CN105992768A - 用作IL-12、IL-23和/或IFNα响应的调节剂的咪唑并哒嗪化合物 - Google Patents

用作IL-12、IL-23和/或IFNα响应的调节剂的咪唑并哒嗪化合物 Download PDF

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Abstract

本申请披露化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐，所述化合物具有式I，其中R1、R2、R3、R4和R5如本申请所定义，所述化合物通过作用于Tyk‑2以引起信号转导抑制以调节IL‑12、IL‑23和/或IFNα。

Description

用作IL-12、IL-23和/或IFNα响应的调节剂的咪唑并哒嗪化 合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2013年12月10日提交的第61/914,102号美国临时专利申请的权益，通过引用的方式将其公开内容整体并入本申请。
技术领域
本发明涉及通过作用于Tyk-2以引起信号转导抑制从而用于调节IL-12、IL-23和/或IFNα的化合物。本申请提供咪唑并哒嗪化合物、包含此类化合物的组合物及其使用方法。本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种用于治疗哺乳动物与调节IL-12、IL-23和/或IFNα有关的病症的本发明化合物。
背景技术
异源二聚细胞因子白介素(IL)-12和IL-23共有常见p40亚基，它们由经活化的抗原呈递细胞产生且在两种效应子T细胞谱系Th1和Th17细胞的分化和增殖中至关重要，这两种效应子T细胞谱系在自身免疫中起关键作用。IL-23是由p40亚基与独特的p19亚基一起构成。IL-23通过由IL-23R和IL-12Rβ1构成的异源二聚受体起作用，其是产生促炎性细胞因子诸如IL-17A、IL-17F、IL-6和TNF-α的Th17细胞的存活和扩增所必需的(McGeachy,M.J.etal.,"The link between IL-23 and Th17 cell-mediated immune pathologies",Semin.Immunol.,19:372-376(2007))。这些细胞因子在介导许多自身免疫性疾病的病理生物学中至关重要，所述自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病和狼疮。除了与IL-23共同含有p40亚基之外，IL-12还含有p35并通过由IL-12Rβ1和IL-12Rβ2构成的异源二聚受体起作用。IL-12是Th1细胞发育和IFNγ分泌所必需的，所述IFNγ是通过刺激MHC表达、B细胞类别转换成IgG亚类及活化巨噬细胞在免疫性中起重要作用的细胞因子(Gracie,J.A.et al.,"Interleukin-12 induces interferon-gamma-dependentswitching of IgG alloantibody subclass",Eur.J.Immunol.,26:1217-1221(1996)；Schroder,K.et al.,"Interferon-gamma:an overview of signals,mechanisms andfunctions",J.Leukoc.Biol.,75(2):163-189(2004))。
含p40的细胞因子在自身免疫中的重要性可通过以下发现来证明：缺乏p40、p19或IL-23R的小鼠在多发性硬化、类风湿性关节炎、炎性肠病、狼疮和牛皮癣模型中得到了保护(Kyttaris,V.C.et al.,"Cutting edge:IL-23 receptor deficiency prevents thedevelopment of lupus nephritis in C57BL/6-lpr/lpr mice",J.Immunol.,184:4605-4609(2010)；Hong,K.et al.,"IL-12,independently of IFN-gamma,plays a crucialrole in the pathogenesis of a murine psoriasis like skin disorder",J.Immunol.,162:7480-7491(1999)；Hue,S.et al.,"Interleukin-23 drives innate andT cell-mediated intestinal inflammation",J.Exp.Med.,203:2473-2483(2006)；Cua,D.J.et al.,"Interleukin-23 rather than interleukin-12 is the criticalcytokine for autoimmune inflammation of the brain",Nature,421:744-748(2003)；Murphy,C.A.et al.,"Divergent pro-and anti-inflammatory roles for IL-23 andIL-12 in joint autoimmune inflammation",J.Exp.Med.,198:1951-1957(2003))。
在人类疾病中，已在牛皮癣病灶中测量到p40和p19的高表达，并且已在MS患者脑中的活跃病灶和克罗恩病的肠粘膜中鉴别出Th17细胞(Lee,E.et al.,"Increasedexpression of interleukin 23 p19 and p40 in lesional skin of patients withpsoriasis vulgaris",J.Exp.Med.,199:125-130(2004)；Tzartos,J.S.et al.,"Interleukin-17production in central nervous system infiltrating T cells andglial cells is associated with active disease in multiple sclerosis",Am.J.Pathol.,172:146-155(2008))。还显示，p19、p40和p35在活跃SLE患者中的mRNA水平显著高于不活跃SLE患者中的那些(Huang,X.et al.,"Dysregulated expression ofinterleukin-23 and interleukin-12 subunits in systemic lupus erythematosuspatients",Mod.Rheumatol.,17:220-223(2007))，且来自狼疮患者的T细胞具有占优势的Th1表型(Tucci,M.et al.,"Overexpression of interleukin-12 and T helper1predominance in lupus nephritis",Clin.Exp.Immunol.,154:247-254(2008))。
此外，全基因组关联研究已鉴别出许多与慢性炎性疾病或自身免疫性疾病相关的基因座(loci)，所述基因座编码在IL-23和IL-12途径中发挥作用的因子。这些基因包括IL23A、IL12A、IL12B、IL12RB1、IL12RB2、IL23R、JAK2、TYK2、STAT3和STAT4(Lees,C.W.etal.,"New IBD genetics:common pathways with other diseases",Gut,60:1739-1753(2011)；Tao,J.H.et al.,"Meta-analysis of TYK2 gene polymorphisms associationwith susceptibility to autoimmune and inflammatory diseases",Mol.Biol.Rep.,38:4663-4672(2011)；Cho,J.H.et al.,"Recent insights into the genetics ofinflammatory bowel disease",Gastroenterology,140:1704-1712(2011))。
实际上，抑制IL-12和IL-23两者的抗-p40治疗以及IL-23-特异性抗-p19疗法已显示可有效治疗包括牛皮癣、克罗恩病和牛皮癣性关节炎的疾病中的自身免疫(Leonardi,C.L.et al.,"PHOENIX 1 study investigators.Efficacy and safety of ustekinumab,a human interleukin-12/23 monoclonal antibody,in patients with psoriasis:76-week results from a randomized,double-blind,placebo-controlled trial(PHOENIX1)",Lancet,371:1665-1674(2008)；Sandborn,W.J.et al.,"Ustekinumab Crohn'sDisease Study Group.A randomized trial of Ustekinumab,a human interleukin-12/23 monoclonal antibody,in patients with moderate-to-severe Crohn's disease",Gastroenterology,135:1130-1141(2008)；Gottlieb,A.et al.,"Ustekinumab,a humaninterleukin 12/23 monoclonal antibody,for psoriatic arthritis:randomized,double-blind,placebo-controlled,crossover trial",Lancet,373:633-640(2009))。因此，预计抑制IL-12和IL-23作用的药剂在人类自身免疫性病症中具有治疗益处。
I型干扰素(IFN)组(包括IFNα成员以及IFNβ、IFNε、IFNκ和IFNω)通过异源二聚体IFNα/β受体(IFNAR)起作用。I型IFN对先天性和适应性免疫系统两者具有多重效应，包括活化细胞和体液免疫响应两者以及增强自身抗原的表达和释放(Hall,J.C.et al.,"Type Iinterferons:crucial participants in disease amplification in autoimmunity",Nat.Rev.Rheumatol.,6:40-49(2010))。
在患有可能致命的自身免疫性疾病系统性红斑狼疮(SLE)的患者中，已在大多数患者中证明周围血单核细胞和受影响器官中的干扰素(IFN)α(I型干扰素)的血清水平增加或I型IFN-调控的基因的表达增加(所谓的IFNα标记(signature))(Bennett,L.et al.,"Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosusblood",J.Exp.Med.,197:711-723(2003)；Peterson,K.S.et al.,"Characterization ofheterogeneity in the molecular pathogenesis of lupus nephritis fromtranscriptional profiles of laser-captured glomeruli",J.Clin.Invest.,113:1722-1733(2004))，且若干研究已显示，血清IFNα水平与疾病活性和严重度两者相关(Bengtsson,A.A.et al.,"Activation of type I interferon system in systemiclupus erythematosus correlates with disease activity but not withantiretroviral antibodies",Lupus,9:664-671(2000))。IFNα在狼疮病理生物学中的直接作用可通过向患有恶性或病毒性疾病的患者给予IFNα可诱导狼疮样综合征的观察结果来证明。此外，易患狼疮小鼠中IFNAR的缺失可为免受自身免疫、疾病严重度和死亡方面提供高度保护(Santiago-Raber,M.L.et al.,"Type-I interferon receptor deficiencyreduces lupus-like disease in NZB mice",J.Exp.Med.,197:777-788(2003))，且全基因关联研究已鉴别出与狼疮相关的基因座，所述基因组编码在I型干扰素途径中发挥作用的因子，包括IRF5、IKBKE、TYK2和STAT4(Deng,Y.et al.,"Genetic susceptibility tosystemic lupus erythematosus in the genomic era",Nat.Rev.Rheumatol.,6:683-692(2010)；Sandling,J.K.et al.,"A candidate gene study of the type I interferonpathway implicates IKBKE and IL8 as risk loci for SLE",Eur.J.Hum.Genet.,19:479-484(2011))。除了狼疮以外，有证据表明，I型干扰素介导的途径的异常活化在其它自身免疫性疾病诸如舍格伦综合征(syndrome)和硬皮病的病理生物学中也是重要的(U.et al.,"Activation of the type I interferon system in primarysyndrome:a possible etiopathogenic mechanism",Arthritis Rheum.,52:1185-1195(2005)；Kim,D.et al.,"Induction of interferon-alpha by sclerodermasera containing autoantibodies to topoisomerase I:association of higherinterferon-alpha activity with lung fibrosis",Arthritis Rheum.,58:2163-2173(2008))。因此，可预计抑制I型干扰素响应的作用的药剂在人类自身免疫性病症中具有治疗益处。
酪氨酸激酶2(Tyk2)为非受体酪氨酸激酶的Janus激酶(JAK)家族的成员且已在小鼠(Ishizaki,M.et al.,"Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1and IL-23/Th17 Axes In vivo",J.Immunol.,187:181-189(2011)；Prchal-Murphy,M.etal.,"TYK2 kinase activity is required for functional type I interferonresponses in vivo",PLoS One,7:e39141(2012))和人类(Minegishi,Y.et al.,"Humantyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokinesignals involved in innate and acquired immunity",Immunity,25:745-755(2006))两者中显示在IL-12、IL-23和I型干扰素受体下游的调控信号转导级联中至关重要。Tyk2介导受体诱导的STAT转录因子家族成员的磷酸化，其为导致STAT蛋白质的二聚化和STAT依赖性促炎性基因的转录的必需信号。Tyk2-缺乏小鼠抵抗结肠炎、牛皮癣和多发性硬化的实验模型，从而证明Tyk2-介导的信号传导在自身免疫和相关病症中的重要性(Ishizaki,M.etal.,"Involvement of Tyrosine Kinase-2 in Both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17Axes In vivo",J.Immunol.,187:181-189(2011)；Oyamada,A.et al.,"Tyrosine kinase2 plays critical roles in the pathogenic CD4T cell responses for thedevelopment of experimental autoimmune encephalomyelitis",J.Immunol.183:7539-7546(2009))。
在人类中，保护表达Tyk2的无活性变体的个体免受多发性硬化和可能的其它自身免疫性病症(Couturier,N.et al.,"Tyrosine kinase 2 variant influences Tlymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility",Brain 134:693-703(2011))。全基因组关联研究已显示，Tyk2的其它变体与自身免疫性病症诸如克罗恩病、牛皮癣、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎相关，从而进一步证明Tyk2在自身免疫中的重要性(Ellinghaus,D.et al.,"Combined Analysis of Genome-wide AssociationStudies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven SharedSusceptibility Loci",Am.J.Hum.Genet.90:636-647(2012)；Graham,D.et al.,"Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene,TYK2 in UK SLEfamilies",Rheumatology(Oxford)46:927-930(2007)；Eyre,S.et al.,"High-densitygenetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis",Nat.Genet.44:1336-1340(2012))。
鉴于可通过涉及调节细胞因子和/或干扰素的治疗而获益的病症，能够调节细胞因子和/或干扰素诸如IL-12、IL-23和/或IFNα的新化合物以及使用这些化合物的方法可向众多有此需要的患者提供实质性治疗益处。
发明内容
本发明涉及下文式I化合物，其可通过抑制Tyk2-介导的信号转导用作IL-12、IL-23和/或IFNα的调节剂。
本发明还提供了用于制备本发明化合物的方法和中间体。
本发明还提供了包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物的药物组合物。
本发明还提供了通过抑制Tyk-2-介导的信号转导用于调节IL-12、IL-23和/或IFNα的方法，其包括向需要此种治疗的宿主给药治疗有效量的至少一种本发明化合物。
本发明还提供了治疗增殖性、代谢性、过敏性、自身免疫性和炎性疾病的方法，其包括向需要此种治疗的宿主给予治疗有效量的至少一种本发明化合物。
优选的实施方案为用于治疗炎性和自身免疫性疾病或病症的方法。出于本发明的目的，炎性和自身免疫性疾病或病症包括具有炎性或自身免疫性组分的任意疾病。
可选择的优选实施方案为治疗代谢性疾病(包括2型糖尿病和动脉粥样硬化)的方法。
本发明还提供了本发明化合物用于制备用于治疗癌症的药物的用途。
本发明还提供了本发明化合物，其用于疗法。
随着本公开的继续以展开形式阐述本发明的这些和其它特征。
发明实施方案的详述
本申请提供了至少一种选自式I化合物的化学实体或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中：
R1为H或-NHR5；
R2为H、任选取代的3-至10-元单环或二环环烷基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的6-至10-元单环或二环芳基或任选取代的4-至10-元单环或二环杂环，每个杂环含有1-3个选自N、O和S的杂原子；
R3为H、卤素、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C2-C6炔基，或
R1和R3可与它们所连接的碳一起形成4-至8-元环；
R4为H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-至10-元单环或二环环烷基、任选取代的6-至10-元单环或二环芳基、任选取代的4-至10-元单环或二环杂环或任选取代的4-至10-元单环或二环杂芳基，每个杂环或杂芳基含有1-3个选自N、O和S的杂原子；
R5为任选取代的C1-C4烷基；
X为CH或N；
Y is或N，其中Q为H或卤素；且
Z为CH或N。
在另一实施方案中，本申请提供了式I化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中：
R1为H或NHR5，其中R5为C1-C4烷基；
R2为H、任选取代的3-至10-元单环或二环环烷基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的6-至10-元单环或二环芳基或任选取代的4-至10-元单环或二环杂环，每个杂环含有1-3个选自N、O和S的杂原子；
R3为H或卤素；且
R4为H、任选取代的4-至10-元单环或二环杂芳基、C1-C6烷基、苯基、3-至10-元单环或二环环烷基或任选取代的4-至10-元单环或二环杂环，每个杂芳基或杂环含有1-3个选自N、O和S的杂原子。
在另一实施方案中，本申请提供了式I化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：
其中：
R5为C1-C4烷基；
R2为H、任选取代的3-至10-元单环或二环环烷基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的6-至10-元芳基或任选取代的4-至10-元单环或二环杂环，每个杂环含有1-3个选自N、O和S的杂原子；
R3为卤素；且
R4为任选取代的4-至10-元单环或二环杂芳基，各自含有1-3个选自N、O和S的杂原子。
在一个更优选的实施方案中，本申请提供了式I化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，所述化合物具有以下结构：
其中：
R2为H；或
R2为各自任选取代有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、CN、C1-C4烷基和OH；或
R2为任选取代有1、2或3个选自C1-C4烷氧基、卤素、OH、CN的取代基的C1-C6烷基，或任选取代有羟基-C1-C4-烷基的3-至10-元环烷基；或
R2为苯基；
R2为
R3为H或卤素；且
R4为H或任选取代的4-至10-元单环或二环杂芳基，每个杂芳基含有1-3个选自N、O和S的杂原子。
在一个更优选的实施方案中，本申请提供了式I化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R3为H或卤素。
在另一个优选的实施方案中，本申请提供了式I化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，所述化合物具有以下结构：
其中：
R1为H或NHCH3；
R2为H、任选取代的3-至10-元单环或二环环烷基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的6-至10-元单环或二环芳基或任选取代的4-至10-元单环或二环杂环，每个杂环含有1-3个选自N、O和S的杂原子；
R3为H、F或Cl；且
R4为H；或
R4为 每个杂芳基任选取代有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、C1-C4烷基、3-至10-元单环环烷基、C1-C4烷氧基、三卤代-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、4-至10-元单环杂环、二-C1-C4-烷基氨基或C1-C4烷基氨基；或
R4为CH3、i-C3H7或各自任选取代有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、C1-C4烷氧基或3-至8-元单环环烷基；或
R4为任选取代有卤素、二卤代-C1-C4-烷基、三卤代-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、CN的苯基，或含有1-3个选自N、O和S的杂原子的4-至10-元单环杂环，或C1-C4烷基磺酰基；或
R4为各自任选取代有1、2或3个选自以下的取代基：C1-C4烷基或OH；或
R4为各自任选取代有1、2或3个选自以下的取代基：(三卤代-C1-C4-烷基)3-至10-元单环环烷基羰基、二卤代3-至10-元单环环烷基羰基、C1-C4烷基羰基、4-至10-元单环杂芳基羰基、(C1-C4烷基)4-至10-元单环杂芳基羰基、4-至10-元单环杂环羰基、二卤代-C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基羰基。
在另一个优选的实施方案中，本申请提供了式I化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，所述化合物具有以下结构：
其中：
R2为
R3为H或且
R4为
在另一个实施方案中，本申请提供了化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物为
N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-(甲基氨基)-6-(2-氧代-1-(吡啶-2-基)-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-{[5-氟-1-(6-甲基哒嗪-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基]氨基}-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-8-(甲基氨基)-6-{[1-(6-甲基吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-{[1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基]氨基}-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；和
6-{[1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基]氨基}-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
在另一实施方案中，本申请提供了药物组合物，其包含一种或多种式(I)化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，以及药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明还涉及用于治疗通过作用于Tyk-2以引起信号转导从而抑制与IL-12、IL-23和/或IFNα的调节相关的疾病的药物组合物，其包含式I化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明还涉及治疗与IL-12、IL-23和/或IFNα的调节相关的疾病的方法，其包括向需要此种治疗的患者给予治疗有效量的式I化合物。
本发明还提供了制备本发明化合物的方法和中间体。
本发明还提供了治疗增殖性、代谢性、过敏性、自身免疫性和炎性疾病的方法(或本发明化合物在制备用于治疗这些疾病的药物中的用途)，其包括向需要此种治疗的宿主给予治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供了治疗炎性疾病或自身免疫性疾病的方法(或本发明化合物在制备用于治疗这些疾病的药物中的用途)，其包括向需要此种治疗的患者给予治疗有效量的式I化合物。
本发明还提供了治疗疾病的方法(或本发明化合物在制备用于治疗这些疾病的药物中的用途)，其包括向需要此种治疗的患者给予治疗有效量的式I化合物，其中所述疾病是类风湿关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮肾炎、皮肤狼疮、炎性肠病、牛皮癣、克罗恩病、牛皮癣性关节炎、舍格伦综合征、系统性硬皮病、溃疡性结肠炎、格雷夫斯病，盘状红斑狼疮、成人发作性斯蒂尔病(adult onset Stills)、全身发作性幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎、1型糖尿病、胰岛素依赖型糖尿病、脓毒症、脓毒性休克、志贺菌病(Shigellosis)、胰腺炎(急性或慢性)、肾小球肾炎、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、重症肌无力、胰腺炎(急性或慢性)、强直性脊柱炎、寻常天疱疮、古德帕斯彻病(Goodpasture's disease)、抗磷脂综合征、特发性血小板减少症、ANCA相关性血管炎、天疱疮、川崎病、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病(CIDP)、皮肌炎、多发性肌炎、葡萄膜炎、格林-巴利综合征、自身免疫性肺部炎症、自身免疫性甲状腺炎、自身免疫性炎性眼病以及慢性脱髓鞘性多发性神经病。
本发明还提供了治疗炎性疾病或自身免疫性疾病的方法(或本发明化合物在制备用于治疗这些疾病的药物中的用途)，其包括向需要此种治疗的患者给予治疗有效量的式I化合物，其中所述疾病选自系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮肾炎、皮肤狼疮、克罗恩病、溃疡性结肠炎、1型糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、全身发作性幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎和多发性硬化。
本发明还提供了治疗类风湿性关节炎的方法(或本发明化合物在制备用于治疗类风湿性关节炎的药物中的用途)，其包括向需要此种治疗的患者给予治疗有效量的式I化合物。
此外，本发明还提供了治疗病症的方法(或本发明化合物在制备用于治疗这些病症的药物中的用途)，其包括向需要此种治疗的患者给予治疗有效量的式I化合物，其中所述病症选自急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、实体瘤、眼部新血管生成、以及婴儿血管瘤、B细胞淋巴瘤、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎选、多发性血管炎、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、重症肌无力、过敏性鼻炎、多发性硬化(MS)、移植排斥、1型糖尿病、膜性肾炎、炎性肠病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性甲状腺炎、冷暖凝集素病、伊文氏综合征、溶血性尿毒症综合征/血栓性血小板减少性紫癜(HUS/TTP)、结节病、舍格伦综合征、周围神经病、寻常型天疱疮和哮喘。
本发明还提供了治疗IL-12、IL-23和/或IFNα介导的疾病的方法(或本发明化合物在制备用于治疗所述疾病的药物中的用途)，其包括向需要此种治疗的患者给予治疗有效量的式I化合物。
本发明还提供了治疗IL-12、IL-23和/或IFNα介导的疾病(或本发明化合物在制备用于治疗这些疾病的药物中的用途)，其包括向需要此种治疗的患者给予治疗有效量的式I化合物，其中所述IL-12、IL-23和/或IFNα介导的疾病为由IL-12、IL-23和/或IFNα调节的疾病。
本发明还提供了治疗疾病的方法，其包括向需要此种治疗的患者给予治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐以及其它治疗剂。
本发明还提供了本发明化合物，其用于疗法。
在另一实施方案中，式I化合物选自本申请的示例性化合物或示例性化合物的组合或其它实施方案。
另一实施方案为在至少一种下述测定中IC50<1000nM的化合物。
本发明可以其它具体形式实施，而并不背离其精神或必要特征。本发明涵盖本申请所提及的本发明的优选方面和/或实施方案的所有组合。应当理解的是，本发明任一和所有实施方案可结合任一其它实施方案或多个实施方案来描述其它更优选的实施方案。还应当理解的是，优选实施方案中的每一单独要素为其自身独立的优选实施方案。此外，实施方案的任一要素意欲与任一实施方案的任一和所有其它要素组合以描述其它实施方案。
具体实施方式
以下是在本说明书和所附权利要求中使用的术语的定义。除非另有说明，否则本申请中提供的基团或术语的初始定义适用于贯穿整个说明书和权利要求书中的该基团或术语，单独地或作为其它基团的一部分。
本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心。除非另有说明，否则所有本发明化合物的手性(对映异构体和非对映体)和外消旋形式都包括在本发明中。烯烃，C＝N双键等的许多几何异构体也可存在于化合物中，并且所有此种稳定的异构体被涵盖在本发明中。描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体并可作为异构体混合物或作为分离的异构体形式被分离。本发明化合物可以光学活性或外消旋形式被分离。本领域公知如何制备光学活性形式，诸如通过拆分外消旋形式或通过从光学活性起始物质合成的方式制备。除非具体指出特定的立体化学或异构体形式，否则意欲涵盖结构的所有手性的、(对映异构体和非对映异构体)和外消旋形式和所有几何异构形式。
当任何变量(例如，R3)在化合物的任何组成或式中出现超过一次时，其定义在每次出现时独立于其在其它出现时的定义。因此，例如，如果显示一个基团取代有0-2个R3，则所述基团可任选地取代有至多两个R3基团，且R3在每次出现时独立地选自R3的定义。此外，取代基和/或变量的组合是被允许的，只要此类组合产生稳定的化合物。
当与取代基的键显示为跨过环中的连接两个原子的键时，则此种取代基可键合至环上的任何原子。当列出取代基而没有指明通过哪个原子将此种取代基键合至给定式的化合物的剩余部分，则此种取代基可通过此取代基中的任何原子键合。取代基和/或变量的组合是被允许的，只要此类组合产生稳定的化合物。
在其中本发明化合物上具有氮原子(例如，胺)的情况下，可通过与氧化剂(例如，MCPBA和/或过氧化氢)反应将其转化为N-氧化物以得到本发明的其它化合物。因此，所有示出的和要求保护的氮原子被认为是涵盖示出的氮及其氮氧化物(N→O)衍生物两者。
根据本领域中使用惯例，在本申请的结构式中使用以描述作为部分的连接点或者母核或骨架结构的取代基的键。
不在两个字母或符号之间的破折号“-”用于指示取代基的连接点。例如，-CONH2是通过碳原子连接的。
式I化合物的具体部分提到的术语“任选取代的”(例如，任选取代的杂芳基)是指该部分具有0、1、2或更多个取代基。例如，“任选取代的烷基”包括如下定义的“烷基”和“取代的烷基”。本领域技术人员应当理解的是，对于含有一个或多个取代基的任何基团，此类基团并非意欲引入任何立体上不实际的、不可合成的和/或固有不稳定的任何取代或取代模式。
本申请使用的术语“至少一种化学实体”与术语“化合物”可互换。
本申请使用的术语“烷基”或“亚烷基”意欲包括具有特定数目的碳原子的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-10烷基”(或亚烷基)意欲包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9和C10烷基基团。此外，例如，“C1-C6烷基”表示具有1至6个碳原子的烷基。烷基可为未取代的或取代的，以使其一个或多个氢被其它化学基团替代。烷基的实例包括，但不限于，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、叔丁基)、戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)等。
“烯基”或“亚烯基”意欲包括具有一个或多个可出现在链上的任何稳定点的碳-碳双键的直链或支链构型的烃链。例如，“C2-6烯基”(或亚烯基)，意欲包括C2、C3、C4、C5和C6烯基。烯基的实例包括，但不限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等。
“炔基”或“亚炔基”意欲包括具有一个或多个可出现在链上的任何稳定点的碳-碳三键的直链或支链构型的烃链。例如，“C2-6炔基”(或亚炔基)，意欲包括C2、C3、C4、C5和C6炔基；诸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
本领域技术人员应当明了，当在本申请中使用名称“CO2”时，其是指基团
当术语“烷基”与其它基团一起使用时，诸如“芳基烷基”，该结合详细定义了更多特征，即取代的烷基包含至少一个取代基。例如，“芳基烷基”是指如上定义的取代的烷基，其中至少一个取代基为芳基，诸如苄基。因此，术语芳基(C0-4)烷基包括具有至少一个芳基取代基的取代的低级烷基，且还包括直接键合至其它基团的芳基，即，芳基(C0)烷基。术语“杂芳基烷基”是指如上定义的取代的烷基，其中至少一个取代基为杂芳基。
当提到取代的烯基、炔基、亚烷基、亚烯基或亚炔基时，这些基团取代有1至3个上述如针对取代的烷基定义的取代基。
术语“烷氧基”是指被如本申请所定义的烷基或取代的烷基取代的氧原子。例如，术语“烷氧基”包括基团-O-C1-6烷基，诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊基氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。“低级烷氧基”是指具有1至4个碳原子的烷氧基。
应当理解的是，由本领域技术人员选择所有基团，包括例如，烷氧基、硫代烷基和氨基烷基，以制备稳定的化合物。
本申请使用的术语“取代的”意指指定的原子或基团上的任意一个或多个氢被指示的基团中选出的基团替代，条件是不超过该指定原子的正常化合价。当取代基为氧代或酮基(即，＝O)时，则原子上的2个氢被替代。酮基取代基不存在于芳香部分上。除非另有说明，否则取代基被命名至母核结构中。例如，应当理解的是，当(环烷基)烷基被列为可能的取代基时，该取代基与母核结构的连接点位于烷基部分。本申请使用的环双键为在两个相邻环原子之间形成的双键(例如，C＝C、C＝N或N＝N)。
取代基和/或变量的组合是允许的，只要此类组合产生稳定的化合物或有用的合成中间体。稳定的化合物或稳定的结构意味着所述化合物，以有用的纯度从反应混合物中分离出来时是足够稳定的，随后配制成有效的治疗剂。优选地目前所述的化合物不包含N-卤素、S(O)2H或S(O)H基团。
术语“环烷基”是指环化的烷基，包括单环、二环或多环体系。C3-7环烷基意欲包括C3、C4、C5、C6和C7环烷基。环烷基实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降莰烷基等。本申请使用的“碳环”或“碳环基”意指任何稳定的3、4、5、6或7-元单环或二环，或7、8、9、10、11、12或13-元二环或三环，其中任一个可为饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳族的。此类碳环的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环丁烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、金刚烷基、环辛基、环辛烯基、环辛二烯基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、[4.4.0]二环癸烷、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基、蒽基和四氢萘基(四氢化萘)。如上所示，桥接环还包括在碳环(例如，[2.2.2]二环辛烷)的定义中。除非另有说明，否则优选的碳环为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基。当使用术语“碳环”时，其意欲包括“芳基”。当一个或多个碳原子连接两个不相邻碳原子时，出现桥接环。优选的桥是1或2个碳原子。应当注意的是，桥总是将单环转化为二环。当环为桥接的，针对该环所述的取代基也存在于桥上。
术语“芳基”是指在环部分上具有6至12碳原子的单环或二环芳族烃基，诸如苯基和萘基，其各自可被取代。
因此，在式I化合物中，术语“环烷基”包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环辛基等，以及下列环系统：
等，其可任选在环中任意可用的原子上进行取代。优选的环烷基包括环丙基、环戊基、环己基和
术语“卤代”或“卤素”是指氯、溴、氟和碘。
术语“卤代烷基”是指具有一个或多个卤素取代基的取代的烷基。例如，“卤代烷基”包括一氟甲基、二氟甲基和三氟甲基。
术语“卤代烷氧基”意指具有一个或多个卤素取代基的烷氧基。例如，“卤代烷氧基”包括OCF3。
因此，芳基基团的实例包括：
(芴基)等，其可任选地在任意可用的碳原子或氮原子上进行取代。优选的芳基为任选取代的苯基。
术语“杂环(heterocycle)”、“杂环烷基(heterocycloalkyl)”、“杂环的(heterocyclo或heterocyclic)”或“杂环基(heterocyclyl)”可互换使用，并且是指取代的和未取代的3-至7-元单环基团、7-至11-元二环基团和10-至15-元三环基团，其中至少一个环具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有杂原子的环优选具有选自O、S和N的1、2或3个杂原子。含有杂原子的此类基团的每个环可含有一个或两个氧原子或硫原子和/或1至4个氮原子，条件是各环的杂原子总数为4个或更少，进一步的条件是该环含有至少一个碳原子。所述氮原子和硫原子可任选地被氧化且氮原子可任选地被季铵化。包括二环和三环基团的稠合环可仅含有碳原子，且其可为饱和的、部分饱和的或完全不饱和的。杂环基团可连接至任意可用的氮原子或碳原子上。本申请使用的术语“杂环”包括如下定义的“杂芳基”。
除了下文所述杂芳基之外，示例性单环杂环基包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、氧杂环丁烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基(2-oxopyrrolodinyl)、2-氧代氮杂环庚三烯基(2-oxoazepinyl)、氮杂基(azepinyl)、1-吡啶酮基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1,3-二氧杂环戊烷和四氢-1,1-二氧代噻吩基等。示例性二环杂环基团包括奎宁环基。其它单环杂环基包括
术语“杂芳基”是指取代的和未取代的芳族5-或6-元单环基团，9-或10-元二环基团和11-至14-元三环基团，其在至少一个环上具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有杂原子的环优选具有1、2或3个选自O、S和N的杂原子。含由杂原子的杂芳基中的每个环可含有一个或两个氧原子或硫原子和/或1至4个氮原子，条件是各环中的杂原子总数为4个或更少，且各环具有至少一个碳原子。包括二环和三环基团的稠合环可仅含有碳原子，且其可为饱和的、部分饱和的或不饱和的。所述氮原子和硫原子可任选地被氧化，且氮原子可任选地被季铵化。二环或三环的杂芳基必须包含至少一个完全的芳族环，但其它一个或多个稠合环可为芳族的或非芳族的。所述杂芳基可连接至任意环中任意可用的氮原子或碳原子上。当化合价允许时，如果所述其它环为环烷基或杂环，其另外任选地取代有＝O(氧代)。
示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基等。
示例性二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基、四氢喹啉基等。
示例性三环杂芳基包括咔唑基、苯并吲哚基、菲咯啉基(phenanthrollinyl)、吖啶基、菲啶基、呫吨基等
在式I化合物中，优选的杂芳基包括
等，其可任选在任意可用的碳原子或氮原子上取代。
除非另有指明，否则当提及到具体命名的芳基(例如，苯基)、环烷基(例如，环己基)、杂环(例如，吡咯烷基、哌啶基和吗啉基)或杂芳基(例如，四唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基和呋喃基)时，其意欲包括具有0至3个，优选0至2个取代基的环，适用时，所述取代基选自上文针对芳基、环烷基、杂环和/或杂芳基所述的那些。
术语“碳环基”或“碳环的”是指饱和或不饱和的单环或二环，其中所有环的所有原子均为碳。因此，该术语包括环烷基和芳基环。单环碳环具有3至6个环原子，更通常具有5或6个环原子。二环碳环具有7至12个环原子，(例如，排列为二环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统)或9或10个环原子(排列为二环[5,6]或[6,6]系统)。单环碳环和二环碳环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、苯基和萘基。所述碳环可被取代，在该情况下取代基选自上文针对环烷基和芳基所述的那些。
术语“杂原子”应包括氧、硫和氮。
本申请使用的术语“不饱和的”是指环或基团，该环或基团可为完全不饱和的或部分不饱和的。
在整个说明书中，本领域技术人员可选择基团及其取代基以得到稳定的部分和化合物，且所述化合物可用作药学上可接受的化合物和/或制备药学上可接受的化合物的中间体化合物。
式I化合物可以游离(未电离)形式存在或可形成也在本发明范围内的盐。除非另有指明，否则提及到本发明化合物应被理解为包括游离形式及其盐。术语“盐”表示与无机的和/或有机的酸和碱形成的酸式盐和/或碱式盐。此外，如当式I化合物含有碱性部分(诸如胺或吡啶或咪唑环)和酸性部分(诸如羧酸)时，术语“盐”可包括两性离子(内盐)。药学上可接受的(即无毒的生理学上可接受的)盐是优选的，例如可接受的金属盐和胺盐，其中阳离子不显著促进所述盐的毒性或生物学活性。然而，其它盐可用于例如可在制备过程中使用的分离或纯化步骤，且因此包括在本发明的范围内。式I化合物的盐可通过例如以下方法来形成：使式I化合物与一定量(诸如等量)的酸或碱，在介质(诸如盐在其中析出的介质)中或在含水介质中反应，然后进行冻干。
示例性酸加成盐包括乙酸盐(诸如与乙酸或三卤代乙酸(例如三氟乙酸)形成的盐)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐(digluconate)、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐(glycerophosphate)、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与氢溴酸形成)、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐(与马来酸形成)、甲磺酸盐(与甲磺酸形成)、萘-2-磺酸盐、烟酸盐(nicotinate)、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(诸如与硫酸形成的那些)、磺酸盐(诸如本申请提及的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonates)诸如甲苯磺酸盐(tosylates)、十一烷酸盐等。
示例性碱加成盐包括铵盐；碱金属盐，诸如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐和镁盐；钡盐、锌盐和铝盐；与有机碱(例如，有机胺)形成的盐，诸如三烷基胺(诸如三乙胺)、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺、N,N′-二苄基乙二胺、去氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、二环己胺或类似的药学上可接受的胺；及与氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。碱性含氮基团可用以下试剂来季铵化：诸如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯、溴和碘化物)、硫酸二烷基酯(例如，硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯、溴和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基溴化物)及其它试剂。优选的盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
本申请中的短语“药学上可接受的”是指这样的化合物、物质、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内，适合与人类和动物的组织接触，而没有额外的毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，且与合理利益/风险比相称。
本申请中使用的“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸盐或碱盐修饰。药学上可接受的盐的实例包括，但不限于，碱性基团(诸如胺)的无机或有机酸式盐；以及酸性基团(诸如羧酸)的碱盐或有机盐。药学上可接受的盐包括所形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如，由无毒无机酸或有机酸形成的。例如，此类常规无毒盐包括由无机酸衍生的盐，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；以及由有机酸制得的盐，诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羟乙磺酸等。
本发明的药学上可接受的盐可从含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规的化学方法合成。通常，此类盐可通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的合适的碱或酸在水或有机溶剂或在这两者的混合物中反应进行制备；通常，非水介质如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的列表可在Remington's PharmaceuticalSciences,18th Edition,Mack Publishing Company,Easton,PA(1990)中找到，通过引用的方式将其公开内容全部并入本申请。
本发明化合物的所有立体异构体都是被考虑的，无论是呈以混合物或纯的或基本上纯的形式。立体异构体可包括通过拥有一个或多个手性原子作为光学异构体的化合物，以及包括借助于对一个或多个键有限转动的优点作为光学异构体的化合物(阻转异构体)。本发明化合物的定义涵盖所有可能的立体异构体及其混合物。尤其特别涵盖外消旋形式和具有指定活性的分离的光学异构体。外消旋形式可通过物理方法拆分，例如，分步结晶、非对映体衍生物的分离或结晶，或通过手性柱色谱法分离。单一光学异构体可通过常规方法由外消旋体获得，所述常规方法例如，与光学活性的酸形成盐，随后结晶。
本发明化合物意欲包括出现在本发明化合物中的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。作为一般实例且非限制性地，氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括13C和14C。同位素标记的本发明化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过与本申请所述方法相似的方法，使用适当同位素标记的试剂替代在其它情况下所使用的未标记试剂来制备。
本发明还包括本发明化合物的前药和溶剂化物。术语“前药”表示这样的化合物，给予受试者后，所述化合物通过代谢过程或化学过程经历化学转化，从而得到式I化合物和/或其盐和/或溶剂化物。可在体内转化以得到生物活性物质(即式I化合物)的任何化合物是在本发明的范围和精神内的前药。例如，含有羧基的化合物可形成作为前药的生理上可水解的酯，其通过在体内水解得到式I化合物本身。此类前药优选口服给药，这是因为水解在许多情况下主要在消化酶的影响下发生。当酯本身具有活性时或在当水解发生在血液中的情况下，可使用肠胃外给药。式I化合物的生理上可水解的酯的实例包括C1-6烷基苄基酯、4-甲氧基苄基酯、茚满基酯、邻苯二甲酰基酯、甲氧基甲酯、C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基酯(例如，乙酰氧基甲酯、特戊酰基氧基甲酯或丙酰基氧基甲酯)、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基酯(例如，甲氧基羰基-氧基甲酯或乙氧基羰基氧基甲酯)、甘氨酰基氧基甲酯、苯基甘氨酰基氧基甲酯、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲酯和例如在青霉素和头孢菌素领域中使用的其它公知的生理学上可水解的酯。此类酯可通过本领域已知的常规技术制备。
多种形式的前药是本领域公知的。此类前药衍生物的实例请参见：
a)Bundgaard,H.,ed.,Design of Prodrugs,Elsevier(1985),and Widder,K.etal.,eds.,Methods in Enzymology,112:309-396,Academic Press(1985)；
b)Bundgaard,H.,Chapter 5,"Design and Application of Prodrugs",Krosgaard-Larsen,P.et al.,eds.,A Textbook of Drug Design and Development,pp.113-191,Harwood Academic Publishers(1991)；and
c)Bundgaard,H.,Adv.Drug Deliv.Rev.,8:1-38(1992),
通过引用的方式将其各自并入本申请。
式I化合物及其盐可以其互变异构形式存在，其中氢原子被转移到分子的其它部分，且分子的原子之间的化学键因此发生重排。应当理解的是，所有互变异构体形式，只要它们存在，就包括在本发明中。此外，本发明化合物可具有反式和顺式异构体。
还应当理解的是，式I化合物的溶剂化物(例如，水合物)也在本发明范围内。溶剂化方法通常是本领域公知的。
实用性
本发明化合物调节IL-23刺激和IFNα刺激的细胞功能，包括基因转录。可通过本发明化合物调节的其它类型的细胞功能包括，但不限于，IL-12刺激的响应。
因此，式I化合物通过作用于Tyk2以介导信号转导在治疗与IL-23或IFNα的功能的调节并且具体为IL-23、IL-12或IFNα的功能的选择性抑制相关的病症中具有实用性。此类病症包括IL-23-、IL-12-或IFNα相关的疾病，其中致病机制由这些细胞因子介导。
本申请所用的术语“治疗("treating"或"treatment")”包括治疗哺乳动物，特别是人类的疾病状态，并且包括：(a)预防或延迟哺乳动物中疾病状态的发生，具体而言，当该哺乳动物易患该疾病状态但尚未被诊断为患有该疾病状态时；(b)抑制该疾病状态，即，阻止其发展；和/或(c)实现症状或疾病状态的完全或部分减小，和/或缓解、改善、减轻或治愈该疾病或病症和/或其症状。
鉴于式I化合物作为IL-23、IL-12和IFNα刺激的细胞响应的调节剂的活性，式I化合物可用于治疗IL-23、IL-12或IFNα相关的疾病，所述疾病分别包括，但不限于，炎性疾病诸如克罗恩病、溃疡性结肠炎、哮喘、移植物抗宿主病、同种异体移植排斥、慢性阻塞性肺疾病；自身免疫疾病诸如格雷夫斯病、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、狼疮性肾炎、盘状红斑狼疮、牛皮癣；自身炎症性疾病，包括CAPS、TRAPS、FMF、成人发作性斯蒂尔病、全身发作性幼年特发性关节炎、痛风、痛风性关节炎；代谢性疾病、包括2型糖尿病、动脉粥样硬化、心肌梗死；破坏性骨病，诸如骨吸收疾病、骨关节炎、骨质疏松症、多发性骨髓瘤相关性骨病；增殖性疾病，诸如急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病；血管生成障碍，诸如血管生成障碍，包括实体瘤、眼部新血管生成和婴儿血管瘤；感染性疾病，诸如败血症、感染性休克和志贺菌病；神经变性疾病，诸如阿尔茨海默病、帕金森病、脑缺血或由创伤损伤引起的神经变性疾病；肿瘤疾病和病毒疾病，诸如黑色素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤，及HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS。
更具体地说，可用本发明化合物治疗的具体病症或疾病包括治疗，但不限于，胰腺炎(急性或慢性)、哮喘、过敏症、成人呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性肺病、肾小球肾炎、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、皮肤狼疮、狼疮性肾炎、盘状红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、自身免疫性胃炎、糖尿病、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、特应性皮炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、多发性硬化、炎性肠病、溃疡性结肠炎、克罗恩病、牛皮癣、移植物抗宿主病、内毒素炎引起的炎症反应、结核病、动脉粥样硬化、肌肉变性、恶病质、牛皮癣性关节、莱特尔氏综合征、痛风、创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、胰腺β-细胞病；特征在于大量中性粒细胞浸润的疾病；类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和其它关节炎病症、脑型疟、慢性肺部炎性疾病、硅肺、肺结节病、骨吸收病、同种异体移植排斥、发烧和由感染所致的肌痛、感染继发性恶病质、瘢痕瘤形成、瘢痕组织形成、溃疡性结肠炎、热症(pyresis)、流行性感冒、骨质疏松症、骨关节炎、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、转移性黑素瘤、卡波西肉瘤、多发性骨髓瘤、败血症、感染性休克和志贺菌病；阿尔茨海默病、帕金森病、脑缺血或由创伤性损伤引起的神经变性疾病；血管生成疾病，包括实体瘤、眼部新血管生成和婴儿血管瘤；病毒疾病，包括急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎、AIDS、ARC或恶性肿瘤和疱疹；中风、心肌缺血、中风心脏病发作中的缺血、器官缺氧(organ hyposia)[此处应为缺氧(hypoxia)]、血管增生、心脏和肾脏再灌注损伤、血栓形成、心脏肥大、凝血酶诱导的血小板聚集、内毒素血症和/或中毒性休克综合征、与前列腺素内过氧化酶合成酶-2相关的病症和寻常性天疱疮。优选的治疗方法是其中病症选自克罗恩病、溃疡性结肠炎、移植排斥、类风湿关节炎、牛皮癣、强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎和寻常性天疱疮的那些。可替代的优选的治疗方法是其中病症选自缺血再灌注损伤(包括由中风引起的心肌缺血再灌注损伤和由心肌梗塞引起的脑缺血再灌注损伤)的那些。另一种优选的治疗方法是其中所述病症是多发性骨髓瘤的方法。
当在本申请中使用术语“IL-23、IL-12或IFNα相关病症”或“IL-23、IL-12或IFNα相关疾病或病症”时，每个意欲涵盖上文所鉴别的所有病症(如同再详细重复一遍)，以及受IL-23、IL-12或IFNα影响的任何其它病症。
因此，本发明提供了治疗此类病症的方法，其包括向有此需要的受试者给予治疗有效量的至少一种式I化合物或其盐。“治疗有效量”意欲包括当单独或组合给药时有效抑制IL-23、IL-12或IFNα功能和/或治疗疾病的本发明化合物的量。
治疗IL-23、IL-12或IFNα相关病症的方法可包括单独或与彼此和/或可用于治疗此类病症的其它合适的治疗剂组合给予式I化合物。因此，“治疗有效量”还意欲包括有效抑制IL-23、IL-12或IFNα功能和/或治疗与IL-23，IL-12或IFNα相关疾病的要求保护的化合物的组合的量。
此类其它治疗剂的示例包括皮质类固醇、咯利普兰(rolipram)、卡弗他丁(calphostin)、细胞因子抑制性抗炎药(CSAID)、白介素-10、糖皮质激素、水杨酸盐、一氧化氮和其它免疫抑制剂；核转位抑制剂，诸如脱氧精胍菌素(DSG)；非甾体抗炎药(NSAID)，诸如布洛芬、塞来考昔和罗非考昔；类固醇，诸如泼尼松或地塞米松；抗病毒剂，诸如阿巴卡韦；抗增殖剂，诸如甲氨喋呤、来氟米特、FK506(他克莫司，)；抗疟药，诸如羟氯喹；细胞毒性药物，诸如硫唑嘌呤(azathiprine)和环磷酰胺；TNF-α抑制剂，诸如替尼达普，抗-TNF抗体或可溶性TNF受体和雷帕霉素(西罗莫司或)或其衍生物。
上述其它治疗剂，当与本发明化合物组合使用时，可例如以Physicians'DeskReference(PDR)中所指示的量或由本领域普通技术人员以其它方式确定的量使用。在本发明的方法中，此类其它治疗剂可在本发明化合物之前、与其同时或在其之后给药。如上文所述，本发明还提供了药物组合物，其能够通过抑制Tyk2介导的信号转导治疗IL-23、IL-12或IFNα相关病症(包括IL-23、IL-12或IFNα介导的疾病)。
本发明组合物可含有如上所述的其它治疗剂，并且可例如通过采用常规固体或液体媒介物或稀释剂，以及适于期望给药模式的类型的药物添加剂(例如，赋形剂，粘合剂、防腐剂、稳定剂、矫味剂等)根据技术(诸如药物制剂领域公知的技术)来配制。
因此，本发明进一步包括组合物，其包含一种或多种式I化合物和药学上可接受的载体。
“药学上可接受的载体”是指本领域中普遍接受的用于向动物(具体为哺乳动物)递送生物活性剂的介质。根据本领域普通技术人员范围内的多个因素配制药学上可接受的载体。这些包括但不限于所配制的活性剂的类型和性质；将向其给予含有药剂的组合物的受试者；组合物的预定给药途径；以及所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质，以及各种固体和半固体剂型。除活性剂之外，此类载体可包括多种不同的成分和添加剂，出于本领域普通技术人员公知的原因，此类其它成分包括在制剂中，例如，活性剂、粘合剂的稳定化等。合适的药学上可接受的载体和涉及它们的选择的因素的描述可见于多个容易获得的来源，诸如，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences,17thEdition(1985)，通过引用的方式将其整体并入本申请。
式I化合物可通过任何适于待治疗疾病的手段来给药，这可取决于位点特异性治疗的需要或待递送药物的量。局部给药通常优选用于皮肤相关疾病，而全身性治疗优选用于癌性或癌前疾病，尽管其它递送模式是可预期的。例如，该化合物可口服递送，诸如以片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末剂或液体制剂(包括糖浆剂)的形式；局部递送，诸如以溶液、悬浮液、凝胶或软膏的形式；舌下递送；含服递送：肠胃外递送，诸如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如，如无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液)；经鼻递送，诸如通过吸入喷雾；局部递送，诸如以乳膏或软膏的形式；经直肠递送，诸如以栓剂的形式；或脂质体递送。可给予含有无毒的、药学上可接受的媒介物或稀释剂的剂量单位制剂。该化合物可以适于立即释放或延长释放的形式给药。立即释放或延长释放可用合适的药物组合物来实现，或者特别是在延长释放的情况下，用装置诸如皮下植入物或渗透泵来实现。
用于局部给药的示例性组合物包括局部载体，诸如(用聚乙烯凝胶化的矿物油)。
用于口服给药的示例性组合物包括悬浮液，其可含有：例如，用于赋予体积的微晶纤维素，作为悬浮剂的海藻酸或海藻酸钠，作为粘度增强剂的甲基纤维素，和增甜剂或矫味剂诸如本领域已知的那些；和立即释放片剂，其可含有：例如，微晶纤维素、磷酸二钙、淀粉、硬脂酸镁和/或乳糖和/或其它赋形剂、粘合剂、增容剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂诸如本领域已知的那些。本发明化合物也可通过舌下和/或含服给药口服递送，例如，用模制、压缩或冷冻干燥的片剂。示例性组合物可包括快速溶解的稀释剂，诸如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或环糊精。还包含在此类制剂可为高分子量赋形剂诸如纤维素或聚乙二醇(PEG)；辅助粘膜粘附的赋形剂，诸如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(SCMC)和/或马来酸酐共聚物(例如，)；和用于控制释放的试剂，诸如聚丙烯共聚物(例如，CARBOPOL)。还可加入润滑剂、助流剂、矫味剂、着色剂和稳定剂以易于制造和使用。
用于鼻气雾剂或吸入给药的示例性组合物包括这样的溶液，其可含有例如苄醇或其它合适的防腐剂、吸收促进剂以提高吸收和/或生物利用度，和/或其它增溶剂或分散剂，诸如本领域已知的那些。
用于肠胃外给药的示例性组合物包括可注射溶液或悬浮液，其可含有例如合适的无毒、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂，诸如甘露醇、1,3-丁二醇、水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液或其它合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂(包括合成的单或二甘油酯)，和脂肪酸(包括油酸)。
用于直肠给药的示例性组合物包括栓剂，其可含有例如合适的无刺激性赋形剂，诸如可可脂、合成性甘油酯或聚乙二醇，它们在常温是固体，但在直肠腔中液化和/或溶解释放药物。
治疗有效量的本发明化合物可由本领域普通技术人员确定，并且包括用于哺乳动物的示例性剂量：约0.05至1000mg活性化合物/kg体重/天；1-1000mg活性化合物/kg体重/天；1-50mg活性化合物/kg体重/天；5-250mg活性化合物/kg体重/天；250-1000mg活性化合物/kg体重/天，其可以单一剂量形式或以个别分开的剂量形式给药，诸如每天1至4次。应当理解的是，对于任何特定受试者的具体剂量水平和剂量频率可以变化，并且将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用时间，受试者的物种、年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食，给药模式和时间，排泄速率，药物组合，以及具体病症的严重度。优选用于治疗的受试者包括动物，最优选哺乳动物物种诸如人，以及家畜诸如犬、猫、马等。因此，当在本申请中使用术语“患者”时，该术语意欲包括所有受IL-23、IL-12和/或IFNα介导的功能的调节影响的受试者，最优选哺乳动物物种。
生物学测定
探针置换测定
如下进行探针置换测定：在385孔板中，在室温将2.5nM受试化合物与重组表达His-标签的蛋白质(对应于人类Tyk2的氨基酸575-869)(序列示于下文)、40nM((R)-N-(1-(3-(8-甲基-5-(甲基氨基)-8H-咪唑并[4,5-d]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯基)乙基)-2-([3H]甲基磺酰基)苯甲酰胺)(制备述于下文)和80μg/mL铜His-标签闪烁迫近测定珠粒(Perkin Elmer,Catalog#RPNQ0095)在含有100μg/mL牛血清白蛋白和5％DMSO的50mMHEPES,pH 7.5中温育30分钟。然后通过闪烁计数定量结合至Tyk2的放射标记的探针(制备述于下文)，并通过由与无抑制剂(0％抑制)或无Tyk2(100％抑制)的孔比较来计算受试化合物的抑制作用。IC50值定义为使放射标记的探针结合抑制50％时所需的受试化合物的浓度。
重组的Hig-标签的Tyk2的蛋白质序列(575-869)：
MGSSHHHHHH SSGETVRFQG HMNLSQLSFH RVDQKEITQL SHLGQGTRTN VYEGRLRVEGSGDPEEGKMDDEDPLVPGRD RGQELRVVLK VLDPSHHDIA LAFYETASLM SQVSHTHLAF VHGVCVRGPENIMVTEYVEHGPLDVWLRRE RGHVPMAWKM VVAQQLASAL SYLENKNLVH GNVCGRNILL ARLGLAEGTSPFIKLSDPGVGLGALSREER VERIPWLAPE CLPGGANSLS TAMDKWGFGA TLLEICFDGE APLQSRSPSEKEHFYQRQHRLPEPSCPQLA TLTSQCLTYE PTQRPSFRTI LRDLTRL
如下文所述进行放射标记的探针(R)-N-(1-(3-(8-甲基-5-(甲基氨基)-8H-咪唑并[4,5-d]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯基)乙基)-2-([3H]甲基磺酰基)苯甲酰胺的制备：
2-([3H]甲基磺酰基)苯甲酸：将2-巯基苯甲酸(2.3mg,0.015mmol)和碳酸铯(2mg,0.006mmol)加至5mL圆底烧瓶中。将烧瓶连接至配有排气口的玻璃真空管线并伴随机械搅拌引入无水DMF(0.5mL)。将一安瓿氚代碘甲烷(200mCi,Perkin-Elmer lot 3643419)加至反应烧瓶中并在室温(rt)维持搅拌3h。通过用真正标准(authentic standard)比较使用放射计量检测进行过程中HPLC(In-process HPLC)分析指示80％转化成期望产物。未经纯化，使粗产物与预先溶于CH2Cl2(1mL)中的mCPBA(10mg,0.058mmol)在室温伴随搅拌反应。将反应混合物搅拌7h并加入额外的mCPBA(10mg,0.058mmol)。将反应混合物搅拌约24h且HPLC分析指示35-40％转化成期望的磺酸盐产物。通过半制备型HPLC(Luna 5μm C18((10X250cm)；A:MeOH/H2O＝15/85(0.1％TFA)；B:MeOH；270nm；0-8min 0％B 1ml/min；8-10min 0％B 1-3ml/min；10-55min 0％B 3ml/min；55-65min 0-10％B 3ml/min；65-75min 10-50％B 3ml/min；75-80min 50-100％B 3ml/min)纯化粗产物，得到81mCi(40％放射化学产率)2-([3H]甲基磺酰基)苯甲酸产物，该产物通过与真正标准进行HPLC共洗脱来鉴别。通过HPLC测量放射化学纯度为99％(Luna5μC18(4.6X150cm)；A:H2O(0.1％TFA)；B:MeOH；1.2ml/min；270nm；0-10min 20％B；10-15min 20-100％B；15-25min 100％B)。将产物溶于无水乙腈中，得到最终溶液活度为5.8mCi/mL。
(R)-N-(1-(3-(8-甲基-5-(甲基氨基)-8H-咪唑并[4,5-d]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯基)乙基)-2-([3H]甲基磺酰基)苯甲酰胺：将2-([3H]甲基磺酰基)苯甲酸(23.2mCi)在乙腈中的溶液加至5mL圆底烧瓶中，然后将圆底烧瓶连接至真空管线并小心地蒸发至干。将溶于无水DMF(1.5mL)中的(R)-2-(3-(1-氨基乙基)苯基)-N,8-二甲基-8H-咪唑并[4,5-d]噻唑并[5,4-b]吡啶-5-胺(如WO 2004/106293和Dyckman et al.,Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters,383-386(2011)中所述制备)(1.1mg,0.0033mmol)和PyBOP(2mg,0.0053mmol)加至烧瓶中，接着加入N,N-二异丙基乙基胺(0.010mL)。将所得澄清溶液在室温搅拌18h。通过与非放射标记的(R)-N-(1-(3-(8-甲基-5-(甲基氨基)-8H-咪唑并[4,5-d]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)苯基)乙基)-2-(甲基磺酰基)苯甲酰胺的样品进行保留时间比较，HPLC分析(Luna 5μC18(4.6X150cm)；A:H2O(0.1％TFA)；B:MeOH；1.2ml/min；335nm；0-20min 50％B；20-25min50-100％B；25-30min 100％B)指示约20％转化成期望产物。通过半制备型HPLC(Luna 5μC18(10X250cm)；A:MeOH/H2O＝50/50(0.1％TFA)；B:MeOH；335nm；0-40min 0％B 3ml/min；40-45min 0-100％B 3ml/min)纯化粗反应混合物。再次进行常规纯化，得到总计1.7mCi(7％放射化学产率)放射化学纯度为99.9％的期望产物。使用氚代产物的质谱分析(m/z M+H 527.33)确定在80.6Ci/mmol的比放射性(specific activity)。
探针置换数据
Kit225T细胞测定
将具有稳定融合的STAT依赖性荧光素酶受体报道蛋白的Kit225T细胞置于含有10％经热灭活的FBS(GIBCO)和100U/mL PenStrep(GIBCO)的RPMI(GIBCO)。然后用20ng/mL人重组IL-23或200U/mL人重组IFNα(PBL InterferonSource)将细胞刺激5-6小时。根据厂商说明书使用荧光素酶测定系统测量荧光素酶表达。通过与0％抑制的无抑制剂对照孔和100％抑制的未经刺激对照孔进行比较计算抑制数据。产生剂量响应曲线以确定抑制50％细胞响应时所需的浓度(IC50)，如通过非线性回归分析所推导。
Kit225 T细胞抑制数据
制备方法
本发明化合物可通过有机化学领域技术人员可用的多种方法来合成。用于制备本发明化合物的一般合成方案如下文所述。这些方案是说明性的，并不意在限制本领域技术人员可用于制备本申请公开的化合物的可能技术。制备本发明化合物的不同方法对于本领域技术人员将是显而易见的。另外，合成中的各步骤可以交替次序进行，以得到所需的一种或多种化合物。
通过一般方案中所述的方法制备的本发明化合物的实例在下文所述制备和实施例部分中给出。几种所述化合物是手性的，一些被制备成外消旋混合物，而另一些被制备成单一对映异构体。在每种情况下，纯手性实施例的制备，或相反对映异构体的制备，可通过本领域技术人员已知的技术来进行。例如，纯手性化合物可通过由手性相制备型HPLC分离外消旋产物来制备。可选择地，实施例化合物可通过已知方法得到对映异构体富集产物来制备。这些包括，但不限于，手性助剂官能团掺入其中用于控制转换的非对映异构体选择性的外消旋中间体，其经裂解手性助剂后得到对映体富集的产物。
方案1
式(I)化合物可根据方案1制备。用对甲氧基苄基保护的胺(R1NHPMB)处理咪唑并哒嗪衍生物(1)(WO 2009/100375)得到酯2。将后者水解成酸3，随后通过标准偶联反应转化成酰4。进行通过催化剂诸如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)/XantPhos和乙酸钯(II)/BrettPhos促进的4与A的Buchwald反应，得到5。从5除去PMB保护基团形成化合物(I)。可选择地，可用2与A进行Buchwald反应得到中间体6，然后通过水解将其转换成化合物(I)，接着形成酰胺和脱保护。
方案2
式(II)化合物可根据方案2制备。咪唑并哒嗪衍生物(1)(WO 2009/100375)与对甲氧基苄基保护的羟基乙基胺(HOCH2CH2NHPMB)反应得到中间体8。用NBS处理8得到溴咪唑并哒嗪9，然后用催化剂诸如[1,1'-联萘]-2-基二叔丁基膦/乙酸钯(II)将其环化形成三环化合物10。可通过水合和随后的酰胺形成将化合物10转化成酰胺11。进行通过催化剂诸如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)/XantPhos和乙酸钯(II)/BrettPhos促进的11与A的Buchwald反应，接着进行脱保护步骤，得到化合物(II)。可选择地，用10和A进行Buchwald反应得到13，然后通过水解、酰胺形成偶联和脱保护的序列将其转换成化合物(II)。
方案3
中间体A可由15制备(方案3)。化合物15可以多种方式进行N-(环)烷基化或(杂)芳基化得到16。其可与(环)烷基卤化物、(环)烷基甲苯磺酸酯、(环)烷基甲磺酸酯或(杂)芳基卤化物在碱诸如碳酸钾、碳酸铯和氢化钠存在下进行N-(环)烷基化或(杂)芳基化。其可与硼酸或硼酸酯在乙酸铜(II)和吡啶或2,2’-联吡啶存在下进行N-(环)烷基化或(杂)芳基化。N-(杂)芳基化还可用(杂)芳基卤化物、碘化亚铜(I)和N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺实现。然后，可使用由W的官能性确定的方法将16转化成A。W可为NH2(其不需要转换成A)、经保护的胺诸如NHBoc和NHCbz、NO2、CO2R和卤化物(Cl、Br和I)。
方案4
当结构A中的X、Y、Z均等于CH时，3-氨基-1-取代的吡啶-2(1H)-酮(A’)还可由市售的2-氧代-2H-吡喃-3-甲酸甲酯(17)通过方案4中所示的路线制备。用伯胺(R3NH2)处理17得到吡啶酮甲酸酯18，将其水解成酸19。然后经由Curtius重排从19得到A’，接着除去Boc基团。
实施例
式(I)化合物和用于制备式(I)化合物的中间体，可使用以下实施例和相关操作中所示的方法制备。这些实施例中使用的方法和条件，以及这些实施例中制备的实际化合物，并不意在是限制性的，而是意在说明如何制备式(I)化合物。这些实施例中使用的起始物质和试剂，当不通过本申请所述的方法制备时，一般是市售的，或者化学文献中报道的，或者可通过使用化学文献中描述的方法制备。
在给定的实施例中，短语“干燥并浓缩”通常是指经硫酸钠或硫酸镁干燥在有机溶剂中的溶液，接着过滤并从滤液中除去溶剂(通常在减压下并在适于所制备物质的稳定性的温度)。如下进行柱色谱：用预填装的硅胶筒，使用Isco中压色谱装置(TeledyneCorporation)，用所指示的溶剂或溶剂混合物洗脱。如下进行制备型高效液相色色谱(HPLC)：使用具有适于定量所要分离物质的大小的反相柱(Waters Sunfire C18,WatersXbridge C18,Axia C18,YMC S5ODS等)，通常用增加浓度的甲醇/水或乙腈/水的梯度洗脱，其还含有0.05％或0.1％三氟乙酸或10mM乙酸铵，使用适于柱大小和所要实现分析的洗脱速率。使用ChemDraw Ultra,version 9.0.5(CambridgeSoft)确定化学名称。使用下列缩写：
NaHCO3(aq)＝饱和碳酸氢钠水溶液
盐水＝饱和氯化钠水溶液
DCM＝二氯甲烷
DIEA＝N,N-二异丙基乙基胺
DMAP＝4-(N,N-二甲基氨基)吡啶
DMF＝N,N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
EDC＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOAc＝乙酸乙酯
HOAT＝1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBT＝1-羟基苯并三唑水合物
rt＝环境室温(通常为约20-25℃)
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
中间体4a
6-氯-N-(1-氰基环丙基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯
将8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(WO 2009/100375)(5g,16.42mmol)、1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基甲胺(3.23g,21.34mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(5.74ml,32.8mmol)于1,4-二噁烷(30ml)中的混合物在90℃加热5h。真空除去挥发物。残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤，并经无水MgSO4干燥。通过ISCO(330g硅胶,固体上样,20-40％乙酸乙酯/己烷)分离出期望产物6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(6.10g,16.27mmol,99％产率)，其为淡黄色固体。
步骤2：6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸
在室温，向6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(4.0g,10.67mmol)于四氢呋喃(66mL)和甲醇(22mL)中的溶液中加入氢氧化锂水合物(1.791g,42.7mmol)于水(20mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌2h，然后真空浓缩至体积为约20mL。将残余物用饱和1N HCl溶液酸化至pH 4-5。通过抽吸过滤收集呈白色固体形式的析出产物6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(3.59g,10.35mmol,97％产率)并经真空干燥。
步骤3：6-氯-N-(1-氰基环丙基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(4a)
将6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(1.00g,2.88mmol)、1-氨基环丙基腈,HCl(0.462g,3.89mmol)、BOP(1.658g,3.75mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(2.015mL,11.54mmol)于DMF(15mL)中混合物在50℃搅拌3h。混合物用乙酸乙酯(160mL)稀释，用水(3x30mL)和盐水(30mL)洗涤，并经无水MgSO4干燥。通过ISCO(80g硅胶,固体上样,1-3％MeOH/二氯甲烷)分离出期望产物6-氯-N-(1-氰基环丙基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(1.08g,2.63mmol,91％产率)，其为白色固体。
根据针对制备4a所述的操作制备下列中间体(4b-t)(图1)。
图1
图1(续)
中间体4u
6-氯-N-(反式-2-氟环丙基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：(反式-2-氟环丙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温，向反式-2-氟环丙基甲酸(0.150g,1.441mmol)于无水叔丁基OH(7mL)中的溶液叠氮磷酸二苯酯(diphenyl phosphorazidate)(0.342ml,1.585mmol)，接着加入三乙胺(0.261ml,1.873mmol)。将混合物回流加热16h。真空除去挥发物。残余物用二氯甲烷(60mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤，并经无水干燥MgSO4。真空除去溶剂后，残余物经受ISCO(24g硅胶,0-20％乙酸乙酯/己烷)得到期望产物(反式-2-氟环丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.123g,0.702mmol,48.7％产率)，其为白色固体。
步骤2：反式-2-氟环丙胺,TFA
在0℃，向(反式-2-氟环丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.123g,0.702mmol)于二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入TFA(2mL,26.0mmol)。将混合物在室温搅拌1h。真空除去挥发物得到期望产物反式-2-氟环丙胺,TFA(0.132g,0.698mmol,99％产率)，其为蜡状固体。
步骤3：6-氯-N-(反式-2-氟环丙基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(4u)
将6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(0.210g,0.606mmol)、BOP(0.268g,0.606mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.370mL,2.120mmol)于DMF(4mL)中的混合物在室温搅拌16h。然后，加入反式-2-氟环丙胺,TFA(0.132g,0.696mmol)于DMF(1mL)中的溶液。将所得混合物在室温搅拌2h，用乙酸乙酯(60mL)稀释，用水(2x20mL)和盐水(20mL)洗涤，并经无水MgSO4干燥。通过ISCO(24g硅胶,固体上样,35-70％乙酸乙酯/己烷)分离出期望产物外消旋-6-氯-N-反式-2-氟环丙基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(0.137g,0.339mmol,56.0％产率)，其为白色固体。
中间体4v
6-氯-N-(3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-N-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(0.8219g,2.370mmol)、(3-甲基氧杂环丁-3-基)甲胺,HCl(0.479g,4.74mmol)、BOP(1.363g,3.08mmol)和DIPEA(1.076ml,6.16mmol)于DMF(11.85ml)中的溶液搅拌过夜。加入水(70mL)，滤出析出物并用水洗涤，得到6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-N-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(0.9264g,2.112mmol,89％产率)，其为灰白色固体。
步骤2：6-氯-N-(3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(4v)
将6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-N-((3-甲基氧杂环丁-3-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(0.5445g,1.267mmol)于水(15.83ml)和甲醇(15.83ml)以及三氟乙酸(0.6ml,7.79mmol)中的非均质无色溶液在密封压力管中在50℃加热。1.75h后，将反应混合物冷却至室温。加入饱和Na2CO3水溶液(2mL)，将压力管密封并将反应混合物加热至75℃。加热过夜后，将反应混合物冷却至室温，真空浓缩至未干并用CH2Cl2(40mL)稀释。两相分开后，水层用CH2Cl2(40mL)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过使用以0-20％MeOH/CH2Cl2洗脱的ISCO 24g柱的快速色谱纯化。收集适当级分并真空浓缩，得到6-氯-N-(3-羟基-2-(羟基甲基)-2-甲基丙基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(0.397g,0.753mmol,59.5％产率)，其为白色泡沫状物。
中间体A1
3-氨基-5-氟-1-甲基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：5-氟-1-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮
将5-氟-3-硝基吡啶-2-醇(0.416g,2.63mmol)和碳酸钾(0.800g,5.79mmol)于DMF(6mL)中的悬浮液在室温搅拌15min，然后加入碘甲烷(0.246mL,3.95mmol)。将混合物在室温搅拌24h，用乙酸乙酯(20mL)稀释并经硅藻土过滤。真空浓缩滤液至干。将残余物溶于乙酸乙酯(80mL)中，用盐水(20mL)洗涤,并经无水MgSO4干燥。通过ISCO(40g硅胶,50-100％乙酸乙酯/己烷)分离出期望产物5-氟-1-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(0.261g,1.516mmol,57.6％产率)，其为黄色固体。
步骤2：3-氨基-5-氟-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(A1)
在室温，以一份向5-氟-1-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(260mg,1.511mmol)和氯化铵(1131mg,21.15mmol)于甲醇(12mL)和四氢呋喃(4mL)中的混合物中加入锌粉(1383mg,21.15mmol)。将混合物在室温搅拌30min，用乙酸乙酯稀释(20mL)，并经硅藻土过滤。真空浓缩滤液至干。向残余物中加入水(20mL)并用二氯甲烷(3x40mL)萃取该混合物。合并的萃取物经无水MgSO4干燥。真空除去溶剂得到期望产物3-氨基-5-氟-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(202mg,1.421mmol,94％产率)，其为黄褐色固体。
中间体A2
3-氨基-5-氟-1-(2-氟乙基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1：5-氟-1-(2-氟乙基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮
将5-氟-3-硝基吡啶-2-醇(500mg,3.16mmol)和碳酸铯(2061mg,6.33mmol)于DMF(8mL)中的悬浮液在室温搅拌10min，然后加入1-溴-2-氟乙烷(723mg,5.69mmol)。将混合物在75℃搅拌4h。检测到两种具有期望MS的产物。混合物用乙酸乙酯(15mL)稀释并经硅藻土过滤。真空浓缩滤液至干。将残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，并经无水MgSO4干燥。通过ISCO(40g硅胶,30-50％乙酸乙酯/己烷)分离出期望产物5-氟-1-(2-氟乙基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(146mg,0.715mmol,22.61％产率)，其为黄色固体。
步骤2：3-氨基-5-氟-1-(2-氟乙基)吡啶-2(1H)-酮(A2)
在室温，以一份向5-氟-1-(2-氟乙基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(146mg,0.715mmol)和氯化铵(536mg,10.01mmol)于甲醇(6mL)和四氢呋喃(2mL)中的混合物中加入锌粉(655mg,10.01mmol)。将混合物在室温搅拌30min，用乙酸乙酯(20mL)稀释，并经硅藻土过滤。真空浓缩滤液至干。向残余物中加入水(20mL)并用二氯甲烷(3x40mL)萃取该混合物。合并的萃取物经无水MgSO4干燥。真空除去溶剂得到期望产物3-氨基-5-氟-1-(2-氟乙基)吡啶-2(1H)-酮(109mg,0.626mmol,88％产率)，其为黄褐色固体。
中间体A3
3-氨基-5-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1：5-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮
将5-氟-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(0.7058g,4.46mmol)、1-氯-2-甲基丙-2-醇(1.454g,13.39mmol)、碳酸钾(1.234g,8.93mmol)和碘化钠(2.008g,13.39mmol)于DMF(22.32ml)中的溶液在压力管中加热至125℃并搅拌过夜。LCMS显示约1:1起始物质:期望产物。将反应混合物冷却至室温。加入EtOAc(150mL)，并将溶液经硅藻土过滤。滤液用盐水(40mL)洗涤，且有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过使用以20-100％EtOAc/己烷洗脱的ISCO 80g柱(固体上样)的快速色谱纯化。收集适当级分并真空浓缩，得到5-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(0.127g,0.497mmol,11.12％产率)。
步骤2：3-氨基-5-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-2(1H)-酮(A3)
在氮气下，向5-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(0.127g,0.552mmol)于甲醇(5.17ml)和四氢呋喃(1.724ml)中的均质黄色溶液中加入氯化铵(0.413g,7.72mmol)和锌(0.505g,7.72mmol)。30min后，反应混合物用EtOAc(25mL)稀释并经硅藻土过滤。真空浓缩滤液。将水(3mL)加至残余物中，并用CH2Cl2(4x30mL)萃取水层。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到3-氨基-5-氟-1-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-2(1H)-酮(0.098g,0.489mmol,89％产率)，其为棕色固体。
根据针对制备A1-3所述的操作制备下列中间体(A4-10)(图2)。
图2
中间体A11
3-氨基-1-环己基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：4-甲基苯磺酸环己酯
在0℃，将环己醇(5g,49.9mmol)于DCM(10mL)中的溶液先后用TEA(13.92mL,100mmol)、DMAP(6.10g,49.9mmol)和4-甲基苯-1-磺酰氯(9.52g,49.9mmol)慢慢处理。历时2h将反应混合物温热至室温。将溶液在DCM与水之间分配。有机层用盐水(2x50mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。通过ISCO(24g硅胶,固体上样,5-10％乙酸乙酯/石油醚)分离出期望产物4-甲基苯磺酸环己酯(6.0g,23.59mmol,47.3％产率)，其为白色固体。
步骤2：1-环己基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮
将4-甲基苯磺酸环己酯(1.815g,7.14mmol)和3-硝基吡啶-2-醇(1g,7.14mmol)于DMF(10mL)中的混合物在碳酸铯(2.326g,7.14mmol)存在下在80℃加热15h。将反应混合物冷却至室温。滤出固体，然后真空除去溶剂。残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥。通过ISCO(12g硅胶,固体上样10-50％乙酸乙酯/己烷)分离出期望产物1-环己基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(75mg,0.317mmol,4.44％产率)，其为黄色固体。
步骤3：3-氨基-1-环己基吡啶-2(1H)-酮(A11)
将1-环己基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(95mg,0.427mmol)和氯化铵(320mg,5.98mmol)的混合物溶于甲醇(3mL)和四氢呋喃(1mL)中。以一份向反应混合物中加入锌粉(391mg,5.98mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h。然后用乙酸乙酯(93mL)稀释反应混合物并经硅藻土过滤。真空浓缩滤液至干。通过ISCO(12g硅胶,固体上样,50-70％乙酸乙酯/己烷)分离出期望产物3-氨基-1-环己基吡啶-2(1H)-酮(47mg,0.244mmol,57.2％产率)，其为棕色固体。
中间体A12
3-氨基-1-(4-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1：1-(4-氟苯基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮
将3-硝基吡啶-2-醇(0.80g,5.71mmol)、(4-氟苯基)硼酸(1.198g,8.57mmol)、二乙酰氧基铜(1.556g,8.57mmol)和吡啶(7mL,87mmol)于1,4-二噁烷(24mL)中的混合物在80℃加热18h。通过经硅藻土抽吸过滤除去不溶性物质。真空浓缩滤液至干。向残余物中加入1N NaOH(20mL)和水(10mL)，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取所得混合物。合并的萃取物用盐水(30mL)洗涤并经无水MgSO4干燥。通过ISCO(80g硅胶,35-55％乙酸乙酯/己烷)分离出产物。然而，由此获得的产物掺杂有吡啶。因此，将不纯的物质溶于乙酸乙酯(150mL)中，用水(2x30mL)和盐水(30mL)洗涤，并经无水MgSO4干燥。真空除去溶剂得到期望产物1-(4-氟苯基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(0.508g,2.169mmol,38.0％产率)，其为黄色固体。
步骤2：3-氨基-1-(4-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮(A12)
在室温，以一份向1-(4-氟苯基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(0.508g,2.169mmol)和氯化铵(1.625g,30.4mmol)于甲醇(21mL)和四氢呋喃(7mL)中的混合物中加入锌粉(1.986g,30.4mmol)。将混合物在室温搅拌30min。将其用乙酸乙酯(20mL)稀释并经硅藻土过滤。真空浓缩滤液至干。向残余物中加入水(20mL)并用二氯甲烷(3x40mL)萃取该混合物。合并的萃取物经无水MgSO4干燥。真空除去溶剂得到期望产物3-氨基-1-(4-氟苯基)吡啶-2(1H)-酮(0.439g,2.150mmol,99％产率)，其为黄褐色固体。
根据针对制备A12所述的操作制备下列中间体(A13-28)(图3)。
图3
中间体A29
3-氨基-1-环丙基吡啶-2(1H)-酮
步骤1：(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯
在室温，历时5min，向3-氨基吡啶-2(1H)-酮(3.25g,29.5mmol)碳酸钠(6.26g,59.0mmol)于四氢呋喃(100mL)中混合物中加入氯甲酸苄酯(benzyl carbonochloridate)(5.27mL,36.9mmol)。将混合物在室温搅拌24h，用乙酸乙酯(150mL)稀释，并经硅藻土过滤。真空浓缩滤液至体积为约200mL，用水(40mL)洗涤，并经无水MgSO4干燥。真空浓缩该溶液至体积为约50mL。通过抽吸收集析出物质(第一批产物)，其为白色固体。真空浓缩滤液至近乎干燥。用乙醚(50mL)搅拌残余物。通过抽吸收集不溶性物质(第二批产物)，其为白色固体。将两批产物合并且在50℃真空干燥，得到期望产物(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯(5.77g,23.62mmol,80％产率)，其为白色固体。
步骤2：(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯
将(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯(0.800g,3.28mmol)、环丙基三氟硼酸钾(0.969g,6.55mmol)和乙酸铜(II)(0.625g,3.44mmol),2,2'-联吡啶(0.537g,3.44mmol)和碳酸钠(0.764g,7.21mmol)于1,2-二氯乙烷(20mL)中的混合物在70℃在空气下加热15h。反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并经硅藻土过滤。滤液进一步用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(40mL)、0.5N HCl溶液(40ml)、水(40mL)和盐水(40mL)洗涤。有机溶液经无水MgSO4干燥。通过ISCO(80g硅胶,固体上样,20-50％乙酸乙酯/己烷)分离出期望产物(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯(0.251g,0.883mmol,27.0％产率)，其为白色固体。
步骤3：3-氨基-1-环丙基吡啶-2(1H)-酮(A29)
将(1-环丙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯(251mg,0.883mmol)和10％Pd/C(65mg,0.061mmol)于MeOH(18mL)和THF(6mL)中的混合物在室温在以H2气球提供的H2下搅拌1h。通过经硅藻土抽吸过滤除去固体相。真空浓缩滤液至干，得到期望产物3-氨基-1-环丙基吡啶-2(1H)-酮(133mg,0.886mmol,100％产率)，其为白色固体。
中间体A30
3-氨基-1-环丙基-5-氟吡啶-2(1H)-酮
以与A29相同的方式制备该中间体。
中间体A30
3-氨基-3'-氟-2H-[1,2'-联吡啶]-2-酮
步骤1：3-溴-3'-氟-2H-[1,2'-联吡啶]-2-酮
将2,3-二氟吡啶(0.827g,7.18mmol),3-溴吡啶-2-醇(1.00g,5.75mmol)和碳酸铯(5.62g,17.24mmol)于NMP(20mL)中的混合物在110℃搅拌15h。将反应混合物倾入正在搅拌的乙酸乙酯(200mL)和水(40mL)的混合物中。分出水层后，将有机层用水(2x40mL)和盐水(30mL)洗涤，并经无水MgSO4干燥。通过ISCO(120g硅胶,30-70％乙酸乙酯/己烷)分离出期望产物3-溴-3'-氟-2H-[1,2'-联吡啶]-2-酮(0.332g,1.234mmol,21.47％产率)，其为白色固体。
步骤2：3-氨基-3'-氟-2H-[1,2'-联吡啶]-2-酮(A30)
将3-溴-3'-氟-2H-[1,2'-联吡啶]-2-酮(150mg,0.557mmol)、铜粉(0.477μl,0.067mmol)、L-抗坏血酸(19.64mg,0.111mmol)、(D,L)-哌啶酸(21.60mg,0.167mmol)和叠氮化钠(72.5mg,1.115mmol)于乙醇(2mL)中的混合物用氮气冲洗，然后在100℃在密封小瓶中加热16h。加入额外的叠氮化钠(60mg)，并将混合物再继续加热8h。将其用乙酸乙酯(30mL)稀释并经硅藻土过滤。真空浓缩滤液。残余物经受ISCO(12g硅胶,固体上样,60-85％乙酸乙酯/己烷)得到期望产物3-氨基-3'-氟-2H-[1,2'-联吡啶]-2-酮(63mg,0.307mmol,55.1％产率)，其为暗棕色固体。
中间体A31
3-氨基-2H-[1，2'-联吡啶]-2-酮
步骤1：(2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基甲酸苄酯
将(2-羟基吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯(1.500g,6.14mmol),2-溴吡啶(1.261g,7.98mmol)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.262mL,2.457mmol)、碘化亚铜(I)(0.234g,1.228mmol)和碳酸钾(1.698g,12.28mmol)于1,4-二噁烷(30mL)中混合物在压力管中在115℃加热12h。反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并经硅藻土过滤。滤液进一步用乙酸乙酯(125mL)稀释，用水(2x25mL)和盐水(25mL)洗涤，并经无水MgSO4干燥。通过ISCO(80g硅胶,固体上样,25-45％乙酸乙酯)分离出期望产物(2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基甲酸苄酯(1.20g,3.73mmol,60.8％产率)，其为白色固体。
步骤2：3-氨基-2H-[1,2'-联吡啶]-2-酮(A31)
将(2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基甲酸苄酯(1.19g,3.70mmol)和10％Pd/C(0.30g,0.282mmol)于MeOH(54mL)和THF(18mL)中的混合物在室温在以H2气球提供的H2下搅拌1h。通过经硅藻土抽吸过滤除去固体相。真空浓缩滤液至干，得到期望产物3-氨基-2H-[1,2'-联吡啶]-2-酮(0.672g,3.59mmol,97％产率)，其为白色固体。
中间体A32
3-氨基-6'-(甲基氨基)-2H-[1,3'-联吡啶]-2-酮
步骤1：5-溴-N-甲基吡啶-2-胺
将5-溴-2-氯吡啶(3g,15.5mmol)、甲胺盐酸盐(3.16g,46.8mmol)和DIPEA(8.17mL,46.8mmol)的混合物在170℃在微波下加热4h。混合物用水稀释并用EtOAc萃取。分出有机层并用盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物经受ISCO(24g硅胶,固体上样,70-80％乙酸乙酯/己烷)，得到5-溴-N-甲基吡啶-2-胺(800mg,4.28mmol,27.4％产率)，其为棕色固体。
步骤2：(6'-(甲基氨基)-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-3-基)氨基甲酸苄酯
将5-溴-N-甲基吡啶-2-胺(199mg,1.065mmol)、(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯(200mg,0.819mmol)、K2CO3(226mg,1.638mmol)、N,N'-二甲基-1,2-乙二胺(0.035mL,0.328mmol)和碘化亚铜(I)(31.2mg,0.164mmol)于二噁烷(8mL)中的混合物在115℃加热12h。反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并经硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯(60mL)稀释，用水(3x20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。残余物通过ISCO(24g硅胶,固体上样,50-60％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(6'-(甲基氨基)-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-3-基)氨基甲酸苄酯(100mg,0.280mmol,34.2％产率)，其为米色固体。
步骤3：3-氨基-6'-(甲基氨基)-2H-[1,3'-联吡啶]-2-酮(A32)
向(6'-(甲基氨基)-2-氧代-2H-[1,3'-联吡啶]-3-基)氨基甲酸苄酯(80mg,0.228mmol)于MeOH(15mL)中的混合物中加入Pd/C(24.30mg,0.228mmol)。反应混合物在室温在氢气气氛(1个大气压)下搅拌2h。经硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到3-氨基-6'-(甲基氨基)-2H-[1,3'-联吡啶]-2-酮(42mg,0.226mmol,98％产率)。
中间体A33
3-氨基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1：(1-(6-甲基哒嗪-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯
将(2-羟基吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯(2.45g,10.03mmol)、3-氯-6-甲基哒嗪(2.58g,20.06mmol)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.320mL,3.01mmol)、碘化亚铜(I)(0.573g,3.01mmol)和碳酸钾(2.77g,20.06mmol)于1,4-二噁烷(50mL)中的混合物在压力管中在110℃加热20h。加入额外的3-氯-6-甲基哒嗪(1.29g,10.03mmol)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.16mL,1.50mmol)、碘化亚铜(I)(0.282g,1.50mmol)和碳酸钾(1.38g,10.03mmol)。将混合物在110℃再加热36h。反应完成，得到作为主要部分的期望产物as themajor.反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并经硅藻土过滤。滤液进一步用乙酸乙酯(300mL)稀释，用水(3x60mL)和盐水(60mL)洗涤，并经无水MgSO4干燥。通过ISCO(220g硅胶,固体上样,1-6％MeOH/二氯甲烷)获得不纯的产物。该不纯的产物进一步通过另一次ISCO运行(80g硅胶,固体上样,20-50％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，得到期望产物(1-(6-甲基哒嗪-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯(0.734g,2.182mmol,21.76％产率)，其为白色固体。
步骤2：3-氨基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮(A33)
将(1-(6-甲基哒嗪-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯(0.734g,2.182mmol)和10％Pd/C(0.200g,0.188mmol)于MeOH(45mL)和THF(15mL)中的混合物在室温在以H2气球提供的H2下搅拌1h。通过经硅藻土抽吸过滤除去固体相。真空浓缩滤液得到期望产物3-氨基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮(0.436g,2.156mmol,99％产率)，其为白色固体。
中间体A34
3-氨基-1-(噻唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1：(2-氧代-1-(噻唑-2-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯
将(2-羟基吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯(650mg,2.66mmol),2-溴噻唑(567mg,3.46mmol)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.113mL,1.065mmol)、碘化亚铜(I)(101mg,0.532mmol)和碳酸钾(736mg,5.32mmol)于1,4-二噁烷(12mL)中的混合物在压力管中在115℃加热12h。反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并经硅藻土过滤。滤液进一步用乙酸乙酯(125mL)稀释，用水(2x25mL)和盐水(25mL)洗涤，并经无水MgSO4干燥。通过ISCO(80g硅胶,固体上样,25-45％乙酸乙酯)分离出期望产物(2-氧代-1-(噻唑-2-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯(374mg,1.142mmol,42.9％产率)，其为白色固体。
步骤2：3-氨基-1-(噻唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(A34)
在0℃，历时3min，向(2-氧代-1-(噻唑-2-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯(0.374g,1.142mmol)于乙腈(20mL)中的溶液中加热碘代三甲基硅烷(0.778mL,5.71mmol)。将混合物在室温搅拌4h，然后加入二乙胺(0.955mL,9.14mmol)。将混合物在室温搅拌10min，然后真空浓缩至干。向残余物中加入水(15mL)，并用CH2Cl2(3x40mL)萃取所得混合物。合并的萃取物经无水MgSO4干燥。通过ISCO(40g硅胶,20-40％乙酸乙酯/己烷)分离出期望产物3-氨基-1-(噻唑-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.161g,0.833mmol,72.9％产率)，其为白色固体。
根据针对制备A31-34所述的操作制备下列中间体(A35-53)(图4)。
图4
中间体A54
3-氨基-5-氟-1-(6-甲基哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1：3-氨基-5-氟吡啶-2(1H)-酮
将5-氟-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(1.10g,6.96mmol)和10％Pd/C(0.330g,0.031mmol)于甲醇(36mL)和四氢呋喃(12mL)中的混合物在由氢气球提供的氢气下在室温搅拌2h。经由过滤除去催化剂。真空浓缩滤液至近乎干燥。将残余物溶于乙酸乙酯(150mL)中，经无水MgSO4干燥并真空浓缩，得到期望产物3-氨基-5-氟吡啶-2(1H)-酮(0.459g,3.58mmol,51.5％产率)，其为米色固体。
步骤2：3-氨基-5-氟-1-(6-甲基哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮(A54)
将3-氨基-5-氟吡啶-2-醇(0.660g,5.15mmol)、3-氯-6-甲基哒嗪(1.325g,10.30mmol)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.165mL,1.546mmol)、碘化亚铜(I)(0.294g,1.546mmol)和碳酸钾(1.424g,10.30mmol)于1,4-二噁烷(25mL)中的混合物在压力管中在110℃加热20h。加入额外的3-氯-6-甲基哒嗪(0.662g,5.15mmol)、碘化亚铜(I)(0.197g,0.773mmol)和碳酸钾(0.712g,5.15mmol)。将混合物在110℃再加热20h。反应混合物用乙酸乙酯(15mL)稀释并经硅藻土过滤。真空浓缩滤液。残余物经受ISCO(80g硅胶,固体上样,1-5％MeOH/CH2Cl2)得到期望产物3-氨基-5-氟-1-(6-甲基哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮(0.167g,0.758mmol,14.72％产率)，其为白色固体。
根据针对制备A54所述的操作制备下列中间体(A55-56)(图5)。
图5
中间体A57
5-氨基-3-(吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮
将5-氨基嘧啶-4-醇(300mg,2.70mmol)。2-溴吡啶(640mg,4.05mmol),N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.115mL,1.080mmol)、碘化亚铜(I)(103mg,0.540mmol)和碳酸钾(746mg,5.40mmol)于1,4-二噁烷(12mL)中的混合物在压力管中在110℃加热16h。反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释并经硅藻土过滤。真空浓缩滤液。残余物经受ISCO(80g硅胶,固体上样,2-7％MeOH/CH2Cl2)得到期望产物5-氨基-3-(吡啶-2-基)嘧啶-4(3H)-酮(0.380g,2.019mmol,74.8％产率)，其为白色固体。
根据针对制备A57所述的操作制备下列中间体(A58-59)(图6)。
图6
中间体A60
3-氨基-1-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1：2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶
向2,4-二氯-5-氟嘧啶(5g,29.9mmol)于THF(200mL)中的溶液中加入乙酰基丙酮铁(III)盐(1.058g,2.99mmol)并将反应混合物冷却至0℃。在相同温度滴加甲基溴化镁/Et2O(14.97mL,44.9mmol)。30min后，反应完成并用饱和NH4Cl水溶液淬灭。加入乙醚并分离各层，水层进一步用几份Et2O萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂。通过ISCO(40g硅胶,液体上样,0-5％乙酸乙酯/石油醚)分离出期望产物2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶(1.9g,12.70mmol,42.4％产率)，其为白色固体。
步骤2：(1-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯
在氮气气氛下，向(2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯(3.17g,12.96mmol)于1,4-二噁烷(150mL)中的经搅拌溶液中加入NaH(0.519g,12.96mmol)并在室温保持搅拌10min。加入2-氯-5-氟-4-甲基嘧啶(1.9g,12.96mmol)并在压力管中在110℃加热24h。真空浓缩反应混合物除去溶剂。用EtOAc(50mL)和水(50mL)萃取粗残余物。水层进一步用EtOAc(3x50mL)萃取丙将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥。通过ISCO(24g硅胶,固体上样,40-100％乙酸乙酯/石油醚)分离出期望产物(1-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯(300mg,0.820mmol,6.32％产率)，其为棕色固体。
步骤3：3-氨基-1-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)吡啶-2(1H)-酮(A60)
向(1-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯(300mg,0.847mmol)于甲醇(10mL)和四氢呋喃(10mL)中的经搅拌溶液中加入10％Pd/C(70mg,0.066mmol)并在10psi氢气气氛下在室温保持2h。经硅藻土床过滤溶剂并真空除去溶剂至干。通过ISCO(12g硅胶,固体上样,90-100％乙酸乙酯/石油醚)分离出期望产物3-氨基-1-(5-氟-4-甲基嘧啶-2-基)吡啶-2(1H)-酮(100mg,0.407mmol,48.0％产率)，其为棕色固体。
中间体A61
3-氨基-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1：1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
在氮气下，在0℃，向2-氧代-2H-吡喃-3-甲酸甲酯(1.9201g,12.46mmol)于DMF(12.44ml)中的橙色均质溶液中加入1,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(1.3822g,12.44mmol)。6h后，移除冷浴，并将反应混合物搅拌至室温且保持15min。加入EDCI(1-(3-二甲基氨基丙基)乙基碳二亚胺)(3.10g,16.17mmol)和DMAP(0.380g,3.11mmol)。加热过夜后，反应混合物用EtOAc(200mL)和水(50mL)稀释。分离各层，有机层用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，通过使用以10-100％EtOAc/hex洗脱的ISCO 330g柱(固体上样)的快速色谱纯化。收集适当级分并真空浓缩，得到1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.8397g,3.40mmol,27.3％产率)，其为浅橙色固体。
步骤2：1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
向1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.8397g,3.40mmol)于四氢呋喃(25.5ml)和甲醇(8.49ml)中的浅橙色均质溶液中加入氢氧化锂水合物(0.5796g,13.81mmol)于水(9mL)中的溶液。1h后，真空浓缩反应混合物至未干。加入1NHCl水溶液至pH 5；过滤析出物，用水和盐水洗涤，并在50℃经Drierite干燥，得到1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(0.741g,3.18mmol,94％产率)，其为白色固体。
步骤3：(1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气下，向1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(0.7407g,3.18mmol)和TEA(0.75ml,5.38mmol)于叔丁基OH(10.99ml)中的无色非均质溶液中加入叠氮磷酸二苯酯(0.888ml,4.12mmol)。将反应混合物加热至75℃。2天后，将反应混合物冷却至室温并真空浓缩，得到残余物，其通过使用以0-75％EtOAc/己烷洗脱的ISCO40g柱(固体上样)的快速柱色谱纯化。收集适当级分并真空浓缩，得到(1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.5827g,1.915mmol,60％产率)，其为白色固体。
步骤4：3-氨基-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮(A61)
在氮气下，向(1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.5827g,1.915mmol)于二氯甲烷(12.76ml)中的无色非均质溶液中加入4N氯化氢/二噁烷(10ml,40.0mmol)；继而发生析出。加热过夜后，滤出析出物并用CH2Cl2洗涤。将水(4mL)加至析出物中，接着加入饱和水溶液NaHCO3直至溶液为pH 11(通过石蕊试纸)。加入EtOAc(30mL)，并将两层分开。水层用EtOAc(4x30mL)萃取，合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到3-氨基-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮(0.3120g,1.528mmol,80％产率)，其为灰白色固体。
根据针对制备A61所述的操作制备下列中间体(A62-71)(图6)。
图7
实施例A72
3-氨基-1-(4-羟基环己基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1：4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己胺
向4-氨基环己醇(10g,87mmol)于DCM(150mL)中的溶液中加入咪唑(29.6g,434mmol)和TBDMS-Cl(19.63g,130mmol)并将反应混合物在室温搅拌24h。减压浓缩反应混合物并将粗残余物用水(150mL)洗涤且用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。有机层先后用10％NaOH溶液(50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥。得到期望产物4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己胺(12g,52.3mmol,60.2％产率)，其为粗物质。粗样品用于下一步骤。
步骤2：1-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
在0℃，向4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己胺(12g,52.3mmol)于DMF(100mL)中的溶液中加入2-氧代-2H-吡喃-3-甲酸甲酯(8.06g,52.3mmol)并将反应混合物在室温搅拌7h。向反应混合物中加入EDCI(10.56g,68.0mmol)和DMAP(1.597g,13.08mmol)并将反应混合物进一步在室温搅拌过夜。反应混合物用水(100mL)稀释并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。有机层用盐水(75mL)洗涤并经Na2SO4干燥。通过ISCO(120g硅胶,固体上样,38-43％乙酸乙酯/己烷)分离出期望产物1-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(4.6g,12.58mmol,24.06％产率)，其为棕色粘性化合物。
步骤3：1-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
向1-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(4.6g,12.58mmol)于THF(8mL)中的溶液中加入MeOH(8mL)和水(8mL)，然后加入LiOH(1.205g,50.3mmol)。反应混合物在室温搅拌3h。浓缩反应混合物除去溶剂，用3mL水稀释样品，然后在冷却时滴加1.5N HCl(pH～5)。化合物析出，滤出析出物并真空干燥，得到1-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(4.0g,11.38mmol,90％产率)。
步骤4：(1-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯
向1-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(4.0g,11.38mmol)于甲苯(4mL)中的溶液中加入Et3N(6.34mL,45.5mmol)，接着在室温滴加叠氮磷酸二苯酯(diphenylphosphoryl azide)(2.94mL,13.66mmol)。将反应混合物加热至45℃并保持2h。然后将温度升至70℃并滴加2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(13.05mL,91mmol)。将反应混合物在相同温度再加热8h，然后真空浓缩。通过ISCO(120g硅胶,固体上样,10-20％乙酸乙酯/己烷)分离出期望产物(1-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(2.1g,4.50mmol,39.5％产率)，其为白色固体。
步骤5：3-氨基-1-(4-羟基环己基)吡啶-2(1H)-酮(A72)
将(1-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙基酯(2.0g,4.28mmol)于DCM(8mL)中的溶液冷却至0℃。然后慢慢加入4M HCl/二噁烷(0.651mL,21.42mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。完全浓缩反应混合物除去过量溶剂。将反应混合物置于石油醚/乙醚中并将化合物搅拌一段时间(20-30分钟)，然后过滤。真空除去有机相，得到3-氨基-1-(4-羟基环己基)吡啶-2(1H)-酮(540mg,2.59mmol,60.5％产率)，其为灰白色固体。
中间体A73
3-氨基-1-(4-(1-羟基乙基)苯基)吡啶-2(1H)-酮
步骤1：1-(4-乙酰基苯基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮
将3-硝基吡啶-2(1H)-酮(2.5466g,18.18mmol)、(4-乙酰基苯基)硼酸(3.58g,21.81mmol)、二乙酰氧基铜(4.95g,27.3mmol)和吡啶(20ml,247mmol)于二噁烷(72.7ml)中的溶液在密封管中在80℃加热并搅拌过夜。冷却至室温后，加入(4-乙酰基苯基)硼酸(0.8831g)和二乙酰基铜(1.21g)，并继续加热。将反应混合物搅拌过夜，冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释并经硅藻土过滤。真空浓缩滤液。加入水(20mL)和EtOAc(50mL)，并将两层分开。有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过使用以30-100％EtOAc/己烷洗脱的ISCO 120g柱(固体上样)的快速色谱纯化。收集适当级分并真空浓缩，得到1-(4-乙酰基苯基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(1.2024g,4.66mmol,25.6％产率)，其为黄色固体。
步骤2：1-(4-乙酰基苯基)-3-氨基吡啶-2(1H)-酮
在氮气下，向1-(4-乙酰基苯基)-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(0.4g,1.549mmol)于甲醇(16.60ml)和四氢呋喃(5.53ml)中的非均质溶液中加入氯化铵(1.160g,21.69mmol)和锌(1.418g,21.69mmol)。30min后，真空浓缩反应混合物。将残余物溶于水(5mL)和CH2Cl2(20mL)中。分开后，用CH2Cl2(2x20mL)萃取水层。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过使用以0-5％MeOH/CH2Cl2洗脱的ISCO 24g柱(固体上样)的快速色谱纯化。收集适当级分并真空浓缩，得到1-(4-乙酰基苯基)-3-氨基吡啶-2(1H)-酮(0.1661g,0.728mmol,47.0％产率)，其为黄褐色固体。
步骤3：3-氨基-1-(4-(1-羟基乙基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(A73)
在氮气下，在0℃，向1-(4-乙酰基苯基)-3-氨基吡啶-2(1H)-酮(0.142g,0.622mmol)于EtOH(6.22ml)中的非均质无色溶液中加入硼氢化钠(0.118g,3.11mmol)。30min后，将该混合物与另一类似运行的反应混合物合并，真空浓缩。残余物大部分溶于水(3mL)中，接着用CH2Cl2(3x20mL)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到3-氨基-1-(4-(1-羟基乙基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(0.1415g,0.615mmol,85.2％产率)，其为白色固体。
中间体A74
4-氨基-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮
将4,5-二氯-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮(0.2504g,1.039mmol)和水合肼(0.505ml,10.39mmol)于乙醇(3.0ml)中的无色非均质溶液在85℃微波20min。将该混合物与另两个相当规模的反应混合物合并，真空浓缩，得到残余物，其通过使用以0-20％MeOH/CH2Cl2洗脱的ISCO 80g柱(固体上样)的快速色谱纯化。收集适当级分并真空浓缩，得到4-氨基-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮，其为橙色泡沫状物(0.3051g,53.0％产率)。
中间体7a
6-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸,2HCl
步骤1：8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-6-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯
将6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(1.35g,3.60mmol)、3-氨基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(0.537g,4.32mmol)、xantphos(0.250g,0.432mmol)、碳酸铯(4.46g,13.69mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.396g,0.432mmol)于N-甲基-2-吡咯烷酮(18.01ml)中的溶液在密封压力管中在125℃加热。2h后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(200mL)稀释并经硅藻土过滤。用水(40mL)洗涤滤液。用EtOAc(2x125mL)萃取水层。合并有机层并用水(3x40mL)和盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过使用以0-100％EtOAc/己烷洗脱的ISCO120g柱(固体上样)的快速色谱纯化。收集适当级分并真空浓缩，得到8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-6-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(1.25g,2.70mmol,75％产率)，其为黄褐色固体。
步骤2：8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-6-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸
向8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-6-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(1.25g,2.70mmol)于四氢呋喃(20.27ml)和甲醇(6.76ml)中的均质溶液中加入氢氧化锂水合物(0.4601g,10.96mmol)于水(7mL)中的溶液。1h后，真空浓缩反应混合物至未干。加入1N HCl水溶液至pH 5(通过石蕊试纸)。滤出析出物并用水洗涤，经Drierite干燥，得到8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-6-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(1.0071g,2.318mmol,86％产率)，其为白色固体。
步骤3：6-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸,2HCl(7a)
在氮气下，向8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-6-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(1.0041g,2.311mmol)于二氯甲烷(46.2ml)中非均质溶液中加入4N氯化氢/二噁烷(30ml,120mmol)。30min后，滤出析出物并用CH2Cl2淋洗，得到6-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸,2HCl(0.7684g,1.984mmol,86％产率)，其为白色固体。
根据针对制备7a所述的操作制备下列中间体7b-c。
实施例1
N-(1-氰基环丙基)-6-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将6-氯-N-(1-氰基环丙基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(4a)(80mg,0.195mmol)、3-氨基-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(29.0mg,0.234mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(21.40mg,0.023mmol),xantphos(13.52mg,0.023mmol)和碳酸铯(178mg,0.545mmol)于N-甲基-2-吡咯烷酮(1.4mL)中的混合物在120℃加热2.5h。反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并经硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯(60mL)稀释，用水(3x20mL)和盐水(20mL)洗涤，并经无水MgSO4干燥。真空除去溶剂。残余物溶于二氯甲烷(3.5mL)中。在室温向该溶液中加入盐酸/1,4-二噁烷(3.5mL,14.00mmol)。将混合物在室温搅拌30min，然后真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物得到期望产物N-(1-氰基环丙基)-6-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(17.9mg,0.046mmol,23.81％产率)，其为白色固体。LCMS(M+H)+＝1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.21(s,1H),8.55(s,1H),8.03(dd,J＝7.5,1.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.45(q,J＝4.5Hz,1H),7.36(dd,J＝6.8,1.8Hz,1H),6.36(s,1H),6.31(t,J＝7.0Hz,1H),3.56(s,3H),2.86(d,J＝4.8Hz,3H),1.66-1.60(m,2H),1.34-1.29(m,2H)。
实施例2
6-((1-(4-氰基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-环丙基-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将6-氯-N-环丙基-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(4b)(70mg,0.181mmol)、4-(3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲腈(A15)(47.9mg,0.227mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(19.94mg,0.022mmol)、xantphos(12.60mg,0.022mmol)和碳酸铯(166mg,0.508mmol)于N-甲基-2-吡咯烷酮(1.5mL)中的混合物在125℃加热2h。反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并经硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯(60mL)稀释，用水(2x20mL)和盐水(20mL)洗涤，并经无水MgSO4干燥。真空除去溶剂。残余物溶于二氯甲烷(3.5mL)中。在室温向该溶液中加入盐酸/1,4-二噁烷(3.5mL,14.00mmol)。将混合物在室温搅拌30min，然后真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物得到期望产物6-((1-(4-氰基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-环丙基-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(4.5mg,10.01μmol,5.52％产率)，其为白色固体。LCMS(M+H)+＝441.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.63(s,1H),8.58(d,J＝4.2Hz,1H),8.08-8.03(m,2H),8.01(dd,J＝7.3,1.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.80-7.72(m,2H),7.46(d,J＝5.1Hz,1H),7.36(dd,J＝7.0,1.8Hz,1H),6.43(t,J＝7.3Hz,1H),6.37(s,1H),2.92(td,J＝7.3,3.9Hz,1H),2.86(d,J＝4.8Hz,3H),0.85-0.76(m,2H),0.61-0.54(m,2H)。
实施例3
N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-(甲基氨基)-6-(2-氧代-1-(吡啶-2-基)-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将6-氯-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(4d)(55mg,0.136mmol)、3-氨基-2H-[1,2'-联吡啶]-2-酮(A31)(31.9mg,0.170mmol)、乙酸钯(II)(6.12mg,0.027mmol)、BrettPhos(14.62mg,0.027mmol)和碳酸钾(28.2mg,0.204mmol)于1,4-二噁烷(1.0mL)中的混合物在80℃加热2.5h。反应混合物先后用DMSO(3mL)和乙酸乙酯(60mL)稀释。向该混合物中加入水(15mL)并将混合物在室温搅拌5min。除去水层。有机层用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，并经无水MgSO4干燥。真空除去溶剂。残余物溶于二氯甲烷(4mL)。在室温向该溶液中加入盐酸/1,4-二噁烷(3.0mL,12.00mmol)。将混合物在室温搅拌30min，然后真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物得到期望产物N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-(甲基氨基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(27.4mg,0.062mmol,45.4％产率)，其为米色固体。LCMS(M+H)+＝435.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.72-8.57(m,3H),8.08-8.01(m,1H),7.99(dd,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.91(s,1H),7.84(dt,J＝8.1,0.9Hz,1H),7.56-7.46(m,3H),6.43-6.38(m,2H),4.99-4.77(m,1H),3.04-2.96(m,1H),2.87(d,J＝4.8Hz,3H),1.25(dtd,J＝15.2,8.5,6.1Hz,1H),1.06-0.93(m,1H)。
实施例4
N-(1-氯-3-羟基丙-2-基)-8-(甲基氨基)-6-(2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-N-(氧杂环丁-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(4p)(65mg,0.162mmol)、3-氨基-1-苯基吡啶-2(1H)-酮(A13)(37.7mg,0.202mmol)、乙酸钯(II)(7.26mg,0.032mmol)、BrettPhos(17.36mg,0.032mmol)和碳酸钾(33.5mg,0.243mmol)于1,4-二噁烷(1.2mL)中的混合物在80℃加热2.5h。反应混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并经硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯(60mL)稀释，用水(2x25mL)和盐水(25mL)洗涤，并经无水MgSO4干燥。真空除去溶剂。残余物溶于二氯甲烷(4mL)。在室温向该溶液中加入盐酸/1,4-二噁烷(3.0mL,32.00mmol)。将混合物在室温搅拌30min，然后真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物得到标题化合物N-(1-氯-3-羟基丙-2-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(45.8mg,0.097mmol,59.9％产率)，其为白色固体。LCMS(M+H)+＝468.3。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ8.61-8.53(m,2H),8.02(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),7.92(s,1H),7.60-7.52(m,2H),7.52-7.44(m,4H),7.30(dd,J＝6.8,1.8Hz,1H),6.46-6.36(m,2H),5.18(t,J＝5.4Hz,1H),4.37(dt,J＝8.3,5.4Hz,1H),3.94-3.86(m,1H),3.81(dd,J＝11.0,6.0Hz,1H),3.71-3.60(m,2H),2.87(d,J＝4.7Hz,3H).
实施例5
N-环丁基-8-(甲基氨基)-6-((2-氧代-1-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将6-氯-N-环丁基-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(65mg,0.163mmol)(4c)、3-氨基-1-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)吡啶-2(1H)-酮(A43)(52.1mg,0.203mmol)、乙酸钯(II)(7.30mg,0.033mmol)、BrettPhose(17.45mg,0.033mmol)和碳酸钾(33.7mg,0.244mmol)于1,4-二噁烷(1.0mL)中的混合物在80℃加热2.5h。反应混合物用乙酸乙酯(6mL)稀释并经硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯(80mL)稀释，用水(3x25mL)和盐水(25mL)洗涤，并经无水MgSO4干燥。真空除去溶剂。残余物溶于二氯甲烷(4mL)中。在室温向该溶液中加入盐酸/1,4-二噁烷(3.0mL,12.00mmol)。将混合物在室温搅拌30min，然后真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物得到标题化合物N-环丁基-8-(甲基氨基)-6-((2-氧代-1-(4-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(36.6mg,0.072mmol,44.2％产率)，其为灰白色(pale)固体。LCMS(M+H)+＝500.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.44(d,J＝5.0Hz,1H),8.77-8.68(m,2H),8.27(d,J＝5.1Hz,1H),8.13(dd,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.54(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),7.49(q,J＝4.6Hz,1H),6.47(t,J＝7.2Hz,1H),6.35(s,1H),4.51(sxt,J＝8.2Hz,1H),2.86(d,J＝4.9Hz,3H),2.39-2.26(m,2H),2.06-1.92(m,2H),1.80-1.67(m,2H)。
实施例6
N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-8-(甲基氨基)-6-((1-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将6-氯-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(4e)(65mg,0.150mmol)、3-氨基-1-(5-甲基吡嗪-2-基)吡啶-2(1H)-酮(A47)(39.6mg,0.196mmol)、乙酸钯(II)(10.14mg,0.045mmol)、BrettPhose(24.23mg,0.045mmol)和碳酸钾(31.2mg,0.226mmol)于1,4-二噁烷(1.5mL)中的混合物在80℃加热2.5h。反应混合物用乙酸乙酯(6mL)稀释并经硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯(80mL)稀释，用水(3x25mL)和盐水(25mL)洗涤，并经无水MgSO4干燥。真空除去溶剂。残余物溶于二氯甲烷(4mL)中。在室温向该溶液中加入盐酸/1,4-二噁烷(3.0mL,12.00mmol)。将混合物在室温搅拌30min，然后真空浓缩。向残余物中先后加入DMSO(1.5mL)和水(15mL)。用饱和NaHCO3溶液碱化所得混合物。通过抽吸过滤收集不溶性物质，其进一步通过ISCO(24g硅胶,固体上样,0-10％MeOH/二氯甲烷)纯化，得到期望产物N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-8-(甲基氨基)-6-((1-(5-甲基吡嗪-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(28.0mg,0.056mmol,37.0％产率)，其为淡黄色固体。LCMS(M+H)+＝478.5。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.02(d,J＝1.3Hz,1H),8.73-8.65(m,2H),8.62(d,J＝0.5Hz,1H),8.02(dd,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.55-7.47(m,2H),6.53(t,J＝7.2Hz,1H),6.39(s,1H),4.59(t,J＝5.9Hz,1H),3.34-3.30(m,2H),3.12(d,J＝5.9Hz,2H),2.87(d,J＝4.9Hz,3H),2.60(s,3H),0.81(s,6H)。
实施例7
(R)-8-(甲基氨基)-6-((2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将(R)-6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-N-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(4h)(65mg,0.156mmol)、3-氨基-1-苯基吡啶-2(1H)-酮(A13)(36.4mg,0.195mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(17.17mg,0.019mmol)、xantphos 10.85mg,0.019mmol)和碳酸铯(143mg,0.438mmol)于N-甲基-2-吡咯烷酮(1.5mL)中的混合物在125℃加热2h。反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并经硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯(80mL)稀释，用水(3x25mL)和盐水(25mL)洗涤，并经无水MgSO4干燥。真空除去溶剂。残余物溶于二氯甲烷(4mL)中。在室温向该溶液中加入盐酸/1,4-二噁烷(3mL,12.00mmol)。将混合物在室温搅拌30min，然后真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残余物得到标题化合物(R)-8-(甲基氨基)-6-((2-氧代-1-苯基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-(四氢呋喃-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(29.3mg,0.065mmol,41.7％产率)，其为白色固体。LCMS(M+H)+＝423.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(s,1H),8.54(d,J＝6.8Hz,1H),8.01(dd,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.59-7.52(m,2H),7.51-7.42(m,4H),7.29(dd,J＝6.9,1.7Hz,1H),6.42(t,J＝7.2Hz,1H),6.38(s,1H),4.66-4.54(m,1H),3.95-3.82(m,2H),3.73(td,J＝8.2,6.3Hz,1H),3.65(dd,J＝9.1,3.9Hz,1H),2.86(d,J＝4.8Hz,3H),2.35-2.23(m,1H),1.93-1.81(m,1H)。
实施例8
N-环丁基-8-(甲基氨基)-6-((3-氧代-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将6-氯-N-环丁基-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(4c)(0.0558g,0.140mmol)、4-氨基-2-苯基哒嗪-3(2H)-酮(A73)(0.033g,0.174mmol)、乙酸钯(6.27mg,0.028mmol)、brettphos(0.015g,0.028mmol)和碳酸钾(0.029g,0.209mmol)于二噁烷(1.073ml)中的溶液在密封小瓶中加热至100℃。2h后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(10mL)稀释并经硅藻土过滤。滤液用EtOAc(50mL)稀释并用水(2x20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物。将其溶于二氯甲烷(4.0mL)中，此后在氮气下加入4N氯化氢/二噁烷(3.0mL,12.00mmol)；继而发生析出。1h后，真空浓缩反应混合物，先后用DMSO(1mL)和水(10mL)稀释。加入饱和NaHCO3水溶液至pH11(通过石蕊试纸)。将溶液搅拌20min，过滤并用水洗涤，得到粗产物，将其用DMSO(1mL)和MeOH(2.5mL)稀释并经受自动制备型HPLC。收集适当的级分并真空浓缩至未干。加入饱和NaHCO3水溶液至pH 11(通过石蕊试纸)，并将溶液搅拌20min。滤出析出物并在50℃真空干燥，得到N-环丁基-8-(甲基氨基)-6-((3-氧代-2-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(0.00786g,0.018mmol,13.04％产率)，其为灰白色固体。LCMS(M+H)+＝431.4。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 9.41(1H,s),8.57(1H,d,J＝7.77Hz),7.94-8.03(2H,m),7.93(1H,s),7.61-7.68(3H,m),7.50-7.57(2H,m),7.40-7.48(1H,m),6.57(1H,s),4.51(1H,sxt,J＝8.27Hz),2.88(3H,d,J＝4.99Hz),2.27-2.40(2H,m),1.94-2.11(2H,m),1.64-1.81(2H,m)。
实施例9
N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-6-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将6-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸,2HCl(7a)(0.0333g,0.086mmol),3-氨基-2,2-二甲基丙-1-醇(0.018g,0.172mmol)、BOP(0.049g,0.112mmol)和DIPEA(0.120ml,0.688mmol)的均质溶液搅拌过夜。加入水(4mL)，滤出析出物，用水(2mL)洗涤并干燥。向析出物中加入MeOH(1mL)，并将溶液搅拌1小时。将其过滤并用MeOH洗涤，得到N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-6-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(0.0143g,0.036mmol,41.6％产率)，其为白色固体。LCMS(M+H)+＝400.2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.70(t,J＝6.7Hz,1H),8.47(s,1H),7.87(d,J＝1.7Hz,1H),7.86(s,1H),7.44(d,J＝5.0Hz,1H),7.35-7.30(m,1H),6.35(s,1H),6.31(t,J＝7.2Hz,1H),4.55(t,J＝6.0Hz,1H),3.54(s,3H),3.10(d,J＝5.8Hz,2H),2.87(d,J＝5.0Hz,3H),0.78(s,6H)。
根据针对制备实施例1-9所述的操作制备下列实施例(实施例10-238)(表1)。
表1
表2 1H NMR数据
实施例239
N-环丁基-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-9,10-二氢-8H-咪唑并[1',2':1,6]哒嗪并[4,5-b][1,4]噁嗪-3-甲酰胺
步骤1：6-氯-8-((2-羟基乙基)(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯
将8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(5.27g,17.29mmol)、2-((4-甲氧基苄基)氨基)乙醇(3.7600g,20.75mmol)和DIPEA(6.04ml,34.6mmol)于四氢呋喃(43.2ml)中的均质浅橙色溶液在密封管中加热至100℃并搅拌过夜。冷却至室温后，将其与另一类似运行的反应混合物合并，真空浓缩，得到残余物，通过使用以50-100％EtOAc/己烷洗脱的ISCO330g柱(固体上样)的快速色谱将其纯化。收集适当级分并真空浓缩，得到6-氯-8-((2-羟基乙基)(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(11.10g,88.2％)。
步骤2：7-溴-6-氯-8-((2-羟基乙基)(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯
在氮气下，向6-氯-8-((2-羟基乙基)(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(4.2056g,10.39mmol)于DMF(29.7ml)中的均质黄色溶液中加入1-溴吡咯烷-2,5-二酮(2.0428g,11.48mmol)。1h后，反应混合物用EA(250mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(3x75mL)和盐水(75mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过使用以20-80％EtOAc/己烷洗脱的ISCO 330g柱(固体上样)的快速色谱纯化。收集适当级分并真空浓缩，得到7-溴-6-氯-8-((2-羟基乙基)(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(4.27g,7.86mmol,76％产率)，其为灰白色固体。
步骤3：6-氯-10-(4-甲氧基苄基)-9,10-二氢-8H-咪唑并[1',2':1,6]哒嗪并[4,5-b][1,4]噁嗪-3-甲酸乙酯
将7-溴-6-氯-8-((2-羟基乙基)(4-甲氧基苄基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(2.0159g,4.17mmol)、[1,1'-联萘]-2-基二叔丁基膦(0.664g,1.667mmol)、碳酸铯(2.444g,7.50mmol)和乙酸钯(II)(0.187g,0.833mmol)于甲苯(41.7ml)中的溶液在密封压力管中搅拌至100℃。加热过夜后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(50mL)稀释并经硅藻土过滤。滤液用EtOAc(100mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(2x30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过使用以0-60％EtOAc/己烷洗脱的ISCO 120g柱(固体上样)的快速色谱纯化。收集适当级分并真空浓缩，得到6-氯-10-(4-甲氧基苄基)-9,10-二氢-8H-咪唑并[1',2':1,6]哒嗪并[4,5-b][1,4]噁嗪-3-甲酸乙酯(0.2075g,0.515mmol,12.36％产率)，其为浅黄色泡沫状物。
步骤4：10-(4-甲氧基苄基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-9,10-二氢-8H-咪唑并[1',2':1,6]哒嗪并[4,5-b][1,4]噁嗪-3-甲酸乙酯
将6-氯-10-(4-甲氧基苄基)-9,10-二氢-8H-咪唑并[1',2':1,6]哒嗪并[4,5-b][1,4]噁嗪-3-甲酸乙酯(0.2964g,0.736mmol)、3-氨基-2H-[1,2'-联吡啶]-2-酮(0.172g,0.920mmol)、brettphos(0.079g,0.147mmol)、碳酸钾(0.153g,1.104mmol)和乙酸钯(II)(0.033g,0.147mmol)于二噁烷(7.36ml)中的溶液在压力管中搅拌至100℃。2.5h后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释并经硅藻土过滤。滤液用水(2x30mL)和盐水(30mL)洗涤；经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到残余物，其通过以10-100％EA/己烷洗脱的ISCO24g柱(固体上样)的快速色谱纯化。收集适当级分并真空浓缩，得到期望产物，其为略带绿色的固体。将其用Et2O研磨，得到10-(4-甲氧基苄基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-9,10-二氢-8H-咪唑并[1',2':1,6]哒嗪并[4,5-b][1,4]噁嗪-3-甲酸乙酯(0.2262g,0.409mmol,55.5％产率)，其为灰白色固体。
步骤5：10-(4-甲氧基苄基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-9,10-二氢-8H-咪唑并[1',2':1,6]哒嗪并[4,5-b][1,4]噁嗪-3-甲酸
向10-(4-甲氧基苄基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-9,10-二氢-8H-咪唑并[1',2':1,6]哒嗪并[4,5-b][1,4]噁嗪-3-甲酸乙酯(0.225g,0.406mmol)于四氢呋喃(6ml)和甲醇(3.00ml)中非均质溶液中加入氢氧化锂水合物(0.0926g,2.207mmol)于水(3mL)中的溶液。将反应混合物搅拌过夜。加入LiOH水合物(0.0485g,1.16mmol)于水(1.5mL)中的溶液。3.5h后，真空浓缩该溶液至未干。加入1N HCl水溶液至pH 5(通过石蕊试纸)。滤出析出物，用水和盐水洗涤，并在50℃干燥，得到10-(4-甲氧基苄基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-9,10-二氢-8H-咪唑并[1',2':1,6]哒嗪并[4,5-b][1,4]噁嗪-3-甲酸(0.2088g,0.377mmol,93％产率)，其为白色固体。
步骤6：6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-9,10-二氢-8H-咪唑并[1',2':1,6]哒嗪并[4,5-b][1,4]噁嗪-3-甲酸,3HCl
在氮气下，向10-(4-甲氧基苄基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-9,10-二氢-8H-咪唑并[1',2':1,6]哒嗪并[4,5-b][1,4]噁嗪-3-甲酸(0.2076g,0.395mmol)于二氯甲烷(8ml)中的非均质无色溶液中加入4N氯化氢/二噁烷(6,24.00mmol)。将反应混合物搅拌过夜并真空浓缩。残余物用EtOAc研磨，过滤并用EtOAc淋洗，得到6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-9,10-二氢-8H-咪唑并[1',2':1,6]哒嗪并[4,5-b][1,4]噁嗪-3-甲酸,3HCl(0.182g,0.336mmol,85％产率)，其为浅黄褐色固体。
步骤7：N-环丁基-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-9,10-二氢-8H-咪唑并[1',2':1,6]哒嗪并[4,5-b][1,4]噁嗪-3-甲酰胺
向6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-9,10-二氢-8H-咪唑并[1',2':1,6]哒嗪并[4,5-b][1,4]噁嗪-3-甲酸,3HCl(0.0346g,0.064mmol)和环丁胺(9.08mg,0.128mmol)于DMF(1.5mL)中的稍微均质无色溶液中加入BOP(0.056g,0.128mmol)和DIPEA(0.067mL,0.383mmol)。将反应混合物密封并加热至50℃。1h后，将反应混合物冷却至室温。加入水(10mL)，并将溶液搅拌15min，过滤并用水洗涤，得到残余物。将其用CH2Cl2研磨，过滤并在50℃干燥过夜，得到N-环丁基-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-9,10-二氢-8H-咪唑并[1',2':1,6]哒嗪并[4,5-b][1,4]噁嗪-3-甲酰胺，其为白色固体。LCMS(M+H)+＝459.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.64(1H,dt,J＝3.91,1.02Hz),8.53(1H,d,J＝7.92Hz),8.23(1H,s),8.17(1H,dd,J＝7.26,1.76Hz),8.05(1H,td,J＝7.81,1.98Hz),7.89(1H,s),7.87(1H,s),7.60(1H,dd,J＝7.15,1.65Hz),7.51-7.58(2H,m),6.48(1H,t,J＝7.15Hz),4.47-4.61(1H,m),4.35(2H,t,J＝3.96Hz),3.56(2H,d,J＝2.64Hz),2.26-2.43(2H,m),1.96-2.09(2H,m),1.71-1.81(2H,m)
根据针对制备实施例235所述的操作制备下列实施例(实施例240-242)。化合物的分析数据示于表3。
表3
实施例243
步骤1：5-氯-1-乙基-3-硝基-1,2-二氢吡啶-2-醇
将5-氯-3-硝基吡啶-2-醇(0.200g,1.146mmol)、碘乙烷(0.137mL,1.719mmol)和碳酸钾(0.348g,2.52mmol)于DMF(5mL)中经搅拌溶液在室温搅拌4小时。LC-MS显示完全转化成期望产物质量。真空浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释并用盐水洗涤。乙酸乙酯萃取物经硫酸干燥，过滤并浓缩。浓缩物在用30％乙酸乙酯:70％己烷洗脱的硅胶上进行色谱纯化，得到5-氯-1-乙基-3-硝基-1,2-二氢吡啶-2-醇(0.144g,0.704mmol,61％产率)，其为黄色固体。LC-MS m+1 203.2；205.2
步骤2：3-氨基-5-氯-1-乙基吡啶-2(1H)-酮
在室温，将锌粉(0.587g,8.98mmol)快速加至5-氯-1-乙基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮(0.130g,0.642mmol)和氯化铵(0.481g,8.98mmol)于MeOH(6mL)和THF(2.000mL)中的经搅拌混合物中。反应混合物在室温搅拌1小时。LC-MS显示完全转化成期望产物质量。反应混合物用乙酸乙酯稀释并过滤。真空浓缩滤液。浓缩物用二氯甲烷稀释，用50ml水洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液得到3-氨基-5-氯-1-乙基吡啶-2(1H)-酮(0.108g,0.625mmol,98％)，其为白色固体。
步骤3：6-((5-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯
将6-氯-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(0.235g,0.627mmol)、3-氨基-5-氯-1-乙基吡啶-2(1H)-酮(0.130g,0.753mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.069g,0.075mmol),9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)呫吨[Xantphos](0.044g,0.075mmol)和碳酸铯(0.613g,1.881mmol)于NMP(15mL)中的经搅拌混合物用氮气脱气并在125℃加热2小时。LC-MS显示完全转化成期望产物质量。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯[25m]稀释并过滤。滤液用另外75ml乙酸乙酯稀释并用水、饱和氯化铵溶液、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到0.554g粗产物混合物。粗产物混合物在先后用15％乙酸乙酯:85％己烷及15％MeOH:40％EtOAc:45％己烷洗脱的硅胶上进行色谱纯化，洗脱出产物。将所得产物用甲醇研磨，静置并过滤，得到6-((5-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(0.101g,0.198mmol,32％)，其为微绿色固体。
步骤4：6-((5-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸
将6-((5-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸乙酯(0.100g,0.196mmol)和氢氧化锂(0.023g,0.979mmol)[溶于水(2.500mL)中]于四氢呋喃(5mL)和MeOH(2.273mL)中的经搅拌混合物在室温搅拌4小时。LC-MS显示完全转化成期望产物质量。真空浓缩反应混合物至大约5ml溶液，然后用1N HCl溶液酸化至pH 3-4并过滤。真空干燥固体残余物过夜，得到6-((5-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(0.045g,0.093mmol,48％)，其为灰白色固体。
步骤5：6-((5-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-环丙基-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将6-((5-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酸(0.040g,0.083mmol)、环丙胺(5.91mg,0.104mmol)、BOP(0.048g,0.108mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.043g,0.331mmol)于DMF(2.5mL)中的经搅拌混合物在50℃加热2小时。LC-MS显示完全转化成期望的中间体产物质量。真空浓缩反应混合物。残余物在乙酸乙酯与水之间分配。乙酸乙酯萃取物经硫酸钠干燥并浓缩。将浓缩的中间体溶于2ml二氯甲烷中。加入0.5ml 4M HCl/二噁烷并将反应混合物在室温搅拌30分钟。浓缩反应混合物，得到65mg粗产物混合物，将其用2ml甲醇研磨并过滤，得到6-((5-氯-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-环丙基-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(0.024g,0.727mmol,73％)，其为白色固体。
根据针对制备实施例243所述的操作制备下列实施例(实施例244)。化合物的分析数据示于表4。
表4
实施例245
步骤1：1-(1-((苄基氧基)羰基)哌啶-4-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯
在0℃，将4-氨基哌啶-1-甲酸苄酯(3.04g,12.98mmol)加至2-氧代-2H-吡喃-3-甲酸甲酯(2.00,12.98mmol)于DMF(50mL)中的经搅拌混合物中。反应混合物在0℃搅拌。固体从溶液中析出。将非均质混合物在0℃搅拌5小时，然后温热至室温。先后加入EDC(3.23g,16.87mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.396g,3.24mmol)并经反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在乙酸乙酯与水之间分配。乙酸乙酯萃取物以硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物混合物。在硅胶上进行色谱纯化，得到1-(1-((苄基氧基)羰基)哌啶-4-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(3.397g,9.2mmol,71％产率)，其为黄褐色粘性胶状物。
步骤2：1-(1-((苄基氧基)羰基)哌啶-4-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸
将1-(1-((苄基氧基)羰基)哌啶-4-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(3.397g,9.17mmol)和氢氧化锂(1.098g,45.9mmol)[溶于水(25.00mL)中]于四氢呋喃(50mL)和MeOH(22.73mL)中的经搅拌混合物在室温搅拌4小时。LC-MS显示完全转化成期望产物质量。真空浓缩反应混合物至大约5ml溶液，然后用1N HCl溶液酸化至pH 3-4，过滤并将固体残余物真空干燥，得到1-(1-((苄基氧基)羰基)哌啶-4-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(3.10g,8.70mmol,95％)，其为白色固体。
步骤3：4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸苄酯
将1-(1-((苄基氧基)羰基)哌啶-4-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酸(2.60g,7.30mmol)、叠氮磷酸二苯酯(2.170mL,10.07mmol)和三乙胺(1.410mL,10.12mmol)于叔丁醇(21mL)中的经搅拌混合物在75℃加热3小时，然后过夜。然后将反应混合物冷却并真空浓缩。将浓缩物溶于100ml乙酸乙酯中并用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。在硅胶上进行色谱纯化，得到4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.467g,1.092mmol,15％产率)，其为粘性黄褐色胶状物/薄膜状物。
步骤4：4-(3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸苄酯
将4-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.467g,1.092mmol)和盐酸[6M于二噁烷中](0.182mL,1.092mmol)于二噁烷(10mL)中的混合物在室温搅拌4小时，然后在50℃过夜。真空浓缩反应混合物，得到4-(3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.350g,1.069mmol,98％产率)，其为黄褐色固体。
步骤5：4-(3-((3-(环丙基氨甲酰基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸苄酯
将6-氯-N-环丙基-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(0.806g,2.089mmol)、4-(3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.570g,1.741mmol)、9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)呫吨[Xantphos](0.121g,0.209mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.191g,0.209mmol)和碳酸铯(1.702g,5.22mmol)的经搅拌混合物用氮气脱气几分钟，然后将反应混合物在125℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温并在乙酸乙酯与水之间分配。过滤乙酸乙酯萃取物，经硫酸钠干燥并浓缩。粗产物在硅胶上进行色谱纯化，得到4-(3-((3-(环丙基氨甲酰基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.890g,1.315mmol,76％产率)，其为微绿色粘性液体。
步骤6：N-环丙基-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-6-((2-氧代-1-(哌啶-4-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
使4-(3-((3-(环丙基氨甲酰基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)哌啶-1-甲酸苄酯(0.890g,1.315mmol)和10％Pd/碳(0.200g,0.132mmol)于乙醇(20mL)和THF(10.00mL)中的经搅拌混合物使用Parr振荡仪经受氢化条件1/2小时。反应混合物经用乙酸乙酯洗涤的硅藻土垫过滤。浓缩乙酸乙酯滤液得到N-环丙基-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-6-((2-氧代-1-(哌啶-4-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(0.412g,0.759mmol,58％产率)，其为黄褐色固体。
步骤7：N-环丙基-6-((1-(1-(4-甲基-1H-咪唑-2-羰基)哌啶-4-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将N-环丙基-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)-6-((2-氧代-1-(哌啶-4-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(0.015g,0.028mmol)、4-甲基-1H-咪唑-2-甲酸(6.97mg,0.055mmol)、BOP(0.024g,0.055mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.018g,0.138mmol)于DMF(1.0mL)中的混合物在室温搅拌过夜。浓缩反应混合物。将残余物溶于2ml二氯甲烷中。加入0.2ml TFA并将反应混合物在室温搅拌过夜。粗产物混合物使用反相制备型LC进行色谱纯化，得到N-环丙基-6-((1-(1-(4-甲基-1H-咪唑-2-羰基)哌啶-4-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(0.007g,0.014mmol,50％产率)，其为白色固体。
根据针对制备实施例245所述的操作制备下列实施例(实施例246-261)。实施例250如下制备：使由实施例245的步骤7得到的中间体烷基化，接着将PMB酯保护基团脱保护。
表5
实施例252
步骤1：3-氨基-5'-(2-羟基丙-2-基)-2H-[1,2'-联吡啶]-2-酮
将3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-5'-甲酸甲酯(0.100g,0.264mmol)于THF(10mL)中的经搅拌混合物冷却至-78℃。迅速加入甲基锂-1.6M于乙醚中的溶液(0.494mL,0.791mmol)并将所得反应混合物在-78℃搅拌2小时。LC-MS显示完全转化成期望产物质量。在-78℃用饱和氯化铵溶液淬灭反应混合物，温热至室温。分出有机层；用乙酸乙酯洗涤水层。合并有机层，干燥并浓缩，得到(5'-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基甲酸苄酯(0.105g,0.264mmol,100％)，其为微黄色固体。将(5'-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基甲酸苄酯(0.109g,0.287mmol)于乙醇(15mL)和THF(7.50mL)中的混合物在Parr仪中与10％钯/碳(0.031g,0.287mmol)在氢气气氛中反应4小时。经硅藻土过滤反应混合物并浓缩滤液，得到3-氨基-5'-(2-羟基丙-2-基)-2H-[1,2'-联吡啶]-2-酮(0.067g,0.273mmol,97％产率)，其为黄褐色粘性胶状物。
步骤2：N-环丙基-6-((5'-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将3-氨基-5'-(2-羟基丙-2-基)-2H-[1,2'-联吡啶]-2-酮(0.084g,0.342mmol)、3-氨基-5'-(2-羟基丙-2-基)-2H-[1,2'-联吡啶]-2-酮(0.084g,0.342mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(3.13mg,3.42μmol)、9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)呫吨[Xantphos](1.979mg,3.42μmol)和碳酸铯(0.279g,0.855mmol)于NMP(15mL)中的经搅拌混合物在125℃加热2小时。LC-MS显示完全转化成期望产物质量。反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释并过滤。滤液用水洗涤，干燥并真空浓缩。将N-环丙基-6-((5'-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(0.100g,0.168mmol)和氯化氢溶液[4.0M于二噁烷中](0.084ml,0.336mmol)在室温搅拌约1小时。浓缩反应混合物并使用制备型LC进行色谱纯化，得到N-环丙基-6-((5'-(2-羟基丙-2-基)-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(0.025g,0.052mmol,31％产率)，其为白色固体。
根据前述操作制备下列实施例(实施例253-254)。化合物的分析数据示于表6。
表6
实施例255
N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-6-((1-(5-(2-羟基丙-2-基)吡嗪-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：2-(5-氯吡嗪-2-基)丙-2-醇
在-78℃，历时10min，向2-溴-5-氯吡嗪(2.02g,10.44mmol)于乙醚(30mL)中的悬浮液加入正丁基锂(4.26mL,10.65mmol)。将所得混合物在-78℃搅拌15min，然后历时2min引入丙-2-酮(1.917mL,26.1mmol)。将混合物在-78℃搅拌15min，然后在室温搅拌30min。用饱和NH4Cl溶液(30mL)萃取反应混合物，并用乙酸乙酯(4x40mL)萃取该溶液。合并的萃取物经Na2SO4无水干燥。通过ISCO(120g硅胶,固体上样,10-40％乙酸乙酯/己烷)分离出期望产物2-(5-氯吡嗪-2-基)丙-2-醇(0.507g,2.94mmol,28.1％产率)。
步骤2：(1-(5-(2-羟基丙-2-基)吡嗪-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯
将(2-羟基吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯(A29步骤1,1.00g,4.09mmol)、2-(5-氯吡嗪-2-基)丙-2-醇(1.046g,6.06mmol)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.174mL,1.638mmol)、碘化亚铜(I)(0.234g,1.228mmol)和碳酸钾(1.415g,10.24mmol)于1,4-二噁烷(18mL)中的混合物在压力管中在110℃加热20h。冷却至室温后，混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并经硅藻土过滤。滤液进一步用乙酸乙酯(130mL)稀释，用水(2x30mL)和盐水(30mL)洗涤。有机溶液经无水MgSO4干燥。通过ISCO(80g硅胶,固体上样,30-60％乙酸乙酯/己烷)分离出期望产物(1-(5-(2-羟基丙-2-基)吡嗪-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯(1.077g,2.83mmol,69.2％产率)，其为白色固体。
步骤3：3-氨基-1-(5-(2-羟基丙-2-基)吡嗪-2-基)吡啶-2(1H)-酮
将(1-(5-(2-羟基丙-2-基)吡嗪-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯(1.077g,2.83mmol)和10％Pd/C(0.300g,0.282mmol)于MeOH(30mL)和THF(10mL)中的混合物在室温在用H2气球提供的H2下搅拌1h。反应完成(complete)且完全(clean)。通过经硅藻土抽吸过滤除去固体相。真空浓缩滤液得到期望产物3-氨基-1-(5-(2-羟基丙-2-基)吡嗪-2-基)吡啶-2(1H)-酮(0.697g,2.83mmol,100％产率)，其为黄褐色固体。
步骤4：N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-6-((1-(5-(2-羟基丙-2-基)吡嗪-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将6-氯-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(4u,60mg,0.149mmol)、3-氨基-1-(5-(2-羟基丙-2-基)吡嗪-2-基)吡啶-2(1H)-酮(45.7mg,0.186mmol)、乙酸钯(II)(6.67mg,0.030mmol)、BrettPhose(15.95mg,0.030mmol)和碳酸钾(30.8mg,0.223mmol)于1,4-二噁烷(1.5mL)中的混合物在80℃加热2.5h。反应混合物用乙酸乙酯(5mL)稀释并经硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯(80mL)稀释，用水(2x25mL)和盐水(25mL)洗涤，并经无水MgSO4干燥。真空除去溶剂。残余物溶于二氯甲烷(8mL)中。在室温向该溶液中加入盐酸/1,4-二噁烷(8.0mL,32.00mmol)。将混合物在室温搅拌30min，然后真空浓缩。将残余物用DMSO(1.5mL)和MeOH(4.5mL)稀释，分成3份，并注射至制备型HPLC中。将合适的(correct)级分合并，真空浓缩，用1.5M K2HPO4溶液碱化至pH 9并用二氯甲烷(4x40mL)萃取。合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到期望产物N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-6-((1-(5-(2-羟基丙-2-基)吡嗪-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(28.2mg,0.056mmol,37.7％产率)，其为白色固体。LCMS(M+H)+＝494.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.08(d,J＝1.5Hz,1H),8.93(d,J＝1.5Hz,1H),8.69(s,1H),8.64(d,J＝4.0Hz,1H),8.04(dd,J＝7.4,1.7Hz,1H),7.92(s,1H),7.58(dd,J＝7.1,1.7Hz,1H),7.52(q,J＝4.6Hz,1H),6.47(t,J＝7.2Hz,1H),6.42(s,1H),5.62(s,1H),5.04-4.75(m,1H),3.07-2.95(m,1H),2.88(d,J＝4.8Hz,3H),1.55(s,6H),1.34-1.18(m,1H),1.07-0.92(m,1H)。
实施例256
6-((1-(5-(二甲基氨甲酰基)吡嗪-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：5-氯-N,N-二甲基吡嗪-2-甲酰胺
在室温，历时10min，向5-氯吡嗪-2-甲酸(3.00g,18.92mmol)于二氯甲烷(35mL)和DMF(0.15mL)中的悬浮液中滴加草酰氯(2.411mL,21.76mmol)。将混合物在室温搅拌2h，然后将其真空浓缩至干。残余物溶于二氯甲烷(35mL)中。在室温历时10min加入二甲胺/THF(11.83mL,23.65mmol)，接着加入三乙胺(5.80mL,41.6mmol)。将混合物在室温搅拌3h。混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并经硅藻土过滤。真空浓缩滤液至干，并将残余物进行ISCO(220g硅胶,固体上样,70-100％乙酸乙酯)，得到期望产物5-氯-N,N-二甲基吡嗪-2-甲酰胺(3.18g,17.13mmol,91％产率)，其为白色固体。
步骤2：(1-(5-(二甲基氨甲酰基)吡嗪-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯
将(2-羟基吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯(A29步骤1,0.393g,1.609mmol)、5-氯-N,N-二甲基吡嗪-2-甲酰胺(0.373g,2.011mmol)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.069mL,0.644mmol)、碘化亚铜(I)(0.092g,0.483mmol)和碳酸钾(0.556g,4.02mmol)于1,4-二噁烷(7mL)中的混合物在压力管中在110℃加热20h。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并经硅藻土过滤。滤液进一步用乙酸乙酯(130mL)稀释，用水(2x30mL)和盐水(30mL)洗涤。有机溶液经无水MgSO4干燥。通过ISCO(80g硅胶,固体上样,50-90％乙酸乙酯/己烷)分离出期望产物(1-(5-(二甲基氨甲酰基)吡嗪-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯(0.134g,0.341mmol,21.17％产率)，其为白色固体。
步骤3：5-(3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N,N-二甲基吡嗪-2-甲酰胺
将(1-(5-(二甲基氨甲酰基)吡嗪-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯(0.134g,0.341mmol)和10％Pd/C(0.035g,0.033mmol)于MeOH(6mL)和THF(2mL)中的混合物在室温在用H2气球提供的H2下搅拌1h。反应完成且完全。通过经硅藻土抽吸过滤除去固体相。真空浓缩滤液得到期望产物5-(3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N,N-二甲基吡嗪-2-甲酰胺(84mg,0.324mmol,95％产率)，其为黄褐色固体。
步骤4：6-((1-(5-(二甲基氨甲酰基)吡嗪-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将6-氯-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(4u,50mg,0.124mmol)、5-(3-氨基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)-N,N-二甲基吡嗪-2-甲酰胺(40.1mg,0.155mmol)、乙酸钯(II)(5.56mg,0.025mmol)、BrettPhose(13.29mg,0.025mmol)和碳酸钾(25.7mg,0.186mmol)于1,4-二噁烷(1.5mL)中的混合物在80℃加热2.5h。反应混合物用乙酸乙酯(5mL)稀释并经硅藻土过滤。滤液用乙酸乙酯(80mL)稀释，用水(2x25mL)和盐水(25mL)洗涤，并经无水MgSO4干燥。真空除去溶剂。残余物溶于二氯甲烷(8mL)中。在室温向该溶液中加入盐酸/1,4-二噁烷(8.0mL,32.00mmol)。将混合物在室温搅拌30min，然后真空浓缩。残余物用DMSO(1.5mL)和MeOH(4.5mL)稀释，分成3份，并注射至制备型HPLC中。将合适的级分合并，真空浓缩，用1.5M K2HPO4溶液碱化至pH 9并用二氯甲烷(4x40mL)萃取。合并的萃取物经无水Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到期望产物6-((1-(5-(二甲基氨甲酰基)吡嗪-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(17.9mg,0.035mmol,28.3％产率),其为黄色固体。LCMS(M+1)＝507.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(d,J＝1.3Hz,1H),8.92(d,J＝1.5Hz,1H),8.73(s,1H),8.63(d,J＝4.2Hz,1H),8.05(dd,J＝7.3,1.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.62(dd,J＝7.1,1.7Hz,1H),7.52(q,J＝4.6Hz,1H),6.50(t,J＝7.2Hz,1H),6.42(s,1H),5.02-4.75(m,1H),3.08(s,3H),3.06(s,3H),3.04-2.95(m,1H),2.88(d,J＝4.8Hz,3H),1.33-1.18(m,1H),1.09-0.90(m,1H)。
实施例257
6-((5'-(二甲基氨甲酰基)-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
步骤1：3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-5'-甲酸乙酯
将(2-羟基吡啶-3-基)氨基甲酸苄酯(A29步骤1,1.20g,4.91mmol)、6-氯吡啶-3-甲酸乙酯(1.459g,7.86mmol)、N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.209mL,1.965mmol)、碘化亚铜(I)(0.281g,1.474mmol)和碳酸钾(1.698g,12.28mmol)于1,4-二噁烷(25mL)中的混合物在压力管中在110℃加热60h(周末)。冷却至室温后，将混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并经硅藻土过滤。滤液进一步用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(2x35mL)和盐水(35mL)洗涤。有机溶液经无水MgSO4干燥。通过ISCO(120g硅胶,固体上样,15-50％乙酸乙酯/己烷)分离出期望产物3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-5'-甲酸乙酯(0.857g,2.178mmol,44.3％产率)，其为白色固体。
步骤2：3-氨基-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-5'-甲酸乙酯
将3-(((苄基氧基)羰基)氨基)-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-5'-甲酸乙酯(0.857g,2.178mmol)和10％Pd/C(0.220g,0.207mmol)于MeOH(18mL)和THF(6mL)中的混合物在室温在用H2气球提供的H2下搅拌1h。反应完成且完全。通过经硅藻土抽吸过滤除去固体相。真空浓缩滤液得到期望产物3-氨基-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-5'-甲酸乙酯(0.524g,2.021mmol,93％产率)，其为黄褐色固体。
步骤3：3-((3-(((1R,2S)-2-氟环丙基)氨甲酰基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1，2-b]哒嗪-6-基)氨基)-2-氧代-2H-[1，2'-联吡啶]-5'-甲酸乙酯
将6-氯-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(0.400g,0.990mmol)、3-氨基-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-5'-甲酸乙酯(0.321g,1.238mmol)、乙酸钯(II)(0.044g,0.198mmol)、BrettPhose(0.106g,0.198mmol)和碳酸钾(0.205g,1.486mmol)于1,4-二噁烷(8mL)中的混合物在80℃加热2.5h。反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释并经硅藻土过滤。将滤液用乙酸乙酯(120mL)稀释，用水(2x25mL)和盐水(25mL)洗涤，并经无水MgSO4干燥。通过ISCO(80g硅胶,固体上样,30-60％乙酸乙酯/己烷)分离出期望产物3-((3-(((1R,2S)-2-氟环丙基)氨甲酰基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-5'-甲酸乙酯(0.402g,0.642mmol,64.8％产率)，其为米色固体。
步骤4：3-((3-(((1R,2S)-2-氟环丙基)氨甲酰基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-5'-甲酸
在室温，历时1min，向3-((3-(((1R,2S)-2-氟环丙基)氨甲酰基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-5'-甲酸乙酯(402mg,0.642mmol)于甲醇(1.5mL)和四氢呋喃(4.5mL)中加入氢氧化锂水合物(108mg,2.57mmol)于水(1.5mL)中的溶液。将所得溶液在室温搅拌1.5h，然后将其真空浓缩至体积为约1.5mL。残余物用水(3mL)稀释，用1N HCl溶液酸化至pH 6。通过抽吸顾虑收集析出的产物(第1批产物)。滤液用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。合并的萃取物经无水MgSO4干燥。真空除去溶剂，得到第二批产物。将两批产物合并，得到期望产物3-((3-(((1R,2S)-2-氟环丙基)氨甲酰基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-5'-甲酸(337mg,0.563mmol,88％产率)，其为米色固体。
步骤5：3-((3-(((1R,2S)-2-氟环丙基)氨甲酰基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-5'-甲酸
在室温，历时3min，向3-((3-(((1R,2S)-2-氟环丙基)氨甲酰基)-8-((4-甲氧基苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-5'-甲酸(0.337g,0.563mmol)于二氯甲烷(15mL)中的悬浮液中加入氯化氢/1,4-二噁烷(10mL,40.0mmol)。将混合物在室温搅拌2h。真空除去挥发物，得到期望产物3-((3-(((1R,2S)-2-氟环丙基)氨甲酰基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-5'-甲酸,2HCl(0.302g,0.548mmol,97％产率)，其为米色固体。
步骤6：6-((5'-(二甲基氨甲酰基)-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将3-((3-(((1R,2S)-2-氟环丙基)氨甲酰基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基)氨基)-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-5'-甲酸,2HCl(40mg,0.073mmol)、二甲胺/THF(0.073mL,0.145mmol)、BOP(40.1mg,0.091mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(0.063mL,0.363mmol)于DMF(0.5mL)中的混合物在50℃加热2h。反应干净地完成。混合物用DMF(1.5mL)稀释并经受用于纯化的SCP组，得到期望产物6-((5'-(二甲基氨甲酰基)-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺,2HCl(27.8mg,0.048mmol,65.6％产率)。LCMS(M+H)+＝506.1。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.71-8.65(m,3H),8.10(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),8.00(d,J＝6.8Hz,1H),7.94(d,J＝8.3Hz,1H),7.92(s,1H),7.59(d,J＝6.1Hz,1H),7.51(d,J＝4.7Hz,1H),6.44(t,J＝7.2Hz,1H),6.38(s,1H),4.98-4.78(m,1H),3.05(s,3H),3.02-2.98(m,4H),2.88(d,J＝4.7Hz,3H),1.31-1.19(m,1H),1.05-0.92(m,1H)。
根据针对代表性实例所述的操作制备下列实施例。
表7

Claims (14)

1.化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有下式：
其中：
R1为H或-NHR5；
R2为H、任选取代的3-至10-元单环或二环环烷基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的6-至10-元单环或二环芳基或任选取代的4-至10-元单环或二环杂环，每个杂环含有1-3个选自N、O和S的杂原子；
R3为H、卤素、任选取代的C1-C6烷基或任选取代的C2-C6炔基，或
R1和R3可与它们所连接的碳一起形成4-至8-元环；
R4为H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的3-至10-元单环或二环环烷基、任选取代的6-至10-元单环或二环芳基、任选取代的4-至10-元单环或二环杂环或任选取代的4-至10-元单环或二环杂芳基，每个杂环或杂芳基含有1-3个选自N、O和S的杂原子；
R5为任选取代的C1-C4烷基；
X为CH或N；
Y为或N，其中Q为H或卤素；且
Z为CH或N。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有下式：
其中：
R1为H或NHR5，其中R5为C1-C4烷基；
R2为H、任选取代的3-至10-元单环或二环环烷基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的6-至10-元单环或二环芳基或任选取代的4-至10-元单环或二环杂环，每个杂环含有1-3个选自N、O和S的杂原子；
R3为H或卤素；且
R4为H、任选取代的4-至10-元单环或二环杂芳基、C1-C6烷基、苯基、3-至10-元单环或二环环烷基或任选取代的4-至10-元单环或二环杂环，每个杂芳基或杂环含有1-3个选自N、O和S的杂原子。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有下式：
其中：
R5为C1-C4烷基；
R2为H、任选取代的3-至10-元单环或二环环烷基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的6-至10-元芳基或任选取代的4-至10-元单环或二环杂环，每个杂环含有1-3个选自N、O和S的杂原子；
R3为卤素；且
R4为任选取代的4-至10-元单环或二环杂芳基，各自含有1-3个选自N、O和S的杂原子。
4.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有下式：
其中：
R2为H；或
R2为各自任选取代有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、CN、C1-C4烷基和OH；或
R2为任选取代有1、2或3个选自C1-C4烷氧基、卤素、OH、CN的取代基的C1-C6烷基，或任选取代有羟基-C1-C4-烷基的3-至10-元环烷基；或R2为苯基；
R2为
R3为H或卤素；且
R4为H或任选取代的4-至10-元单环或二环杂芳基，每个杂芳基含有1-3个选自N、O和S的杂原子。
5.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，其中R3为H或卤素。
6.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有下式：
其中：
R1为H或NHCH3；
R2为H、任选取代的3-至10-元单环或二环环烷基、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的6-至10-元单环或二环芳基或任选取代的4-至10-元单环或二环杂环，每个杂环含有1-3个选自N、O和S的杂原子；
R3为H、F或Cl；且
R4为H；或
R4为 每个杂芳基任选取代有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、C1-C4烷基、3-至10-元单环环烷基、C1-C4烷氧基、三卤代-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、4-至10-元单环杂环、二-C1-C4-烷基氨基或C1-C4烷基氨基；或
R4为CH3、i-C3H7或各自任选取代有1、2或3个选自以下的取代基：卤素、C1-C4烷氧基或3-至8-元单环环烷基；或
R4为任选取代有卤素、二卤代-C1-C4-烷基、三卤代-C1-C4-烷基、羟基-C1-C4-烷基、CN的苯基，或含有1-3个选自N、O和S的杂原子的4-至10-元单环杂环，或C1-C4烷基磺酰基；或
R4为各自任选取代有1、2或3个选自以下的取代基：C1-C4烷基或OH；或
R4为各自任选取代有1、2或3个选自以下的取代基：(三卤代-C1-C4-烷基)3-至10-元单环环烷基羰基、二卤代3-至10-元单环环烷基羰基、C1-C4烷基羰基、4-至10-元单环杂芳基羰基、(C1-C4烷基)4-至10-元单环杂芳基羰基、4-至10-元单环杂环羰基、二卤代-C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基羰基。
7.权利要求6的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物具有下式：
其中：
R2为
R3为H或且
R4为
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体或立体异构体，所述化合物为
N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-(甲基氨基)-6-(2-氧代-1-(吡啶-2-基)-1,2-二氢吡啶-3-基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
6-{[5-氟-1-(6-甲基哒嗪-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基]氨基}-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-8-(甲基氨基)-6-{[1-(6-甲基吡啶-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基]氨基}咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；
N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-6-{[1-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基]氨基}-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺；和
6-{[1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基]氨基}-N-[(1R,2S)-2-氟环丙基]-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
9.一种药物组合物，其包含一种或多种权利要求1的化合物和药学上可接受的载体或稀释剂。
10.一种治疗疾病的方法，其包括向需要此种治疗的患者给予治疗有效量的权利要求1的化合物，其中所述疾病为炎性疾病或自身免疫性疾病。
11.权利要求10的方法，其中所述疾病为炎性疾病。
12.权利要求10的方法，其中所述疾病为自身免疫性疾病。
13.权利要求10的方法，其中所述疾病为系统性红斑狼疮(SLE)、狼疮肾炎、皮肤狼疮、克罗恩病、溃疡性结肠炎、1型糖尿病、牛皮癣、类风湿性关节炎、全身发作性幼年特发性关节炎、强直性脊柱炎或多发性硬化。
14.权利要求13的方法，其中所述疾病为系统性红斑狼疮(SLE)。
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