23(d，J＝8.9Hz，1H)，4.23-4.10(m，1H)，2.96-2.85(m，3H)，2.55(dtd，J＝12.3，7.9，3.7Hz，1H)，2.41-2.17(m，2H)，2.06-1.86(m，2H)，1.86-1.75(m，1H)。LC保留时间1.76min[E]。MS(E+)m/z：398(MH+)。
制备11
步骤1
向4，6-二氯烟酸的四氢呋喃(THF，0.1-0.8M)溶液中添加相应苯胺(1.5摩尔当量)，然后添加双(三甲基甲硅烷基)氨化钠溶液(1M存在于THF中，8摩尔当量)。在室温下搅拌反应直至对反应混合物的等分试样的LCMS和/或HPLC分析提示起始材料完全消耗。用存在于水中的1M盐酸(HCl)将反应终止并浓缩粗品反应液。将粗产物吸收至硅胶上并使用自动化硅胶色谱(0-30％MeOH/DCM)纯化，得到中间体21(400mg，33％收率)。LC保留时间0.83min[J]。MS(E+)m/z：292(MH+)。
步骤2
将中间体21(380mg，1.30mmol)与5-氟吡啶-2-胺(219mg，1.95mmol)合并于反应容器内。向容器中添加DMA(15mL)，然后添加Pd2dba3(119mg，0.13mmol)、Xantphos(151mg，0.26mmol)和碳酸铯(849mg，2.61mmol)。然后将容器抽真空且用氮气回填三次，然后加热至145℃且保持35分钟。将反应混合物过滤，吸收至硅胶上，然后使用自动化色谱(0-100％MeOH/DCM)纯化，得到中间体22(350mg，73％收率)。LC保留时间0.59min[J]。MS(E+)m/z：368(MH+)。
实施例295
将中间体22(20mg，0.054mmol)溶解于DMF(1mL)中并与乙胺盐酸盐(6.7mg，0.082mmol)以及N，N-二异丙基乙胺(38μL，0.22mmol)合并。向其中添加HATU(27mg，0.071mmol)并搅拌反应1小时。将粗品反应液过滤并使用pHPLC纯化，得到295(6.9mg，32％收率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.26(s，1H)，8.18(br.s.，1H)，7.73(d，J＝7.4Hz，1H)，7.58-7.50(m，2H)，7.43-7.29(m，1H)，7.02(br.s.，1H)，3.42(q，J＝7.3Hz，2H)，1.27-1.20(m，3H)。LC保留时间1.24min[E]。MS(E+)m/z：395(MH+)。
实施例296
以类似于制备实施例295的产物的方式制得以下实施例：
制备12
步骤1
向4，6-二氯烟酸(2g，10.42mmol)和2-(甲硫基苯胺)(1.74g，12.5mmol)的DMA(30mL)溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(LiHMDS，1M存在于THF中，25mL，25mmol)，产生轻度放热。在室温下搅拌反应1小时，然后在减压下浓缩以除去THF，将水添加至残余油状物(总体积为约80mL)，添加6M HCl直至pH为约1-2，得到沉淀出的产物。通过过滤收集产物，用水洗涤且干燥过夜，获得呈灰白色固体形式的中间体23(3.17g，约100％)。LC保留时间3.20min[A]。MS(E+)m/z：295(MH+)。
步骤2
将5-氟吡啶-2-胺(57mg，0.51mmol)与中间体23(100mg，0.34mmol)合并。向容器中添加二甲基乙酰胺(1mL)，然后添加Pd2dba3(31mg，0.034mmol)、Xantphos(39mg，0.068mmol)和碳酸铯(0.33g，1.0mmol)。然后将容器抽真空且用氮气回填三次，然后加热至145℃并保持1小时。将反应液冷却至室温且然后用水(约3mL)和3N NaOH(1mL)稀释。将所得浆液过滤并将氯仿添加至接收烧瓶中并振摇烧瓶，并通过移液管倾析出氯仿。添加氯仿并再倾析两次，用6N HCl(水溶液)使水层呈酸性，产生黄褐色沉淀。通过过滤收集沉淀，用水洗涤并干燥，获得中间体24(70mg，56％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.97(br.s.，1H)，8.65(s，1H)，8.11(br.s.，1H)，7.67(br.s.，1H)，7.49-7.35(m，3H)，7.36-7.27(m，2H)，2.44(s，3H)。LC保留时间2.80[A]。MS(E+)m/z：371(MH+)。
步骤3
向中间体24(85mg，0.23mmol)和钨酸钠二水合物(76mg，0.23mmol)的乙酸(4mL)浆液中添加过氧化氢(30％水溶液，0.70mL，6.9mmol)并在室温下搅拌反应1小时。然后在冰浴中将反应液冷却并且以逐滴方式添加1mL硫代硫酸钠(25％水溶液)。将混合物升温至室温，然后用水稀释至总体积为约10mL。通过过滤收集产物，用水洗涤，然后在过滤器上风干过夜，得到89mg(96％收率)中间体25。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.54(br.s.，1H)，8.72(s，1H)，8.18(br.s.，1H)，8.00(d，J＝7.5Hz，1H)，7.91-7.84(m，1H)，7.83-7.78(m，1H)，7.72(br.s.，1H)，7.51(br.s.，2H)，3.16(s，3H)。LC保留时间2.12[A]。MS(E+)m/z：403(MH+)。
实施例297
将中间体25(30mg，0.075mmol)溶解于DMF(0.3mL)中。向此容器中添加稍微过量的乙胺(70％水溶液，数滴约0.02，约0.2mmol)以及BOP(50mg，0.11mmol)并在室温下搅拌反应2小时。用DMSO稀释溶液，过滤并通过pHPLC纯化，得到297(9.2mg，29％收率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.40(s，1H)，8.03(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，7.98(d，J＝3.0Hz，1H)，7.82(d，J＝7.4Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.45-7.38(m，1H)，7.36-7.29(m，2H)，3.44(q，J＝7.3Hz，2H)，3.14(s，3H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)。LC保留时间1.48[E]。MS(E+)m/z：430(MH+)。
实施例298至301
以类似于制备实施例297的产物的方式制得以下实施例：
制备13
步骤1
向装配有搅拌捧的微波容器中添加中间体1(50mg，0.24mmol)和2-氨基-N，N-二甲基苯磺酰胺(68mg，0.34mmol)。将该固体溶解于二噁烷(0.7mL)中，将容器密封并用氮气吹扫，然后通过注射器添加NaHMDS(1M于THF中，0.24mL，0.24mmol)。随后在微波中将容器加热至150℃并保持1小时，然后浓缩并通过自动化色谱纯化，得到中间体26(3.4mg，3.4％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.61(s，1H)，8.35(s，1H)，7.99(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.63-7.56(m，1H)，7.56-7.50(m，1H)，7.34-7.28(m，1H)，7.05(s，1H)，6.22(br.s.，1H)，3.04(d，J＝4.8Hz，3H)，2.76(s，6H)。LC保留时间1.37[A]。MS(E+)m/z：369(MH+)。
实施例302
将中间体26(10mg，0.027mmol)与5-氟吡啶-2-胺(6.1mg，0.054mmol)合并于反应容器内。向容器中添加DMA(0.4mL)，然后添加Pd2dba3(2.4mg，0.0027mmol)、Xantphos(3.1mg，0.0054mmol)和碳酸铯(22mg，0.068mmol)。然后将容器抽真空且用氮气回填三次，然后加热至145℃且保持1.5小时。用DMF稀释粗产物并过滤，随后使用制备型HPLC纯化，得到302(1mg，8％收率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.34(br.s.，1H)，7.98(br.s.，1H)，7.94(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.78(d，J＝7.9Hz，1H)，7.70(br.s.，1H)，7.64(t，J＝7.7Hz，1H)，7.42(br.s.，1H)，7.37-7.23(m，2H)，2.93(s，3H)，2.75(s，6H)。LC保留时间0.68[J]。MS(E+)m/z：445(MH+)。
制备14
步骤1
在搅拌下，向中间体1(2.00g，9.75mmol)的DMA(70mL)溶液中添加4-氨基-3-(甲硫基)苯甲酸(2.68g，14.6mmol)，然后添加NaHMDS(1M存在于THF中，68mL，68mmol)。搅拌反应1小时，添加HCl(1M水溶液)以将pH调节至约5，将所得溶液浓缩，吸收至二氧化硅上并使用自动化色谱(0-100％MeOH/DCM)纯化，获得中间体27(900mg，26％)。LC保留时间0.76[J]。MS(E+)m/z：352(MH+)。
步骤2
向中间体27(850mg，2.42mmol)和钨酸钠二水合物(797mg，2.42mmol)的乙酸(5mL)浆液中添加过氧化氢(30％水溶液，7.4mL，72mmol)且在室温下搅拌反应1小时。添加水并用乙酸乙酯萃取产物(×3)。用水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到中间体28(700mg，75％收率)，该中间体不进一步纯化继续使用。LC保留时间0.65[J]。MS(E+)m/z：384(MH+)。
步骤3
将5-氟吡啶-2-胺(169mg，1.51mmol)与中间体28(290mg，0.76mmol)合并。向容器中添加二甲基乙酰胺(1mL)，然后添加Pd2dba3(69mg，0.076mmol)、Xantphos(87mg，0.15mmol)和碳酸铯(0.49g，1.5mmol)。然后将容器抽真空且用氮气回填三次，然后加热至145℃且保持4小时。将粗产物过滤且随后在连接至真空油泵的旋转蒸发器上浓缩。将粗品油状物吸收至硅胶上，干燥且随后使用自动化色谱(0-100％MeOH/DCM)纯化，得到236mg(68％收率)中间体29。通过制备型HPLC进一步纯化此材料的一部分。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.75(br.s.，1H)，8.46(s，1H)，8.38(d，J＝7.4Hz，1H)，8.23(br.s.，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，1H)，7.64-7.60(m，1H)，7.22-7.05(m，2H)，3.23(s，3H)，2.97(s，3H)。LC保留时间0.88[E]。MS(E+)m/z：460(MH+)。
实施例303
向含有中间体29(20mg，0.044mmol)、氯化铵(3.5mg，0.065mmol)和N，N-二异丙基乙胺(30μL，0.17mmol)的DMF(1mL)溶液中添加HATU(19.9mg，0.052mmol)并搅拌反应30分钟。将反应液过滤且通过pHPLC纯化，得到303(5mg，24％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，8.54(s，1H)，8.44(d，J＝2.0Hz，1H)，8.25-8.14(m，3H)，7.84(dd，J＝8.7，1.2Hz，1H)，7.75(br.s.，1H)，7.69-7.57(m，2H)，3.21(s，3H)，2.81-2.75(m，3H)。LC保留时间1.05[E]。MS(E+)m/z：459(MH+)。
实施例304至309
以类似于制备实施例303的产物的方式制得以下实施例：
实施例310
将化合物303(30mg，0.065mmol)、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，59μL，0.39mmol)和二氯磷酸甲酯(39mg，0.26mmol)合并于DCM(1mL)中并在室温下搅拌反应72小时。用DMF稀释粗品材料，过滤并使用制备型HPLC纯化，得到310(1.6mg，5％收率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.46(s，1H)，8.32(d，J＝2.0Hz，1H)，8.07-7.98(m，3H)，7.93(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，7.45(td，J＝8.4，3.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.9，3.5Hz，1H)，3.23(s，3H)，2.93(s，3H)。LC保留时间1.38[E]。MS(E+)m/z：441(MH+)。
制备15
向含有中间体29(54mg，0.118mmol)、2，2-二甲氧基乙胺(24.7mg，0.235mmol)和N，N-二异丙基乙胺(82μL，0.47mmol)的DMF(1mL)溶液中添加HATU(53.6mg，0.141mmol)并搅拌反应60分钟。浓缩反应液并通过自动化色谱(0-25％MeOH/DCM)纯化，得到中间体30(40mg，62％收率)。LC保留时间0.65[J]。MS(E+)m/z：547(MH+)。
实施例311
将中间体30(60mg，0.11mmol)添加至伊通氏试剂(Eaton′s reagent)(五氧化二磷，7.7wt.％存在于甲烷磺酸中，0.7mL，4.4mmol)中并将反应液加热至135℃保持3.5小时。将反应液冷却至室温，然后用1N NaOH中和。用DCM萃取粗产物，合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到311(9.4mg，17％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.10(s，1H)，8.66(br.s.，1H)，8.55(s，1H)，8.49(d，J＝2.0Hz，1H)，8.35-8.27(m，2H)，8.19(d，J＝2.5Hz，1H)，7.97-7.90(m，1H)，7.75-7.65(m，1H)，7.58(br.s.，1H)，7.45(s，1H)，3.28(s，3H)，2.79(d，J＝4.5Hz，3H)。LC保留时间1.42[E]。MS(E+)m/z：483(MH+)。
制备16
步骤1
向含有中间体29(60mg，0.131mmol)、肼甲酸叔丁基酯(34.5mg，0.26mmol)和N，N-二异丙基乙胺(91μL，0.52mmol)的DMF(1mL)溶液中添加HATU(60mg，0.157mmol)并搅拌反应60分钟。浓缩反应液并通过自动化色谱(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到中间体31(45mg，60％收率)。LC保留时间0.71[J]。MS(E+)m/z：574(MH+)。
步骤2
向中间体31(45mg，0.078mmol)的DCM(0.5mL)溶液中添加TFA(0.30mL，3.92mmol)并使其反应5分钟，在真空下除去溶剂并将残余物再次溶解于DCM中并再次浓缩(两次)。添加二乙醚并对容器实施声波处理，产生异质浆液，过滤出沉淀，用二乙醚冲洗并收集，得到据推测呈TFA盐形式的中间体32(40mg，87％收率)。LC保留时间0.55[J]。MS(E+)m/z：474(MH+)。
实施例312
将中间体盐中间体32(43mg，0.084mmol)与三甲氧基甲烷(179mg，1.69mmol)合并于密封容器中。将容器加热至105℃并保持45分钟，然后冷却至室温。将溶液浓缩，然后再次溶解于DMF中，并使用制备型HPLC纯化，得到312(12.3mg，30％收率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.95(s，1H)，8.67(d，J＝2.0Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.35(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H)，8.11-8.01(m，3H)，7.49-7.40(m，1H)，7.34(dd，J＝8.9，3.5Hz，1H)，3.24(s，3H)，2.94(s，3H)。LC保留时间1.22[E]。MS(E+)m/z：484(MH+)。
以下试剂并非可商购获得并且其制备如下文所示。
中间体33：
参考文献：Xu，R.等人，J.Med.Chem.，53：7035-7047(2010)。
向含有2-氨基-5-氟苯酚(300mg，2.36mmol)、碳酸铯(1.54g，4.72mmol)和DMF(10mL)的经冷却(-70℃)的30mL压力管中鼓泡氯氟甲烷气体(14分钟鼓泡时间，约0.6g气体重量，约9mmol)。将管密封并逐渐升温至室温，然后搅拌5天。使氮气鼓泡穿过溶液以除去过量氯氟甲烷气体并使反应混合物在EtOAc(250mL)与水(50mL)之间分配，分离各层且用EtOAc将水层萃取一次。用水(2×)、10％LiCl水溶液、水和盐水依次洗涤合并的有机层。然后用Na2SO4干燥有机层，过滤，浓缩并收集呈棕色固体形式的中间体33(298mg，79％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.88-6.80(m，1H)，6.72-6.63(m，2H)，5.83-5.62(m，2H)。
中间体34：
向小瓶中加载5-碘吡啶-2-胺(817mg，3.71mmol)、5-氟吡啶-2(1H)-酮(350mg，3.09mmol)、碘化铜(I)(118mg，0.619mmol)、碳酸钾(855mg，6.19mmol)、N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.13mL，1.2mmol)和二噁烷(6.2mL)，用氮气冲洗，然后加热至105℃过夜。将反应混合物冷却至室温，用甲醇(20mL)稀释并过滤，用温甲醇冲洗。浓缩滤液并使用自动化色谱(0％-12％MeOH/EtOAc)纯化，得到呈棕色固体形式的中间体34(212mg，33％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.96(br.s.，1H)，7.70(ddd，J＝4.1，3.4，0.7Hz，1H)，7.64(ddd，J＝10.1，7.0，3.3Hz，1H)，7.51(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.67(d，J＝8.4Hz，1H)，6.61(ddd，J＝10.1，5.3，0.7Hz，1H)。
中间体35：
向小瓶中加载5-溴吡啶-2-胺(400mg，2.3mmol)、5-甲基吗啉-3-酮(532mg，4.62mmol)、碘化铜(I)(88mg，0.46mmol)、碳酸钾(1.28g，9.25mmol)、N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(0.10mL，0.92mmol)和二噁烷(5mL)，用氮气冲洗，然后加热至105℃过夜。将反应混合物冷却至室温，倾倒至10％MeOH/DCM中并通过垫过滤。将滤液浓缩，然后使用自动化色谱(0-20％MeOH/EtOAc)纯化，得到呈黄褐色油状物形式的中间体35(265mg，55％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.82(br.s.，1H)，7.35(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，6.65(d，J＝7.5Hz，1H)，4.36-4.15(m，2H)，4.07(dd，J＝11.8，3.4Hz，1H)，3.88(dt，J＝6.6，3.5Hz，1H)，3.79(dd，J＝11.8，4.1Hz，1H)，1.18(d，J＝6.4Hz，3H)。LC保留时间0.2min[A]。MS(E+)m/z：208(MH+)。
中间体36：
使用滴液漏斗将苯甲氧甲酰氯(38mL，266mmol)滴加至2-氨基-1-甲基环戊醇(27.85g，242mmol)存在于水∶THF(1∶1，总共600mL)中的快速搅拌悬浮液中，同时通过冰浴将内部温度维持在5-10℃。将反应液升温至室温并搅拌5小时，添加EtOAc并分离各层。将有机层干燥，过滤并通过自动化色谱(0-60％EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体形式的中间体37(23.53g，39％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.29-7.40(5H，m)，5.11(2H，s)，4.80(1H，br.s.)，3.86(1H，ddd，J＝9.68，8.25，6.05Hz)，3.73(1H，s)，2.06-2.19(1H，m，J＝12.41，8.32，8.32，3.74Hz)，1.82-1.94(1H，m)，1.69-1.82(2H，m)，1.55-1.69(1H，m)，1.27-1.39(1H，m)，1.16(3H，s)。
在-78℃下，以逐滴方式向中间体37(8.48g，34mmol)的DCM(340mL)悬浮液中添加DAST(9.0mL，68mmol)。在-78℃搅拌反应4小时，然后用异丙醇(40mL)终止。将粗品浓缩并与另两个平行运行的批料合并(中间体37的总质量＝23.48g，94mmol)。使用自动化色谱(0-30％EtOAc/己烷)纯化合并的材料，得到呈白色固体形式的中间体38(17.26g，73％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.29-7.40(5H，m)，5.12(2H，d，J＝0.88Hz)，4.97(1H，d，J＝8.80Hz)，3.75-3.91(1H，m)，1.94-2.16(2H，m)，1.72-1.88(2H，m)，1.56-1.67(2H，m)，1.40(3H，d，J＝21.80Hz)。
在50psi氢气氛、室温下，将中间体38(6.38g，25.4mmol)、碳载氢氧化钯(20重量％，3.6g，5.13mmol)和HCl(2M水溶液，15.2mL，30.5mmol)的MeOH(85mL)溶液搅拌过夜。释放压力，添加额外氢氧化钯(0.5g，0.71mmol)，并再继续氢化(50psi，H2)4小时。过滤出固体并浓缩滤液，得到中间体36(3.79g，97％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ3.49-3.37(m，1H)，2.30-2.02(m，2H)，2.02-1.67(m，4H)，1.59-1.49(m，3H)。
制备17
步骤1
将浓(30-35％)的氢氧化铵水溶液(100mL)添加至2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯(12g，60.9mmol)中并在室温下将所得橙色部分浆液搅拌过夜。通过在真空下浓缩来处理反应混合物，获得橙红色半固体，向该半固体添加水(约200mL)和乙酸(约15mL)并搅拌所述浆液1-2hr，过滤以收集固体，用水冲洗该固体并干燥，得到9.42g(85％)呈纯净产物形式的浅黄色固体。
步骤2
向2-羟基-3-硝基苯甲酰胺(1g，5.49mmol)的DMF(10mL)溶液中添加碳酸钾(2.276g，16.47mmol)并在室温下搅拌该混合物5分钟，得到橙色浆液。然后缓慢地添加2-氯-2，2-二氟乙酸(0.603mL，7.14mmol)，从而引起一些泡沫。在室温下再搅拌5分钟，然后加热至100℃保持1小时。将反应液冷却至室温，用水(约25mL)稀释并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，经无水硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤并浓缩，得到呈棕色液体形式的粗产物。将粗产物溶解于最低量的二氯甲烷中并使用自动化色谱纯化，得到0.58g(46％)黄色固体。
步骤3
用氮气吹扫2-(二氟甲氧基)-3-硝基苯甲酰胺(0.58g，2.498mmol)的乙醇(20mL)溶液数分钟，加入碳载钯(10重量％，0.266g，0.125mmol)，然后使用气囊用氢气吹扫烧瓶并在氢气氛、室温下搅拌该混合物约2h。用氮气吹扫混合物以除去氢并通过硅藻土过滤混合物，在真空下浓缩所得接近无色的澄清滤液过夜，得到503mg淡灰色固体产物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.13-7.02(m，1H)，6.94(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，6.90-6.84(m，1H)
制备18
步骤1
在室温下，向2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯(10g，50.7mmol)的二甲基甲酰胺(100mL)溶液中添加碳酸钾(14.02g，101mmol)，然后添加碘甲烷(6.34mL，101mmol)并将所得橙色混合物加热至60℃保持1h。将反应液冷却至室温并添加至碎冰(约100mL)中，然后用水进一步稀释至总体积为约400mL，结晶出亮黄色固体。通过真空过滤收集固体并用额外水(约100mL)冲洗所得最初为黄色的固体直至将所有黄色物质冲洗至滤液中，在漏斗中得到接近白色的固体。然后将漏斗中的部分风干固体转移至圆底烧瓶并在真空下进一步干燥过夜，得到10.5g(98％)黄色固体期望产物。LCMS MH+212。
步骤2
将2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯(11g，52.1mmol)溶解于冷的氨的甲醇溶液(7N，250mL)中并添加浓氢氧化铵水溶液(100mL)。将烧瓶密封并在室温下轻轻搅拌所得溶液过夜。在旋转蒸发器上浓缩反应混合物，获得水性产物浆液。用额外水(约300mL)稀释此浆液并短暂地实施声波处理，然后通过真空过滤收集固体并用额外水(约100mL)冲洗所得黄色固体。将固体在漏斗中风干数小时，然后在真空下干燥得到7.12g黄色固体纯净产物2-甲氧基-3-硝基苯甲酰胺。通过用乙酸乙酯(3×100mL)萃取滤液、然后用盐水洗涤萃取物、经无水硫酸钠干燥、倾析并在真空下浓缩获得第二批产物，得到1.67g呈黄色固体形式的额外产物(总收率86％)。LCMS观测值MH+197。
步骤3
在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA，48.5mL，362mmol)中浆化2-甲氧基-3-硝基苯甲酰胺(7.1g，36.2mmol)并将该混合物加热至95℃，得到澄清淡黄色溶液。在此温度下加热约30分钟后，将反应液冷却至室温并浓缩。将所得黄色油状物与1，2-二氯乙烷(40mL份)一起共沸两次以确保完全除去任何残余DMF-DMA。将由此获得的粗品油状物立即溶解于35mL乙醇中用于下一步骤。
在单独烧瓶中制备乙醇(150mL)与乙酸(35mL)的混合物并在冰浴中冷却所得溶液。在冷却后，滴加水合肼(17.59mL，362mmol)。此时，通过套管经约15分钟将含有上文所制备的substrate的粗品DMF-DMA加合物的溶液逐滴转移至先前所制备经充分搅拌的含有肼的冰冷混合物中。在添加期间，在溶液中形成浅黄色固体。加完后，将所得浑浊黄色混合物升温至室温并搅拌约4h。浓缩反应混合物以除去部分乙醇，用额外水稀释并过滤以收集固体。用额外部分的水洗涤固体，在漏斗中风干，然后在真空下干燥得到5.5g(69％)浅黄色固体期望产物。LC保留时间0.62[J]。MS(E+)m/z：221(MH+)。
步骤4
在室温下，向3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-4H-1，2，4-三唑(1.76g，7.99mmol)、二异丙基乙胺(1.954mL，11.19mmol)和N，N’-二甲氨基吡啶(DMAP，0.098g，0.799mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中添加2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.701mL，9.59mmol)并在室温下搅拌该反应混合物3h。然后浓缩混合物以除去溶剂，添加水并用乙酸乙酯(100mL×4)萃取混合物。用盐水洗涤合并的萃取物，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄褐色半固体粗产物。通过硅胶色谱(Hex/乙酸乙酯；40g柱)纯化得到含有主要产物的级分。浓缩这些级分，得到1.26g(45％)澄清油状物期望产物(制备18)(1.26g，3.60mmol，45％收率)，为位置异构体的表观2∶3混合物形式。HPLC RT＝3.44分钟和3.53分钟。LCMS(m+1)＝351。主要异构体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.34(s，2H)，8.25(dd，J＝7.8，1.7Hz，2H)，7.82(dd，J＝8.0，1.7Hz，2H)，7.31(t，J＝8.0Hz，2H)，5.59(s，4H)，3.96(s，7H)，3.76-3.71(m，5H)，1.02-0.92(m，4H)，0.01(s，9H)。
步骤5
向3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1，2，4-三唑(1.26g，3.60mmol)的乙醇(50mL)浆液中添加碳载钯(10％载于碳上)(0.115g，0.108mmol)。将烧瓶抽真空并自气囊供应氢气达4h。此时，除去气囊并用氮气冲洗反应液，然后通过硅藻土垫过滤以除去催化剂并浓缩所得澄清无色滤液，得到1.12g(97％)呈澄清油状物形式的产物(制备18)，其在静置后凝固。HPLC和LCMS分析指示位置异构体的约2∶3混合物。HPLC峰RT＝2.70分钟(主要)和3.01分钟(次要)。两种异构体的LCMS(m+1)＝321。
制备19
步骤1
制备来自制备18的步骤3的3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-4H-1，2，4-三唑(2.23g，10.13mmol)的DMF(20mL)溶液并添加碳酸钾(4.20g，30.4mmol)。在冰浴中冷却所得混合物后，通过注射器经2分钟缓慢滴加碘甲烷(0.855mL，13.67mmol)的DMF(5mL)溶液。加完后，撤去冰浴并将反应混合物升温至室温。在室温下搅拌约4小时后，在冰浴中冷却反应液，用水(约50mL)稀释且用乙酸乙酯(3×40mL)萃取溶液，合并的萃取物用10％LiCl水溶液(2×20mL)、水(20mL)、随后用盐水洗涤，浓缩，得到2.17g(91％)黄色油状物粗产物，其在静置后凝固成黄色固体。将此粗品材料与得自前述类似反应的另一批次的额外粗产物(约0.45g)合并且通过SFC色谱纯化该材料以拆分异构体(条件：柱＝手性IC 3×25cm，5μm；柱温度＝35℃；流速＝200mL/分钟；流动相＝CO2/甲醇＝80/20；注入程序＝堆叠式(2.3分钟/循环)，2.5ml/每次注入；取样器浓度(mg/mL)：60mg/mL；检测器波长＝220nm)，得到1.87g(65％)呈浅黄色固体形式的主要异构体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.50(s，1H)，8.11(dd，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.83(s，3H)。LC保留时间0.74[J]。MS(E+)m/z：235(MH+)。
步骤2
用氮气将3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-1-甲基-1H-1，2，4-三唑(1.87g，7.98mmol)的乙醇(50mL)溶液吹扫数分钟，然后添加5％Pd-C(0.850g，0.399mmol)，然后用来自气囊的氢气吹扫数分钟，在室温、在氢气囊下搅拌混合物1.5小时。然后用氮气吹扫混合物以将催化剂去活化并通过硅藻土垫过滤混合物，用额外量的乙醇洗涤，且在真空下浓缩所得含有产物的澄清无色滤液，得到无色油状物。将此材料与两份的无水甲苯(各约25mL)共沸，得到灰白色固体，在真空下进一步干燥该固体，得到1.5g(92％)自由流动的白色固体纯净产物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.09(s，1H)，7.35(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.00(t，J＝7.8Hz，1H)，6.82(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，4.00(s，3H)，3.94(br.s.，2H)，3.78(s，3H)。LC保留时间0.44[J]。MS(E+)m/z：205(MH+)。
制备20
步骤1
使用先前于实施例314的制备的步骤3中所述的程序通过用1，1-二甲氧基-N，N-二甲基乙胺替换N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛制得，得到1.32g(74％)呈酒红色固体形式的产物3-(2-甲氧基-3-硝基苯基)-5-甲基-4H-1，2，4-三唑。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.45(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.93(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.42-7.33(m，1H)，3.97(s，3H)，2.53(s，3H)。LC保留时间1.58[A]。MS(E+)m/z：235(MH+)。
步骤2
使用先前于实施例314的制备的步骤5中所述的程序制备，得到0.97g(86％)呈澄清油状物形式的产物，其在静置后凝固。HPLC RT＝0.44分钟。LCMS(m+1)＝205。
制备21
步骤1
在室温下搅拌1-(2-羟基-3-硝基苯基)乙酮(1.00g，5.52mmol)和碳酸钾(3.05g，22.08mmol)的DMF(20mL)浆液30分钟，然后滴加碘甲烷(1.338mL，16.56mmol)并在室温下搅拌所得混合物过夜。LCMS指示残留一些未反应起始材料，因此添加额外碘甲烷(1.338mL，16.56mmol)并经2天将混合物升温至50℃。通过添加水终止反应，得到的溶液用1N HCl将pH调节至约7。用乙酸乙酯(80mL×3)萃取所得溶液并用盐水洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄褐色油状物形式的产物1-(2-甲氧基-3-硝基苯基)乙酮(1.05g，5.38mmol，97％收率)。HPLC(方法N)RT＝1.86分钟。
步骤2
将1-(2-甲氧基-3-硝基苯基)乙酮(450mg，2.306mmol)在N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA，8.148g，68.4mmol)中的浆液加热至80℃，得到澄清溶液。在此温度下搅拌约30分钟后，将反应液冷却，用100mL乙酸乙酯稀释，用水(3×)、随后盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到作为粗品中间体的黄褐色油状物(432mg)。向此材料中添加乙醇(4.0mL)以制成均质黄褐色溶液，然后在冰浴中冷却。此时，在充分搅拌的同时通过注射器缓慢地滴加水合肼(0.217mL，6.92mmol)。加完后，将反应液升温至室温，然后加热至80℃保持1h，随后冷却至室温并在室温下搅拌过夜。浓缩所得混合物以除去乙醇，用100mL乙酸乙酯稀释，用水、随后盐水洗涤3次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到作为粗品吡唑中间体的黄褐色半固体。向此中间体中添加4mL丙酮和碳酸钾(956mg，6.92mmol)，并在室温下搅拌所得混合物10分钟，然后添加碘甲烷(0.577mL，9.22mmol)。在室温下搅拌过夜后，浓缩反应混合物并使其在乙酸乙酯和水之间分配。分离各层且用水(3×)洗涤有机部分，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到作为粗产物的黄褐色油状物。通过闪式硅胶色谱使用己烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂纯化此材料。将含有主要组份的级分合并且在真空下浓缩，得到155mg(29％总收率)黄褐色油状物，其测定为呈位置异构体混合物(约4-5∶1)形式的期望产物。HPLC(方法N)RT＝2.50分钟(位置异构体未拆分)。LCMS(m+1)＝235。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.07(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.72(d，J＝2.4Hz，1H)，7.36(t，J＝7.9Hz，1H)，6.80(d，J＝2.2Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.77(s，3H)。
步骤3
向来自步骤2的产物(0.15g，0.643mmol)的乙醇(10mL)澄清溶液中添加Pd/C(10％于碳上)(0.021g，0.019mmol)。将烧瓶抽真空并自气囊供应氢气达3h。除去氢气囊并用氮气冲洗反应液，添加50mL乙醇，过滤反应混合物并浓缩滤液，得到2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯胺(120mg，0.590mmol，92％收率)，其含有约20％次要位置异构体。HPLC(方法N)RT＝0.96分钟(主要)和1.12分钟(次要)。LCMS(m+1)＝204。
制备22
步骤1
在室温下，向2-氨基-6-溴苯酚(4.00g，21.27mmol)的甲醇(2.152mL，53.2mmol)和THF(10mL)浆液中添加三苯基膦(11.16g，42.5mmol)。在搅拌数分钟后，通过注射器经约5分钟滴加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，12.41mL，63.8mmol)。加完后，在室温下搅拌反应约1h。然后浓缩所得混合物以除去挥发物并通过硅胶闪式色谱使用己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂纯化所得残余物。将含有UV-活性主要产物的级分合并且在真空下浓缩，得到2.35g(55％)深棕色油状物期望产物。HPLC(方法N)RT＝1.33分钟。LCMS MH+202/204(观测到溴化物同位素模式)。
制备23
在室温下向4，6-二氯烟酸(3g，15.63mmol)的二氯甲烷(90mL)浆液中添加草酰氯(1.778mL，20.31mmol)，然后添加3滴DMF，从而引起一些泡沫。在室温下搅拌该混合物约1.5h，此时混合物变成接近澄清的溶液。浓缩反应液并将残余物溶解于二氯乙烷(约20mL)中，再次浓缩并且重复该过程以确保完全除去过量草酰氯。将所得粗品酰氯溶解于二氯甲烷(约100mL)中，添加甲基-d3-氯化铵(1.433g，20.31mmol)并在冰浴中冷却该混合物，随后通过注射器滴加二异丙基乙胺(Hunig碱，8.19mL，46.9mmol)。加完后，撤去冰浴并将所得混合物升温至室温并搅拌过夜。用二氯甲烷(约100mL)稀释该混合物并用1N HCl水溶液(3×100mL)、随后用盐水洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，倾析并在真空下浓缩，得到2.7g灰白色固体，通过制备型硅胶闪式色谱使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂纯化该固体。收集含有UV-活性主要产物的级分并在真空下浓缩，得到2.42g(74％)呈白色固体的纯净产物。LCMS MH+209.2。
步骤2
向装有存在于二噁烷(6mL)中的3-溴-2-甲氧基苯胺(1.12g，5.54mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-1H-吡唑(1.499g，7.21mmol)的反应小瓶中添加磷酸钾水溶液(2.0M)(5.54ml，11.09mmol)。通过使氩气鼓泡穿过混合物约5分钟以除氧，然后添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯合钯(II)(PdCl2(dppf)，0.122g，0.166mmol)并在110℃下加热该混合物2小时。将反应液冷却，用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到作为粗产物混合物的黄褐色油状物。通过硅胶闪式色谱使用己烷/乙酸乙酯混合物作为洗脱剂纯化此材料。收集含有期望产物的级分，将其合并，并在真空下浓缩，得到0.87g(77％)呈油状物形式的期望产物，其在静置后凝固。HPLC(方法N)＝0.89分钟。LCMS MH+204.1。
实施例313
步骤1
使用Int1和市售3-氨基-2-甲氧基吡啶用如实施例1的步骤2中所述的类似条件实施步骤1，得到70％收率的呈黄褐色固体形式的期望产物6-氯-4-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-N-甲基烟酰胺。HPLC RT(方法A)＝2.60分钟。LCMS MH+293/295(约3∶1氯化物同位素模式)。
步骤2
向反应小瓶中装入6-氯-4-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-N-甲基烟酰胺(15mg，0.051mmol)、5-氟吡啶-2-胺(8.04mg，0.072mmol)、2-(二环己基膦基)3，6-二甲氧基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(BrettPhos，4.13mg，7.69μmol)和三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(Pd2dba3，4.69mg，5.12μmol)。在用氮气冲洗内含物后，添加二噁烷(0.3mL)，然后添加LiHMDS(1M存在于THF中)(0.113mL，0.113mmol)，得到深琥珀色溶液。在110℃预热的加热区块中将此溶液加热1.5h，然后冷却至室温。用0.1mL甲醇将反应混合物终止，浓缩以除去残余溶剂，用DMF稀释，通过Millipore过滤器过滤，并通过制备型LC/MS纯化粗品材料。将含有期望产物的级分合并且通过离心蒸发干燥，得到18.9mg(97％)实施例313。LCMS(方法E)RT＝1.39分钟；LCMS(方法G)R＝0.97分钟。LCMS观测值MH+＝369.1。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，9.80(s，1H)，8.50(d，J＝4.3Hz，1H)，8.46(s，1H)，8.16(d，J＝2.4Hz，1H)，7.86(d，J＝4.9Hz，1H)，7.83(d，J＝7.3Hz，1H)，7.74-7.57(m，3H)，7.09(dd，J＝7.3，5.5Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.77(d，J＝4.3Hz，3H)。
实施例314
使用如对实施例313制备所述的类似条件来制备实施例314，由此得到20.4mg(93％)实施例314。LCMS(方法E)RT＝1.16分钟；LCMS(方法G)R＝0.75分钟。LCMS观测值MH+＝380.1。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，10.02(s，1H)，8.55(d，J＝4.3Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.08(br.s.，1H)，7.92-7.83(m，2H)，7.14-6.97(m，2H)，3.93(s，3H)，2.78(d，J＝4.3Hz，3H)，2.37(s，3H)，2.27(s，3H)。
实施例315
步骤1
在室温下向2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯(10g，50.7mmol)的DMF(100mL)溶液中添加碳酸钾(14.02g，101mmol)，然后添加碘甲烷(6.34mL，101mmol)并将所得橙色混合物加热至60℃保持1小时。将反应液冷却至室温并添加至碎冰(约100mL)中，用水稀释至总体积为约400mL，使黄色固体自溶液结晶出来。搅拌该浆液数分钟，然后通过真空过滤收集固体并用额外水(约100mL)冲洗所得最初为黄色的固体直至所有黄色物质被冲洗至滤液中，在漏斗中得到白色固体。然后将漏斗中的部分风干固体转移至圆底烧瓶中并在真空下进一步干燥过夜，得到10.5g(98％)黄色固体2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯。LCMS MH+212。
步骤2
将2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯(2.85g，13.50mmol)溶解于75℃热甲醇(10mL)中以制得澄清溶液，并滴加1N氢氧化钠水溶液(28.3mL，28.3mmol)。在回流下加热该混合物15分钟，然后冷却至室温，浓缩以除去甲醇并随后在冰浴中冷却。通过滴加1M(水溶液)HCl来酸化该溶液直至pH为约1，使产物自溶液沉淀出来。通过过滤收集固体，用水冲洗，并在过滤器上干燥，得到呈白色固体形式的产物2-甲氧基-3-硝基苯甲酸(2.48g，12.58mmol，93％收率)。HPLC(方法N)RT＝1.57分钟。
步骤3
使用Int1和来自步骤2的2-甲氧基-3-硝基苯甲酸并使用如实施例1的步骤2中所述的类似条件实施步骤3，得到64％收率的呈黄褐色固体形式的期望产物3-((2-氯-5-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸。HPLC RT(方法N)＝2.57分钟。LCMS MH+336.1。
步骤4
向反应小瓶中装入3-((2-氯-5-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸(600mg，1.787mmol)、5-氟-4-甲基吡啶-2-胺(316mg，2.502mmol)、BrettPhos(38.4mg，0.071mmol)和Pd2(dba)3(32.7mg，0.036mmol)并用氮气冲洗内含物，然后添加二噁烷(2mL)和DMA(1mL)。用额外氮气将所得浆液吹扫约1分钟，然后添加LiHMDS(1M存在于THF中)(3.93mL，3.93mmol)并在110℃预加热的加热区块中将所得深琥珀色溶液加热2h，随后冷却至室温。将反应混合物添加至水(80mL)中且用1N HCl水溶液将pH调节至约3，从而使固体自溶液沉淀出来。在室温下搅拌该浆液约4h后，通过真空过滤收集固体，用水冲洗，且在过滤器上干燥，得到呈淡棕色固体形式的3-((2-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基)-5-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸(736mg，1.730mmol，97％收率)。HPLC(方法N)RT＝2.45分钟。LCMS(m+1)＝426。
步骤5
在室温下，在DMF中搅拌3-((2-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基)-5-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酸(15mg，0.036mmol)、Hunig碱(0.019mL，0.109mmol)和氯化铵(3.90mg，0.073mmol)数分钟，然后将BOP(20.96mg，0.047mmol)添加至所得浆液中并在室温下搅拌该混合物1h。然后用0.1mL甲醇使反应终止，用DMF稀释，通过Millipore过滤器过滤，并使用以下条件通过反相制备型LCMS纯化：柱：WatersXBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5∶95乙腈∶水(含有10mM乙酸铵)；流动相B：95∶5乙腈∶水(含有10mM乙酸铵)；梯度：5-100％B经20分钟，随后于100％B下保持5分钟；流速：25mL/分钟。将含有期望产物的级分合并且通过离心蒸发干燥，得到7.6mg(47％)期望产物(实施例315)。HPLC(方法E)RT＝1.23分钟。HPLC(方法G)RT＝0.96分钟。LCMS观测值MH+＝411.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，8.45(s，1H)，8.15(s，1H)，7.75(br.s.，1H)，7.63(dd，J＝7.6，1.5Hz，4H)，7.56(br.s.，1H)，7.38-7.21(m，2H)，3.73(s，3H)，2.78(d，J＝4.3Hz，3H)。
使用市售试剂以类似于实施例315的方式制得以下实施例。
实施例357
在氮气氛下，向4-((3-氨基甲酰基-2-甲氧基苯基)氨基)-6-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-N-甲基烟酰胺(实施例315，21mg，0.051mmol)的二氯甲烷(0.2mL)和THF(0.2mL)悬浮液中一次性添加Burgess试剂(24.39mg，0.102mmol)并在室温下搅拌所得混合物过夜。HPLC和LCMS指示起始材料仅转化约15％，得到期望产物(MH+的观测值为393)。因此，浓缩反应液以除去THF和二氯甲烷，并添加乙腈(0.3mL)，然后添加额外Burgess试剂(24.39mg，0.102mmol)。在室温下4h后，反应混合物变成澄清溶液且HPLC指示起始材料完全转化成期望产物。浓缩反应液，用DMF稀释，过滤，并通过反相制备型LCMS利用以下条件纯化：柱：Waters XBridgeC18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5∶95乙腈∶水(含有10mM乙酸铵)；流动相B：95∶5乙腈∶水(含有10mM乙酸铵)；梯度：15-100％B经20分钟，然后于100％B下保持5分钟；流速：25mL/分钟。将含有期望产物的级分合并且通过离心蒸发干燥，得到产物7.2mg(35％)。HPLC(方法E)RT＝1.53分钟；HPLC(方法G)RT＝1.08分钟。LCMS观测值MH+＝393.1。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，9.87(br.s.，1H)，8.58(br.s.，1H)，8.50(s，1H)，8.17(d，J＝3.1Hz，1H)，7.87(d，J＝6.7Hz，1H)，7.66(d，J＝7.9Hz，2H)，7.50(d，J＝7.9Hz，1H)，7.44-7.35(m，1H)，3.92(s，3H)，2.79(d，J＝4.9Hz，3H)。
实施例358
步骤1
以类似于实施例315的步骤4的方式实施步骤1，得到97％收率的期望产物。HPLC(方法N)RT＝2.45分钟。LCMS(m+1)＝426。
步骤2
在室温下，将得自前述步骤1的产物(60mg，0.141mmol)、Hunig碱(0.074mL，0.423mmol)和肼甲酸叔丁基酯(22.37mg，0.169mmol)在DMF(0.6mL)中搅拌数分钟，然后将六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻(BOP，81mg，0.183mmol)添加到所得浆液中。在室温下搅拌该浆液1h。用水(约3mL)缓慢地稀释反应混合物并对所得悬浮液短暂地实施声波处理，然后通过真空过滤收集沉淀固体并在漏斗上风干，得到浅黄褐色固体产物2-(3-((2-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基)-5-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰基)肼甲酸叔丁基酯(64mg，0.119mmol，84％收率)。HPLC(方法N)RT＝2.74分钟。LCMS(m+1)＝540。
步骤3
向得自前述步骤2的产物(64mg，0.119mmol)的二氯甲烷(0.5mL)浆液中添加三氟乙酸(TFA，0.183mL，2.372mmol)以制得澄清溶液并在室温下搅拌该溶液1小时。浓缩混合物，然后自二氯甲烷(10mL)再次浓缩两次。将所得材料与乙醚(5mL×2)一起研磨，得到油状物，其在高真空下起泡并凝固，得到呈TFA盐形式的产物6-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基)-4-((3-(肼羰基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-甲基烟酰胺(55mg，0.099mmol，84％收率)。HPLC(方法N)RT＝2.02分钟。LCMS(m+1)＝440.1。
步骤4
在105℃加热区块上加热存在于三甲氧基甲烷(144mg，1.355mmol)中的得自前述步骤3(15mg，0.027mmol)的产物。2h后，HPLC和LCMS指示完全转化成与期望产物一致的主要产物(MH+的观测值为450)。浓缩反应混合物以除去过量三甲氧基甲烷，用DMF稀释，通过Millipore过滤器过滤，并通过制备型反相LCMS利用以下条件纯化：柱：Waters XBridgeC18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5∶95乙腈∶水(含有10mM乙酸铵)；流动相B：95∶5乙腈∶水(含有10mM乙酸铵)；梯度：15-100％B经20分钟，然后于100％B下保持5分钟；流速：25mL/分钟。将含有期望产物的级分合并且通过离心蒸发干燥。
得到产物(实施例358)7.2mg(59％)。HPLC(方法E)RT＝1.40分钟；HPLC(方法G)RT＝1.06分钟。LCMS MH+＝450.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，9.75(br.s.，1H)，9.41(s，1H)，8.55(br.s.，1H)，8.50(s，1H)，8.07(s，1H)，7.87-7.78(m，1H)，7.72(br.s.，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(br.s.，1H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.16(s，3H)，2.79(d，J＝4.3Hz，3H)，2.24(s，3H)。
实施例359
使用实施例358的步骤4中所述的条件，并通过用三甲氧基原乙酸酯替换三甲氧基原甲酸酯由实施例358中的步骤3的产物制备实施例359，得到60％收率的实施例359。HPLC(方法E)RT＝1.46分钟；HPLC(方法G)RT＝1.11分钟。LCMS(m+1)＝464.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，9.73(s，1H)，8.53(d，J＝4.9Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.06(s，1H)，7.82-7.77(m，1H)，7.73(s，1H)，7.61-7.53(m，2H)，7.41(t，J＝7.9Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.16(d，J＝4.9Hz，3H)，2.79(d，J＝4.3Hz，3H)，2.24(s，3H)。
实施例360
将实施例319(25mg，0.059mmol)的DMF-DMA(1.5mL，11.20mmol)浆液加热至110℃，最初得到澄清溶液，然后最终变成异质浆液。在此温度下搅拌30分钟后，稍微冷却并浓缩以除去DMF-DMA，在高真空下进一步浓缩后得到固体。向此残余物中添加乙酸(0.12mL)和乙醇(0.6mL)以制得澄清溶液，随后立即在冰盐浴中将所得浆液冷却至-10℃并在充分搅拌的同时通过注射器滴加60μL(约10当量)水合肼，得到浅粉红色浆液。加完后，将反应液缓慢地加热至60℃并继续搅拌2小时。然后将反应混合物冷却至室温并搅拌过夜。用约2mL DMSO稀释反应混合物并利用以下条件用反相制备型LCMS纯化：柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5∶95乙腈∶水(含有10mM乙酸铵)；流动相B：95∶5乙腈∶水(含有10mM乙酸铵)；梯度：10-100％B经25分钟，然后于100％B下保持5分钟；流速：25mL/分钟。将含有期望产物的级分合并且通过离心蒸发干燥。得到产物8.6mg(33％)。HPLC(方法E)RT＝1.25分钟；HPLC(方法G)RT＝0.99分钟。LCMS(m+1)＝448.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，9.72(br.s.，1H)，8.58-8.40(m，2H)，8.06(d，J＝19.5Hz，1H)，7.77-7.63(m，2H)，7.63-7.53(m，2H)，7.44-7.22(m，1H)，3.81-3.61(m，3H)，2.79(br.s.，3H)，2.24(s，3H)
实施例361
步骤1
将来自实施例315的步骤3的产物(300mg，0.894mmol)、肼甲酸叔丁基酯(142mg，1.072mmol)和二异丙基乙胺(DIPEA，0.187mL，1.072mmol)溶解于DMF(3mL)中并搅拌数分钟，然后添加BOP试剂(435mg，0.983mmol)。在室温下搅拌约30分钟后，添加冷水，从而使固体沉淀。对浆液短暂地实施声波处理并通过过滤收集固体且在过滤器上干燥，得到产物2-(3-((2-氯-5-(甲基氨基甲酰基)吡啶-4-基)氨基)-2-甲氧基苯甲酰基)肼甲酸叔丁基酯(356mg，0.791mmol，89％收率)。HPLC(方法N)RT＝2.81分钟。LCMS(m+1)＝450/452。
步骤2
向得自前述步骤的产物(356mg，0.791mmol)的二氯甲烷(2mL)浆液中添加TFA(0.610mL，7.91mmol)以制得澄清溶液，然后在室温下搅拌1h。将所得混合物浓缩以除去二氯甲烷和TFA，并添加二氯甲烷(10mL)且再次将混合物浓缩至干燥，然后再次重复此过程。将所得浅黄色油状物与乙醚(30mL×2)一起研磨，得到近白色的固体，其据推测呈TFA盐形式的最终产物6-氯-4-((3-(肼羰基)-2-甲氧基苯基)氨基)-N-甲基烟酰胺(356mg，0.768mmol，97％收率)。HPLC(方法N)RT＝1.81分钟。LCMS(m+1)＝350。
步骤3
在90℃下将存在于1，1，1-三甲氧基乙烷(1844mg，15.35mmol)中的得自前述步骤的产物(356mg，0.768mmol)加热4h，然后冷却并浓缩以除去过量1，1，1-三甲氧基乙烷。在冰浴中冷却残余物后，添加饱和碳酸氢钠水溶液(4mL)并对混合物实施声波处理，得到浆液且通过真空过滤收集固体，用水冲洗，并在过滤器上干燥，得到呈黄褐色固体形式的产物(186mg，0.498mmol，64.8％收率)。HPLC(方法N)RT＝2.81分钟。LCMS(m+1)＝375。
步骤4
以类似于实施例315的步骤4的方式实施步骤4，得到60％收率的实施例361。HPLC(方法E)RT＝1.17分钟；HPLC(方法G)RT＝0.81分钟。LCMS(m+1)＝461。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.86(s，1H)，8.67(d，J＝4.3Hz，1H)，8.57(s，1H)，7.81(d，J＝7.9Hz，1H)，7.64(d，J＝7.3Hz，1H)，7.40(t，J＝7.9Hz，1H)，3.79(s，3H)，2.81(d，J＝4.9Hz，3H)，2.60(s，3H)，2.43(s，3H)，2.35(s，3H)
实施例362
步骤1
在室温下，于DMF(4mL)中混合来自实施例315的步骤3的产物(1.09g，3.25mmol)、Hunig碱(1.701mL，9.74mmol)和氯化铵(0.347g，6.49mmol)数分钟，然后将BOP(1.867g，4.22mmol)添加至所得浆液中。在室温下搅拌该浆液1h，然后将碎冰添加到反应混合物中并对所得悬浮液短暂地实施声波处理，然后通过真空过滤收集沉淀固体并在漏斗中风干，得到呈淡黄褐色固体形式的产物4-((3-氨基甲酰基-2-甲氧基苯基)氨基)-6-氯-N-甲基烟酰胺(1.07g，3.20mmol，98％收率)。HPLC(方法N)RT＝2.24分钟。LCMS(m+1)＝335。
步骤2
以类似于对实施例360的制备所述的方式实施步骤2，得到87％收率的期望产物。HPLC(方法N)RT＝2.51分钟。LCMS(m+1)＝359/361。
步骤3
向反应小瓶中添加得自前述步骤2的产物(20mg，0.056mmol)、2，6-二甲基嘧啶-4-胺(10.30mg，0.084mmol)和BrettPhos配体(3.59mg，6.69μmol)并用氮气吹扫内含物，然后添加DMA(0.100mL)和二噁烷(0.20mL)。用氮气再吹扫所得浆液1分钟，然后添加Pd2(dba)3(5.10mg，5.57μmol)，随后添加LiHMDS(1M存在于THF中)(0.139mL，0.139mmol)并在氮气中将反应小瓶加盖并置于预加热的110℃加热区块中并在该温度下搅拌该混合物1.5h。将反应液冷却，浓缩以除去THF，用甲醇稀释，且通过反相制备型HPLC纯化残余物，得到9.8mg(38％)呈黄褐色固体形式的实施例362。HPLC(方法N)RT＝1.84分钟。LCMS(m+1)＝446.3。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.86(s，1H)，8.67(d，J＝4.3Hz，1H)，8.57(s，1H)，7.81(d，J＝7.9Hz，1H)，7.64(d，J＝7.3Hz，1H)，7.40(t，J＝7.9Hz，1H)，3.79(s，3H)，2.81(d，J＝4.9Hz，3H)，2.60(s，3H)，2.43(s，3H)，2.35(s，3H)
实施例363
使用如实施例362的步骤3中所述的类似条件由实施例362中的步骤2的产物制备实施例363，得到25％收率的呈白色固体形式的实施例363。HPLC(方法N)RT＝2.26分钟。LCMS(m+1)＝434.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.73(br.s.，1H)，8.37(s，1H)，8.37-8.36(m，1H)，7.96(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.71-7.58(m，1H)，7.44(t，J＝7.9Hz，1H)，6.48(s，1H)，5.79(d，J＝0.7Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.79(s，3H)，3.08-2.92(m，3H)，2.32(s，3H)。
实施例364
将实施例319(30mg，0.071mmol)的1，1-二甲氧基-N，N-二甲基乙胺(94mg，0.707mmol)浆液加热至110℃，得到澄清溶液。在此温度下搅拌反应1小时，然后冷却至室温并浓缩，得到半固体。向此残余物中添加乙醇(0.1mL)和乙酸(0.500mL)，产生澄清溶液，将该溶液立即冷却至0℃；此后，在充分搅拌的同时通过注射器缓慢地滴加水合肼(0.022mL，0.707mmol)，得到淡黄褐色浆液，将该浆液升温至室温并搅拌过夜。浓缩混合物以除去乙醇和乙酸，用甲醇稀释且通过反相制备型HPLC使用以下条件纯化：柱：C18Luna Axia，21×250mm，流动相A：5∶95乙腈∶水(含有10mM乙酸铵)；流动相B：95∶5乙腈∶水(含有10mM乙酸铵)；梯度：20-100％B经15分钟。流速：20mL/分钟。将含有期望产物的级分合并且通过离心蒸发干燥，得到呈白色固体形式的产物6-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)氨基)-N-甲基烟酰胺(12.3mg，0.024mmol，34.2％收率)。HPLC(方法N)RT＝2.48分钟。LCMS(m+1)＝463。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.43(s，1H)，7.99(s，1H)，7.74(d，J＝7.7Hz，2H)，7.64(br.s.，1H)，7.44-7.31(m，2H)，3.79(s，3H)，3.00(s，3H)，2.54(s，3H)，2.34(s，3H)。
实施例365
步骤1
将Int1(200mg，0.975mmol)和2-甲氧基-3-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯胺(制备20，219mg，1.073mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺(DMA，2mL)中并在室温下通过注射器经约5分钟向其中滴加LiHMDS(1M存在于THF中)(2.439mL，2.439mmol)。在室温下搅拌反应30分钟，然后添加额外LiHMDS(1M存在于THF中)(1mL，1.0mmol)，从而使一些固体沉淀。HPLC指示起始材料完全转化。在冰浴中将反应液冷却并添加水以形成澄清溶液，添加饱和氯化铵水溶液，从而使固体沉淀。在用额外水(40mL)稀释后，搅拌所得浆液1h，然后通过真空过滤收集固体，用水冲洗并干燥得到287mg(79％)呈黄褐色固体形式的期望产物。HPLC(方法N)RT＝2.42分钟。LCMS(m+1)＝373。
步骤2
用氮气将来自步骤1的产物(30mg，0.080mmol)、2，6-二甲基嘧啶-4-胺(14.87mg，0.121mmol)、碳酸铯(52.4mg，0.161mmol)和BrettPhos(6.48mg，0.012mmol)的二噁烷(0.5mL)浆液吹扫5分钟，然后添加Pd2(dba)3(11.05mg，0.012mmol)并将反应液置于预加热的105℃加热区块中且保持1h。将反应液冷却至室温，用DMSO稀释，通过Millipore过滤器过滤且通过反相制备型LCMS纯化。将含有期望产物的级分合并，通过离心蒸发干燥，得到11.2mg(30％)产物实施例365。HPLC(方法E)RT＝1.07分钟；HPLC(方法G)RT＝0.67分钟。LCMS MH+＝460.2。HPLC(E)RT＝1.07分钟。LCMS(m+1)＝460。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.78(br.s.，1H)，10.11(br.s.，1H)，8.67-8.47(m，2H)，8.11(br.s.，1H)，7.78-7.52(m，2H)，7.26(br.s.，1H)，7.10(br.s.，1H)，3.71(br.s.，3H)，2.80(d，J＝4.3Hz，3H)，2.48-2.31(m，6H)，2.28(s，3H)。
实施例366和实施例367
在室温下，向实施例365(40mg，0.061mmol)和碳酸钾(25.3mg，0.183mmol)的DMF(0.5mL)浆液中添加碘甲烷(4.57μl，0.073mmol)的0.3mL DMF溶液。在室温下搅拌3h后，用MeOH将反应终止，用DMSO稀释，通过Millipore(0.45μ)过滤，并通过反相制备型LCMS利用以下条件纯化：柱：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm粒子；流动相A：5∶95乙腈∶水(含有10mM乙酸铵)；流动相B：95∶5乙腈∶水(含有10mM乙酸铵)；梯度：5-45％B经25分钟，然后于45％B下保持10分钟；流速：20mL/分钟。将含有期望产物的级分合并且通过离心蒸发干燥。
得到产物实施例366的量是4.2mg(14％)。HPLC(方法E)RT＝1.15分钟；HPLC(方法G)RT＝0.77分钟。LCMS MH+＝474.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，10.09(br.s.，1H)，8.59(d，J＝4.3Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.15(br.s.，1H)，7.78(d，J＝7.9Hz，1H)，7.33(t，J＝7.9Hz，1H)，7.18(d，J＝7.9Hz，1H)，7.10(br.s.，1H)，3.64(s，3H)，3.47(s，3H)，2.79(d，J＝3.7Hz，3H)，2.40(s，3H)，2.29(d，J＝3.1Hz，6H)。
得到异构产物实施例55的量是5.4mg(15％)。HPLC(方法E)RT＝1.11分钟；HPLC(方法G)RT＝0.77分钟。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.38(br.s.，1H)，10.77(br.s.，1H)，8.75(d，J＝4.3Hz，1H)，8.60(s，1H)，7.59(dd，J＝19.8，7.6Hz，2H)，7.33-7.21(m，1H)，3.84(s，3H)，3.73(s，3H)，2.82(d，J＝4.3Hz，3H)，2.54(s，3H)，2.46(s，6H)。
实施例368
以类似于对实施例366和实施例367的制备所述的方法并通过用2-氟溴甲烷替换碘甲烷作为烷基化剂，由实施例365制备实施例368，得到总收率40％的实施例368，其为主要产物和位置异构产物的不可分离的5∶2混合物。HPLC(方法E)RT＝1.21分钟；HPLC(方法G)RT＝0.85分钟。LCMS MH+506.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.85-10.68(m，1H)，8.70-8.39(m，2H)，8.22-8.10(m，1H)，7.70-7.47(m，1H)，7.40-7.21(m，1H)，7.19-7.01(m，1H)，4.92-4.70(m，2H)，4.59-4.43(m，1H)，3.97-3.66(m，1H)，2.79(d，J＝4.0Hz，3H)，2.44-2.36(m，3H)，2.35-2.22(m，3H)
实施例369
以类似于对实施例366和实施例367的制备所述的方法并通过用2，2-二氟溴甲烷替换碘甲烷作为烷基化剂，由实施例365制备实施例369，得到总收率40％的实施例369，其为不可分离的5∶2混合物。HPLC(方法E)RT＝1.28分钟；HPLC(方法G)RT＝0.92分钟。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.86-10.72(m，1H)，10.14-9.97(m，1H)，8.65-8.47(m，2H)，8.24-8.09(m，1H)，7.95(s，1H)，7.71-7.51(m，2H)，7.41-7.23(m，1H)，7.07(br.s.，1H)，4.74(td，J＝15.3，3.1Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.80(d，J＝4.3Hz，3H)，2.44-2.35(m，3H)，2.32-2.23(m，3H)。
实施例370
以类似于对实施例366和实施例367的制备所述的方法并通过用2，2，2-三氟溴甲烷替换碘甲烷作为烷基化剂，由实施例365制备实施例370，得到25％的分离收率的作为主要产物的实施例370。HPLC(方法E)RT＝1.41分钟；HPLC(方法G)RT＝0.99分钟。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.84-10.71(m，1H)，10.16-9.94(m，1H)，8.68-8.37(m，2H)，8.25-8.08(m，1H)，7.67(d，J＝7.4Hz，1H)，7.56(d，J＝7.7Hz，1H)，7.27(t，J＝7.9Hz，1H)，7.07(br.s.，1H)，5.30(q，J＝9.0Hz，2H)，2.79(d，J＝4.0Hz，3H)，2.54(s，3H)，2.42-2.32(m，3H)，2.31-2.24(m，3H)。
实施例371
步骤1
在室温下，向来自实施例362的步骤2的产物(80mg，0.223mmol)和碳酸钾(61.6mg，0.446mmol)的DMF(0.5mL)浆液中添加0.3mL碘甲烷溶液(240mg存在于2mL乙腈中)。在室温下搅拌所得混合物30分钟，然后用冷水终止反应。对所得浆液实施短暂声波处理并进行真空过滤得到固体，用水冲洗该固体并干燥，得到39mg(47％)呈灰白色固体形式的产物。
HPLC(方法N)RT＝2.61分钟。LCMS(m+1)＝373。
步骤2
用氮气将来自步骤1的产物(35mg，0.094mmol)、5-氟-4-甲基吡啶-2-胺(17.76mg，0.141mmol)、BrettPhos(7.56mg，0.014mmol)、粉状分子筛(20mg)和碳酸铯(61.2mg，0.188mmol)在二噁烷(0.5mL)中的混合物吹扫5分钟，然后添加Pd2(dba)3(17.19mg，0.019mmol)并将反应液置于预加热的90℃加热区块中。在此温度下搅拌4h后，将反应液冷却至室温并添加水，通过真空过滤收集自溶液沉淀出的固体，用水冲洗并干燥，得到呈粗产物混合物形式的黄褐色固体。为除去分子筛，在0.5mLDMSO和5mL MeOH中浆化此材料，通过硅藻土过滤，浓缩所得滤液并通过反相制备型LCMS纯化，得到产物6.9mg(35％)。HPLC(方法E)RT＝1.32分钟；HPLC(方法G)RT＝1.07分钟。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.75(br.s.，1H)，8.55(s，1H)，8.38(s，1H)，8.21(d，J＝1.5Hz，1H)，7.87(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.60(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.47-7.36(m，1H)，6.92(d，J＝5.3Hz，1H)，6.50(s，1H)，4.07(s，3H)，3.77(s，3H)，3.03-2.97(m，3H)，2.38(s，3H)。
使用市售试剂且使用如实施例362的步骤3中所述的类似条件由实施例362的步骤2的产物制得以下实施例。
实施例377
步骤1
以类似于先前于实施例365的步骤1中所述的方法，实施实施例377的步骤1，得到呈黄褐色固体形式的期望产物(98％收率)。HPLC(方法N)RT＝3.67分钟。LCMS MH+489。
步骤2
在室温下，向来自步骤1的产物(495mg，0.859mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中添加三氟乙酸(TFA，1.324mL，17.18mmol)并在室温下搅拌所得混合物2小时，然后浓缩混合物并将所得残余物与额外二氯甲烷(15mL)共蒸发两次，得到黄褐色油状物。与乙醚(30mL)一起研磨得到固体，倾析澄清乙醚层，与另外乙醚重复研磨两次。然后在10mL饱和NaHCO3水溶液中浆化剩余固体并实施短暂地声波处理，然后通过真空过滤收集所得固体。用水冲洗固体并在过滤器上干燥，得到呈黄褐色固体形式的产物(实施例362，320mg，0.718mmol，84％收率)。HPLC(方法N)RT＝1.86分钟。LCMS MH+446。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.47(s，1H)，8.26(br.s.，1H)，8.20(s，1H)，7.85-7.74(m，2H)，7.41(t，J＝7.9Hz，1H)，7.00(s，1H)，3.78(s，3H)，2.98(s，3H)，2.44(s，3H)，2.39(s，3H)。
步骤3
使用如对制备实施例366和实施例367所述的类似方法，通过用2-氟溴乙烷替换碘甲烷作为烷基化剂由实施例362(由步骤2制得)制备实施例377。以44％的分离收率得到作为不可分离的位置异构混合物(3∶1)的实施例377。HPLC(方法E)RT＝1.18分钟；HPLC(方法G)RT＝0.82分钟。LCMS MH+492.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.86-10.67(m，1H)，10.12-9.88(m，1H)，8.69-8.37(m，3H)，8.15(d，J＝9.8Hz，1H)，7.86-7.53(m，2H)，7.42-7.22(m，1H)，7.19-6.95(m，1H)，4.99-4.73(m，2H)，4.71-4.45(m，2H)，4.43-4.25(m，1H)，2.79(d，J＝4.0Hz，2H)，2.44-2.32(m，3H)，2.31-2.20(m，3H)
实施例378和实施例379
使用如对制备实施例366和实施例367所述的类似方法，通过用2，2-二氟溴乙烷替换碘甲烷作为烷基化剂由实施例362(由实施例377的步骤2制得)制备实施例378和实施例379。得到作为主要产物的实施例378(收率为35％)和作为次要产物的实施例379(收率为10％)。
实施例378(主要产物)：HPLC(方法E)RT＝1.24分钟；HPLC(方法G)RT＝0.88分钟。LCMS MH+510.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.74(s，1H)，10.01(s，1H)，8.67(s，1H)，8.56(d，J＝4.4Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.14(br.s.，1H)，7.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.58(d，J＝7.4Hz，1H)，7.28(t，J＝7.9Hz，1H)，7.05(s，1H)，6.64-6.29(m，1H)，4.82(td，J＝15.3，3.4Hz，3H)，2.79(d，J＝4.4Hz，3H)，2.37(s，3H)，2.27(s，4H)。
实施例379(次要产物)：HPLC(方法E)RT＝1.25分钟；HPLC(方法G)RT＝0.89分钟。LCMS MH+510.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，10.05(s，1H)，8.60(d，J＝4.4Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.19(d，J＝17.2Hz，2H)，7.82(d，J＝7.7Hz，1H)，7.37(t，J＝7.9Hz，1H)，7.18(d，J＝7.4Hz，1H)，7.07(br.s.，1H)，6.55-6.17(m，1H)，4.64-4.46(m，2H)，3.89(s，3H)，2.79(d，J＝4.0Hz，3H)，2.39(s，3H)，2.28(s，3H)。
实施例380和实施例381
使用如对制备实施例366和实施例367所述的类似方法，通过用2，2，2-三氟溴乙烷替换碘甲烷作为烷基化剂由实施例362(由实施例377的步骤2制得)制备实施例380和实施例381。得到作为主要产物的实施例380(收率为31％)和作为次要产物的实施例381(收率为8％)。
实施例380(主要产物)：HPLC(方法E)RT＝1.37分钟；HPLC(方法G)RT＝1.00分钟。LCMS MH+528.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，10.04(s，1H)，8.78(s，1H)，8.62-8.49(m，2H)，8.15(br.s.，1H)，7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，7.65-7.51(m，1H)，7.30(t，J＝7.9Hz，1H)，7.07(s，1H)，5.38(q，J＝9.2Hz，2H)，3.73(s，3H)，2.80(d，J＝4.9Hz，3H)，2.38(s，3H)，2.27(s，3H)。
实施例381(次要产物)：HPLC(方法E)RT＝1.38分钟；HPLC(方法G)RT＝1.01分钟。LCMS MH+528.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.81(s，1H)，10.17-9.98(m，1H)，8.60(d，J＝4.3Hz，1H)，8.55-8.46(m，1H)，8.27(s，1H)，8.18(br.s.，1H)，7.95(s，1H)，7.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.38(t，J＝7.9Hz，1H)，7.20(d，J＝6.7Hz，1H)，7.09(br.s.，1H)，5.10(q，J＝9.0Hz，2H)，3.48(s，3H)，2.79(d，J＝4.9Hz，3H)，2.40(s，3H)，2.29(s，3H)
实施例382和实施例383
使用如对制备实施例366和实施例367所述的类似方法，通过用碘乙烷替换碘甲烷作为烷基化剂由实施例362(由实施例377的步骤2制得)制备实施例382和实施例383。得到作为主要产物的实施例382(收率为18％)和作为次要产物的实施例383(收率为9％)。
实施例382(主要产物)：HPLC(方法E)RT＝1.23分钟；HPLC(方法G)RT＝0.97分钟。LCMS MH+474.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，9.97(s，1H)，8.56(s，2H)，8.47(s，1H)，8.13(br.s.，1H)，7.63(d，J＝7.9Hz，1H)，7.56(d，J＝7.9Hz，1H)，7.27(t，J＝7.9Hz，1H)，7.02(br.s.，1H)，4.25(q，J＝6.9Hz，2H)，2.78(d，J＝4.3Hz，3H)，2.35(s，3H)，2.26(s，3H)，1.43(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例383(次要产物)：HPLC(方法E)RT＝1.24分钟；HPLC(方法G)RT＝0.98分钟。LCMS MH+474.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，10.01(s，1H)，8.58(d，J＝4.3Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.14(br.s.，1H)，8.08(s，1H)，7.78(d，J＝7.3Hz，1H)，7.35(t，J＝7.9Hz，1H)，7.16(d，J＝7.3Hz，1H)，7.04(s，1H)，3.98(q，J＝7.3Hz，2H)，3.44(s，3H)，2.78(d，J＝4.3Hz，3H)，2.37(s，3H)，2.27(s，3H)，1.27(t，J＝7.3Hz，3H)。
实施例384
在50℃加热实施例362(15mg，0.034mmol)、2，2-二甲基环氧乙烷(12.14mg，0.168mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，0.015mL，0.101mmol)的乙腈(0.2mL)浆液过夜(约16h)。然后将所得反应混合物冷却至室温，用DMSO稀释并通过反相制备型LCMS 10mM乙酸铵纯化；流动相B：95∶5乙腈∶水(含有10mM乙酸铵)；梯度：0-100％B经20分钟，然后于100％B下保持0分钟；流速：20mL/分钟。将含有期望产物的级分合并且通过离心蒸发干燥，得到1.5mg(8％)产物实施例384。HPLC(方法E)RT＝1.13分钟；HPLC(方法G)RT＝0.81分钟。LCMSMH+518.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，10.03(s，1H)，8.56(d，J＝4.3Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.47(s，1H)，8.16(br.s.，1H)，7.66(d，J＝7.9Hz，1H)，7.58(d，J＝7.9Hz，1H)，7.27(t，J＝7.9Hz，1H)，7.07(s，1H)，4.87(br.s.，1H)，4.15(s，2H)，3.73(s，3H)，2.79(d，J＝4.3Hz，3H)，2.27(s，3H)，1.88(s，3H)，1.14(s，6H)。
实施例385
将实施例319(30mg，0.071mmol)的1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(84mg，0.707mmol)浆液加热至110℃，得到澄清溶液。在此温度下搅拌1h，然后浓缩所得溶液以除去DMF-DMA并将所得半固体残余物溶解于乙醇(1.0mL)和乙酸(5.00mL)中以制得澄清溶液，然后在冰浴中将所得混合物冷却至0℃。在充分搅拌的同时通过注射器缓慢地滴加甲基肼(16.28mg，0.353mmol)，得到淡粉红色浆液，将其升温至室温并搅拌过夜(约16h)。对所得浆液的HPLC和LCMS分析指示完全转化成在接近2.46分钟洗脱出具有预期MH+为463的纯净三唑产物。浓缩以除去乙醇和乙酸，用MeOH稀释，并通过反相制备型HPLC纯化该混合物[条件＝柱∶C18Luna Axia，21×250mm，流动相A：5∶95乙腈∶水(含有10mM乙酸铵)；流动相B：95∶5乙腈∶水(含有10mM乙酸铵)；梯度：20-100％B经15分钟。流速：20mL/分钟]。将含有期望产物的级分合并通过离心蒸发干燥，得到呈灰白色固体形式的实施例385(15mg，0.030mmol，42.2％收率)。HPLC RT(方法N)＝2.48分钟。LCMS(m+1)＝463.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.43(s，1H)，8.11(s，1H)，8.03(br.s.，1H)，8.01(s，1H)，7.88(d，J＝7.7Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.34(d，J＝5.5Hz，1H)，7.29(d，J＝7.7Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.59(s，3H)，2.97(s，3H)，2.35(s，3H)。
实施例386
使用与对制备实施例385所述相同的程序并用1，1-二甲氧基-N，N-二甲基乙胺替换1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺作为试剂，由实施例319制备实施例386，以10％的收率得到呈灰白色固体形式的实施例386。HPLCRT(方法N)＝2.52分钟。LCMS(m+1)＝477.4。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.40(s，1H)，7.99(d，J＝1.1Hz，1H)，7.84(dd，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.40(t，J＝7.9Hz，1H)，7.31(d，J＝5.5Hz，1H)，7.26(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.58(s，3H)，2.94(s，3H)，2.43(s，3H)，2.33(s，3H)。
实施例387
步骤1
在室温下，将3-氨基-2-(二氟甲氧基)苯甲酰胺(制备17，155mg，0.768mmol)和4，6-二氯-N-甲基烟酰胺(Int1，150mg，0.732mmol)溶解于四氢呋喃(THF，3mL)中，在冰浴中冷却该琥珀色溶液，然后通过注射器经约1分钟滴加LiHMDS(1M存在于THF中)(1.829mL，1.829mmol)。加完后，除去冰浴并在室温下搅拌反应约15分钟。对粘附在烧瓶侧壁的含有深棕色半固体残余物的反应混合物的LCMS分析显示仅约60％转化成期望的偶联产物。因此，此时，在室温下搅拌的同时滴加额外量的LiHMDS(1M存在于THF中)(1.829mL，1.829mmol)。由此使得自溶液沉淀出额外固体。对混合物实施声波处理，得到经分散的异质浆液，将其在室温下再搅拌15分钟。在冰浴中冷却该反应液并滴加1N HCl，然后在旋转蒸发器上除去THF，得到异质稠油状浆液，添加额外1M HCl水溶液直至溶液为酸性。将产物萃取至乙酸乙酯(3×30mL)中，用盐水洗涤合并的萃取物，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到315mg黄棕色固体粗产物。在约10mL二氯甲烷中浆化此材料并添加硅藻土，然后浓缩并干燥加载至12g硅胶滤筒上，使用二氯甲烷/甲醇混合物作为洗脱剂。将含有主要产物的级分合并并浓缩，得到155mg(75％)期望产物。LCMSMH+371.3。
步骤2
用氮气将来自步骤1的4-((3-氨基甲酰基-2-(二氟甲氧基)苯基)氨基)-6-氯-N-甲基烟酰胺(155mg，0.418mmol)、5-氟-4-甲基吡啶-2-胺(79mg，0.627mmol)、BrettPhos(33.7mg，0.063mmol)和碳酸铯(272mg，0.836mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物吹扫数分钟，然后添加Pd2(dba)3(57.4mg，0.063mmol)并在预加热的115℃油浴中加热至回流。1.5h后，将反应混合物冷却并浓缩，在水(约10mL)中浆化所得固体并且缓慢地添加1N HCl水溶液直至pH为约3。通过真空过滤收集所得锈棕色固体并风干，然后在二氯甲烷中浆化，添加硅藻土并浓缩。将此材料干燥加载至4g硅胶柱上并用二氯甲烷/二氯甲烷-甲醇混合物洗脱。浓缩含有主要产物的级分，获得135mg(70％)。LCMS MH+461.2。
步骤3
在110℃加热步骤2的产物(135mg，0.293mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2mL，14.94mmol)回流约1小时，然后将所得混合物冷却并在真空下浓缩，得到棕色半固体，向其中添加乙醇(1.5mL)和乙酸(0.3mL)，然后缓慢滴加肼(单水合物)(0.091mL，2.93mmol)。所得混合物在室温搅拌约2小时，得到深棕色混合物。将反应液冷却至室温，然后滴加水(约6mL)。在搅拌约5分钟后，通过真空过滤收集沉淀出的固体并在漏斗中风干，得到146mg棕色固体粗产物。将约40mg此物质溶解于DMSO中并通过反相制备型LCMS纯化。将含有期望产物的级分合并且通过离心蒸发干燥，得到2.4mg产物实施例387。LCMS(m+1)＝484.2。HPLC(方法E)RT＝1.34分钟；HPLC(方法G)RT＝1.11分钟。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.66(br.s.，1H)，8.61-8.36(m，2H)，7.84-7.35(m，5H)，7.19-6.81(m，1H)，2.78(d，J＝4.4Hz，3H)，2.23(s，3H)
实施例388和实施例389
使用如先前制备实施例366和实施例367所述的类似方法由实施例387制备实施例388和实施例389，得到作为主要产物的实施例388(收率为16％)和作为次要产物的实施例389(收率为5％)。实施例388(主要)：HPLC(方法E)RT＝1.48分钟；HPLC(方法G)RT＝1.22分钟。LCMSMH+498.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，9.68(s，1H)，8.60(s，1H)，8.51-8.41(m，2H)，8.02(s，1H)，7.76-7.65(m，2H)，7.63-7.52(m，2H)，7.48(t，J＝7.9Hz，1H)，7.28-6.81(m，1H)，3.94(s，3H)，2.78(d，J＝4.3Hz，3H)，2.23(s，3H)。
实施例389(次要)：HPLC(方法E)RT＝1.46分钟；HPLC(方法G)RT＝1.18分钟。LCMS MH+498.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.74(s，1H)，9.73(s，1H)，8.50(s，2H)，8.06(d，J＝4.3Hz，2H)，7.83(d，J＝7.3Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.61-7.52(m，2H)，7.34(d，J＝7.9Hz，1H)，7.04-6.62(m，1H)，3.76(s，3H)，2.77(d，J＝4.3Hz，3H)，2.24(s，3H)
实施例390
步骤1
向实施例319(75mg，0.177mmol)的DMF中溶液中添加2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪(98mg，0.530mmol)并搅拌所得混合物3小时，然后用水稀释，从而使固体沉淀。在室温下搅拌该浆液数小时，然后收集固体并用水冲洗，在过滤器上干燥，得到呈亮黄色固体形式的期望产物(60mg，0.148mmol，84％收率)。HPLC RT(方法N)＝2.56分钟。LCMS(m+1)＝407。
步骤2
在120℃加热来自步骤1的产物(20mg，0.049mmol)、氯化铵(13.16mg，0.246mmol)和叠氮化钠(16.00mg，0.246mmol)的NMP中浆液16h，然后在150℃加热3天。在冷却至室温后，将反应混合物浓缩并用约2mLDMSO稀释，所得溶液经反相LCMS纯化。将含有期望产物的级分合并且通过离心蒸发干燥，得到2.0mg(7％)产物实施例390。HPLC(方法E)RT＝1.68分钟；HPLC(方法G)RT＝1.17分钟。LCMS MH+450.2。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，9.95(s，1H)，8.42(s，1H)，8.16(br.s.，1H)，7.79(br.s.，1H)，7.59(d，J＝7.9Hz，1H)，7.18(t，J＝7.9Hz，2H)，4.49(s，3H)，2.82(d，J＝4.9Hz，3H)，2.28(s，3H)。
实施例391和实施例392
步骤1
在室温下，通过注射器经约5分钟向4，6-二氯-N-甲基烟酰胺(Int1，110mg，0.536mmol)和2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯胺(制备21，120mg，0.590mmol)的DMA(1mL)溶液中滴加LiHMDS(1M于THF中)(1.341mL，1.341mmol)。在室温下30分钟后，添加额外LiHMDS(1M存在于THF中)(0.6mL，0.6mmol)并再搅拌该混合物30分钟。然后添加水并浓缩所得混合物以除去大多挥发性材料。通过在搅拌的同时缓慢地滴加1N HCl水溶液将所得水溶液酸化成pH为约4，从而使固体自溶液沉淀出来。在室温下将所得浆液搅拌约1h，然后通过真空过滤收集固体，用水冲洗并干燥，得到黄褐色固体期望产物(155mg，0.417mmol，78％收率)，其含有约20％的次要位置异构体。HPLC RT(方法N)＝3.04(主要)和3.12分钟(次要)。两种位置异构体的LCMS(m+1)＝372.2。
步骤2
用氮气将来自步骤1的产物(25mg，0.067mmol)、5-氟-4-甲基吡啶-2-胺(12.72mg，0.101mmol)、碳酸铯(43.8mg，0.134mmol)和2-(二环己基膦基)3，6-二甲氧基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(BrettPhos，5.41mg，10.09μmol)在二噁烷(0.5mL)中的混合物吹扫5分钟，然后添加Pd2(dba)3(9.24mg，10.09μmol)并将反应液置于预加热的110℃加热区块中且保持1h。将反应液冷却至室温，用DMSO稀释，通过Millipore(0.45μ)过滤，并通过反相制备型LCMS纯化，得到13.2mg(40％)作为主要产物的实施例391和是3.0mg(9％)作为次要产物的实施例392。
实施例391(主要产物)：HPLC(方法E)RT＝1.66分钟；HPLC(方法G)RT＝1.35分钟。LCMS MH+462.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.79-10.59(m，1H)，9.68(s，1H)，8.49(d，J＝4.9Hz，1H)，8.48(s，1H)，8.04(s，1H)，7.77(d，J＝1.8Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.63-7.55(m，2H)，7.49(d，J＝7.9Hz，1H)，7.23(t，J＝7.9Hz，1H)，6.73(d，J＝2.4Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.64-3.58(m，3H)，2.79(d，J＝4.3Hz，3H)，2.24(s，3H)。
实施例392(次要产物)：HPLC(方法E)RT＝1.65分钟；HPLC(方法G)RT＝1.26分钟。LCMS MH+462.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，9.85(br.s.，1H)，8.56(br.s.，1H)，8.47(s，1H)，8.09(s，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，2H)，7.51(s，2H)，7.32(t，J＝7.6Hz，1H)，7.07(d，J＝7.3Hz，1H)，6.38(s，1H)，3.69(s，3H)，3.47(br.s.，3H)，2.78(d，J＝3.7Hz，3H)，2.25(s，3H)。
实施例393和实施例394
使用如制备实施例391和实施例392的步骤2中所述的类似程序由实施例391和实施例392中的步骤1的产物制备实施例393和实施例394，得到作为主要产物的实施例393(收率为31％)和作为次要产物的实施例394(收率为12％)。
实施例393(主要产物)：HPLC(方法E)RT＝1.30分钟；HPLC(方法G)RT＝0.92分钟。LCMS MH+459.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，10.07(br.s.，1H)，8.57(d，J＝4.3Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.14(br.s.，1H)，7.77(d，J＝1.8Hz，1H)，7.61(d，J＝7.9Hz，1H)，7.53(d，J＝7.9Hz，1H)，7.21(t，J＝7.9Hz，1H)，7.08(br.s.，1H)，6.73(d，J＝1.8Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.61(s，3H)，2.80(d，J＝4.3Hz，3H)，2.38(s，3H)，2.28(s，3H)。
实施例394(次要产物)：HPLC(方法E)RT＝1.36分钟；HPLC(方法G)RT＝0.94分钟。LCMS MH+459.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，10.16(br.s.，1H)，8.59(d，J＝4.3Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.14(br.s.，1H)，7.72(d，J＝7.9Hz，1H)，7.51(d，J＝1.8Hz，1H)，7.29(t，J＝7.9Hz，1H)，7.16-7.05(m，2H)，6.38(d，J＝1.2Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.30(s，3H，与水峰重迭)，2.79(d，J＝4.3Hz，3H)，2.42(s，3H)，2.30(s，3H)。
实施例395
步骤1
在室温下，通过注射器经约5分钟向4，6-二氯-N-甲基烟酰胺(Int1，75mg，0.366mmol)和2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺(制备22，82mg，0.402mmol)的DMA(1mL)溶液中滴加LiHMDS(1M存在于THF中)(1.280mL，1.280mmol)。在室温下搅拌反应30分钟，然后在冰浴中冷却混合物并添加水以形成澄清溶液。在真空下除去THF并添加1N HCl水溶液以将水性部分的pH调节至约3，从而使固体自溶液沉淀出来。用水将混合物稀释成总体积为约40mL并在室温下将悬浮液搅拌约1h。通过真空过滤收集固体，用水冲洗并干燥，得到黄褐色固体期望产物(112mg，0.301mmol，82％收率)。HPLC RT(方法N)＝3.04分钟。LCMS(m+1)＝372。
步骤2
使用如制备实施例391和实施例392的步骤2中所述的类似程序制备实施例395，以65％的收率得到实施例395。HPLC(方法E)RT＝1.31分钟；HPLC(方法G)RT＝0.94分钟。LCMS MH+459.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.73(s，1H)，10.03(s，1H)，8.56(d，J＝4.9Hz，1H)，8.50(s，1H)，8.17(s，1H)，8.13(br.s.，1H)，7.91(s，1H)，7.44(d，J＝7.9Hz，1H)，7.36(d，J＝7.9Hz，1H)，7.18(t，J＝7.9Hz，1H)，7.06(s，1H)，3.89(s，3H)，3.60(s，3H)，2.80(d，J＝4.3Hz，3H)，2.37(s，3H)，2.27(s，3H)。
实施例396
使用如制备实施例391和实施例392的步骤2中所述的类似程序制备实施例396，以62％的收率得到实施例396。HPLC(方法E)RT＝1.63分钟；HPLC(方法G)RT＝1.31分钟。LCMS MH+461.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，9.67(s，1H)，8.49(d，J＝4.9Hz，1H)，8.47(s，1H)，8.16(s，1H)，8.04(s，1H)，7.91(s，1H)，7.71(s，1H)，7.57(d，J＝6.1Hz，1H)，7.39(d，J＝7.9Hz，1H)，7.32(d，J＝7.3Hz，1H)，7.23-7.15(m，1H)，3.90(s，3H)，3.60(s，3H)，2.79(d，J＝4.9Hz，3H)，2.23(s，3H)。
实施例397
步骤1
在室温下，向4，6-二氯-N-三氘代-甲基哒嗪-3-甲酰胺(制备22，250mg，1.230mmol)和2-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺(制备23，244mg，1.171mmol)的THF(3mL)溶液中，并在冰浴中冷却所得溶液，此后通过注射器经约1分钟滴加LiHMDS(1M存在于THF中)(2.93mL，2.93mmol)。加完后，除去冰浴并在室温下搅拌反应约15分钟。用几滴甲醇将反应终止且在室温下搅拌该溶液过夜。浓缩反应液并将所得固体溶解于最低量的二氯甲烷(约5mL)中并使用自动化色谱纯化。浓缩含有产物的级分并在真空下干燥，得到356mg(81％)浅黄色固体期望产物。LCMSMH+375。
步骤2
使用如制备实施例391和实施例392的步骤2中所述的类似程序由前述步骤1的产物制备实施例397，以65％的收率得到实施例397。HPLC(方法E)RT＝1.32分钟；HPLC(方法G)RT＝0.92分钟。LCMS MH+462.3。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.73(s，1H)，10.02(s，1H)，8.60-8.45(m，2H)，8.20-8.05(m，2H)，7.91(s，1H)，7.49-7.31(m，2H)，7.18(t，J＝7.9Hz，1H)，7.05(br.s.，1H)，3.89(s，3H)，3.60(s，3H)，2.37(s，3H)，2.27(s，3H)。
实施例398
使用如制备实施例391和实施例392的步骤2中所述的类似程序由实施例397中的步骤1的产物制备实施例398，以69％的收率得到实施例398。HPLC(方法E)RT＝1.41分钟；HPLC(方法G)RT＝1.23分钟。LCMSMH+433.4。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，9.66(br.s.，1H)，8.47(d，J＝11.0Hz，2H)，8.14(s，2H)，7.92(d，J＝16.5Hz，2H)，7.67-7.57(m，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43(d，J＝7.9Hz，1H)，7.31(d，J＝7.3Hz，1H)，7.24-7.13(m，1H)，6.85(t，J＝5.5Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.60(s，3H)。
实施例399
使用如制备实施例391和实施例392的步骤2中所述的类似程序由实施例397中的步骤1的产物制备实施例399，以58％的收率得到实施例399。HPLC(方法E)RT＝1.63分钟；HPLC(方法G)RT＝1.32分钟。LCMSMH+465.3。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，9.65(s，1H)，8.46(d，J＝3.1Hz，2H)，8.15(s，1H)，8.02(s，1H)，7.91(s，1H)，7.70(s，1H)，7.55(d，J＝5.5Hz，1H)，7.39(d，J＝7.3Hz，1H)，7.32(d，J＝7.9Hz，1H)，7.25-7.14(m，1H)，3.89(s，3H)，3.59(s，3H)，2.23(s，3H)。
实施例400
步骤1
在室温下，通过注射器经约5分钟向4，6-二氯-N-甲基烟酰胺(Int1，100mg，0.488mmol)和3-甲氧基吡啶-2-胺(72.7mg，0.585mmol)的DMA(1.5mL)溶液中滴加NaHMDS(1.0M存在于THF中)(1.463mL，1.463mmol)。使反应进行4.5小时，然后用约20mL水缓慢地稀释，从而使产物沉淀。通过真空过滤收集固体并用额外水冲洗，干燥，得到灰白色固体最终产物(35mg，0.120mmol，24％收率)。HPLC RT(方法N)＝3.14分钟。LCMS(m+1)＝293/295(3∶1)。
步骤2
使用如制备实施例391和实施例392的步骤2中所述的类似程序并通过用碳酸钾替换碳酸铯作为碱，由步骤1的产物制备实施例400，以23％的收率得到实施例400。HPLC(方法E)RT＝1.20分钟；HPLC(方法G)RT＝0.94分钟。LCMS MH+406.1。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.63(s，1H)，10.29(s，1H)，9.15(s，1H)，8.64-8.50(m，2H)，8.48(d，J＝5.0Hz，1H)，8.24(s，1H)，7.91(dd，J＝5.0，1.0Hz，1H)，7.35(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.28(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，6.96(dd，J＝7.9，5.0Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.80(d，J＝4.5Hz，3H)。
实施例401
步骤1
以类似于前述制备实施例391和实施例392的步骤1中所述的程序，进行Int1与4-氨基-3-乙基苯甲腈的偶联，以67％的收率得到呈灰白色固体形式的期望产物。LCMS MH+436/438(3∶1)。
步骤2
以类似于前述实施例315的步骤4中所述的程序实施步骤2，得到收率53％的实施例401。HPLC(方法E)RT＝1.47分钟；HPLC(方法G)RT＝1.05分钟。LCMS(m+1)＝401.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.93(br.s.，1H)，8.80(br.s.，1H)，8.64(s，1H)，7.85-7.72(m，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，1H)，2.81(d，J＝4.4Hz，3H)，2.66(d，J＝7.7Hz，2H)，2.54(s，3H)，2.45(br.s.，3H)，1.19(t，J＝7.4Hz，3H)。
实施例402
步骤1
用氮气流将2-氯-3-硝基吡啶(0.20g，1.261mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(0.203g，1.514mmol)和PdCl2(dppf)(0.018g，0.025mmol)溶解于异丙醇(4mL)和三乙胺(0.211mL，1.514mmol)中的溶液轻轻吹扫数分钟，然后在100℃下加热4h。将反应液冷却并通过硅藻土过滤，在真空下除去溶剂并通过自动化闪式色谱(40克硅胶，己烷/乙酸乙酯)纯化所得残余物。收集含有期望产物的级分，合并，并在真空下蒸发，得到黄褐色油状物最终产物3-硝基-2-乙烯基吡啶(100mg，0.666mmol，52.8％收率)。HPLC RT(方法N)＝1.75分钟。
步骤2
向存在于甲醇(5ml)中的来自步骤1的3-硝基-2-乙烯基吡啶(100mg，0.666mmol)中添加30mg 10％炭载钯。将烧瓶抽真空并自气囊供应氢气，同时搅拌混合物。在室温下4h后，除去氢气囊并用氮气冲洗反应液以将催化剂去活化，然后通过硅藻土过滤该混合物并浓缩以除去溶剂，得到呈灰白色固体形式的期望产物(46mg，0.377mmol，56.5％收率)。
步骤3
在室温下，通过注射器经约5分钟向4，6-二氯-N-甲基烟酰胺(Int1，70mg，0.341mmol)和来自步骤2的2-乙基吡啶-3-胺(45.9mg，0.376mmol)的DMA(1mL)溶液中滴加LiHMDS(1M存在于THF中)(0.853mL，0.853mmol)。在室温下搅拌反应2小时，然后添加碎冰，搅拌该浆液30分钟，然后用1N HCl水溶液将pH调节至约1。浓缩所得溶液以除去THF，然后在0℃下搅拌两小时，从而沉淀出灰棕色固体。通过真空过滤收集固体，用水冲洗，并在过滤器上干燥，得到黄褐色固体期望产物(75mg，0.258mmol，76％收率)。HPLC RT(方法N)＝1.38分钟。LCMS(m+1)＝291.1。
步骤4
向反应小瓶中装入来自步骤3的产物(15mg，0.052mmol)、2，6-二甲基嘧啶-4-胺(8.90mg，0.072mmol)、2-(二环己基膦基)3，6-二甲氧基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(BrettPhos，4.15mg，7.74μmol)和Pd2(dba)3(4.72mg，5.16μmol)并用氮气冲洗内含物，然后添加二噁烷(0.3mL)。用额外氮气将所得浆液吹扫约1分钟，然后添加LiHMDS(1M于THF中)(0.114mL，0.114mmol)并在预加热的110℃加热区块中将所得深琥珀色溶液加热1h，然后冷却至室温。用0.1mL MeOH将反应混合物终止，浓缩以除去THF并用DMF稀释，通过Millipore过滤器过滤并通过反相制备型LCMS纯化。将含有期望产物的级分合并且通过离心蒸发干燥，得到17.9mg(88％)产物。HPLC(方法E)RT＝1.20分钟；HPLC(方法G)RT＝0.64分钟。LCMS(m+1)＝378.2。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，1H)，9.99(br.s.，1H)，8.65-8.50(m，2H)，8.37(d，J＝4.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，1H)，7.69(br.s.，1H)，7.33(dd，J＝8.1，4.7Hz，1H)，7.02(br.s.，1H)，2.82-2.70(m，5H)，2.26(s，6H)，1.20(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例403
步骤1
向100mL反应管中添加来自实施例313的步骤1的6-氯-4-((2-甲氧基吡啶-3-基)氨基)-N-甲基烟酰胺(260mg，0.888mmol)、2-甲基-6-(甲硫基)嘧啶-4-胺(207mg，1.332mmol)，然后添加Pd2(dba)3(81mg，0.089mmol)和2-(二环己基膦基)3，6-二甲氧基-2’，4’，6’-三异丙基-1，1’-联苯(BrettPhos，95mg，0.178mmol)并将所得混合物溶解于二噁烷(10mL)中并用氮气冲洗约10分钟。向反应混合物中添加LiHMDS(446mg，2.66mmol)并将反应液加热至110℃且保持5小时。在冷却至室温后，将粗品反应液混合物涂覆至硅藻土上并通过闪式柱色谱纯化，得到含有呈灰白色固体形式的期望产物的级分(210mg，0.510mmol，57.5％收率)。LCMS MH+412.0。
步骤2
在室温下，向来自步骤1的产物(210mg，0.510mmol)的乙酸(5mL)溶液中添加钨酸钠二水合物(168mg，0.510mmol)，然后添加过氧化氢溶液(0.313mL，10.21mmol)。在室温下将所得反应混合物搅拌1小时，然后用水终止反应并用乙酸乙酯萃取。经无水硫酸钠干燥有机相并在减压下浓缩，得到呈黄色固体形式的期望产物(200mg，0.451mmol，88％收率)。LCMS MH+444.2。
步骤3
在密封管中，将来自步骤2的产物(50mg，0.113mmol)和甲胺(10.50mg，0.338mmol)的THF(2mL)溶液加热至100℃保持24小时。在冷却至室温后，在减压下蒸发溶剂并使产物在水与氯仿之间分配。经无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩，然后通过反相制备型HPLC纯化，得到产物实施例403(3.5mg，8.87μmol，7.87％收率)。LC保留时间8.98[O]。MS(E+)m/z：395(MH+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，9.54(s.，1H)，8.50(bs，1H)，8.46(s，1H)，7.92(br.s，1H)，7.86(m，2H)，7.03(dd，J＝7.6，4.8Hz，1H)，6.87(br.s.，1H)，6.36(br.s.，1H)，3.95(s，3H)，2.78(d，J＝4.4Hz，3H)，2.72(d，J＝4.8Hz，3H)，2.23(s，3H)。
实施例404
步骤1
将2-溴-6-硝基苯酚(5.0g，22.9mmol)溶解于DMF(3mL)中，添加碳酸钾(4.75g，34.4mmol)并搅拌反应30分钟。然后添加碘甲烷(2.15mL，34.4mmol)并搅拌反应过夜。将粗品反应液过滤，用乙酸乙酯稀释并用盐水(两次)和水(两次)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，过滤并浓缩，得到1-溴-2-甲氧基-3-硝基苯(5.12g，96％)。LC保留时间0.92[J]。
步骤2
将1-溴-2-甲氧基-3-硝基苯(5.12g，22.1mmol)溶解于乙醇(150mL)和水(50mL)中。向其中添加锌(5.77g，88mmol)和氯化铵(2.36g，44.1mmol)。搅拌反应1小时，过滤，然后浓缩。将粗品材料溶解于乙酸乙酯中并用水洗涤三次，然后有机层经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并收集(4.3g，96％)。LC保留时间0.75[J]。m/z：201.8(MH+)。
步骤3
将3-溴-2-甲氧基苯胺(2.0g，9.9mmol)溶解于二噁烷(40mL)中并用氮气吹扫容器5分钟。接下来，添加双(频哪醇基)二硼烷(3.77g，14.85mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷(404mg，0.49mmol)的配合物和乙酸钾(2.91g，29.7mmol)。将烧瓶抽真空并用氮气回填，且然后加热至100℃保持15小时。添加水终止反应，然后用EtOAc萃取产物。用盐水(×3)洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并使用自动化色谱(以约40％乙酸乙酯洗脱)纯化，得到2-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂戊环-2-基)苯胺(2.0g，81％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.12(dd，J＝7.3，1.8Hz，1H)，6.96-6.89(m，1H)，6.88-6.83(m，1H)，3.82(s，3H)，1.37(s，12H)。LC保留时间0.65[J]。m/z：250(MH+)。
步骤4
在搅拌下，通过使氮气鼓泡穿过4-溴-2-甲基噻唑(128mg，0.719mmol)、2-甲氧基-3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(197mg，0.791mmol)和1，1′-双(二叔丁基膦基)二茂铁钯二氯化物(14.06mg，0.022mmol)在二噁烷(4mL)中的混合物5分钟以将该混合物脱气。向其中添加磷酸钾水溶液(K3PO4，2M，1.078mL，2.157mmol)并将反应混合物加热至100℃保持1小时。将反应混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯(75mL)稀释。此溶液经硫酸钠干燥，过滤，浓缩并通过闪式色谱用0-100％的EtOAc/己烷洗脱来纯化，得到呈黄色油状物形式的2-甲氧基-3-(2-甲基噻唑-4-基)苯胺(122mg，0.543mmol，75％收率)。LC保留时间0.60[J]。m/z：221(MH+)。
步骤5
使用针和注射器以逐滴方式(＜2min)向4，6-二氯-N-三氘代甲基哒嗪-3-甲酰胺(80mg，0.385mmol)和2-甲氧基-3-(2-甲基噻唑-4-基)苯胺(89mg，0.404mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中添加双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(1M存在于THF中，0.961mL，0.961mmol)，反应10分钟，然后添加HCl(1M水溶液)(0.577mL，0.577mmol)以将残余碱中和。然后使反应液在乙酸乙酯与水之间分配。用乙酸乙酯将水层萃取一次，然后用饱和氯化铵和盐水洗涤合并的有机层。有机层经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到呈黄褐色固体形式的粗产物。使用自动化色谱纯化粗产物，得到呈灰白色固体形式的6-氯-4-((2-甲氧基-3-(2-甲基噻唑-4-基)苯基)氨基)-N-三氘代甲基烟酰胺(119mg，0.298mmol，77％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.24(s，1H)，8.32(s，1H)，7.95(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.32-7.29(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，7.03(s，1H)，6.30(br.s.，1H)，3.69(s，3H)，2.79(s，3H)。
步骤6
通过使氮气鼓泡穿过6-氯-4-((2-甲氧基-3-(2-甲基噻唑-4-基)苯基)氨基)-N-三氘代甲基烟酰胺(16mg，0.041mmol)、Xantphos(4.72mg，8.17μmol)和2，6-二甲基嘧啶-4-胺(10.06mg，0.082mmol)的二噁烷(1mL)溶液5分钟以将该溶液脱气。然后添加碳酸铯(53.2mg，0.163mmol)和Pd2(dba)3(3.74mg，4.08μmol)，将容器密封，并在125℃下搅拌反应75分钟。用二氯甲烷稀释反应液，过滤并浓缩。然后将该材料再次溶解于DMF中并通过制备型LC/MS纯化。将含有期望产物的级分合并且通过离心蒸发干燥，得到6-((2，6-二甲基嘧啶-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(2-甲基噻唑-4-基)苯基)氨基)-N-三氘代甲基烟酰胺(6.1mg，0.013mmol，30.9％收率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，10.05(s，1H)，8.56(s，1H)，8.53(s，1H)，8.14(br.s.，1H)，7.99(s，1H)，7.82(d，J＝7.7Hz，1H)，7.58(d，J＝7.7Hz，1H)，7.28(t，J＝7.9Hz，1H)，7.08(br.s.，1H)，3.66(s，3H)，2.74(s，3H)，2.38(s，3H)，2.28(s，3H)。LC保留时间1.50[E]。MS(E+)m/z：479(MH+)。
实施例405
除了用(2-氨基吡啶-4-基)甲醇替代2，6-二甲基嘧啶-4-胺外，以与实施例404相同的方式制备和纯化，得到6-((4-(羟基甲基)吡啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(噻唑-4-基)苯基)氨基)-N-三氘代甲基烟酰胺(2.6mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.17(d，J＝13.5Hz，1H)，10.77(s，1H)，8.91(br.s.，1H)，8.49(s，1H)，8.26(d，J＝5.4Hz，1H)，8.00(s，2H)，7.49(d，J＝7.4Hz，1H)，7.38-7.33(m，1H)，7.10(d，J＝16.8Hz，2H)，6.77(br.s.，1H)，4.58(s，2H)，3.68(s，3H)，3.45(br.s.，1H)，2.74(s，3H)。LC保留时间1.47[E]。MS(E+)m/z：480(MH+)。
以类似于制备实施例63的产物的方式制得以下实施例：
以类似于制备实施例303的产物的方式制得以下实施例：
以类似于制备实施例1的产物的方式制得以下实施例
中间体39
步骤1
向冷却(0℃)的2-硝基苯胺(1g，7.25mmol)的二甲基甲酰胺(DMF，10mL)溶液中添加氢化钠(608mg，25mmol)。加完后，添加甲烷磺酰氯(1.69mL，21.8mmol)并将反应液升温至室温且搅拌1小时。然后用水稀释反应液并用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层并通过色谱纯化，得到N-(甲基磺酰基)-N-(2-硝基苯基)甲烷磺酰胺(1.5g，70％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(s，1H)，7.89(m，1H)，7.80(m，2H)，3.58(s，6H)。
步骤2
将N-(甲基磺酰基)-N-(2-硝基苯基)甲烷磺酰胺(1.5g，5.1mmol)溶解于3N氢氧化钠水溶液(10mL)中并在90℃下搅拌过夜。使用盐酸水溶液将粗品反应液酸化成pH约2，从而使产物沉淀出来。通过过滤收集固体并继续使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.79(s，1H)，8.03(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.75(m，1H)，7.65(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，7.42(m，1H)，3.15(s，3H)。
步骤3
向冷却(0℃)的N-(2-硝基苯基)甲烷磺酰胺(50mg，0.231mmol)的DMF(2mL)溶液中添加氢化钠(11mg，0.46mmol)并将反应液升温至室温且搅拌20分钟。然后将反应液再次冷却至0℃并添加碘甲烷(0.029mL0.46mmol)。将反应液升温至室温并搅拌3小时。浓缩粗品反应液并通过硅胶色谱纯化，得到N-甲基-N-(2-硝基苯基)甲烷磺酰胺(20mg，38％收率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.91(m，1H)，7.70-7.50(m，3H)，3.34(s，3H)，3.01(s，3H)。
步骤4
向N-甲基-N-(2-硝基苯基)甲烷磺酰胺(900mg，3.91mmol)的甲醇(5mL)溶液中添加碳载钯(10重量％，416mg，0.39mmol)。用氢吹扫溶液，然后在1atm氢下搅拌4小时。将粗品反应液过滤，浓缩并通过色谱纯化，得到N-(2-氨基苯基)-N-甲基甲烷磺酰胺(540mg，60％收率)。未对产物进行表征。
中间体40
向N-(2-硝基苯基)甲烷磺酰胺(800mg，3.70mmol)的甲醇(20mL)溶液中添加碳载钯(10重量％，394mg，0.37mmol)。用氢吹扫容器，然后在1atm氢下搅拌4小时。将反应液过滤，浓缩并通过色谱纯化，得到N-(2-氨基苯基)甲烷磺酰胺(600mg，87％收率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.67(bs，1H)，7.05(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，6.98(m，1H)，6.73(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，6.54(m，1H)，5.11(bs，2H)，2.90(s，3H)。
使用中间体39和40且以类似于制备实施例184的产物的方式制得以下实施例：
以类似于制备实施例1的产物的方式采用4，6-二氯-N-三氘代-甲基哒嗪-3-甲酰胺(制备22)替代Int1制得以下实施例
以类似于制备实施例404的产物的方式制得以下实施例：

Claims (15)

1.一种具有式I的化合物：
或其立体异构体或可药用盐，其中
R1是任选被0至7个R1a取代的C1-3烷基；
R1a在每次出现时独立地为氢、氘、F、Cl、Br、CF3或CN，
R2是被0至4个R2a取代的5至14元杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R2a在每次出现时独立地为氢；＝O；卤素；OCF3；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R11；-S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)pRc；被0至3个Ra取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被0至3个Ra取代的C2-6烯基；被0至3个Ra取代的C2-6炔基；被0至1个Ra取代的-(CH2)r-3至14元碳环；被0至2个Ra取代的-(CH2)r-5至7元杂芳基，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；和被0至2个Ra取代的-(CH2)r-5至7元杂环，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R3是被0至3个R3a取代的C3-10环烷基；被0至3个R3a取代的C6-10芳基；被0至3个R3a取代的5至10元杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；或被0至3个R3a取代的5至10元杂芳基，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R3a在每次出现时独立地为氢；＝O；卤素；OCF3；OCHF2；CF3；CHF2；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R11；-S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)pRc；被0至3个Ra取代的C1-6烷基；被0至3个Ra取代的C2-6烯基；被0至3个Ra取代的C2-6炔基；C1-6卤代烷基；被0至3个Ra取代的-(CH2)r-3至14元碳环；被0至3个Ra取代的-(CH2)r-5至7元杂芳基，其包含碳原子和1至4个选自N、S或O的杂原子；或被0至3个Ra取代的-(CH2)r-5至10元杂环，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
或两个R3a与其所连接的原子一起组合形成稠合环，其中该环选自苯基和5至7元杂环或杂芳基，各包含碳原子和1至4个选自N、S或O的杂原子，
R4和R5独立地为氢；被0至1个Rf取代的C1-4烷基；被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；或-(CH2)-5至7元杂环，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R11在每次出现时独立地为氢；被0至3个Rf取代的C1-6烷基；CF3；被0至3个Rf取代的C3-10环烷基；被0至3个Rd取代的(CH)r-苯基；或被0至3个Rd取代的-(CH2)r-5至7元杂环，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
Ra在每次出现时独立地为氢；＝O；F；Cl；Br；OCF3；CF3；CHF2；CN；NO2；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)ORb；-(CH2)rOC(O)Rb；-(CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-(CH2)rNRbC(O)ORc；-NRbC(O)NR11R11；-S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)Rc；-S(O)2Rc；被0至3个Rf取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被0至3个Ra取代的C2-6烯基；被0至3个Ra取代的C2-6炔基；-(CH2)r-3至14元碳环；被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5至7元杂芳基，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5至7元杂环，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或者在毗邻或同一碳原子上的两个Ra形成式-O-(CH2)n-O-或-O-CF2-O-的环状缩醛，其中n选自1或2；
Rb是氢；被0至3个Rd取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被0至2个Rd取代的C3-6环烷基；或被0至3个Rf取代的-(CH2)r-5至7元杂环，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或被0至3个Rd取代的(CH2)r-苯基；
Rc是被0至3个Rf取代的C1-6烷基、被0至3个Rf取代的(CH2)r-C3-6环烷基、被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；或
Rd在每次出现时独立地为氢、F、Cl、Br、OCF3、CF3、CN、NO2、-ORe、-(CH2)rC(O)Rc、-NReRe、-NReC(O)ORc、C1-6烷基或被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Re选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基和被0至3个Rf取代的(CH2)r-苯基；
Rf在每次出现时独立地为氢、卤素、CN、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、OH、C3-6环烷基、CF3、O(C1-6烷基)、苯基；
或Rf在每次出现时独立地为任选被取代的-(CH2)r-5至10元杂芳基，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)的杂原子；或C3-6环烷基，各基团任选被卤素、CN、CF3、C1-6烷基或O(C1-6烷基)取代；
p是0、1或2；和
r是0、1、2、3或4，
限制条件为该式(I)化合物不为
2.权利要求1的化合物，或其立体异构体或可药用盐，其中R2是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、吡咯并吡啶基、吡唑基、萘啶基、吡唑并嘧啶基、三唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、异噁二唑基或咪唑基，各基团被0至4个选自R2a的基团取代。
3.权利要求1的化合物，或其立体异构体或可药用盐，其中R4与R5二者都为氢。
4.权利要求1的化合物，其具有下式
或其立体异构体或可药用盐，其中：
R1是被0至7个氘原子取代的C1-3烷基；
R2是吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、吡咯并吡啶基、萘啶基、吡唑基、吡唑并嘧啶基、三唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻二唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、异噁二唑基和咪唑基，各基团被0至4个选自R2a的基团取代；
R2a在每次出现时独立地为卤素；CN；-(CH2)rORb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNR11R11；-S(O)pNR11R11；被0至3个Ra取代的-C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被0至1个Ra取代的-(CH2)r-3至14元碳环；被0至2个Ra取代的-(CH2)r-5至10元杂芳基，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；或被0至2个Ra取代的-(CH2)r-5至7元杂环，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R3是被0至3个R3a取代的C3-10环烷基；被0至3个R3a取代的C6-10芳基；或被0至3个R3a取代的5至10元杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；
R3a在每次出现时独立地为氢；卤素；OCF3；OCHF2；CF3；CHF2；CN；-(CH2)rORb；-(CH2)rSRb；-(CH2)rC(O)Rb；-(CH2)rNR11R11；-(CH2)rC(O)NR11R11；-(CH2)rNRbC(O)Rc；-S(O)pNR11R11；-NRbS(O)pRc；-S(O)pRc；被0至3个Ra取代的C1-6烷基；C1-6卤代烷基；被0至3个Ra取代的-(CH2)r-3至14元碳环；被0至3个Ra取代的-(CH2)r-5至7元杂芳基，其包含碳原子和1至4个选自N、S或O的杂原子；或被0至3个Ra取代的-(CH2)r-5至10元杂环，其包含碳原子和1至4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
或两个R3a与其所连接的原子一起组合形成稠合环，其中该环选自苯基或5至7元杂环或杂芳基，各包含碳原子和1至4个选自N、S或O的杂原子；和
R11在每次出现时独立地为氢；
或R11在每次出现时独立地为苯基、C1-6烷基或C3-10环烷基，各基团被0至3个Rf取代。
5.权利要求1至5中任一项的化合物，或其立体异构体或可药用盐，其中R2是被0至3个R2a取代的吡啶基。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，或其立体异构体或可药用盐，其中R2是
7.权利要求1至6中任一项的化合物，或其立体异构体或可药用盐，其中R3是苯基、吡啶基、环戊基、环己基、呋喃基、吡啶基或吡喃基，各被0至3个R3a取代。
8.权利要求1至7中任一项的化合物，或其立体异构体或可药用盐，其中：
R3a在每次出现时独立地为氢；Ph；CN；NH2；OCF3；OCHF2；ORb；卤素；C3-6环烷基；C(O)NR11R11；S(O)2NR11R11；C(O)Rb；SOpRc；NRbSOpRc；NRbC(O)Rc；卤代烷基；CN；被0至3个Ra取代的5至10元杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；和被0至3个Ra取代的C1-6烷基；
或一个R3a和第二个R3a与其所连接的原子一起组合形成含有1至4个选自N、O和S的杂原子的5至7元稠合杂环，或稠合苯基；
R11在每次出现时独立地为氢、苯基、环丙基或被0至3个Rf取代的C1-6烷基
Ra在每次出现时独立地为卤素或ORb，
Rb在每次出现时独立地为氢；被0至3个Rf取代的5至10元杂环，其含有1至4个选自N、O和S的杂原子；或被0至3个Rd取代的C1-6烷基，
Rd在每次出现时独立地为卤素或OH，
Rc在每次出现时独立地为被0至3个Rf取代的C1-6烷基，
Rf在每次出现时独立地为氢、卤素或OH；
或Rf在每次出现时独立地为环丙基、环己基、吡啶基、噻唑基、吲哚基或咪唑基，各基团任选被CN或OMe取代；和
p是2。
9.权利要求1至8中任一项的化合物，或其立体异构体或可药用盐，其中：
R3是
R3aa是S(O)pRc；ORb；OCHF2；氯；F；CN；NH2；C(O)NR11R11；NRbSOpRc；NRbC(O)Rc；被0至3个Ra取代的C1-6烷基；或被0至3个Ra取代的5至6元杂芳基，其含有1至3个选自N、O和S的杂原子；
R3ab、R3ac或R3ad独立地为氢；Cl；F；Br；CN；ORb；被0至3个Ra取代的C1-6烷基；C(O)NR11R11；C(O)Rb；S(O)pRc；或被0至3个Ra取代的4至7元杂环，其含有1至3个选自N、O和S的杂原子；和
p是0至2。
10.权利要求9的化合物，或其立体异构体或可药用盐，其中R3aa是ORb。
11.权利要求9的化合物，或其立体异构体或可药用盐，其中R3aa是S(O)pRc。
12.权利要求1至7中任一项的化合物，或其立体异构体或可药用盐，其中R3是
13.权利要求1至12中任一项的化合物，或其立体异构体或可药用盐，其中R1是CH3、C2H5、CD3或CD2CD3。
14.一种药物组合物，其包含一或多种权利要求1至13中任一项的化合物和可药用载体或稀释剂。
15.治疗疾病的方法，包括给需要这一治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1至13的化合物，其中所述疾病是炎症或自体免疫疾病。
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