WO2023169336A1 - 一种哒嗪类化合物及其制备方法及用途 - Google Patents

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WO2023169336A1
WO2023169336A1 PCT/CN2023/079622 CN2023079622W WO2023169336A1 WO 2023169336 A1 WO2023169336 A1 WO 2023169336A1 CN 2023079622 W CN2023079622 W CN 2023079622W WO 2023169336 A1 WO2023169336 A1 WO 2023169336A1
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unsubstituted
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PCT/CN2023/079622
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黄金昆
谢德建
冯超阳
鲁岳
王寿平
Original Assignee
成都科岭源医药技术有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to the field of medicinal chemistry, and in particular to a pyridazine compound and its preparation method and use.
  • Cytokines play an important role in regulating immunity and inflammation.
  • Janus kinase is an intracellular non-receptor tyrosine kinase that mediates the transmission of various cytokine signals from extracellular to the nucleus.
  • the JAK kinase family is divided into four subtypes: JAK1, JAK2, JAK3 and TYK2. Each subtype mediates different types of cytokine signaling pathways.
  • JAK1, JAK2 and TYK2 are expressed in cells of various tissues in the human body, and JAK3 is mainly expressed in cells of various hematopoietic tissues.
  • JAK family members are composed of four JAK homology regions (JH), including a catalytically activated kinase domain (JH1), a catalytically inactive kinase-like domain (JH2), and a SH2-like domain (JH3) and four FERM domains (JH4-7).
  • JH2 domain is the most special structure. It is highly similar to the amino acid sequence of the JH1 domain. However, due to the lack of several key amino acids, it does not have phosphatase activity and therefore cannot exert catalytic activity. Therefore, It is called a kinase-like domain and plays a role in regulating catalytic activity.
  • the JAK protein coupled to the intracellular receptor is phosphorylated.
  • the activated JAK then phosphorylates the receptor.
  • the phosphorylated tyrosine site can serve as a SH2-containing structure.
  • the binding site of the protein in the SH2 domain so the signal transducer and activator of transcription (STAT) with the SH2 domain can be recruited to the receptor and phosphorylated by JAKs, and the phosphorylated STAT is formed through dimerization
  • the dimer is then transferred to the nucleus to combine with the target gene and promote its transcription, thereby regulating the growth, activation, differentiation and other functions of various cells.
  • TYK2 is the earliest discovered subtype of the JAK family. Multiple cytokine signaling pathways that require TYK2 have been discovered, including interleukin (IL) and interferon (IFN) with different subtypes. In these signaling pathways, TYK2 is coupled to transmembrane cytokine receptor proteins including IFNAR1, IL-12R ⁇ 1, IL-10R2 and IL-13R ⁇ 1, and is coupled to another receptor chain formed by JAK1 or JAK2 through heterogeneous Dimerization forms different cytokine receptor complexes, providing binding sites required for STAT binding. Different cytokines, including IFN- ⁇ , IL-6, IL-12 and IL-23, activate specific downstream STAT proteins by utilizing different cytokine receptor complexes.
  • cytokines activate helper T cells Th17, Th1, B cells or myeloid cells through the TYK2-mediated signaling pathway, including systemic lupus erythematosus, psoriasis, lupus nephritis, Sjogren's disease, Crohn's disease, systemic sclerosis, etc. Function in autoimmune diseases and chronic inflammatory diseases. Some studies show TYK2 deletion mutations can effectively inhibit the occurrence of immune diseases such as allergies, autoimmunity, and inflammation. For example, IL-23 plays a crucial role in the development of psoriasis.
  • IL-23 activates Th17 cells to secrete IL-17 and other cytokines, inducing keratinocytes to differentiate, divide and secrete IL-23. , further stimulates verification and keratinocyte proliferation to produce psoriasis.
  • TYK2 and JAK2 jointly mediate the downstream signaling pathway of IL-23. Inhibiting JAK2 can lead to anemia and other blood-related side effects. Therefore, targeting TYK2 to inhibit the IL-23 signaling pathway is a good strategy for the treatment of psoriasis.
  • the ATP-binding sites of the entire kinome members often have a high degree of homology, among which TYK2 has higher similarity with the ATP-binding sites of other members of the JAK family.
  • the full JAK family kinase inhibitors currently approved by the FDA, including tofacitinib, can act on the ATP-binding pocket of TYK2 and can also bind well to JAK1, 2, and 3 subtypes.
  • JAK1, JAK2 and JAK3 can act on the ATP-binding pocket of TYK2 and can also bind well to JAK1, 2, and 3 subtypes.
  • JAK2 activity is related to red blood cell differentiation and lipid metabolism processes
  • the above-mentioned adverse reactions such as anemia are believed to be related to Tofacitinib's insufficient selectivity for JAK2, which is caused by the drug's non-selective inhibition. Therefore, ATP-competitive TYK2 inhibitors have severe side effects that severely limit their clinical use. Finding a small molecule inhibitor with a new binding mode and highly selective specificity for TYK2 can effectively improve the therapeutic window of the drug, thereby improving its clinical use.
  • the object of the present invention is to provide a pyridazine compound that can be used as a TYK2 inhibitor and its preparation method and use.
  • the present invention provides the compound represented by formula I, or its stereoisomer, or its solvate, or its salt, or its ester, or its prodrug, or its hydrate:
  • the dotted line means none or bond, when the dotted line is none it is a single bond, when the dotted line is a bond it is a double bond;
  • X and Y are independently selected from N or C; and X and Y are not the same;
  • R 1 is selected from hydrogen, C 1 to C 8 alkoxy, halogen or substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl;
  • R 3 and R 4 are independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl group, substituted or unsubstituted C 2 to C 8 alkenyl group, substituted or unsubstituted C 2 to C 8 alkynyl group, Substituted or unsubstituted 3-12-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-12-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted 5-12-membered aryl or substituted or unsubstituted 5-12-membered heteroaryl base;
  • R 2 is selected from a substituted or unsubstituted 3-12-membered cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted 3-12-membered heterocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted 5-12-membered aryl group or a substituted or unsubstituted 5-12-membered aryl group. 12-membered heteroaryl;
  • Ring A is selected from substituted or unsubstituted 5-12-membered aryl groups or substituted or unsubstituted 5-12-membered heteroaryl groups;
  • Ring B is selected from substituted or unsubstituted 5-12-membered aryl groups or substituted or unsubstituted 5-12-membered heteroaryl groups;
  • the substituents of the alkyl, alkenyl or alkynyl groups are independently selected from deuterium, halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, cyano or C 1 to C 8 alkoxy;
  • the substituents of the cycloalkyl or heterocycloalkyl are independently selected from deuterium, ester group, halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, cyano, C 1 to C 8 alkoxy or substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl;
  • the heteroatoms of the heterocycloalkyl group are selected from N, O or S, and the number of the heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the dotted line means none or bond, when the dotted line is none it is a single bond, when the dotted line is a bond it is a double bond;
  • X and Y are independently selected from N or C; and X and Y are not the same;
  • R 1 is selected from hydrogen, C 1 to C 4 alkyl, C 1 to C 4 alkoxy or halogen;
  • R 3 and R 4 are independently selected from hydrogen, C 1 to C 4 alkyl, C 2 to C 4 alkenyl or C 2 to C 4 alkynyl;
  • R 2 is selected from substituted or unsubstituted 3 to 8-membered cycloalkyl
  • Ring A is selected from substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted pyrimidinyl or substituted or unsubstituted pyridazinyl;
  • Ring B is selected from substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted pyrimidinyl, substituted or unsubstituted pyridazinyl or substituted or unsubstituted pyrazolyl;
  • the substituents of the cycloalkyl group are independently selected from deuterium, ester group, halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, cyano, C 1 to C 8 alkoxy or substituted or unsubstituted C 1 to C 4 alkyl;
  • the substituents of the alkyl group are independently selected from deuterium, halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, cyano or C 1 to C 8 alkoxy.
  • the dotted line means none or bond, when the dotted line is none it is a single bond, when the dotted line is a bond it is a double bond;
  • R 1 is selected from hydrogen, C 1 to C 8 alkoxy, halogen or substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl;
  • R 3 and R 4 are independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl group, substituted or unsubstituted C 2 to C 8 alkenyl group, substituted or unsubstituted C 2 to C 8 alkynyl group, Substituted or unsubstituted 3-12-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3-12-membered heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted 5-12-membered aryl or substituted or unsubstituted Substituted 5-12 membered heteroaryl;
  • R 2 is selected from a substituted or unsubstituted 3-12-membered cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted 3-12-membered heterocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted 5-12-membered aryl group or a substituted or unsubstituted 5-12-membered aryl group. 12-membered heteroaryl;
  • Ring A is selected from substituted or unsubstituted 5-12-membered aryl groups or substituted or unsubstituted 5-12-membered heteroaryl groups;
  • Ring B is selected from substituted or unsubstituted 5-12-membered aryl groups or substituted or unsubstituted 5-12-membered heteroaryl groups;
  • the substituents of the alkyl, alkenyl or alkynyl groups are independently selected from deuterium, halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, cyano or C 1 to C 8 alkoxy;
  • the substituents of the cycloalkyl or heterocycloalkyl are independently selected from deuterium, ester group, halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, cyano, C 1 to C 8 alkoxy or substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl;
  • the heteroatoms of the heterocycloalkyl group are selected from N, O or S, and the number of the heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the dotted line means none or bond, when the dotted line is none it is a single bond, when the dotted line is a bond it is a double bond;
  • R 1 is selected from hydrogen, C 1 to C 4 alkyl, C 1 to C 4 alkoxy or halogen;
  • R 3 and R 4 are independently selected from hydrogen, C 1 to C 4 alkyl, C 2 to C 4 alkenyl or C 2 to C 4 alkynyl;
  • R 2 is selected from substituted or unsubstituted 3 to 8-membered cycloalkyl
  • Ring A is selected from substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted pyrimidinyl or substituted or unsubstituted pyridazinyl;
  • Ring B is selected from substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted pyrimidinyl, substituted or unsubstituted pyridazinyl or substituted or unsubstituted pyrazolyl;
  • the substituents of the cycloalkyl group are independently selected from deuterium, ester group, halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, cyano, C 1 to C 8 alkoxy or substituted or unsubstituted C 1 to C 4 alkyl;
  • the substituents of the alkyl group are independently selected from deuterium, halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, cyano or C 1 to C 8 alkoxy.
  • the dotted line means none or bond, when the dotted line is none it is a single bond, when the dotted line is a bond it is a double bond;
  • X and Y are independently selected from N or C; and X and Y are not the same;
  • R 2 is selected from a substituted or unsubstituted 3-12-membered cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted 3-12-membered heterocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted 5-12-membered aryl group or a substituted or unsubstituted 5-12-membered aryl group. 12-membered heteroaryl;
  • Ring B is selected from substituted or unsubstituted 5-12-membered aryl groups or substituted or unsubstituted 5-12-membered heteroaryl groups;
  • the substituents of the cycloalkyl or heterocycloalkyl are independently selected from deuterium, ester group, halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, cyano, C 1 to C 8 alkoxy or substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl;
  • the heteroatoms of the heterocycloalkyl group are selected from N, O or S, and the number of the heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the substituents of the aryl or heteroaryl groups are independently selected from deuterium, ester group, halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, cyano, C 1 to C 8 alkoxy or substituted or unsubstituted C 1 ⁇ C 8 alkyl; the heteroatom of the heteroaryl group is selected from N, O or S, and the number of the heteroatom is 1, 2 or 3;
  • the substituents of the alkyl group are independently selected from deuterium, halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, cyano or C 1 to C 8 alkoxy;
  • the dotted line means none or bond, when the dotted line is none it is a single bond, when the dotted line is a bond it is a double bond;
  • X and Y are independently selected from N or C; and X and Y are not the same;
  • R 2 is selected from substituted or unsubstituted 3 to 8-membered cycloalkyl
  • Ring B is selected from substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted pyrimidinyl, substituted or unsubstituted pyridazinyl or substituted or unsubstituted pyrazolyl;
  • the substituents of the cycloalkyl group are independently selected from deuterium, ester group, halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, cyano, C 1 to C 8 alkoxy or substituted or unsubstituted C 1 to C 4 alkyl;
  • the substituents of the pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl and pyrazolyl groups are independently selected from deuterium, ester group, halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, cyano, C 1 to C 8 alkoxy or Substituted or unsubstituted C 1 to C 4 alkyl;
  • the substituents of the alkyl group are independently selected from deuterium, halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, cyano or C 1 to C 8 alkoxy.
  • the dotted line means none or bond, when the dotted line is none it is a single bond, when the dotted line is a bond it is a double bond;
  • R 2 is selected from a substituted or unsubstituted 3-12-membered cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted 3-12-membered heterocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted 5-12-membered aryl group or a substituted or unsubstituted 5-12-membered aryl group. 12-membered heteroaryl;
  • Ring B is selected from substituted or unsubstituted 5-12-membered aryl groups or substituted or unsubstituted 5-12-membered heteroaryl groups;
  • the substituents of the cycloalkyl or heterocycloalkyl are independently selected from deuterium, ester group, halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, cyano, C 1 to C 8 alkoxy or substituted or unsubstituted C 1 to C 8 alkyl;
  • the heteroatoms of the heterocycloalkyl group are selected from N, O or S, and the number of the heteroatoms is 1, 2 or 3;
  • the substituents of the aryl or heteroaryl groups are independently selected from deuterium, ester group, halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, cyano, C 1 to C 8 alkoxy or substituted or unsubstituted C 1 ⁇ C 8 alkyl; the heteroatom of the heteroaryl group is selected from N, O or S, and the number of the heteroatom is 1, 2 or 3;
  • the substituents of the alkyl group are independently selected from deuterium, halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, cyano or C 1 to C 8 alkoxy;
  • the dotted line means none or bond, when the dotted line is none it is a single bond, when the dotted line is a bond it is a double bond;
  • R 2 is selected from substituted or unsubstituted 3 to 8-membered cycloalkyl
  • Ring B is selected from substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted pyrimidinyl, substituted or unsubstituted pyridazinyl or substituted or unsubstituted pyrazolyl;
  • the substituents of the cycloalkyl group are independently selected from deuterium, ester group, halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, cyano, C 1 to C 8 alkoxy or substituted or unsubstituted C 1 to C 4 alkyl;
  • the substituents of the pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl and pyrazolyl groups are independently selected from deuterium, ester group, halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, cyano, C 1 to C 8 alkoxy or Substituted or unsubstituted C 1 to C 4 alkyl;
  • the substituents of the alkyl group are independently selected from deuterium, halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro, cyano or C 1 to C 8 alkoxy.
  • R 2 is selected from substituted or unsubstituted 3-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 4-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 5-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 6-membered cycloalkyl;
  • the substituents of the cycloalkyl group are independently selected from halogen, C 1 to C 4 alkoxy groups, or substituted or unsubstituted C 1 to C 4 alkyl groups;
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen and C 1 to C 4 alkyl;
  • the substituents of the alkyl group are independently selected from halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro or cyano;
  • R 2 is selected from substituted or unsubstituted 3-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 4-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 5-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 6-membered cycloalkyl;
  • the substituents of the cycloalkyl group are independently selected from halogen, C 1 to C 4 alkoxy groups, or substituted or unsubstituted C 1 to C 4 alkyl groups;
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen and C 1 to C 4 alkyl;
  • the substituents of the alkyl group are independently selected from halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro or cyano.
  • R 2 is selected from substituted or unsubstituted 3-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 4-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 5-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 6-membered cycloalkyl;
  • the substituents of the cycloalkyl group are independently selected from halogen, C 1 to C 4 alkoxy groups, or substituted or unsubstituted C 1 to C 4 alkyl groups;
  • R 5 , R 6 , and R 7 are each independently selected from hydrogen and C 1 to C 4 alkyl;
  • the substituents of the alkyl group are independently selected from halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro or cyano;
  • R 2 is selected from substituted or unsubstituted 3-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 4-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 5-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 6-membered cycloalkyl;
  • the substituents of the cycloalkyl group are independently selected from halogen, C 1 to C 4 alkoxy groups, or substituted or unsubstituted C 1 to C 4 alkyl groups;
  • R 5 , R 6 , and R 7 are each independently selected from hydrogen and C 1 to C 4 alkyl;
  • the substituents of the alkyl group are independently selected from halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro or cyano;
  • R 2 is selected from substituted or unsubstituted 3-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 4-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 5-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 6-membered cycloalkyl;
  • the substituents of the cycloalkyl group are independently selected from halogen, C 1 to C 4 alkoxy groups, or substituted or unsubstituted C 1 to C 4 alkyl groups;
  • R 8 , R 9 , and R 10 are each independently selected from hydrogen and C 1 to C 4 alkyl;
  • the substituents of the alkyl group are independently selected from halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro or cyano;
  • R 2 is selected from substituted or unsubstituted 3-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 4-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 5-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted 6-membered cycloalkyl;
  • the substituents of the cycloalkyl group are independently selected from halogen, C 1 to C 4 alkoxy groups, or substituted or unsubstituted C 1 to C 4 alkyl groups;
  • R 8 , R 9 , and R 10 are each independently selected from hydrogen and C 1 to C 4 alkyl;
  • the substituents of the alkyl group are independently selected from halogen, hydroxyl, amino, carboxyl, nitro or cyano.
  • the compound is one of the following compounds:
  • the present invention also provides the use of the aforementioned compound, or its stereoisomer, or its solvate, or its salt, or its ester, or its prodrug, or its hydrate in the preparation of TYK2 inhibitor drugs; and /or, use in the preparation of drugs for the treatment of diseases related to TYK2 kinase dysfunction;
  • the disease is an inflammatory disease, an autoimmune disease, a hyperproliferative disease in mammals, cancer, bone disease, neurological disease, metabolic disease, respiratory disease and/or heart disease;
  • the inflammatory disease and autoimmune disease are rheumatoid arthritis, dermatitis, psoriasis, and inflammatory bowel disease;
  • the inflammatory bowel disease is ulcerative colitis or Crohn's disease.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which uses the aforementioned compound, or its stereoisomer, or its solvate, or its salt, or its ester, or its prodrug, or its hydrate as active Ingredients, preparations prepared by adding pharmaceutically acceptable excipients or auxiliary ingredients;
  • the pharmaceutically acceptable auxiliary materials or auxiliary ingredients are one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.
  • substitution means that a hydrogen atom in a molecule is replaced by a different atom or molecule.
  • the structures of the compounds mentioned in the present invention all refer to structures that can exist stably.
  • the hydrogen atom in the compound of the present invention can be various isotopes of hydrogen, such as protium ( 1 H), deuterium ( 2 H) or tritium ( 3 H).
  • the minimum and maximum carbon atom content in a hydrocarbon group is represented by a prefix.
  • the prefix (C a ⁇ C b ) alkyl indicates any alkyl group containing "a" to "b" carbon atoms. Therefore, for example, C 1 to C 8 alkyl refers to a linear or branched chain alkyl group containing 1 to 8 carbon atoms; C 2 to C 8 alkynyl refers to an alkynyl group containing 1 to 8 carbon atoms.
  • halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the ester group includes methyl formate, ethyl formate, methyl acetate, and ethyl acetate.
  • 3-12 cycloalkyl refers to a saturated or partially saturated cyclic alkyl group having 3 to 12 carbon atoms and no ring heteroatoms and having a single ring or multiple rings (including fused, bridged and spiro ring systems).
  • 3 to 12-membered heterocycloalkyl refers to a saturated or partially saturated non-aromatic cyclic group containing at least one heteroatom; including a single ring or multiple rings (including fused, bridged and spiro ring systems); where Heteroatoms refer to nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms.
  • heterocycloalkyl groups include, for example, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl.
  • aryl refers to an aromatic unsaturated group that has no ring heteroatoms and has a single ring or multiple rings (including fused, bridged and spiro ring systems), such as phenyl, anthracenyl, naphthalene base.
  • Heteroaryl refers to an aromatic unsaturated ring containing at least one heteroatom; including a single ring or multiple rings (including fused, bridged and spiro ring systems); where the heteroatoms refer to nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms.
  • pyridyl, pyrazine base, pyridazinyl, pyrazolyl also including wait.
  • the compound of the present invention has good inhibitory effect on TYK2 and has good kinase selectivity, and can be used to treat diseases related to TYK2 kinase dysfunction, such as cancer, bone disease, inflammatory disease, immune disease, nervous system disease, and metabolic disease. diseases, respiratory diseases, and heart disease.
  • diseases related to TYK2 kinase dysfunction such as cancer, bone disease, inflammatory disease, immune disease, nervous system disease, and metabolic disease. diseases, respiratory diseases, and heart disease.
  • the compound of the present invention can be used to prepare TYK2 inhibitors and drugs for treating diseases related to TYK2 kinase dysfunction, and has good application prospects.
  • the raw materials and equipment used in the specific embodiments of the present invention are all known products, which can be obtained by purchasing commercially available products, or the raw materials can be synthesized by methods known in the art.
  • Step 1 Preparation of ethyl 6,8-dichloroimidazole[1,2-b]pyridazine-3-carboxylate
  • Step 2 Preparation of ethyl 8-(allyloxy)-6-chloroimidazole[1,2-b]pyridazine-3-carboxylate
  • Step 3 Preparation of 7-allyl-6-chloro-8-hydroxyimidazole[1,2-b]pyridazine-3-carboxylic acid ethyl ester
  • Step 4 Preparation of 7-allyl-6,8-dichloroimidazole[1,2-b]pyridazine-3-carboxylic acid ethyl ester
  • Step 5 Preparation of ethyl 6,8-dichloro-7-(2-oxyethyl)imidazo[1,2-b]pyridazine-3-carboxylate
  • Step 6 Ethyl 6-chloro-9-(4-methoxybenzyl)-8,9-dihydro-7H-imidazole[1,2-b]pyrrole[2,3-d]pyridazine- Preparation of 3-carboxylic acid
  • Step 7 9-(4-methoxybenzyl)-6-(2-oxo-2H-[1,2'-bipyridin]-3-yl)amino)-8,9-dihydro- Preparation of 7H-imidazo[1,2-b]pyrrole[2,3-d]pyridazine-3-carboxylic acid ethyl ester
  • Step 8 9-(4-methoxybenzyl)-6-(2-oxy-2H-[1,2'-bipyridin]-3-yl)amino)-8,9-dihydro- Preparation of 7H-imidazo[1,2-b]pyrrole[2,3-d]pyridazine-3-carboxylic acid
  • Step 9 N-((1R,2S)-2-fluorocyclopropyl)-9-(4-methoxybenzyl)-6-((2-oxy-2H-[1,2'- Preparation of bipyridyl]-3-yl)amino)-8,9-dihydro-7H-imidazole[1,2-b]pyrrole[2,3-d]pyridazine-3-carboxamide
  • Step 10 N-((1R,2S)-2-fluorocyclopropyl)-6-((2-oxo-2H-[1,2'-bipyridin]-3-yl)amino)-8 , Preparation of 9-dihydro-7H-imidazo[1,2-b]pyrrole[2,3-d]pyridazine-3-carboxamide
  • Step 1 9-(4-methoxybenzyl)-N-((1R,2R)-2-methoxycyclobutyl)-6-((2-oxy-2H-[1,2 Preparation of '-bipyridyl]-3-yl)amino)-8,9-dihydro-7H-imidazole[1,2-b]pyrrole[2,3-d]pyridazine-3-carboxamide
  • Step 2 N-((1R,2R)-2-methoxycyclobutyl)-6-((2-oxy-2H-[1,2'-bipyridin]-3-yl)amino) Preparation of -8,9-dihydro-7H-imidazo[1,2-b]pyrrole[2,3-d]pyridazine-3-carboxamide
  • Step 1 9-(4-methoxybenzyl)-N-((1R,2R)-2-methoxycyclopropyl)-6-((2-oxy-2H-[1,2 Preparation of '-bipyridyl]-3-yl)amino)-8,9-dihydro-7H-imidazole[1,2-b]pyrrole[2,3-d]pyridazine-3-carboxamide
  • Step 2 N-((1S,2S)-2-methoxycyclopropyl)-6-((2-oxy-2H-[1,2'-bipyridin]-3-yl)amino) Preparation of -8,9-dihydro-7H-imidazo[1,2-b]pyrrole[2,3-d]pyridazine-3-carboxamide
  • Step 1 9-(4-methoxybenzyl)-N-((1S,2S)-2-methoxycyclobutyl)-6-((2-oxy-2H-[1,2 Preparation of '-bipyridyl]-3-yl)amino)-8,9-dihydro-7H-imidazole[1,2-b]pyrrole[2,3-d]pyridazine-3-carboxamide
  • Step 2 N-((1S,2S)-2-methoxycyclobutyl)-6-((2-oxy-2H-[1,2'-bipyridin]-3-yl)amino) Preparation of -8,9-dihydro-7H-imidazo[1,2-b]pyrrole[2,3-d]pyridazine-3-carboxamide
  • Step 1 9-(4-methoxybenzyl)-6-((1-(6-methylpyridazin-3-yl)-2-oxy-1,2-dihydropyridine-3- Preparation of ethyl)amino)-8,9-dihydro-7H-imidazole[1,2-b]pyrrole[2,3-d]pyridazine-3-carboxylate
  • Step 2 9-(4-methoxybenzyl)-6-((1-(6-methylpyridazin-3-yl)-2-oxy-1,2-dihydropyridine-3- Preparation of (base)amino)-8,9-dihydro-7H-imidazo[1,2-b]pyrrole[2,3-d]pyridazine-3-carboxylic acid
  • Step 3 9-(4-methoxybenzyl)-N-((1R,2R)-2-methoxycyclobutyl)-6-((1-(6-methylpyridazine-3) -Preparation of -2-oxy-1,2-dihydro-7H-imidazo[1,2-b]pyrrole[2,3-d]pyridazine-3-carboxamide
  • Step 4 N-((1R,2R)-2-methoxycyclobutyl)-6-((1-(6-methylpyridazin-3-yl)-2-oxy-1,2 Preparation of -dihydropyridin-3-yl)amino)-8,9-dihydro-7H-imidazole[1,2-b]pyrrole[2,3-d]pyridazine-3-carboxamide
  • Step 1 9-(4-methoxybenzyl)-6-((5'-methyl-2-oxy-2H-[1,2'-bipyridin]-3-yl)amino)- Preparation of ethyl 8,9-dihydro-7H-imidazole[1,2-b]pyrrole[2,3-d]pyridazine-3-carboxylate
  • Step 2 9-(4-methoxybenzyl)-6-((5'-methyl-2-oxy-2H-[1,2'-bipyridin]-3-yl)amino)- Preparation of 8,9-dihydro-7H-imidazo[1,2-b]pyrrole[2,3-d]pyridazine-3-carboxylic acid
  • Step 3 N-((1R,2S)-2-fluorocyclopropyl)-9-(4-methoxybenzyl)-6-((5'-methyl-2-oxy-2H- [1,2'-bipyridyl]-3-yl)amino)-8,9-dihydro-7H-imidazole[1,2-b]pyrrole[2,3-d]pyridazine-3-carboxamide preparation
  • Step 4 N-((1R,2S)-2-fluorocyclopropyl)-6-((5'-methyl-2-oxo-2H-[1,2'-bipyridyl]-3- Preparation of (base)amino)-8,9-dihydro-7H-imidazo[1,2-b]pyrrolyl[2,3-d]pyridazine-3-carboxamide
  • Step 1 N-((1R,2S)-2-fluorocyclopropyl)-6-((2-oxo-2H-[1,2'-bipyridin]-3-yl)amino)-9H Preparation of imidazole[1,2-b]pyrrole[2,3-d]pyridazine-3-carboxamide
  • Step 1 N-((1R,2R)-2-methoxycyclobutyl)-6-((1-(6-methylpyridazin-3-yl)-2-oxy-1,2 Preparation of -dihydropyridin-3-yl)amino)-9H imidazole[1,2-b]pyrrole[2,3-d]pyridazine-3-carboxamide
  • Step 1 N-((1R,2S)-2-fluorocyclopropyl)-6-((5'-methyl-2-oxo-2H-[1,2'-bipyridyl]-3- Preparation of (base)amino)-9H imidazole[1,2-b]pyrrole[2,3-d]pyridazine-3-carboxamide
  • Step 1 Preparation of 1-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxylic acid methyl ester
  • 2-Oxo-2H-pyran-3-carboxylic acid methyl ester (5.00g, 32.40mmol), 1,5-dimethyl-1H-pyrazole-3-amine (3.60g, 32.40mmol), N, N -Dimethylformamide (40mL), react in ice bath for 6h. React at room temperature for 15 minutes, add 1-ethyl-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (8.10g, 42.20mmol) and 4-dimethylaminopyridine (1.00g, 8.10mmol) , react at room temperature overnight.
  • Step 2 Preparation of 1-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-carboxylic acid
  • Step 3 Preparation of: (1-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)carbamic acid tert-butyl ester
  • Step 5 6-((1-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)amino)-9
  • Step 6 6-((1-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)amino)-9
  • Step 7 6-((1-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)amino)-N -((1R,2S)-2-fluorocyclopropyl)-9-(4-methoxybenzyl)-8,9-dihydro-7H-imidazole[1,2-b]pyrrole[2,3 Preparation of -d]pyridazine-3-carboxamide
  • Step 8 6-((1-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)amino)-N
  • Step 8 6-((1R,2S)-2-fluorocyclopropyl)-8,9-dihydro-7H-imidazole[1,2-b]pyrrole[2,3-d]pyridazine-3-carboxamide
  • Step 1 9-(4-methoxybenzyl)-N-((1R,2S)-2-methoxycyclopropyl)-6-((2-oxy-2H-[1,2 Preparation of '-bipyridyl]-3-yl)amino)-8,9-dihydro-7H-imidazole[1,2-b]pyrrole[2,3-d]pyridazine-3-carboxamide
  • Step 2 N-((1R,2S)-2-methoxycyclopropyl)-6-((2-oxy-2H-[1,2'-bipyridin]-3-yl)amino) Preparation of -8,9-dihydro-7H-imidazo[1,2-b]pyrrole[2,3-d]pyridazine-3-carboxamide
  • Step 1 6-((1-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)amino)-9 -(4-Methoxybenzyl)-N-((1R,2S)-2-methoxycyclopropyl)-8,9-dihydro-7H-imidazole[1,2-b]pyrrole[2 , Preparation of 3-d]pyridazine-3-carboxamide
  • Step 2 6-((1-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)amino)-N -((1R,2S)-2-methoxycyclopropyl)-8,9-dihydro-7H-imidazole[1,2-b]pyrrole[2,3-d]pyridazine-3-carboxamide
  • Step 1 6-((1-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)amino)-9 -(4-Methoxybenzyl)-N-((1R,2S)-2-methoxycyclobutyl)-8,9-dihydro-7H-imidazole[1,2-b]pyrrole[2 , Preparation of 3-d]pyridazine-3-carboxamide
  • Step 2 6-((1-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)amino)-N -((1R,2S)-2-methoxycyclobutyl)-8,9-dihydro-7H-imidazole[1,2-b]pyrrole[2,3-d]pyridazine-3-carboxamide
  • Step 1 6-((1-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)amino)-9 -(4-Methoxybenzyl)-N-((1R,2R)-2-methoxycyclobutyl)-8,9-dihydro-7H-imidazole[1,2-b]pyrrole[2 , Preparation of 3-d]pyridazine-3-carboxamide
  • Step 2 6-((1-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)amino)-N -((1R,2S)-2-methoxycyclobutyl)-8,9-dihydro-7H-imidazole[1,2-b]pyrrole[2,3-d]pyridazine-3-carboxamide
  • Step 1 6-((1-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)amino)-N
  • Step 1 6-((1-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)amino)-N
  • Step 1 6-((1-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)amino)-N
  • Step 1 6-((1-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)amino)-N
  • Step 1 6-((1-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)amino)-N
  • Step 1 6-((1-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)amino)-N
  • Step 1 6-((1-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)amino)-N
  • Step 1 6-((1-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)amino)-N
  • Step 1 6-((1-(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-3-yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)amino)-N
  • Test Example 1 Binding experiment between compounds and the JH2 domain of kinase TYK2
  • the present invention uses in vitro biochemical experiments to evaluate the binding ability of compounds to TYK2 kinase.
  • the specific experimental steps are as follows:
  • the expression of the human TYK2-like kinase domain (575-869 amino acids) used in the present invention is obtained through the insect cell-baculovirus expression system (Bac-to-Bac Expression System).
  • the specific experimental steps are carried out according to the operation manual of Invitrogen Company. .
  • Sf-9 insect cells that had been infected with the virus for 66 hours were centrifuged and used with a Buffer A solution (50mM Hepes, pH 7.7, 500mM NaCl, 25mM imidazole, 5% (v/v) glycerol) with a mass ratio of 2.5:1 containing protease inhibitors.
  • Buffer A solution 50mM Hepes, pH 7.7, 500mM NaCl, 25mM imidazole, 5% (v/v) glycerol
  • the present invention uses homogeneous time-resolved fluorescence (HTRF) to detect the binding ability of the compound to the JH2 domain of the purified kinase TYK2.
  • HTRF time-resolved fluorescence
  • Test Example 2 Binding experiment of compounds to the JH2 domain of JAK1 kinase
  • the experimental protocol refers to the binding experiment between the compound and the JH2 domain of the kinase TYK2, and the HTRF experiment is used to evaluate the binding ability of the compound to the JH2 domain of JAK1, a member of the JAK kinase family.
  • the present invention uses homogeneous time-resolved fluorescence (HTRF) to detect the binding ability of the compound to the JH2 domain of the purified kinase JAK1.
  • HTRF time-resolved fluorescence
  • PBMCs peripheral blood mononuclear cells
  • Peripheral blood mononuclear cells were plated into a 96-well plate, compounds with different concentration gradients were added, incubated at 37°C for 60 minutes, then 20ng/mL IFN- ⁇ was added for stimulation, and incubated at 37°C for 15 minutes.
  • PE-coupled anti-CD3 antibody was added to each well at 1 ⁇ L per well for staining and incubated at 4°C for 30 minutes.
  • the compound of the present invention can effectively inhibit the conduction of the TYK2 signaling pathway in human PBMC caused by IFN- ⁇ stimulation, and has similar activity to the positive drug BMS-986165.
  • the compounds of the present invention have good inhibitory effects on TYK2 and good kinase selectivity, and can be used to treat diseases related to TYK2 kinase dysfunction, such as cancer, bone diseases, inflammatory diseases, immune diseases, and neurological diseases. , metabolic diseases, respiratory diseases and heart disease and other conditions.
  • the compound of the present invention can be used to prepare TYK2 inhibitors and drugs for treating diseases related to TYK2 kinase dysfunction, and has good application prospects.

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Abstract

本发明提供了一种哒嗪类化合物及其制备方法及用途，涉及药物化学领域。该化合物是式I所示的化合物、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其盐、或其酯、或其前药、或其水合物。本发明化合物对TYK2有良好的抑制作用，且具有良好的激酶选择性，可用于治疗与TYK2激酶功能障碍相关的疾病，如癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神经系统疾病、代谢性疾病、呼吸性疾病和心脏病等病症。本发明化合物可用于制备TYK2抑制剂以及治疗与TYK2激酶功能障碍相关的疾病的药物，具有良好的应用前景。

Description

一种哒嗪类化合物及其制备方法及用途 技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种哒嗪类化合物及其制备方法及用途。
背景技术
细胞因子在调节免疫及炎症的过程中发挥了重要的作用。Janus激酶(JAK)是一种胞内非受体型酪氨酸激酶，介导各种细胞因子的信号从细胞外传递到细胞核的过程。JAK激酶家族分为JAK1、JAK2、JAK3和TYK2四种亚型，各亚型分别介导不同类型的细胞因子信号通路。JAK1、JAK2和TYK2在人体各组织细胞中均有表达，JAK3主要表达于各造血组织细胞中。
JAK家族成员都由四个JAK同源区域(JAK homology regions,JH)组成，其中包括一个催化激活激酶结构域(JH1)，一个无催化活性的类激酶结构域(JH2)，一个类SH2结构域(JH3)以及四个FERM结构域(JH4-7)。其中JH2结构域是最为特别的一个结构，其与JH1结构域的氨基酸序列具有高度的相似性，但是由于缺少了几个关键的氨基酸其并不具有磷酸酶活性，因此不能发挥催化活性，也因此被称为类激酶结构域，并发挥调节催化活性的作用。
当细胞因子与跨膜受体结合后，与胞内受体偶联的JAK蛋白被磷酸化，活化后的JAK进而使受体被磷酸化，磷酸化的酪氨酸位点可作为含有SH2结构域的蛋白的结合位点，因此具有SH2结构域的激活转录激活蛋白(signal transducer and activator of transcription,STAT)可以被募集到受体上并被JAKs磷酸化，磷酸化的STAT通过二聚化形成二聚体后转移到细胞核内与靶基因相结合并促进其转录，进而调控多种细胞的生长、活化、分化等多种功能。
TYK2是JAK家族最早发现的一个亚型，目前已经发现多条需要TYK2参与传导的细胞因子信号通路，其中包括具有不同亚型的白介素(IL)和干扰素(IFN)。在这些信号通路中TYK2与跨膜的细胞因子受体蛋白包括IFNAR1，IL-12Rβ1，IL-10R2以及IL-13Rα1相耦联，并与另一条由JAK1或JAK2耦联形成的受体链通过异二聚化形成不同的细胞因子受体复合体，提供STAT结合所需要的的结合位点。不同的细胞因子包括IFN-α、IL-6、IL-12和IL-23等通过利用不同的细胞因子受体复合体，激活下游特定的STAT蛋白。一些细胞因子通过TYK2介导的信号通路使辅助T细胞Th17，Th1，B细胞或骨髓细胞在包括系统性红斑狼疮，银屑病，狼疮性肾炎，干燥症，克罗恩病，系统性硬化等自身免疫疾病和慢性炎性疾病中发挥功能。一些研究表明 TYK2缺失突变能有效抑制过敏，自身免疫和炎症等免疫性疾病的发生。例如，IL-23在银屑病的发生发展过程中起着至关重要的作用。最新研究表明银屑病的发病机理是内源性未知抗原激活抗原递呈细胞APC分泌IL-23，IL-23激活Th17细胞分泌IL-17等细胞因子，诱发角质细胞分化分裂和分泌IL-23，进一步刺激验证和角质细胞增殖产生银屑病。TYK2和JAK2共同介导IL-23的下游信号通路，抑制JAK2会导致贫血和其他血液相关副作用，因此靶向TYK2是抑制IL-23信号通路是治疗银屑病的良好策略。
全激酶组成员的ATP结合位点往往都具有高度的同源性，其中TYK2与JAK家族其他成员的ATP结合位点具有更高的相似性。目前FDA所批准上市的全JAK家族激酶抑制剂包括Tofacitinib等都能够作用于TYK2的ATP结合口袋，同时与JAK1,2,3亚型也能够很好的发生结合。虽然这些抑制剂对JAK1,JAK2和JAK3等其他亚型活性的抑制增强了其疗效，但是也导致了较为严重的副作用，这些不良反应包括感染、结核、肿瘤、贫血、肝损伤及胆固醇增加等。由于JAK2活性与红细胞分化及脂代谢过程相关，上述贫血等不良反应被认为可能与Tofacitinib对JAK2选择性不足有关，是该药物非选择性抑制引起的。因此，ATP竞争型的TYK2抑制剂由于其严重的副作用使得它们在临床上的使用受到了严重的限制。找到一种具有新的结合模式，能够具有TYK2高度选择特异性的小分子抑制剂能够有效提高药物的治疗窗口，从而提高其在临床上的使用。
发明内容
本发明的目的是提供一种可作为TYK2抑制剂的哒嗪类化合物及其制备方法及用途。
本发明提供了式I所示的化合物、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其盐、或其酯、或其前药、或其水合物：
其中，
虚线为无或键，虚线为无时是单键，虚线为键时是双键；
X、Y分别独立选自N或C；且X和Y不相同；
R1选自氢、C1～C8烷氧基、卤素或取代或未取代的C1～C8烷基；
L1选自-O-、-S-、-NR3-、-CR3R4-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR3-、-OC(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)NR4-、-NR3C(＝O)-或-NR3C(＝O)O-；
L2选自-O-、-S-、-NR3-、-CR3R4-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR3-、-OC(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)NR4-、-NR3C(＝O)-或-NR3C(＝O)O-；
R3、R4分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的C2～C8烯基、取代或未取代的C2～C8炔基、取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元杂环烷基、取代或未取代的5～12元芳基或取代或未取代的5～12元杂芳基；
R2选自取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元杂环烷基、取代或未取代的5～12元芳基或取代或未取代的5～12元杂芳基；
A环选自取代或未取代的5～12元芳基或取代或未取代的5～12元杂芳基；
B环选自取代或未取代的5～12元芳基或取代或未取代的5～12元杂芳基；
所述烷基、烯基或炔基的取代基分别独立选自氘、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基或C1～C8烷氧基；
所述环烷基或杂环烷基的取代基分别独立选自氘、酯基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷氧基或取代或未取代的C1～C8烷基；所述杂环烷基的杂原子选自N、O或S，所述杂原子的个数为1、2或3个；
所述芳基或杂芳基的取代基分别独立选自氘、酯基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷氧基或取代或未取代的C1～C8烷基；或者，所述芳基或杂芳基同一个碳原子上两个取代基组成＝O；所述杂芳基的杂原子选自N、O或S，所述杂原子的个数为1、2或3个。
进一步地，
虚线为无或键，虚线为无时是单键，虚线为键时是双键；
X、Y分别独立选自N或C；且X和Y不相同；
R1选自氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或卤素；
L1选自-O-、-S-、-NR3-、-CR3R4-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR3-、-OC(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)NR4-、-NR3C(＝O)-或-NR3C(＝O)O-；
L2选自-O-、-S-、-NR3-、-CR3R4-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR3-、-OC(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)NR4-、-NR3C(＝O)-或-NR3C(＝O)O-；
R3、R4分别独立选自氢、C1～C4烷基、C2～C4烯基或C2～C4炔基；
R2选自取代或未取代的3～8元环烷基；
A环选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基或取代或未取代的哒嗪基；
B环选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基或取代或未取代的吡唑基；
所述环烷基的取代基分别独立选自氘、酯基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷氧基或取代或未取代的C1～C4烷基；
所述吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基的取代基分别独立选自氘、酯基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷氧基或取代或未取代的C1～C4烷基；或者，同一个碳原子上两个取代基组成＝O；
所述烷基的取代基分别独立选自氘、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基或C1～C8烷氧基。
进一步地，所述化合物的结构如式II所示：
其中，
虚线为无或键，虚线为无时是单键，虚线为键时是双键；
R1选自氢、C1～C8烷氧基、卤素或取代或未取代的C1～C8烷基；
L1选自-O-、-S-、-NR3-、-CR3R4-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR3-、-OC(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)NR4-、-NR3C(＝O)-或-NR3C(＝O)O-；
L2选自-O-、-S-、-NR3-、-CR3R4-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR3-、-OC(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)NR4-、-NR3C(＝O)-或-NR3C(＝O)O-；
R3、R4分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的C2～C8烯基、取代或未取代的C2～C8炔基、取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元杂环烷基、取代或未取代的5～12元芳基或取代或未 取代的5～12元杂芳基；
R2选自取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元杂环烷基、取代或未取代的5～12元芳基或取代或未取代的5～12元杂芳基；
A环选自取代或未取代的5～12元芳基或取代或未取代的5～12元杂芳基；
B环选自取代或未取代的5～12元芳基或取代或未取代的5～12元杂芳基；
所述烷基、烯基或炔基的取代基分别独立选自氘、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基或C1～C8烷氧基；
所述环烷基或杂环烷基的取代基分别独立选自氘、酯基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷氧基或取代或未取代的C1～C8烷基；所述杂环烷基的杂原子选自N、O或S，所述杂原子的个数为1、2或3个；
所述芳基或杂芳基的取代基分别独立选自氘、酯基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷氧基或取代或未取代的C1～C8烷基；或者，所述芳基或杂芳基同一个碳原子上两个取代基组成＝O；所述杂芳基的杂原子选自N、O或S，所述杂原子的个数为1、2或3个；
优选地，
虚线为无或键，虚线为无时是单键，虚线为键时是双键；
R1选自氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或卤素；
L1选自-O-、-S-、-NR3-、-CR3R4-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR3-、-OC(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)NR4-、-NR3C(＝O)-或-NR3C(＝O)O-；
L2选自-O-、-S-、-NR3-、-CR3R4-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR3-、-OC(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)NR4-、-NR3C(＝O)-或-NR3C(＝O)O-；
R3、R4分别独立选自氢、C1～C4烷基、C2～C4烯基或C2～C4炔基；
R2选自取代或未取代的3～8元环烷基；
A环选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基或取代或未取代的哒嗪基；
B环选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基或取代或未取代的吡唑基；
所述环烷基的取代基分别独立选自氘、酯基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷氧基或取代或未取代的C1～C4烷基；
所述吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基的取代基分别独立选自氘、酯基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷氧基或取代或未取代的C1～C4烷基；或者，同一个碳原子上两个取代基组成＝O；
所述烷基的取代基分别独立选自氘、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基或C1～C8烷氧基。
进一步地，所述化合物的结构如式III所示：
其中，
虚线为无或键，虚线为无时是单键，虚线为键时是双键；
X、Y分别独立选自N或C；且X和Y不相同；
R2选自取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元杂环烷基、取代或未取代的5～12元芳基或取代或未取代的5～12元杂芳基；
B环选自取代或未取代的5～12元芳基或取代或未取代的5～12元杂芳基；
所述环烷基或杂环烷基的取代基分别独立选自氘、酯基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷氧基或取代或未取代的C1～C8烷基；所述杂环烷基的杂原子选自N、O或S，所述杂原子的个数为1、2或3个；
所述芳基或杂芳基的取代基分别独立选自氘、酯基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷氧基或取代或未取代的C1～C8烷基；所述杂芳基的杂原子选自N、O或S，所述杂原子的个数为1、2或3个；
所述烷基的取代基分别独立选自氘、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基或C1～C8烷氧基；
优选地，
虚线为无或键，虚线为无时是单键，虚线为键时是双键；
X、Y分别独立选自N或C；且X和Y不相同；
R2选自取代或未取代的3～8元环烷基；
B环选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基或取代或未取代的吡唑基；
所述环烷基的取代基分别独立选自氘、酯基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷氧基或取代或未取代的C1～C4烷基；
所述吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基的取代基分别独立选自氘、酯基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷氧基或取代或未取代的C1～C4烷基；
所述烷基的取代基分别独立选自氘、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基或C1～C8烷氧基。
进一步地，所述化合物的结构如式IV所示：
其中，
虚线为无或键，虚线为无时是单键，虚线为键时是双键；
R2选自取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元杂环烷基、取代或未取代的5～12元芳基或取代或未取代的5～12元杂芳基；
B环选自取代或未取代的5～12元芳基或取代或未取代的5～12元杂芳基；
所述环烷基或杂环烷基的取代基分别独立选自氘、酯基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷氧基或取代或未取代的C1～C8烷基；所述杂环烷基的杂原子选自N、O或S，所述杂原子的个数为1、2或3个；
所述芳基或杂芳基的取代基分别独立选自氘、酯基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷氧基或取代或未取代的C1～C8烷基；所述杂芳基的杂原子选自N、O或S，所述杂原子的个数为1、2或3个；
所述烷基的取代基分别独立选自氘、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基或C1～C8烷氧基；
优选地，
虚线为无或键，虚线为无时是单键，虚线为键时是双键；
R2选自取代或未取代的3～8元环烷基；
B环选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基或取代或未取代的吡唑基；
所述环烷基的取代基分别独立选自氘、酯基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷氧基或取代或未取代的C1～C4烷基；
所述吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基的取代基分别独立选自氘、酯基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷氧基或取代或未取代的C1～C4烷基；
所述烷基的取代基分别独立选自氘、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基或C1～C8烷氧基。
进一步地，所述化合物的结构如式Va所示：
其中，
R2选自取代或未取代的3元环烷基、取代或未取代的4元环烷基、取代或未取代的5元环烷基、取代或未取代的6元环烷基；
所述环烷基的取代基分别独立选自卤素、C1～C4烷氧基或取代或未取代的C1～C4烷基；
R1、R2、R3、R4分别独立选自氢、C1～C4烷基；
所述烷基的取代基分别独立选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基或氰基；
或者，所述化合物的结构如式Vb所示：
其中，
R2选自取代或未取代的3元环烷基、取代或未取代的4元环烷基、取代或未取代的5元环烷基、取代或未取代的6元环烷基；
所述环烷基的取代基分别独立选自卤素、C1～C4烷氧基或取代或未取代的C1～C4烷基；
R1、R2、R3、R4分别独立选自氢、C1～C4烷基；
所述烷基的取代基分别独立选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基或氰基。
进一步地，所述化合物的结构如式VIa所示：
其中，
R2选自取代或未取代的3元环烷基、取代或未取代的4元环烷基、取代或未取代的5元环烷基、取代或未取代的6元环烷基；
所述环烷基的取代基分别独立选自卤素、C1～C4烷氧基或取代或未取代的C1～C4烷基；
R5、R6、R7分别独立选自氢、C1～C4烷基；
所述烷基的取代基分别独立选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基或氰基；
或者，所述化合物的结构如式VIb所示：
其中，
R2选自取代或未取代的3元环烷基、取代或未取代的4元环烷基、取代或未取代的5元环烷基、取代或未取代的6元环烷基；
所述环烷基的取代基分别独立选自卤素、C1～C4烷氧基或取代或未取代的C1～C4烷基；
R5、R6、R7分别独立选自氢、C1～C4烷基；
所述烷基的取代基分别独立选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基或氰基；
或者，所述化合物的结构如式VIIa所示：
其中，
R2选自取代或未取代的3元环烷基、取代或未取代的4元环烷基、取代或未取代的5元环烷基、取代或未取代的6元环烷基；
所述环烷基的取代基分别独立选自卤素、C1～C4烷氧基或取代或未取代的C1～C4烷基；
R8、R9、R10分别独立选自氢、C1～C4烷基；
所述烷基的取代基分别独立选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基或氰基；
或者，所述化合物的结构如式VIIb所示：
其中，
R2选自取代或未取代的3元环烷基、取代或未取代的4元环烷基、取代或未取代的5元环烷基、取代或未取代的6元环烷基；
所述环烷基的取代基分别独立选自卤素、C1～C4烷氧基或取代或未取代的C1～C4烷基；
R8、R9、R10分别独立选自氢、C1～C4烷基；
所述烷基的取代基分别独立选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基或氰基。
进一步地，所述化合物为如下化合物之一：

本发明还提供了前述的化合物、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其盐、或其酯、或其前药、或其水合物在制备TYK2抑制剂药物中的用途；和/或，在制备治疗与TYK2激酶功能障碍相关的疾病的药物中的用途；
优选地，所述疾病为炎性疾病、自身免疫疾病、哺乳动物中的过度性增生疾病、癌症、骨病、神经系统疾病、代谢性疾病、呼吸性疾病和/或心脏病；
更优选地，所述炎性疾病和自身免疫疾病为风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病；
进一步优选地，所述炎症性肠病为溃疡性结肠炎、克罗恩病。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以前述的化合物、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其盐、或其酯、或其前药、或其水合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂；
优选地，所述药学上可接受的辅料或辅助性成分为一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或者赋形剂。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
本发明中所述化合物的结构均是指能够稳定存在的结构。
本发明的化合物中的氢原子可以是氢的各种同位素，比如：氕(1H)、氘(2H)或氚(3H)。
本发明中碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(Ca～Cb)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～C8烷基是指包含1～8个碳原子的直链或支链烷基；C2～C8炔基是指包含1～8个碳原子的炔基。
本发明中，卤素为氟、氯、溴或碘。
本发明中，酯基包括甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯。
本发明中，3～12环烷基是指具有3至12个碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的饱和或部分饱和的非芳香性环状基团。3～12元杂环烷基是指包含至少一个杂原子的饱和或部分饱和的非芳香性环状基团；包括单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子。杂环烷基基团的实例包括例如，哌啶基、哌嗪基、吗啉基。
本发明中，芳基是指没有环杂原子且具有单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)的含有芳香性不饱和的基团，如苯基、蒽基、萘基。杂芳基是指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；包括单个环或多个环(包括稠合、桥连和螺环体系)；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子。如吡啶基、吡嗪 基、哒嗪基、吡唑基，还包括等。
本发明式I中，当虚线为无时是单键，结构为当虚线为键时是双键，结构为式II、III、IV同理。
本发明化合物对TYK2有良好的抑制作用，且具有良好的激酶选择性，可用于治疗与TYK2激酶功能障碍相关的疾病，如癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神经系统疾病、代谢性疾病、呼吸性疾病和心脏病等病症。本发明化合物可用于制备TYK2抑制剂以及治疗与TYK2激酶功能障碍相关的疾病的药物，具有良好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
除另有说明外，本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得，或者原料可以采用或者按照本领域已知的方法来合成。
实施例1、N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
第一步：6,8-二氯咪唑[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯的制备
3-氨基-4-溴-6-氯哒嗪(15.00g,70.00mmol)，2-氯-3-氧丙酸乙酯(13.00g,90.00mmol)，混合于无水乙醇(300mL)中，80℃反应过夜。减压浓缩后柱层析得6,8-二氯咪唑[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(10.00g,收率为53％)。
MS m/z(ESI):260.0[M+H]+.
第二步：8-(烯丙基氧基)-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯的制备
6,8-二氯咪唑[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(12.00g,50.00mmol)，碳酸铯(16.30g,50.00mmol)，混合于乙腈(300mL)中，70℃反应12.0h。减压浓缩后柱层析得8-(烯丙基氧基)-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(3.50g,收率为25％)。
MS m/z(ESI):282.0[M+H]+.
第三步：7-烯丙基-6-氯-8-羟基咪唑[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯的制备
8-(烯丙基氧基)-6-氯咪唑[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(1.50g,5.32mmol)，混合于三甲苯(10mL)中，170℃反应4.0h。减压浓缩后得7-烯丙基-6-氯-8-羟基咪唑[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(1.10g,收率为73％)。
MS m/z(ESI):282.0[M+H]+.
第四步：7-烯丙基-6,8-二氯咪唑[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯的制备
7-烯丙基-6-氯-8-羟基咪唑[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(1.10g,3.90mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1.51g,11.70mmol)，混合于三氯氧磷(11mL)中，100℃反应过夜。减压浓缩后柱层析得7-烯丙基-6,8-二氯咪唑[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(0.80g,收率为68％)。
MS m/z(ESI):300.0[M+H]+.
第五步：6,8-二氯-7-(2-氧乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯的制备
7-烯丙基-6,8-二氯咪唑[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(0.80g,2.67mmol)，混合于乙腈(10mL)中，加入二水合锇酸钾(0.04g,0.13mmol)，体系降温至0℃，分批加入高碘酸钠(2.31g,10.68mmol)，室温反应过夜。体系中加入适量的水，用乙酸乙酯(100mL)萃取3次，洗涤，干燥，减压浓缩后柱层析得6,8-二氯-7-(2-氧乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(0.35g,收率为44％)。
MS m/z(ESI):302.0[M+H]+.
第六步：乙基6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-羧酸的制备
6,8-二氯-7-(2-氧乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-3-羧酸乙酯(0.32g,1.06mmol)，对甲氧基苄氨(0.15g,1.06mmol)，硼氢化钠(0.08g,2.12mmol)， 冰醋酸(0.01g,0.11mmol)，混合于乙腈(10mL)中，室温反应2.0h。向反应体系中加入三乙胺(1.07g,10.60mmol，升温至80℃，反应4.0h。减压浓缩后柱层析得乙基6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-羧酸(0.26g,收率为58％)。
MS m/z(ESI):387.1[M+H]+.
第七步：9-(4-甲氧基苄基)-6-(2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-羧酸乙酯的制备
乙基6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-羧酸(1000.00mg,2.58mmol)，3-氨基-2H-[1,2'-联吡啶]-2-酮(580.00mg,3.10mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(240.00mg,0.26mmol)，2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(210.00mg,0.39mmol)，碳酸铯(2520.00mg,7.74mmol)混合于1,4-二氧六环(20mL)中，80℃反应2h，冷却至室温，过滤，减压浓缩后柱层析得到化合物9-(4-甲氧基苄基)-6-(2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-羧酸乙酯(840.00mg,收率为61％)。
MS m/z(ESI):538.2[M+H]+.
第八步：9-(4-甲氧基苄基)-6-(2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-羧酸的制备
9-(4-甲氧基苄基)-6-(2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-羧酸乙酯(840.00mg,1.56mmol)，氢氧化钠(120.00mg,3.12mmol)，混合于甲醇(5mL)中，再加入水(5mL)。室温反应4.0h，反应液用1mol/L的盐酸溶液调pH至3左右，过滤后得化合物9-(4-甲氧基苄基)-6-(2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-羧酸(680.00mg,收率为85％)。
MS m/z(ESI):510.2[M+H]+.
第九步：N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-9-(4-甲氧基苄基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
9-(4-甲氧基苄基)-6-(2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-羧酸(50.00mg,0.10mmol)，(1S，2R)-2-氟环丙烷-1-胺对甲苯磺酸盐(10.00mg,0.12mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(50.00mg,0.13mmol)，N,N-二异丙基乙胺(40.00mg,0.30mmol)混合于二氯甲烷(5mL)中，室温反应2.0h，减压浓缩后柱层析得化合物N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-9-(4-甲氧基苄基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(40.00mg,收率为78％)。
MS m/z(ESI):567.2[M+H]+.
第十步：N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-9-(4-甲氧基苄基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(40.00mg,0.07mmol)，溶于二氯甲烷(3mL)中，再加入三氟乙酸(3mL)，室温反应1.0h。减压浓缩后反相柱纯化得化合物N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(30.00mg,收率为95％)。
MS m/z(ESI):447.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(d,J＝3.8Hz,1H),8.05–7.98(m,1H),7.97(s,1H),7.87(dd,J＝7.3,1.5Hz,1H),7.78(d,J＝8.1Hz,1H),7.54(ddd,J＝13.1,7.2,3.7Hz,2H),6.46(t,J＝7.2Hz,1H),4.79(d,J＝65.0,1H),3.83(t,J＝9.6Hz,2H),3.11(t,J＝9.7Hz,2H),2.99–2.90(m,1H),1.26–1.16(m,1H),0.96–0.85(m,1H).
实施例2、N-((1R，2R)-2-甲氧基环丁基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
第一步：9-(4-甲氧基苄基)-N-((1R，2R)-2-甲氧基环丁基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
9-(4-甲氧基苄基)-6-(2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-羧酸(50.00mg,0.10mmol)，(1R，2R)-2-甲氧基环丁烷-1-胺盐酸盐(13.13mg,0.13mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(49.40mg,0.13mmol)，N,N-二异丙基 乙胺(38.70mg,0.30mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入到50mL单口瓶中，室温反应3.0h，减压浓缩后柱层析分离纯化，得化合物9-(4-甲氧基苄基)-N-((1R，2R)-2-甲氧基环丁基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(49.17mg,收率为85％)。
MS m/z(ESI):593.2[M+H]+.
第二步：N-((1R，2R)-2-甲氧基环丁基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
9-(4-甲氧基苄基)-N-((1R，2R)-2-甲氧基环丁基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(49.17mg,0.08mmol)，二氯甲烷(2mL)，三氟乙酸(2mL)，室温搅拌反应2.0h，减压浓缩后反相柱纯化得化合物N-((1R，2R)-2-甲氧基环丁基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(36.30mg,收率为93％)。
MS m/z(ESI):473.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝8.8Hz,1H),8.64(dd,J＝4.9,1.0Hz,1H),8.07–8.01(m,1H),7.98(dd,J＝7.2,1.7Hz,1H),7.93(s,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.70(s,1H),7.65(dd,J＝7.1,1.7Hz,1H),7.57–7.50(m,1H),6.48(t,J＝7.2Hz,1H),4.41–4.25(m,1H),3.84(t,J＝9.7Hz,2H),3.72(dd,J＝15.1,7.5Hz,1H),3.19(s,3H),3.13(t,J＝9.7Hz,2H),2.07(td,J＝19.0,8.9Hz,2H),1.61–1.32(m,2H).
实施例3、N-((1S，2S)-2-甲氧基环丙基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
第一步：9-(4-甲氧基苄基)-N-((1R，2R)-2-甲氧基环丙基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
9-(4-甲氧基苄基)-6-(2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-羧酸(50.00mg,0.10mmol)，(1S，2S)-2-甲氧基环丙烷-1-胺盐酸盐(10.00mg,0.12mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(49.40mg,0.13mmol)，N,N-二异丙基乙胺(38.70mg,0.30mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入到50mL单口瓶中，室温反应3.0h，减压浓缩后柱层析分离纯化，得化合物9-(4-甲氧基苄基)-N-((1R，2R)-2-甲氧基环丙基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(45.74mg,收率为81％)。
MS m/z(ESI):579.2[M+H]+.
第二步：N-((1S，2S)-2-甲氧基环丙基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
9-(4-甲氧基苄基)-N-((1R，2R)-2-甲氧基环丙基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(45.74mg,0.08mmol)，二氯甲烷(3mL)，三氟乙酸(3mL)，室温反应1.0h，减压浓缩后反相柱层析得化合物N-((1S，2S)-2-甲氧基环丙基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(32.59mg,收率为90％)。
MS m/z(ESI):459.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(dd,J＝9.8,3.6Hz,2H),8.04(td,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.90(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.74(s,1H),7.70(s,1H),7.62(dd,J＝7.1,1.7Hz,1H),7.54(dd,J＝7.0,5.4Hz,1H),6.48(t,J＝7.2Hz,1H),3.83(t,J＝9.7Hz,2H),3.37(s,3H),3.27(dd,J＝5.4,3.8Hz,1H),3.12(t,J＝9.6Hz,2H),2.89–2.81(m,1H),1.11–1.04(m,1H),0.81(dd,J＝11.8,6.8Hz,1H).
实施例4、N-((1S，2S)-2-甲氧基环丁基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
第一步：9-(4-甲氧基苄基)-N-((1S，2S)-2-甲氧基环丁基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
9-(4-甲氧基苄基)-6-(2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-羧酸(50.00mg,0.10mmol)，(1S，2S)-2-甲氧基环丁烷-1-胺盐酸盐(13.13mg,0.13mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮 唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(49.40mg,0.13mmol)，N,N-二异丙基乙胺(38.70mg,0.30mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入到50mL单口瓶中，室温反应3.0h，减压浓缩后柱层析分离纯化，得化合物9-(4-甲氧基苄基)-N-((1S，2S)-2-甲氧基环丁基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(49.17mg,收率为85％)。
MS m/z(ESI):593.3[M+H]+.
第二步：N-((1S，2S)-2-甲氧基环丁基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
9-(4-甲氧基苄基)-N-((1S，2S)-2-甲氧基环丁基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(49.17mg,0.08mmol)，二氯甲烷(2mL)，三氟乙酸(2mL)，室温搅拌反应2.0h，减压浓缩后反相柱纯化得化合物N-((1S，2S)-2-甲氧基环丁基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(36.30mg,收率为93％)。
MS m/z(ESI):473.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(d,J＝8.9Hz,1H),8.64(dd,J＝4.9,1.1Hz,1H),8.08–8.01(m,1H),7.98(dd,J＝7.2,1.7Hz,1H),7.93(s,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.71(s,1H),7.65(dd,J＝7.1,1.7Hz,1H),7.54(ddd,J＝7.4,4.9,0.9Hz,1H),6.48(t,J＝7.2Hz,1H),4.38–4.27(m,1H),3.84(t,J＝9.8Hz,2H),3.72(dd,J＝15.0,7.5Hz,1H),3.19(s,3H),3.13(t,J＝9.6Hz,2H),2.15–2.00(m,2H),1.58–1.33(m,2H).
实施例5、N-((1R，2R)-2-甲氧基环丁基)-6-((1-(6-甲基哒嗪-3-基)-2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
第一步：9-(4-甲氧基苄基)-6-((1-(6-甲基哒嗪-3-基)-2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-羧酸乙酯的制备
6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-羧酸乙酯(1000.00mg,2.58mmol)，3-氨基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮(630.00mg,3.10mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(240.00mg,0.26mmol)，2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(210.00mg,0.39mmol)，碳酸铯(2520.00mg,7.74mmol)混合于1,4-二氧六环(20mL)中，70℃反应过夜，冷却至室温，过滤，减压浓缩后柱层析得到化合物9-(4-甲氧基苄基)-6-(2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-羧酸乙酯(830.00mg,收率为58％)。
MS m/z(ESI):553.2[M+H]+
第二步：9-(4-甲氧基苄基)-6-((1-(6-甲基哒嗪-3-基)-2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-羧酸的制备
9-(4-甲氧基苄基)-6-(2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-羧酸乙酯(830.00mg,1.50mmol)，氢氧化钠(120.00mg,3.00mmol)，混合于甲醇(5mL)中，再加入水(5mL)。室温反应4.0h，反应液加入1mol/L的盐酸溶液调pH至3左右，过滤后得化合物9-(4-甲氧基苄基)-6-((1-(6-甲基哒嗪-3-基)-2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-羧酸(630.00mg,收率为80％)。
MS m/z(ESI):525.1[M+H]+
第三步：9-(4-甲氧基苄基)-N-((1R，2R)-2-甲氧基环丁基)-6-((1-(6-甲基哒嗪-3-基)-2-氧基-1,2-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
9-(4-甲氧基苄基)-6-(2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-羧酸(50.00mg,0.10mmol)，(1S，2S)-2-甲氧基环丁烷-1-胺盐酸盐(13.13mg,0.13mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(49.40mg,0.13mmol)，N,N-二异丙基乙胺(38.70mg,0.30mmol)溶于5mL二氯甲烷中，加入到50mL单口瓶中，室温反应3.0h，减压浓缩后柱层析分离纯化，得化合物9-(4-甲氧基苄基)-N-((1R，2R)-2-甲氧基环丁基)-6-((1-(6-甲基哒嗪-3-基)-2-氧基-1,2-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(47.57mg,收率为82％)。
MS m/z(ESI):608.3[M+H]+.
第四步：N-((1R，2R)-2-甲氧基环丁基)-6-((1-(6-甲基哒嗪-3-基)-2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
9-(4-甲氧基苄基)-N-((1R，2R)-2-甲氧基环丁基)-6-((1-(6-甲基哒嗪-3-基)-2-氧基-1,2-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(47.57mg,0.08mmol)，二氯甲烷(2mL)，三氟乙酸(2mL)，室温搅拌反应2.0h，减压浓缩后反相柱纯化得化合物N-((1R，2R)-2-甲氧基环丁基)-6-((1-(6-甲基哒嗪-3-基)-2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(30.54mg,收率为80％)。
MS m/z(ESI):488.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝8.9Hz,1H),8.05(d,J＝8.9Hz,1H),8.02(dd,J＝7.3,1.7Hz,1H),7.93(s,1H),7.82(d,J＝8.9Hz,1H),7.79(s,1H),7.72(s,1H),7.69(dd,J＝7.0,1.7Hz,1H),6.53(t,J＝7.2Hz,1H),4.33(dt,J＝17.1,8.8Hz,1H),3.84(t,J＝9.5Hz,2H),3.72(dd,J＝15.0,7.5Hz,1H),3.19(s,3H),3.13(t,J＝9.6Hz,2H),2.69(d,J＝15.9Hz,3H),2.13–2.00(m,2H),1.55–1.35(m,2H).
实施例6、N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-6-((5'-甲基-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯基[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
第一步：9-(4-甲氧基苄基)-6-((5'-甲基-2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-羧酸乙酯的制备
6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-羧酸乙酯(1000.00mg,2.58mmol)，3-氨基-1-(6-甲基哒嗪-3-基)吡啶-2(1H)-酮(620.00mg,3.10mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(240.00mg,0.26mmol)，2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(210.00mg,0.39mmol)，碳酸铯(2520.00mg,7.74mmol)混合于1,4-二氧六环(20mL)中，70℃反应过夜，冷却至室温，过滤，减压浓缩后柱层析得到化合物9-(4-甲氧基苄基)-6-((5'-甲基-2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-羧酸乙酯(700.00mg,收率为49％)。
MS m/z(ESI):552.2[M+H]+
第二步：9-(4-甲氧基苄基)-6-((5'-甲基-2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-羧酸的制备
9-(4-甲氧基苄基)-6-((5'-甲基-2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-羧酸乙酯(700.00mg,1.27mmol)，氢氧化钠(120.00mg,3.00mmol)，混合于甲醇(5mL)中，再加入水(5mL)。室温反应4.0h，反应液加入1mol/L的盐酸溶液调pH至3左右，过滤后得化合物9-(4-甲氧基苄基)-6-((5'-甲基-2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-羧酸(560.00mg,收率为85％)。
MS m/z(ESI):524.2[M+H]+.
第三步：N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-9-(4-甲氧基苄基)-6-((5'-甲基-2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
9-(4-甲氧基苄基)-6-((5'-甲基-2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-羧酸(50.00mg,0.10mmol)，(1S，2R)-2-氟环丙烷-1-胺对甲苯磺酸盐(10.00mg,0.12mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(50.00mg,0.13mmol)，N,N-二异丙基乙胺(38.70mg,0.30mmol)混合于二氯甲烷(5mL)中，室温反应2.0h，减压浓缩后柱层析得减压浓缩后得化合物N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-9-(4-甲氧基苄基)-6-((5'-甲基-2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3- 基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(40.00mg,收率为78％)。
MS m/z(ESI):581.2[M+H]+.
第四步：N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-6-((5'-甲基-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯基[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-9-(4-甲氧基苄基)-6-((5'-甲基-2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(40.00mg,0.07mmol)，二氯甲烷(2mL)，三氟乙酸(2mL)，室温搅拌反应2.0h，减压浓缩后反相柱纯化得化合物N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-6-((5'-甲基-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯基[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(30.54mg,收率为80％)。
MS m/z(ESI):461.3[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(d,J＝4.1Hz,1H),8.45(s,1H),7.97(s,1H),7.91–7.81(m,2H),7.71(d,J＝8.3Hz,3H),7.55(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),6.42(t,J＝7.2Hz,1H),4.86(dt,J＝65.1Hz,1H),3.84(t,J＝9.6Hz,2H),3.12(t,J＝9.7Hz,2H),3.04–2.94(m,1H),2.39(s,3H),1.29–1.16(m,2H),1.01–0.86(m,1H).
实施例7、N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-9H咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
第一步：N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-9H咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(20.00mg,0.04mmol)，二氧化锰(35.00mg,0.40mmol)，二氯甲烷(3mL)，室温下反应5.0h，减压过滤，浓缩，用甲醇溶解后反相柱分离纯化后得化合物N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-6-((2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-9H咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(14.00mg,收率为70％)。
MS m/z(ESI):445.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝3.9Hz,1H),8.67(s,1H),8.64(d,J＝3.7Hz,1H),8.16–7.99(m,2H),7.95(s,1H),7.82(d,J＝8.1Hz,1H),7.72(dd,J＝7.1,1.7Hz,1H),7.65–7.46(m,2H),7.01(d,J＝3.0Hz,1H),6.51(t,J＝7.2Hz,1H),4.79(d,J＝65.3Hz,1H),2.96–2.87(m,1H),1.20–1.12(m,1H),0.93–0.81(m,1H).
实施例8、N-((1R，2R)-2-甲氧基环丁基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-9H咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
第一步：N-((1R，2R)-2-甲氧基环丁基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-9H咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
N-((1R，2R)-2-甲氧基环丁基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(20.00mg,0.14mmol)，二氧化锰(122.00mg,1.40mmol)，加入到二氯甲烷(5mL)中。室温反应4.0h，过滤，减压浓缩，柱层析后得化合物N-((1R，2R)-2-甲氧基环丁基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-9H咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(14.00mg,收率为70％)。
MS m/z(ESI):471.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝8.8Hz,1H),8.67(s,1H),8.64(dd,J＝4.9,1.0Hz,1H),8.06–8.01(m,1H),7.94(dd,J＝7.2,1.7Hz,1H),7.93(s,1H),7.84(d,J＝8.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.70(s,1H),7.65(dd,J＝7.1,1.7Hz,1H),7.57–7.50(m,H),7.01(d,J＝3.01Hz,1H),6.48(t,J＝7.2Hz,1H),4.41–4.25(m,1H),3.72(dd,J＝15.1,7.5Hz,1H),3.19(s,3H),2.07(td,J＝19.0,8.9Hz,2H),1.61–1.32(m,2H).
实施例9、N-((1R，2S)-2-甲氧基环丙基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-9H咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
第一步：N-((1R，2S)-2-甲氧基环丙基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-9H咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
N-((1R，2S)-2-甲氧基环丙基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(20.00mg,0.04mmol)，二氧化锰(35.00mg,0.40mmol)，加入到二氯甲烷(5mL)中。室温反应4.0h，过滤，减压浓缩，柱层析后得化合物N-((1R，2S)-2-甲氧基环丙基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-9H咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(15.00mg,收率为75％)。
MS m/z(ESI):457.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(dd,J＝9.8,3.6Hz,2H),8.05(td,J＝8.0,1.9Hz,1H),7.91(s,1H),7.89(dd,J＝7.2,1.6Hz,1H),7.83(d,J＝8.1Hz,1H),7.74(s,1H),7.70(s,1H),7.62(dd,J＝7.1,1.7Hz,1H),7.54(dd,J＝7.0,5.4Hz,1H),7.51(d,J＝3.02Hz,1H),7.03(d,J＝3.02Hz,1H),6.48(t,J＝7.2Hz,1H),3.37(s,3H),3.27(dd,J＝5.4,3.8Hz,1H),2.89–2.81(m,1H),1.11–1.04(m,1H),0.81(dd,J＝11.8,6.8Hz,1H).
实施例10、N-((1S，2S)-2-甲氧基环丁基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-9H咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
第一步：N-((1S，2S)-2-甲氧基环丁基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-9H咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
N-((1S，2S)-2-甲氧基环丁基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(20.00mg,0.04mmol)，二氧化锰(34.0mg,0.40mmol)，混合于二氯甲烷(5mL)中。室温反应4.0h，过滤，减压浓缩，柱层析后得化合物N-((1S，2S)-2-甲氧基环丁基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-9H咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(16.00mg,收率为80％)。
MS m/z(ESI):471.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.94(d,J＝8.9Hz,1H),8.65(dd,J＝4.9,1.1Hz,1H),8.08–8.01(m,1H),7.97(dd,J＝7.2,1.7Hz,1H),7.92(s,1H),7.83(d,J＝8.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.71(s,1H),7.65(dd,J＝7.1,1.7Hz,1H),7.54(ddd,J＝7.4,4.9,0.9Hz,1H),7.50(d,J＝3.02Hz,1H),7.06(d,J＝3.02Hz,1H),6.48(t,J＝7.2Hz,1H),4.38–4.27(m,1H),3.72(dd,J＝15.0,7.5Hz,1H),3.19(s,3H),2.15–2.00(m,2H),1.58–1.31(m,2H).
实施例11、N-((1R，2R)-2-甲氧基环丁基)-6-((1-(6-甲基哒嗪-3-基)-2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-9H咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
第一步：N-((1R，2R)-2-甲氧基环丁基)-6-((1-(6-甲基哒嗪-3-基)-2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-9H咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
N-((1R，2R)-2-甲氧基环丁基)-6-((1-(6-甲基哒嗪-3-基)-2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(20.00mg,0.04mmol)，二氧化锰(34.00mg,0.40mmol)，混合于二氯甲烷(5mL)中。室温反应4.0h，过滤，减压浓缩，柱层析后得化合物N-((1R，2R)-2-甲氧基环丁基)-6-((1-(6-甲基哒嗪-3-基)-2-氧基-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-9H咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(16.00mg,收率为80％)。
MS m/z(ESI):486.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝8.9Hz,1H),8.06(d,J＝8.9Hz,1H),8.00(dd,J＝7.3,1.7Hz,1H),7.91(s,1H),7.81(d,J＝8.9Hz,1H),7.78(s,1H),7.72(s,1H),7.67(dd,J＝7.0,1.7Hz,1H),7.52(d,J＝3.02Hz,1H),7.03(d,J＝3.02Hz,1H),6.53(t,J＝7.2Hz,1H),4.33(dt,J＝17.1,8.8Hz,1H),3.72(dd,J＝15.0,7.5Hz,1H),3.19(s,3H),2.69(d,J＝15.9Hz,3H),2.13–2.00(m,2H),1.55–1.35(m,2H).
实施例12、N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-6-((5'-甲基-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-9H咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
第一步：N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-6-((5'-甲基-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-9H咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-6-((5'-甲基-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯基[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(20.00mg,0.04mmol)，二氧化锰(34.00mg,0.40mmol)，混合于二氯甲烷(5mL)中。室温反应4.0h，过滤，减压浓缩，柱层析后得化合物N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-6-((5'-甲基-2-氧代-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-9H咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(14.90mg,收率为75％)。
MS m/z(ESI):458.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(d,J＝4.1Hz,1H),8.46(s,1H),7.97(s,1H),7.90–7.80(m,2H),7.70(d,J＝8.3Hz,3H),7.55(dd,J＝7.0,1.6Hz,1H),7.51(d,J＝3.02Hz,1H),7.03(d,J＝3.02Hz,1H),6.42(t,J＝7.2Hz,1H),4.86(dt,J＝65.1Hz,1H),3.04–2.94(m,1H),2.39(s,3H),1.29–1.16(m,2H),1.01–0.86(m,1H).
实施例13、6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
第一步：1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯的制备
2-氧代-2H-吡喃-3-甲酸甲酯(5.00g,32.40mmol)，1,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(3.60g,32.40mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(40mL)，冰浴下反应6h。室温反应15分钟，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(8.10g,42.20mmol)，4-二甲氨基吡啶(1.00g，8.10mmol)，室温反应过夜。体系用乙酸乙酯萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后柱层析得到化合物1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(1.70g,收率为21％)。
第二步：1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸的制备
1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(1.70g,4.10mmol)，氢氧化锂(0.70g,16.50mmol)，甲醇(11mL)，四氢呋喃(31mL)，水(11mL)，室温反应1h。减压除去有机相，盐酸(1N)调节pH＝5,过滤后收集滤渣，干燥得到化合物1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸(1.1g,收率为68％)。
第三步：(1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-羧酸(1.10g，4.50mmol)，叠氮磷酸二苯酯(1.60g,5.80mmol)，三乙胺(0.80g，7.70mmol)，叔丁醇(22mL)。氮气保护，80℃反应48h。减压浓缩后硅胶柱层析得到化合物(1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.27g,收率为19％)。
第四步：3-氨基-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮的制备
(1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.27g，0.90mmol)，盐酸二氧六环(6mL，4M)，二氯甲烷(11mL)。室温反应过夜，减压浓缩后得到化合物3-氨基-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮(0.18g，收率为98％)。
第五步：6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-9-(4-甲氧基苄基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-羧酸乙酯的制备
6-氯-9-(4-甲氧基苄基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-羧酸乙酯(444.00mg,1.15mmol)，溶于1,4二氧六环(10mL)中，加入3-氨基-1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)吡啶-2(1H)-酮(235.00mg，1.15mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(100.00mg,0.11mmol)，2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(123.00mg,0.23mmol)，碳酸铯(747.00mg，2.30mmol)，氮气球置换，105℃，反应4.0h，减压浓缩后 柱层析得目标化合物6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-9-(4-甲氧基苄基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-羧酸乙酯(264.00mg,收率为41％)。
MS m/z(ESI):555.2[M+H]+.
第六步：6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-9-(4-甲氧基苄基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-羧酸的制备
6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-9-(4-甲氧基苄基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-羧酸乙酯(264.00mg,0.47mmol)，溶于四氢呋喃(6mL)中，加入氢氧化钠(57.00mg，1.43mmol)，水(6mL)，30℃反应2个小时，反应液用盐酸(1mol/L)调节pH＝3，浓缩干得粗品6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-9-(4-甲氧基苄基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-羧酸，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):527.2[M+H]+.
第七步：6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-9-(4-甲氧基苄基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-9-(4-甲氧基苄基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-羧酸(230.00 mg,0.43mmol)，二氯甲烷(5mL)中，加入二异丙基乙胺(282.00mg,2.15mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(196.00mg,0.52mmol)，室温搅拌15分钟，加入(1R，2S)-2-氟环丙烷-1-胺对甲苯磺酸盐(34.00mg，0.45mmol)，室温搅拌1个小时，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，减压浓缩后柱层析得目标化合物6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-9-(4-甲氧基苄基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(155.00mg,收率为62％)。
MS m/z(ESI):584.2[M+H]+.
第八步：6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-9-(4-甲氧基苄基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(155.00mg,0.26mmol)溶于二氯甲烷(4mL)和三氟乙酸(4mL)混合溶液中，氮气球置换，70℃反应1个小时，冷却至室温，减压浓缩，高效液相色谱法制备得目标化合物6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(48.00mg,收率为39％)。
MS m/z(ESI):464.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.73(s,1H),8.01(s,1H),7.83(d,J＝7.3Hz,1H),7.76(s,1H),7.64(d,J＝6.4Hz,1H),6.56(s,1H),6.38(t,J＝7.2Hz,1H),4.85(d,J＝63.0Hz,1H),3.88–3.81(m,1H),3.15(d,J＝9.5Hz,2H),2.96(s,1H),2.53(d,J＝11.5Hz,3H),2.31(s,3H),1.23(s,1H),0.93(d,J＝24.8Hz,1H).
实施例14、N-((1R，2S)-2-甲氧基环丙基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备。
第一步：9-(4-甲氧基苄基)-N-((1R，2S)-2-甲氧基环丙基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
9-(4-甲氧基苄基)-6-(2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-羧酸(100.00mg,0.19mmol)，二氯甲烷(6mL)中，加入二异丙基乙胺(76.00mg,0.59mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(97.00mg,0.25mmol)，室温搅拌15分钟，(1R，2S)-2-甲氧基环丙烷-1-胺盐酸盐(16.00mg，0.19mmol)，室温搅拌1个小时，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取2次，合并乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，减压浓缩后得目标化合物9-(4-甲氧基苄基)-N-((1R，2S)-2-甲氧基环丙基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(71.00mg,收率为60.3％)。
MS m/z(ESI):579.2[M+H]+.
第二步：N-((1R，2S)-2-甲氧基环丙基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
9-(4-甲氧基苄基)-N-((1R，2S)-2-甲氧基环丙基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'- 联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(71.00mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(3mL)的混合溶液中，氮气球置换，70℃反应1个小时，冷却至室温，减压浓缩，高效液相色谱法制备得目标化合物N-((1R，2S)-2-甲氧基环丙基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(21.00mg,收率为37.3％)。
MS m/z(ESI):459.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68–8.57(m,2H),8.06–8.01(m,1H),7.94(d,J＝14.2Hz,1H),7.89–7.81(m,2H),7.74(s,1H),7.69(s,1H),7.61–7.45(m,2H),6.48–6.36(m,1H),3.84(t,J＝9.7Hz,2H),3.24(s,3H),3.18–3.00(m,3H),1.05(dt,J＝8.5,6.8Hz,1H),0.60(ddd,J＝6.7,5.4,3.8Hz,1H).
实施例15、6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，2S)-2-甲氧基环丙基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
第一步：6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-9-(4-甲氧基苄基)-N-((1R，2S)-2-甲氧基环丙基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-9-(4-甲氧基苄基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-羧酸(50.00 mg,0.10mmol)，(1R，2S)‐2‐甲氧基环丙烷‐1‐胺盐酸盐(10.00mg,0.12mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(50.00mg,0.13mmol)，三乙胺(40.00mg,0.30mmol)混合于二氯甲烷(5mL)中，室温反应2.0h，减压浓缩后柱层析得减压浓缩后得化合物6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-9-(4-甲氧基苄基)-N-((1R，2S)-2-甲氧基环丙基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(40.00mg,收率为78％)。
MS m/z(ESI):596.2[M+H]+.
第二步：6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，2S)-2-甲氧基环丙基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-9-(4-甲氧基苄基)-N-((1R，2S)-2-甲氧基环丙基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(40.00mg,0.07mmol),二氯甲烷(2mL)，三氟乙酸(2mL)，室温搅拌反应2.0h，减压浓缩后反相柱纯化得化合物6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，2S)-2-甲氧基环丙基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(28.00mg,收率为85％)。
MS m/z(ESI):476.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(d,J＝5.6Hz,1H),8.02(s,1H),7.85–7.79(m,1H),7.74(s,1H),7.64(dd,J＝7.1,1.6Hz,1H),6.56(s,1H),6.38(t,J＝7.2Hz,1H),3.85(t,J＝9.6Hz,2H),3.76(s,3H),3.34–3.28(m,1H),3.21(s,3H),3.14(t,J＝9.7Hz,2H),3.08–3.02(m,1H),2.31(s,4H),1.07–0.99(m,1H),0.62–0.54(m,1H).
实施例16、6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，2S)-2-甲氧基环丁基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
第一步：6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-9-(4-甲氧基苄基)-N-((1R，2S)-2-甲氧基环丁基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-9-(4-甲氧基苄基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-羧酸(50.00mg,0.10mmol)，(1S，2S)-2-甲氧基环丁烷-1-胺盐酸盐(11.00mg,0.12mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(50.00mg,0.13mmol)，三乙胺(40.00mg,0.30mmol)混合于二氯甲烷(5mL)中，室温反应2.0h，减压浓缩后柱层析得减压浓缩后得化合物6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-9-(4-甲氧基苄基)-N-((1R，2S)-2-甲氧基环丁基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(42.00mg,收率为78％)。
MS m/z(ESI):610.2[M+H]+.
第二步：6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，2S)-2-甲氧基环丁基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-9-(4-甲氧基苄基)-N-((1R，2S)-2-甲氧基环丁基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(40.00mg,0.07mmol),二氯甲烷(2mL)，三氟乙酸(2mL)，室温搅拌反应2.0h，减压浓缩后反相柱纯化得化合物6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，2S)-2-甲氧基环丁基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(26.00mg,收率为80％)。
MS m/z(ESI):490.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝8.8Hz,1H),7.95–7.86(m,2H),7.80(s,1H),7.76–7.65(m,2H),6.58(s,1H),6.42(t,J＝7.1Hz,1H),4.36–4.27(m,1H),3.84(t,J＝9.6Hz,2H),3.76(s,3H),3.70–3.61(m,1H),3.20–3.09(m,5H),2.31(s,3H),2.11–1.99(m,2H),1.54–1.45(m,1H),1.38–1.29(m,1H).
实施例17、6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，2S)-2-甲氧基环丁基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
第一步：6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-9-(4-甲氧基苄基)-N-((1R，2R)-2-甲氧基环丁基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-9-(4-甲氧基苄基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-羧酸(50.00mg,0.10mmol)，(1R，2R)-2-甲氧基环丁烷-1-胺盐酸盐(11.00mg,0.12mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(50.00mg,0.13mmol)，N,N-二异丙基乙胺(38.7mg,0.30mmol)混合于二氯甲烷(5mL)中，室温反应2.0h，减压浓缩后柱层析得减压浓缩后得化合物6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-9-(4-甲氧基苄基)-N-((1R，2R)-2-甲氧基环丁基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(42.00mg,收率为78％)。
MS m/z(ESI):610.2[M+H]+.
第二步：6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，2S)-2-甲氧基环丁基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-9-(4-甲氧基苄基)-N-((1R，2R)-2-甲氧基环丁基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(40.00mg,0.07mmol),二氯甲烷(2mL)，三氟乙酸(2mL)，室温搅拌反应2.0h，减压浓缩后反相柱纯化得化合物6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，2S)-2-甲氧基环丁基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(25.00mg,收率为79％)。
MS m/z(ESI):490.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(d,J＝9.0Hz,1H),7.96–7.86(m,2H),7.79(s,1H),7.76–7.65(m,2H),6.58(s,1H),6.42(t,J＝7.2Hz,1H),4.31(dt,J＝17.1,8.5Hz,1H),3.84(t,J＝9.7Hz,2H),3.66(dd,J＝15.2,7.5Hz,1H),3.21–3.08(m,5H),2.30(s,3H),2.11–1.96(m,2H),1.55–1.44(m,1H),1.41–1.28(m,1H).
实施例18、6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-9H-咪唑并[1，2-b]吡咯并[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
第一步：6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-9H-咪唑并[1，2-b]吡咯并[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1，2-b]吡咯并[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(20.00mg,0.04mmol)，二氧化锰(35.00mg,0.40mmol)，二氯甲烷(2mL)，室温下反应5.0h，减压过滤，浓缩，用甲醇溶解再进行反相柱分离纯化后得化合物6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，2S)-2-氟环丙基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1，2-b]吡咯并[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(13.00mg,收率为65％)
MS m/z(ESI):462.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79–8.68(m,1H),8.01(s,1H),7.83(d,J＝7.3Hz,1H),7.76(s,1H),7.64(d,J＝6.4Hz,1H),7.51(d,J＝3.02Hz,1H),7.03(d,J＝3.02Hz,1H),6.56(s,1H),6.38(t,J＝7.2Hz,1H),4.77(d,J＝65.1Hz,1H),3.76(s,3H),3.00–2.91(m,1H),2.53(d,J＝9.7Hz,3H),2.31(s,3H),1.26–1.17(m,1H),0.98–0.87(m,1H).
实施例19、N-((1R，2S)-2-甲氧基环丙基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-9H咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
第一步：N-((1R，2S)-2-甲氧基环丙基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-9H咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
N-((1R，2S)-2-甲氧基环丙基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-8,9-二氢-7H-咪唑并[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(20.00mg,0.04mmol)，二氧化锰(35.00mg,0.40mmol)，二氯甲烷(3mL)，室温下反应5.0h，减压过滤，浓缩，用甲醇溶解后反相柱分离纯化后得化合物N-((1R，2S)-2-甲氧基环丙基)-6-((2-氧基-2H-[1,2'-联吡啶]-3-基)氨基)-9H咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(14.00mg,收率为70％)。
MS m/z(ESI):457.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68–8.57(m,2H),8.06–8.01(m,1H),7.94(d,J＝14.2Hz,1H),7.89–7.81(m,2H),7.74(s,1H),7.69(s,1H),7.61–7.45(m,3H),7.03(d,J＝3.02Hz,1H),6.48–6.36(m,1H),3.24(s,3H),3.18–3.00(m,1H),1.05(dt,J＝8.5,6.8Hz,1H),0.60(ddd,J＝6.7,5.4,3.8Hz,1H).
实施例20、6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，2S)-2-甲氧基环丙基)-9H-咪唑并[1,2-b]吡咯并[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
第一步：6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，2S)-2-甲氧基环丙基)-9H-咪唑并[1,2-b]吡咯并[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，2S)-2-甲氧基环丙基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(20.00mg,0.04mmol)，二氧化锰(35.00mg,0.40mmol)，二氯甲烷(3mL)，室温下反应5.0h，减压过滤，浓缩，用甲醇溶解再进行反相柱分离纯化后得化合物6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，2S)-2-甲氧基环丙基)-9H-咪唑并[1,2-b]吡咯并[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(16.00mg,收率为60％)。
MS m/z(ESI):474.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.57(d,J＝5.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.82–7.76(m,1H),7.74(s,1H),7.64(dd,J＝7.1,1.6Hz,1H),7.51(d,J＝3.02Hz,1H),7.01(d,J＝3.02Hz,1H),6.56(s,1H),6.38(t,J＝7.2Hz,1H),3.76(s,3H),3.34–3.28(m,1H),3.21(s,3H),3.09–3.02(m,1H),2.31(s,4H),1.07–0.98(m,1H),0.62–0.53(m,1H).
实施例21、6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，2S)-2-甲氧基环丁基)-9H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
第一步：6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，2S)-2-甲氧基环丁基)-9H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，2S)-2-甲氧基环丁基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(20.00mg,0.04mmol)，二氧化锰(35.00mg,0.40mmol)，二氯甲烷(3mL)，室温下反应5.0h，减压过滤，浓缩，用甲醇溶解后反相柱分离纯化后得化合物6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，2S)-2-甲氧基环丁基)-9H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(13.00mg,收率为65％)。
MS m/z(ESI):488.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.93–7.86(m,2H),7.79(s,1H),7.76–7.65(m,2H),7.53(d,J＝3.02Hz,1H),7.04(d,J＝3.02Hz,1H),6.57(s,1H),6.42(t,J＝7.1Hz,1H),4.36–4.26(m,1H),3.76(s,3H),3.70–3.61(m,1H),3.15(s,3H),2.31(s,3H),2.11–1.97(m,2H),1.54–1.44(m,1H),1.38–1.27(m,1H).
实施例22、6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，2R)-2-甲氧基环丁基)-9H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
第一步：6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，2R)-2-甲氧基环丁基)-9H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺的制备
6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，2R)-2-甲氧基环丁基)-8,9-二氢-7H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(20.00mg,0.04mmol)，二氧化锰(35.00mg,0.40mmol)，二氯甲烷(3mL)，室温下反应5.0h，减压过滤，浓缩，用甲醇溶解后反相柱分离纯化后得化合物6-((1-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)-N-((1R，2R)-2-甲氧基环丁基)-9H-咪唑[1,2-b]吡咯[2,3-d]哒嗪-3-甲酰胺(14.00mg,收率为70％)。
MS m/z(ESI):488.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(d,J＝9.0Hz,1H),7.96–7.83(m,2H),7.76(s,1H),7.75–7.64(m,2H),6.58(s,1H),7.56(d,J＝3.02Hz,1H),7.09(d,J＝3.02Hz,1H),6.41(t,J＝7.2Hz,1H),4.31(dt,J＝17.1,8.5Hz,1H),3.66(dd,J＝15.2,7.5Hz,1H),3.15(s,3H),2.30(s,3H),2.11–1.96(m,2H),1.55–1.46(m,1H),1.41–1.29(m,1H).
以下通过具体试验例证明本发明的有益效果。
试验例1、化合物与激酶TYK2的JH2结构域结合实验
本发明利用体外生化实验评价了化合物对TYK2激酶的结合能力，具体实验步骤如下：
本发明所使用的人源TYK2类激酶结构域(575-869氨基酸)的表达通过昆虫细胞-杆状病毒表达系统(Bac-to-Bac Expression System)获得，具体实验步骤根据Invitrogen公司的操作手册进行。经过病毒感染66小时的Sf-9昆虫细胞在离心后使用加入蛋白酶抑制剂的质量比2.5:1的Buffer A溶液(50mM Hepes，pH 7.7，500mM NaCl，25mM imidazole，5％(v/v)glycerol，0.1％Triton X-100，0.5mM TCEP)进行溶解，超声破碎后9500rpm转速4℃离心30分钟收取上清液利用AKTA Explorer-100系统进行蛋白纯化。在将上清液通过镍亲和吸附柱的吸附洗脱(50mM Hepes，pH 7.7，500mM NaCl，350mM Imidazole，5％(v/v)glycerol，0.5mM TCEP)后再经过体积排阻色谱进行进一步纯化(50mM Hepes，pH 7.7，500mM NaCl，1mM MnCl2，5％(v/v)glycerol，0.5mM TCEP)，并利用SDS-PAGE，动态光散射，液相色谱质谱等方法进行分析验证。
本发明通过均相时间分辨荧光法(HTRF)对化合物与纯化获得的激酶TYK2的JH2结构域的结合能力进行了检测。在10μL带有His标签的人源TYK2类激酶区重组蛋白中加入含有26nM荧光素标记探针和0.2nM抗6×His-terbium标记的抗体的反应体系溶液(20mM Hepes pH 7.5，150mM NaCl，10mM MgCl2，2mM DTT，50μg/mL BSA，and 0.015％Brij 35)，使探针的终浓度为0.5nM，再加入不同浓度梯度的化合物，室温下孵育一小时，使用酶标仪检测HTRF信号。通过设置一组不加蛋白的对照组及一组不加化合物的对照组作为对照进行计算，得出化合物竞争性结合激酶TYK2的JH2结构域的IC50值(表1)。BMS-986165作为阳性对照。
表1.化合物竞争性结合激酶TYK2的JH2结构域的IC50值

上述结果说明本发明化合物具有很好的TYK2JH2蛋白亲和力，并且一些化合物相较于阳性药BMS-986165具有更好的结合能力。
试验例2、化合物对JAK1激酶的JH2结构域结合实验
实验方案参照化合物与激酶TYK2的JH2结构域结合实验，通过HTRF实验评价化合物与JAK激酶家族成员JAK1的JH2结构域的结合能力。
本发明通过均相时间分辨荧光法(HTRF)对化合物与纯化获得的激酶JAK1的JH2结构域的结合能力进行了检测。在5μL带有His标签的人源JAK1假激酶区重组蛋白中加入含有5μL抗体，1000rpm离心30秒，再加入，再加入5μL探针，1000rpm离心30秒不同浓度梯度的化合物，室温下孵育一小时，4℃过夜后使用酶标仪检测HTRF信号。通过设置一组不加蛋白的对照组及一组不加化合物的对照组作为对照进行计算，得出化合物竞争性结合激酶JAK1的JH2结构域的IC50值(表2)。BMS-986165作为阳性对照。
表2.化合物竞争性结合激酶JAK1的JH2结构域的IC50值

上述结果说明本发明化合物对JAK1JH2蛋白没有亲和作用，相较于阳性药BMS-986165具有更好的激酶选择性。
试验例3、IFN-α刺激人外周血单核细胞导致pSTAT5水平上调试验
按规定流程对健康捐献者进行取血，并经过ficoll梯度离心的方法获得外周血单核细胞(PBMCs)并进行培养。将外周血单核细胞铺入96孔板，加入不同浓度梯度的化合物，在37℃培养60分钟后再加入20ng/mL的IFN-α进行刺激，在37℃培养15分钟。以每孔1μL往每孔中加入PE耦联的抗CD3抗体进行染色并在4℃培养30分钟。将细胞转移至96孔深孔板中，以每孔1mL加入固定液，剧烈震荡混匀，在37℃水浴加热10分钟。600g转速旋转离心5分钟后用PBS洗涤细胞两次。以每孔1mL加入Perm III在4℃孵育30分钟。离心，使用分选流式细胞洗涤液(PBS，0.2％BSA，1mM EDTA)进行洗涤，加入Alexa Fluor 647耦联的pSTAT5(pY694)抗体在室温下孵育40分钟。使用分选流式细胞洗涤液洗涤两次后上样。在流式细胞仪上设门 选中CD3+细胞群后通过中位荧光强度(MFI)量化pSTAT5水平，结果如表3所示。
表3.IFN-α刺激人外周血单核细胞导致pSTAT5水平上调试验结果
上述结果说明本发明化合物能够有效抑制IFN-α刺激引起的人PBMC中TYK2信号通路的传导，并且与阳性药BMS-986165有相似的活性。
综上，本发明化合物对TYK2有良好的抑制作用，且具有良好的激酶选择性，可用于治疗与TYK2激酶功能障碍相关的疾病，如癌症、骨病、炎性疾病、免疫疾病、神经系统疾病、代谢性疾病、呼吸性疾病和心脏病等病症。本发明化合物可用于制备TYK2抑制剂以及治疗与TYK2激酶功能障碍相关的疾病的药物，具有良好的应用前景。

Claims (10)

  1. 式I所示的化合物、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其盐、或其酯、或其前药、或其水合物：
    其中，
    虚线为无或键，虚线为无时是单键，虚线为键时是双键；
    X、Y分别独立选自N或C；且X和Y不相同；
    R1选自氢、C1～C8烷氧基、卤素或取代或未取代的C1～C8烷基；
    L1选自-O-、-S-、-NR3-、-CR3R4-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR3-、-OC(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)NR4-、-NR3C(＝O)-或-NR3C(＝O)O-；
    L2选自-O-、-S-、-NR3-、-CR3R4-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR3-、-OC(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)NR4-、-NR3C(＝O)-或-NR3C(＝O)O-；
    R3、R4分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的C2～C8烯基、取代或未取代的C2～C8炔基、取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元杂环烷基、取代或未取代的5～12元芳基或取代或未取代的5～12元杂芳基；
    R2选自取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元杂环烷基、取代或未取代的5～12元芳基或取代或未取代的5～12元杂芳基；
    A环选自取代或未取代的5～12元芳基或取代或未取代的5～12元杂芳基；
    B环选自取代或未取代的5～12元芳基或取代或未取代的5～12元杂芳基；
    所述烷基、烯基或炔基的取代基分别独立选自氘、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基或C1～C8烷氧基；
    所述环烷基或杂环烷基的取代基分别独立选自氘、酯基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷氧基或取代或未取代的C1～C8烷基；所述杂环烷基的杂原子选自N、O或S，所述杂原子的个数为1、2或3个；
    所述芳基或杂芳基的取代基分别独立选自氘、酯基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷氧基或取代或未取代的C1～C8烷基；或者，所述芳基或杂芳基同一个碳原子上两个取代基组成＝O；所述杂芳基的杂原子选自N、O或S，所述杂原子的个数为1、2或3个。
  2. 根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其盐、或其酯、或其前药、或其水合物，其特征在于：
    虚线为无或键，虚线为无时是单键，虚线为键时是双键；
    X、Y分别独立选自N或C；且X和Y不相同；
    R1选自氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或卤素；
    L1选自-O-、-S-、-NR3-、-CR3R4-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR3-、-OC(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)NR4-、-NR3C(＝O)-或-NR3C(＝O)O-；
    L2选自-O-、-S-、-NR3-、-CR3R4-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR3-、-OC(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)NR4-、-NR3C(＝O)-或-NR3C(＝O)O-；
    R3、R4分别独立选自氢、C1～C4烷基、C2～C4烯基或C2～C4炔基；
    R2选自取代或未取代的3～8元环烷基；
    A环选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基或取代或未取代的哒嗪基；
    B环选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基或取代或未取代的吡唑基；
    所述环烷基的取代基分别独立选自氘、酯基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷氧基或取代或未取代的C1～C4烷基；
    所述吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基的取代基分别独立选自氘、酯基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷氧基或取代或未取代的C1～C4烷基；或者，同一个碳原子上两个取代基组成＝O；
    所述烷基的取代基分别独立选自氘、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基或C1～C8烷氧基。
  3. 根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其盐、或其酯、或其前药、或其水合物，其特征在于：所述化合物的结构如式II所示：
    其中，
    虚线为无或键，虚线为无时是单键，虚线为键时是双键；
    R1选自氢、C1～C8烷氧基、卤素或取代或未取代的C1～C8烷基；
    L1选自-O-、-S-、-NR3-、-CR3R4-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR3-、-OC(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)NR4-、-NR3C(＝O)-或-NR3C(＝O)O-；
    L2选自-O-、-S-、-NR3-、-CR3R4-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR3-、-OC(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)NR4-、-NR3C(＝O)-或-NR3C(＝O)O-；
    R3、R4分别独立选自氢、取代或未取代的C1～C8烷基、取代或未取代的C2～C8烯基、取代或未取代的C2～C8炔基、取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元杂环烷基、取代或未取代的5～12元芳基或取代或未取代的5～12元杂芳基；
    R2选自取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元杂环烷基、取代或未取代的5～12元芳基或取代或未取代的5～12元杂芳基；
    A环选自取代或未取代的5～12元芳基或取代或未取代的5～12元杂芳基；
    B环选自取代或未取代的5～12元芳基或取代或未取代的5～12元杂芳基；
    所述烷基、烯基或炔基的取代基分别独立选自氘、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基或C1～C8烷氧基；
    所述环烷基或杂环烷基的取代基分别独立选自氘、酯基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷氧基或取代或未取代的C1～C8烷基；所述杂环烷基的杂原子选自N、O或S，所述杂原子的个数为1、2或3个；
    所述芳基或杂芳基的取代基分别独立选自氘、酯基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷氧基或取代或未取代的C1～C8烷基；或者，所述芳基或杂芳基同一个碳原子上两个取代基组成＝O；所述杂芳基的杂原子选自N、O或S，所述杂原子的个数为1、2或3个；
    优选地，
    虚线为无或键，虚线为无时是单键，虚线为键时是双键；
    R1选自氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基或卤素；
    L1选自-O-、-S-、-NR3-、-CR3R4-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR3-、-OC(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)NR4-、-NR3C(＝O)-或-NR3C(＝O)O-；
    L2选自-O-、-S-、-NR3-、-CR3R4-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR3-、-OC(＝O)NR3-、-NR3C(＝O)NR4-、-NR3C(＝O)-或-NR3C(＝O)O-；
    R3、R4分别独立选自氢、C1～C4烷基、C2～C4烯基或C2～C4炔基；
    R2选自取代或未取代的3～8元环烷基；
    A环选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基或取代或未取代的哒嗪基；
    B环选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基或取代或未取代的吡唑基；
    所述环烷基的取代基分别独立选自氘、酯基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷氧基或取代或未取代的C1～C4烷基；
    所述吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基的取代基分别独立选自氘、酯基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷氧基或取代或未取代的C1～C4烷基；或者，同一个碳原子上两个取代基组成＝O；
    所述烷基的取代基分别独立选自氘、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基或C1～C8烷氧基。
  4. 根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其盐、或其酯、或其前药、或其水合物，其特征在于：所述化合物的结构如式III所示：
    其中，
    虚线为无或键，虚线为无时是单键，虚线为键时是双键；
    X、Y分别独立选自N或C；且X和Y不相同；
    R2选自取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元杂环烷基、取代或未取代的5～12元芳基或取代或未取代的5～12元杂芳基；
    B环选自取代或未取代的5～12元芳基或取代或未取代的5～12元杂芳基；
    所述环烷基或杂环烷基的取代基分别独立选自氘、酯基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷氧基或取代或未取代的C1～C8烷基；所述杂环烷基的杂原子选自N、O或S，所述杂原子的个数为1、2或3个；
    所述芳基或杂芳基的取代基分别独立选自氘、酯基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷氧基或取代或未取代的C1～C8烷基；所述杂芳基的杂原子选自N、O或S，所述杂原子的个数为1、2或3个；
    所述烷基的取代基分别独立选自氘、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基或C1～C8烷氧基；
    优选地，
    虚线为无或键，虚线为无时是单键，虚线为键时是双键；
    X、Y分别独立选自N或C；且X和Y不相同；
    R2选自取代或未取代的3～8元环烷基；
    B环选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基或取代或未取代的吡唑基；
    所述环烷基的取代基分别独立选自氘、酯基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷氧基或取代或未取代的C1～C4烷基；
    所述吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基的取代基分别独立选自氘、酯基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷氧基或取代或未取代的C1～C4烷基；
    所述烷基的取代基分别独立选自氘、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基或C1～C8烷氧基。
  5. 根据权利要求4所述的化合物、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其盐、或其酯、或其前药、或其水合物，其特征在于：所述化合物的结构如式IV所示：
    其中，
    虚线为无或键，虚线为无时是单键，虚线为键时是双键；
    R2选自取代或未取代的3～12元环烷基、取代或未取代的3～12元杂环烷基、取代或未取代的5～12元芳基或取代或未取代的5～12元杂芳基；
    B环选自取代或未取代的5～12元芳基或取代或未取代的5～12元杂芳基；
    所述环烷基或杂环烷基的取代基分别独立选自氘、酯基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷氧基或取代或未取代的C1～C8烷基；所述杂环烷基的杂原子选自N、O或S，所述杂原子的个数为1、2或3个；
    所述芳基或杂芳基的取代基分别独立选自氘、酯基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷氧基或取代或未取代的C1～C8烷基；所述杂芳基的杂原子选自N、O或S，所述杂原子的个数为1、2或3个；
    所述烷基的取代基分别独立选自氘、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基或C1～C8烷氧基；
    优选地，
    虚线为无或键，虚线为无时是单键，虚线为键时是双键；
    R2选自取代或未取代的3～8元环烷基；
    B环选自取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的哒嗪基或取代或未取代的吡唑基；
    所述环烷基的取代基分别独立选自氘、酯基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷氧基或取代或未取代的C1～C4烷基；
    所述吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基的取代基分别独立选自氘、酯基、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、C1～C8烷氧基或取代或未取代的C1～C4烷基；
    所述烷基的取代基分别独立选自氘、卤素、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基或C1～C8烷氧基。
  6. 根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其盐、或其酯、或其前药、或其水合物，其特征在于：所述化合物的结构如式Va所示：
    其中，
    R2选自取代或未取代的3元环烷基、取代或未取代的4元环烷基、取代或未取代的5元环烷基、取代或未取代的6元环烷基；
    所述环烷基的取代基分别独立选自卤素、C1～C4烷氧基或取代或未取代的C1～C4烷基；
    R1、R2、R3、R4分别独立选自氢、C1～C4烷基；
    所述烷基的取代基分别独立选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基或氰基；
    或者，所述化合物的结构如式Vb所示：
    其中，
    R2选自取代或未取代的3元环烷基、取代或未取代的4元环烷基、取代或未取代的5元环烷基、取代或未取代的6元环烷基；
    所述环烷基的取代基分别独立选自卤素、C1～C4烷氧基或取代或未取代的C1～C4烷基；
    R1、R2、R3、R4分别独立选自氢、C1～C4烷基；
    所述烷基的取代基分别独立选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基或氰基。
  7. 根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其盐、或其酯、或其前药、或其水合物，其特征在于：所述化合物的结构如式VIa所示：
    其中，
    R2选自取代或未取代的3元环烷基、取代或未取代的4元环烷基、取代或未取代的5元环烷基、取代或未取代的6元环烷基；
    所述环烷基的取代基分别独立选自卤素、C1～C4烷氧基或取代或未取代的C1～C4烷基；
    R5、R6、R7分别独立选自氢、C1～C4烷基；
    所述烷基的取代基分别独立选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基或氰基；
    或者，所述化合物的结构如式VIb所示：
    其中，
    R2选自取代或未取代的3元环烷基、取代或未取代的4元环烷基、取代或未取代的5元环烷基、取代或未取代的6元环烷基；
    所述环烷基的取代基分别独立选自卤素、C1～C4烷氧基或取代或未取代的C1～C4烷基；
    R5、R6、R7分别独立选自氢、C1～C4烷基；
    所述烷基的取代基分别独立选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基或氰基；
    或者，所述化合物的结构如式VIIa所示：
    其中，
    R2选自取代或未取代的3元环烷基、取代或未取代的4元环烷基、取代或未取代的5元环烷基、取代或未取代的6元环烷基；
    所述环烷基的取代基分别独立选自卤素、C1～C4烷氧基或取代或未取代的C1～C4烷基；
    R8、R9、R10分别独立选自氢、C1～C4烷基；
    所述烷基的取代基分别独立选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基或氰基；
    或者，所述化合物的结构如式VIIb所示：
    其中，
    R2选自取代或未取代的3元环烷基、取代或未取代的4元环烷基、取代或未取代的5元环烷基、取代或未取代的6元环烷基；
    所述环烷基的取代基分别独立选自卤素、C1～C4烷氧基或取代或未取代的C1～C4烷基；
    R8、R9、R10分别独立选自氢、C1～C4烷基；
    所述烷基的取代基分别独立选自卤素、羟基、氨基、羧基、硝基或氰基。
  8. 根据权利要求1～7任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其盐、或其酯、或其前药、或其水合物，其特征在于：所述化合物为如下化合物之一：

  9. 权利要求1～8任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其盐、或其酯、或其前药、或其水合物在制备TYK2抑制剂药物中的用途；和/或，在制备治疗与TYK2激酶功能障碍相关的疾病的药物中的用途；
    优选地，所述疾病为炎性疾病、自身免疫疾病、哺乳动物中的过度性增生疾病、癌症、骨病、神经系统疾病、代谢性疾病、呼吸性疾病和/或心脏病；
    更优选地，所述炎性疾病和自身免疫疾病为风湿性关节炎、皮炎、银屑病、炎症性肠病；
    进一步优选地，所述炎症性肠病为溃疡性结肠炎、克罗恩病。
  10. 一种药物组合物，它是以权利要求1～8任一项所述的化合物、或其立体异构体、或其溶剂合物、或其盐、或其酯、或其前药、或其水合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂；
    优选地，所述药学上可接受的辅料或辅助性成分为一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或者赋形剂。
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