WO2022037694A1 - 一类五元并六元杂环化合物及其作为蛋白受体激酶抑制剂的用途 - Google Patents
一类五元并六元杂环化合物及其作为蛋白受体激酶抑制剂的用途 Download PDFInfo
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Classifications
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
Abstract
本发明提供了一类五元并六元杂环化合物的制备和应用，具体地，本发明提供了一类如下式（I）所示的化合物，其中，各基团的定义如说明书中所述。所述的化合物具有TYK2激酶抑制或调控活性，可以作为治疗TYK2相关病症的药物组合物。
Description
本发明涉及小分子药物领域，具体地，本发明涉及一类TYK2激酶抑制剂及其制备和用途。
JAK激酶(Janus kinase)隶属于细胞内非受体酪氨酸激酶家族，介导由细胞因子引起的JAK-STAT通路激活并将信号传导入细胞核，启动相关基因的转录表达。JAK激酶家族包含JAK1激酶、JAK2激酶、JAK3激酶和TYK2激酶，它们通过形成同源二聚体、异源二聚体或多聚体来发挥其信号传导功能。JAK激酶通过JAK-STAT信号通路的激活实现对细胞增殖、分化、凋亡及免疫反应等重要事件的调控。其中TYK2激酶对I型干扰素以及白介素IL-6、IL-10、IL-12、IL-13、IL-23等细胞因子的信号转导至关重要。JAK激酶是由N端FERM结构域，SH2样结构域，所谓的假激酶结构域(JAK同源性2，JH2)和具有催化活性的信号PTK结构域(JH1)等多结构域组成的蛋白。其中，JH2结构域的功能和调节作用被广泛研究，JH2结构域非常类似于真核蛋白激酶，但显示出与活性激酶不同的模式，包括缺乏催化天冬氨酸，在所有JAK激酶的JH2结构域中均被天冬酰胺取代，从而将其归类为“假激酶”结构域。JH2结构域对JAK激酶功能具有关键的调控功能，在未激活状态下，JH2结构域表现出对JH1激酶催化活性的抑制作用；当细胞因子与其受体结合激活JAK-STAT信号通路时，JH2表现出对JH1催化活性的促进效应。
此外JAK-STAT通路在许多癌症中都被持续性激活，这导致了在血液学和实体瘤中使用JAK抑制剂的多项试验的启动，包括多种激酶抑制剂联合使用的试验。
近年来，在炎症与自身免疫药物研发方面，靶向细胞因子的抗体或生物制剂不断涌现，且表现出了优异的临床表现。Tofacitinib是第一个开发用于治疗自身免疫性疾病的JAK抑制剂，于2012年批准用于类风湿性关节炎的治疗，其表现出对JAK3、JAK1的高度抑制以及较小程度的JAK2抑制。由于包括促红细胞生成素在内的造血生长因子通过JAK2来传导信号，因此，在接受第一代泛JAK激酶抑制剂治疗的患者中，常见到中性粒细胞减少和贫血等不良反应，尤其是在较高剂量的Tofatinib时，因此限制了其在类风湿性关节炎及其他免疫疾病的临床试验剂量选择。因此，在开发新一代JAK抑制剂的时候，人们更加关注JAK家族成员之间的特异性、高选择性。依据JAK家族各成员在细胞因子相关通路中的生物学作用，选择性抑制某一成员可进一步提高治疗安全窗，避免泛JAK激酶抑制剂所带来的不良反应。然而，由于JAK激酶JH1催化活性区的高度保守性，使得开发高选择性的JAK1、JAK3或TYK2抑制剂是非常具有挑战的。研究发现TYK2与多种炎症性疾病的发生如炎症性肠炎，银屑病，皮炎和类风湿关节炎等密切相关,TYK2缺失突变可抑制IL-12和IL-23通路相关的自身免疫性疾病和炎症的发生。因此高选择性地抑制TYK2激酶活性有望成为更安全、更有效的治疗手段。目前TYK2的选择性抑制剂较少且仍处于临床开发阶段。综上所述，本领域尚缺乏新型的TYK2激酶抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型TYK2激酶抑制剂。本发明通过靶向TYK2假性激 酶区JH2实现了针对于其他JAK成员更高的选择性，使得其作用疗效更加精准，极大地改善了药物相关的副反应。
本发明的第一方面，提供了一类如下式I所示的化合物：
其中，
X选自下组：化学键、-O-、NH、CH
2；
L选自下组：-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NHS(＝O)-、-NHS(＝O)
2-、-S(＝O)NH-、-S(＝O)
2NH-、-NH-(取代或未取代的C
1-C
3烷基)-CO-；
A环选自下组：取代或未取代的C
6-C
10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基，或取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的4-12元杂环基(包括单环、并环、螺环或桥环)；其中，所述的芳基或杂芳基上的碳原子可以为氧化形式；
B环选自下组：取代或未取代的3-12元杂环基、取代或未取代的C
3-C
12环烷基；
R
1选自下组：H、NH
2、OH、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4胺基；
R
2为A环上的取代基，并且所述R
2为各自独立地选自下组的一个或多个(如1,2或3个)取代基团：H、NH
2、取代或未取代的C
1-C
8烷基、取代或未取代的C
1-C
8烷氧基、取代或未取代的C1-C6胺基、取代或未取代的酰胺基、-S(＝O)
2NH
2、-S(＝O)
2-(取代或未取代的C
1-C
8烷基)、氧代(＝O)、-CN、羟基、羧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的C
3-C
8环烷基、取代或未取代的3-10元杂环基，取代或未取代的5-14元杂芳基；
R
3为B环上的取代基，并且所述R
3为各自独立地选自下组的一个或多个(如1,2或3个)取代基团：H、NH
2、取代或未取代的C
1-C
8烷基、取代或未取代的C
1-C
8烷氧基、取代或未取代的C1-C6胺基、取代或未取代的酰胺基、-S(＝O)
2NH
2、-S(＝O)
2(取代或未取代的C
1-C
8烷基)、氧代(＝O)、-CN、羟基、羧基、取代或未取代的C
3-C
8环烷基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素、氘代、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷氧基、卤代的C3-C8环烷基、甲基砜基、-S(＝O)
2NH
2、氧代(＝O)、-CN、羟基、-NH
2、羧基、C1-C6酰胺基(-C(＝O)-N(Rc)
2或-NH-C(＝O)(Rc)，Rc为H或C1-C5的烷基)、C1-C6烷基-(C1-C6酰胺基)、
或取代或未取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6胺基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基(包括单环、并环、螺环或桥环)、-(CH
2)-C6-C10芳基、-(CH
2)-(5-10元杂芳基)，且所述的取代基选自下组：卤素、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷氧基、卤代的C3-C8环烷基、苄氧基、甲基砜 基、-S(＝O)
2NH
2、氧代(＝O)、-CN、羟基、-NH
2、羧基、C1-C6酰胺基(-C(＝O)-N(Rc)
2或-NH-C(＝O)(Rc)，Rc为H或C1-C5的烷基)、C1-C6烷基-(C1-C6酰胺基)、
C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6胺基、C1-C6酰胺基、C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的3-12元杂环基(包括单环、并环、螺环或桥环)、-(CH
2)-C6-C10芳基、-(CH
2)-(具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基)；
附加条件是，式I化合物为化学上稳定的结构。
在另一优选例中，当R
1不为氘代基团或氘原子时，B环选自下组：取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的4-12元杂环基(包括饱和或部分不饱和的单环、并环、螺环或桥环)。
在另一优选例中，所述的R
1选自下组：NH
2、取代或未取代的C
1-C
4胺基。
在另一优选例中，所述的R
1为NHCD
3。
在另一优选例中，所述的B环选自下组：
在另一优选例中，所述的R
3为氧代(＝O)。
在另一优选例中，所述的R
1为NHCD
3，且所述的
为
在另一优选例中，所述的化合物具有如下式所示的结构：
在另一优选例中，所述的化合物具有如下式II所示的结构：
其中，n和m各自独立地选自0，1或2；
R
4选自下组：H，取代或未取代的C
1-C
8烷基、取代或未取代的C
3-C
8环烷基，3-6元的杂环基(包括饱和或部分不饱和的环)。
在另一优选例中，所述的R
4选自下组：H、C
1-C
8烷基、卤代C
1-C
8烷基、卤代C
3-C
8环烷基、氘代C
3-C
8环烷基、氘代C
1-C
8烷基、未取代或被卤代或氘代的3-6元的杂环基。
在另一优选例中，所述的A环选自下组：苯环、吡啶环、
在另一优选例中，所述的
具有如下式所示的结构：
且上述结构可以被一个或多个取代基进一步取代。
在另一优选例中，所述的化合物具有如下式III所示的结构：
其中，m和n各自独立地选自下组：0、1或2；R
4选自下组：H、C
1-C
8烷基、卤代C
1-C
8烷基、卤代C
3-C
8环烷基、氘代C
3-C
8环烷基、氘代C
1-C
8烷基、未取代或被卤代或氘代的3-6元的杂环基。在另一优选例中，所述的化合物具有选自下组的结构：
本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含(1)如本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；(2)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的药物组合物为注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
在另一优选例中，所述的疾病选自下组：所述的疾病选自下组：癌症、心血管疾病、炎症、免疫性或炎性疾病、骨髓增殖性疾病、病毒性疾病、代谢性疾病、或器官移植。
本发明的第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如本发明第二方面所述的药物组合物的用途，其用于制备预防和/或治疗疾病或疾病状况的药物组合物。所述疾病状况包括但不限于TYK2激酶功能障碍有关的状况。
在另一优选例中，所述的疾病选自下组：癌症、心血管疾病、炎症、免疫性或炎性疾 病、骨髓增殖性疾病、病毒性疾病、代谢性疾病、或器官移植。所述免疫性疾病包括但不限于炎症性肠病(IBD)、类风湿关节炎、骨关节炎、类风湿性脊柱炎、痛风、哮喘、支气管炎、鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、囊性纤维化病、炎症类皮肤疾病(包括但不限于银屑病、特应性皮炎等)、过敏反应、原发性胆汁性胆管炎(PBC)、移植排斥等。所述的代谢性疾病包括(但并不限于)：2型糖尿病、1型糖尿病、糖尿病并发症(如糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、胰岛素抵抗、肥胖)。所述的骨髓增殖性疾病包括(但并不限于)：自发性血小板增多(ET)、特发性骨髓纤维化(IMF)、慢性髓性白血病(CML)、原发性骨髓纤维化、慢性嗜中性粒细胞白血病(CNL)或真心红细胞增多症(PV)。所述的癌症疾病包括但不限于TYK2及其信号通路异常引起的癌症的治疗，包括急性淋巴细胞白血病(ALL)、(T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)、B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL))、急性髓细胞性白血病(AML)、非典型慢性粒细胞性白血病(CML)、骨髓增生性肿瘤(MPN)、霍奇金淋巴瘤、肝癌、肺癌、卵槽癌、前列腺癌、乳腺癌、骨肉瘤、鳞状宫颈癌、子宫癌、直肠癌、结肠癌、脑癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、甲状腺癌、鼻咽癌和胰腺癌等。本发明中的化合物可单独使用，或者与化疗药物、靶向药物及免疫疗法联合使用。
在另一优选例中，所述的药物组合物与第二治疗组分联合使用，且所述的第二治疗组分包括(但并不限于)：5-氟尿嘧啶、阿瓦斯丁
TM(avastin，bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、硼替佐米(bortezomib)、骨化三醇(calcitriol)、卡奈替尼(canertinib)、卡培他滨(capecitabine)、碳铂(carboplatin)、塞来考昔(celecoxib)、西妥昔单抗(cetuximab)、顺铂(cisplatin)、达沙替尼(dasatinib)、地高辛(digoxin)、enzastaurin、埃罗替尼(Erlotinib)、依托泊甙(etoposide)、依维莫司(everolimus)、氟维司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷(gemcitabine)、金雀异黄素(genistein)、伊马替尼(imatinib)、依立替康(irinotecan)、拉帕替尼(lapatinib)、来那度胺(lenalidomide)、来曲唑(letrozole)、亚叶酸(leucovorin)、马妥珠单抗(matuzumab)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、帕尼单抗(panitumumab)、PEG化的粒细胞集落刺激因子(pegfilgrastin)、PEG化的a-干扰素(peglated alfa-interferon)、培美曲塞(pemetrexed)、
E、沙铂(satraplatin)、西罗莫司(sirolimus)、舒尼替尼(sutent，sunitinib)、舒林酸(sulindac)、泰索帝(taxotere)、替莫唑胺(temodar、temozomolomide)、驮瑞塞尔(Torisel)、替西罗莫司(temsirolimus)、替吡法尼(tipifarnib)、曲妥单抗(trastuzumab)、丙戊酸(valproic acid)、长春氟宁(vinflunine)、Volociximab、Vorinostat、索拉非尼(Sorafenib)、安贝生坦(ambrisentan)、CD40和/或CD154特异性抗体、融合蛋白、NF-kB抑制剂、非甾体抗炎药、β-激动剂如沙美特罗等、凝血因子FXa抑制剂(如利伐沙班等)、抗-TNF抗体、前列腺素药物或孟鲁司特(montelukast)。
本发明的第四方面，提供了一类TYK2抑制剂，所述抑制剂包含本发明第一方面所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
术语
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于5％。例如，表述“约100”包括95和105之间的全部值(例如，95.1、95.2、95.3、95.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
定义
如本文所用，术语“烷基”包括直链或支链的烷基。例如C
1-C
8烷基表示具有1-8个碳原子(优选地，可以具有1、2、3、4、5、6、7或8个)的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
如本文所用，术语“烯基”包括直链或支链的烯基。例如C
2-C
6烯基指具有2-6个碳原子(优选地，可以具有2、3、4、5或6个)的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或类似基团。
如本文所用，术语“炔基”包括直链或支链的炔基。例如C
2-C
6炔基是指具有2-6个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、或类似基团。
如本文所用，术语“C
3-C
8环烷基”指具有3-8个碳原子的环烷基。其可以是单环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或类似基团。也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式，术语“C
3-C
12环烷基”具有类似的含义，指具有3-12个碳原子的环烷基(优选地，可以具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12个)。
如本文所用，术语“C
1-C
8烷氧基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链的烷氧基；例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
如本文所用，术语“具有1-3个选自N、S和O的杂原子的3-12元杂环基”或“3-12元杂环基”是指具有3-12个环原子(优选地，可以具有3、4、5、6、7、8、9、10、11、或12个)的且其中1-3个原子为选自N、S和O的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团。其可以是单环，也可以是双环形式，例如桥环、并环或螺环形式。具体的实例可以为氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基和吡咯烷基等。
如本文所用，术语“C
6-C
10芳基”是指具有6-10个碳原子的芳基，例如，苯基或萘基等类似基团。如本文所用，术语“具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-14元杂芳基”指具有5-14个原子(优选地，可以具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个)的且其中1-3个原子(优选地，可以具有1、2或3个)为选自N、S和O的杂原子的环状芳香基团。其可以是单环，也可以是稠环形式。具体的实例可以为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-三唑基以及(1,2,4)-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基等。
除非特别说明，否则本发明的基团均可被选自下组的取代基所取代：卤素、腈基、硝基、羟基、氨基、C
1-C
6烷基-胺基、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
1-C
6烷氧基、卤代C
1-C
6烷基、卤代C
2-C
6烯基、卤代C
2-C
6炔基、卤代C
1-C
6烷氧基、烯丙基、苄基、C
6-C
12芳基、C
1-C
6烷氧基-C
1-C
6烷基、C
1-C
6烷氧基-羰基、苯氧羰基、 C
2-C
6炔基-羰基、C
2-C
6烯基-羰基、C
3-C
6环烷基-羰基、C
1-C
6烷基-磺酰基等。
如本文所用，“卤素”或“卤原子”指F、Cl、Br、和I。更佳地，卤素或卤原子选自F、Cl和Br。“卤代的”是指被选自F、Cl、Br、和I的原子所取代。
除非特别说明，本发明所描述的结构式意在包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构和几何异构体(或构象异构体))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体等。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
如本文所用，术语“互变异构体”表示具有不同能量的结构同分异构体可以超过低能垒，从而互相转化。比如，质子互变异构体(即质子移变)包括通过质子迁移进行互变，如1H-吲唑与2H-吲唑。化合价互变异构体包括通过一些成键电子重组而进行互变。
如本文所用，术语“溶剂合物”是指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。
式I化合物
本发明提供了一类如下式I所示的化合物：
其中，
X选自下组：化学键，-O-、NH、CH
2；
L选自下组：-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NHS(＝O)-、-NHS(＝O)
2-、-S(＝O)NH-、-S(＝O)
2NH-、-NH-(取代或未取代的C
1-C
3烷基)-CO-；
A环选自下组：取代或未取代的C
6-C
10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基，或取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的4-12元杂环基(包括单环、并环、螺环或桥环)；其中，所述的芳基或杂芳基上的碳原子可以为氧化形式；
B环选自下组：取代或未取代的3-12元杂环基、取代或未取代的C
3-C
12环烷基；
R
1选自下组：H、NH
2、OH、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4胺基；
R
2为A环上的取代基，并且所述R
2为各自独立地选自下组的一个或多个(如1,2或3个)取代基团：H、NH
2、取代或未取代的C
1-C
8烷基、取代或未取代的C
1-C
8烷氧基、取代或未取代的C1-C6胺基、取代或未取代的酰胺基、-S(＝O)
2NH
2、-S(＝O)
2-(取代或未取代的C
1-C
8烷基)、氧代(＝O)、-CN、羟基、羧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的C
3-C
8环烷基、取代或未取代的3-10元杂环，取代或未取代的5-14元杂芳基；
R
3为B环上的取代基，并且所述R
3为各自独立地选自下组的一个或多个(如1,2或3个)取代基团：H、NH
2、取代或未取代的C
1-C
8烷基、取代或未取代的C
1-C
8烷氧基、取代或未取代的C1-C6胺基、取代或未取代的酰胺基、-S(＝O)
2NH
2、-S(＝O)
2(取代 或未取代的C
1-C
8烷基)、氧代(＝O)、-CN、羟基、羧基、取代或未取代的C
3-C
8环烷基、取代或未取代的5-6元杂芳基；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素、氘代、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷氧基、卤代的C3-C8环烷基、甲基砜基、-S(＝O)
2NH
2、氧代(＝O)、-CN、羟基、-NH
2、羧基、C1-C6酰胺基(-C(＝O)-N(Rc)
2或-NH-C(＝O)(Rc)，Rc为H或C1-C5的烷基)、C1-C6烷基-(C1-C6酰胺基)、
或取代或未取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6胺基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基、-(CH
2)-C6-C10芳基、-(CH
2)-(5-10元杂芳基)，且所述的取代基选自下组：卤素、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷氧基、卤代的C3-C8环烷基、苄氧基、甲基砜基、-S(＝O)
2NH
2、氧代(＝O)、-CN、羟基、-NH
2、羧基、C1-C6酰胺基(-C(＝O)-N(Rc)
2或-NH-C(＝O)(Rc)，Rc为H或C1-C5的烷基)、C1-C6烷基-(C1-C6酰胺基)、
C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6胺基、C1-C6酰胺基、C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的3-12元杂环基(包括单环、并环、螺环或桥环)、-(CH
2)-C6-C10芳基、-(CH
2)-(具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基)；
附加条件是，式I化合物为化学上稳定的结构。
本发明的优选实施方式中，当R
1不为氘代基团或氘原子时，B环选自下组：取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的4-12元杂环基(包括饱和或部分不饱和的单环、并环、螺环或桥环)，且所述的B环至少具有一个N原子。
在另一优选例中，本发明的式I化合物为实施例中所制备的化合物。
式I化合物的制备
本发明的式I化合物可以通过以下方法制备：
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的TYK2激酶的抑制活性，因此本发明化合物及其各 种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于预防和/或治疗疾病，所述疾病状况包括但不限于TYK2激酶功能障碍的状况。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物及药学上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含 水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
联合给药时，所述药物组合物还包括与一种或多种其他药学上可接受的化合物。该其他药学上可接受的化合物中的一种或多种可与本发明的化合物同时、分开或顺序地给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
中间体A的合成：
乙基6,8-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸酯和乙基8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸酯
向4-溴-6-氯哒嗪-3-胺(8.63g，41.7mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入乙基2-氯-3-羰基丙酸酯(10.0g，66.7mmol)，80度反应16小时。旋蒸除去溶剂后，加入二氯甲烷和水，有机相用水洗、盐洗、无水硫酸钠干燥。过滤后旋蒸浓缩，粗产品通过正相柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：5)纯化，得到乙基6,8-二氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸酯和乙基8-溴-6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸酯的混合物(6.2g，比例约11:14)，此混合物直接用于下一步反应。
MS(ESI):m/z＝260.0[M+H]
+；MS(ESI):m/z＝304.0[M+H]
+.
乙基6-氯-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸酯
上一步得到的混合中间体(1.04g，4.0mmol)，l-(4-甲氧苯基)-N-甲基甲胺(785mg，5.20mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.03g，8.00mmol)，1,4-二氧六环(5mL)的混合物90度反应3小时，减压旋蒸除去溶剂。残留物溶于乙酸乙酯(20mL)，有机相用水洗(20mL*2)、盐洗(20mL)、无水硫酸钠干燥。过滤后旋蒸浓缩，粗产品通过正相柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：3)纯化，得到中间体A(1.30g，产率87％)，为浅黄色固体。
MS(ESI):m/z＝375.1[M+H]
+.
中间体B的合成：
N-(4-甲氧苄基)甲烷-d3-胺
向4-甲氧基苯(甲)醛(1.08g，8.00mmol)的乙醇(15mL)溶液中依次加入氘代甲胺盐酸盐(1.12g，16.0mmol)，三乙胺(1.61g，16.0mmol)，钛酸四异丙酯(4.54g，16.0mmol)室温反应过夜。加入硼氢化钠(456mg，16.0mmol)，室温反应5小时，冰浴下加入2M胺甲醇淬灭反应，过滤。滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液用水，盐水分别洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤后旋蒸浓缩得到粗产品N-(4-甲氧苄基)甲烷-d3-胺(1.3g)。
乙基6-氯-8-((4-甲氧苄基)(甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸
用中间体A类似合成方法，得到乙基6-氯-8-((4-甲氧苄基)(甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸酯。
中间体C的合成
(1-甲基氨基甲酰-3-甲基硫烷基-丙基)-氨甲酸叔-丁基酯
往(叔-丁氧基羰基)-D-蛋氨酸(10.0g，40.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)的溶液中加入甲胺盐酸盐(4.06g，60.0mmol)，二异丙基乙胺(17.5mL，0.1mol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(18.3g，48.0mmol)，反应混合物在室温下被搅拌过夜，液相检测反应完全。反应液被浓缩，残留物用250mL水稀释，然后用二氯甲烷(100mL)提取，有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤,滤液被浓缩,粗产品通过正相柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)洗脱,得到(1-甲基氨基甲酰-3-甲基硫烷基-丙基)-氨甲酸叔-丁基酯(11.0g，产率100％)。
MS(ESI):m/z＝163.1[M+H]
+.
叔-丁基(R)-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯
将(1-甲基氨基甲酰-3-甲基硫烷基-丙基)-氨甲酸叔-丁基酯(11.0g，40.0mmol)和碘甲烷(100mL)的混合物在室温下搅拌过夜，浓缩，残留物被溶解在无水四氢呋喃(362mL)中。在0摄氏度下，将1.0mol/L的六甲基二硅氮烷锂的四氢呋喃溶液滴加至上述溶液中，加完后反应混合物在室温下搅拌4小时，LCMS检测反应完全。往反应液中加入水(180mL)淬灭，反应液被浓缩至一半体积，用二氯甲烷(300mL)提取。有机相用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液被浓缩，残留物通过正相硅胶层析柱(二氯甲烷：甲醇＝50：1)，得到叔-丁基(R)-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(2.2g，收率25.7％)，为白色固体。
MS(ESI):m/z＝159.1[M+H]
+.
(R)-3-氨基-1-甲基吡咯烷-2-酮 盐酸盐
将叔-丁基(R)-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯(2.1g，9.81mmol)和4N的氯化氢的二氧六环溶液(20mL)的混合物在室温下搅拌2小时，液相检测反应完全，浓缩，得到(R)-3-氨基-1-甲基吡咯烷-2-酮盐酸盐(1.48g，收率100％)。
MS(ESI):m/z＝115.1[M+H]
+.
中间体D的合成：
6-氯-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸
向乙基6-氯-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸酯(1.80g,4.81mmol)的甲醇(15mL)和四氢呋喃(15mL)溶液中加入氢氧化锂溶液(2M,15mL,30mmol),室温反应2小时，旋蒸除去有机溶剂，残留物用1mol/L的稀盐酸调节PH约等于3，生成的沉淀经过滤、减压干燥得到6-氯-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(1.35g,产率81％)，为白色固体。
MS(ESI):m/z＝347.1[M+H]
+.
(R)-6-氯-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向6-氯-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(1.34g,3.87mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(2.21g,5.81mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.50g,11.6mmol)，混合物室温搅拌10分钟，然后加入(R)-3-氨基-1-甲基吡咯烷-2-酮盐酸(639mg,4.259mmol)，室温继续搅拌2小时。加入20mL乙酸乙酯稀释，有机相经水洗、盐洗、硫酸钠干燥、过滤、浓缩。所得粗产品通过正相柱层析(甲醇：二氯甲烷＝1:12)纯化，得到(R)-6-氯-8-((4-甲氧苄基)(甲基) 氨基)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(1.61g,产率94％)，为黄色固体。
MS(ESI):m/z＝443.1[M+H]
+.
中间体E的合成：
向化合物D-1(4.0g，11.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)混合液中，加入二异丙基乙基胺(4.47g，34.6mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(6.58g，17.3mmol)和(1R,2S)-2-氟环丙胺对甲苯磺酸盐(2855mg，11.5mmol)。反应在室温搅拌2小时。LCMS显示原料消耗完全。反应液倒入水(100mL)中，析出固体，过滤，滤饼打浆(乙酸乙酯：石油醚＝4：1，50mL)，过滤，滤饼真空干燥得标题化合物(3.4g，收率72％)，为类白色固体。
MS(ESI):m/z＝404.1[M+H]
+.
6-氯-N-((1S,2R)-2-氟环丙基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向中间体E(100mg，0.24mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，加入三氟乙酸(1mL)。反应混合物在室温搅拌30分钟。LCMS显示原料消耗完全。反应液浓缩后，用N-甲基吡咯烷酮(2mL)稀释，用浓氨水调节pH值至7。混合液用Prep-HPLC分离纯化(乙腈/水(0.1％碳酸氢铵)洗脱)，得标题化合物(30mg，42％)，为白色固体。
MS(ESI):m/z＝284.0[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.62(d,J＝4.4Hz,1H),8.28(d,J＝4.8Hz,1H),8.04(s,1H),8.34(s,1H),4.99-4.80(m,1H),3.00-2.94(m,1H),2.91(d,J＝4.4Hz,3H),1.25-1.15(m,1H),1.00-0.90(m,1H).
实施例1：(R)-6-((2-甲氧苯基)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
乙基8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-6-((2-甲氧苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸酯
向乙基6-氯-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸酯(449mg，1.20mmol)和2-甲氧基苯胺(295mg，2.40mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(10mL)溶液中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(220mg，0.240mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(277mg，0.480mmol)和碳酸钾(662mg，4.80mmol)。反应瓶在氩气下密封后，在125度反应16小时。加入乙酸乙酯(20mL)稀释，有机相用水洗(15mL*2)、盐洗(15mL)、无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗产品通过正相柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝1：1)纯化，得到乙基8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-6-((2-甲氧苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸酯(520mg，产率90％)，为黄色固体。
MS(ESI):m/z＝462.2[M+H]
+.
8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-6-((2-甲氧苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸
乙基8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-6-((2-甲氧苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸酯(231mg，0.500mmol)溶于甲醇(2mL)和四氢呋喃(2mL)的混合溶剂中，加入氢氧化锂水溶液(1.5mL，2M)，室温反应2小时。减压旋蒸除去溶剂，向残留物加入1M的盐酸水溶液，调节pH至3左右。生成的沉淀经过滤、干燥得到8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-6-((2-甲氧苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(180mg，产率83％)，为黄色固体。
MS(ESI):m/z＝434.1[M+H]
+.
6-((2-甲氧苯基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸
向8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-6-((2-甲氧苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(108mg，0.250mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，加入盐酸-乙酸乙酯溶液(1mL，4N)，室温搅拌1小时，减压浓缩，所得粗产品直接用于下一步。
MS(ESI):m/z＝314.1[M+H]
+.
(R)-6-((2-甲氧苯基)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向6-((2-甲氧苯基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸(78mg，0.25mmmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲；O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N'；-四甲基脲六氟磷酸盐(143mg，0.375mmol)和N,N-二异丙基乙胺(129mg，1.00mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入(R)-3-氨基-1-甲基吡咯烷-2-酮(34mg，0.3mmol)，室温搅拌2小时。反应液经Prep-HPLC分离得到(R)-6-((2-甲氧苯基)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(55mg，产率53.6％)，为白色固体。
MS(ESI):m/z＝410.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.98(d,J＝9.2Hz,1H),8.33(s,1H),7.82(s,1H),7.52(dd,J＝7.8,1.1Hz,1H),7.44(d,J＝4.9Hz,1H),7.13–7.00(m,2H),6.78(dd,J＝10.9,4.3Hz,1H),6.02(s,1H),4.67(q,J＝9.5Hz,1H),3.82(s,3H),3.26(dd,J＝18.2,8.9Hz,2H),2.88(d,J＝4.8Hz,3H),2.82(s,3H),2.29(dt,J＝12.3,7.8Hz,1H),1.52–1.32(m,1H).
实施例2：(R)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-(甲磺酰)苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
(R)-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-6-((2-(甲磺酰)苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向(R)-6-氯-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(88mg，0.2mmol)和2-(甲磺酰)苯胺(51mg，0.3mmol)的N-甲基吡咯烷酮(3mL)溶液中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(37mg，0.04mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(46mg，0.08mmol)和碳酸铯(130mg，0.4mmol)。反应瓶在氩气下密封后，在125度反应2小时。过滤后，粗产品通过反相柱层析纯化，得到(R)-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-6-((2-(甲磺酰)苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(59mg，产率51％)，为黄色固体。
MS(ESI):m/z＝578.1[M+H]
+.
(R)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-(甲磺酰)苯基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向化合物2-1(59mg，0.18mmol)的二氯甲烷(2mL)中,加入三氟乙酸(0.5mL)。反应混合物在室温搅拌1小时。LCMS显示原料消耗完全。反应液浓缩后，用二甲基亚砜(3mL)稀释，用1M LiOH溶液调节pH值至8。析出固体为粗产品用反相硅胶柱层析分离纯化(乙腈/水(0.1％碳酸氢铵)洗脱)，得标题化合物(38mg，收率49％)，为白色固体。
MS(ESI):m/z＝458.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.73(d,J＝8.8Hz,1H),8.53(s,1H),7.88(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.80(s,1H),7.69(d,J＝7.4Hz,1H),7.64–7.52(m,2H),7.41–7.35(m,1H),6.01(s,1H),4.51(dd,J＝18.8,8.9Hz,1H),3.22(ddd,J＝24.7,12.0,6.0Hz,2H),3.13(s,3H),2.87(d,J＝4.9Hz,1H),2.74(s,3H),2.31–2.20(m,1H),1.29–1.16(m,1H).
实施例3：(R)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
3-氨基-2H-[1,2'-联吡啶]-2-酮
将3-氨基吡啶-2-酚(2.0g，18.18mmol)，2-溴吡啶(7.2g，45.45mmol)，N1,N2-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.64g，7.27mmol)，碳酸钾(7.5g，54.54mmol)和碘化亚铜(0.69g，3.63mmol)与1,4-二氧六环(40mL)混合，混合物在氮气保护下加热到110度，反应16小时。等反应液冷却到室温，加入水和乙酸乙酯，有机相用水洗、盐洗、无水硫酸钠干燥。过滤后旋蒸浓缩，粗产品通过正相柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝4：1)纯化，得到3-氨基-2H-[1,2'-联吡啶]-2-酮(980mg，产率28％)，为棕色固体。
MS(ESI):m/z＝188.4[M+H]
+.
乙基8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸酯
采用实施例2中化合物2-1类似合成方法，得到乙基8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸酯。
MS(ESI):m/z＝526.8[M+H]
+.
8-(甲基氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸
采用实施例1中化合物1-2类似合成方法，得到乙基8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸酯。
MS(ESI):m/z＝378.6[M+H]
+.
(R)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例1类似合成方法，得到(R)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
MS(ESI):m/z＝474.7[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.79(d,J＝8.4Hz,1H),8.61-8.59(m,2H),8.00(dt,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.90(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.51–7.45(m,3H),6.37(s,1H),6.26(t,J＝6.8Hz,1H),4.73(q,J＝8.4Hz,1H),3.33–3.29(m,4H),2.84(d,J＝4.8Hz,3H),2.79(s,3H),1.86–1.74(m,1H).
实施例4：(R)-6-((2-甲氧苯基)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-8-((甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例1类似合成方法，得到(R)-6-((2-甲氧苯基)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-8-((甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
MS(ESI):m/z＝413.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.94(d,J＝9.1Hz,1H),8.28(s,1H),7.78(s,1H),7.48(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.35(s,1H),7.02(dtd,J＝9.7,8.2,1.5Hz,2H),6.75(td,J＝7.6,1.5Hz,1H),5.98(s,1H),4.62(dd,J＝19.3,9.4Hz,1H),3.78(s,3H),3.27–3.15(m,2H),2.77(s,3H),2.29–2.20(m,1H),1.43–1.30(m,1H).
实施例5：(R)-6-(色烷-8-基氨基)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例1类似合成方法，得到(R)-6-(色烷-8-基氨基)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
MS(ESI):m/z＝436.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.98(d,J＝9.1Hz,1H),8.16(s,1H),7.77(s,1H),7.36(d,J＝4.9Hz,1H),7.30(d,J＝6.8Hz,1H),6.76(d,J＝6.9Hz,1H),6.60(t,J＝7.7 Hz,1H),6.00(s,1H),4.63(dd,J＝19.2,9.3Hz,1H),4.16(t,J＝5.1Hz,2H),3.23(dd,J＝17.9,8.5Hz,2H),2.82(d,J＝4.9Hz,3H),2.76(s,3H),2.71(t,J＝6.3Hz,2H),2.31–2.23(m,1H),1.95–1.85(m,2H),1.50–1.40(m,1H).
实施例6：(R)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-羰基吡啶-1(2H)-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
1-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮
向2-羟基吡啶(2.0g，21.0mmol)和2-(氯甲基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(5.6g，31.5mmol)的乙腈(100mL)溶液中加入碳酸钾(5.8g，42.0mmol)。反应液室温搅拌16小时后过滤，滤液浓缩，残渣通过正相柱层析(二氯甲烷:甲醇＝9：1)纯化，得到标题化合物1-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(2.11g，收率43％)，为白色固体。
MS(ESI):m/z＝236.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.12(dd,J＝6.3,1.0Hz,1H),7.86(ddd,J＝8.9,7.2,1.8Hz,1H),6.94(d,J＝8.8Hz,1H),6.89–6.81(m,1H),2.93(s,2H),1.02(d,J＝2.2Hz,12H).
(R)-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-6-((2-羰基吡啶-1(2H)-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向封管中加入(R)-6-氯-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)咪 唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(250mg，0.564mmol)，1-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(398mg，1.70mmol)，磷酸钾(359mg，1.69mmol)，甲苯(12mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(103mg，0.113mmol)和2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(108mg，0.226mmol)。反应液氩气保护100℃搅拌16小时后加入水(50mL)稀释，用二氯甲烷萃取(100mL)。有机相干燥，浓缩，残渣通过正相柱层析(二氯甲烷:甲醇＝9：1)纯化，得到标题化合物(R)-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-6-((2-羰基吡啶-1(2H)-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(280mg，收率96％)，为黄色油状物。
MS(ESI):m/z＝516.8[M+H]
+.
(R)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-羰基吡啶-1(2H)-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向(R)-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-6-((2-羰基吡啶-1(2H)-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(280mg，0.543mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中加入4N盐酸乙酸乙酯(8mL)。反应室温搅拌1小时后浓缩，残渣经Prep-HPLC分离(乙腈/水(含0.1％NH
4HCO
3)梯度冲洗)得到标题化合物(R)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-羰基吡啶-1(2H)-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(24mg，收率96％)，为白色固体。
MS(ESI):m/z＝396.6[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.91(dd,J＝9.8,4.9Hz,1H),7.79(dd,J＝6.8,1.8Hz,1H),7.42(ddd,J＝8.9,6.6,2.1Hz,1H),6.36(d,J＝8.8Hz,1H),6.28(s,1H),6.14(td,J＝6.7,1.3Hz,1H),5.21(q,J＝15.4Hz,2H),4.56(dd,J＝18.8,9.1Hz,1H),3.35-3.30(m,2H),2.90(d,J＝4.7Hz,3H),2.79(s,3H),2.33-2.27(m,1H),1.65(dd,J＝21.4,10.8Hz,1H).
实施例7：(R)-6-((2-乙氧苯基)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例1类似合成方法，得到实施例7。
MS(ESI):m/z＝424.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.95(d,J＝9.1Hz,1H),8.16(s,1H),7.78(s,1H),7.48(d,J＝6.9Hz,1H),7.39(d,J＝4.9Hz,1H),7.05–6.95(m,2H),6.72(dd,J＝11.6,4.8 Hz,1H),5.99(s,1H),4.61(dd,J＝19.1,9.5Hz,1H),4.04(q,J＝6.9Hz,2H),3.21(dd,J＝18.9,9.7Hz,2H),2.84(d,J＝4.8Hz,3H),2.76(s,3H),2.31–2.19(m,1H),1.44–1.33(m,1H),1.27(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例8：(R)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-8-(甲基氨基)-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例1类似合成方法，得到实施例8。
MS(ESI):m/z＝395.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.61(s,1H),8.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.86(s,1H),7.55(q,J＝4.6Hz,1H),7.50–7.42(m,1H),7.28(d,J＝8.2Hz,1H),6.79(d,J＝7.4Hz,1H),6.42(s,1H),4.67(dd,J＝18.6,9.1Hz,1H),3.38–3.31(m,2H),2.84(d,J＝4.8Hz,3H),2.77(s,3H),2.44–2.39(m,1H),2.37(s,3H),1.89–1.76(m,1H).
实施例9：(R)-6-((5-氟-2-甲氧苯基)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例2类似合成方法，得到实施例9。
MS(ESI):m/z＝428.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.83(d,J＝8.5Hz,1H),8.41(s,1H),7.81(s,1H),7.53–7.41(m,2H),6.98(dd,J＝9.1,5.3Hz,1H),6.80(td,J＝8.6,3.1Hz,1H),6.07(s,1H),4.56(dd,J＝18.8,9.2Hz,1H),3.79(s,3H),3.33(d,J＝9.6Hz,1H),2.84(d,J＝4.9Hz,1H),2.71(s,3H),2.39–2.28(m,1H),1.69–1.55(m,1H).
实施例10：(R)-6-((5-氟-1-(6-甲基哒嗪-3-基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
3-氨基-5-氟吡啶-2(1H)-酮
将化合物10-1(1.0g，6.33mmol)溶于甲醇(30mL)和四氢呋喃(10mL)中，加入钯碳(10％Pd,50％wet,300mg)。氢气球置换气3次，反应液在氢气球保护下室温搅拌2小时。LCMS显示原料消耗完全。滤除钯碳，母液浓缩得得标题化合物(0.7g，收率86％)，为棕色油状物。
MS(ESI):m/z＝129.0[M+H]
+.
3-氨基-5-氟-1-(6-甲基哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮
向化合物10-2(700mg，5.47mmol),3-溴-6-甲基哒嗪(1.0g,5.0mmol)的1，4-二氧六环(10mL)混合物中加入碳酸钾(1.38g，10.0mmol)。反应液超声波脱气10分钟后氩气置换3次。N,N'-二甲基乙二胺(176mg,2.0mmol)和碘化亚铜(190mg,1.0mmol)加入反应液中，反应混合物在120℃搅拌16小时。LCMS显示原料消耗完全。冷却后，反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)萃取，有机相分离用食盐水洗涤，干燥，浓缩。残余物用正相柱层析分离纯化(二氯甲烷：甲醇＝15:1)得到粗产品，粗产品用反相柱层析分离纯化，得标题化合物(90mg，收率7.5％)，为白色固体。
MS(ESI):m/z＝221.1[M+H]
+.
(R)-6-((5-氟-1-(6-甲基哒嗪-3-基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-((4-甲氧苄 基)(甲基)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例2类似合成方法，得到化合物10-4。
MS(ESI):m/z＝627.3[M+H]
+.
(R)-6-((5-氟-1-(6-甲基哒嗪-3-基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例2类似合成方法，得到实施例10。
MS(ESI):m/z＝507.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.91(s,1H),8.65(d,J＝7.6Hz,1H),8.31(d,J＝10.3Hz,1H),8.05(d,J＝8.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.79(d,J＝9.0Hz,1H),7.71–7.66(m,1H),7.51(d,J＝4.8Hz,1H),6.46(s,1H),4.61(dd,J＝17.9,9.1Hz,1H),3.36(dd,J＝16.5Hz,9.2Hz,2H),3.28–3.23(m,1H),2.83(d,J＝4.8Hz,3H),2.74(s,3H),2.68(s,3H),1.98–1.87(m,1H).
实施例11：(R)-6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
3-氨基-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮
向3-溴-1,5-二甲基-1H-吡唑(1.0g，5.74mmol)，3-氨基吡啶-2(1H)-酮(758mg，6.89mmol)的1，4-二氧六环(10mL)混合物中加入碳酸钾(1.98g，14.3mmol)。反 应液超声波脱气10分钟后氩气置换3次。N,N'-二甲基乙二胺(126mg，1.43mmol)和碘化亚铜(164mg，0.86mmol)加入反应液中，反应混合物在110℃搅拌16小时。LCMS显示原料消耗完全。冷却后，反应液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(30mL)洗涤。将母液浓缩，残余物用硅胶柱层析分离纯化(甲醇：二氯甲烷＝10：90)，得标题化合物(460mg，收率39％)，为棕色固体。
MS(ESI):m/z＝205.4[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.14(d,J＝7.0Hz,1H),6.46(s,1H),6.40(d,J＝7.1Hz,1H),6.08(t,J＝7.0Hz,1H),5.18(s,2H),3.69(s,3H),2.25(s,3H).
(R)-6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向化合物6-3(100mg，0.22mmol)，3-氨基-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮(69mg，0.33mmol)的N-甲基吡咯烷酮(2mL)溶液中，加入碳酸铯(147mg，0.45mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(52mg，0.09mmol)，和三(二亚苄基丙酮)二钯(41mg，0.04mmol)。反应瓶用氩气置换3次，封管，125℃搅拌2小时。LCMS显示原料消耗完全。冷却后，反应液用反相柱层析分离纯化(乙腈/水(0.1％碳酸氢铵)洗脱)，得标题化合物(110mg，收率80％)，为黄色固体。
MS(ESI):m/z＝611.9[M+H]
+.
(R)-6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向化合物11-3(110mg，0.18mmol)的二氯甲烷(1mL)中,加入三氟乙酸(1mL)。反应混合物在室温搅拌2小时。LCMS显示原料消耗完全。反应液浓缩后，用甲醇(2mL)稀释，用浓氨水调节pH值至7。混合液用反相硅胶柱层析分离纯化(乙腈/水(0.1％碳酸氢铵)洗脱)，得标题化合物(52mg，收率59％)，为淡绿色固体。
MS(ESI):m/z＝491.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.78(d,J＝8.3Hz,1H),8.59(s,1H),7.86(s,1H),7.81(d,J＝7.3Hz,1H),7.55(d,J＝7.1Hz,1H),7.46-7.53(m,1H),6.53(s,1H),6.36(s,1H),6.19(t,J＝7.3Hz,1H),4.75-4.68(m,1H),3.73(s,3H),3.37-3.31(m,2H),2.83(d,J＝ 4.8Hz,3H),2.79(s,3H),2.79-2.43(m,1H),2.28(s,3H),1.85-1.73(m,1H).
实施例12：(R)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-8-(甲基氨基)-6-((1-(6-甲基哒嗪-3-基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
3-氨基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮
向3-溴-6-甲基哒嗪(1.0g，5.81mmol)，3-氨基吡啶-2(1H)-酮(767mg，6.97mmol)的1,4-二氧六环(10mL)混合物中加入碳酸钾(2005mg，14.5mmol)。反应液超声波脱气10分钟后氩气置换3次。N,N'-二甲基乙二胺(127mg，1.45mmol)和碘化亚铜(165mg，0.87mmol)加入反应液中，反应混合物在110℃搅拌16小时。LCMS显示原料消耗完全。冷却后，反应液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(30mL)洗涤。将母液浓缩，残余物用硅胶柱层析分离纯化(甲醇：二氯甲烷＝5：95)，得粗品，粗品打浆(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)，得标题化合物(270mg，收率23％)，为浅棕色固体。
MS(ESI):m/z＝203.4[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.9Hz,1H),7.11(d,J＝7.0Hz,1H),6.52(d,J＝7.1Hz,1H),6.20(t,J＝7.1Hz,1H),5.28(s,2H),2.65(s,3H).
(R)-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-6-((1-(6-甲基哒嗪-3-基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例1类似合成方法，得到(R)-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-6-((1-(6-甲基哒嗪-3-基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
MS(ESI):m/z＝609.9[M+H]
+.
(R)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-8-(甲基氨基)-6-((1-(6-甲基哒嗪-3-基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向化合物12-3(72mg，0.12mmol)的二氯甲烷(0.5mL)中,加入三氟乙酸(0.2mL)。反应混合物在室温搅拌20分钟。LCMS显示原料消耗完全。反应液浓缩后，用N-甲基吡咯烷酮(2mL)稀释，用浓氨水调节pH值至7。混合液用高效液相制备分离纯化(乙腈/水(0.1％碳酸氢铵)洗脱)，得标题化合物(32mg，收率58％)，为白色固体。
MS(ESI):m/z＝489.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.77(d,J＝8.5Hz,1H),8.64(s,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(d,J＝7.3Hz,1H),7.87(s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.53-7.51(m,2H),6.37(s,1H),6.31(t,J＝7.1Hz,1H),4.75-4.68(m,1H),3.36-3.32(m,3H),2.83(d,J＝4.7Hz,3H),2.79(s,3H),2.68(s,3H),2.44-2.43(m,1H),1.85-1.75(m,1H).
实施例13：(R)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-8-((甲基-d3)氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
6-氯-8-((4-甲氧苄基)(甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸
向中间体B(3.0g，7.95mmol)的甲醇(20mL)溶液中,加入四氢呋喃(20mL)，水(20mL)和一水合氢氧化锂(1.33g，31.8mmol)。反应混合物在室温搅拌2小时。LCMS显示原料消耗完全。反应液浓缩除去有机溶剂，用稀盐酸(1N) 调节pH值至3，乙酸乙酯(200mL)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到标题化合物(2.63g，收率95％)，为黄色固体。
MS(ESI):m/z＝350.1[M+H]
+.
(R)-6-氯-8-((4-甲氧苄基)(甲基-d3)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向化合物13-1(500mg，1.43mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合液中，加入二异丙基乙基胺(554mg，4.3mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(816mg，2.1mmol)和中间体C(215mg，1.43mmol)。反应在室温搅拌30分钟。LCMS显示原料消耗完全。反应液用乙酸乙酯(100mL)稀释，依次用水(50mL x 4)，饱和食盐水(50mL)洗涤。有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残余物用硅胶柱层析分离纯化(甲醇：二氯甲烷＝10：90)，得标题化合物(592mg，收率92％)，为黄色固体。
MS(ESI):m/z＝446.1[M+H]
+.
(R)-8-((4-甲氧苄基)(甲基-d3)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例1类似合成方法，得到(R)-8-((4-甲氧苄基)(甲基-d3)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
MS(ESI):m/z＝597.3[M+H]
+.
(R)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-8-((甲基-d3)氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向化合物13-3(120mg，0.20mmol)的甲醇(3mL)溶液中，加入盐酸二氧六环溶 液(4M，3mL)。反应混合物在室温搅拌2小时。LCMS显示原料消耗完全。反应液浓缩后，用二氯甲烷(3mL)打浆，过滤析出的固体，二氯甲烷(1mL)洗涤。滤饼溶于纯净水(10mL)中，冻干得标题化合物(68mg，66％)，为黄色固体。
MS(ESI):m/z＝477.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,CD
3OD)δ8.61(d,J＝4.5Hz,1H),8.38(s,1H),8.04-8.01(m,2H),7.81(d,J＝8.1Hz,1H),7.57(d,J＝6.9Hz,1H),7.52(dd,J
1＝5.0,J
2＝7.4,Hz,1H),6.55(s,1H),6.43(t,J＝7.2Hz,1H),4.81-4.78(m,1H),3.54-3.40(m,2H),2.93(s,3H),2.63-2.54(m,1H),2.12-1.93(m,1H).
实施例14：6-((2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
2-(二氟甲氧基)-3-硝基吡啶
向化合物14-1(1.10g，7.85mmol)的乙腈(30mL)中，加入无水硫酸钠(2.78g，19.6mmol)。将混合液加热至60℃，加入2-氟磺酰基二氟乙酸(1.79g，11.8mmol)。反应混合物在60℃继续搅拌4小时。LCMS显示原料消耗完全。冷却后，反应液倒入氢氧化钠溶液(3M，25mL)中，减压蒸去有机溶剂。水相用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相依次用水(50mL)，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得标题化合物(1.34g，收率89％)，为棕色油状物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.65-8.50(m,2H),7.79(t,J＝71.2Hz,1H),7.51(dd,J＝8.0,4.9Hz,1H).
2-(二氟甲氧基)吡啶-3-胺
将化合物14-2(340mg，1.78mmol)溶于甲醇(5mL)中，加入钯碳(10％Pd，50％wet，50mg)。氢气球置换气3次，反应液在氢气球保护下室温搅拌1小时。LCMS显示原料消耗完全。滤除钯碳，母液浓缩得得标题化合物(230mg，收率80％)，为无色油状物。
MS(ESI):m/z＝161.0[M+H]
+.
6-((2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向化合物15-2(150mg，0.37mmol)，化合物14-3(88mg，0.55mmol)的无水1,4-二氧六环(2mL)溶液中，加入碳酸钾(101mg，0.73mmol)，2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(39mg，0.07mmol)，和醋酸钯(16mg，0.067mmol)。反应在氩气保护下80℃封管搅拌16小时。LCMS显示原料消耗完全。冷却后，反应液直接浓缩，残余物用硅胶柱层析分离纯化(甲醇：二氯甲烷＝6：94)，得标题化合物(178mg，收率90％)，为灰色油状物。
MS(ESI):m/z＝531.1[M+H]
+.
6-((2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例12类似合成方法，得到6-((2-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺.
MS(ESI):m/z＝411.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.68(s,1H),8.53(d,
J＝4.2Hz,1H),8.19(dd,J
1＝1.6Hz,J
2＝7.9Hz,1H),7.92(dd,J
1＝1.7Hz,J
2＝4.8Hz,1H),7.90-7.53(m,2H),7.50(s,1H),7.23(dd,J
1＝4.8Hz,J
2＝7.9Hz,1H),6.05(s,1H),4.79-4.60(m,1H),2.84-2.46(m,1H),1.11-1.02(m,1H),0.66-0.54(m,1H).
实施例15：N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((甲基-d3)氨基)-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基) 咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
6-氯-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向化合物13-1(1.0g，2.86mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)混合液中，加入二异丙基乙基胺(1.1g，8.6mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(1.63g，4.3mmol)和(1R,2S)-2-氟环丙胺对甲苯磺酸盐(849mg，3.43mmol)。反应在室温搅拌2小时。LCMS显示原料消耗完全。反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(80mL x 2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL×4)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残余物用硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯：石油醚＝50：50)，得标题化合物(1.06g，收率91％)，为白色固体。
MS(ESI):m/z＝407.1[M+H]
+.
N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基-d3)氨基)-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例1类似合成方法，得到N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基-d3)氨基)-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
MS(ESI):m/z＝479.2[M+H]
+.
N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((甲基-d3)氨基)-6-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例12类似合成方法，得到N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((甲基-d3)氨基)-6- ((6-甲基吡啶-2-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
MS(ESI):m/z＝359.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.58(s,1H),8.76(d,J＝4.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(d,J＝7.2Hz,1H),6.40(s,1H),4.88-4.68(m,1H),2.93-2.86(m,1H),2.37(s,3H),1.22-1.12(m,1H),1.01-0.89(m,1H).
实施例16：N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-6-((3'-甲基-2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8-((甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
3-氨基-3'-甲基-2H-[1,2'-联吡啶]-2-酮
向化合物16-1(1.0g，5.84mmol)，3-氨基吡啶-2(1H)-酮(772mg，7.01mmol)的1，4-二氧六环(10mL)混合物中加入碳酸钾(2.01g，14.6mmol)。反应液超声波脱气10分钟后氩气置换3次。N,N'-二甲基乙二胺(128mg，1.45mmol)和碘化亚铜(166mg，0.88mmol)加入反应液中，反应混合物在110℃搅拌16小时。LCMS显示原料消耗完全。冷却后，反应液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(30mL)淋洗。将母液浓缩，残余物依次用反相柱层析(乙腈/水(0.1％碳酸氢铵)洗脱)，硅胶柱层析(甲醇：二氯甲烷＝5：95)分离纯化，得标题化合物(68mg，收率6％)，为黄色固体。
MS(ESI):m/z＝202.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.35(dd,J
1＝1.2Hz,J
2＝4.8Hz,1H),7.81(d,J＝8.0Hz,1H),7.41(dd,J
1＝4.8Hz,J
2＝7.6Hz,1H),6.71(dd,J
1＝2.0Hz,J
2＝6.8Hz,1H),6.60(dd,J
1＝2.0Hz,J
2＝7.2Hz,1H),6.12(t,J＝6.8Hz,1H),5.18(s,2H),2.02(s,3H).
N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基-d3)氨基)-6-((3'-甲基-2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向化合物15-2(120mg，0.22mmol)，化合物16-2(65mg，0.32mmol)的无水1,4-二氧六环(1mL)溶液中，加入碳酸钾(81mg，0.59mmol)，2-(二环己基膦)-3,6- 二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(31mg，0.059mmol)，和醋酸钯(13mg，0.059mmol)。反应瓶用氩气置换3次，封管，80℃搅拌16小时。LCMS显示原料消耗完全。冷却后，反应液浓缩。残余物用硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯：石油醚＝66：34)，得标题化合物(118mg，收率70％)，为黄色固体。
MS(ESI):m/z＝572.2[M+H]
+.
N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-6-((3'-甲基-2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8-((甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例12类似合成方法，得到N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-6-((3'-甲基-2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8-((甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
MS(ESI):m/z＝452.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.61(t,J＝3.6Hz,1H),8.53(s,1H),8.41(d,J＝4.0Hz,1H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.88-7.86(m,2H),7.48-7.45(m,1H),7.41(s,1H),7.19(d,J＝6.8,1H),6.36-6.33(m,2H),4.94-4.73(m,1H),2.99-2.93(m,1H),2.09(s,3H),1.25-1.16(m,1H),1.00-0.90(m,1H).
实施例17：6-((4'-氟-2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
3-氨基-4'-氟-2H-[1,2'-联吡啶]-2-酮
向化合物17-1(300mg，0.63mmol)，3-氨基吡啶-2(1H)-酮(226mg，2.05mmol)的1,4-二氧六环(3mL)混合物中加入碳酸钾(591mg，4.28mmol)。反应液超声波脱气10分钟后氩气置换3次。N,N'-二甲基乙二胺(38mg，0.42mmol)和碘化亚铜(48mg，0.25mmol)加入反应液中，反应混合物在110℃搅拌16小时。LCMS显示原料消耗完全。冷却后，反应液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(30mL)淋洗。将母液浓缩，残余物用反相柱层析分离纯化(乙腈/水(0.1％碳酸氢铵)洗脱)，得标题化合物(45mg，收率13％)，为黄色固体。
MS(ESI):m/z＝206.1[M+H]
+.
6-((4'-氟-2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例16类似合成方法，得到6-((4'-氟-2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
MS(ESI):m/z＝576.2[M+H]
+.
6-((4'-氟-2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例16类似合成方法，得到6-((4'-氟-2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
MS(ESI):m/z＝455.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.66-8.58(m,3H),7.96(dd,J
1＝1.6Hz,J
2＝7.2Hz,1H),7.97(s,1H),7.84-7.81(m,1H),7.40(dd,J
1＝2.0Hz,J
2＝7.2Hz,1H),7.50-7.45(m,1H),7.43(s,1H),6.40-6.34(m,2H).4.93-4.74(m,1H),2.99-2.91(m,1H),1.26-1.15(m,1H),1.00-0.89(m,1H).
实施例18：6-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
6-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例1类似合成方法，得到6-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟 环丙基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
MS(ESI):m/z＝497.1[M+H]
+.
6-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例16类似合成方法，得到6-((5-氟-4-甲基吡啶-2-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
MS(ESI):m/z＝377.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.55(s,1H),8.97(d,J＝3.6Hz,1H),8.11(s,1H),7.85(s,1H),7.50(s,1H),7.39(d,J＝5.6Hz,1H),6.14(s,1H),4.88-4.65(m,1H),2.88-2.82(m,1H),2.26(s,3H),1.22-1.12(m,1H),0.92-0.84(m,1H).
实施例19：N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-6-((3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)-8-((甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基-d3)氨基)-6-((3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例1类似合成方法，得到N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基-d3)氨基)-6-((3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
MS(ESI):m/z＝496.1[M+H]
+.
N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-6-((3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)-8-((甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例16类似合成方法，得到N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-6-((3-甲氧基吡嗪-2-基)氨基)-8-((甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
MS(ESI):m/z＝376.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.49(d,J＝2.8Hz,1H),9.23(s,1H),7.88(s,1H),7.82(d,J＝3.2Hz,1H),7.69(d,J＝2.8Hz,1H),7.57(s,1H),6.57(s,1H),4.89-4.67(m,1H),3.98(s,3H),2.85-2.77(m,1H),1.29-1.19(m,1H),1.07-0.95(m,1H).
实施例20：6-((5-氯-2-羰基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
5-氯-3-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2(1H)-酮
向化合物20-1(714mg，4.1mmol)，碳酸钾(849mg，6.15mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)混合物中加入4-溴四氢吡喃(1.0g，6.15mmol)。反应混合物在120℃搅拌5小时。LCMS显示原料消耗完全。冷却后，反应液用乙酸乙酯(100mL)稀释，饱和食盐水(60mL×4)。有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残余物用硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯：石油醚＝12：88)，得标题化合物(530mg，收率50％)，为黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.60(d,J＝2.4Hz,1H),8.54(d,J＝2.4Hz,1H),5.38-5.32(m,1H),3.80-3.75(m,2H),3.52-3.47(m,2H),1.98-1.97(m,2H),1.69-1.60(m,2H).
3-氨基-5-氯-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2(1H)-酮
向化合物20-2(270mg，2mmol)，氯化铵(554mg，10.4mmol)的甲醇(4mL)和四氢呋喃(1.6mL)混合物中加入锌粉(680mg，10.4mmol)。反应混合物在30℃搅拌16小时。LCMS显示原料消耗完全。冷却后，反应液浓缩。残余物用硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯：石油醚＝20：80)，得标题化合物(208mg，收率87％)，为黄色固体。
MS(ESI):m/z＝229.1[M+H]
+.
6-((5-氯-2-羰基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例16类似合成方法，得到6-((5-氯-2-羰基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
MS(ESI):m/z＝599.1[M+H]
+.
6-((5-氯-2-羰基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例16类似合成方法，得到6-((5-氯-2-羰基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
实施例21：(S)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
(S)-6-氯-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向化合物D-1(300mg，0.86mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)混合液中，加入二异丙基乙基胺(335mg，2.6mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(494mg，1.3mmol)和(S)-3-氨基-1-甲基吡咯烷-2-酮(108mg，0.95mmol)。反应在室温搅拌30分钟。LCMS显示原料消耗完全。反应液用乙酸乙酯(100mL)稀释，依次用水(50mL×4)，饱和食盐水(50mL)洗涤。有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残余物用硅胶柱层析分离纯化(甲醇：二氯甲烷＝10：90)，得标题化合物(350mg，收率91％)，为黄色固体。
MS(ESI):m/z＝443.2[M+H]
+.
(S)-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例16类似合成方法，得到(S)-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰。
MS(ESI):m/z＝594.3[M+H]
+.
(S)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基) 氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例16类似合成方法，得到(S)-N-(1-甲基-2-羰基吡咯烷-3-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
MS(ESI):m/z＝474.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.81(d,J＝8.1Hz,1H),8.68-8.58(m,2H),8.03(t,J＝8.3Hz,1H),7.95-7.87(m,2H),7.83(d,J＝8.3Hz,1H),7.53-7.49(m,3H),6.39(s,1H),6.28(t,J＝7.0Hz,1H),4.78-4.71(m,1H),3.40-3.34(m,2H),2.86(d,J＝3.8Hz,3H),2.81(s,3H),1.89-1.75(m,1H).
实施例22：8-(甲基氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-N-((5-羰基吡咯烷-2-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
乙基8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸酯
向化合物3-5(5.3g，10.1mmol)的甲醇(40mL)溶液中,加入四氢呋喃(60mL)，水(40mL)和一水合氢氧化锂(2.54g，60.9mmol)。反应混合物在室温搅拌2小时。LCMS显示原料消耗完全。反应液用稀盐酸(1N)调节pH值至5，过滤。固体干燥，得到标题化合物(4.2g，83.6％)，为黄色固体。
MS(ESI):m/z＝498.1[M+H]
+.
8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-N-((5-羰基吡咯烷-2-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向化合物22-1(100mg，0.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)混合液中，加入二异丙基乙基胺(103mg，0.80mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(115mg，0.30mmol)和5-氨甲基-2-吡咯烷酮(34mg，0.3mmol)。反应在室温搅拌2小时。LCMS显示原料消耗完全。反应液倒入水(80mL)中，析出固体，过滤，滤饼水洗，真空干燥得标题化合物(100mg，收率84％)，为白色固体。
MS(ESI):m/z＝594.3[M+H]
+.
8-(甲基氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-N-((5-羰基吡咯烷-2-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例16类似合成方法，得到8-(甲基氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-N-((5-羰基吡咯烷-2-基)甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰。
MS(ESI):m/z＝474.0[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.77(t,J＝6.0Hz,1H),8.65-8.59(m,2H),8.08-8.00(m,2H),7.87-7.80(m,3H),7.53-7.47(m,3H),6.47(t,J＝6.8Hz,1H),6.35(s,1H),3.73-3.67(m,1H),3.39(t,J＝6.4Hz,2H),2.84(d,J＝4.4Hz,3H),2.20-2.00(m,3H),1.72-1.63(m,1H).
实施例22：(R)-N-(1-甲基-2-羰基吖庚环-3-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
乙基8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并 [1,2-b]哒嗪-3-羧酸酯
向化合物3-5(5.3g，10.1mmol)的甲醇(40mL)溶液中,加入四氢呋喃(60mL)，水(40mL)和一水合氢氧化锂(2.54g，60.9mmol)。反应混合物在室温搅拌2小时。LCMS显示原料消耗完全。反应液用稀盐酸(1N)调节pH值至5，过滤。固体干燥，得到标题化合物(4.2g，83.6％)，为黄色固体。
MS(ESI):m/z＝498.1[M+H]
+.
叔-丁基(R)-(1-甲基-2-羰基吖庚环-3-基)氨基甲酸酯
向化合物22-2(250mg，1.09mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中,加入钠氢(52mg，1.3mmol)。反应液室温搅拌30分钟，将碘甲烷(171mg，1.2mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，滴加到上述反应液中。反应混合物室温搅拌1小时。LCMS显示原料消耗完全。反应液加乙酸乙酯(100mL)稀释，依次用水(40mL×5)，饱和食盐水(50mL)洗涤。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物用硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯：石油醚＝50：50)，得标题化合物(250mg，收率94％)，为白色固体。
MS(ESI):m/z＝265.1[M+Na]
+.
(R)-3-氨基-1-甲基吖庚环-2-酮
将化合物22-3(250mg，1.03mmol)混合于盐酸乙酸乙酯溶液(4M，2mL)。反应混合物在室温搅拌1小时。LCMS显示原料消耗完全。反应液浓缩后，得标题化合物(180mg，97％)，为白色固体。
MS(ESI):m/z＝143.1[M+H]
+.
(R)-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基吖庚环-3-基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向化合物22-1(240mg，0.48mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，加入二异丙基乙基胺(186mg，1.44mmol)和化合物22-4(85mg，0.48mmol)。反应混合物在室温搅拌1小时。LCMS显示原料消耗完全。反应液加水(30mL)稀释，析出固体，过滤，滤饼乙酸乙酯打浆得标题化合物(148mg，49％)，为黄色固体。
MS(ESI):m/z＝622.3[M+H]
+.
(R)-N-(1-甲基-2-羰基吖庚环-3-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向化合物22-5(140mg，0.22mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中，加入三氟乙酸(1mL)。反应混合物在室温搅拌2小时。LCMS显示原料消耗完全。反应液浓缩后，用N-甲基吡咯烷酮(4mL)稀释，用浓氨水调节pH值至7。混合液用高效液相制备分离纯化(乙腈/水(0.1％碳酸氢铵)洗脱)，得标题化合物(80mg，70％)，为白色固体。
MS(ESI):m/z＝502.0[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.94(d,J＝7.6Hz,1H),8.62-8.60(m,1H),8.57(s,1H),8.23-8.21(m,1H),8.04-8.06(m,1H),7.86(s,1H),7.84-7.82(m,1H),7.52-7.44(m,3H),6.41(s,1H),6.27(t,J＝6.4Hz,1H),5.00-4.95(m,1H)，3.71-3.64(m,1H),3.28-2.92(m,1H),2.92(s,3H),2.84(d,J＝4.8Hz,3H),1.97-1.73(m,4H),1.53-1.33(m,2H).
实施例24：(R)-6-((5-氟-2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基哌啶-3-基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
3-氨基-5-氟-2H-[1,2'-联吡啶]-2-酮
向化合物24-1(630mg，4.01mmol)，3-氨基吡啶-2(1H)-酮(616mg，4.8mmol)的1，4-二氧六环(7mL)混合物中加入碳酸钾(1384mg，10mmol)。反应液超声波脱气10分钟后氩气置换3次。N,N'-二甲基乙二胺(88mg，1.0mmol)和碘化亚铜(114mg，0.60mmol)加入反应液中，反应混合物在110℃搅拌16小时。LCMS显示原料消耗完全。冷却后，反应液用硅藻土过滤，滤饼用乙酸乙酯(30mL)洗涤。将母液浓缩，残余物用硅胶柱层析分离纯化(甲醇：二氯甲烷＝4：96)，得标题化合物(500mg，收率60％)，为黄色固体。
MS(ESI):m/z＝206.1[M+H]
+.
乙基6-((5-氟-2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸酯
向封管中加入中间体A(300mg，0.80mmol)，3-氨基-5-氟-2H-[1,2'-联吡啶]-2-酮(164mg，0.80mmol)的无水1,4-二氧六环(5mL)溶液中，加入碳酸钾(221mg，1.6mmol)，2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(43mg，0.08mmol)和醋酸钯(18mg，0.08mmol)。反应瓶用氩气置换3次，110℃搅拌16小时。LCMS显示原料消耗完全。冷却后，反应液浓缩。残余物用硅胶柱层析分离纯化(甲醇：二氯甲烷＝20：80)，得标题化合物(205mg，收率47％)，为黄色固体。
MS(ESI):m/z＝544.0[M+H]
+.
6-((5-氟-2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2- b]哒嗪-3-羧酸
向化合物24-3(205mg，0.37mmol)的甲醇(1mL)溶液中,加入四氢呋喃(1mL)，水(1mL)和一水合氢氧化锂(31mg，0.75mmol)。反应混合物在60℃搅拌3小时。LCMS显示原料消耗完全。冷却后，反应液浓缩除去有机溶剂，用稀盐酸(1N)调节pH值至3，乙酸乙酯(100mL×2)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到标题化合物(170mg，收率87％)，为黄色固体。
MS(ESI):m/z＝516.1[M+H]
+.
(R)-6-((5-氟-2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基哌啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例1类似合成方法，得到(R)-6-((5-氟-2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基哌啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
MS(ESI):m/z＝626.3[M+H]
+.
(R)-6-((5-氟-2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基哌啶-3-基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例1类似合成方法，得到(R)-6-((5-氟-2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基哌啶-3-基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
MS(ESI):m/z＝506.0[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.92(s,1H),8.81(d,J＝7.2Hz,1H),8.62(dd,J
1＝1.2Hz,J
2＝4.4,1H),8.10-8.01(m,2H),7.91-7.88(m,2H),7.67-7.65(m,1H),7.59-7.50(m,2H),6.49(s,1H),4.504.34(m,1H),3.29-3.20(m,2H),2.85(d,J＝5.2Hz,3H),2.79(s,3H),2.37-2.29(m,1H),1.98-1.87(m,2H),1.76-1.68(m,1H).
实施例25：N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-6-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-8-(甲 基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
乙基6-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸酯
向中间体A(200mg，0.53mmol)，3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-胺(101mg，0.80mmol)N-甲基吡咯烷酮(4mL)溶液中，加入碳酸铯(348mg，1.07mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(61mg，0.10mmol)，和三(二亚苄基丙酮)二钯(49mg，0.053mmol)。反应瓶用氩气置换3次，封管，125℃搅拌3小时。LCMS显示原料消耗完全。冷却后，反应液用乙酸乙酯(50mL)稀释，饱和食盐水(20mL x 4)。有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。残余物用硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯：石油醚＝80：20)，得标题化合物(120mg，收率48％)，为黄色固体。
MS(ESI):m/z＝466.1[M+H]
+.
6-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸
向化合物25-1(120mg，0.25mmol)的甲醇(1mL)溶液中,加入四氢呋喃(1mL)，水(1mL)和一水合氢氧化锂(22mg，0.51mmol)。反应混合物在50℃搅拌5小时。LCMS显示原料消耗完全。冷却后，反应液浓缩除去有机溶剂，用稀盐酸(1N)调节pH值至3，乙酸乙酯(50mL)萃取，饱和食盐水(100mL)洗涤。有机相无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到标题化合物(99mg，收率88％)，为黄色固体。
MS(ESI):m/z＝438.1[M+H]
+.
N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-6-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例1类似合成方法，得到N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-6-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
MS(ESI):m/z＝495.1[M+H]
+.
N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-6-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例1类似合成方法，得到N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-6-((3-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
MS(ESI):m/z＝375.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.87(d,J＝4.4Hz,1H),8.62-8.60(m,1H),8.02(s,1H),7.76(s,1H),7.58(s,1H),7.33(q,J＝5.2Hz,1H),5.65(s,1H),4.83-4.63(m,1H),3.75(s,3H),4.63(s,3H),2.89-2.63(m,1H),2.80(d,J＝4.4Hz,3H),1.15-1.05(m,1H),0.70-0.59(m,1H).
实施例26：N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-(甲基氨基)-6-((2-羰基吡啶-1(2H)-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
1-氨基吡啶-2(1H)-酮
向化合物26-1(1.0g，10.5mmol，氢氧化钾(3.53g，63mmol)的水(14mL)和叔戊醇(1.4mL)混合液中，1小时内分批加入羟胺磺酸(2.37g，21mmol)。反应在室 温搅拌2小时。LCMS显示原料消耗完全。过滤除去不溶物，母液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得标题化合物(724mg，收率62％)，为黄色固体。
MS(ESI):m/z＝111.0[M+H]
+.
N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-6-((2-羰基吡啶-1(2H)-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例1类似合成方法，得到N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-6-((2-羰基吡啶-1(2H)-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
MS(ESI):m/z＝478.1[M+H]
+.
N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-(甲基氨基)-6-((2-羰基吡啶-1(2H)-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例22类似合成方法，得到N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-(甲基氨基)-6-((2-羰基吡啶-1(2H)-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
MS(ESI):m/z＝358.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.04(s,1H),8.22(d,J＝3.2Hz,1H),7.84(s,1H),7.80(dd,J
1＝1.6,J
2＝6.8Hz,1H),7.74-7.70(m,1H),7.59-7.55(m,1H),5.67(d,J＝8.8Hz,1H),6.34-6.30(m,1H),5.75(s,1H),4.78-4.57(m,1H),2.87(d,J＝4.8Hz,3H),2.72-2.64(m,1H),1.11-1.00(m,1H),0.68-0.54(m,1H).
实施例27：(R)-6-((4-氟-2-甲氧苯基)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基哌啶-3-基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
6-((4-氟-2-甲氧苯基)氨基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸
向中间体A(200mg，0.53mmol)，4-氟-2-邻甲氧基苯胺(113mg，0.80mmol)N-甲基吡咯烷酮(2mL)溶液中，加入碳酸铯(348mg，1.07mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(61mg，0.10mmol)，和三(二亚苄基丙酮)二钯(49mg，0.053mmol)。反应瓶用氩气置换3次，封管，125℃搅拌2小时。LCMS显示原料消耗完全。冷却后，加入甲醇(1mL)，水(1mL)和一水合氢氧化锂(44mg，1.06mmol)。升至60℃继续搅拌3小时。LCMS显示酯基水解完全。冷却后，反应液倒入水(20mL)中，用稀盐酸(1N)调节pH值至3，析出固体，过滤。滤饼打浆(乙酸乙酯：石油醚＝2：1)得到标题化合物(240mg，收率99％)，为黄色固体。
MS(ESI):m/z＝452.2[M+H]
+.
(R)-6-((4-氟-2-甲氧苯基)氨基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基哌啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例1类似合成方法，得到(R)-6-((4-氟-2-甲氧苯基)氨基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基哌啶-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
MS(ESI):m/z＝562.3[M+H]
+.
(R)-6-((4-氟-2-甲氧苯基)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基哌啶-3-基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例1类似合成方法，得到(R)-6-((4-氟-2-甲氧苯基)氨基)-N-(1-甲基-2-羰基哌啶-3-基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
MS(ESI):m/z＝442.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.87(d,J＝8.4Hz,1H),8.26(s,1H),7.64(s,1H),7.46–7.37(m,2H),6.97–6.93(m,1H),6.60–6.55(m,1H),5.91(s,1H),4.50–4.43(m,1H),3.80(s,3H),3.29–3.22(m,1H),2.85(s,3H),2.84(s,3H),1.97–1.77(m,3H),1.35–1.25(m,2H).
实施例30：N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-6-((3-甲基-2-羰基吡啶-1(2H)-基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
1-氨基-3-甲基吡啶-2(1H)-酮
向化合物30-1(1000mg，9.17mmol，氢氧化钾(3.08g，55mmol)的水(14mL)和叔戊醇(1.4mL)混合液中，1小时内分批加入羟胺磺酸(2.07g，18.35mmol)。反应在室温搅拌16小时。LCMS显示原料消耗完全。过滤除去不溶物，母液用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得标题化合物(900mg，收率79％)，为黄色固体。
MS(ESI):m/z＝125.0[M+H]
+.
N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-6-((3-甲基-2-羰基吡啶-1(2H)-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向化合物17-1(150mg，0.37mmol)和化合物32-2(55mg，0.44mmol)的无水1，4-二氧六环(2mL)溶液中，加入碳酸钾(102mg，0.74mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(43mg，0.07mmol)，和三(二亚苄基丙酮)二钯(34mg，0.037mmol)。反应瓶用氩气置换3次，封管，80℃搅拌32小时。冷却后，反应液浓缩。残余物用硅胶柱层析分离纯化(甲醇：二氯甲烷＝3：97)，得标题化合物(99mg，收率55％)，为黄色固体。
MS(ESI):m/z＝492.1[M+H]
+.
N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-6-((3-甲基-2-羰基吡啶-1(2H)-基)氨基)-8-(甲基氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
向化合物30-3(99mg，0.17mmol)的二氯甲烷(1mL)中,加入三氟乙酸(1mL)。反应混合物在室温搅拌2小时。LCMS显示原料消耗完全。反应液浓缩后，用N-甲基吡咯烷酮(4mL)稀释，用浓氨水调节pH值至7。混合液用高效液相制备分离纯化(乙腈/水(0.1％碳酸氢铵)洗脱)，得标题化合物(23mg，收率30％)，为白色固体。
MS(ESI):m/z＝372.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.01(s,1H),8.21(d,J＝4.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.71-7.68(m,1H),7.64(dd,J
1＝1.6Hz,J
2＝6.8Hz,1H),7.44(d,J＝7.2Hz,1H),6.24(t,J＝6.8Hz,1H),5.75(s,1H),4.76-4.56(m,1H),2.87(d,J＝4.4Hz,3H),2.74-2.65(m,1H),2.02(s,3H),1.09-1.00(m,1H),0.62-0.52(m,1H).
实施例32：6-((5'-氟-2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
3-氨基-5'-氟-2H-[1,2'-联吡啶]-2-酮
将碘化亚铜(69mg，0.364mmol)和N,N'-二甲基乙二胺(64mg，0.728mmol)加入到3-氨基-2-吡啶酮(200mg，1.82mmol)，2-溴-6-三氟甲基吡啶(533mg，2.36mmol)和碳酸钾(500mg，3.64mmol)的二氧六环(4mL)溶液中，置换氩气三次，然后在80 0C搅拌16小时。反应液加二甲基亚砜(5mL)稀释,过滤，浓缩，残渣通过反相柱层析(乙腈/水(含0.1％HCOOH)梯度冲洗)纯化，得到标题化合物3-氨基-6'-(三氟甲基)-2H-[1,2'-联吡啶]-2-酮(258mg，收率56％)，为黄色固体。
MS(ESI):m/z＝256.1[M+H]
+.
6-((5'-氟-2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
将醋酸钯(11mg，0.049mmol)和2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(26mg，0.049mmol)加入到6-氯-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(100mg，0.246mmol)，3-氨基-6'-(三氟甲基)-2H-[1,2'-联吡啶]-2-酮(94mg，0.368mmol)和碳酸钾(68mg，0.492mmol)的二氧六环(2.5mL)混合物中，置换氩气三次，然后在80℃搅拌16小时。反应液浓缩，残渣通过正相柱层析(乙酸乙酯100％)纯化得到标题化合物N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基-d3)氨基)-6-((2-羰基-6'-(三氟甲基)-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺(110mg，收率72％)，为黄色固体。
MS(ESI):m/z＝626.3[M+H]
+.
6-((5'-氟-2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例22类似合成方法，得到N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((甲基-d3)氨基)-6-((2-羰基-6'-(三氟甲基)-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
MS(ESI):m/z＝456.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.64–8.55(m,3H),8.00–7.93(m,2H),7.92-7.87(m,2H),7.49–7.41(m,2H),6.40–6.32(m,2H),4.94-4.73(m,1H),2.98-2.92(m,1H),1.25-1.15(m,1H),1.00-0.88(m,1H).
采用实施例22类似合成方法，替换相应的起始原料，得到如下表中所示的化合物：
实施例41：N-(1-(2-羟基乙基)吖丁啶-3-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例1类似合成方法，得到N-(1-(2-羟基乙基)吖丁啶-3-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
MS(ESI):m/z＝476.2[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.76(d,J＝7.2Hz,1H),8.66-7.63(m,2H),8.13(dd,J＝7.3,1.5Hz,1H),8.05(td,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.90-7.85(m,2H),7.59–7.51(m,2H),7.50-7.44(m,1H),6.53(t,J＝7.2Hz,1H),6.41(s,1H),4.60-4.50(m,1H),4.39(t,J＝5.4Hz,1H),3.63(t,J＝7.3Hz,2H),3.37(dd,J＝11.5,5.9Hz,2H),3.01(t,J＝7.0Hz,2H),2.88(d,J＝4.8Hz,3H).
实施例42：(R)-N-(1-(2-氨基-2-羰基乙基)-2-羰基哌啶-3-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
叔-丁基(R)-(1-(氰基甲基)-2-羰基哌啶-3-基)氨基甲酸酯
将1M双三甲基硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(2.43mL，2.43mmol)滴加到(R)-叔丁基2-氧代哌啶-3-基氨基甲酸酯(400mg，1.87mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，室温搅拌30分钟后，再加入溴乙腈(291mg，2.43mmol)，反应液室温搅拌1小时。加水(50mL)稀释,用二氯甲烷萃取(50mL×2)。有机相浓缩，残渣通过正相柱层析(乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物叔-丁基(R)-(1-(氰基甲基)-2-羰基哌啶-3-基)氨基甲酸酯(311mg，收率66％)，为无色液体。
MS(ESI):m/z＝267.1[M+H]
+.
(R)-2-(3-氨基-2-羰基哌啶-1-基)乙酰腈盐酸
将叔-丁基(R)-(1-(氰基甲基)-2-羰基哌啶-3-基)氨基甲酸酯(311mg，1.23mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液滴加4N盐酸二氧六环(4mL)溶液，室温搅拌2分钟后，浓缩，得到标题化合物(R)-2-(3-氨基-2-羰基哌啶-1-基)乙酰腈盐酸盐(262mg，收率94％)，为白色固体。
MS(ESI):m/z＝154.1[M+H]
+.
(R)-N-(1-(氰基甲基)-2-羰基哌啶-3-基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例22类似合成方法，得到(R)-N-(1-(氰基甲基)-2-羰基哌啶-3-基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
MS(ESI):m/z＝633.3[M+H]
+.
(R)-N-(1-(2-氨基-2-羰基乙基)-2-羰基哌啶-3-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例22类似合成方法，得到(R)-N-(1-(2-氨基-2-羰基乙基)-2-羰基哌啶-3-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
MS(ESI):m/z＝531.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.83(d,J＝8.0Hz,1H),8.62(s,2H),8.02(td,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.99–7.92(m,1H),7.88(s,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.55–7.44(m,2H),7.38(s,1H),7.11(s,1H),6.41-6.36(m,2H),4.72–4.62(m,1H),3.90(dd,J＝60.9,16.5Hz,2H),3.47–3.34(m,2H),2.85(d,J＝4.8Hz,3H),2.25-2.16(m,1H),2.03–1.87(m,2H),1.80-1.66(m,1H).
实施例43:(R)-N-(1-甲基-2-羰基吖丁啶-3-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
(R)-3-(二苯甲基氨基)吖丁啶-2-酮
向(R)-3-氨基吖丁啶-2-酮盐酸盐(200mg，1.63mmol)和苯甲醛(1.04g，9.79mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(632mg，4.89mol)，室温搅拌5分钟后，再加入乙酸(391mg，6.52mmol)，反应液室温搅拌30分钟。反应液加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.07g，9.78mmol)后，室温搅拌4小时。反应液加水(50mL)稀释,用二氯甲烷萃取(50mL×2)。合并有机相浓缩，残渣通过正相柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝50：50)纯化，得到标题化合物(R)-3-(二苯甲基氨基)吖丁啶-2-酮(260mg，收率60％)，为白色固体。
MS(ESI):m/z＝267.1[M+H]
+.
(R)-3-(二苯甲基氨基)-1-甲基吖丁啶-2-酮
采用实施例42类似合成方法，得到(R)-3-(二苯甲基氨基)-1-甲基吖丁啶-2-酮。
MS(ESI):m/z＝281.1[M+H]
+.
(R)-3-氨基-1-甲基吖丁啶-2-酮
采用实施例42类似合成方法，得到(R)-3-氨基-1-甲基吖丁啶-2-酮。
MS(ESI):m/z＝101.1[M+H]
+.
(R)-N-(1-甲基-2-羰基吖丁啶-3-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例42类似合成方法，得到(R)-N-(1-甲基-2-羰基吖丁啶-3-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
MS(ESI):m/z＝482.1[M+Na]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ9.02(d,J＝8.9Hz,1H),8.67–8.59(m,2H),8.05-7.99(m,2H),7.90(s,1H),7.83(d,J＝8.1Hz,1H),7.54-7.46(m,3H),6.43(t,J＝7.2Hz,1H),6.39(s,1H),5.30-5.24(m,1H),3.61(t,J＝5.3Hz,1H),3.29–3.25(m,1H),2.85(d,J＝4.8Hz,3H),2.80(s,3H).
实施例44:(R)-N-(1-甲氧基-2-羰基吖丁啶-3-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
苯甲基(R)-(3-羟基-1-(甲氧基氨基)-1-羰基丙烷-2-基)氨基甲酸酯
在室温搅拌状态下，向N-苄氧羰基-D-丝氨酸(2.0g，8.39mmol)和盐酸羟胺(2.10g，25.2mmol)的四氢呋喃(64mL)和水(19.2mL)混合溶液中30分钟内分批加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.83g，25.2mmol)。反应液室温搅拌过夜。浓缩，用乙酸乙酯(40mL)稀释，饱和碳酸氢钠水溶液(20mL×3)洗。有机相干燥，浓缩，得到标题化合物苯甲基(R)-(3-羟基-1-(甲氧基氨基)-1-羰基丙烷-2-基)氨基甲酸酯(960mg，收率42.7％)，为白色固体。
MS(ESI):m/z＝291.0[M+Na]
+.
苯甲基(R)-(3-羟基-1-(甲氧基氨基)-1-羰基丙烷-2-基)氨基甲酸酯
在0℃搅拌状态下，向苯甲基(R)-(3-羟基-1-(甲氧基氨基)-1-羰基丙烷-2-基)氨基甲酸酯(0.24g，0.895mmol)的吡啶(4.0mL)溶液中在10分钟内分批加入甲磺酸酐(311mg，1.79mmol)。反应液0℃搅拌2小时后，加二氯甲烷(2mL)稀释，再分批加入甲磺酸酐(311mg，1.79mmol)。反应液0℃搅拌2小时后，倒入冰水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(50mL)稀释，食盐水(50mL×1)洗。有机相干燥，浓缩，浓缩残渣通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝0：100)纯化，得到标题化合物(R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(甲氧基氨基)-3-羰基丙基甲磺酸酯(140mg，收率45％)，为白色固体。
MS(ESI):m/z＝369.1[M+Na]
+.
苯甲基(R)-(1-甲氧基-2-羰基吖丁啶-3-基)氨基甲酸酯
在90℃搅拌状态下，向碳酸钾(223mg，1.62mmol)的丙酮(9mL)溶液中加入(R)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-(甲氧基氨基)-3-羰基丙基甲磺酸酯(140mg，0.404mmol)的丙酮(5.5mL)溶液。反应液100℃搅拌3小时后，冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，食盐水(50mL×1)洗。有机相干燥，浓缩，浓缩残渣通过硅胶柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)纯化，得到标题化合物苯甲基(R)-(1-甲氧基-2-羰基吖丁啶-3-基)氨基甲酸酯(80mg，收率79％)，为白色固体。
MS(ESI):m/z＝273.1[M+Na]
+.
(R)-3-氨基-1-甲氧基吖丁啶-2-酮
向苯甲基(R)-(1-甲氧基-2-羰基吖丁啶-3-基)氨基甲酸酯(80mg，0.320mmol)的甲醇(13mL)溶液中加入10％钯碳(240mg)。反应液置换三次氢气后，室温搅拌1小时。过滤，滤液浓缩后直接用于下一步。
(R)-N-(1-甲氧基-2-羰基吖丁啶-3-基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例1类似合成方法，得到(R)-N-(1-甲氧基-2-羰基吖丁啶-3-基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
MS(ESI):m/z＝596.3[M+H]
+.
(R)-N-(1-甲氧基-2-羰基吖丁啶-3-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例22类似合成方法，得到(R)-N-(1-甲氧基-2-羰基吖丁啶-3-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
MS(ESI):m/z＝476.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.96(d,J＝8.2Hz,1H),8.68–8.58(m,2H),8.09(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),8.05-7.99(m,1H),7.91(s,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.55–7.42(m,3H),6.47(t,J＝7.2Hz,1H),6.40(s,1H),5.08-5.04(m,1H),3.94(t,J＝4.8Hz,1H),3.74(s,3H),3.67-3.64(m,1H),2.85(d,J＝4.8Hz,3H).
实施例45:6-((6'-氟-2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
3-氨基-6'-氟-2H-[1,2'-联吡啶]-2-酮
向化合物1105-1(1.1g，10mmol)和2-溴-6-氟吡啶(2.1g，12mmol)的二氧六环(10mL)溶液中加入碳酸钾(2.76g，20mmol)，碘化亚铜(380mg，2mmol)和N,N'-二甲基乙二胺(352mg，4mmol)，混合物在氩气保护下110℃反应过夜。反应混合物冷却至室温，过滤。滤液减压浓缩，残余物通过反相柱层析纯化(甲醇/水(0.08％碳酸氢铵)洗脱)得到目标化合物(1.4mg，收率68％)，墨绿色固体。
MS(ESI):m/z＝206.1[M+H]
+.
6-((6'-氟-2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例16类似合成方法，得到6-((6'-氟-2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
MS(ESI):m/z＝576.2[M+H]
+.
6-((6'-氟-2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例16类似合成方法，得到6-((6'-氟-2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-N-((1R,2S)-2-氟环丙基)-8-((甲基-d3)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
MS(ESI):m/z＝456.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.61(s,1H),8.59(d,J＝4.1Hz,1H),8.20(dd,J＝16.1,8.1Hz,1H),7.98-7.91(m,1H),7.87(s,1H),7.80(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.48(dd,J＝7.1,1.6Hz,1H),7.43(s,1H),7.31(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),6.37(t,J＝7.3Hz,1H),6.34(s,1H),4.93-4.73(m,1H),2.95(dd,J＝9.1,4.8Hz,1H),1.20(dt,J＝14.9,8.3Hz,1H),1.02-0.87(m,1H).
采用实施例45类似合成方法，替换相应的起始原料，得到如下表中所示的化合物：
实施例70:(R)-N-(1-环丙基-2-羰基吖丁啶-3-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
甲基二苯甲基-D-丝氨酸酸酯
向化合物70-1(3.1g，20mmol)的四氢呋喃(50mL)和二甲基亚砜(12mL)溶液中加入溴化苄(10.2g，60mmol)和碳酸氢钠(6.72g，80mmol)，混合物在80℃反应过夜，然后冷却至室温。向反应液中加入20mL水和50mL乙酸乙酯，分出有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL×2)，无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用硅胶柱层析分离纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1：5)，得标题化合物(4.73g，收率79％)，为黄色固体。
MS(ESI):m/z＝300.2[M+H]
+.
二苯甲基-D-丝氨酸
向化合物70-2(1.50g，5mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入氢氧化钠溶液(5mL,5mmol)，室温反应2小时。反应混合物经旋蒸除去有机溶剂，加入1M的稀盐酸溶液调节至pH＝3，生成的沉淀经过滤、真空干燥得标题化合物(910mg，收率64％)，黄色固体。
MS(ESI):m/z＝286.1[M+H]
+.
(R)-N-环丙基-2-(二苯甲基氨基)-3-羟基丙酰胺
向化合物70-3(428mg，1.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯(684mg，1.8mmol)和N,N-二异丙基乙胺(387mg，3mmol)，混合物室温搅拌10分钟，然后加入环丙胺(103mg，1.8mmol)，室温继续搅拌2小时。反应液通过反相柱层析纯化(甲醇/水(0.08％甲酸)洗脱)得到目标化合物(150mg，收率31％)，为棕色油状物。
MS(ESI):m/z＝325.2[M+H]
+.
(R)-1-环丙基-3-(二苯甲基氨基)吖丁啶-2-酮
冰浴下向化合物70-4(150mg，0.463mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入N,N'-硫酰二咪唑(137mg，0.694mmol)，在氩气保护下反应半小时，然后冷却至-10℃。分批加入氢化钠(28mg，0.694mmol)，反应液在-10℃继续搅拌1小时，然后加水(1mL)淬灭，反应混合物通过反相柱层析纯化(甲醇/水(0.08％碳酸氢铵)洗脱)得到目标化合物(100mg，收率70％)，为黄色固体。
MS(ESI):m/z＝307.2[M+H]
+.
(R)-3-氨基-1-环丙基吖丁啶-2-酮
向化合物70-5(100mg，0.326mmol)的甲醇(5mL)溶液中，加入钯碳(50mg)，在氢气保护下室温反应3小时。反应混合物过滤，滤液经减压浓缩得到产品(41mg，100％)，直接用于下一步。
MS(ESI):m/z＝127.1[M+H]
+.
(R)-N-(1-环丙基-2-羰基吖丁啶-3-基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例1类似合成方法，得到(R)-N-(1-环丙基-2-羰基吖丁啶-3-基)-8-((4-甲氧苄基)(甲基)氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
MS(ESI):m/z＝606.2[M+H]
+.
(R)-N-(1-环丙基-2-羰基吖丁啶-3-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例22类似合成方法，得到(R)-N-(1-环丙基-2-羰基吖丁啶-3-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
MS(ESI):m/z＝486.1[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.94(d,J＝8.6Hz,1H),8.69-8.58(m,2H),8.11-7.98(m,2H),7.89(s,1H),7.83(d,J＝8.1Hz,1H),7.56-7.43(m,3H),6.49(t,J＝7.2Hz,1H),6.39(s,1H),5.11–5.02(m,1H),3.54(t,J＝5.4Hz,1H),3.26(dd,J＝5.1,2.3Hz,1H),2.85(d,J＝4.8Hz,3H),2.66-2.57(m,1H),0.84–0.72(m,2H),0.72–0.61(m,2H).
采用实施例70类似合成方法，替换相应的起始原料，得到如下表中所示的化合物：
实施例74:N-(3-甲基-2-羰基咪唑烷-1-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
叔-丁基2-((2-氯乙基)(甲基)氨基甲酰)肼-1-羧酸酯
将74-1(200mg,1.51mmol),N,N'-羰基二咪唑(294mg,1.82mmol)与三乙胺(228mg,2.26mmol)的四氢呋喃(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液混合，室温搅拌3个小时。加入水和乙酸乙酯，分离有机相并浓缩得到粗产品74-2。将74-2加入到2-氯-N-甲基乙烷-1-胺(140mg,1.51mmol)和三乙胺(228mg,2.26mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，室温搅拌2个小时。反应结束后加入水和乙酸乙酯，分离有机相，有机相用食盐水洗涤(100mL*3),干燥浓缩得到74-3(700mg)粗产品直接用于下一步。
MS(ESI):m/z＝196.1[M-56+H]
+.
1-氨基-3-甲基咪唑烷-2-酮
将74-3(700mg,2.78mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，冷却到0
0C,加入氢化钠(167mg,4.18mmol)。在此温度下反应1个小时，反应结束后加入水和乙酸乙酯，分离 有机相，有机相用食盐水洗涤(100mL*3),干燥浓缩。得到粗产品溶到盐酸/乙酸乙酯溶液(6mL,4M)中，室温搅拌1个小时，浓缩得到粗产品(250mg)直接用于下一步。
MS(ESI):m/z＝160.1[M-56+H]
+.
N-(3-甲基-2-羰基咪唑烷-1-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺
采用实施例22类似合成方法，得到N-(3-甲基-2-羰基咪唑烷-1-基)-8-(甲基氨基)-6-((2-羰基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-甲酰胺。
MS(ESI):m/z＝475.3[M+H]
+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.19(s,1H),8.69(s,1H),8.62(d,J＝3.6Hz,1H),8.23(d,J＝6.4Hz,1H),8.02–8.00(m,1H),7.93(s,1H),7.83(d,J＝8.0Hz,1H),7.53–7.47(m,3H),6.40(s,1H),6.36(t,J＝7.0Hz,1H),3.63–3.56(m,2H),3.39–3.37(m,2H),2.86(S,3H),2.74(s,3H).
生物测试例1 TYK2 JH2 domain结合亲和力测定
TYK2 JH2均相时间分辨荧光(HTRF)测定待测物与JH2结构域亲和力水平
实验材料包括0.5nMTYK2(His-TVMV-TYK2JH2(575-869))，0.2nMterbium-anti-His抗体，荧光素标记的激酶示踪剂，以及由20mMHepesPH7.5，10mMMgCl2，0.015％Brij-35，2mMDTT和50ug/ml BSA组成的试验缓冲液。实验是在黑色平底的384孔板中进行的。用DMSO(Sigma，D8418)溶解化合物配成10mM原液，然后将化合物3倍稀释11个浓度点。反应在室温下孵育90min，然后用酶标仪测量荧光素受体(520nm)和铽供体(495nm)产生的HTRF信号，根据无蛋白质对照反应产生的520/495比值计算出100％抑制，溶剂对照组计算出0％抑制。生成的剂量-效应曲线，以确定抑制50％的HTRF信号的化合物浓度(IC50)。
生物测试例2 TYK2/JAK1活性抑制测试
HEK 293T/ISRE细胞中荧光素酶报告基因表达的测定
通过荧光素酶检测(luciferase)方法评估本发明的化合物对TYK2/JAK1活性抑制情况。实验原理：HEK 293T/ISRE/luc细胞系包含稳定整合的荧光素酶报告基因，该报告基因受干扰素刺激反应元件(ISRE)的控制。IFNa可激活TYK2/JAK1信号通路，活化的转录因子STAT1/STAT2二聚体可以结合干扰素刺激反应元件(ISRE)，启动荧光素酶报告基因的表达。
实验方法：
化合物配制：用DMSO(Sigma，D8418)500倍溶解稀释10mM化合物原液配成200x(20uM)，然后将最高浓度点20uM用DMSO3倍稀释10个浓度点至最低浓度1.02nM，每个浓度点再用细胞培养基DMEM(Gibco，11965092)+10％FBS(Gibco，10099141)+1％PS(Gibco，15140122)1:33.3稀释成6x。
293T/ISRE细胞在细胞培养基中培养，当细胞在细胞培养瓶中覆盖率到80％-90％密度时，将细胞吹散种植于384孔板(PerkinElmer，6007660)，每孔40000个细胞， 20ul，加入5ul稀释的6x化合物，对照孔加5ul同样浓度的DMSO，然后将384孔板置于37℃、5％CO
2的培养箱中培养半小时。用培养基稀释IFNa(10
6U/ml)(pbl assay science，11100-1)167倍，配制6xIFNa(3000U/ml)溶液。除阴性对照孔外，每孔加5ul6xIFNa，阴性对照孔加5ul培养基，37℃、5％CO
2的培养箱中孵育。6小时后，将One-Glo(Promega，E6120)试剂和细胞培养板平衡到室温，每孔加25ulOne-Glo试剂，室温孵育5分钟，用酶标仪检测荧光素酶报告基因的表达。
化合物对HEK 293T细胞中IFNa诱导的荧光素酶报告基因表达抑制率计算公式：抑制率＝【(信号值
刺激对照-信号值
化合物)/(信号值
刺激对照-信号值
无刺激对照)】*100，Z因子＝1-3*【(标准差
刺激对照+标准差
无刺激对照)/(平均值
刺激对照-平均值
无刺激对照)】。将浓度转换成LOG(浓度)，化合物EC50值由每个浓度点的抑制率和LOG(浓度)用GraphPad Prism5软件计算得出，具体见表1(第一栏)。
生物测试例3 TYK2/JAK2活性抑制测试
HEK Blue IL-23细胞中IL-23诱导的分泌的胚胎碱性磷酸酶(SEAP)报告基因量抑制的测定
通过检测SEAP报告基因的量评估本发明的化合物对TYK2/JAK2活性抑制情况。实验原理：白细胞介素23(IL-23)是IL-12家族成员之一，由IL-12 p40和IL-23 p19亚基组成的异二聚体细胞因子，通过与HEK-Blue IL-23细胞表面的IL-12受体β1(IL-12Rβ1)和IL-23受体(IL-23R)组成的受体复合体结合，触发信号级联，导致STAT3的激活和随后的SEAP的产生。使用QUANTI-Blue
TM溶液(一种SEAP检测试剂)进行评估。
实验方法：
准备细胞培养基DMEM(Gibco，11965092)+10％FBS(Gibco，10099141)+1％PS(Gibco，15140122)和实验培养基DMEM(Gibco，11965092)+10％灭活的FBS(56℃，30分钟灭活)(Gibco，10099141)+1％PS(Gibco，15140122)。
用DMSO(Sigma，D8418)10倍溶解稀释10mM化合物原液配成1000x(1mM)，然后将最高浓度点1mM用DMSO3倍稀释12个浓度点至最低浓度6nM，每个浓度点再用实验培养基1:90.9稀释成11x。
HEK Blue IL-23(InvivoGen，HKB-IL23)细胞在细胞培养基中培养，当细胞在75cm
2细胞培养瓶中覆盖率到80％-90％密度时，用37℃预温的磷酸盐缓冲盐(PBS)(Biological industries，02-023-1ACS)轻轻冲洗细胞两次，然后在PBS存在下使用细胞刮刀(探索平台，02036479)分离细胞，用新鲜的、预热的试验培养基重悬细胞，将细胞吹散种植于96孔板(Corning，3599)，每孔50000个细胞，180ul，加入20ul稀释的11x化合物，对照孔加20ul同样浓度的DMSO，然后将96孔板置于37℃、5％CO2的培养箱中培养半小时。用实验培养基稀释IL-23(1ug/ml)(R&D，1290IL)1000倍，配制11xIL-23(1ng/ml)溶液。除阴性对照孔外，每孔加20ul 11xIL-23，阴性对照孔加20ul实验培养基，37℃、5％CO2的培养箱中孵育。21小时后，配制QUANTI-Blue溶液(InvivoGen，rep-qbs):加1毫升QB试剂和1毫升QB缓冲液到98毫升无菌水中，涡旋均匀，室温孵育10分钟后使用。每孔加180ul QUANTI-Blue溶液和20ul细胞上清液到黑色透底的96孔平板(Greiner，655090)中，37℃孵育半小时，将酶标仪平衡至37℃，在650nm处测定SEAP表达水平。
化合物对HEK Blue IL-23细胞中IL-23诱导的SEAP报告基因表达抑制率计算公式：抑制率＝【(信号值
刺激对照-信号值
化合物)/(信号值
刺激对照-信号值
无刺激对照)】*100，Z因子＝1-3*【(标准差
刺激对照+标准差
无刺激对照)/(平均值
刺激对照-平均值
无刺激对照)】。将浓度转换成LOG(浓度)，化合物EC50值由每个浓度点的抑制率和LOG(浓度)用 GraphPad Prism5软件计算得出,结果见表1(第二栏)。
表1
生物测试例4 JAK2活性抑制测试
红细胞生成素(EPO)诱导TF-1细胞测定P-STAT5的含量
通过检测P-STAT5的含量评估本发明的化合物对JAK2活性抑制情况。实验原理：EPO通过与TF-1细胞的同型二聚体细胞表面受体结合，激活JAK2/STAT5通路。
实验方法：
准备细胞培养基RPMI1640(Gibco，22400089)+10％FBS(Gibco，10099141)+1％PS(Gibco，15140122)+2ng/ml humangM-CSF(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子)(Peprotech，300035)和实验培养基RPMI1640(Gibco，22400089)+0.5％FBS(Gibco，10099141)。
用DMSO(Sigma，D8418)10倍溶解稀释10mM化合物原液配成200x(2mM)，然后将最高浓度点2mM用DMSO4倍稀释8个浓度点至最低浓度122nM，每个浓度点再用实验培养基1:50稀释成4x。
TF-1细胞在细胞培养基中培养，测定细胞密度和细胞活力，确保细胞活力大于90％，且细胞密度足够使用，用新鲜的、预热的实验培养基将细胞吹散种植于圆底96孔板(Corning，3799)，每孔100000个细胞，100ul饥饿过夜。第二天加入50ul稀释的4x化合物，对照孔加50ul同样浓度的DMSO，然后将96孔板置于37℃、5％CO2的培养箱中培养半小时。用实验培养基稀释EPO(500U/ml)(R&D，287-TC-500)250倍，配制4xEPO(2U/ml)溶液。除阴性对照孔外，每孔加50ul 4x EPO，阴性对照孔加50ul实验培养基，37℃、5％CO2的培养箱中孵育。配制1x细胞裂解溶液:裂解缓冲液(CST，9803)+蛋白酶抑制剂(SIGMA，4693124001)+磷酸酶抑制剂(SIGMA，P5726)+双蒸水。半小时后，2000rpm，4℃，5分钟离心，弃去培养基，用预冷的磷酸盐缓冲盐(PBS)(Biologicalindustries，02-023-1ACS)清洗一次，2000rpm，4℃，5分钟离心，弃去PBS，每孔加120ul1x细胞裂解溶液到ELISA96孔板中，冰上孵育20 分钟，根据ELISA试剂盒(Abcam，ab176656)的说明书进行酶联免疫吸附测定。
化合物对TF-1细胞中P-STAT5表达抑制率计算公式：抑制率＝【(信号值
刺激对照-信号值
化合物)/(信号值
刺激对照-信号值
无刺激对照)】*100，Z因子＝1-3*【(标准差
刺激对照+标准差
无刺激对照)/(平均值
刺激对照-平均值
无刺激对照)】。将浓度转换成LOG(浓度)，化合物EC50值由每个浓度点的抑制率和LOG(浓度)用GraphPad Prism5软件计算得出，结果见表2
表2
| Compound | EPOTF-1 EC50(nM) |
| 实施例1 | >10000 |
| 实施例3 | >10000 |
| 实施例4 | >10000 |
| 实施例24 | >10000 |
| 实施例44 | >10000 |
| 实施例45 | >10000 |
| 实施例49 | >10000 |
| 实施例65 | >10000 |
| 实施例69 | >10000 |
生物测试例5：本发明中小分子抑制剂小鼠药代动力学实验
分别单次静脉(IV)和口服(PO)给予ICR小鼠测试化合物，于不同时间点采集血样，LC-MS/MS测定小鼠血浆中受试物的浓度并计算相关参数。具体如下：取所需量供试品，溶于5％DMSO+10％Solutol+85％注射用水中，配成所需浓度的溶液，用于静脉或口服。给药实验开始时动物年龄约6-8周。静脉采血时间：给药后0.083h，0.25h，0.5h，1h，2h，4h，8h和24h。口服采血时间：给药后0.083h，0.25h，0.5h，1h，2h，4h，8h和24h。建立生物样品分析方法及样品检测方法。过不同时间点的血药浓度数据，运用Phoenix WinNonlin 7.0软件计算药代动力学参数，如AUC(0-t)，AUC(0-∞)，T1/2，Cmax，Tmax和MRT等。
小鼠药代动力学(1mg/kg，IV&5mg/kg，P.O.)
| 参数 | 单位 | 实施例49 |
| Clz | L/hr/kg | 0.22 |
| C max | ng/mL | 1940 |
| AUC 0-24hr | hr*ng/mL | 12768 |
| T 1/2 | hr | 2.57 |
| F | ％ | 55 |
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明做各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (14)
- 一类如下式I所示的化合物：
其中，X选自下组：化学键、-O-、NH、CH 2；L选自下组：-CONH-、-NHCO-、-NHCONH-、-NHS(＝O)-、-NHS(＝O) 2-、-S(＝O)NH-、-S(＝O) 2NH-、-NH-(取代或未取代的C 1-C 3烷基)-CO-；A环选自下组：取代或未取代的C 6-C 10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基，或取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的4-12元杂环基(包括单环、并环、螺环或桥环)；其中，所述的芳基或杂芳基上的碳原子可以为氧化形式；B环选自下组：取代或未取代的3-12元杂环基、取代或未取代的C 3-C 12环烷基；R 1选自下组：H、NH 2、OH、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烷氧基、取代或未取代的C1-C4胺基；当R 1不为氘代基团或氘原子时，B环选自下组：取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的4-12元杂环基(包括饱和或部分不饱和的单环、并环、螺环或桥环)；R 2为A环上的取代基，并且所述R 2为各自独立地选自下组的一个或多个(如1,2或3个)取代基团：H、NH 2、取代或未取代的C 1-C 8烷基、取代或未取代的C 1-C 8烷氧基、取代或未取代的C1-C6胺基、取代或未取代的酰胺基、-S(＝O) 2NH 2、-S(＝O) 2-(取代或未取代的C 1-C 8烷基)、氧代(＝O)、-CN、羟基、羧基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的C 3-C 8环烷基、取代或未取代的3-10元杂环，取代或未取代的5-14元杂芳基；R 3为B环上的取代基，并且所述R 3为各自独立地选自下组的一个或多个(如1,2或3个)取代基团：H、NH 2、取代或未取代的C 1-C 8烷基、取代或未取代的C 1-C 8烷氧基、取代或未取代的C1-C6胺基、取代或未取代的酰胺基、-S(＝O) 2NH 2、-S(＝O) 2(取代或未取代的C 1-C 8烷基)、氧代(＝O)、-CN、羟基、羧基、取代或未取代的C 3-C 8环烷基、取代或未取代的5-6元杂芳基；除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素、氘代、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷氧基、卤代的C3-C8环烷基、甲基砜基、-S(＝O) 2NH 2、氧代(＝O)、-CN、羟基、-NH 2、羧基、C1-C6酰胺基(-C(＝O)-N(Rc) 2或-NH-C(＝O)(Rc)，Rc为H或C1-C5的烷基)、C1-C6烷基-(C1-C6酰胺基)、或取代或未取代的选自下组的基团：C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6胺基、C6-C10芳基、5-10元杂芳基、3-12元杂环基(包括单环、并环、螺环或桥环)、- (CH 2)-C6-C10芳基、-(CH 2)-(5-10元杂芳基)，且所述的取代基选自下组：卤素、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷氧基、卤代的C3-C8环烷基、苄氧基、甲基砜基、-S(＝O) 2NH 2、氧代(＝O)、-CN、羟基、-NH 2、羧基、C1-C6酰胺基(-C(＝O)-N(Rc) 2或-NH-C(＝O)(Rc)，Rc为H或C1-C5的烷基)、C1-C6烷基-(C1-C6酰胺基)、
C1-C6烷基、C3-C8环烷基、C1-C6胺基、C1-C6酰胺基、C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的3-12元杂环基(包括单环、并环、螺环或桥环)、-(CH 2)-C6-C10芳基、-(CH 2)-(具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基)；
为基团的连接位点；
附加条件是，式I化合物为化学上稳定的结构。 - 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R 1选自下组：NH 2、取代或未取代的C 1-C 4胺基。
- 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的B环选自下组：
- 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R 1为NHCD 3。
- 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R 1为NHCD 3，且所述的为
- 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物具有如下式II所示的结构：
其中，n和m各自独立地选自0，1或2；R 4选自下组：H，取代或未取代的C 1-C 8烷基、取代或未取代的C 1-C 8烷氧基、取代或未取代的C 3-C 8环烷基，取代或未取代的3-6元的杂环基(包括饱和或部分不饱和的环)。 - 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的A环选自取代或未取代的选 自下组的基团：苯环、吡啶环、
- 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的具有如下式所示的结构：
其中，R 2选自下组：取代或未取代的苯基、取代或未取代的C 3-C 8环烷基、取代或未取代的3-10元杂环基，取代或未取代的5-7元杂芳基；
且上述结构可以被一个或多个取代基进一步取代。 - 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物具有如下式III所示的结构：
其中，m和n各自独立地选自下组：0、1或2；R 4选自下组：H、C 1-C 8烷基、卤代C 1-C 8烷基、卤代C 3-C 8环烷基、氘代C 3-C 8环烷基、氘代C 1-C 8烷基、未取代或被卤代或氘代的3-6元的杂环基。 - 如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物具有选自下组的结构：
- 一种药物组合物，其特征在于，包含(1)如权利要求1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；(2)药学上可接受的载体。
- 如权利要求1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，或如权利要求6所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗疾病的药物组合物，疾病状况包括但不限于TYK2激酶功能障碍有关的状况。
- 如权利要求13所述的用途，其特征在于，所述的疾病选自下组：所述的疾病选自下组：癌症、心血管疾病、炎症、免疫性或炎性疾病、骨髓增殖性疾病、病毒性疾病、代谢性疾病、或器官移植。所述免疫性疾病包括但不限于炎症性肠病(IBD)、类风湿关节炎、骨关节炎、类风湿性脊柱炎、痛风、哮喘、支气管炎、鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺纤维化、囊性纤维化病、炎症类皮肤疾病(包括但不限于银屑病、特应性皮炎等)、过敏反应、原发性胆汁性胆管炎(PBC)、移植排斥等。所述的代谢性疾病包括(但并不限于)：2型糖尿病、1型糖尿病、糖尿病并发症(如糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变、非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、胰岛素抵抗、肥胖)。所述的骨髓增殖性疾病包括(但并不限于)：自发性血小板增多(ET)、特发性骨髓纤维化(IMF)、慢性髓性白血病(CML)、原发性骨髓纤维化、慢性嗜中性粒细胞白血病(CNL)或真心红细胞增多症(PV)。所述的癌症疾病包括但不限于TYK2及其信号通路异常引起的癌症的治疗，包括急性淋巴细胞白血病(ALL)、(T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)、B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL))、急性髓细胞性白血病(AML)、非典型慢性粒细胞性白血病(CML)、骨髓增生性肿瘤(MPN)、霍奇金淋巴瘤、肝癌、肺癌、卵槽癌、前列腺癌、乳腺癌、骨肉瘤、鳞状宫颈癌、子宫癌、直肠癌、结肠癌、脑癌、膀胱癌、肾癌、胃癌、甲状腺癌、鼻咽癌和胰腺癌等；本发明中的化合物可单独使用，或者与化疗药物、靶向药物及免疫疗法联合使用。
- 如权利要求13所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物与第二治疗组分联合使用，且所述的第二治疗组分选自下组：5-氟尿嘧啶、阿瓦斯丁 TM(avastin，bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、硼替佐米(bortezomib)、骨化三醇(calcitriol)、卡奈替尼(canertinib)、卡培他滨(capecitabine)、碳铂(carboplatin)、塞来考昔(celecoxib)、西妥昔单抗(cetuximab)、顺铂(cisplatin)、达沙替尼(dasatinib)、地高辛(digoxin)、enzastaurin、埃罗替尼(Erlotinib)、依托泊甙(etoposide)、依维莫司(everolimus)、氟维司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷(gemcitabine)、金雀异黄素(genistein)、伊马替尼(imatinib)、依立替康(irinotecan)、拉帕替尼(lapatinib)、来那度胺(lenalidomide)、来曲唑(letrozole)、亚叶酸(leucovorin)、马妥珠单抗(matuzumab)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、帕尼单抗(panitumumab)、PEG化的粒细胞集落刺激因子(pegfilgrastin)、PEG化的a-干扰素(peglated alfa-interferon)、培美曲塞(pemetrexed)、沙铂(satraplatin)、西 罗莫司(sirolimus)、舒尼替尼(sutent，sunitinib)、舒林酸(sulindac)、泰索帝(taxotere)、替莫唑胺(temodar、temozomolomide)、驮瑞塞尔(Torisel)、替西罗莫司(temsirolimus)、替吡法尼(tipifarnib)、曲妥单抗(trastuzumab)、丙戊酸(valproic acid)、长春氟宁(vinflunine)、Volociximab、Vorinostat、索拉非尼(Sorafenib)、安贝生坦(ambrisentan)、CD40和/或CD154特异性抗体、融合蛋白、NF-kB抑制剂、非甾体抗炎药、β-激动剂如沙美特罗等、凝血因子FXa抑制剂(如利伐沙班等)、抗-TNF抗体、前列腺素药物或孟鲁司特(montelukast)。
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