CN112585128A - 作为malt1抑制剂的吡唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了用于治疗受MALT1调节影响的疾病、综合征、病症和障碍的化合物、组合物和方法。此类化合物由下式(I)表示：
Figure DDA0002943752390000011
其中R1、R2、R3、R4、R5和G如本文所定义。

Description

作为MALT1抑制剂的吡唑衍生物
相关申请的交叉引用
本专利申请要求于2018年6月18日提交的美国专利申请62/686,447的优先权，该美国专利申请以引用方式并入本文。
技术领域
本发明涉及作为MALT1(粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1)抑制剂的新化合物。这些化合物可用于治疗疾病、综合征、病症或紊乱，特别是MALT1相关的疾病、综合征、病症或紊乱，包括但不限于癌症和免疫性疾病。本发明还涉及包含一种或多种此类化合物的药物组合物，涉及制备此类化合物和组合物的工艺，并且涉及使用此类化合物或药物组合物治疗与MALT1抑制剂相关联的癌症和自身免疫性疾病、综合征、紊乱或病症。
背景技术
MALT1(粘膜相关淋巴组织淋巴瘤易位蛋白1)是经典NFKB信号传导通路的关键介质。MALT1是唯一的人类半胱天冬酶，并且转导来自B细胞受体(BCR)和T细胞受体(TCR)的信号。MALT1是CBM复合物的活性亚基，其在受体活化时形成。CBM复合物由三种蛋白质的多个亚基组成：CARD11(半胱天冬酶募集结构域家族成员11)、BCL10(B细胞CLL/淋巴瘤10)和MALT1。MALT1通过两种机制影响NFKB信号传导：首先，MALT1作为支架蛋白起作用，并募集NFKB信号蛋白，诸如TRAF6、TAB-TAK1或NEMO-IKKα/β；其次，作为半胱氨酸蛋白酶的MALT1切割并因此去激活NFKB信号传导的负调节因子，诸如RelB、A20或CYLD。MALT1活性的最终终点是NFKB转录因子复合物的核转位和NFKB信号传导的激活(Jaworski等人，Cell Mol LifeScience，2016年，第73卷，第459-473页)。
NFKB信号传导的组成型活化是ABC-DLBCL(活化的B细胞样亚型的弥漫性大B细胞淋巴瘤)的标志，是DLBCL的更具侵袭性的形式。DLBCL是最常见的非霍奇金淋巴瘤(NHL)形式，占淋巴瘤病例的约25％，而ABC-DLBCL占DLBCL的约40％。NFKB通路激活由ABC-DLBCL患者中的信号传导组分(诸如CD79A/B、CARD11、MYD88或A20)的突变驱动(Staudt，ColdSpring Harb Perspect Biol，2010年，第2卷；Lim等人，Immunol Rev，2012年，第246卷，第359-378页)。
BTK抑制剂(例如依鲁替尼)的使用提供了临床概念验证，即抑制ABC-DLBCL中的NFKB信号传导是有效的。MALT1是NFKB信号传导通路中BTK的下游，并且MALT1抑制剂可靶向对依鲁替尼无反应的ABC-DLBCL患者，主要是具有CARD11突变的患者，以及治疗获得对依鲁替尼的抗性的患者。
MALT1蛋白酶的小分子工具化合物抑制剂已在ABC-DLBCL的临床前模型中证明有效(Fontan等人，Cancer Cell，2012年，第22卷，第812-824页；Nagel等人，Cancer Cell，2012年，第22卷，第825-837页)。有趣的是，已经描述了MALT1蛋白酶功能的共价催化位点和变构抑制剂，这表明该蛋白酶的抑制剂可用作药剂(Demeyer等人，Trends Mol Med，2016年，第22卷，第135-150页)。
产生API2-MALT1融合癌蛋白的染色体易位是在MALT(粘膜相关淋巴组织)淋巴瘤中鉴定的最常见突变。API2-MALT1是NFKB通路的有效激活剂(Rosebeck等人，World J BiolChem，2016年，第7卷，第128-137页)。API2-MALT1模拟配体结合的TNF受体，促进RIP1的TRAF2依赖性泛素化，这种泛素化起到激活典型NFKB信号传导的支架。此外，API2-MALT1已被证明切割并产生NFKB诱导激酶(NIK)的稳定、组成型活性片段，从而激活非典型NFKB通路(Rosebeck等人，Science，2011年，第331卷，第468-472页)。
除了淋巴瘤外，MALT1已被证明在先天性和适应性免疫中起关键作用(Jaworski M等人，Cell Mol Life Sci.，2016)。MALT1蛋白酶抑制剂可减轻小鼠实验性变态反应性脑脊髓炎(多发性硬化症的小鼠模型)的疾病发作和进展(Mc Guire等人，J.Neuroinflammation，2014年，第11卷，第124页)。表达无催化活性的MALT1突变体的小鼠表现出边缘区B细胞和B1 B细胞的损失，以及表征为T和B细胞活化和增殖减少的一般免疫缺陷。然而，这些小鼠在9至10周龄时也发展出自发的多器官自身免疫炎症。仍然很难理解为什么MALT1蛋白酶死亡敲入小鼠显示出耐受性的破坏，而常规MALT1 KO小鼠则没有。一种假设认为，MALT1蛋白酶死亡敲入小鼠的免疫稳态不平衡可能是由于T细胞和B细胞不完全缺乏，但免疫调节细胞严重缺乏引起的(Jaworski等人，EMBO J.，2014年；Gewies等人，CellReports，2014年；Bornancin等人，J.Immunology，2015年；Yu等人，PLOS One，2015年)。类似地，人类的MALT缺乏与综合型免疫缺乏症有关(McKinnon等人，J.AllergyClin.Immunol.2014,133,1458-1462；Jabara等人，J.Allergy Clin.Immunol.2013,132,151-158；Punwani等人，J.Clin.Immunol.2015,35,135-146)。鉴于基因突变和药理学抑制之间的差异，MALT1蛋白酶死亡敲入小鼠的表型可能与用MALT1蛋白酶抑制剂治疗的患者的表型不相似。通过MALT1蛋白酶抑制减少免疫抑制性T细胞可通过潜在地增加抗肿瘤免疫力而对癌症患者有益。
因此，本发明的MALT1抑制剂可向患有癌症和/或免疫性疾病的患者提供治疗有益效果。
发明内容
本发明涉及式(I)的化合物，或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式
Figure BDA0002943752380000031
其中
R1选自：
i)被一至三个取代基取代的苯基，该一至三个取代基独立地选自1-甲氧基乙基、C1-4烷基、异丙基、甲氧基、氯、氟、溴、甲磺酰基、环丙基、甲硫基、三氟甲基、氨基、甲氨基和氰基；
ii)含有一至四个选自O、N和S的杂原子的五至六个成员的杂芳基；使得不超过一个杂原子为O或S；其中ii)的所述杂芳基独立地被一至三个取代基取代，该一至三个取代基独立地选自C1-4烷基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、氨基、甲基氨基、甲磺酰基、甲硫基、四氢呋喃-2-基、呋喃-2-基、5,6-二氢-1,4-二氧杂环己烯-2-基、1,4-二氧杂环己-2-基、三氟甲基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基或N-氧化基；
以及
iii)二环环系，该二环环系选自2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基、[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基、1-氧代异二氢吲哚-4-基、1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基、二氢吲哚-4-基、1-甲基二氢吲哚-4-基、[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基、1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基、4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002943752380000041
嗪-8-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基和2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基；
R2选自C1-4烷基、1-甲氧基乙基、二氟甲基、氟、氯、溴、氰基、甲硫基、甲磺酰基和三氟甲基；
R3为氢或甲基；
G为N或CH；
R4为含有二至四个选自O和N的杂原子的五元杂芳基或含有一至两个N的六元杂芳基；其中所述R4任选地独立地被一至两个选自氨基、氟、氯、溴、氰基、C1-4烷基和Ra-(C1-4)烷基的取代基取代；其中Ra独立地选自羟基、甲氧基、二甲氨基或氨基；
R5独立地选自氢、氯、氟、溴、甲氧基、甲磺酰基、氰基、甲基或三氟甲基。
本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含以下物质、由以下物质组成和/或基本上由以下物质组成：药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂以及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式。
本发明还提供了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤、由以下步骤组成和/或基本上由以下步骤组成：将式(I)的化合物与药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂混合。
本发明还提供了使用式(I)的化合物治疗或改善受试者的疾病、综合征、病症或紊乱的方法，该受试者包括其中疾病、综合征或病症(包括但不限于癌症和/或免疫性疾病)受MALT1抑制的影响的哺乳动物和/或人类。
本发明还涉及在药物的制备中使用本文所描述的任何化合物，其中药物被制备用于治疗受MALT1抑制的影响的疾病、综合征、病症或紊乱，诸如癌症和/或免疫性疾病。
本发明还涉及取代的吡唑衍生物的制备，该衍生物用作MALT1的抑制剂。
举例来说，本发明是治疗由MALT1介导的疾病、综合征、病症或紊乱的方法，该疾病、综合征、病症或紊乱选自淋巴瘤、白血病、癌和恶性毒瘤，例如非霍奇金淋巴瘤(NHL)、B细胞NHL、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症、淋巴细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞白血病、急性淋巴细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、巨核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、脑(胶质瘤)、胶质母细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌/结肠癌、前列腺癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、胃癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸癌、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌、肾癌、尿路上皮癌、外阴癌、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌和GIST(胃肠道间质瘤)，该方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的本发明所述的任何化合物或药物组合物，由上述组成和/或基本上由上述组成。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物，其用于治疗受MALT1抑制的影响的疾病、综合征、病症或紊乱，该疾病、综合征、病症或紊乱选自淋巴瘤、白血病、癌和恶性毒瘤，例如非霍奇金淋巴瘤(NHL)、B细胞NHL、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症、淋巴细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞白血病、急性淋巴细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、巨核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、脑(胶质瘤)、胶质母细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌/结肠癌、前列腺癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、胃癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸癌、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌、肾癌、尿路上皮癌、外阴癌、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌和GIST(胃肠道间质瘤)。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式(I)的化合物的组合物，其用于治疗受MALT1抑制的影响的疾病、综合征、病症或紊乱，该疾病、综合征、病症或紊乱选自淋巴瘤、白血病、癌和恶性毒瘤，例如非霍奇金淋巴瘤(NHL)、B细胞NHL、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症、淋巴细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞白血病、急性淋巴细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、巨核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、脑(胶质瘤)、胶质母细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌/结肠癌、前列腺癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、胃癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸癌、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌、肾癌、尿路上皮癌、外阴癌、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌和GIST(胃肠道间质瘤)。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式(I)的化合物的组合物，其用于治疗受MALT1抑制的影响的疾病、综合征、病症或紊乱，该疾病、综合征、病症或紊乱选自淋巴瘤、白血病、癌和恶性毒瘤，例如非霍奇金淋巴瘤(NHL)、B细胞NHL、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症、淋巴细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞白血病、急性淋巴细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、巨核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、脑(胶质瘤)、胶质母细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌/结肠癌、前列腺癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、胃癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸癌、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌、肾癌、尿路上皮癌、外阴癌、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌和GIST(胃肠道间质瘤)。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式(I)的化合物的组合物，其用于治疗受MALT1抑制的影响的疾病、综合征、病症或紊乱，该疾病、综合征、病症或紊乱选自弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)和粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤。
本发明的一个实施方案涉及包含式(I)的化合物的组合物，其用于治疗受MALT1抑制的影响的免疫性疾病，包括但不限于自身免疫性疾病和炎症性疾病，例如，关节炎、炎症性肠病、胃炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、胰腺炎、克罗恩病、乳糜泻、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、风湿热、痛风、器官或移植排斥反应、慢性同种异体移植排斥反应、急性或慢性移植物抗宿主病、皮炎(包括特应性皮炎)、皮肌炎、牛皮癣、白塞病、葡萄膜炎、重症肌无力、格雷夫病、桥本甲状腺炎、干燥综合征、水疱病、抗体介导的血管炎综合征、免疫复合物血管炎、过敏性疾病、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化、肺炎、肺部疾病(包括水肿、栓塞、纤维化、结节病、高血压和肺气肿、矽肺、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、BENTA病、铍中毒和多发性肌炎)。
在另一个实施方案中，本发明涉及包含式(I)的化合物的组合物，其用于治疗受MALT1抑制的影响的疾病、综合征、病症或紊乱，该疾病、综合征、病症或紊乱选自类风湿性关节炎(RA)、牛皮癣关节炎(PsA)、牛皮癣(Pso)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病、系统性红斑狼疮(SLE)、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，所述药物组合物包含式(I)的化合物。
具体实施方式
关于取代基，术语“独立地”是指当可能存在多于一个的取代基时，所述取代基可彼此相同或不同的情况。
术语“烷基”无论是单独使用或作为取代基的部分使用，均是指具有1至8个碳原子的直链或支化的碳链。因此，指定的碳原子数(例如C1-8)独立地指烷基部分中的碳原子数目或指较大的含烷基的取代基的烷基部分中的碳原子数目。在具有多个烷基的取代基如(C1-6烷基)2氨基-中，该二烷基氨基的C1-6烷基可相同或不同。
术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中术语“烷基”如上文所定义。
术语“烯基”和“炔基”是指具有2至8个碳原子的直链和支化的碳链，其中烯基链含有至少一个双键并且炔基链含有至少一个三键。
术语“环烷基”是指具有3至14个碳原子的饱和或部分饱和的、单环的或多环的烃环。此类环的示例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和金刚烷基。
术语“杂环基”是指具有3至10个环成员的非芳族单环体系或二环体系，所述环成员包括至少1个碳原子和1至4个杂原子，所述杂原子独立地选自N、O和S。包括具有5至7个成员的非芳族环状环(其中1至2个成员为N)、或具有5至7个成员的非芳族环状环(其中0、1或2个成员为N，并且至多2个成员为O或S，并且至少一个成员必须为N、O或S)包括于术语杂环基内；其中任选地，所述环含有0至1个不饱和键，并且任选地，当所述环具有6或7个成员时，其含有至多2个不饱和键。形成杂环的碳原子环成员可以是完全饱和的或部分饱和的。术语“杂环基”也包括桥接形成二环的两个5元单环杂环烷基。此类基团不视为是完全芳族的，并且不称它们为杂芳基基团。当杂环是二环时，杂环的两个环是非芳族的并且至少其中一个环含有杂原子环成员。杂环基的示例包括且不限于吡咯啉基(包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基。除非另外指明，否则杂环在可得到稳定结构的任何杂原子或碳原子上与其侧基连接。
术语“芳基”是指具有6至10个碳成员的不饱和芳族单环或二环。芳环的示例包括苯基和萘基。
术语“杂芳基”是指具有5至10个环成员，并含有碳原子和1至4个杂原子的单环芳族环系或二环芳族环系，所述杂原子独立地选自N、O和S。具有5或6个成员的芳族环(其中所述环由碳原子组成并具有至少一个杂原子成员)包括在术语杂芳基内。合适的杂原子包括氮、氧和硫。在5元环的情况下，杂芳基环优选地含有氮、氧或硫中的一个成员，此外还含有至多3个附加的氮。在6元环的情况下，杂芳基环优选含有1至3个氮原子。对于其中6元环具有3个氮原子的情况，最多2个氮原子是相邻的。杂芳基的示例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、
Figure BDA0002943752380000091
唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、
Figure BDA0002943752380000092
唑基、噻唑基、
Figure BDA0002943752380000093
二唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并
Figure BDA0002943752380000094
唑基、苯并异
Figure BDA0002943752380000095
唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基。除非另外指明，否则杂芳基在导致稳定结构的任何杂原子或碳原子上与其侧基连接。
术语“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴和碘原子。
术语“羧基”是指基团–C(＝O)OH。
术语“甲酰基”是指基团–C(＝O)H。
术语“氧代基”或“氧化物”是指基团(＝O)。
当术语“烷基”或“芳基”或其前缀词根的任一者出现于取代基(例如，芳基烷基、烷基氨基)的名称中时，该名称应解释为包括上述对“烷基”和“芳基”给予的那些限制。碳原子的指定数目(如C1-C6)独立地指烷基部分、芳基部分中或其中烷基以其前缀词根出现的较大取代基的烷基部分中的碳原子的数目。对于烷基和烷氧基取代基，碳原子的指定数目包括所规定的给定范围内的所有独立成员。举例来说，C1-6烷基单独地包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基，以及它们的子组合(例如，C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C2-5等)。
一般来讲，在本公开全部内容中使用的标准命名法下，指定侧链的终端部分首先描述，随后是朝向连接点的邻接官能团。因此，举例而言，“C1-C6烷基羰基”取代基是指下式表示的基团：
Figure BDA0002943752380000101
在立构中心处的标记“R”指明该立构中心仅具有R-构型，如本领域中所定义；同样，标记“S”意指立构中心仅具有S-构型。如本文所用，在立构中心处的标记“*R”或“*S”用于指明立构中心具有纯的但未知的绝对构型。如本文所用，标记“RS”是指以R-和S-构型的混合物存在的立构中心。
未划有立体键标识的含有一个立构中心的化合物是两种对映体的混合物。含有两个未划有立体键标识的立构中心的化合物为四种非对映体的混合物。具有均标记“RS”且划有立体键标识的两个立构中心的化合物为具有如所划的相对立体化学的两个对映体的混合物。具有均标记“RS”且划有立体键标识的两个立构中心的化合物为具有单一，但未知相对立体化学的两个对映体的混合物。
未划有立体键标识的未标记立构中心为R-和S-构型的混合物。对于划有立体键标识的未标记立构中心，相对以及绝对立体化学是如所叙述的。
除非另外指明，否则认为分子中特定位置处的任何取代基或变量的定义独立于其在该分子中其它位置处的定义。应当了解，本发明化合物上的取代基和取代模式可由本领域的普通技术人员选择，以提供化学上稳定且可通过本领域已知技术及本文所示的那些方法容易合成的化合物。
术语“受试者”是指已经是治疗、观察或实验的对象的动物，优选指哺乳动物，最优选指人。
术语“治疗有效量”是指包括本发明化合物在内的活性化合物或药剂的量，该量可引起研究者、兽医、医生或其他临床医生所追求的组织系统、动物或人的生物学或医学响应，这包括降低或抑制酶或蛋白质活性，或改善症状，减轻病症，减缓或延迟疾病进展，或预防疾病。
在一个实施方案中，术语“治疗有效量”是指本发明化合物在施用于受试者时有效地(1)至少部分地缓解、抑制、预防和/或改善病症或紊乱或疾病的量，该病症或紊乱或疾病(i)由MALT1介导；或者(ii)与MALT1活性相关联；或者(iii)以MALT1的活性(正常或异常)为特征；或者(2)降低或抑制MALT1的活性；或者(3)降低或抑制MALT1的表达；或者(4)改变MALT1的蛋白质水平。
术语“组合物”指包括治疗有效量的规定成分的产品，以及直接或间接地由规定量的规定成分的组合产生的任何产品。
术语“MALT1介导的”是指在不存在MALT1的情况下可能发生，但在存在MALT1的情况下能够发生的任何疾病、综合征、病症或紊乱。MALT1介导的疾病、综合征、病症或紊乱的合适示例包括但不限于淋巴瘤、白血病、癌和恶性毒瘤，例如，非霍奇金淋巴瘤(NHL)、B细胞NHL、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、华氏巨球蛋白血症、淋巴细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞白血病、急性淋巴细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、巨核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、脑(胶质瘤)、胶质母细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌/结肠癌、前列腺癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、胃癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸癌、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌、肾癌、尿路上皮癌、外阴癌、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌和GIST(胃肠道间质瘤)。
如本文所用，术语“MALT1抑制剂”是指抑制或降低MALT1的至少一种病症、症状、紊乱和/或疾病的试剂。
除非另外指明，如本文所用，术语“影响”或“受影响的”(当涉及疾病、综合征、病症或紊乱时，是受MALT1抑制影响的)应包括所述疾病、综合征、病症或紊乱的一种或多种症状或临床表现的频率和/或严重性的降低；并且/或者包括防止所述疾病、综合征、病症或紊乱的一种或多种症状或临床表现的发展或者所述疾病、病症、综合征或紊乱的发展。
如本文所用，术语任何疾病、病症、综合征或紊乱的“医治(treat、treating)”或“治疗”是指改善疾病、病症、综合征或紊乱(即，减慢或阻止或减缓疾病或其临床症状中的至少一种的发展)。在另一个实施方案中，“医治(treat、treating)”或“治疗”是指减轻或改善至少一种身体参数，包括患者可能无法辨别的那些。在另一个实施方案中，“医治(treat、treating)”或“治疗”是指调节身体上(例如，稳定可辨别的症状)、生理上(例如，稳定身体参数)或者两者兼有的疾病、病症、综合征或紊乱。在另一个实施方案中，“医治(treat、treating)”或“治疗”是指预防或延缓疾病、病症、综合征或紊乱的发作或发展或进展。
本发明的化合物在用于治疗或改善受MALT1抑制影响的疾病、综合征、病症或紊乱的方法中是有用的。此类方法包括下列步骤、由下列步骤组成和/或基本上由下列步骤组成：给受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物或者其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐，所述受试者包括需要此类治疗、缓解和/或预防的动物、哺乳动物和人类。
本发明的一个实施方案涉及在对其有需要的，包括需要此类治疗的动物、哺乳动物和人的受试者中治疗MALT1依赖性或MALT1介导的疾病或病症的方法，该方法包括向受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物。
在另一个实施方案中，MALT1依赖性或MALT1介导的疾病或病症选自造血来源的癌症或实体瘤，例如慢性髓细胞性白血病、髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤和其他B细胞淋巴瘤。
具体地，式(I)化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式可用于治疗或改善疾病、综合征、病症或紊乱，诸如弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)和粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤。
更具体地，式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式可用于治疗或改善弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)和粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤，包括将治疗有效量的如本文定义的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式施用给对其有需要的受试者。
此外，式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式可用于治疗或改善选自类风湿性关节炎(RA)、牛皮癣关节炎(PsA)、牛皮癣(Pso)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病、系统性红斑狼疮(SLE)、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的免疫性疾病、综合征、紊乱或病症。
本发明的实施方案包括式(I)的化合物，或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
Figure BDA0002943752380000131
其中
A)R1独立地选自：
i)被一至三个取代基取代的苯基，该一至三个取代基独立地选自C1-4烷基、甲氧基、氯、氟、溴、环丙基、甲硫基、氨基、甲氨基和氰基；
ii)含有一至四个选自O、N和S的杂原子的五至六个成员的杂芳基；使得不超过一个杂原子为O或S；其中ii)的所述杂芳基独立地被一至三个取代基取代，该一至三个取代基独立地选自C1-4烷基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、氨基、甲基氨基、甲磺酰基、甲硫基、呋喃-2-基、5,6-二氢-1,4-二氧杂环己烯-2-基、1,4-二氧杂环己-2-基、三氟甲基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、嘧啶-2-基或四氢呋喃-2-基；
以及
二环环系，该二环环系独立地选自2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基、[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基、1-氧代异二氢吲哚-4-基、二氢吲哚-4-基、1-甲基二氢吲哚-4-基、[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基、4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002943752380000141
嗪-8-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基和2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基；
B)R1独立地选自：
i)被一至三个取代基取代的苯基，该一至三个取代基独立地选自甲基、甲氧基、氯、氟、溴和氰基；
ii)含有一至四个选自O、N和S的杂原子的五至六个成员的杂芳基；使得不超过一个杂原子为O或S；其中ii)的所述杂芳基独立地被一至三个取代基取代，该一至三个取代基独立地选自C1-4烷基、氟、氯、氰基、氨基或甲氨基；
以及
iii)二环环系，该二环环系选自[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基、[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基和苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基；
C)R1独立地选自：
i)被一至三个取代基取代的苯基，该一至三个取代基独立地选自甲基、甲氧基、氯、氟和氰基；
ii)含有一至四个选自O、N和S的杂原子的五至六个成员的杂芳基；使得不超过一个杂原子为O或S；其中ii)的所述杂芳基独立地被一至三个取代基取代，该一至三个取代基独立地选自C1-4烷基、氟、氯、氰基和氨基；
以及
iii)二环环系，该二环环系选自[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基和苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基；
D)R1独立地选自2-氨基-5-甲基吡啶-4-基、6-氨基-5-氟吡啶-2-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基、6-氨基-5-氟-3-甲基吡啶-2-基、6-氨基-5-氯吡啶-2-基、6-氨基-5-氰基吡啶-2-基、2-氨基-5-氯吡啶-4-基、4-氰基-2-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、3-氯吡啶-4-基、2-溴-4-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、[1,3]二氧杂环戊烯[4,5-b]吡啶-7-基、4-氟-2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-氨基-3-氯吡啶-4-基、2-氯-3,4-二氟苯基、2-氯-3-氟苯基、4-氟-2-甲基苯基、6-氨基-3-甲基吡啶-2-基、5-氟-6-(甲基氨基)吡啶-2-基、3-氟-2-甲基苯基、3,4-二氟-2-甲基苯基、4-氰基苯基、2-甲氧基吡啶-3-基、3-溴-5-氟吡啶-2-基、3,4-二氯吡啶-2-基、2,3-二甲基吡啶-4-基、3-氯-2-甲基吡啶-4-基、3,5-二氯吡啶-4-基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基、2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基、5-氯-2-甲基吡啶-4-基、2-氯-5-氟苯基、2-氯-4,6-二氟苯基、2-环丙基苯基、2-氟-6-甲基苯基、2,6-二氯-4-氟苯基、5-氟-2-甲基苯基、3-氯-5-氟吡啶-2-基、4-氟苯基、2-氯-4-氰基苯基、2,4-二氟苯基、5-氟-3-甲基吡啶-2-基、2-氯苯基、4-氨基-3-氯吡啶-2-基、1-甲基二氢吲哚-4-基、二氢吲哚-4-基、4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002943752380000151
嗪-8-基、1-氧代异二氢吲哚-4-基、2-(甲硫基)苯基、2-氨基-3-甲基吡啶-4-基、3-甲基吡啶-4-基、2,4,6-三氟苯基、6-氨基-3-氯吡啶-2-基、6-氨基-4-甲基吡啶-2-基、6-氨基吡啶-2-基和5-甲基-2(*R)-(四氢呋喃-2-基)吡啶-4-基；
E)R1独立地选自2-氨基-5-甲基吡啶-4-基、6-氨基-5-氟吡啶-2-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基、6-氨基-5-氟-3-甲基吡啶-2-基、6-氨基-5-氯吡啶-2-基、6-氨基-5-氰基吡啶-2-基、2-氨基-5-氯吡啶-4-基、4-氰基-2-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、3-氯吡啶-4-基、2-溴-4-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基、4-氟-2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-氨基-3-氯吡啶-4-基、2-氯-3,4-二氟苯基、2-氯-3-氟苯基、4-氟-2-甲基苯基、6-氨基-3-甲基吡啶-2-基、5-氟-6-(甲基氨基)吡啶-2-基、3-氟-2-甲基苯基、3,4-二氟-2-甲基苯基和4-氰基苯基；
F)R1独立地选自2-氨基-5-甲基吡啶-4-基、6-氨基-5-氟吡啶-2-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基、6-氨基-5-氟-3-甲基吡啶-2-基、6-氨基-5-氯吡啶-2-基、6-氨基-5-氰基吡啶-2-基、2-氨基-5-氯吡啶-4-基、4-氰基-2-甲基苯基和4-氯-2-甲基苯基；
G)R2独立地选自甲基、氯、溴、氰基和三氟甲基；
H)R2独立地选自甲基和三氟甲基；
I)R3为H；
J)G为N；
K)G为CH；
L)R4为含有二至四个选自O和N的杂原子的五元杂芳基或含有一至两个N杂原子的六元杂芳基；其中所述R4任选地独立地被一至两个选自氨基、氟、氯和甲基的取代基取代；
M)R4为独立地选自三唑基、
Figure BDA0002943752380000161
唑基、吡唑基、噻唑基、四唑基、
Figure BDA0002943752380000162
二唑基、咪唑基和2-氨基-嘧啶-4-基的五元或六元杂芳基；
N)R4为2H-1,2,3-三唑-2-基；
O)R5独立地选自氢、氯、氟、溴、氰基、甲基和三氟甲基；
P)R5独立地选自氯、氰基、甲基和三氟甲基；
Q)R5独立地选自氯和氰基；
以及上面实施方案A)至Q)的任何组合，前提条件是应该理解，其中将相同取代基的不同实施方案进行组合的组合结构排除在外。
本发明的实施方案包括式(I)的化合物，或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
Figure BDA0002943752380000163
其中
R1独立地选自：
i)被一至三个取代基取代的苯基，该一至三个取代基独立地选自C1-4烷基、甲氧基、氯、氟、溴、环丙基、甲硫基和氰基；
ii)含有一至四个选自O、N和S的杂原子的五至六个成员的杂芳基；使得不超过一个杂原子为O或S；其中ii)的所述杂芳基独立地被一至三个取代基取代，该一至三个取代基独立地选自C1-4烷基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、氨基、甲氨基或四氢呋喃-2-基；
以及
iii)二环环系，该二环环系独立地选自2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基、[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基、1-氧代异二氢吲哚-4-基、二氢吲哚-4-基、1-甲基二氢吲哚-4-基、[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基、4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002943752380000171
嗪-8-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基和2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基；
R2独立地选自甲基、氯、溴、氰基和三氟甲基；
R3为氢或甲基；
G为N或CH；
R4为含有二至四个选自O和N的杂原子的五元杂芳基或含有一至两个N的六元杂芳基；其中所述R4任选地独立地被一至两个选自氨基、氟、氯和甲基的取代基取代；
R5独立地选自氢、氯、氟、溴、氰基、甲基和三氟甲基。
本发明的实施方案包括式(I)的化合物，或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
Figure BDA0002943752380000172
其中
R1独立地选自：
i)被一至三个取代基取代的苯基，该一至三个取代基独立地选自甲基、甲氧基、氯、氟、溴和氰基；
ii)含有一至四个选自O、N和S的杂原子的五至六个成员的杂芳基；使得不超过一个杂原子为O或S；其中ii)的所述杂芳基独立地被一至三个取代基取代，该一至三个取代基独立地选自C1-4烷基、氟、氯、氰基、氨基和甲氨基；
以及
iii)二环环系，该二环环系选自[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基、[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基和苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基；
R2独立地选自甲基、氯、溴、氰基和三氟甲基；
R3为氢；
G为N或CH；
R4为含有二至四个选自O和N的杂原子的五元杂芳基或含有一至两个N的六元杂芳基；其中所述R4任选地独立地被一至两个选自氨基、氟、氯和甲基的取代基取代；
R5独立地选自氢、氯、氟、溴、氰基、甲基和三氟甲基。
本发明的实施方案包括式(I)的化合物，或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
Figure BDA0002943752380000181
其中
R1独立地选自：
i)被一至三个取代基取代的苯基，该一至三个取代基独立地选自甲基、甲氧基、氯、氟和氰基；
ii)含有一至四个选自O、N和S的杂原子的五至六个成员的杂芳基；使得不超过一个杂原子为O或S；其中ii)的所述杂芳基独立地被一或三个取代基取代，该一或三个取代基独立地选自C1-4烷基、氟、氯、氰基和氨基；
以及
iii)二环环系，该二环环系独立地选自[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基和苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基；
R2独立地选自甲基、氯、溴、氰基和三氟甲基；
R3为氢；
G为N或CH；
R4为独立地选自三唑基、
Figure BDA0002943752380000191
唑基、吡唑基、噻唑基、四唑基、
Figure BDA0002943752380000192
二唑基、咪唑基和2-氨基-嘧啶-4-基的五元或六元杂芳基；
R5独立地选自氯、氰基、甲基和三氟甲基。
本发明的实施方案包括式(I)的化合物，或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
Figure BDA0002943752380000193
其中
R1独立地选自2-氨基-5-甲基吡啶-4-基、6-氨基-5-氟吡啶-2-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基、6-氨基-5-氟-3-甲基吡啶-2-基、6-氨基-5-氯吡啶-2-基、6-氨基-5-氰基吡啶-2-基、2-氨基-5-氯吡啶-4-基、4-氰基-2-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、3-氯吡啶-4-基、2-溴-4-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、[1,3]二氧杂环戊烯[4,5-b]吡啶-7-基、4-氟-2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-氨基-3-氯吡啶-4-基、2-氯-3,4-二氟苯基、2-氯-3-氟苯基、4-氟-2-甲基苯基、6-氨基-3-甲基吡啶-2-基、5-氟-6-(甲基氨基)吡啶-2-基、3-氟-2-甲基苯基、3,4-二氟-2-甲基苯基、4-氰基苯基、2-甲氧基吡啶-3-基、3-溴-5-氟吡啶-2-基、3,4-二氯吡啶-2-基、2,3-二甲基吡啶-4-基、3-氯-2-甲基吡啶-4-基、3,5-二氯吡啶-4-基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基、2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基、5-氯-2-甲基吡啶-4-基、2-氯-5-氟苯基、2-氯-4,6-二氟苯基、2-环丙基苯基、2-氟-6-甲基苯基、2,6-二氯-4-氟苯基、5-氟-2-甲基苯基、3-氯-5-氟吡啶-2-基、4-氟苯基、2-氯-4-氰基苯基、2,4-二氟苯基、5-氟-3-甲基吡啶-2-基、2-氯苯基、4-氨基-3-氯吡啶-2-基、1-甲基二氢吲哚-4-基、二氢吲哚-4-基、4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002943752380000194
嗪-8-基、1-氧代异二氢吲哚-4-基、2-(甲硫基)苯基、2-氨基-3-甲基吡啶-4-基、3-甲基吡啶-4-基、2,4,6-三氟苯基、6-氨基-3-氯吡啶-2-基、6-氨基-4-甲基吡啶-2-基、6-氨基吡啶-2-基和5-甲基-2(*R)-(四氢呋喃-2-基)吡啶-4-基；
R2独立地选自甲基、氯、溴、氰基和三氟甲基；
R3为氢；
G为N或CH；
R4为独立地选自三唑基、
Figure BDA0002943752380000201
唑基、吡唑基、噻唑基、四唑基、
Figure BDA0002943752380000202
二唑基、咪唑基和2-氨基-嘧啶-4-基的五元或六元杂芳基；
R5独立地选自氯、氰基、甲基和三氟甲基。
本发明的实施方案包括式(I)的化合物，或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
Figure BDA0002943752380000203
其中
R1选自2-氨基-5-甲基吡啶-4-基、6-氨基-5-氟吡啶-2-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基、6-氨基-5-氟-3-甲基吡啶-2-基、6-氨基-5-氯吡啶-2-基、6-氨基-5-氰基吡啶-2-基、2-氨基-5-氯吡啶-4-基、4-氰基-2-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、3-氯吡啶-4-基、2-溴-4-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基、4-氟-2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-氨基-3-氯吡啶-4-基、2-氯-3,4-二氟苯基、2-氯-3-氟苯基、4-氟-2-甲基苯基、6-氨基-3-甲基吡啶-2-基、5-氟-6-(甲基氨基)吡啶-2-基、3-氟-2-甲基苯基、3,4-二氟-2-甲基苯基和4-氰基苯基；
R2独立地选自甲基、氯、溴、氰基和三氟甲基；
R3为氢；
G为N或CH；
R4为独立地选自三唑基、
Figure BDA0002943752380000211
唑基、吡唑基、噻唑基、四唑基、
Figure BDA0002943752380000212
二唑基、咪唑基和2-氨基-嘧啶-4-基的五元或六元杂芳基；
R5独立地选自氯和氰基。
本发明的实施方案包括式(I)的化合物，或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
Figure BDA0002943752380000213
其中
R1独立地选自2-氨基-5-甲基吡啶-4-基、6-氨基-5-氟吡啶-2-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基、6-氨基-5-氟-3-甲基吡啶-2-基、6-氨基-5-氯吡啶-2-基、6-氨基-5-氰基吡啶-2-基、2-氨基-5-氯吡啶-4-基、4-氰基-2-甲基苯基和4-氯-2-甲基苯基；
R2独立地选自甲基、氯、溴、氰基和三氟甲基；
R3为氢；
G为N或CH；
R4为独立地选自三唑基、
Figure BDA0002943752380000214
唑基、吡唑基、噻唑基、四唑基、
Figure BDA0002943752380000215
二唑基、咪唑基和2-氨基-嘧啶-4-基的五元或六元杂芳基；
R5独立地选自氯和氰基。
本发明的实施方案包括式(I)的化合物，或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
Figure BDA0002943752380000216
其中
R1独立地选自：
i)任选地被一至三个取代基取代的苯基，该一至三个取代基独立地选自1-甲氧基乙基、C(1-4)烷基、甲氧基、氯、氟、溴、甲磺酰基、环丙基、甲硫基、三氟甲基、氨基和氰基；
ii)4-甲基-哒嗪-3-基、嘧啶基、吡嗪基或吡啶基，其中所述吡啶基任选地被一至三个取代基取代，该一至三个取代基独立地选自C(1-4)烷基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、氨基、甲氨基、四氢呋喃-2-基、呋喃-2-基、5,6-二氢-1,4-二氧杂环己烯-2-基、1,4-二氧杂环己-2-基、三氟甲基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、N-氧化基和氨基羰基；以及
iii)二环环系，该二环环系独立地选自2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基、[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基、1-氧代异二氢吲哚-4-基、1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基、二氢吲哚-4-基、1-甲基二氢吲哚-4-基、1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基、4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002943752380000221
嗪-8-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基和2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基；
R2独立地选自C1-4烷基、1-甲氧基乙基、二氟甲基、氟、氯、溴、氰基、甲硫基、甲磺酰基和三氟甲基；
R3为氢或C(1-4)烷基；
G为N或CH；
R4为2H-1,2,3-三唑-2-基；
R5独立地选自氯、溴、氰基、C(1-4)烷基或三氟甲基。
本发明的实施方案包括式(I)的化合物，或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式，
Figure BDA0002943752380000222
Figure BDA0002943752380000231
其中
R1独立地选自：
iv)任选地被一至三个取代基取代的苯基，该一至三个取代基独立地选自1-甲氧基乙基、甲基、异丙基、甲氧基、氯、氟、溴、甲磺酰基、环丙基、甲硫基、三氟甲基、氨基和氰基；
v)4-甲基-哒嗪-3-基、嘧啶基、吡嗪基或吡啶基，其中所述吡啶基任选地被一至三个取代基取代，该一至三个取代基独立地选自甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、氨基、甲氨基、四氢呋喃-2-基、呋喃-2-基、5,6-二氢-1,4-二氧杂环己烯-2-基、1,4-二氧杂环己-2-基、三氟甲基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、N-氧化基和氨基羰基；以及
vi)二环环系，该二环环系独立地选自2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基、[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基、1-氧代异二氢吲哚-4-基、1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基、二氢吲哚-4-基、1-甲基二氢吲哚-4-基、1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基、4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002943752380000232
嗪-8-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基和2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基；
R2独立地选自二氟甲基、氟和三氟甲基；
R3为氢或甲基；
G为N或CH；
R4为2H-1,2,3-三唑-2-基；
R5独立地选自氯、溴、氰基或三氟甲基。
本发明的另外的实施方案包括如本文所定义的式(I)的化合物，或其对映体，非对映体，溶剂化物或其药学上可接受的盐形式，如在下表1中所列的举例说明。
Figure BDA0002943752380000241
表1：
Figure BDA0002943752380000242
Figure BDA0002943752380000251
Figure BDA0002943752380000261
Figure BDA0002943752380000271
Figure BDA0002943752380000281
Figure BDA0002943752380000291
Figure BDA0002943752380000301
Figure BDA0002943752380000311
Figure BDA0002943752380000321
Figure BDA0002943752380000331
Figure BDA0002943752380000341
Figure BDA0002943752380000351
Figure BDA0002943752380000361
Figure BDA0002943752380000371
Figure BDA0002943752380000381
Figure BDA0002943752380000391
Figure BDA0002943752380000401
Figure BDA0002943752380000411
Figure BDA0002943752380000421
Figure BDA0002943752380000431
Figure BDA0002943752380000441
Figure BDA0002943752380000451
Figure BDA0002943752380000461
Figure BDA0002943752380000471
Figure BDA0002943752380000481
Figure BDA0002943752380000491
Figure BDA0002943752380000501
Figure BDA0002943752380000511
Figure BDA0002943752380000521
Figure BDA0002943752380000531
Figure BDA0002943752380000541
Figure BDA0002943752380000551
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，或其药学上可接受的盐形式，
Figure BDA0002943752380000561
选自由以下项组成的组：
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(4-氯-2-甲基苯基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡嗪-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氰基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-氰基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-氟-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(对甲苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(间甲苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氯-5-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氰基-2-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3,4-二氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氯吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2,3-二甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氯-2-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氯吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氯吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-氰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氯-4-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-溴-4-氟苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氯-4-氟苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-([1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-([1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氯-3,4-二氟苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氯-3-氟苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(5-氯-2-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氯-2-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(5-氯-2-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氯-4-氟-3-甲基苯基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氯-4-氟-3-甲基苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氯-3,4-二氟苯基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-异丙基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2,3-二甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3,4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氯-5-氟苯基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氯-5-氟苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氯-3-氟苯基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-溴-4-氟苯基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2,3-二甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氰基-4-氟苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-氟-4-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1-(2,3,4-三氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氯-6-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氟-6-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1-(2,3,4-三氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氯-6-氟苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-环丙基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氟-6-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3,4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氯-4-氟苯基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氯-4-氰基苯基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氯苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(1-甲氧基乙基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(4-氨基-3-氯吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(4-氨基-3-氯吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-氟吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-(氟)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(4-氰基-2-甲基苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基二氢吲哚-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(二氢吲哚-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002943752380000641
嗪-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氧代异二氢吲哚-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(甲硫基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(甲基磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氨基-5-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氨基-3-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-氯吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氨基-5-氯吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氨基-5-氯吡啶-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟-6-(甲基氨基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基吡啶-1-氧化物；
1-(2-氯-5-甲基-4-吡啶基)-N-[5-氯-6-(三唑-2-基)-3-吡啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氯-3-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-甲基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3,6-二氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3,6-二氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(4-氯-2-甲基苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-氟-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-氟-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-3-氯吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-4-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-溴-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-3-氯吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-(甲基氨基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氯-2-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氰基-2-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-氨基-6-(4-((5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
1-(2-氨基-3-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-氯吡啶-2-基)-N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-氰基-2-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-溴吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*R)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-甲基-2-(四氢呋喃-2-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*S)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-甲基-2-(四氢呋喃-2-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*S)-1-(2-(1,4-二氧杂环己-2-基)-5-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*R)-1-(2-(1,4-二氧杂环己-2-基)-5-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-(呋喃-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
以及
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-(5,6-二氢-1,4-二氧杂环己烯-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺。
对于在医学上的使用，式(I)的化合物的盐是指无毒性的“药学上可接受的盐。”然而，其他盐也可用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐形式。式(I)的化合物的合适药学上可接受的盐包括酸加成盐，所述酸加成盐可例如通过将所述化合物的溶液与诸如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸的药学上可接受的酸溶液混合而形成。此外，如果式(I)的化合物含有酸性部分，则其合适的药学上可接受的盐可包括碱金属盐，诸如钠盐或钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐或镁盐；以及与合适的有机配体形成的盐，诸如季铵盐。因此，代表性药学上可接受的盐包括醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、右旋樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对α-羟乙酰氨基苯砷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐(扑酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。
可用于制备药学上可接受的盐的代表性酸和碱包括：酸，包括乙酸、2,2-二氯乙酸、乙酰化的氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡萄糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一碳烯酸；以及碱，包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺、苄星、氢氧化钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、海巴明、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。
本发明的实施方案包括式(I)的化合物的前药。一般来讲，这种前药会是化合物的官能衍生物，其在体内可容易地转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗或预防实施方案的方法中，术语“施用”涵盖了用具体公开的化合物或未具体公开的化合物治疗或预防所述的各种疾病、病症、综合征和障碍，但所述未具体公开的化合物在施用至患者后会于体内转化成指定化合物。例如，在“Design of Prodrugs(《前药设计》)”，H.Bundgaard编辑，Elsevier(爱思唯尔)，1985年中描述了用于选择和制备适宜的前药衍生物的常规工序。
根据本发明实施方案的化合物具有至少一个手性中心时，它们可相应地作为对映体存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们另外可以非对映体形式存在。应当理解，所有的此类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。此外，化合物的某些结晶形式可作为多晶型物存在，并因此也旨在包括在本发明内。此外，某些化合物可与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物，并且这类溶剂化物也旨在涵盖于本发明的范围内。技术人员将理解，本文所使用的术语化合物旨在包括溶剂化的式(I)的化合物。
本领域的普通技术人员将认识到，本文所述的化合物可作为互变异构体存在，并且本文所描绘的结构可能有其他互变异构排列。应当理解，即使未具体指明，其中描述了化合物基团的一种可能的互变异构排列的结构涵盖所有互变异构形式。
当用于制备根据本发明某些实施方案的化合物的方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可通过常规技术如制备性色谱法分离。所述化合物可以外消旋形式制备，或者可通过对映体特异性合成或通过拆分来制备单独的对映体。例如，可通过标准技术，如通过与光学活性酸(诸如(-)-二对甲苯酰-d-酒石酸和/或(+)-二对甲苯酰-l-酒石酸)形成盐来形成非对映体对，然后分级结晶并再生游离碱，来将化合物拆分成它们的组分对映体。所述化合物也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并除去手性助剂来拆分。另选地，可使用手性HPLC柱拆分所述化合物。
本发明的一个实施方案涉及一种组合物，包括药物组合物，其包含式(I)的化合物的(+)-对映体、由其组成和/或基本上由其组成，其中所述组合物基本上不含所述化合物的(-)-异构体。在本发明的上下文中，基本上不含意指少于约25％，优选少于约10％，更优选少于约5％，甚至更优选少于约2％，并且甚至更优选少于约1％的(-)-异构体，其计算方式如下：
Figure BDA0002943752380000721
本发明的另一个实施方案为一种组合物，包括药物组合物，其包含式(I)化合物的(-)-对映体、由其组成和基本上由其组成，其中所述组合物基本上不含所述化合物的(+)-异构体。在本发明的上下文中，基本上不含意指少于约25％，优选少于约10％，更优选少于约5％，甚至更优选少于约2％，并且甚至更优选少于约1％的(+)-异构体，其计算方式如下：
Figure BDA0002943752380000722
在本发明的范围内，任一个或多个元素(尤其是当针对式(I)的组合物而提及时)意在应当以其天然丰度或以其同位素富集形式而包含所述元素的全部同位素或同位素混合物(天然存在的或合成制备的)。例如，对氢的标引在其范围内包括1H、2H(D)和3H(T)。相似地，对碳和氧的标引在其范围内分别包括12C、13C和14C以及16O和18O。同位素可为放射性的或非放射性的。式(I)的放射性标记化合物可包含选自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br的一种或多种放射性同位素。优选地，放射性同位素选自2H、3H、11C和18F。
在用于制备本发明多个实施方案的化合物的任何工艺过程中，可能有必要和/或期望保护所关注的任何分子上的敏感性或反应性基团。这可使用常规保护基团实现，例如在如下文献中描述的那些：Protective Groups in Organic Chemistry(第二版)，J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，约翰威立国际出版公司(John Wiley&Sons)，1991；和T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis(第三版)，John Wiley&Sons,1999。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段除去保护基团。
尽管本发明实施方案的化合物(包括它们的药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂化物)可单独施用，但它们一般与药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂(根据施用途径和标准药物或兽医实践而选择)混合施用。因此，本发明的具体实施方案涉及药物组合物和兽医用组合物，其包含式(I)的化合物和至少一种药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和/或药学上可接受的稀释剂。
举例来说，在本发明实施方案的药物组合物中，可将式(I)的化合物与任何合适的粘合剂(一种或多种)、润滑剂(一种或多种)、助悬剂(一种或多种)、包衣剂(一种或多种)、增溶剂(一种或多种)以及它们的组合混合。
视情况而定，含有本发明化合物的固体口服剂型(如片剂或胶囊剂)可一次以至少一种剂型施用。也可按持续释放制剂的方式施用化合物。
其中可施用本发明化合物的附加口服剂型包括酏剂、溶液剂、糖浆和混悬剂；每种剂型任选地含有调味剂和着色剂。
作为另一种选择，式(I)化合物可通过吸入(气管内或鼻内)给予或者以栓剂或阴道栓剂形式给予，或者它们可以洗剂、溶液剂、霜膏、油膏剂或扑粉的形式局部给予。例如，可将它们混入霜剂中，所述霜剂包含聚乙二醇或液态石蜡的水乳液、由其组成和/或基本上由其组成。它们也可以所述霜膏的介于约1重量％至约10重量％之间的浓度混入油膏剂中，所述油膏剂包含蜡或软石蜡基以及任何稳定剂和防腐剂(有可能需要)、由其组成和/或基本上由其组成。替代的施用手段包括通过使用皮肤贴剂或透皮贴剂来透皮施用。
本发明的药物组合物(以及单独的本发明化合物)也可通过非肠道注射，例如海绵体内、静脉内、肌内、皮下、皮内或鞘内注射。在这种情况下，该组合物还将包括合适的载体、合适的赋形剂和合适的稀释剂中的至少一种。
对于非肠道施用，本发明的药物组合物最好以无菌水溶液形式使用，其可含有其它物质，例如足够的盐和单糖以制备与血液等渗的溶液。
对于颊面或舌下施用，本发明的药物组合物可以片剂或锭剂形式施用，所述片剂或锭剂可以常规方式配制。
以另一个示例的方式，含有式(I)的化合物中的至少一种作为活性成分的药物组合物可根据常规药物混合技术，通过将一种或多种化合物与药学上可接受的载体、药学上可接受的稀释剂和/或药学上可接受的赋形剂混合而制备。所述载体、赋形剂和稀释剂可采用各种各样的形式，这取决于所需施用途径(例如口服、非肠道施用等)。因此对于诸如混悬剂、糖浆、酏剂和溶液剂的液体口服制剂，合适的载体、赋形剂和稀释剂包括水、二元醇、油、醇类、调味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于诸如散剂、胶囊剂和片剂的固体口服制剂，合适的载体、赋形剂和稀释剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。固体口服制剂也可任选地用诸如糖的物质包衣，或包肠溶衣，以便调节吸收和崩解的主要部位。对于非肠道施用，载体、赋形剂和稀释剂通常包括无菌水，并且可加入其它成分以增加组合物的溶解度和可保存性。注射用混悬剂或溶液剂也可使用含水载体与适当的添加剂(如增溶剂和防腐剂)一起制备。
在平均(70kg)的人的每日约1至约4次的给药方案中，治疗有效量的式(I)的化合物或其药物组合物包含约0.1mg至约3000mg，或其中的任何特定量或范围，具体地约1mg至约1000mg，或其中的任何特定量或范围，或者更具体地约10mg至约500mg，或其中的任何特定量或范围的剂量范围的活性成分；但是，对于本领域的技术人员显而易见的是：式(I)的化合物的治疗有效量将随着进行治疗的疾病、综合征、病症和紊乱而变化。
对于口服施用，药物组合物优选以含有约1.0、约10、约50、约100、约150、约200、约250和约500毫克式(I)的化合物的片剂形式提供。
本发明的一个实施方案涉及用于口服的药物组合物，其包含约25mg至约500mg量的式(I)化合物。
有利的是，式(I)的化合物可以单次日剂量施用，或者每日总剂量可以每日两次、三次和四次的分剂量施用。
待施用的式(I)化合物的最佳剂量可容易确定，并且将随所使用的具体化合物、施用模式、制剂强度以及疾病、综合征、病症或障碍的进程而变化。此外，与待治疗的具体受试者相关的因素(包括受试者性别、年龄、体重、饮食和施用时间)将导致需要调整剂量以实现适当的治疗水平和所需的疗效。因此，上述剂量为一般情况的示例。当然，可能会存在其中较高或较低剂量范围是有益的个别情况，并且这类情况也在本发明的范围内。
式(I)的化合物可以在上述组合物和给药方案中的任一者中施用，或者借助于本领域已确立的那些组合物和给药方案施用，只要式(I)的化合物的使用是需要它的受试者所要求的。
在一个实施方案中，可受益于使用本发明的MALT1抑制剂治疗的癌症包括但不限于，淋巴瘤、白血病、癌和恶性毒瘤，例如，非霍奇金淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、多发性骨髓瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、淋巴细胞T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病(CML)、毛细胞白血病、急性淋巴细胞T细胞白血病、浆细胞瘤、免疫母细胞性大细胞白血病、巨核细胞白血病、急性巨核细胞白血病、早幼粒细胞白血病、红白血病、脑(胶质瘤)、胶质母细胞瘤、乳腺癌、结直肠癌/结肠癌、前列腺癌、肺癌(包括非小细胞肺癌)、胃癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝癌、肾癌、鳞状细胞癌、卵巢癌、肉瘤、骨肉瘤、甲状腺癌、膀胱癌、头颈癌、睾丸癌、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、髓母细胞瘤、神经母细胞瘤、宫颈癌、肾癌、尿路上皮癌、外阴癌、食道癌、唾液腺癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌和GIST(胃肠道间质瘤)。
在另一个实施方案中，本发明的MALT1抑制剂可用于治疗免疫性疾病，该免疫性疾病包括但不限于自身免疫性疾病和炎症性疾病，例如，关节炎、炎症性肠病、胃炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、胰腺炎、克罗恩病、乳糜泻、多发性硬化症、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、风湿热、痛风、器官或移植排斥反应、慢性同种异体移植排斥反应、急性或慢性移植物抗宿主病、皮炎(包括特应性皮炎)、皮肌炎、牛皮癣、白塞病、葡萄膜炎、重症肌无力、格雷夫病、桥本甲状腺炎、干燥综合征、水疱病、抗体介导的血管炎综合征、免疫复合物血管炎、过敏性疾病、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化、肺炎、肺部疾病(包括水肿、栓塞、纤维化、结节病、高血压和肺气肿、矽肺、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫综合征、BENTA病、铍中毒和多发性肌炎)。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的化合物可以与一种或多种其他药剂组合使用，更具体地，与其他抗癌剂组合使用，例如化疗剂、抗增殖剂或免疫调节剂，或者与癌症治疗中的佐剂组合使用，例如免疫抑制剂或抗炎剂。
本发明化合物的可能组合可包括但不限于BTK(布鲁顿氏酪氨酸激酶)抑制剂诸如依鲁替尼、SYK抑制剂、PKC抑制剂、PI3K通路抑制剂、BCL家族抑制剂、JAK抑制剂、PIM激酶抑制剂、利妥昔单抗或其他B细胞抗原结合抗体，以及免疫细胞重定向剂(例如，博纳吐单抗或CAR T细胞)和免疫调节剂诸如达雷木单抗、抗PD1抗体和抗PD-L1抗体。
已发现，本发明的化合物可抑制MALT1活性。
在一些实施方案中，所提供的化合物对MALT1的抑制可用于治疗或预防本文所述癌症的非限制性列表，特别是治疗本文所述癌症的非限制性列表。
本发明涉及用作药物的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
本发明涉及用于抑制MALT1活性的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
本发明涉及用于治疗本文所提及的疾病的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
本发明涉及用于治疗或预防所述疾病，特别是用于治疗所述疾病的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
本发明涉及用于治疗或预防MALT1介导的疾病或病症，特别是用于治疗MALT1介导的疾病或病症的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
本发明涉及用于制造药物的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
本发明涉及用于制造用于抑制MALT1的药物的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
本发明涉及用于制备用于治疗或预防本文所提及的疾病病症中的任一种疾病病症，特别是用于治疗本文所提及的疾病病症中的任一种疾病病症的药物的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
本发明涉及用于制备用于治疗本文所提及的疾病病症中的任一种疾病的药物的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式。
本发明涉及用于治疗或预防本文所提及的疾病中的任一种疾病的式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式，其可施用给哺乳动物，优选地可施用给人。
鉴于式(I)的化合物或其对映体、非对映体、溶剂化物或药学上可接受的盐形式的实用性，提供了一种治疗患有本文所提及的疾病中的任一种疾病的温血动物(包括人)的方法或一种预防温血动物(包括人)罹患本文所提及的疾病中的任一种疾病的方法。
通用合成方法
本发明的代表性化合物可根据以下所述的和在之后的方案和实施例中说明的一般合成方法合成。由于所述方案是举例说明性的，所以本发明不应理解为受所述方案和实施例中的化学反应和条件的限制。与这些示例的目标化合物类似的化合物可按相似的路线制得。所公开的化合物可如本文中所述用作药物。用于方案和实施例中的不同原料可商购获得或者可通过本领域的技术人员熟知的方法制备。
用于本说明书，特别是方案和实施例中的缩写如下：
ACN 乙腈
AcOH 醋酸
BINAP 2,2′-双(二苯基膦)-1,1′-二亚萘基
Bo c氨基甲酸叔丁酯
BuLi 丁基锂
Cbz 氨基甲酸苄酯
DCM 二氯甲烷
DMA 二甲基乙酰胺
DME 乙二醇二甲醚
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EA 乙酸乙酯
Et 乙基
Et2O 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
FCC 快速柱色谱
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐
HCHO 甲醛
HCl 盐酸
HPLC 高效液相色谱
KCN 氰化钾
LCMS 高压液相色谱-质谱联用
LDA 二异丙基氨基锂
LiOH 氢氧化锂
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
mg 毫克
min 分钟
NaCN 氰化钠
NaOH 氢氧化钠
NaOtBu 叔丁醇钠
NH4Cl 氯化铵
Pd/C 碳载钯
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯
Pd(dppf)Cl2 [1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯
Pd(OAc)2 二乙酸钯
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯
Pph3 三苯基膦
p-TsOH 对甲苯磺酸
rt或RT 室温
TBAF 四丁基氟化铵
TMSI 碘代三甲基硅烷
t-Bu 叔丁基
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
Xantphos 4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽
Xphos 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
式(I)的化合物可根据方案1中所概述的方法制备。
方案1
Figure BDA0002943752380000801
式(1A)的羧酸可用羰基二咪唑处理，然后加入式(1B)的丙二酸单酯和碱诸如异丙基氯化镁，得到式(1C)的酮酯，其中R′为C1-4烷基。在乙酸酐中与原甲酸三乙酯或与1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺缩合可产生式(1D)的2-乙氧基亚甲基-3-氧代酯(或2-((二甲氨基)亚甲基-3-氧代酯)。可以用式(1E)的肼处理式(1D)的化合物以提供式(1F)的吡唑。酯基的水解可通过在醇共溶剂存在下用氢氧化钠水溶液处理来实现，以提供对应的羧酸中间体，随后，该羧酸中间体可在酰胺与式(1G)的化合物偶联时转化为式(I)的化合物。酰胺偶联可在例如吡啶中的三氯氧磷存在下进行，得到对应的酰氯，然后在碱存在下用式(1G)的化合物处理。在一个实施方案中，酰胺偶联反应在合适的酰胺偶联试剂诸如HATU存在下，在碱(诸如但不限于二异丙基乙胺)存在下进行。
另选地，式(1F)的吡唑酯可通过用式(1G)的化合物和碱诸如叔丁醇钾处理直接转化成式(I)的化合物。
方案2中示出了式(I)化合物的替代路径。
方案2
Figure BDA0002943752380000811
在偶联剂诸如BOP、碱诸如DIPEA和溶剂诸如NMP的存在下，苯胺(1G)可与式(2A)的乙酰乙酸锂偶联，得到式(2B)的化合物。然后，式(2B)的化合物可在酸诸如TsOH的存在下与DMF-DMA(2C)反应，或者与AcOH中的三乙氧基甲烷(2D)反应，得到式(2E)的化合物。然后可用式(1E)的肼处理式(2E)的化合物，得到式(I)的化合物。
方案3示出了制备式(1E)的某些肼中间体，这些肼中间体可用于制备本发明的式(I)化合物。
方案3
Figure BDA0002943752380000821
通过在酸性条件下用亚硝酸钠处理，式(3B)的芳基或杂芳基胺可转化成芳基或杂芳基重氮盐。可使用还原剂诸如氯化锡(II)或抗坏血酸还原该中间体，形成式(1E)的肼。对于不可商购获得的式(3B)的芳基或杂芳基胺，它们可通过使用氢和Pt/C或其他常规硝基还原条件还原硝基芳烃或杂硝基芳烃(3A)来获得(路径1)。
在配体诸如Xantphos和碱诸如叔丁醇钠的存在下，氯、溴或碘取代的芳基或杂芳基可经历钯催化的与二苯甲酮肼的Buchwald Hartwig偶联，形成式(3D)的肼。酸水解可得到式(1E)的肼(路径2)。
芳基或杂芳基取代的硼酸也可通过路径3中所示的路径用作式(1E)化合物的前体。式(3E)的硼酸可经历Cu2+催化的与偶氮二羧酸二叔丁酯的加成，得到式(3F)的中间体，该中间体可在酸性条件下脱保护，得到式(1E)的化合物。式(1E)的相对于肼官能团在邻位或对位具有氮原子的杂芳基肼可通过用肼或水合肼直接置换卤素来制备(路径4)。另选地，式(3H)的卤代(杂)芳烃可与肼进行钯催化的交叉偶联，以直接提供中间体(1E)(路径5)。
方案4示出了可用于合成中间体(1G，Q2＝CR)的多种途径。
方案4
Figure BDA0002943752380000831
化合物(4A)可在碱诸如Cs2CO3的存在下，在溶剂诸如DMF中与式RH的化合物反应，得到式(4B)的化合物。另选地，式(4C)的化合物可用交叉偶联试剂诸如式(4D)的硼试剂或式RSn(Bu)3的锡试剂，在钯催化剂的存在下，钯催化剂包括但不限于Pd(dppf)Cl2或Pd(PPh3)4，在合适的溶剂或溶剂体系诸如DMF、二氧杂环己烷/水等中处理，得到式(4B)的化合物。另一种合适的途径包括式(4C)的化合物与式RH的化合物在偶联试剂诸如CuI存在下用碱诸如Cs2CO3在溶剂诸如DMF中反应，得到式(4B)的化合物。可在NH4Cl存在下，在溶剂诸如MeOH中，使用还原剂诸如Zn或Fe将式(4B)的化合物还原成式(1G)的化合物。
另选地，中间体1G可通过合适芳基酸的curtius重排制备(方案5)，芳基酸可类似于方案4制备(用酸或酯替换NO2)。
方案5
Figure BDA0002943752380000841
在碱的存在下在叔丁醇中用二苯基磷酰基叠氮化物处理酸5A产生叔丁氧基-羰基保护的氨基化合物5B，在酸性条件诸如HCl或TFA下将5B脱保护，得到中间体1G。
方案6
Figure BDA0002943752380000842
在L为H的情况下，式I的化合物的烷基化可通过在用蓝光LED照射下，由用过硫酸铵和(IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6在水和CH3CN或DMSO和TFA的混合物中处理产生的R2-L形成自由基来进行。式I的化合物也可通过用氧化剂诸如m-CPBA在DCM或THF中处理转化成其对应的N-氧化物。任选地在溶剂诸如CHCl3中，式I的化合物的所述N-氧化物还可通过POCl3的作用转化成它们对应的邻氯衍生物。此类邻氯衍生物可与适当取代的胺反应，得到本发明的C1-6烷基氨基、C1-6环烷基氨基或N-连接的杂环。
具体实施例
在下列实施例中，列出了一些已经作为残余物分离出来的合成产物。本领域普通技术人员将理解，术语“残余物”不限制产物被分离时的物理状态，并且可包括例如固体、油状物、泡沫、胶状物、浆状物等。
中间体1
2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯，INT 1
Figure BDA0002943752380000851
将4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(30g，162.9mmol)加入到三乙氧基甲烷(72.4g，488.8mmol)的乙酸酐(50mL)溶液中。将混合物在135℃下搅拌18小时。浓缩棕色混合物，得到2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(38g，97.1％)，为棕色油状物，直接使用而不经进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.23-1.33(m,3H)1.40(dt,J＝14.18,7.19Hz,3H)4.19-4.36(m,4H)7.66-7.87(m,1H)。
中间体2
A.3-氯-5-硝基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶，INT2A
Figure BDA0002943752380000852
将2,3-二氯-5-硝基吡啶(50g，259.08mmol)、1H-1,2,3-三唑(19.683g，284.99mmol)、碳酸钾(46.549g，336.81mmol)和CH3CN(200mL)的混合物加热至40℃并搅拌过夜。加入乙酸乙酯(500mL)。将混合物用水(500mL×2)和盐水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩至干。将残余物用DCM(100mL)研磨、过滤，收集固体得到化合物INT2A(40g，68％)，为灰白色固体。LC-MS:(ES,m/z)：[M+1]+225.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.40(d,J＝2.0Hz,1H),9.15(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(s,2H)。
B.5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺，INT2
Figure BDA0002943752380000861
将3-氯-5-硝基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶INT2A(20g，88.656mmol)、MeOH(500mL)和Pt/C(2g，5％，0.513mmol)加入到1000mL氢化反应瓶中。将所得混合物在H2气氛(30psi)下于25℃搅拌20小时。悬浮液通过硅藻土垫过滤，滤饼用乙酸乙酯(100mL)洗涤。将滤液在减压下浓缩至干，得到粗产物，将该粗产物通过制备型反相HPLC(0％至50％(v/v)CH3CN和含有0.05％NH3的水)纯化，然后冻干至干，得到化合物INT2(10.4g，60％)，为灰白色固体。LC-MS:(ES,m/z)：[M+1]+196.1；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.05(s,2H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H),6.19(s,2H)。
中间体3
A.5-硝基-2-[1,2,3]三唑-2-基-烟腈，INT3A
Figure BDA0002943752380000862
将2-氯-5-硝基吡啶-3-甲腈(9.0g，49mmol)、2H-[1,2,3]三唑(3.41mL，58.8mmol)和碳酸钾(20.32g，147mmol)在乙腈(225mL)中的混合物在30℃下搅拌2h。加入水和乙酸乙酯，并且分离有机相，用MgSO4干燥，过滤并将滤液浓缩，得到粗产物，将该粗产物与二氯甲烷(30mL)混合并过滤，得到纯5-硝基-2-[1,2,3]三唑-2-基-烟腈(8.3g，收率78.4％)，为橙色固体。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,2H),9.45(d,J＝2.5Hz,1H),9.61(d,J＝2.5Hz,1H)。LC-MS m/z 217.0(M+H)+。
B.5-氨基-2-[1,2,3]三唑-2-基-烟腈，INT3
Figure BDA0002943752380000871
向5-硝基-2-[1,2,3]三唑-2-基-烟腈INT3a(2.0g，9.25mmol)的乙酸乙酯(30mL)溶液中，在3h内分三份加入氯化亚锡(II)二水合物(19.2g，92.5mmol，10当量)，并且将混合物在室温下搅拌24h。将混合物倒入水/NaHCO3中，并且用乙酸乙酯稀释。分离有机层，并且用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥，并且将滤液浓缩，得到产物和起始物质的混合物，将其溶于乙醇(300mL)中。加入氯化亚锡(II)二水合物(9.6g，46.25mmol，5当量)。将该混合物加热至50℃并搅拌48h以完成反应。将混合物倒入水/NaHCO3中并用乙酸乙酯稀释。分离有机层，并用盐水洗涤，然后经MgSO4干燥并将滤液浓缩。使用快速柱色谱法(SiO2，甲醇-二氯甲烷梯度0％至10％)进行纯化。合并纯的级分并浓缩，得到纯的5-氨基-2-[1,2,3]三唑-2-基-烟腈INT3(899mg，收率52％)，为橙色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.26(s,2H),7.45(d,J＝2.87Hz,1H),8.09(d,J＝2.65Hz,1H),8.13(s,2H)。LC-MS m/z 187.1(M+H)+。
实施例1
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-5-(三氟 甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物1
Figure BDA0002943752380000872
A.1-(4-氟-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物1a
Figure BDA0002943752380000881
将由2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(1.55g，6.46mmol)、(4-氟-2-甲基苯基)肼(950mg，5.38mmol)、三乙胺(0.749mL，5.38mmol)和乙醇(20mL)组成的溶液在80℃下搅拌16小时，然后冷却至室温。将所得溶液在减压下浓缩至干，得到粗产物，将该粗产物通过快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到标题化合物(1.2g，71％)，为棕色油状物。LCMS(ESI)m/z M+1：316.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.27-7.21(m,1H),7.08-6.98(m,2H),4.39(d,J＝7.2Hz,2H),2.04(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。
B.N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物1
Figure BDA0002943752380000882
将由5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺INT2(148mg，0.759mmol)和THF(1mL)组成的溶液以及由1-(4-氟-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物1a(200mg，0.632mmol)和THF(1mL)组成的溶液在0℃下加入到由叔丁醇钾(3.16mL，3.16mmol，在THF中为1M)组成的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌16小时。将水加入到所得混合物中，并且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取混合物。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干，得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC(42％至72％(v/v)CH3CN和含有0.05％NH3的H2O)纯化并冻干至干，得到标题化合物(143.60mg，49％)。LCMS(ESI)m/z M+1：465.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(d,J＝2.4Hz,1H),8.49(d,J＝2.4Hz,1H),8.37(br.s.,1H),8.11(s,1H),7.94(s,2H),7.28-7.25(m,1H),7.11-7.00(m,2H),2.05(s,3H)。
实施例2
1-(4-氯-2-甲基苯基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟 甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物2
Figure BDA0002943752380000891
A.1-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物2a
Figure BDA0002943752380000892
将由2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(0.836g，3.48mmol)、(4-氯-2-甲基苯基)肼(560mg，2.90mmol)、三乙胺(0.404mL，2.90mmol)和乙醇(20mL)组成的溶液在80℃下搅拌16小时，然后冷却至室温。将所得溶液在减压下浓缩至干，得到粗产物，将其加入到水(10mL)中。将所得混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩至干，得到粗产物，将该粗产物通过快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到标题化合物(580mg，60％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：332.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16(s,1H),7.35(s,1H),7.33-7.28(m,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),2.04(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。
B.1-(4-氯-2-甲基苯基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物2
Figure BDA0002943752380000901
将由5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺INT2(176mg，0.902mmol)和THF(1mL)组成的溶液以及由1-(4-氯-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物2a(200mg，0.601mmol)和THF(1mL)组成的溶液在0℃下加入到由叔丁醇钾(3.01mL，3.01mmol，在THF中为1M)组成的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌16小时。向所得混合物中加入水(5mL)并用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且将滤液在减压下浓缩至干，得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC(45％至75％(v/v)CH3CN和含有0.05％NH3的H2O)纯化并冻干，得到标题化合物(172.30mg，59％)，为棕色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：481.8。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(d,J＝2.4Hz,1H),8.50(d,J＝2.8Hz,1H),8.33(br.s.,1H),8.12(s,1H),7.94(s,2H),7.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.35-7.30(m,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),2.05(s,3H)。
实施例3
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟 甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002943752380000902
A.1-(3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物3a
Figure BDA0002943752380000911
将由2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(2.3g，9.7mmol)、2-肼基-3-甲基吡啶(1.0g，8.1mmol)和乙醇(20mL)组成的溶液在80℃下搅拌16小时，然后冷却至室温。将所得溶液在减压下浓缩至干，得到粗产物，将该粗产物通过快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到标题化合物(1.1g，45％)，为棕色油状物。LCMS(ESI)m/z M+1：300.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(dd,J＝1.6,4.8Hz,1H),8.19(s,1H),7.78-7.73(m,1H),7.42(dd,J＝4.8,8.0Hz,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),2.17(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。
B.1-(3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物3b
Figure BDA0002943752380000912
将由氢氧化锂水合物(126mg，3.01mmol)和水(5mL)组成的溶液加入由1-(3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物3a(300mg，1.00mmol)和乙醇(10mL)组成的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌16小时。将所得溶液在减压下浓缩至干，得到粗产物，将其倒入水(3mL)中并用3N HCl酸化至pH 5。过滤所得混合物，并且用3mL水洗涤滤饼，并且减压干燥，得到标题化合物(160mg，59％)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：272.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.43(br.s.,1H),8.45(dd,J＝1.2,4.8Hz,1H),8.31(s,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(dd,J＝4.8,8.0Hz,1H),2.11(s,3H)。
C.N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物3
Figure BDA0002943752380000921
在0℃下，向由1-(3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物3b(140mg，0.516mmol)、5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺INT2(121mg，0.619mmol)和吡啶(5mL)组成的溶液中滴加POCl3(95.0mg，0.619mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌1小时。将饱和NaHCO3(10mL)加入到所得混合物中，并且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取混合物。将有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩至干，得到粗产物，将该粗产物通过快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到仍然不纯的产物(200mg)。通过制备型HPLC(30％至60％(v/v)CH3CN和含有0.05％NH3的H2O)进一步纯化该产物，并冻干，得到标题化合物(120.3mg，52％)。LCMS(ESI)m/z M+1：448.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.20(br.s.,1H),8.84(d,J＝2.4Hz,1H),8.66(d,J＝2.4Hz,1H),8.51-8.47(m,2H),8.18(s,2H),8.04(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(dd,J＝4.8,7.6Hz,1H),2.16(s,3H)。
实施例4
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物4
Figure BDA0002943752380000922
A.1-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物4a
Figure BDA0002943752380000931
将由4-肼基吡啶盐酸盐(1.00g，6.87mmol)、三乙胺(0.690g，6.87mmol)、2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(1.65g，6.87mmol)和乙醇(12mL)组成的混合物在80℃下搅拌1h。然后将混合物冷却至室温并在减压下浓缩至干，获得残余物，将该残余物通过快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝8:1)纯化，得到标题化合物(215mg，11％)。LCMS(ESI)m/z M+1：285.8。
B.1-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物4b
Figure BDA0002943752380000932
将由1-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物4a(210mg，0.740mmol)、NaOH(2.21mL，2.21mmol，1M)和乙醇(2mL)组成的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用1M HCl中和至pH 6，并用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，并将滤液在减压下浓缩至干，得到标题化合物(180mg，粗品)，将其用于下一步骤而不经进一步纯化。LCMS(ESI)m/z M+1：257.7。
C.N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物4
Figure BDA0002943752380000933
在0℃下，向由1-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物4b(140mg，0.540mmol)、5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺INT2(106mg，0.540mmol)和吡啶(4mL)组成的混合物中滴加POCl3(0.1mL)。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后用饱和NaHCO3淬灭，并且用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩至干，得到残余物，将该残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到仍然不纯的产物(80mg)。通过制备型HPLC(28％至58％(v/v)CH3CN和含有0.05％NH3的H2O)纯化色谱后产物(80mg)，并冻干，得到标题化合物(50mg，21％)。LCMS(ESI)m/z M+1：434.9。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(d,J＝6.4Hz,2H),8.74(d,J＝2.4Hz,1H),8.50(d,J＝1.6Hz,1H),8.13(s,1H),8.11(s,1H),7.95(s,2H),7.48(d,J＝6.0Hz,2H)。
实施例5
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑- 4-甲酰胺，化合物5
Figure BDA0002943752380000941
A.1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物5a
Figure BDA0002943752380000942
将由2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(9.97g，41.5mmol)、苯基肼(5.00g，34.6mmol)、三乙胺(4.81mL，34.6mmol)和乙醇(20mL)组成的溶液在80℃下搅拌16小时，然后冷却至室温。将所得溶液在减压下浓缩至干，得到粗产物，将其加入到水(10mL)中。将所得混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩至干，得到粗产物，将该粗产物通过快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到标题化合物(5g，50％)，为棕色油状物。LCMS(ESI)m/z M+1：284.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),7.56-7.48(m,3H),7.47-7.39(m,2H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H)。
B.N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物5
Figure BDA0002943752380000951
将由5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺INT2(206mg，1.06mmol)和THF(1.5mL)组成的溶液以及由1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物5a(300mg，1.06mmol)和THF(1.5mL)组成的溶液在0℃下加入到由叔丁醇钾(130mg，1.16mmol)和THF(1mL)组成的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌16小时。向所得混合物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干，得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC(40％至70％(v/v)CH3CN和含有0.05％NH3的H2O)纯化并冻干，得到标题化合物(117.60mg，26％)。LCMS(ESI)m/z M+1：433.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(d,J＝2.4Hz,1H),8.49(d,J＝2.4Hz,1H),8.31(br.s.,1H),8.07(s,1H),7.94(s,2H),7.58-7.51(m,3H),7.49-7.42(m,2H)。
实施例6
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物6
Figure BDA0002943752380000961
A.3-氟-4-肼基吡啶，化合物6a
Figure BDA0002943752380000962
将由4-氯-3-氟吡啶(3.00g，22.8mmol)和水合肼(30mL，50重量％)组成的混合物在90℃下搅拌2小时。将混合物冷却至室温并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，并将滤液在减压下浓缩至干，得到标题化合物(3g，粗品)，将其用于下一步骤而不经进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝4.0Hz,1H),7.96(d,J＝5.2Hz,1H),7.69(br s,1H),7.01(dd,J＝5.6,7.6Hz,1H),4.24(br s,2H)。
B.1-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物6b
Figure BDA0002943752380000963
将由2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(4.41g，18.3mmol)、3-氟-4-肼基吡啶化合物6a(3.00g，18.3mmol)和乙醇(40mL)组成的混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温并在减压下浓缩至干，得到残余物，将该残余物通过快速柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到部分纯化的标题化合物(3g，54％)，将其用于下一步骤而不经进一步纯化。
C.1-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物6c
Figure BDA0002943752380000971
将由1-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物6b(500mg，1.65mmol)、NaOH(5mL，4.95mmol，1M)和乙醇(4mL)组成的混合物在室温下搅拌4小时。将混合物用1M HCl中和并用乙酸乙酯(40mL×3)萃取。将合并的萃取物经无水Na2SO4干燥，并将滤液在减压下浓缩至干，得到标题化合物(423mg，粗品)，将其用于下一步骤而不经纯化。
D.N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物6
Figure BDA0002943752380000972
在0℃下，向由1-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物6c(400mg，1.45mmol)、5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺INT2(310mg，1.45mmol)和吡啶(5mL)组成的混合物中加入POCl3(268mg，1.74mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC(34％至44％(v/v)ACN和含有0.05％NH3的H2O)纯化并冻干，得到标题化合物(221.20mg，33％)。LCMS(ESI)m/z M+1：452.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.25(br.s.,1H),9.01(d,J＝1.6Hz,1H),8.84(d,J＝2.0Hz,1H),8.77(d,J＝4.8Hz,1H),8.66(d,J＝2.4Hz,1H),8.63(s,1H),8.20(s,2H),7.97-7.91(m,1H)。
实施例7
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物7
Figure BDA0002943752380000981
A.1-(5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物7a
Figure BDA0002943752380000982
将由2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(2.15g，8.97mmol)、5-氟-2-肼基吡啶(950mg，7.47mmol)和乙醇(20mL)组成的溶液在80℃下搅拌16小时，然后冷却至室温。将所得溶液在减压下浓缩至干，得到粗产物，将该粗产物通过快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到标题化合物(2.2g，97％)，为棕色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：304.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(d,J＝2.8Hz,1H),8.34(s,1H),8.13-8.08(m,1H),7.91(dd,J＝4.0,8.8Hz,1H),4.32(q,J＝7.2Hz,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。
B.N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物7
Figure BDA0002943752380000983
将由5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺INT2(242mg，1.24mmol)和THF(1mL)组成的溶液以及由1-(5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物7a(250mg，0.825mmol)和THF(1mL)组成的溶液在0℃下加入到由叔丁醇钾(2.47mL，2.47mmol，在THF中为1M)组成的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌16小时。将水(5mL)加入所得混合物中，并且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取该混合物。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干，得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC(43％至53％(v/v)CH3CN和含有0.05％NH3的H2O)纯化并冻干至干，得到标题化合物(151.10mg，40％)。LCMS(ESI)m/z M+1：453.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(d,J＝2.4Hz,1H),8.48(d,J＝2.4Hz,1H),8.42(d,J＝2.8Hz,1H),8.29(br.s.,1H),8.06(s,1H),7.94(s,2H),7.76-7.71(m,1H),7.70-7.64(m,1H)。
实施例8
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物8
Figure BDA0002943752380000991
A.1-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物8a
Figure BDA0002943752380000992
将由2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(5.3g，22mmol)、2-肼基吡啶(2.0g，18mmol)和乙醇(20mL)组成的溶液在80℃下搅拌16小时，然后冷却至室温。将所得溶液在减压下浓缩至干，得到粗产物，将该粗产物通过快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到标题化合物(4.2g，80％)，为棕色油状物。LCMS(ESI)m/z M+1：286.0。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66-8.60(m,1H),8.36(s,1H),8.20-8.13(m,1H),7.82(dd,J＝0.8,8.0Hz,1H),7.70-7.62(m,1H),4.39-4.30(m,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。
B.N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物8
Figure BDA0002943752380001001
将由5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺INT2(309mg，1.58mmol)和THF(1mL)组成的溶液以及由1-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物8a(300mg，1.05mmol)和THF(1mL)组成的溶液在0℃下加入到由叔丁醇钾(1.58mL，1.58mmol，在THF中为1M)组成的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌16小时。将水(5mL)加入所得混合物中，并且用乙酸乙酯(15mL×3)萃取该混合物。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干，得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC(30％至60％(v/v)CH3CN和含有0.05％NH3的H2O)纯化并冻干至干，得到标题化合物(97.20mg，21％)，为棕色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：434.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.29(br.s.,1H),8.82(d,J＝2.4Hz,1H),8.66-8.60(m,2H),8.45(s,1H),8.21-8.12(m,3H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.67-7.62(m,1H)。
实施例9
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡嗪-2-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物9
Figure BDA0002943752380001011
A.1-(吡嗪-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物9a
Figure BDA0002943752380001012
将2-肼基吡啶(500mg，2.73mmol)、2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(849mg，3.01mmol)和EtOH(5mL)的混合物加热至90℃并搅拌20小时，然后冷却至室温。将混合物在减压下蒸发，得到黄色油状物，将该黄色油状物通过快速柱色谱法(乙酸乙酯:石油醚＝40:60)纯化。获得标题化合物(610mg，78％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：287.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.14(d,J＝1.2Hz,1H),8.93(d,J＝2.4Hz,1H),8.75(d,J＝2.4Hz,1H),8.43(s,1H),4.34(q,J＝6.8Hz,2H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H)。
B.1-(吡嗪-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物9b
Figure BDA0002943752380001013
将1-(吡嗪-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物9a(200mg，0.699mmol)、氢氧化锂(50.2mg，2.10mmol)、MeOH(1mL)、THF(1mL)和H2O(1mL)的混合物在室温下搅拌20小时。用6NHCl水溶液将混合物的pH调节至2。将有机溶剂在减压下去除。将残余物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液蒸发，得到标题化合物(191mg，85％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：258.9。
C.N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡嗪-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物9
Figure BDA0002943752380001021
将三氯氧磷(0.069mL，0.74mmol)滴加到由1-(吡嗪-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物9b(160mg，0.116mmol)、5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺INT2(121mg，0.620mmol)和吡啶(2mL)组成的溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在减压下浓缩至干，得到粗产物，将该粗产物通过制备型高效液相色谱法，在Phenomenex Gemini150mm×25mm×10μm(洗脱液：CH3CN的碱性水(0.05％NH3·H2O)溶液，37％至67％，v/v)上纯化。收集纯级分，并在减压下除去挥发物。将残余物重新悬浮在水(10mL)中，并将所得混合物冻干至干以完全除去溶剂残余物，得到标题化合物(51.70mg，19％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：435.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(br s,1H),9.22(d,J＝1.2Hz,1H),8.93(d,J＝2.4Hz,1H),8.83(d,J＝2.4Hz,1H),8.77(dd,J＝1.2,2.4Hz,1H),8.65(d,J＝2.4Hz,1H),8.55(s,1H),8.19(s,2H)。
实施例10
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物10
Figure BDA0002943752380001022
A.1-(嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物10a
Figure BDA0002943752380001031
将2-肼基嘧啶(500mg，2.73mmol)、2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(849mg，3.01mmol)和EtOH(5mL)的混合物加热至90℃并搅拌20小时，然后冷却至室温。将混合物在减压下蒸发，得到黄色油状物，将该黄色油状物通过快速柱色谱法(乙酸乙酯:石油醚＝40:60)纯化，得到黄色固体(620mg，79％)。将粗产物(250mg)通过快速柱色谱法(乙酸乙酯:石油醚＝40:60)进一步纯化，得到标题化合物(217.30mg，84％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：287.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,J＝4.4Hz,2H),8.39(s,1H),7.85-7.82(m,1H),4.34(q,J＝6.8Hz,2H),1.31(t,J＝6.8Hz,3H)。
B.1-(嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物10b
Figure BDA0002943752380001032
将1-(嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物10a(200mg，0.699mmol)、氢氧化锂(50.2mg，2.10mmol)、MeOH(1mL)、THF(1mL)和H2O(1mL)的混合物在室温下搅拌20小时。用6NHCl水溶液将混合物的pH调节至2。将有机溶剂在减压下去除。将残余物用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤并将滤液蒸发，得到标题化合物(190mg，84％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：258.9。
C.N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物10
Figure BDA0002943752380001041
将三氯氧磷(0.069mL，0.74mmol)滴加到由1-(嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物10b(160mg，0.620mmol)、5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(121mg，0.620mmol)和吡啶(2mL)组成的溶液中。将混合物在0℃下搅拌1小时，然后在减压下浓缩至干，得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC(CH3CN的碱性水(0.05％NH3·H2O)溶液，30％至60％，v/v)纯化并冻干至干，得到标题化合物(75.00mg，28％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：435.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.32(br s,1H),9.10(d,J＝5.2Hz,2H),8.83(d,J＝2.4Hz,1H),8.65(d,J＝2.4Hz,1H),8.50(s,1H),8.20(s,2H),7.84-7.82(m,1H)。
实施例11
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(三氟 甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物11
Figure BDA0002943752380001042
A.1-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物11a
Figure BDA0002943752380001043
将由2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(2.04g，8.50mmol)、6-肼基烟腈(950mg，7.08mmol)和乙醇(20mL)组成的溶液在80℃下搅拌16小时，然后冷却至室温。将所得溶液在减压下浓缩至干，得到粗产物，将该粗产物通过快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到标题化合物(1.9g，86％)，为棕色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：311.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17-9.07(m,1H),8.68(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),8.44(s,1H),8.10-8.05(m,1H),4.34(q,J＝7.2Hz,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。
B.N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物11
Figure BDA0002943752380001051
在N2下将三甲基铝(0.725mL，1.45mmol，2M甲苯溶液)加入到由1-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物11a(300mg，0.967mmol)、5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺INT2(284mg，1.45mmol)和甲苯(5mL)组成的溶液中，并且将所得的溶液回流16h。向所得的混合物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩至干，得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC(35％至55％(v/v)CH3CN和含有10mM NH4HCO3的H2O)纯化并冻干至干，得到仍然不纯的产物(160mg)。将产物通过快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到标题化合物(92.40mg，21％)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：459.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(br.s.,1H),9.13(d,J＝1.6Hz,1H),8.81(d,J＝2.4Hz,1H),8.67(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),8.63(d,J＝2.4Hz,1H),8.53(s,1H),8.19(s,2H),8.13(d,J＝8.4Hz,1H)。
实施例12
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物12
Figure BDA0002943752380001061
A.1-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物12a
Figure BDA0002943752380001062
将由2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(1.32g，5.49mmol)、3-肼基吡啶(1.00g，5.49mmol)、三乙胺(1.11g，11.0mmol)和乙醇(5mL)组成的溶液在80℃下搅拌16小时，然后冷却至室温并在减压下浓缩至干，得到粗产物，将该粗产物通过快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至80:20)纯化，得到标题化合物(550mg，35％)。LCMS(ESI)m/z M+1：286.0。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(br s,2H),8.17(s,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.56-7.45(m,1H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),1.39(t,J＝7.2Hz,3H)。
B.N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物12
Figure BDA0002943752380001063
将由5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺INT2(137mg，0.701mmol)和THF(1mL)组成的溶液在0℃下加入到1M叔丁醇钾的THF溶液(2.10mL，2.10mmol)中，然后加入由1-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物12a(200mg，0.701mmol)和THF(1mL)组成的溶液。将所得混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC(30％至60％(v/v)CH3CN和含有0.05％NH3的H2O)纯化并冻干至干，得到标题化合物(154.30mg，51％)。LCMS(ESI)m/z M+1：434.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84-8.83(m,3H),8.65(d,J＝2.4Hz,1H),8.50(s,1H),8.22-8.16(m,2H),8.14-8.09(m,1H),7.71(dd,J＝5.2,8.4Hz,1H)。
实施例13
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三 氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物13
Figure BDA0002943752380001071
A.5-肼基-2-甲氧基吡啶，化合物13a
Figure BDA0002943752380001072
在-10℃-0℃下，将由亚硝酸钠(834mg，12.1mmol)在水(1mL)中组成的溶液滴加到由6-甲氧基吡啶-3-胺(1.00g，8.06mmol)和浓HCl(5mL)水溶液组成的溶液中。将混合物在-10℃-0℃下搅拌1.5小时。在-10℃-0℃下滴加由SnCl2·2H2O(3.64g，16.1mmol)和浓HCl水溶液(1mL)组成的溶液，然后将混合物在室温下搅拌16小时。在0℃用4M NaOH水溶液将反应混合物碱化至pH 10，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，并且经无水Na2SO4干燥。将萃取物在减压下浓缩至干，得到标题化合物(700mg，粗品)，将其用于下一步骤而不经纯化。LCMS(ESI)m/zM+1：140.2。
B.1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，13b
Figure BDA0002943752380001081
将由2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(793mg，3.30mmol)、5-肼基-2-甲氧基吡啶化合物13a(700mg，3.30mmol)、三乙胺(668mg，6.60mmol)和乙醇(5mL)组成的溶液在80℃下搅拌16小时，然后冷却至室温并在减压下浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至70:30)纯化，得到标题化合物(750mg，72％)。LCMS(ESI)m/z M+1：316.0。
C.N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物13
Figure BDA0002943752380001082
将由5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺INT2(124mg，0.634mmol)和THF(1mL)组成的溶液在0℃下加入到1M叔丁醇钾的THF溶液(1.90mL，1.90mmol)中，然后加入由1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物13b(200mg，0.634mmol)和THF(1mL)组成的溶液。将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后在减压下浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC(42％至72％(v/v)CH3CN和含有0.05％NH3的H2O)纯化，得到标题化合物(148.50mg，50％)。LCMS(ESI)m/z M+1：464.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.24(br s,1H),8.83(d,J＝2.4Hz,1H),8.65(d,J＝2.4Hz,1H),8.46-8.41(m,2H),8.19(s,2H),7.98(dd,J＝2.8,8.8Hz,1H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),3.96(s,3H)。
实施例14
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三 氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物14
Figure BDA0002943752380001091
A.1-(2-甲氧基吡啶-3-基)肼-1,2-二羧酸二叔丁酯，化合物14a
Figure BDA0002943752380001092
将2-甲氧基吡啶-3-硼酸(1.00g，6.54mmol)、偶氮二甲酸二叔丁酯(1.51g，6.54mmol)、乙酸铜(ii)(39.2mg，0.216mmol)和MeOH(10mL)的混合物加热至60℃，并且搅拌1小时，然后冷却至室温。将混合物在减压下浓缩，得到黄色固体，将其溶于MTBE(100mL)中，并用饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物(2.2g，99％)，为黄色固体，将其直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z M+1：340.1。
B.3-肼基-2-甲氧基吡啶二盐酸盐，化合物14b
Figure BDA0002943752380001093
将氯化氢的1,4-二氧杂环已烷(6mL，4M，24mmol)溶液加入到由1-(2-甲氧基吡啶-3-基)肼-1,2-二羧酸二叔丁酯化合物14a(1.00g，2.95mmol)和1,4-二氧杂环已烷(6mL)组成的溶液中。将混合物在室温下搅拌2天，然后在减压下浓缩，得到粗产物(510mg，82％)，为黄色固体，将其直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z M+1：140.1。
C.1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物14c
Figure BDA0002943752380001101
将3-肼基-2-甲氧基吡啶二盐酸盐化合物14b(510mg，2.41mmol)、2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(747mg，2.65mmol)、三乙胺(1.00mL，7.21mmol)和EtOH(10mL)的混合物加热至90℃并搅拌20小时，然后冷却至室温。将混合物在减压下蒸发，得到黄色油状物，将该黄色油状物通过快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝50:50)纯化，得到标题化合物(350mg，46％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：316.0。
D.N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物14
Figure BDA0002943752380001102
将由5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺INT2(93.1mg，0.476mmol)和THF(1mL)组成的溶液在0℃下加入到1M叔丁醇钾的THF溶液(1.43mL，1.43mmol)中，然后加入由1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物14c(150mg，0.476mmol)和THF(1mL)组成的溶液。将所得的混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC(40％至70％(v/v)CH3CN和含有0.05％NH3的H2O)纯化并冻干至干，得到标题化合物(73.3mg，32％)。LCMS(ESI)m/z M+1：464.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.18(br.s.,1H),8.84(d,J＝2.4Hz,1H),8.65(d,J＝2.4Hz,1H),8.49(s,1H),8.43(dd,J＝2.0,4.8Hz,1H),8.19(s,2H),8.06(dd,J＝2.0,7.6Hz,1H),7.26(dd,J＝5.2,7.6Hz,1H),3.90(s,3H)。
实施例15
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物15
Figure BDA0002943752380001111
A.1-(嘧啶-5-基)肼-1,2-二羧酸二叔丁酯，化合物15a
Figure BDA0002943752380001112
将由嘧啶-5-基硼酸(1.00g，8.07mmol)、二氮烯-1,2-二羧酸二叔丁酯(1.86g，8.07mmol)、乙酸铜(II)(147mg，0.807mmol)和甲醇(5mL)组成的混合物在60℃下搅拌1h，然后冷却至室温，在减压下浓缩，用水(10mL)洗涤，并用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将萃取物经无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(1.8g，粗品)，将其用于下一步骤而不经纯化。LCMS(ESI)m/z M+1：311.0。
B.5-肼基嘧啶二盐酸盐，化合物15b
Figure BDA0002943752380001121
将由1-(嘧啶-5-基)肼-1,2-二羧酸二叔丁酯化合物15a(1.8g，5.8mmoL)、4M HCl的1,4-二氧杂环己烷(12mL)和1,4-二氧杂环己烷(12mL)组成的溶液在室温下搅拌16小时。将悬浮液过滤，并且用乙酸乙酯(10mL×2)洗涤残余物并在减压下干燥，得到标题化合物(1.00g，粗品)，将其用于下一步骤而不经纯化。
C.1-(嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物15c
Figure BDA0002943752380001122
将由2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(656mg，2.73mmol)、5-肼基嘧啶二盐酸盐化合物15b(500mg，2.73mmol)、三乙胺(553mg，5.46mmol)和乙醇(5mL)组成的溶液在80℃下搅拌16小时，然后冷却至室温并在减压下浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至70:30)纯化，得到标题化合物(130mg，17％)。LCMS(ESI)m/z M+1：286.9。
D.N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物15
Figure BDA0002943752380001123
将由5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺INT2(75.2mg，0.384mmol)和THF(0.5mL)组成的溶液在0℃下加入到1M叔丁醇钾的THF溶液(1.15mL，1.15mmol)中，然后加入由1-(嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物15c(110mg，0.384mmol)和THF(0.5mL)组成的溶液。将所得的混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC(32％至42％(v/v)CH3CN和含有0.05％NH3的H2O)纯化并冻干至干，得到标题化合物(82.10mg，48％)。LCMS(ESI)m/z M+1：435.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),9.21(s,2H),8.84(d,J＝2.0Hz,1H),8.66(d,J＝2.4Hz,1H),8.58(s,1H),8.19(s,2H)。
实施例16
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟 甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物16
Figure BDA0002943752380001131
A.1-(5-甲基吡啶-3-基)肼-1,2-二羧酸二叔丁酯，化合物16a
Figure BDA0002943752380001132
将由(5-甲基吡啶-3-基)硼酸(1.5g，11mmol)、二氮烯-1,2-二羧酸二叔丁酯(2.5g，11mmol)、乙酸铜(ll)(66mg，0.36mmol)和MeOH(10mL)组成的混合物加入到5～10mL微波管中并在60℃下搅拌1小时。将有机层在减压下浓缩至干，得到残余物，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取该残余物。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩至干，得到粗产物，将该粗产物通过快速柱色谱法法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到标题化合物(2.4g，34％)，为白色固体。LC-MS(ESI)m/z M+1:323.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(br.s.,1H),8.22(s,1H),7.72-7.53(m,1H),6.99-6.87(m,1H),2.33(s,3H),1.50(s,18H)。
B.3-肼基-5-甲基吡啶二盐酸盐，化合物16b
Figure BDA0002943752380001141
将HCl的1,4-二氧杂环已烷溶液(15mL，4M)加入到由1-(5-甲基吡啶-3-基)肼-1,2-二羧酸二叔丁酯化合物16a(2.4g，7.4mmol)和1,4-二氧杂环已烷(15mL)组成的溶液中，并且将所得的混合物在室温下搅拌16h。将所得的混合物在减压下浓缩至干，得到化合物(1.5g，粗品)，将该化合物用于下一步骤而不经进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.65(br.s.,1H),8.38-8.30(m,2H),7.94(s,1H),2.41(s,3H)。
C.1-(5-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物16c
Figure BDA0002943752380001142
将由2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(2.1g，8.6mmol)、3-肼基-5-甲基吡啶二盐酸盐化合物16b(1.4g，7.1mmol)、三乙胺(2.0mL，14mmol)和乙醇(20mL)组成的溶液在80℃下搅拌16小时，然后冷却至室温。将所得溶液在减压下浓缩至干，得到粗产物，将该粗产物加入到水(10mL)中并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩至干，得到粗产物，将该粗产物通过快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到标题化合物(900mg，42％)，为浅黄色固体。LC-MS(ESI)m/z M+1：300.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.59(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(s,1H),7.93(s,1H),4.33(q,J＝7.2Hz,2H),2.42(s,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
D.N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物16
Figure BDA0002943752380001151
将由5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺INT2(245mg，1.25mmol)和THF(1mL)组成的溶液以及由1-(5-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物16c(250mg，0.835mmol)和THF(1mL)组成的溶液在0℃下加入到由叔丁醇钾(2.51mL，2.51mmol，在THF中为1M)组成的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌16小时。将所得混合物用水(5mL)处理并用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干，得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC(30％至60％(v/v)CH3CN和含有0.05％NH3的H2O)纯化并冻干至干，得到标题化合物(203.90mg，54％)，为棕色固体。LC-MS(ESI)m/z M+1：448.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.67(d,J＝1.2Hz,1H),8.65(d,J＝2.4Hz,1H),8.61(d,J＝2.4Hz,1H),8.49(s,1H),8.18(s,2H),7.93(s,1H),2.43(s,3H)。
实施例17
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氰基吡啶-3-基)-5-(三氟 甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物17
Figure BDA0002943752380001152
A.1-(5-氰基吡啶-3-基)肼-1,2-二羧酸二叔丁酯，化合物17a
Figure BDA0002943752380001161
将由(5-氰基吡啶-3-基)硼酸(2.00g，13.5mmol)、二氮烯-1,2-二羧酸二叔丁酯(3.11g，13.5mmol)、乙酸铜(II)(245mg，1.35mmol)和甲醇(10mL)组成的混合物在60℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。将所得混合物在减压下浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至70:30)纯化，得到标题化合物(1.6g，35％)。LCMS(ESI)m/z M+1：335.0。
B.5-肼基烟腈二盐酸盐，化合物17b
Figure BDA0002943752380001162
将由1-(5-氰基吡啶-3-基)肼-1,2-二羧酸二叔丁酯化合物17a(1.6g，4.79mmoL)、4M HCl的1,4-二氧杂环己烷溶液(12mL)和1,4-二氧杂环己烷(10mL)组成的溶液在室温下搅拌16小时。将悬浮液过滤，并在减压下干燥残余物，得到粗产物(1.00g，粗品)，将其用于下一步骤而不经纯化。LCMS(ESI)m/z M+1：135.1。
C.1-(5-氰基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物
Figure BDA0002943752380001163
将由2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(580mg，2.42mmol)、5-肼基烟腈二盐酸盐化合物17b(500mg，2.42mmol)、三乙胺(489mg，4.83mmol)和乙醇(10mL)组成的溶液在80℃下搅拌16小时，然后冷却至室温。将所得混合物在减压下浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至70:30)纯化，得到标题化合物(420mg，56％)。LCMS(ESI)m/z M+1：310.9。
D.N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氰基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物17
Figure BDA0002943752380001171
在N2气氛下，将2M AlMe3的甲苯溶液(0.363mL，0.725mmol)加入到由5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺INT2(94.6mg，0.484mmol)、1-(5-氰基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物17c(150mg，0.484mmol)和甲苯(5mL)组成的溶液中。将所得混合物回流16小时，然后冷却至室温。将所得混合物用水(10mL)猝灭，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，经无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，将该粗产物通过制备型HPLC(35％至65％(v/v)CH3CN和含有0.05％NH3的H2O)纯化，然后冻干至干，得到标题化合物(108.10mg，48％)。LCMS(ESI)m/z M+1：459.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.30(d,J＝2.0Hz,1H),9.17(d,J＝2.4Hz,1H),8.86-8.81(m,2H),8.66(d,J＝2.4Hz,1H),8.57(s,1H),8.19(s,2H)。
实施例18
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物18
Figure BDA0002943752380001181
向4mL小瓶中装入4-氟苯基肼盐酸盐(52mg，0.32mmol)、THF和1M叔丁醇钾的THF溶液(0.35mL，0.354mmol)，并且在室温下搅拌约5分钟。然后用2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(0.06mL，0.309mmol)和无水硫酸钙(234mg，1.719mmol)处理反应体系，并且在70℃下搅拌10分钟。然后将反应体系冷却至室温，用1M叔丁醇钾的THF溶液(0.48mL，0.485mmol)和5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺INT2(65.1mg，0.332mmol)处理，然后在室温下搅拌40分钟。然后用5M NH4Cl和EtOAc(各1mL)分配反应体系，并将琥珀色有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残余物在12g Silicycle HP柱(10％-100％EtOAc，25个柱体积)上进行快速色谱分离，得到化合物18(32.2mg，22％来自芳基肼HCl)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(d,J＝2.02Hz,1H),8.50(d,J＝2.02Hz,1H),8.09(s,1H),7.93-7.97(m,3H),7.44-7.50(m,2H),7.21-7.26(m,2H)；MS m/e 452.3(M+H)。
实施例19
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物19
Figure BDA0002943752380001182
向4mL小瓶中装入4-氰基苯基肼盐酸盐(52.5mg，0.31mmol)、THF(0.62mL，0.5M，0.31mmol)和1M叔丁醇钾的THF溶液(0.34mL，0.343mmol)，并且在室温下搅拌10分钟。然后用2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(0.06mL，1.235g/mL，0.309mmol)处理反应体系并搅拌20分钟。然后用无水硫酸钙(白色干燥剂，8目)(204mg，1.498mmol)处理反应体系，并将混合物在室温下搅拌10分钟，然后用5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺INT2(60.7mg，0.309mmol)和1M叔丁醇钾的THF溶液(0.46mL，0.464mmol)处理，并将所得的深色溶液在空气中搅拌30分钟。然后用5M NH4Cl和EtOAc(各1mL)分配反应体系，并将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到133mg澄清的深琥珀色油状物。将其在12gSilicycle HP柱(10％-100％EtOAc/庚烷，25个柱体积)上进行快速色谱分离，得到化合物19，为灰白色泡沫(41.4mg，29％来自芳基肼HCl)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝2.53Hz,1H),8.50(d,J＝2.53Hz,1H),8.14(s,1H),7.86-7.96(m,5H),7.65(d,J＝8.59Hz,2H)；MS m/e 459.1(M+H)。
实施例20
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物20
Figure BDA0002943752380001191
如针对实施例19所述那样制备，但使用3-氟苯基肼盐酸盐(51.4mg，0.316mmol)代替4-氰基苯基肼盐酸盐以提供呈白色泡沫的化合物20(44.8mg，31％芳基肼HCl)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝2.53Hz,1H),8.51(d,J＝2.53Hz,1H),8.10(s,1H),7.96(s,2H),7.90(s,1H),7.54(dt,J＝6.06,8.08Hz,1H),7.28-7.33(m,2H),7.23-7.26(m,1H)；MSm/e452.1(M+H)。
实施例21
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-氰基苯基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物21
Figure BDA0002943752380001201
如针对实施例19所述那样制备，但使用3-氰基苯基肼盐酸盐(72.3mg，0.426mmol)代替4-氰基苯基肼盐酸盐。用制备型HPLC(10％-90％CH3CN梯度，始终含有0.1％TFA)进一步纯化，然后冻干，中和至pH为8.5，用DCM萃取，并将干燥的有机层浓缩，得到化合物21，为白色固体(15.8mg，11％来自芳基肼HCl)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝2.53Hz,1H),8.51(d,J＝2.53Hz,1H),8.13(s,1H),7.95(s,2H),7.84-7.90(m,2H),7.82(s,1H),7.68-7.78(m,2H)；MS m/e 459.1(M+H)。
实施例22
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟 甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物22
Figure BDA0002943752380001202
A.2-肼基-4-甲基吡啶，化合物22a
Figure BDA0002943752380001203
向配有搅拌棒的2-5mL容量Biotage微波小瓶中装入2-氟-4-甲基吡啶(201.3mg，1.81mmol)和肼(0.57mL，18.2mmol)。将所得的澄清无色溶液用氩气4×排空/吹扫，并在150℃下搅拌10分钟，然后在氩气流下于150℃下浓缩，得到灰白色略微半透明的溶液。将其冷却至室温，用甲苯(2mL)和水(0.1mL)分配，将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到标题化合物，为米色固体(162mg，73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝6.06Hz,1H),6.52(m,2H),5.72(br s,1H),3.80(br s,2H),2.27(s,3H)。
B.N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物22
Figure BDA0002943752380001211
向4mL小瓶中装入2-肼基-4-甲基吡啶化合物22a(33.6mg，0.273mmol)、THF(0.39mL)和2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1的THF溶液(0.55mL，0.5M，0.275mmol)，并且将反应体系在室温下搅拌10分钟，然后在70℃下搅拌90分钟。然后向反应体系中添加硫酸钙(白色干燥剂，8目)(196mg，1.44mmol)，并且在70℃下搅拌10分钟。然后将反应体系冷却至室温，用5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺INT2(53.6mg，0.273mmol)和叔丁醇钾(0.41mL，0.41mmol，在THF中为1M)处理，并将所得的深色反应体系在室温下搅拌30分钟。然后用5M NH4Cl和EtOAc(各1mL)分配反应体系，并将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将112mg残余物通过快速柱色谱法在12g Silicycle HP柱(10％-100％EtOAc的庚烷溶液，25个柱体积)上纯化，得到被3mol％5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺污染的标题化合物INT2(39.9mg，33％)。将其与类似被污染的8mg先前批次合并(共48mg)，并且如前所述通过快速柱色谱法再次纯化，得到标题化合物(39.2mg，32％)，为灰白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),8.67(d,J＝2.53Hz,1H),8.44(s,1H),8.39(d,J＝5.30Hz,1H),8.00(s,1H),7.92(s,2H),7.47(s,1H),7.24-7.26(m,1H),2.47(s,3H)；MS m/e 449.1(M+H)。
实施例23
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟 甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物23
Figure BDA0002943752380001221
A.2-肼基-5-甲基吡啶，化合物23a
Figure BDA0002943752380001222
如针对2-肼基-4-甲基吡啶化合物22a所述那样制备，但使用2-氟-5-甲基吡啶(206.1mg，1.855mmol)代替2-氟-4-甲基吡啶。
B.N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物23
Figure BDA0002943752380001223
如针对N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺化合物22所述那样制备，但使用2-肼基-5-甲基吡啶化合物23a(45mg，0.365mmol)代替2-肼基-4-甲基吡啶化合物22a，得到被2.5mol％5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺INT2污染的标题化合物。通过快速色谱法在两个12g Silicycle柱(25％-75％丙酮的庚烷溶液，25个柱体积，和1:1等度丙酮/庚烷)上进一步纯化，得到标题化合物，为白色固体(46.9mg，29％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝2.02Hz,1H),8.50(d,J＝2.53Hz,1H),8.41(d,J＝1.52Hz,1H),8.09(s,1H),7.96(s,2H),7.84(s,1H),7.76(dd,J＝1.52,8.08Hz,1H),7.59(d,J＝8.08Hz,1H),2.47(s,3H)；MS m/e 449.3(M+H)。
实施例24
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟 甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物24
Figure BDA0002943752380001231
A.2-肼基-6-甲基吡啶，化合物24a
Figure BDA0002943752380001232
如针对2-肼基-4-甲基吡啶化合物22a所述那样制备，但使用2-氟-6-甲基吡啶(201.1mg，1.81mmol)代替2-氟-4-甲基吡啶。
B.N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物24b
Figure BDA0002943752380001233
如针对N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺化合物22所述那样制备，但使用2-肼基-6-甲基吡啶化合物24a(47.1mg，0.382mmol)代替2-肼基-4-甲基吡啶化合物22a，得到被少量5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺INT2污染的标题化合物。通过快速色谱法在两个12g Silicycle柱(25％-75％丙酮的庚烷溶液，25个柱体积，和1:1等度丙酮/庚烷)上进一步纯化，得到标题化合物，为白色固体(35.7mg，21％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(d,J＝2.02Hz,1H),8.49(d,J＝2.02Hz,1H),8.08(s,1H),7.95(s,2H),7.77-7.93(m,2H),7.51(d,J＝7.82Hz,1H),7.29-7.36(m,1H),2.62(s,3H)；MS m/e 449.3(M+H)。
实施例25
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1-(吡啶-4-基)- 1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物25
Figure BDA0002943752380001241
向8mL小瓶中装入5-(二氟甲基)-1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸(烯胺，目录号EN300-185785)(55mg，0.23mmol)、5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺INT2(59.1mg，0.302mmol)、CH2Cl2(3mL)和吡啶(0.11mL，1.37mmol)，并在室温下通过注射器在15秒内滴加三氯氧磷(0.063mL，0.69mmol)，用三氯氧磷处理所得混合物。将反应体系在室温下搅拌过夜(14小时)，并且将所得的均匀黄色溶液分批用5M K2CO3猝灭(总共约1mL；最终pH>8)。将水层用DCM(1×3mL)萃取，并将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到约120mg油状物。将其通过快速色谱法在12g Silicycle HP柱(纯EtOAc；10个柱体积)上纯化，得到标题化合物，为白色固体(45.9mg，48％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81-8.85(m,2H),8.71(d,J＝2.53Hz,1H),8.55(d,J＝2.53Hz,1H),8.17(s,1H),8.02-8.13(m,1H),7.96(s,2H),7.45-7.75(m,3H)；MS m/e 417.1(M+H)。
实施例26
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-氟-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺
Figure BDA0002943752380001242
基本上如针对N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺化合物25所述那样制备，但使用5-氟-1-苯基吡唑-4-羧酸(烯胺，目录号EN300-211840)(101.7mg，0.493mmol)代替5-(二氟甲基)-1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-羧酸。通过快速色谱法(30％-80％EtOAc的庚烷溶液，15个柱体积)纯化，得到标题化合物，为白色固体(39.8mg，21％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(d,J＝2.53Hz,1H),8.51(d,J＝2.02Hz,1H),8.09(d,J＝3.03Hz,1H),7.86-7.98(m,3H),7.63-7.70(m,2H),7.51-7.59(m,2H),7.44-7.49(m,1H)；MS m/e 384.1(M+H)。
实施例27
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(对甲苯基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物27
Figure BDA0002943752380001251
向4mL小瓶中装入4-甲苯基肼盐酸盐(51.9mg，0.327mmol)、THF(0.65mL)、叔丁醇钾(0.33mL，0.33mmol，在THF中为1M)，并且将所得的浆液在室温下搅拌10分钟。然后用2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1的THF溶液(0.66mL，0.5M，0.33mmol)处理反应体系，并且将混合物在室温下搅拌10分钟并在70℃下搅拌10分钟。然后将浆液冷却至室温，用硫酸钙(白色干燥剂，8目)(185mg，1.359mmol)处理，并在70℃下搅拌10分钟。然后将反应体系冷却至室温，用5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺INT2(64.7mg，0.329mmol)处理并搅拌一分钟，然后在室温下用叔丁醇钾(0.49mL，0.495mmol，在THF中为1M)一次性处理，并将所得的深色反应体系搅拌1.5小时。然后用5M NH4Cl和EtOAc(各1mL)分配反应体系，并将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并将滤液浓缩。将该残余物通过快速色谱法在12g Silicycle Hp柱(30％-100％EtOAc的庚烷溶液，15个柱体积)上纯化，得到标题化合物，为白色固体(27.9mg，19％，来自芳基肼盐酸盐)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝2.53Hz,1H),8.50(d,J＝2.53Hz,1H),8.07(s,1H),7.96(s,2H),7.85-7.91(m,1H),7.34(s,4H),2.47(s,3H)；MS m/e 448.1(M+H)。
实施例28
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(间甲苯基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物28
Figure BDA0002943752380001261
基本上如针对N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(对甲苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺化合物27所述那样制备，但使用3-甲基苯基肼盐酸盐(51.6mg，0.325mmol)代替4-甲苯基肼盐酸盐，通过快速色谱法(30％-90％EtOAc的庚烷溶液)纯化后，得到标题化合物，为灰白色粉末(57.7mg，40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.76(d,J＝2.53Hz,1H),8.48(d,J＝2.53Hz,1H),8.03-8.11(m,2H),7.94(s,2H),7.34-7.44(m,2H),7.23-7.26(m,2H),2.45(s,3H)；MS m/e 448.0(M+H)。
实施例29
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物29
Figure BDA0002943752380001262
基本上如针对N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(对甲苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺化合物27所述那样制备，但使用2-甲基苯基肼盐酸盐(51.6mg，0.325mmol)代替4-甲苯基肼盐酸盐，通过快速色谱法(40％-90％EtOAc的庚烷溶液)纯化后，得到标题化合物，为橙色粉末(46.1mg，32％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(d,J＝2.02Hz,1H),8.51(d,J＝2.53Hz,1H),8.14(s,1H),7.92-7.97(m,3H),7.45-7.53(m,1H),7.28-7.40(m,3H),2.09(s,3H)；MS m/e 448.0(M+H)。
实施例30
1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物30
Figure BDA0002943752380001271
A.1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物30a
Figure BDA0002943752380001272
将(5-溴-3-氯-吡啶-2-基)-肼盐酸盐(1.0g，3.862mmol)、2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(0.928g，3.862mmol)和三乙胺(1.07mL，7.724mmol)在乙醇(15mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱法(EA在庚烷中的梯度为0至60％)纯化，得到标题化合物，为白色固体(802mg，51％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31(t,J＝7.1Hz,3H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),8.41(s,1H),8.61(d,J＝2.3Hz,1H),8.72(d,J＝2.3Hz,1H)。MS m/z 398(MH+)。
B.1-(5-溴-3-氯-吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物30b
Figure BDA0002943752380001281
将氢氧化锂(168mg，4.014mmol)加入到1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物30A(800mg，2.007mmol)在THF(8mL)和水(2mL)中的溶液中。使反应在室温下持续18小时，然后用2N HCl使pH达到2-3。将该混合物浓缩干燥。将残余物通过采用DCM/MeOH(9/1，v/v)混合物的硅胶短柱过滤。除去溶剂，得到胶状羧酸(790mg，105％)。MS m/z 370(MH+)。
C.1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物30
Figure BDA0002943752380001282
将1-(5-溴-3-氯-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸化合物30b(790mg，2.232mmol)溶于DCM(15mL)中。加入DMF(1滴)，然后加入草酰氯(0.366mL，4.264mmol)。将混合物回流1h，然后浓缩干燥成粗酰氯。将其溶于DCM(20mL)中，并加入5-氨基-2-[1,2,3]三唑-2-基-烟腈INT3(595mg，3.197mmol)，紧接着加入三乙胺(0.891mL，6.394mmol)。加入THF(10-15mL)以增加溶解度，并且使反应在室温下持续过夜，最后用水(10mL)淬灭。搅拌15分钟后，加入1M Na2CO3(25mL)，并且用DCM(2×50mL)萃取有机物。将合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤，并将滤液浓缩成固体。将粗产物悬浮于混合物DCM/MeOH(20mL，9/1，v/v)中，通过过滤除去大部分未反应的5-氨基-2-[1,2,3]三唑-2-基-烟腈。将滤液浓缩，并将残余物通过硅胶色谱法(EA在庚烷中的梯度为15％至75％)纯化，得到标题化合物，为灰白色固体(257mg，22％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,2H),8.55(s,1H),8.63(d,J＝2.3Hz,1H),8.74(d,J＝2.3Hz,1H),8.86(d,J＝2.4Hz,1H),9.07(d,J＝2.5Hz,1H),11.30(s,1H)。MS m/z 539(MH+)。
实施例31
1-(3-氯-5-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)- 5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物31
Figure BDA0002943752380001291
将1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物30(150mg，0.278mmol)溶于DMF(3mL)中，并将所得溶液用氮气鼓泡大约15分钟。加入氰化铜(50mg，0.557mmol)和碘化铜(5mg，0.028mmol)，并且用螺帽将反应容器紧闭。然后将混合物在140℃下加热1.5小时，然后让其冷却至室温。将反应混合物用EA(50mL)稀释，用10％NH4OH(2×30mL)、盐水(20mL)洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤并浓缩成粗残余物。经硅胶色谱法分离(MeOH在DCM中的梯度为0至3％)，得到质量不够高的产物。通过制备型LC(ACN/MeOH(1/1，v/v)在25mM乙酸铵水溶液中的梯度为28％至64％)纯化，然后萃取，得到纯产物，为粘性固体。在乙醚中研磨得到粉末(32mg，23％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,2H),8.72(s,1H),8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.92(d,J＝2.4Hz,1H),9.05(d,J＝2.1Hz,1H),9.16(d,J＝2.4Hz,1H)。MS m/z 485(MH+)。
实施例32
1-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3- 基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物32
Figure BDA0002943752380001301
A.3-氯-4-氟-2-甲氧基-吡啶化合物32a
Figure BDA0002943752380001302
将3-氯-2-甲氧基-吡啶-4-基胺(1.95g，12.296mmol)溶于吡啶氟化氢(15mL)中并在-10℃下冷却。在30分钟内分批加入亚硝酸钠(1.273g，18.444mmol)。使混合物达到室温并最终在60℃下加热1小时。将混合物倒到碎冰(约50g)上。将混合物用1M Na2CO3中和，并且用EA(200mL)萃取有机物。将有机层进一步用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩成粗3-氯-4-氟-2-甲氧基-吡啶，为褐色油状物(2.14g，75％)。
B.(3-氯-2-甲氧基-吡啶-4-基)-肼化合物32b
Figure BDA0002943752380001311
将肼一水合物(2.1mL，27.816mmol)加入到3-氯-4-氟-2-甲氧基-吡啶化合物32a(2.14g，9.272mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中并在80℃下搅拌过夜。然后使混合物冷却至室温并浓缩成黑色油状物。加入水(20mL)和1M Na2CO3(10mL)。用DCM(2×40mL)萃取有机物。将合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤，并将滤液浓缩。经硅胶色谱法分离(MeOH在DCM中的梯度为0至5％)，得到所需的肼，为红色固体(762mg，33％)。MS m/z 174(MH+)。
C.1-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物32c
Figure BDA0002943752380001312
将(3-氯-2-甲氧基-吡啶-4-基)-肼化合物32b(0.769g，4.43mmol)、2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(1.064g，4.43mmol)和三乙胺(1.23mL，8.859mmol)在乙醇(15mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱法(EA在庚烷中的梯度为0至60％)纯化，得到标题化合物，为白色固体(349mg，21％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31(t,J＝7.1Hz,3H),4.04(s,3H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),7.49(d,J＝5.3Hz,1H),8.40(d,J＝5.3Hz,1H),8.46(s,1H)。MS m/z 350(MH+)。
C.1-(3-氯-2-甲氧基-吡啶-4-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸，化合物32d
Figure BDA0002943752380001321
将氢氧化锂(78mg，1.87mmol)加入到1-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物32c(327mg，0.935mmol)在THF(4mL)和水(1mL)中的溶液中。使反应在室温下持续18小时，然后用2N HCl使pH达到2-3。将该混合物浓缩干燥。将残余物通过采用DCM/MeOH(9/1，v/v)混合物的硅胶短柱过滤。除去溶剂，得到羧酸，为白色结晶固体(296mg，93％)。MS m/z 322(MH+)。
E.1-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物32
Figure BDA0002943752380001322
在室温下将草酰氯(0.158mL，1.841mmol)加入到1-(3-氯-2-甲氧基-吡啶-4-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸化合物32d(296mg，0.92mmol)在DCM(10mL)和DMF(1滴)中的溶液中。然后将所得溶液回流45分钟，然后浓缩干燥。将粗酰氯溶于DCM(10mL)和THF(10mL)中，并加入5-氨基-2-[1,2,3]三唑-2-基-烟腈INT3(256mg，1.376mmol)，紧接着加入三乙胺(0.384mL，2.752mmol)。使反应在室温下持续过夜，最后用水(10mL)猝灭。搅拌15分钟后，加入1M Na2CO3(25mL)，并且用DCM(2×50mL)萃取有机物。将合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤，并浓缩成粗固体。经硅胶色谱法分离(MeOH在DCM中的梯度为0至5％)，得到被污染的标题化合物。通过制备型LC(ACN/MeOH(1/1，v/v)在25mM碳酸氢铵水溶液中的梯度为30％至73％)纯化，然后萃取，得到纯产物，为粘性固体。在乙醚中研磨得到粉末(135mg，29％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.06(s,3H),7.50(d,J＝5.3Hz,1H),8.31(s,2H),8.42(d,J＝5.3Hz,1H),8.60(s,1H),8.86(d,J＝2.5Hz,1H),9.07(d,J＝2.5Hz,1H),11.28(s,1H)。MS m/z 490(MH+)。
实施例33
1-(3-氰基-2-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3- 基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物33
Figure BDA0002943752380001331
A.3-溴-4-氟-2-甲基-吡啶化合物33a
Figure BDA0002943752380001332
将3-溴-2-甲基-吡啶-4-基胺(1.98g，10.586mmol)溶于吡啶氟化氢(15mL)中并在-10℃下冷却。在30分钟内分批加入亚硝酸钠(1.096g，15.879mmol)。使混合物达到室温并最终在60℃下加热1小时。将混合物倒到碎冰(约50g)上。将混合物用1M Na2CO3中和，并且用EA(200mL)萃取有机物。将有机层进一步用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将滤液浓缩成粗3-溴-4-氟-2-甲基-吡啶，为褐色油状物化合物33a(1.48g，72％)。
B.(3-溴-2-甲基-吡啶-4-基)-肼化合物33b
Figure BDA0002943752380001341
将肼一水合物(1.76mL，23.367mmol)加入到3-溴-4-氟-2-甲基-吡啶化合物33a(1.48g，7.789mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中并在80℃下搅拌过夜。然后使混合物冷却至室温，并且部分浓缩，直至所需的产物结晶。加入水并将悬浮液搅拌30分钟。将沉淀过滤并用水洗涤。风干得到纯肼(737mg，46％)。用DCM(2×40mL)萃取滤液。将合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶色谱法分离(MeOH在DCM中的梯度为0至5％)，得到第二部分的所需的肼，为灰白色固体(347mg，18％)。MS m/z 202(MH+)。
C.1-(3-溴-2-甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物33c
Figure BDA0002943752380001342
将(3-溴-2-甲基-吡啶-4-基)-肼化合物33b(1.084g，5.365mmol)、2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(1.289g，5.365mmol)和三乙胺(1.49mL，10.73mmol)在乙醇(15mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱法(EA在庚烷中的梯度为0至60％)纯化，得到标题化合物，为油状物(637mg，31％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31(t,J＝7.1Hz,3H),2.72(s,3H),4.33(q,J＝7.1Hz,2H),7.72(d,J＝5.1Hz,1H),8.45(s,1H),8.69(d,J＝5.1Hz,1H)。MS m/z 378(MH+)。
D.1-(3-溴-2-甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物33d
Figure BDA0002943752380001351
将氢氧化锂(78mg，1.87mmol)加入到1-(3-溴-2-甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物33c(310mg，0.820mmol)在THF(4mL)和水(1mL)中的溶液中。使反应在室温下持续18小时，然后用2N HCl使pH达到2-3。将该混合物浓缩干燥。将残余物通过采用DCM/MeOH(9/1，v/v)混合物的硅胶短柱过滤。除去溶剂，得到羧酸，为无定形固体(262mg，90％)。MS m/z 349(MH+)。
E.1-(3-溴-5-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺化合物33e
Figure BDA0002943752380001352
在室温下将草酰氯(0.158mL，1.841mmol)加入到1-(3-溴-2-甲基-吡啶-4-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸化合物33d(262mg，0.748mmol)在DCM(10mL)和DMF(1滴)中的溶液中。然后将所得溶液回流45分钟，然后浓缩干燥。将粗酰氯溶于DCM(20mL)和THF(20mL)中，并加入5-氨基-2-[1,2,3]三唑-2-基-烟腈(208mg，1.119mmol)，紧接着加入三乙胺(0.312mL，2.239mmol)。使反应在室温下持续过夜，最后用水(10mL)猝灭。搅拌15分钟后，加入1M Na2CO3(25mL)，并且用DCM(2×50mL)萃取有机物。将合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤，并浓缩成粗固体。经硅胶色谱法分离(EA在庚烷中的梯度为15％至75％)，得到标题化合物，为粘性固体(114mg，27％)。MS m/z 518(MH+)。
F.1-(3-氰基-2-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物33
Figure BDA0002943752380001361
将1-(3-溴-2-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物33e(114mg，0.220mmol)溶于DMF(2mL)中，并将所得溶液用氮气鼓泡大约15分钟。加入氰化铜(39mg，0.440mmol)和碘化铜(5mg，0.028mmol)，并且用螺帽将反应容器紧闭。然后将混合物在140℃下加热45分钟，然后让其冷却至室温。将反应混合物用EA(50mL)稀释，用10％NH4OH(2×30mL)、盐水(20mL)洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤并浓缩成粗残余物。经硅胶色谱法分离(MeOH在DCM中的梯度为0至3％)，得到粘性固体产物。从ACN(3mL)中重结晶，得到白色固体(43mg，38％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.84(s,3H),7.88(d,J＝5.4Hz,1H),8.31(s,2H),8.65(s,1H),8.86(d,J＝2.4Hz,1H),9.04(d,J＝5.3Hz,1H),9.07(d,J＝2.4Hz,1H),11.38(s,1H)。MS m/z 465(MH+)。
实施例34
1-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物34
Figure BDA0002943752380001371
A.3-溴-2,5-二氟-吡啶，化合物34a
Figure BDA0002943752380001372
将3-溴-5-氟-吡啶-2-基胺(2.17g，11.361mmol)溶于吡啶氟化氢(15mL)中并在-10℃下冷却。在30分钟内分批加入亚硝酸钠(1.176g，17.042mmol)。使混合物达到室温并最终在60℃下加热1小时。将混合物倒到碎冰(约50g)上。将混合物用1M Na2CO3中和，并且用EA(2×100mL)萃取有机物。将有机层进一步用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩成粗3-溴-2,5-二氟-吡啶，为褐色油状物(1.48g，66％)。
B.(3-溴-5-氟-吡啶-2-基)-肼化合物34b
Figure BDA0002943752380001373
将肼一水合物(1.95mL，25.518mmol)加入到3-溴-2,5-二氟-吡啶化合物34a(1.65g，8.506mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中并在80℃下搅拌过夜。然后使混合物冷却至室温，并且部分浓缩，直至所需的产物结晶。加入水并将悬浮液搅拌30分钟。将沉淀过滤并用水洗涤。风干得到纯肼(1.36g，72％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.18(s,2H),7.36(s,1H),7.93(dd,J＝7.8,2.5Hz,1H),8.14(d,J＝2.6Hz,1H)。MS m/z 206(MH+)。
C.1-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物34c
Figure BDA0002943752380001381
将(3-溴-5-氟-吡啶-2-基)-肼化合物34b(1.36g，6.601mmol)、2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(1.586g，6.601mmol)和三乙胺(1.83mL，13.203mmol)在乙醇(15mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱法(EA在庚烷中的梯度为0至60％)纯化，得到标题化合物，为油状物(1.86mg，73％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31(t,J＝7.1Hz,3H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),8.46(s,1H),8.67(dd,J＝7.7,2.6Hz,1H),8.75(d,J＝2.7Hz,1H)。MS m/z 382(MH+)。
D.1-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物34d
Figure BDA0002943752380001382
将氢氧化锂(180mg，4.287mmol)加入到1-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物34c(819mg，2.143mmol)在THF(8mL)和水(2mL)中的溶液中。使反应在室温下持续18小时，然后用2N HCl使pH达到2-3。将该混合物浓缩干燥。将残余物通过采用DCM/MeOH(9/1，v/v)混合物的硅胶短柱过滤。除去溶剂，得到羧酸，为无定形固体(750mg，98％)。MS m/z 354(MH+)。
E.1-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物34
Figure BDA0002943752380001391
在室温下将草酰氯(0.364mL，4.237mmol)加入到1-(3-溴-5-氟-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸化合物34d(750mg，2.118mmol)在DCM(15mL)和DMF(1滴)中的溶液中。然后将所得溶液回流45分钟，然后浓缩干燥。将粗酰氯溶于DCM(10mL)和THF(30mL)中，并加入5-氨基-2-[1,2,3]三唑-2-基-烟腈INT3(591mg，3.177mmol)，紧接着加入三乙胺(0.886mL，6.354mmol)。使反应在室温下持续过夜，最后用水(10mL)猝灭。搅拌15分钟后，加入1M Na2CO3(25mL)，并且用DCM(2×50mL)萃取有机物。将合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤，并浓缩成粗固体。经硅胶色谱法分离(MeOH在DCM中的梯度为0至5％)，得到粘性固体化合物。经硅胶色谱法分离(EA在庚烷中的梯度为15％至100％)后，获得纯标题化合物，为白色结晶固体(252mg，23％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.31(s,2H),8.59(s,1H),8.70(dd,J＝7.6,2.6Hz,1H),8.78(d,J＝2.6Hz,1H),8.86(d,J＝2.5Hz,1H),9.07(d,J＝2.5Hz,1H),11.31(s,1H).MS m/z 522(MH+)。
实施例35
1-(3-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)- 5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物35
Figure BDA0002943752380001401
将1-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物34(198mg，0.379mmol)溶于DMF(5mL)中，并将所得溶液用氮气鼓泡大约15分钟。加入氰化铜(68mg，0.758mmol)和碘化铜(7mg，0.038mmol)，并且用螺帽将反应容器紧闭。然后将混合物在140℃下加热90分钟，然后让其冷却至室温。将反应混合物用EA(50mL)稀释，用10％NH4OH(2×30mL)、盐水(20mL)洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤并浓缩成粗残余物。经硅胶色谱法分离(EA在庚烷中的梯度为15％至75％)，得到产物，为白色固体(138mg，77％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,2H),8.61(s,1H),8.85(d,J＝2.5Hz,1H),8.92(dd,J＝7.9,2.9Hz,1H),9.02–9.10(m,2H),11.43(s,1H)。MS m/z 369(MH+)。
实施例36
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3,4-二氯吡啶-2-基)-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物36
Figure BDA0002943752380001402
A.3,4-二氯-2-氟-吡啶，化合物36a
Figure BDA0002943752380001411
将3-氯-2-氟-吡啶-4-基胺盐酸盐(2.25g，12.296mmol)溶于吡啶氟化氢(15mL)中并在-10℃下冷却。在30分钟内分批加入亚硝酸钠(1.273g，18.444mmol)。使混合物达到室温，最后在60℃下加热1小时。将混合物倒到碎冰(约50g)上。将混合物用1M Na2CO3中和，并且用EA(200mL)萃取有机物。将有机层进一步用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩成粗3,4-二氯-2-氟-吡啶，为棕色固体(1.09g，50％)。MS m/z 165(MH+)。
B.(3,4-二氯-吡啶-2-基)-肼，化合物36b
Figure BDA0002943752380001412
将肼一水合物(1.48mL，19.701mmol)加入到3,4-二氯-2-氟-吡啶化合物36a(1.09g，6.567mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中并在60℃下搅拌过夜。然后使混合物冷却至室温，并且部分浓缩，直至所需的产物结晶。加入水并将悬浮液搅拌30分钟。将沉淀物过滤并用水洗涤，得到粗肼(487mg，50％)。MS m/z 178(MH+)。
C.1-(3,4-二氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物36c
Figure BDA0002943752380001413
将(3,4-二氯-吡啶-2-基)-肼化合物36b(487mg，2.736mmol)、2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(657mg，2.736mmol)和三乙胺(0.763mL，5.471mmol)在乙醇(15mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱法(EA在庚烷中的梯度为0至25％)纯化，得到标题化合物，为澄清油状物(646mg，66％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ1.39(t,J＝7.1Hz,3H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),7.63(d,J＝5.2Hz,1H),8.22(s,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H)。MS m/z 354(MH+)。
D.1-(3,4-二氯-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸，化合物36d
Figure BDA0002943752380001421
将1-(3,4-二氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物36c(643mg，1.79mmol)和氢氧化锂(150mg，3.581mmol)在室温下在THF(6mL)和水(2mL)中搅拌。使反应持续18小时，然后用2N HCl使pH达到2-3。将该混合物浓缩干燥。将残余物通过采用DCM/MeOH(9/1，v/v)混合物的硅胶短柱过滤，得到羧酸，为白色固体(645mg，109％)。MS m/z326(MH+)。
E.N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3,4-二氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物36
Figure BDA0002943752380001431
将1-(3,4-二氯-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸化合物36e(645mg，1.978mmol)在室温下用草酰氯(0.34mL，3.956mmol)在DCM(15mL)和DMF(1滴)中的溶液处理。然后将混合物回流45分钟，然后浓缩干燥。将粗酰氯溶于DCM(10mL)和THF(30mL)中，并加入5-氨基-2-[1,2,3]三唑-2-基-烟腈INT3(552mg，2.967mmol)，紧接着加入三乙胺(0.827mL，5.934mmol)。使反应在室温下持续过夜，最后用水(10mL)猝灭。搅拌15分钟后，加入1M Na2CO3(25mL)，并且用DCM(2×50mL)萃取有机物。将合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤，并将滤液浓缩成粗固体。经硅胶色谱法分离(MeOH在DCM中的梯度为0至3％)，得到粘性固体化合物。制备型LC(ACN/MeOH(1/1，v/v)在25mM碳酸氢铵水溶液中的梯度为30％至73％)纯化之后进行萃取，获得纯标题化合物。在乙醚中研磨得到白色粉末(233mg，24％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.17(d,J＝5.3Hz,1H),8.31(s,2H),8.59–8.73(m,2H),8.88(d,J＝2.4Hz,1H),9.11(d,J＝2.4Hz,1H),11.43(s,1H)。MS m/z 326(MH+)。
实施例37
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-(三 氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物37
Figure BDA0002943752380001441
A.4-肼基-3-甲基苯甲腈，化合物37a
Figure BDA0002943752380001442
将{Pd(肉桂基)Cl}2(85.4mg，0.165mmol)和Mor-DalPhos(152.9mg，0.33mmol)在二氧杂环己烷(5mL)中的混合物用氩气排空4次。在氩气下，将所得的澄清黄色溶液在室温下搅拌10分钟。将4-氯-3-甲基苯甲腈(500mg，3.30mmol)和叔丁醇钠(633.3mg，6.60mmol)加入到混合物中，并将混合物用氩气排空4次。将所得的黄色反应体系在室温下搅拌5分钟，然后通过注射器用一水合肼(337mg，6.60mmol)处理。将反应体系用氩气抽空4次。然后在氩气下将混合物在50℃下搅拌2小时。将混合物过滤并用乙酸乙酯(50mL×3)洗涤。收集滤液并浓缩，得到黄色固体产物，直接用于下一步骤。
B.1-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物37b
Figure BDA0002943752380001443
将4-肼基-3-甲基苯甲腈化合物37a(560mg，3.80mmol)、2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(1.371g，5.71mmol)和三乙胺(1.153g，11.42mmol)在乙醇(10mL)中的溶液在80℃下搅拌10小时。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯，100:1至20:1)，得到标题化合物，为棕色油状物(670mg，51％)。MS m/z 323.9(MH+)。
C.1-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物37c
Figure BDA0002943752380001451
将1-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物37b(670mg，1.93mmol)和氢氧化锂(162mg，3.86mmol)在室温下于THF(10mL)和水(10mL)中搅拌3小时。向混合物中加入5％KHSO4以调节pH 3～4。将水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)加入混合物中。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥并在减压下浓缩，得到棕色固体产物，直接用于下一步骤。收率：610mg，106.9％。
D.N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-
(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物37
Figure BDA0002943752380001452
将1-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物37c(250mg，0.847mmol)在室温下用草酰氯(260mg，1.694mmol)在DCM(15mL)和DMF(1滴)中的溶液处理。然后将混合物搅拌45分钟，然后浓缩干燥。将粗酰氯溶于DCM(10mL)中，并加入5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺INT2(198.8mg，1.016mmol)，紧接着加入吡啶(167mg，2.12mmol)。将反应体系在室温下搅拌3小时，最后用水(50mL)猝灭并用DCM(2×50mL)萃取。将合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤，并浓缩成粗固体。通过HPLC纯化粗固体，得到N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物37(129.5mg，32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.26(s,1H),8.82(d,J＝2.21Hz,1H),8.64(d,J＝2.21Hz,1H),8.54(s,1H),8.16(s,2H),8.04(s,1H),7.91(dd,J＝8.16,1.54Hz,1H),7.72(d,J＝8.16Hz,1H),2.04(s,3H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+472.9。
实施例38
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4- 基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物38
Figure BDA0002943752380001461
A.3-溴-2-甲氧基-吡啶-4-基胺，化合物38a
Figure BDA0002943752380001462
将溴代琥珀酰亚胺(2.15g，12.083mmol)在DCM(25mL)中的溶液滴加到2-甲氧基-吡啶-4-基胺(1.5g，12.083mmol)在DCM(85mL)中的溶液中，保持温度低于5℃。使反应持续30分钟，然后浓缩干燥。将残余物溶解于EA(50mL)中，并用水(40mL)和盐水(20mL)洗涤。经MgSO4干燥、过滤并除去溶剂，得到粗产物，将该粗产物通过色谱在硅胶(EA在庚烷中的梯度为0至30％)上进一步纯化为纯油状物(2.23g，90％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ3.96(s,3H),4.59(s,2H),6.28(d,J＝5.6Hz,1H),7.72(d,J＝5.6Hz,1H)。MS m/z 203(MH+)。
B.3-溴-4-氟-2-甲氧基-吡啶，化合物38b
Figure BDA0002943752380001471
将3-溴-2-甲氧基-吡啶-4-基胺化合物38a(2.2g，110.835mmol)溶于吡啶氟化氢(15mL)中并在-10℃下冷却。在30分钟内分批加入亚硝酸钠(1.121g，16.253mmol)。使混合物达到室温，最后在60℃下加热1小时。将混合物倒到碎冰(约50g)上。将混合物用1M Na2CO3中和，并且用EA(2×100mL)萃取有机物。将有机层进一步用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩成纯3-溴-4-氟-2-甲氧基-吡啶(1.78g，79％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ4.02(s,3H),6.72(dd,J＝7.3,5.6Hz,1H),8.03(dd,J＝7.9,5.5Hz,1H)。
C.(3-溴-2-甲氧基-吡啶-4-基)-肼化合物38c
Figure BDA0002943752380001472
将3-溴-4-氟-2-甲氧基-吡啶化合物38b(1.75g，8.495mmol)和一水合肼(1.92mL，25.484mmol)的溶液在80℃下在二氧杂环己烷(15mL)中加热16小时。然后使混合物冷却至室温并浓缩成黑色油状物。加入水(20mL)和1M Na2CO3(10mL)。用DCM(2×40mL)萃取有机物。将合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶色谱法分离(MeOH在DCM中的梯度为0至5％)，得到所需的肼，为米黄色固体(1.51g，81％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.82(s,3H),4.35(s,2H),6.76(d,J＝5.7Hz,1H),7.19(s,1H),7.73(d,J＝5.7Hz,1H)。MS m/z 218(MH+)。
D.1-(3-溴-2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物38d
Figure BDA0002943752380001481
将(3-溴-2-甲氧基-吡啶-4-基)-肼化合物38c(1.5g，6.879mmol)、2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(1.65g，6.879mmol)和三乙胺(1.92mL，13.758mmol)在乙醇(25mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱法(EA在庚烷中的梯度为0至25％)纯化，得到标题化合物，为黄色油状物(1.02g，36％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ1.39(t,J＝7.2Hz,3H),4.09(s,3H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),6.95(d,J＝5.2Hz,1H),8.20(s,1H),8.24(d,J＝5.2Hz,1H)。MS m/z 394(MH+)。
E.1-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物38e(VILL_chrocaboy_2247_2)
Figure BDA0002943752380001482
将1-(3-溴-2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物38d(926mg，2.349mmol)和三甲基环三硼氧烷(0.656mL，4.699mmol)在二氧杂环己烷(15mL)和水(2mL)中的溶液用氮气鼓泡。加入K2CO3(649mg，4.699mmol)和Pd(dppf)Cl2(211mg，0.235mmol)。将所得的混合物在100℃下加热1小时，然后让其冷却至室温。将混合物用EA(50mL)稀释并用盐水(20mL)洗涤。用EA(25mL)反萃取水层，并且将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且浓缩成粗残余物。经硅胶色谱法分离(EA在庚烷中的梯度为0至30％)，得到1-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，为无色油状物。1HNMR(300MHz，氯仿-d)δ1.38(t,J＝7.1Hz,3H),1.89(s,3H),4.02(s,3H),4.38(q,J＝7.1Hz,2H),6.80(d,J＝5.4Hz,1H),8.12(d,J＝5.4Hz,1H),8.16(s,1H)。MS m/z 330(MH+)。
F.1-(2-甲氧基-3-甲基-吡啶-4-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸，化合物38f
Figure BDA0002943752380001491
将1-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物38e(642mg，1.95mmol)和氢氧化锂(164mg，3.899mmol)在室温下在THF(8mL)和水(2mL)中搅拌。使反应持续18小时，然后用2N HCl使pH达到2-3。将该混合物浓缩干燥。将残余物通过采用DCM/MeOH(9/1，v/v)混合物的硅胶短柱过滤，得到羧酸，为白色固体(675mg，103％)。MSm/z 302(MH+)。
G.N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物38
Figure BDA0002943752380001501
将草酰氯(0.385mL，4.482mmol)加入到1-(2-甲氧基-3-甲基-吡啶-4-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸化合物38e(675mg，2.241mmol)在DCM(15mL)和DMF(1滴)中的溶液中，并将混合物回流45分钟。完成后，将溶液浓缩干燥。将粗酰氯溶于DCM(10mL)和THF(30mL)中，并加入5-氨基-2-[1,2,3]三唑-2-基-烟腈(626mg，3.362mmol)，紧接着加入三乙胺(0.937mL，6.723mmol)。使反应在室温下持续过夜，最后用水(10mL)猝灭。搅拌15分钟后，加入1M Na2CO3(25mL)，并且用DCM(2×50mL)萃取有机物。将合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤，并浓缩成粗固体。通过硅胶短柱过滤(MeOH在DCM中的梯度为0至5％)，得到粘性固体标题化合物。通过制备型LC(ACN/MeOH(1/1，v/v)在25mM碳酸氢铵水溶液中的梯度为30％至73％)进行最终纯化，之后进行萃取。在乙醚(2mL)中研磨得到白色固体(137mg，13％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.86(s,3H),3.99(s,3H),7.17(d,J＝5.4Hz,1H),8.25(d,J＝5.4Hz,1H),8.31(s,2H),8.53(s,1H),8.85(d,J＝2.5Hz,1H),9.07(d,J＝2.5Hz,1H),11.28(s,1H)。MS m/z 470(MH+)。
实施例39
1-(2-氯吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟 甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物39
Figure BDA0002943752380001511
A.1-(2-氯吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物39a
Figure BDA0002943752380001512
将(2-氯-吡啶-4-基)-肼(1.0g，6.965mmol)、2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(1.67g，6.965mmol)和三乙胺(1.92mL，13.758mmol)在乙醇(25mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱法(EA在庚烷中的梯度为0至25％)纯化，得到标题化合物，为澄清油状物(765mg，34％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ1.39(t,J＝7.2Hz,3H),4.39(q,J＝7.2Hz,2H),7.26(s,0H),7.36(d,J＝5.5Hz,1H),7.51(d,J＝1.9Hz,1H),8.16(s,1H),8.57(d,J＝5.4Hz,1H)。MS m/z 320(MH+)。
B.1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸，化合物39b
Figure BDA0002943752380001513
将1-(2-氯吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物39a(758mg，2.371mmol)和氢氧化锂(199mg，4.742mmol)在室温下在THF(8mL)和水(2mL)中搅拌。使反应持续18小时，然后用2N HCl使pH达到2-3。将该混合物浓缩干燥。将残余物通过采用DCM/MeOH(9/1，v/v)混合物的硅胶短柱过滤，得到羧酸，为白色固体(882mg，122％)。MS m/z 292(MH+)。
C.1-(2-氯吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物39
Figure BDA0002943752380001521
将1-(2-氯-吡啶-4-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸化合物39b(691mg，2.371mmol)在室温下用草酰氯(0.407mL，4.742mmol)在DCM(15mL)和DMF(1滴)中的溶液处理。然后将混合物回流45分钟，然后浓缩干燥。将粗酰氯溶于DCM(10mL)和THF(30mL)中，并加入5-氨基-2-[1,2,3]三唑-2-基-烟腈INT3(662mg，3.557mmol)，紧接着加入三乙胺(0.991mL，7.113mmol)。使反应在室温下持续过夜，最后用水(10mL)猝灭。搅拌15分钟后，加入1M Na2CO3(25mL)，并且用DCM(2×50mL)萃取有机物。将合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤，并浓缩成粗固体。经硅胶色谱法分离(MeOH在DCM中的梯度为0至3％)，得到粘性固体化合物。制备型LC(ACN/MeOH(1/1，v/v)在25mM碳酸氢铵水溶液中的梯度为30％至73％)纯化之后进行萃取，获得纯标题化合物。在乙醚中研磨得到白色粉末(225mg，20％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.75(dd,J＝5.4,1.8Hz,1H),7.94(d,J＝1.8Hz,1H),8.31(s,2H),8.56(s,1H),8.71(d,J＝5.4Hz,1H),8.85(d,J＝2.5Hz,1H),9.07(d,J＝2.5Hz,1H),11.34(s,1H)。MS m/z 460(MH+)。
实施例40
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氰基吡啶-4-基)-5-(三 氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物40
Figure BDA0002943752380001531
将1-(2-氯吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺化合物39(174mg，0.378mmol)溶于DMA(5mL)中。加入Pd(dppf)Cl2(17mg，0.019mmol)和Zn(0)(0.5mg，0.008mmol)，同时用氮气鼓泡。最后加入氰化锌(27mg，0.227mmol)，并且将混合物在140℃下加热2小时。然后将反应体系冷却至室温并用EA(30mL)和水(20mL)稀释。将两相通过硅藻土短垫过滤，并用EA(2×10mL)进一步冲洗。将有机层分离，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并且将滤液浓缩干燥。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(MeOH在DCM中的梯度为0至5％)，得到米黄色固体。在ACN中研磨并过滤，得到纯化合物，为白色固体(116mg，67％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.07(dd,J＝5.3,2.1Hz,1H),8.32(s,2H),8.49(d,J＝2.0Hz,1H),8.59(s,1H),8.85(d,J＝2.5Hz,1H),9.00–9.11(m,2H),11.35(s,1H)。MS m/z 451(MH+)。
实施例41
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物41
Figure BDA0002943752380001541
A.1-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸，化合物41a
Figure BDA0002943752380001542
将1-(2-氯吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物39a(1.38g，4.137mmol)和K2CO3(1.193g，8.634mmol)溶于MeOH(30mL)中并回流过夜。使混合物冷却至室温，并且用2N HCl将pH调节至2-3。将反应混合物浓缩干燥。将残余物通过采用DCM/MeOH(9/1，v/v)的硅胶柱过滤，得到标题化合物，为白色固体(1.0g，79％)。MS m/z 288(MH+)。
B.N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物41
Figure BDA0002943752380001551
将1-(2-甲氧基-吡啶-4-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸化合物41a(0.5g，1.741mmol)在回流下用草酰氯(0.299mL，3.482mmol)在DCM(15mL)和DMF(1滴)中的溶液处理。45分钟后，将反应混合物浓缩干燥。将粗酰氯溶于DCM(10mL)和THF(30mL)中，并加入5-氨基-2-[1,2,3]三唑-2-基-烟腈(626mg，3.362mmol)，紧接着加入三乙胺(0.937mL，6.723mmol)。使反应在室温下持续过夜，最后用水(10mL)猝灭。搅拌15分钟后，加入1MNa2CO3(25mL)，并且用DCM(2×50mL)萃取有机物。将合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤，并浓缩成粗固体。经硅胶色谱法分离(MeOH在DCM中的梯度为0至5％)，得到粘性固体化合物。制备型LC(ACN/MeOH(1/1，v/v)在0.1％甲酸水溶液中的梯度为30％至73％)纯化之后进行DCM/1M Na2CO3萃取，获得纯标题化合物。获得N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为白色固体(140mg，34％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.96(s,3H),7.11(d,J＝1.8Hz,1H),7.19–7.33(m,1H),8.31(s,2H),8.43(d,J＝5.5Hz,1H),8.49(s,1H),8.84(d,J＝2.4Hz,1H),9.05(d,J＝2.5Hz,1H),11.31(s,1H)。MS m/z 456(MH+)。
实施例42
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2,3-二甲基吡啶-4-基)-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物42
Figure BDA0002943752380001561
A.(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-肼，化合物42a
Figure BDA0002943752380001562
将肼一水合物(5.74mL，76.143mmol)加入到4-氯-2,3-二甲基-吡啶-1-氧化物(4.0g，25.381mmol)的二氧杂环己烷(15mL)溶液中，并且在140℃下，在密封管中搅拌96小时。然后使混合物冷却至室温并浓缩干燥。将残余物进行硅胶快速色谱分离(DCM/MeOH/NH4OH，9.0/0.9/0.1，v/v/v在DCM中的梯度为0至100％)，得到白色固体(1.72g，37％)。MSm/z 138(MH+)。
B.1-(2,3-二甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物42b
Figure BDA0002943752380001563
将(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-肼化合物42a(1.72g，12.538mmol)、2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(3.011g，12.538mmol)和三乙胺(3.495mL，25.076mmol)在乙醇(50mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱法(EA在庚烷中的梯度为0至25％)纯化，得到标题化合物，为白色固体(285mg，7％)。MS m/z 314(MH+)。
C.1-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸，化合物42c
Figure BDA0002943752380001571
将1-(2,3-二甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物42b(415mg，1.325mmol)和氢氧化锂(111mg，2.649mmol)在室温下在THF(8mL)和水(2mL)中搅拌。使反应持续18小时，然后用2N HCl使pH达到2-3。将该混合物浓缩干燥。将残余物通过采用DCM/MeOH(9/1，v/v)混合物的硅胶短柱过滤，得到羧酸，为白色固体(472mg，123％)。MSm/z 286(MH+)。
D.N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2,3-二甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物42
Figure BDA0002943752380001572
将1-(2,3-二甲基-吡啶-4-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸化合物42c(0.472g，1.655mmol)在回流下用草酰氯(0.284mL，3.310mmol)在DCM(15mL)和DMF(1滴)中的溶液处理。45分钟后，将反应混合物浓缩干燥。将粗酰氯溶于DCM(10mL)和THF(30mL)中，并加入5-氨基-2-[1,2,3]三唑-2-基-烟腈INT3(462mg，2.483mmol)，紧接着加入三乙胺(0.692mL，4.965mmol)。使反应在室温下持续过夜，最后用水(10mL)猝灭。搅拌15分钟后，加入1MNa2CO3(25mL)，并且用DCM(2×50mL)萃取有机物。将合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤，并将滤液浓缩成粗固体。经硅胶色谱分离(MeOH在DCM中的梯度为0至5％)，得到固体化合物。制备型LC(ACN/MeOH(1/1，v/v)在0.1％甲酸水溶液中的梯度为30％至82％)纯化之后进行DCM/1M Na2CO3萃取，获得纯标题化合物。在乙醚中研磨，获得N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2,3-二甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，为白色固体(97mg，13％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.95(s,3H),2.59(s,3H),7.40(d,J＝5.2Hz,1H),8.31(s,2H),8.46–8.60(m,2H),8.85(d,J＝2.4Hz,1H),9.07(d,J＝2.4Hz,1H),11.26(s,1H)。MS m/z 454(MH+)。
实施例43
1-(3-氯-2-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)- 5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物43
Figure BDA0002943752380001581
A.(3-氯-2-甲基-吡啶-4-基)-肼，化合物43a
Figure BDA0002943752380001582
将肼一水合物(5.74mL，76.143mmol)加入到3,4-二氯-2-甲基-吡啶(2.0g，12.344mmol)在二氧杂环己烷(15mL)中的溶液中，并且在100℃下搅拌过夜。然后使混合物冷却至室温并浓缩干燥。将残余物用1M Na2CO3(10mL)和水(20mL)处理。将有机物用DCM(2×40mL)萃取，经MgSO4干燥，过滤并将滤液浓缩。使粗料经受硅胶快速色谱分离(MeOH在DCM中的梯度为0至7.5％)，得到白色固体(967mg，49％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.37(s,3H),4.30(s,2H),6.91(d,J＝5.6Hz,1H),7.39(s,1H),7.94(d,J＝5.6Hz,1H)。MS m/z 158(MH+)。
B.1-(3-氯-2-甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物25b
Figure BDA0002943752380001591
将(3-氯-2-甲基-吡啶-4-基)-肼化合物43a(967mg，6.136mmol)、2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(11.474g，6.136mmol)和三乙胺(1.71mL，12.271mmol)在乙醇(25mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱法(EA在庚烷中的梯度为0至25％)纯化，得到标题化合物，为无色油状物(678mg，33％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ1.39(t,J＝7.1Hz,3H),2.75(s,3H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),7.23(d,J＝5.1Hz,1H),8.21(s,1H),8.58(d,J＝5.1Hz,1H)。MS m/z 334(MH+)。
C.1-(3-氯-2-甲基-吡啶-4-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸，化合物43c
Figure BDA0002943752380001601
将1-(3-氯-2-甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物43b(675mg，2.023mmol)和氢氧化锂(170mg，4.046mmol)在室温下在THF(8mL)和水(2mL)中搅拌。使反应持续18小时，然后用2N HCl使pH达到2-3。将该混合物浓缩干燥。将残余物通过采用DCM/MeOH(9/1，v/v)混合物的硅胶短柱过滤，得到羧酸，为白色固体(774mg，125％)。MSm/z 306(MH+)。
D.1-(3-氯-2-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物43
Figure BDA0002943752380001602
将1-(3-氯-2-甲基-吡啶-4-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸化合物43c(0.618g，2.023mmol)在回流下用草酰氯(0.695mL，8.092mmol)在DCM(15mL)和DMF(1滴)中的溶液处理。45分钟后，将反应混合物浓缩干燥。将粗酰氯溶于DCM(10mL)和THF(30mL)中，并加入5-氨基-2-[1,2,3]三唑-2-基-烟腈INT3(565mg，3.055mmol)，紧接着加入三乙胺(0.846mL，6.069mmol)。加入DMF(10mL)以增加均匀性。使反应在室温下持续过夜，最后用水(10mL)猝灭。搅拌15分钟后，加入1M Na2CO3(25mL)，并且用DCM(2×50mL)萃取有机物。将合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤，并浓缩成粗固体。经硅胶色谱分离(MeOH在DCM中的梯度为0至5％)，得到无定形固体化合物。在乙醚中研磨，获得所需的产物，为浅黄色固体(430mg，44％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ2.78(s,3H),7.27(d,J＝5.0Hz,1H),8.02(s,2H),8.18(s,1H),8.22(s,1H),8.62(d,J＝5.1Hz,1H),8.83(d,J＝2.5Hz,1H),8.97(d,J＝2.6Hz,1H)。MSm/z 474(MH+)。
实施例44
1-(3-氯吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟 甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物44
Figure BDA0002943752380001611
A.1-(6-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物44a
Figure BDA0002943752380001612
将(3-氯-吡啶-2-基)-肼(0.80g，5.572mmol)、2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(1.338g，5.572mmol)和三乙胺(1.545mL，11.144mmol)在乙醇(15mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱法(EA在庚烷中的梯度为0至30％)纯化，得到标题化合物，为白色固体(1.48g，80％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.32(t,J＝7.1Hz,2H),4.34(q,J＝7.0Hz,1H),7.81(dd,J＝8.2,4.7Hz,1H),8.38(d,J＝8.4Hz,1H),8.45(s,1H),8.65(d,J＝5.3Hz,1H)。MS m/z 320(MH+)。
B.1-(3-氯-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸，化合物44b
Figure BDA0002943752380001621
将1-(6-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物44a(801mg，2.506mmol)和氢氧化锂(315mg，7.517mmol)在室温下在THF(8mL)和水(2mL)中搅拌。使反应持续18小时，然后用1N HCl使pH达到2-3。将混合物浓缩干燥成粗羧酸(731mg，99％)。MS m/z 292(MH+)。
C.1-(3-氯吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物44
Figure BDA0002943752380001622
将(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基-胺(1.375mL，9.979mmol)分批加入1-(3-氯-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸化合物44b(0.750g，2.495mmol)在无水THF(15mL)中的溶液中，同时通过LC-MS监测。向所得酰氯的粗溶液中加入5-氨基-2-[1,2,3]三唑-2-基-烟腈INT3(774mg，2.495mmol)和三乙胺(0.696mL，4.990mmol)。使反应持续2小时，然后用1M Na2CO3猝灭。将水相用DCM萃取，经MgSO4干燥，过滤，并将滤液浓缩至干。通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物(MeOH在DCM中的梯度为0至2％)，得到纯产物。在乙醚中研磨得到白色粉末(466mg，58％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.82(dd,J＝8.1,4.7Hz,1H),8.31(s,2H),8.41(d,J＝8.2Hz,1H),8.58(s,1H),8.67(d,J＝4.7Hz,1H),8.86(d,J＝2.5Hz,1H),9.08(d,J＝2.5Hz,1H),11.31(s,1H)。MS m/z 460(MH+)。
实施例45
1-(3-氯吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟 甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物45
Figure BDA0002943752380001631
A.1-(3-氯吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物45a
Figure BDA0002943752380001632
将(3-氯-吡啶-4-基)-肼(0.80g，5.572mmol)、2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(1.338g，5.572mmol)和三乙胺(1.545mL，11.144mmol)在乙醇(15mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱法(EA在庚烷中的梯度为0至50％)纯化，得到标题化合物，为澄清油状物(541mg，30％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ1.39(t,J＝7.1Hz,3H),4.39(q,J＝7.1Hz,2H),7.39(d,J＝5.1Hz,1H),8.23(s,1H),8.71(d,J＝5.1Hz,1H),8.83(s,1H)。MS m/z 320(MH+)。
B.1-(3-氯-吡啶-4-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸，化合物45b
Figure BDA0002943752380001641
将1-(3-氯吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物45a(535mg，1.674mmol)和氢氧化锂(211mg，5.021mmol)在室温下在THF(8mL)和水(2mL)中搅拌。使反应持续18小时，然后用1N HCl使pH达到2-3。将混合物浓缩干燥成粗羧酸(760mg，160％)。MSm/z 291(MH+)。
C.1-(3-氯吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物45
Figure BDA0002943752380001642
将(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基-胺(0.898mL，6.520mmol)分批加入1-(3-氯-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸化合物45b(0.490g，1.630mmol)在无水THF(15mL)中的溶液中，同时通过LC-MS监测。向所得酰氯的粗溶液中加入5-氨基-2-[1,2,3]三唑-2-基-烟腈INT3(202mg，1.087mmol)和三乙胺(0.454mL，3.260mmol)。使反应持续2小时，然后用1M Na2CO3猝灭。将有机物用DCM萃取，经MgSO4干燥，过滤并将滤液浓缩干燥。通过硅胶色谱法纯化残余物(MeOH在DCM中的梯度为0至8％)，得到纯产物。在乙醚中研磨得到白色固体(250mg，49％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.96(d,J＝5.2Hz,1H),8.31(s,2H),8.62(s,1H),8.79–8.96(m,2H),9.00–9.11(m,2H),11.29(s,1H)。MS m/z 460(MH+)。
实施例46
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-氰基吡啶-4-基)-5-(三 氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物46
以及
Figure BDA0002943752380001651
A.(3-溴-吡啶-4-基)-肼，化合物46a
Figure BDA0002943752380001652
将3-溴-4-氯-吡啶化合物(1.295g，6729mmol)和一水合肼(1.01mL，13.459mmol)的溶液在100℃下在二氧杂环己烷(15mL)中加热16小时。然后使混合物冷却至室温并浓缩成黑色油状物。加入水(20mL)和1M Na2CO3(10mL)。用DCM(2×40mL)萃取有机物。将合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤，并将滤液浓缩。经硅胶色谱分离(MeOH在DCM中的梯度为0至7％)，得到所需的肼，为米黄色固体(492mg，35％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ4.34(s,2H),7.01(d,J＝5.6Hz,1H),7.32(s,1H),8.07(d,J＝5.6Hz,1H),8.18(s,1H)。MS m/z 188(MH+)。
B.1-(3-溴吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物46b
Figure BDA0002943752380001661
将(3-溴-吡啶-4-基)-肼化合物46a(0.492g，2.617mmol)、2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(0.628g，2.617mmol)和三乙胺(0.725mL，5.233mmol)在乙醇(15mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱法(EA在庚烷中的梯度为0至30％)纯化，得到标题化合物，为白色固体(300mg，31％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.31(t,J＝7.1Hz,3H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),7.93(d,J＝5.1Hz,1H),8.47(s,1H),8.84(d,J＝5.1Hz,1H),9.08(s,1H)。MS m/z 364(MH+)。
C.1-(3-氰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物46c
Figure BDA0002943752380001662
将1-(3-溴吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物46b(300mg，0.824mmol)溶于DMF(5mL)中，并将所得的溶液用氮气鼓泡大约15分钟。加入氰化铜(147mg，1.648mmol)和碘化铜(15mg，0.082mmol)，并且用螺帽将反应容器紧闭。然后将混合物在140℃下加热2小时，然后让其冷却至室温。将反应混合物用EA(30mL)稀释，并通过硅藻土垫过滤并浓缩成粗残余物。经硅胶色谱分离(EA在庚烷中的梯度为0至30％)，得到具有足够高质量的产物，为粘性油状物(201mg，64％)。MS m/z 311(MH+)。
D.1-(3-氰基-吡啶-4-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸，化合物46d
Figure BDA0002943752380001671
将1-(3-氰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物46c(200mg，0.645mmol)和氢氧化锂(81mg，1.934mmol)在室温下在THF(2mL)和水(1mL)中搅拌。使反应持续18小时，将混合物浓缩干燥成粗羧酸(287mg，157％)。MS m/z 283(MH+)。
E.N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-氰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物46
Figure BDA0002943752380001672
将(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基-胺(0.345mL，2.503mmol)分批加入1-(3-氰基-吡啶-4-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸化合物46d(0.182g，0.626mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中，同时通过LC-MS监测。向所得酰氯的粗溶液中加入5-氨基-2-[1,2,3]三唑-2-基-烟腈INT3(78mg，0.417mmol)和三乙胺(0.175mL，1.252mmol)。使反应持续2小时，然后用1M Na2CO3猝灭。将有机物用DCM萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩干燥。通过硅胶色谱法纯化残余物(MeOH在DCM中的梯度为0至4％)，得到两种产物的混合物。制备型LC(ACN/MeOH(1/1，v/v)在0.1％甲酸水溶液中的梯度为19％至55％)实现了两种化合物的分离。两种级分均用1M Na2CO3处理，用DCM萃取，经MgSO4干燥并浓缩。在乙醚中研磨，得到白色固体N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-氰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺化合物46(35mg，18％)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝5.4Hz,1H),8.32(s,2H),8.67(s,1H),8.86(d,J＝2.5Hz,1H),9.07(d,J＝2.5Hz,1H),9.19(d,J＝5.4Hz,1H),9.41(s,1H),11.40(s,1H)。MS m/z 451(MH+)。
实施例47
1-(3-氯-4-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)- 5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物47
Figure BDA0002943752380001681
A.(3-氯-4-甲基-吡啶-2-基)-肼，化合物47a
Figure BDA0002943752380001682
将肼一水合物(3.145mL，55.55mmol)加入到2,3-二氯-4-甲基-吡啶(1.50g，9.258mmol)在二氧杂环己烷(30mL)中的溶液中，并且在110℃下搅拌过夜。然后使混合物冷却至室温并浓缩干燥。通过硅胶色谱法纯化残余物(MeOH在DCM中的梯度为0至10％)，得到肼，为泡沫(1.23mg，81％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.25(s,3H),4.18(s,2H),6.60(d,J＝5.0Hz,1H),7.48(s,1H),7.91(d,J＝5.0Hz,1H)。MS m/z 158(MH+)。
B.1-(3-氯-4-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物47b
Figure BDA0002943752380001691
将(3-氯-4-甲基-吡啶-2-基)-肼化合物47a(1.23g，7.805mmol)、2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(1.874g，7.805mmol)和三乙胺(2.16mL，15.609mmol)在乙醇(30mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱法(EA在庚烷中的梯度为0至30％)纯化，得到标题化合物，为白色固体(300mg，31％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.32(t,J＝7.1Hz,3H),2.52(s,3H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),7.77(d,J＝4.9Hz,1H),8.44(s,1H),8.50(d,J＝4.9Hz,1H)。MS m/z 334(MH+)。
C.1-(3-氯-4-甲基-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸，化合物47c
Figure BDA0002943752380001692
将1-(3-氯-4-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物47b(1.0g，2.997mmol)和氢氧化锂(377mg，8.99mmol)在室温下在THF(8mL)和水(2mL)中搅拌。使反应持续18小时，然后用2N HCl使pH达到2-3。将混合物浓缩干燥，得到粗羧酸(916mg，100％，理论收率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.51(s,3H),7.77(d,J＝4.9Hz,1H),8.35(s,1H),8.48(d,J＝4.9Hz,1H)。MS m/z 305(MH+)。
D.1-(3-氯-4-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物47
Figure BDA0002943752380001701
将(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基-胺(1.636mL，11.868mmol)分批加入1-(3-氯-4-甲基-吡啶-2-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸化合物47c(0.935g，2.967mmol)在无水THF(15mL)中的溶液中，同时通过LC-MS监测。向所得酰氯的粗溶液中加入5-氨基-2-[1,2,3]三唑-2-基-烟腈INT3(368mg，1.978mmol)和三乙胺(0.827mL，5.934mmol)。使反应持续2小时，然后用1M Na2CO3猝灭。将有机物用DCM萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩干燥。通过硅胶色谱法纯化残余物(MeOH在DCM中的梯度为0至8％)，得到具有改善质量的产物。制备型LC(ACN/MeOH(1/1，v/v)在0.1％甲酸水溶液中的梯度为19％至55％)提供纯化合物。将级分用1M Na2CO3处理，用DCM萃取，经MgSO4干燥并浓缩成白色固体(85mg，9％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.54(s,3H),7.78(d,J＝4.9Hz,1H),8.31(s,2H),8.51(d,J＝4.9Hz,1H),8.62(s,1H),8.88(d,J＝2.5Hz,1H),9.11(d,J＝2.5Hz,1H),11.39(s,1H)。MS m/z 305(MH+)。
实施例48
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物48
Figure BDA0002943752380001711
A.1-(3,5-二氯吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物48a
Figure BDA0002943752380001712
将(3,5-二氯-吡啶-4-基)-肼(1.0g，5.617mmol)、2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(1.349g，5.617mmol)和三乙胺(1.55mL，11.235mmol)在乙醇(15mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱法(MeOH在DCM中的梯度为0至20％)纯化，得到标题化合物，为油状物(558mg，27％)。MSm/z 354(MH+)。
B.1-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸，化合物48b
Figure BDA0002943752380001713
将1-(3,5-二氯吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物48a(558mg，1.576mmol)和氢氧化锂(132mg，3.152mmol)在室温下在THF(60mL)和水(15mL)中搅拌。使反应持续18小时，然后用2N HCl使pH达到2-3。将混合物浓缩干燥，得到粗羧酸(514mg，100％，理论收率)。MS m/z 326(MH+)。
C.N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物48
Figure BDA0002943752380001721
将(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基-胺(1.30mL，9.458mmol)分批加入1-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-5-三氟甲基-1H-吡唑-4-羧酸化合物48b(0.514g，1.576mmol)在无水THF(16mL)中的溶液中，同时通过LC-MS监测。向所得酰氯的粗溶液中加入5-氨基-2-[1,2,3]三唑-2-基-烟腈INT3(440mg，2.364mmol)和三乙胺(0.659mL，4.728mmol)。使反应持续2小时，然后用1M Na2CO3猝灭。将有机物用EA萃取，经MgSO4干燥，过滤并浓缩干燥。通过硅胶色谱法纯化残余物(EA在庚烷中的梯度为0至100％)。通过制备型LC(ACN/MeOH(1/1，v/v)在0.1％甲酸水溶液中的梯度为30％至73％)进行最终纯化，得到纯化合物。将级分用1M Na2CO3处理，用DCM萃取，经MgSO4干燥并且将滤液浓缩为无定形固体。在乙醚中研磨，得到白色粉末(215mg，27％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.32(s,2H),8.84(s,1H),8.89(s,1H),9.01–9.24(m,3H),11.51(s,1H)。MS m/z 494(MH+)。
实施例49
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二 氧杂环己烯-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物49
Figure BDA0002943752380001731
A.(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)肼，化合物49a
Figure BDA0002943752380001732
一边搅拌，一边向0℃下的2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-胺(300mg，1.958mmol)在5M HCl(10mL)中的溶液中加入低于0℃的NaNO2(136.929mg，1.985mmol)在水(2mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并滴加溶解在浓HCl(2mL)中的SnCl2(985.2mg，4.366mmol)溶液。将混合物在60℃下搅拌1.5小时。然后将混合物用20％氢氧化钠水溶液调节至pH为13。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100:0至石油醚/乙酸乙酯＝0:100)纯化。将溶剂蒸发，得到产物，为黄色固体(150mg，45.5％)。LCMS(ESI)m/z M+1：167.1。
B.1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物49b
Figure BDA0002943752380001733
将2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(263.04mg，1.095mmol)加入(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)肼化合物49a(140mg，0.842mmol)在EtOH(4mL)中的溶液中，在80℃下反应1小时。将混合物在减压下蒸发，然后通过FFS(石油醚/乙酸乙酯＝100:0至石油醚/乙酸乙酯＝70:30)纯化。收集所需级分，并将溶剂减压浓缩，得到产物，为棕色油状物。LCMS(ESI)m/z M+1：342.9。
C.1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物49c
Figure BDA0002943752380001741
将NaOH(41.53mg，1.038mmol)加入1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物49b(120mg，0.346mmol)在EtOH/H20＝1:1(5mL)中的溶液中，让其在28℃下反应2小时。将溶剂在减压下蒸发。向混合物中加入1M HCl溶液以将pH调节至～5并形成固体。收集固体，得到产物(115mg，78.1％)。LCMS(ESI)m/z M+1：314.9。
D.N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物49
Figure BDA0002943752380001742
将1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物49c(95.20mg，0.224mmol)、5-氨基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟腈INT3(50mg，0.269mmol)、POCl3(41.18mg，0.269mmol)溶于DCM(2mL)中，并加入吡啶(53.101mg，0.671mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。然后加入饱和NH4Cl(20mL)并用CH2Cl2(20mL×2)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗品，为棕色油状物，将其通过制备型HPLC(30％至60％(v/v)CH3CN和含有0.05％HCl的H2O)纯化并冻干至干，得到标题化合物(34mg，31.49％)。LCMS(ESI)m/z M+1：482.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 4.13-4.35(m,3H),4.24-4.35(m,1H),6.96-7.02(m,1H),7.03-7.07(m,1H),7.09-7.13(m,1H),8.29(s,2H),8.41(s,1H),8.83(d,J＝2.43Hz,1H),9.05(d,J＝2.65Hz,1H),11.21(s,1H)。
实施例50
1-(2-溴-4-氟苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟 甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物50
Figure BDA0002943752380001751
A.(2-溴-4-氟苯基)肼，化合物50a
Figure BDA0002943752380001752
一边搅拌，一边向0℃下的2-溴-4-氟苯胺(2g，10.526mmol)在5M HCl(15.18mL)中的溶液中加入低于0℃的NaNO2(1.089g，15.788mmol)在H2O(8mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并滴加SnCl2(5.94mg，15.788mmol)溶解在浓HCl(2.82mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌3小时。然后将混合物用20％氢氧化钠水溶液调节至pH为12-14。将混合物用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗产物(2g，92.7％)。
B.1-(2-溴-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物50b
Figure BDA0002943752380001761
将2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(3.162g，13.162mmol)加入到(2-溴-4-氟苯基)肼化合物50a(1.8g，8.779mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中，让其在80℃下反应1小时。将混合物在减压下蒸发，然后通过FFS(石油醚/乙酸乙酯＝100:0至石油醚/乙酸乙酯＝80:20)纯化。收集所需级分，并将溶剂减压浓缩，得到产物，为棕色油状物。LCMS(ESI)m/z M+1：382.8。
C.1-(2-溴-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物50c
Figure BDA0002943752380001762
将LiOH(387.5mg，16.182mmol)加入到1-(2-溴-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物50b(387mg，16.182mmol)在EtOH/H20＝2:1(15mL)中的溶液中，使其在23℃下反应2小时。将溶剂在减压下蒸发。向混合物中加入1M HCl溶液以将pH调节至～5并形成固体。通过过滤收集固体，得到产物(1g，83.4％)。LCMS(ESI)m/z M+1：352.6。
D.1-(2-溴-4-氟苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物50
Figure BDA0002943752380001771
将1-(2-溴-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物50c(200mg，0.540mmol)、5-氨基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟腈INT3(102.5mg，0.551mmol)、POCl3(99.359mg，0.648mmol)溶于DCM(5mL)中，并加入吡啶(128.14mg，1.620mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。然后加入饱和NaHCO3(10mL)并将混合物用CH2Cl2(15mL×2)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗产物，为棕色油状物，将其通过制备型HPLC(46％至66％(v/v)CH3CN和含有0.05％HCl的H2O)纯化并冻干至干，得到标题化合物(46mg，16.1％)。LCMS(ESI)m/z M+1：522.8。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.51(td,J＝8.49,2.87Hz,1H),7.85(dd,J＝8.82,5.29Hz,1H),7.93(dd,J＝8.27,2.76Hz,1H),8.29(s,2H),8.50(s,1H),8.83(d,J＝2.21Hz,1H),9.01-9.09(m,1H),11.25(br s,1H)。
实施例51
1-(2-氯-4-氟苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟 甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物51
Figure BDA0002943752380001772
A.1-(2-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物51a
Figure BDA0002943752380001781
将2-氯-4-氟苯基肼盐酸盐(400mg，2.030mmol)、2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(585.09mg，2.436mmol)在EtOH(5mL)中的溶液在55℃下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯为100:0至50:50)纯化。收集所需级分，并将溶剂减压浓缩。
B.1-(2-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物51b
Figure BDA0002943752380001782
将化合物51a(585mg，1.668mmol)、LiOH(105mg，2.502mmol)在EtOH/H2O(2/1，5mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。加入1N HCl溶液以中和反应溶液。将混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将分离的有机层(MgSO4)干燥，过滤，并将溶剂在减压下蒸发，得到化合物51b(500mg，收率97.124％)，为白色固体。
C.1-(2-氯-4-氟苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物51
Figure BDA0002943752380001783
将三氯氧磷(90.61μL，0.972mmol)加入到1-(2-氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物51b(120mg，0.389mmol)、5-氨基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟腈(94.11mg，0.505mmol)、吡啶(314.5μL，3.888mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时。向混合物中加入水(5mL)。加入饱和加入NaHCO3以将反应混合物的pH调节为7～8。将混合物用CH2Cl2(5mL×3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Mg2SO4干燥，过滤，并将滤液减压浓缩至干，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(45％至75％(v/v)CH3CN和含有0.05％HCl的H2O)纯化并冻干至干，得到标题化合物(105mg，56.131％)。LCMS(ESI)m/z M+1：476.9。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 7.35(td,J＝8.32,2.76Hz,1H),7.57(dd,J＝8.16,2.87Hz,1H),7.68(dd,J＝8.82,5.29Hz,1H),8.13(s,2H),8.33(s,1H),8.88(d,J＝2.65Hz,1H),9.05(d,J＝2.43Hz,1H)。
实施例52
1-([1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2- 基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物52
Figure BDA0002943752380001791
A.7-肼基-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶，化合物52a
Figure BDA0002943752380001792
将钯(II)(π-肉桂基)氯化物二聚物(19.24mg，0.037mmol)和N-[2-(二-1-金刚烷基膦基)苯基]吗啉(34.427mg，0.074mmol)在二氧杂环己烷(3mL)中的混合物用氩气排空4次。在氩气下将所得的澄清黄色溶液在室温下搅拌10分钟。将7-溴-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶(150mg，0.74mmol)和tBuONa(142.72mg，1.49mmol)加入到混合物中并用氩气排空4次。将所得的黄色反应体系在室温下搅拌5分钟，然后通过注射器用肼(75.86mg，1.49mmol)处理并用氩气排空4次。然后在氩气下将混合物在55℃下搅拌2小时。将混合物过滤并用乙酸乙酯(5mL×3)洗涤。将滤液在减压下浓缩，得到化合物52a(113.71mg，粗产物)，为黑色固体。
B.1-([1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物52b
Figure BDA0002943752380001801
将7-肼基-[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶化合物52a(113mg，0.74mmol)、2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(283.56mg，1.18mmol)在MeCN(5mL)中的溶液在60℃下搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯为100:0至50:50)纯化。收集所需级分，并将溶剂在减压下浓缩，得到化合物52b(200mg，收率82.3％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：330.1。
C.1-([1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物52c
Figure BDA0002943752380001802
将化合物52b(200mg，0.607mmol)、LiOH(50.98mg，1.22mmol)在THF/H2O(2/1，2mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。加入1N Hcl溶液以中和反应溶液。将混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将分离的有机层(MgSO4)干燥，过滤，并将溶剂在减压下蒸发，得到1c(195mg，收率100％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：302.0。
D.N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物52
Figure BDA0002943752380001811
将三氯氧磷(492.239μL，6.086mmol)加入到1-([1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物52c(195mg，0.61mmol)、5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺INT2(154.77mg，0.79mmol)、吡啶(492.24μL，6.09mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。向混合物中加入水(5mL)。加入饱和加入NaHCO3以将反应混合物的pH调节为7～8。将混合物用CH2Cl2(5mL×3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Mg2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩至干，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(32％至62％(v/v)CH3CN和含有0.05％HCl的H2O)纯化并冻干至干，得到标题化合物(180mg，60.6％)。LCMS(ESI)m/z M+1：478.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.31(s,2H),7.16(d,J＝5.95Hz,1H),7.80(d,J＝5.95Hz,1H),8.19(s,2H),8.55(s,1H),8.64(d,J＝2.20Hz,1H),8.82(d,J＝2.21Hz,1H),11.27(s,1H)。
实施例53
1-([1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2- 基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物53
Figure BDA0002943752380001821
将三氯氧磷(55.17μL，0.59mmol)加入到1-([1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物52c(90mg，0.30mmol)、5-氨基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟腈INT3(71.62mg，0.39mmol)、吡啶(239.34μL，2.96mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时。向混合物中加入水(5mL)。加入饱和加入NaHCO3以将反应混合物的pH调节为7～8。将混合物用CH2Cl2(5mL×3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Mg2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(35％至65％(v/v)CH3CN和含有0.05％HCl的H2O)纯化并冻干至干，得到标题化合物(180mg，60.6％)。LCMS(ESI)m/z M+1：470.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.31(s,2H),7.17(d,J＝5.95Hz,1H),7.80(d,J＝5.95Hz,1H),8.31(s,2H),8.55(s,1H),8.84(d,J＝2.43Hz,1H),9.05(d,J＝2.43Hz,1H),11.32(br s,1H)。
实施例54
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物54
Figure BDA0002943752380001822
A.(4-氟-2-甲氧基苯基)肼，化合物54a
Figure BDA0002943752380001831
一边搅拌，一边向0℃下的4-氟-2-甲氧基苯胺(2000mg，14.17mmol)在5N HCl(19.84mL，99.19mmol)中的溶液中加入NaNO2(1466mg，21.26mmol)在20mL水中的溶液中。搅拌30分钟后，滴加氯化亚锡(II)二水合物(7994mg，35.43mmol)在浓HCl(3.543mL，42.51mmol)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。用20％氢氧化钠水溶液将混合物调节至pH 10-12。将混合物用CH2Cl2(5mL×3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Mg2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩至干，得到54a(2000mg，90.4％)，为棕色固体。TLC：石油醚/乙酸乙酯＝2/1，4-氟-2-甲氧基苯胺Rf＝0.7。
B.1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物54b
Figure BDA0002943752380001832
将(4-氟-2-甲氧基苯基)肼化合物54a(800mg，5.12mmol)、2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(1477mg，6.15mmol)在MeCN(20mL)中的溶液在60℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯为100:0至50:50)纯化。收集所需级分，并将溶剂在减压下浓缩，得到化合物54b(1100mg，收率64.6％)，为黄色固体。
C.1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物54c
Figure BDA0002943752380001841
将化合物54b(1100mg，3.31mmol)、NaOH(264.84mg，6.62mmol)在THF/H2O(2/1，10mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。加入1N Hcl溶液以中和反应溶液。将混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将分离的有机层(MgSO4)干燥，过滤，并将溶剂在减压下蒸发，得到化合物54c(950mg，收率87.6％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：304.8。
D.N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物54
Figure BDA0002943752380001842
将三氯氧磷(106.70μL，1.15mmol)加入到1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物54c(150mg，0.46mmol)、5-氨基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟腈INT3(102.29mg，0.55mmol)、吡啶(370.32μL，4.58mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。向混合物中加入水(5mL)。加入饱和加入NaHCO3以将反应混合物的pH调节为7～8。将混合物用CH2Cl2(5mL×3)萃取。将合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩至干，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(35％至65％(v/v)CH3CN和含有10mM NH4HCO3的H2O)纯化并冻干至干，得到标题化合物(140mg，64.1％)。LCMS(ESI)m/z M+1：472.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.81(s,3H),6.99(td,J＝8.38,2.65Hz,1H),7.26(dd,J＝10.91,2.54Hz,1H),7.59(dd,J＝8.71,6.06Hz,1H),8.32(s,2H),8.43(s,1H),8.85(d,J＝2.65Hz,1H),9.06(d,J＝2.65Hz,1H),11.21(s,1H)。
实施例55
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物55
Figure BDA0002943752380001851
A.1-(2,3-二氯吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物55a
Figure BDA0002943752380001852
将(2-甲基苯基)肼(200mg，1.64mmol)、2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(589.79mg，2.46mmol)在EtOH(5mL)中的溶液在80℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯为100:0至50:50)纯化。收集所需级分，并将溶剂在减压下浓缩，得到化合物55a(300mg，收率61.4％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：298.9。
B.1-(2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物55b
Figure BDA0002943752380001861
将化合物55a(300mg，1.0mmol)、NaOH(80.46mg，2.01mmol)在THF/H2O(2/1，1mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。加入1N Hcl溶液以中和反应溶液。将混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将分离的有机层(MgSO4)干燥，过滤，并将溶剂在减压下蒸发，得到化合物55b(270mg，收率99.3％)，为白色固体。
C.N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物55
Figure BDA0002943752380001862
将三氯氧磷(86.24μL，0.93mmol)加入到1-(2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物55b(100mg，0.37mmol)、5-氨基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟腈(82.68mg，0.44mmol)、吡啶(299.32μL，3.70mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时。向混合物中加入水(5mL)。加入饱和加入NaHCO3以将反应混合物的pH调节为7～8。将混合物用CH2Cl2(5mL×3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Mg2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩至干，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(45％至65％(v/v)CH3CN和含有0.05％HCl的H2O)纯化并冻干至干，得到标题化合物(38mg，23.1％)。LCMS(ESI)m/z M+1：438.9。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.01(s,3H),7.39-7.46(m,2H),7.47-7.51(m,1H),7.51-7.57(m,1H),8.31(s,2H),8.46(s,1H),8.86(d,J＝2.21Hz,1H),9.07(d,J＝2.20Hz,1H),11.28(s,1H)。
实施例56
1-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)- 5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物56
Figure BDA0002943752380001871
A.2,3-二氯-4-肼基吡啶，化合物56a
Figure BDA0002943752380001872
将2,3,4-三氯吡啶(2000mg，10.96mmol)、肼水合物(1120.0mg，21.93mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液在100℃下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩，得到化合物56a(2200mg，收率>100％)，为白色固体，将其直接用于下一步骤。TLC：石油醚/乙酸乙酯＝0/100，Rf＝0.3 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 7.96-8.01(m,1H),6.83-6.88(m,1H),6.30-6.40(m,1H),4.00(br s,2H)。
B.1-(2,3-二氯吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物56b
Figure BDA0002943752380001873
将2,3-二氯-4-肼基吡啶化合物56a(2000mg，11.24mmol)、2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT3(4047.479mg，16.85mmol)、三乙胺(3404.13mg，33.70mmol)在EtOH(20mL)中的溶液在80℃下搅拌12小时。将该混合物在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯从20:1至1:1)纯化。收集所需级分，并将溶剂在减压下浓缩，得到化合物56b(1500mg，收率33.1％)，为黄色固体。
C.1-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物56c
Figure BDA0002943752380001881
将1-(2,3-二氯吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物57b(1100mg，2.73mmol)加入到NH2Boc(1596.202mg，13.63mmol)、K2CO3(1128.21mg，8.18mmol)在NMP(5mL)中的混合物中。将混合物在130℃下在微波中搅拌1小时。将混合物用水(200mL)稀释，并且用EtOAc(50mL×3)萃取，用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，并且在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯从50:1至1:1)纯化。收集所需级分，并将溶剂在减压下浓缩，得到化合物56c(1000mg，收率94.5％)，为黄色固体。TLC：石油醚/乙酸乙酯＝3/1，Rf＝0.4LCMS(ESI)m/z M+1：334.9。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.18-8.20(m,1H),8.08(d,J＝5.51Hz,1H),6.76-6.79(m,1H),4.92(br s,2H),4.35-4.37(m,2H),1.37-1.40(m,3H)。
D.1-(2-((二(叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物56d
Figure BDA0002943752380001891
将1-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物56c(1000mg，2.58mmol)、(Boc)2O(1123.79mg，5.15mmol)、Et3N(780.10mg，7.72mmol)、DMAP(31.41mg，0.26mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液在室温下搅拌12小时。将混合物用水(100mL)稀释，并且用CH2Cl2(100mL×3)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，并浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc＝100:0至70:30)纯化残余物。收集所需级分，并将溶剂在减压下浓缩，得到化合物56d(510mg，34.1％)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：535.0。
E.1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物56e
Figure BDA0002943752380001892
将化合物56d(510mg，0.88mmol)、LiOH(73.652mg，1.755mmol)在THF(10mL)、MeOH(10mL)和H2O(10mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。向混合物中加入5％KHSO4将pH调节至3～4。将水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)加入混合物中。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，并在减压下浓缩，得到化合物56e(370mg，收率877％)，为黄色固体，将其直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z M+H：406.9。
F.(3-氯-4-(4-((5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物56f
Figure BDA0002943752380001901
将POCl3(235.96mg，1.54mmol)加入到1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物56e(370mg，0.77mmol)、5-氨基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟腈INT3(171.9mg，0.92mmol)、吡啶(152.16mg，1.92mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时。向混合物中加入水(50mL)和CH2Cl2(50mL)。用盐水(50mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯从20:1至1:1)纯化。收集所需级分，并将溶剂在减压下浓缩，得到化合物56f(200mg，收率34.9％)，为白色固体。TLC：石油醚/乙酸乙酯＝1/1，LCMS(ESI)m/z M+H：575.0。
G.1-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物56
Figure BDA0002943752380001902
将(3-氯-4-(4-((5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯化合物56f(200mg，0.27mmol)加入到HCl/二氧杂环己烷(20mL，4mol/L)中。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(32％至52％(v/v)CH3CN和含有0.05％HCl的H2O)纯化并冻干至干，得到标题化合物(61.1mg，440％)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：474.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.27(br s,1H),9.07(d,J＝2.65Hz,1H),8.85(d,J＝2.43Hz,1H),8.51(s,1H)8.28(s,2H)7.96(d,J＝5.51Hz,1H)6.96(br s,2H)6.88(d,J＝5.51Hz,1H)。
实施例57
1-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物57
Figure BDA0002943752380001911
A.(3-氯-4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物57a
Figure BDA0002943752380001912
将POCl3(110.51mg，0.72mmol)加入到1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物56c(180mg，0.36mmol)、5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺INT2(84.58mg，0.43mmol)、吡啶(71.26mg，0.90mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时。向混合物中加入水(50mL)和CH2Cl2(50mL)。用盐水(50mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯从20:1至1:1)纯化。收集所需的级分，并将溶剂在减压下浓缩，得到57a(160mg，收率75.5％)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z M-Boc：483.9。
B.1-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物57
Figure BDA0002943752380001921
将(3-氯-4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯化合物57a(150mg，0.26mmol))加入到HCl/二氧杂环己烷(15mL，4mol/L)中。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(30％至60％(v/v)CH3CN和含有0.05％HCl的H2O)纯化并冻干至干，得到标题化合物(30mg，22.6％)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z M+1:483.9 1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.46(s,1H),8.87-8.94(m,1H),8.66-8.73(m,2H),8.16(s,2H),8.10(d,J＝5.29Hz,1H),6.86(d,J＝5.29Hz,1H)。
实施例58
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧 杂环戊烯-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物58
Figure BDA0002943752380001931
A.(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)肼，化合物58a
Figure BDA0002943752380001932
将{Pd(肉桂基)Cl}2(65.58mg，0.13mmol)和Mor-DalPhos(117.38mg，0.25mmol)在二氧杂环己烷(20mL)中的混合物用氩气排空4次。在氩气下，将所得的澄清黄色溶液在室温下搅拌10分钟。将4-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯(600mg，2.53mmol)和t-BuONa(486.08mg，5.06mmol)加入到混合物中，并将混合物用氩气排空4次。将所得的黄色反应体系在室温下搅拌5分钟，然后通过注射器用肼水合物(258.65mg，5.06mmol)处理。将反应体系用氩气抽空4次。然后在氩气下将混合物在50℃下搅拌2小时。将混合物过滤并用乙酸乙酯(50mL×3)洗涤。收集滤液并浓缩，得到粗产物化合物58a(500mg，收率>75.3％)，为棕色固体，将其直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z M+Na：212.9。
B.1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物58b
Figure BDA0002943752380001933
将(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)肼化合物58a(500mg，1.91mmol)、2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(686.59mg，2.86mmol)、三乙胺(577.5mg，5.72mmol)在EtOH(30mL)中的溶液在80℃下搅拌12小时。在减压下浓缩该混合物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯从100:1至20:1)纯化。收集所需级分，并将溶剂在减压下浓缩，得到化合物58b(410mg，收率49.8％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/zM+1：364.8。
C.1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物58c
Figure BDA0002943752380001941
将1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物58b(410mg，0.95mmol)、LiOH(79.71mg，1.9mmol)在MeOH(10mL)、THF(10mL)和H2O(10mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。向混合物中加入5％KHSO4将pH调节至3～4。将水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)加入混合物中。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，并在减压下浓缩，得到58c(370mg，收率77.7％)，为黄色固体，将其直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z M+H：337.0。
D.N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物58
Figure BDA0002943752380001942
将POCl3(226.2mg，1.475mmol)加入到1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物58c(370mg，0.74mmol)、5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺INT2(173.14mg，0.89mmol)、吡啶(145.86mg，1.844mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌3小时。向混合物中加入水(50mL)和CH2Cl2(50mL)。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥并在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(50％至80％(v/v)CH3CN和含有0.05％HCl的H2O)纯化并冻干至干，得到标题化合物(160mg，收率42.1％)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：513.8。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.36(br s,1H),8.84(d,J＝2.21Hz,1H),8.65(d,J＝2.21Hz,1H),8.59(s,1H),8.16(s,2H),7.71(dd,J＝8.16,0.88Hz,1H),7.48-7.56(m,1H),7.40-7.47(m,1H)。
实施例59
1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡 啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物59
Figure BDA0002943752380001951
A.苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基肼，化合物59a
Figure BDA0002943752380001952
一边搅拌，一边缓慢地向-5℃下的苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-胺(250mg，1.44mmol)在浓HCl(4mL)中的溶液中加入低于0℃的亚硝酸钠(119.2mg，1.728mmol)在水(0.5mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，并滴加氯化锡(II)二水合物(649.9mg，2.88mmol)溶于浓HCl(1mL)中的溶液。然后将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用20％氢氧化钠水溶液调节至pH为12-14。将混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗产物(250mg，114.1％)，为无色油状物，将其用于下一步骤而不经进一步纯化。
B.1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物59b
Figure BDA0002943752380001961
将由2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(250mg，1.64mmol)、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基肼化合物59a(473mg，1.97mmol)和乙醇(20mL)组成的溶液在80℃下搅拌16小时，然后冷却至室温。将所得溶液在减压下浓缩至干，得到粗产物，将该粗产物通过快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至60:40)纯化，得到标题化合物(200mg，37.1％)，为灰色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：328.9。
C.1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物59c
Figure BDA0002943752380001962
将氢氧化钠(48.7mg，1.22mmol)加入到1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物59b(0.2g，0.61mmol)在THF:H2O(3:1，8mL)中的溶液中。使混合物在室温下反应3小时。将溶剂在减压下蒸发至pH 5，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到产物(167mg，95.1％纯度，86.8％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：300.9。
D.1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)
吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物59
Figure BDA0002943752380001971
将1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物59c(84.79mg，0.27mmol)、5-氨基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟腈INT 2(50.0mg，0.27mmol)、吡啶(106.22mg，2.01mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中，并加入三氯氧磷(82.36mg，0.537mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。加入饱和NaHCO3(20mL)并用CH2Cl2(30mL×2)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩至干，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(45％至75％(v/v)CH3CN和含有0.05％HCl的H2O)纯化并冻干至干，得到标题化合物(55mg，43.4％)。LCMS(ESI)m/z M+1：468.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.30(1H,s),9.07(1H,d,J＝2.43Hz),8.85(1H,d,J＝2.43Hz),8.47(1H,s)8.32(2H,s),7.15-7.23(1H,m),6.99-7.10(2H,m),6.17(2H,s)。
实施例60
1-(2-氯-3,4-二氟苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物60
Figure BDA0002943752380001972
A.(2-氯-3,4-二氟苯基)肼，化合物60a
Figure BDA0002943752380001981
一边搅拌，一边缓慢地向0℃下的2-氯-3,4-二氟苯胺(500mg，3.057mmol)在5MHCl(4.4mL)中的溶液中加入低于0℃的亚硝酸钠(316.4mg，5mmol)在H2O(2mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并滴加氯化锡(II)二水合物(1.725g，7.643mmol)溶于浓HCl(0.82mL)中的溶液。然后将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用20％氢氧化钠水溶液调节至pH为12-14。将混合物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到粗产物(300mg，55.0％)，为黄色油状物，将其用于下一步骤而不经进一步纯化。LCMS(ESI)m/z M+1：178.9。
B.1-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物60b
Figure BDA0002943752380001982
将由2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(0.605g，2.520mmol)、(2-氯-3,4-二氟苯基)肼化合物60a(300mg，1.680mmol)和乙醇(20mL)组成的溶液在80℃下搅拌16小时，然后冷却至室温。将所得溶液在减压下浓缩至干，得到粗产物，将该粗产物通过快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至80:20)纯化，得到标题化合物(0.77g，91.6％纯度，118.4％)，为棕色油状物。LCMS(ESI)m/z M+1：354.9。
C.1-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸。化合物60c
Figure BDA0002943752380001983
将氢氧化钠(119.33mg，2.984mmol)加入到1-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物60b(0.77g，1.989mmol)在THF:H2O(3:1，8mL)中的溶液中。使混合物在室温下反应3小时。将溶剂在减压下蒸发，并且将水(10mL)加入到混合物中。通过加入1M盐酸使混合物呈酸性(pH 5)，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到产物(600mg，82.1％纯度，75.9％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：326.9。
D.1-(2-氯-3,4-二氟苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物60
Figure BDA0002943752380001991
将1-(2-氯-3,4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物60c(200mg，0.503mmol)、5-氨基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟腈INT 3(93.63mg，0.503mmol)、吡啶(0.20mL，2.012mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中，并加入三氯氧磷(0.18mL，2.514mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。加入饱和NaHCO3(20mL)并用CH2Cl2(30mL×2)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩至干，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(45％至75％(v/v)CH3CN和含有0.05％HCl的H2O)纯化并冻干至干，得到标题化合物(127mg，50.56％)。LCMS(ESI)m/z M+1：494.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.28(1H,s),9.04(1H,d,J＝2.65Hz),8.83(1H,d,J＝2.65Hz),8.54(1H,s),8.30(2H,s),7.71-7.84(2H,m)。
实施例61
1-(2-氯-3-氟苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟 甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物61
Figure BDA0002943752380002001
A.(2-氯-3-氟苯基)肼，化合物61a
Figure BDA0002943752380002002
一边搅拌，一边缓慢地向0℃下的2-氯-3-氟苯胺(1g，6.870mmol)在5M HCl(9.6mL)中的溶液中加入低于0℃的亚硝酸钠(711mg，10mmol)在H2O(2mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，并滴加氯化锡(II)二水合物(3.875g，17.175mmol)溶于浓HCl(1.7mL)中的溶液。然后将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用20％氢氧化钠水溶液调节至pH为12-14。用乙酸乙酯(50mL*3)萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗产物(900mg，81.6％)，为黄色油状物，将其用于下一步骤而不经进一步纯化。LCMS(ESI)m/z M+1：161.0。
B.1-(2-氯-3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物61b
Figure BDA0002943752380002003
将由2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(1.481g，6.165mmol)、(2-氯-3-氟苯基)肼化合物61a(900mg，5.605mmol)组成的在乙醇(20mL)中的溶液在80℃下搅拌16小时，然后冷却至室温。将所得溶液在减压下浓缩至干，得到粗产物，将该粗产物通过快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至80:20)纯化，得到标题化合物(1.3g，69％)，为棕色油状物。LCMS(ESI)m/z M+1：337.0。
C.1-(2-氯-3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸。化合物61c
Figure BDA0002943752380002011
将氢氧化钠(231.67mg，5.792mmol)加入到1-(2-氯-3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物61b(1.3g，3.861mmol)在THF:H2O＝3:1(12mL)中的溶液。使混合物在室温下反应3小时。将溶剂在减压下蒸发，并且将水(10mL)加入到混合物中。通过加入1M盐酸使混合物呈酸性(pH 5)，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到产物(660mg，95.9％纯度，53.1％)，为棕色油状物。LCMS(ESI)m/z M+1：309.0。
D.1-(2-氯-3-氟苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物61
Figure BDA0002943752380002012
将1-(2-氯-3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物61c(100mg，0.311mmol)、5-氨基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟腈INT 3(57.89mg，0.311mmol)、吡啶(0.13mL，1.555mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中，并加入三氯氧磷(0.11mL，1.244mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。加入饱和NaHCO3(20mL)并用CH2Cl2(30mL×2)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩至干，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(44％至74％(v/v)CH3CN和含有0.05％HCl的H2O)纯化并冻干至干，得到标题化合物(52mg，35％)。LCMS(ESI)m/z M+1：476.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.28(1H,s),9.04(1H,d,J＝2.43Hz),8.82(1H,d,J＝2.43Hz),8.53(1H,s),8.28(2H,s),7.72-7.79(1H,m),7.60-7.69(2H,m)。
实施例62
1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物62
Figure BDA0002943752380002021
A.2-溴-3-氟-6-肼基吡啶，化合物62a
Figure BDA0002943752380002022
将2-溴-3,6-二氟吡啶(900mg，4.64mmol)溶于MeCN(10mL)中，并加入肼水合物(474mg，.279mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时，然后冷却至室温。将反应混合物在减压下浓缩，获得粗产物(1g，38.9％纯度，40.6％)，为黑色固体，将其直接用于下一步骤而不经进一步纯化。LCMS(ESI)m/z M+1：208.0。
B.1-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物62b
Figure BDA0002943752380002031
将2-溴-3-氟-6-肼基吡啶化合物62a(1g，1.886mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT 1(906mg，3.772mmol)，并在60℃下搅拌2小时，然后冷却至室温。将合并的混合物在减压下浓缩，得到粗产物，为棕色油状物，将其通过快速柱色谱法(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯为100/0至80/20)纯化，得到标题化合物(500mg，68.7％纯度，47.7％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：384.1。
C.1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物62c
Figure BDA0002943752380002032
将1-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物62b(450mg，0.809mmol)和氨基甲酸叔丁酯(189.53mg，1.168mmol)溶解于二氧杂环己烷(15mL)中，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(222.23mg，0.243mmol)、4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(187.23mg，0.324mmol)和碳酸铯(527.15mg，1.618mmol)，并且用N2吹扫1分钟。将反应混合物在80℃下搅拌16小时，然后冷却至室温。将合并的混合物通过硅藻土垫过滤，并将垫用乙酸乙酯(20mL×3)洗涤。将滤液在减压下浓缩，得到粗产物，为黄色油状物，将其通过快速柱色谱法(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯为100/0至40/60)纯化，得到标题化合物(350mg，73.0％纯度，75.5％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：440.9。
D.1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物62d
Figure BDA0002943752380002041
将1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物62d(350mg，0.611mmol)溶于THF(12mL)和水(12mL)中。加入氢氧化锂(43.89mg，1.833mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌16小时。使用HCl(2N)将反应混合物调节至pH为6，用EtOAc/MeOH(10/1，20mL×5)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗标题化合物(300mg，69.3％纯度，87.2％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：413.2。
E.(6-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物62e
Figure BDA0002943752380002042
将1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物62d(150mg，0.266mmol)、5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺INT 2(52.1mg，0.266mmol)、吡啶(126.41mg，1.598mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中，并加入三氯氧磷(122.52mg，0.799mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。加入饱和NaHCO3(20mL)并用CH2Cl2(30mL×2)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(200mg，67.2％纯度，收率88.8％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：467.9。
F.1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物62
Figure BDA0002943752380002051
将(6-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯化合物62e(200mg，0.237mmol)溶于CH2Cl2(5mL)中并加入三氟乙酸(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到粗产物，为黄色油状物，将其通过制备型HPLC(37％至67％(v/v)CH3CN和含有0.05％HCl的H2O)纯化并冻干至干，得到标题化合物(57mg，50.441％)。LCMS(ESI)m/zM+1：467.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),8.82(d,J＝2.4Hz,1H),8.64(d,J＝2.2Hz,1H),8.37(s,1H),8.18(s,2H),7.62(dd,J＝8.0,10.5Hz,1H),6.81(dd,J＝2.5,8.0Hz,1H),6.76(br s,2H)。
实施例63
1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)- 5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物63
Figure BDA0002943752380002061
A.(6-(4-((5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物63a
Figure BDA0002943752380002062
将1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物62d(150mg，0.266mmol)、5-氨基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟腈INT 3(52.1mg，0.266mmol)、吡啶(126.41mg，1.598mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中，并加入三氯氧磷(122.52mg，0.799mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。加入饱和NaHCO3(20mL)并用CH2Cl2(30mL×2)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(200mg，64.1％纯度，收率86.2％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：459.1。
B.1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物63
Figure BDA0002943752380002071
将(6-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯化合物63a(200mg，0.230mmol)溶于CH2Cl2(5mL)中并加入三氟乙酸(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到粗产物，为黄色油状物，将其通过制备型HPLC(23％至53％(v/v)CH3CN和含有0.05％HCl的H2O)纯化并冻干至干，得到标题化合物(35mg，32.9％)。LCMS(ESI)m/z M+1：459.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.16(br s,1H),9.03(d,J＝2.6Hz,1H),8.82(d,J＝2.4Hz,1H),8.34(s,1H),8.29(s,2H),7.61(dd,J＝8.2,10.4Hz,1H),6.80(dd,J＝2.5,8.0Hz,1H),6.74(s,2H)。
实施例64
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-5-(三 氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物64
Figure BDA0002943752380002072
A.1-(4-氟-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物64a
Figure BDA0002943752380002073
将1-(4-氟-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物1a(6.4g，20.237mmol)溶于THF(20mL)和水(20mL)中。加入氢氧化锂(2.423g，101.185mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌16小时。将反应混合物用HCl(2N)调节至pH为6，用CH2Cl2/MeOH(10/1，80mL×5)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗标题化合物(5.3g，96.8％纯度，87.9％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：289.0。
B.N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物64
Figure BDA0002943752380002081
将1-(4-氟-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物64a(170.28mg，0.591mmol)、5-氨基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟腈INT3(100mg，0.537mmol)、吡啶(254.92mg，3.223mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中，并加入三氯氧磷(247.08mg，1.611mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。加入饱和NaHCO3(30mL)，并用CH2Cl2(50mL×2)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(36％至66％(v/v)CH3CN和含有NH4HCO3的H2O)纯化并冻干至干，得到标题化合物(74mg，30.2％)。LCMS(ESI)m/z M+1：456.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.28(s,1H),9.07(d,J＝2.2Hz,1H),8.85(d,J＝2.2Hz,1H),8.47(s,1H),8.31(s,2H),7.55(dd,J＝5.3,8.6Hz,1H),7.40(dd,J＝2.4,9.5Hz,1H),7.27(dt,J＝2.8,8.4Hz,1H),2.01(s,3H)。
如本领域技术人员将容易认识到的，遵循上文实施例6中所述的过程，选择并替换适当的试剂、起始物质和纯化方法，并且根据需要或期望调整反应温度、反应时间及其他变量或参数，制备以下化合物(实施例65-70)。
实施例65
1-(3-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)- 5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物65
Figure BDA0002943752380002091
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.22(br s,1H),8.78-8.84(m,1H),8.60-8.65(m,1H),8.52-8.54(m,1H),8.50(d,J＝5.73Hz,1H),8.17(s,2H),7.54(d,J＝5.95Hz,1H),4.06(s,3H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+498.9。
实施例66
1-(3-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3- 基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物66
Figure BDA0002943752380002092
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.29(br s,1H),9.05(d,J＝2.65Hz,1H),8.84(d,J＝2.65Hz,1H),8.54(s,1H),8.50(d,J＝5.73Hz,1H),8.29(s,2H),7.54(d,J＝5.95Hz,1H),4.06(s,3H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+489.9。
实施例67
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)-5-(三 氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物67
Figure BDA0002943752380002101
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.94(s,2H),8.21(s,1H),8.28(s,1H),8.49(br s,1H),8.73(d,J＝1.54Hz,1H),8.75(s,2H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+502.8。
实施例68
1-(5-氯-2-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物68
Figure BDA0002943752380002102
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.44(s,1H),8.90-9.03(m,2H),8.77(s,2H),8.28(s,2H),7.90(s,1H),2.69(s,3H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+482.9。
实施例69
1-(3-氯-2-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物69
Figure BDA0002943752380002111
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.35(1H,br s),8.86-8.93(1H,m),8.65-8.74(3H,m),8.19(2H,s),7.77(1H,d,J＝5.02Hz),2.71(3H,s)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+493.0。
实施例70
1-(5-氯-2-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)- 5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物70
Figure BDA0002943752380002112
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.36(s,1H),9.04-9.11(m,1H),8.80-8.88(m,2H),8.63(s,1H),8.29(s,2H),7.79(s,1H),2.55-2.58(m,3H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+473.9。
如本领域技术人员将容易认识到的，遵循上文实施例50中所述的过程，选择并替换适当的试剂、起始物质和纯化方法，并且根据需要或期望调整反应温度、反应时间及其他变量或参数，制备以下化合物(实施例71-104)。
实施例71
1-(2-氯-4-氟-3-甲基苯基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物71
Figure BDA0002943752380002121
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.16-11.26(m,1H),11.21(br s,1H),8.82(d,J＝2.21Hz,1H),8.79-8.84(m,1H),8.63(d,J＝2.21Hz,1H),8.50(s,1H),8.16(s,2H),7.70(dd,J＝8.82,5.51Hz,1H),7.45(t,J＝8.82Hz,1H),2.34(d,J＝2.21Hz,2H),2.31-2.38(m,1H),1.20(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+499.9。
实施例72
1-(2-氯-4-氟-3-甲基苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)- 5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物72
Figure BDA0002943752380002122
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.32(br s,1H),9.06(d,J＝2.43Hz,1H),8.86(d,J＝2.43Hz,1H),8.53(s,1H),8.29(s,2H),7.71(dd,J＝8.71,5.40Hz,1H),7.46(t,J＝8.93Hz,1H),2.35(d,J＝2.20Hz,3H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+490.9。
实施例73 1-(2-氯-3,4-二氟苯基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物73
Figure BDA0002943752380002123
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.22(1H,s),8.81(1H,d,J＝2.20Hz),8.63(1H,d,J＝2.21Hz),8.54(1H,s),8.17(2H,s),7.72-7.84(2H,m)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+503.8。
实施例74
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯基)-5-(三 氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物74
Figure BDA0002943752380002131
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.75(d,J＝2.4Hz,1H),8.53(d,J＝2.2Hz,1H),8.18-8.07(m,4H),7.94(s,2H),7.78(d,J＝5.7Hz,2H),3.13(s,3H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+511.9。
实施例75
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯 基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物75
Figure BDA0002943752380002132
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.76(d,J＝2.2Hz,1H),8.51(d,J＝2.2Hz,1H),8.18(s,1H),8.03(s,1H),7.99(s,1H),7.98-7.91(m,3H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H),3.13(s,3H),2.19(s,3H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+525.9。
实施例76
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-异丙基苯基)-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物76
Figure BDA0002943752380002141
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.20(t,J＝6.39Hz,6H),2.40(五峰，J＝6.84Hz,1H),7.23-7.26(m,1H),7.31-7.36(m,1H),7.48-7.52(m,1H),7.53-7.59(m,1H),7.88(s,1H),7.96(s,2H),8.13(s,1H),8.51(d,J＝2.43Hz,1H),8.79(d,J＝2.43Hz,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+475.9。
实施例77
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2,3-二甲基苯基)-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物77
Figure BDA0002943752380002142
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.20(1H,s),8.81(1H,d,J＝2.20Hz),8.63(1H,d,J＝2.21Hz),8.43(1H,s)8.17(2H,s),7.36(1H,dd,J＝8.71,4.96Hz),7.18-7.25(1H,m),2.22(3H,d,J＝1.76Hz),1.86(3H,s)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+479.9。
实施例78
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3,4-二氟苯基)-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物78
Figure BDA0002943752380002151
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.49(br d,J＝9.48Hz,1H),7.64-7.73(m,1H),7.89(ddd,J＝10.42,7.22,2.65Hz,1H),8.16(s,2H),8.42(s,1H),8.61(d,J＝2.21Hz,1H),8.80(d,J＝2.21Hz,1H),11.21(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+469.9。
实施例79
1-(2-氯-5-氟苯基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物79
Figure BDA0002943752380002152
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.20(s,1H),8.83(d,J＝2.21Hz,1H),8.64(d,J＝2.21Hz,1H),8.54(s,1H),8.17(s,1H),8.13-8.21(m,1H),7.93(dd,J＝8.38,3.09Hz,1H),7.84(dd,J＝9.04,5.29Hz,1H),7.62(td,J＝8.60,3.09Hz,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+485.9。
实施例80
1-(2-氯-5-氟苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟 甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物80
Figure BDA0002943752380002153
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.36(br s,1H),11.22-11.51(m,1H),9.08(d,J＝2.43Hz,1H),8.87(d,J＝2.43Hz,1H),8.59(s,1H),8.29(s,2H),7.93(dd,J＝8.49,2.98Hz,1H),7.83(dd,J＝8.93,5.40Hz,1H),7.61(td,J＝8.60,3.09Hz,1H),2.05(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+476.9。
实施例81
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(三 氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物81
Figure BDA0002943752380002161
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.81(s,3H),6.98(td,J＝8.49,2.65Hz,1H),7.25(dd,J＝10.91,2.54Hz,1H),7.59(dd,J＝8.71,6.06Hz,1H),8.19(s,2H)8.43(s,1H),8.65(d,J＝2.21Hz,1H),8.83(d,J＝2.21Hz,1H),11.16(br s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+481.9。
实施例82
1-(2-氯-3-氟苯基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物82
Figure BDA0002943752380002162
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.77(1H,d,J＝2.21Hz),8.68(1H,d,J＝2.43Hz),8.34(1H,s),8.02(2H,s),7.54-7.62(2H,m),7.43-7.51(1H,m)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+485.9。
实施例83
1-(2-溴-4-氟苯基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物83
Figure BDA0002943752380002171
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.51(td,J＝8.49,2.87Hz,1H),7.84(dd,J＝8.82,5.51Hz,1H),7.93(dd,J＝8.27,2.76Hz,1H),8.16(s,2H),8.50(s,1H),8.63(d,J＝2.21Hz,1H),8.81(d,J＝2.21Hz,1H),11.19(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+531.8。
实施例84
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2,3-二甲基苯基)-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物84
Figure BDA0002943752380002172
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d ppm 11.25(1H,s)9.04(1H,d,J＝2.43Hz)8.83(1H,d,J＝2.43Hz)8.43(1H,s)8.29(2H,s)7.37(1H,dd,J＝8.82,4.85Hz)7.22(1H,t,J＝8.93Hz)2.22(3H,d,J＝1.76Hz)1.86(3H,s)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+471.0。
实施例85
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(三氟 甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物85
Figure BDA0002943752380002181
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.78(t,J＝8.93Hz,1H)8.02-8.08(m,1H)8.16(s,2H)8.36(dd,J＝5.51,2.65Hz,1H)8.46(s,1H)8.62(d,J＝2.43Hz,1H)8.80(d,J＝2.43Hz,1H)11.21(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+476.9。
实施例86
1-(3-氰基-4-氟苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三 氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物86
Figure BDA0002943752380002182
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.78(t,J＝8.93Hz,1H)8.02-8.08(m,1H)8.28(s,2H)8.37(dd,J＝5.62,2.76Hz,1H)8.45(s,1H)8.82(d,J＝2.65Hz,1H)9.03(d,J＝2.43Hz,1H)11.25(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+467.9。
实施例87
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-氟-4-甲基吡啶-3-基)-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物87
Figure BDA0002943752380002191
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.20(br s,1H),8.81(d,J＝2.2Hz,1H),8.63(d,J＝2.2Hz,1H),8.52(s,1H),8.46(s,1H),8.16(s,2H),7.43(s,1H),2.10(s,3H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+467.0。
实施例88
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)-5-(三 氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物88
Figure BDA0002943752380002192
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.20(s,3H)7.47-7.56(m,1H)7.52(dd,J＝7.72,4.85Hz,1H)8.02(br d,J＝7.72Hz,1H)8.29(s,2H)8.58(s,1H)8.71(d,J＝3.97Hz,1H)8.87(d,J＝2.21Hz,1H)9.10(d,J＝2.20Hz,1H)11.39-11.49(m,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+439.9。
实施例89
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1-(2,3,4-三氟苯 基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物89
Figure BDA0002943752380002193
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.54-7.56(m,1H)7.58-7.80(m,2H)8.12-8.21(m,1H)8.12-8.20(m,1H)8.17(s,1H)8.53(s,1H)8.62(d,J＝2.21Hz,1H)8.80(d,J＝2.20Hz,1H)11.26(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+487.8。
实施例90
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氯-6-氟苯基)-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物90
Figure BDA0002943752380002201
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.58-7.71(m,2H)7.74-7.84(m,1H)8.17(d,J＝1.10Hz,2H)8.59(s,1H)8.62(s,1H)8.81(s,1H)11.28(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+485.9。
实施例91
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-甲基吡啶-3-基)-5-(三 氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物91
Figure BDA0002943752380002202
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.10(s,3H)7.61(d,J＝5.07Hz,1H)8.31(s,2H)8.59(s,1H)8.67-8.73(m,2H)8.88(d,J＝2.43Hz,1H)9.11(d,J＝2.65Hz,1H)11.39(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+440.0。
实施例92
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氟-6-甲基苯基)-5-(三氟 甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物92
Figure BDA0002943752380002211
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.31(br s,1H)8.85(d,J＝1.54Hz,1H)8.66(d,J＝1.98Hz,1H)8.59(s,1H)8.18(s,2H)7.60(td,J＝8.10,5.84Hz,1H)7.31-7.43(m,2H)2.03-2.08(m,3H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+465.9。
实施例93
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-5-(三 氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物93
Figure BDA0002943752380002212
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.27(br s,1H)8.84(d,J＝1.98Hz,1H)8.67(s,1H)8.64(d,J＝1.98Hz,1H)8.15(s,2H)7.94(d,J＝8.16Hz,2H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+521.8。
实施例94
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三 氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物94
Figure BDA0002943752380002221
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.43(s,1H)8.85(d,J＝1.98Hz,1H)8.62-8.71(m,2H)8.16(s,2H)7.77-7.86(m,2H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+503.8。
实施例95
1-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)- 5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物95
Figure BDA0002943752380002222
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.27(s,1H)9.04(d,J＝2.43Hz,1H)8.83(d,J＝2.43Hz,1H)8.52(s,1H)8.29(s,2H)8.12(d,J＝8.38Hz,1H)7.64(d,J＝8.38Hz,1H)2.18(s,3H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+473.9。
实施例96
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(三氟 甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物96
Figure BDA0002943752380002223
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.95(s,3H)7.39-7.46(m,1H)7.48-7.54(m,2H)8.16(s,2H)8.46(s,1H)8.63(d,J＝2.43Hz,1H)8.81(d,J＝2.43Hz,1H)11.17(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+465.9。
实施例97
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1-(2,3,4-三氟 苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物97
Figure BDA0002943752380002231
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.54-7.82(m,2H)8.29(s,2H)8.53(s,1H)8.82(d,J＝2.65Hz,1H)9.04(d,J＝2.43Hz,1H)11.32(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+478.9。
实施例98
1-(2-氯-6-氟苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟 甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物98
Figure BDA0002943752380002232
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.57-7.70(m,2H)7.74-7.81(m,1H)8.29(s,2H)8.58(s,1H)8.82(d,J＝2.65Hz,1H)9.04(d,J＝2.43Hz,1H)11.31(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+476.9。
实施例99
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物99
Figure BDA0002943752380002241
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.42(br s,1H)9.07(d,J＝2.65Hz,1H)8.84(d,J＝2.43Hz,1H)8.65(s,1H)8.28(s,2H)7.77-7.86(m,2H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+494.9。
实施例100
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-环丙基苯基)-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物100
Figure BDA0002943752380002242
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.24(1H,s)9.08(1H,d,J＝2.26Hz)8.86(1H,d,J＝2.26Hz)8.49(1H,s)8.32(2H,s)7.53(1H,br t,J＝7.28Hz)7.40-7.47(1H,m)7.32-7.40(1H,m)7.12(1H,br d,J＝7.78Hz)1.19-1.30(1H,m)0.85(2H,br d,J＝8.03Hz)0.77-0.84(1H,m)0.63(1H,br s)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+465.0。
实施例101
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氟-6-甲基苯基)-5-(三 氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物101
Figure BDA0002943752380002251
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.42(br s,1H)9.06-9.14(m,1H)8.87(s,1H)8.63(br s,1H)8.28(s,2H)7.58(td,J＝8.05,5.73Hz,1H)7.30-7.40(m,2H)2.03(s,3H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+456.9。
实施例102
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物102
Figure BDA0002943752380002252
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.34(br s,1H)9.07(s,1H)8.84(d,J＝2.21Hz,1H)8.67(s,1H)8.28(s,2H)7.94(d,J＝8.38Hz,2H)。LC-MS:(ES,m/z):[M+1]+510.8。
实施例103
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(三 氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物103
Figure BDA0002943752380002253
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.95(s,3H)7.43(br t,J＝8.60Hz,1H)7.47-7.57(m,2H)8.28(s,2H)8.46(s,1H)8.83(d,J＝1.54Hz,1H)9.04(d,J＝2.43Hz,1H)11.22(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+457.0。
实施例104
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3,4-二氟苯基)-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物104
Figure BDA0002943752380002261
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.49(br d,J＝8.82Hz,1H),7.64-7.74(m,1H),7.90(ddd,J＝10.31,7.33,2.65Hz,1H),8.28(s,2H),8.42(s,1H),8.82(d,J＝2.43Hz,1H),9.03(d,J＝2.43Hz,1H),11.26(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+460.9。
如本领域技术人员将容易认识到的，遵循上文实施例3中所述的过程，选择并替换适当的试剂、起始物质和纯化方法，并且根据需要或期望调整反应温度、反应时间及其他变量或参数，制备以下化合物(105-117)。
实施例105
1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三 氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物105
Figure BDA0002943752380002262
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.17(br s,2H),8.60(br d,J＝19.62Hz,3H),8.68-8.87(m,2H),11.25(br s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+486.8。
实施例106
1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物106
Figure BDA0002943752380002271
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.30(s,2H),8.57(s,1H),8.61(dd,J＝7.83,2.54Hz,1H),8.76(d,J＝2.65Hz,1H),8.83(d,J＝2.43Hz,1H),9.05(d,J＝2.43Hz,1H),11.31(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+477.9。
实施例107
1-(2-氯-4-氟苯基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物107
Figure BDA0002943752380002272
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.52(td,J＝8.49,2.87Hz,1H),7.84-7.93(m,2H),8.19(s,2H),8.54(s,1H),8.66(d,J＝2.21Hz,1H),8.84(d,J＝2.20Hz,1H),11.23(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+485.9。
实施例108
1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物108
Figure BDA0002943752380002281
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.57-7.74(m,2H),7.94-8.06(m,1H),8.16(s,2H),8.43(s,1H),8.62(d,J＝1.76Hz,1H),8.81(d,J＝1.76Hz,1H),11.21(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+485.9。
实施例109
1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟 甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物109
Figure BDA0002943752380002282
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.65-7.68(m,1H),7.65-7.68(m,1H),8.00(br d,J＝6.17Hz,1H),8.29(s,2H),8.43(s,1H),8.83(d,J＝2.43Hz,1H),9.04(d,J＝2.65Hz,1H),11.25(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+476.9。
实施例110
1-(2-氯-4-氰基苯基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟 甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物110
Figure BDA0002943752380002283
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.23(s,1H),8.84(d,J＝2.2Hz,1H),8.65(d,J＝2.2Hz,1H),8.60(s,1H),8.48(d,J＝1.8Hz,1H),8.19(s,2H),8.17-8.13(m,1H),8.09-8.06(m,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+492.9。
实施例111
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物111
Figure BDA0002943752380002291
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 9.06(1H,d,J＝2.51Hz),8.90(1H,d,J＝2.51Hz),8.35(1H,s),8.16(2H,s),7.70(1H,td,J＝8.72,5.65Hz),7.37(1H,ddd,J＝10.10,8.72,2.76Hz),7.19-7.30(1H,m)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+531.8。
实施例112
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物112
Figure BDA0002943752380002292
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.24(br s,1H),8.82(d,J＝2.20Hz,1H),8.64(d,J＝2.20Hz,1H),8.46-8.54(m,2H),8.17(s,2H),8.06(dd,J＝8.93,2.54Hz,1H),2.15(s,3H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+466.9。
实施例113
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)- 5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物113
Figure BDA0002943752380002301
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.28(s,1H),9.05(d,J＝2.43Hz,1H),8.84(d,J＝2.43Hz,1H),8.49-8.53(m,2H),8.29(s,2H),8.06(dd,J＝8.93,2.32Hz,1H),2.15(s,3H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+458.0。
实施例114
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物114
Figure BDA0002943752380002302
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.85(td,J＝8.43,2.54Hz,1H)7.97(dd,J＝8.60,4.85Hz,1H)8.05(dd,J＝8.82,2.65Hz,1H)8.19(s,2H)8.53(s,1H)8.66(d,J＝2.21Hz,1H)8.85(d,J＝2.21Hz,1H)11.21(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+519.9。
实施例115
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)- 5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物115
Figure BDA0002943752380002311
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.85(td,J＝8.38,2.87Hz,1H)7.99(dd,J＝8.82,4.85Hz,1H)8.05(dd,J＝8.49,2.98Hz,1H)8.32(s,2H)8.53(s,1H)8.86(d,J＝2.43Hz,1H)9.07(d,J＝2.43Hz,1H)11.25(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+510.9。
实施例116
1-(2-氯苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物116
Figure BDA0002943752380002312
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.23(1H,s)9.04(1H,d,J＝2.43Hz)8.82(1H,d,J＝2.43Hz)8.49(1H,s)8.28(2H,s)7.71-7.78(2H,m)7.67(1H,t,J＝7.72Hz)7.54-7.61(1H,m)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+458.9。
实施例117
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物117
Figure BDA0002943752380002313
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)d ppm 8.80(1H,d,J＝2.51Hz),8.72(1H,d,J＝2.26Hz)8.34(1H,s),8.06(2H,s),7.70(1H,td,J＝8.66,5.52Hz),7.37(1H,ddd,J＝10.04,8.66,2.64Hz),7.19-7.30(1H,m)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+469.9。
实施例118
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(1-甲氧基乙基)苯基)-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物118
Figure BDA0002943752380002321
A.1-溴-2-(1-甲氧基乙基)苯，化合物118a
Figure BDA0002943752380002322
向在冰水浴中冷却的1-(2-溴苯基)乙醇(200mg，0.995mmol)在THF(4mL)中的混合物中，加入NaH(47.74mg，1.194mmol)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时。然后向混合物中加入MeI(211.79mg，1.492mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。向混合物中加入水(20mL)。将混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，得到粗棕色油状物。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯为100/0至80/20)纯化。收集洗脱液，并将溶剂在减压下蒸发，得到1-溴-2-(1-甲氧基乙基)苯化合物118a(200mg，收率：93.5％)为浅黄色油状物。
B.(2-(1-甲氧基乙基)苯基)肼，化合物118b
Figure BDA0002943752380002331
将{Pd(肉桂基)Cl}2(24.087mg，0.046mmol)和Mor-DalPhos(43.11mg，0.093mmol)在二氧杂环己烷(10mL)中的混合物用氩气排空4次。在氩气下，将所得的澄清黄色溶液在室温下搅拌10分钟。将1-溴-2-(1-甲氧基乙基)苯化合物118a(200mg，0.930mmol)和t-BuONa(178.73mg，1.860mmol)加入到混合物中，并将混合物用氩气排空4次。然后通过注射器用NH2NH2.H2O(95.0mg，1.860mmol)处理所得的黄色反应体系。将反应体系用氩气抽空4次。然后，在氩气下将混合物在50℃下搅拌2小时。将混合物过滤并用CH2Cl2/MeOH(20/1，20mL)洗涤。收集滤液并浓缩，得到粗产物化合物118b(154mg，收率：100％)，将其直接用于下一步骤。
C.1-(2-(1-甲氧基乙基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物118c
Figure BDA0002943752380002332
将2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(356.03mg，1.482mmol)加入到(2-(1-甲氧基乙基)苯基)肼化合物118b(154mg，0.926mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中。将混合物在80℃下搅拌过夜。浓缩混合物，以得到粗产物。通过硅胶柱(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝3:1至1:1)纯化粗产物。收集纯级分并将其蒸发至干，得到1-(2-(1-甲氧基乙基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物118c，为黄色油状物(50mg，收率：15.8％)。
D.1-(2-(1-甲氧基乙基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物118d
Figure BDA0002943752380002341
在0℃下，向1-(2-(1-甲氧基乙基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物118c(50mg，0.146mmol)在MeOH(1mL)和水(1mL)中的混合物中加入LiOH(12.26mg，0.292mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物蒸发至干。向残余物中加入水/EtOAc(2mL/2mL)。使用HCl(1M水溶液)将混合物的pH调节至5。将有机层蒸发至干，得到1-(2-(1-甲氧基乙基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物118d(35mg，收率：76.2％)，为黄色固体。
E.N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(1-甲氧基乙基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺化合物118
Figure BDA0002943752380002342
将POCl3(34.15mg，0.223mmol)加入到1-(2-(1-甲氧基乙基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物118d(35mg，0.111mmol)、5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺INT2(21.79mg，0.111mmol)和吡啶(44.05mg，0.557mmol)在CH2Cl2(1mL)中的混合物中。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。将NaHCO3(溶液)(20mL)加入到混合物中。将混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，得到粗棕色油状物。通过制备型HPLC(50％至80％(v/v)CH3CN和含有0.05％氢氧化氨的H2O)纯化残余物，并将其冻干至干，得到标题化合物(19.5mg，收率：35.5％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.77(d,J＝2.2Hz,1H),8.50(d,J＝2.2Hz,1H),8.11(br s,2H),7.94(s,2H),7.72-7.57(m,2H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.27(s,1H),4.09-3.72(m,1H),3.10(br s,3H),1.48-1.24(m,3H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+491.9。
实施例119
1-(4-氨基-3-氯吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物119
Figure BDA0002943752380002351
A.4,4-叔丁基氨基甲酸酯-2,3-二氯吡啶-4-胺，化合物119a
Figure BDA0002943752380002352
将2,3-二氯吡啶-4-胺(900mg，5.521mmol)、(Boc)2O(3012.52mg，13.803mmol)、Et3N(2230.61mg，22.085mmol)、DMAP(67.36mg，0.552mmol)在CH2Cl2中的溶液在室温下搅拌12小时。将混合物用水(100mL)稀释，并且用CH2Cl2(100mL×3)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并将滤液在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc＝100:0至70:30)纯化残余物。收集所需级分，并将溶剂在减压下浓缩，得到4,4-叔丁基氨基甲酸酯-2,3-二氯吡啶-4-胺化合物119a(1600mg，收率77.7％)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：362.8。
B.(3-氯-2-肼基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物119b
Figure BDA0002943752380002361
将4,4-叔丁基氨基甲酸酯-2,3-二氯吡啶-4-胺化合物119a(1600mg，4.288mmol)、肼水合物(438.09mg，8.576mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液在100℃下在微波中搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩，得到(3-氯-2-肼基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物119b(1300mg，收率>100％)，为白色固体，将其直接用于下一步骤。
C.1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物119c
Figure BDA0002943752380002362
将(3-氯-2-肼基吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯化合物119b(1300mg，5.025mmol)、2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(1810.3mg，7.538mmol)、Et3N(1522.6mg，15.075mmol)在EtOH(30mL)中的溶液在80℃下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯从20:1至1:1)纯化。收集所需的级分，将溶剂在减压下浓缩，得到450mg粗产物，为黄色固体，将其通过制备型HPLC(55％至85％(v/v)CH3CN和含有0.05％氢氧化氨的H2O)纯化并且冻干至干，得到1-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物119c(150mg，收率6.9％)，为黄色固体。
D.1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物119d
Figure BDA0002943752380002363
将1-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物119c(150mg，0.345mmol)、LiOH.H2O(28.95mg，0.690mmol)在MeOH(10mL)、THF(10mL)和水(10mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。向混合物中加入5％KHSO4以将混合物调节至pH 3-4。将水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)加入混合物中。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物119d(130mg，收率87.5％)，为黄色固体，将其直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z M+H：406.9。
E.(3-氯-2-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物119e
Figure BDA0002943752380002371
将POCl3(71.19mg，0.464mmol)加入到1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物119d(100mg，0.232mmol)、5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺INT2(54.49mg，0.279mmol)、吡啶(45.90mg，0.58mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。将水(50mL)和CH2Cl2(50mL)加入到混合物中。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯从20:1至1:1)纯化。收集所需的级分，并将溶剂在减压下浓缩，得到(3-氯-2-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯化合物119e(60mg，收率44.2％)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z M+Na：606.0。
F.1-(4-氨基-3-氯吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物119
Figure BDA0002943752380002381
将(3-氯-2-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯化合物119e(60mg，0.103mmol)加入到HCl/二氧杂环己烷(10mL，4mol/L)中。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(32％至62％(v/v)CH3CN和含有0.05％HCl的H2O)纯化并冻干至干，得到标题化合物化合物119(23.4mg，43.8％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 8.76-8.81(m,1H),8.69(d,J＝2.21Hz,1H),8.35(s,1H),8.02(s,2H),7.96(d,J＝5.95Hz,1H),6.92(d,J＝5.95Hz,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+483.9。
实施例120
1-(4-氨基-3-氯吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)- 5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物120
Figure BDA0002943752380002382
A.(3-氯-2-(4-((5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物120a
Figure BDA0002943752380002391
将POCl3(21.356mg，0.139mmol)加入到1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物119d(30mg，0.070mmol)、5-氨基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟腈INT3(15.558mg，0.084mmol)、吡啶(13.771mg，0.174mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。向混合物中加入水(50mL)和CH2Cl2(50mL)。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯从20:1至1:1)纯化。收集所需的级分，并将溶剂在减压下浓缩，得到(3-氯-2-(4-((5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯化合物120a(20mg，收率50.0％)，为白色固体。TLC：石油醚/乙酸乙酯＝1:1，Rf＝0.4。LCMS(ESI)m/z M+H：575.1。
B.1-(4-氨基-3-氯吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物120
Figure BDA0002943752380002392
将(3-氯-2-(4-((5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯化合物120a(20mg，0.035mmol)加入到HCl/二氧杂环己烷(5mL，4mol/L)中。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(35％至55％(v/v)CH3CN和含有0.05％HCl的H2O)纯化并冻干至干，得到标题化合物(10.3mg，57.0％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 9.05(d,J＝2.43Hz,1H),8.87(d,J＝2.65Hz,1H),8.34(s,1H),8.12(s,2H),7.95(d,J＝5.73Hz,1H),6.91(d,J＝5.73Hz,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+474.9。
实施例121
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-氟吡啶-3-基)-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物121
Figure BDA0002943752380002401
A.2-氟-5-肼基吡啶，化合物121a
Figure BDA0002943752380002402
一边搅拌，一边向-10℃下的6-氟吡啶-3-胺(3g，26.761mmol)在HCl(6N，20mL)中的溶液中加入低于-20℃的亚硝酸钠(2.77g，40.141mmol)在水(8mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。然后冷却至-20℃，将氯化锡(ii)二水合物(12.077g，53.521mmol)分批加入到混合物中并搅拌1小时。用3M NaOH使反应混合物呈碱性，将残余物过滤并用EtOAc(100mL×3)洗涤。将有机层分离，并用EtOAc(50mL×3)萃取水层。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗产物(3g，52.1％纯度，45.9％)，为黄色固体，将其用于下一步骤而不经进一步纯化。LCMS(ESI)m/z M+23：150.1。
B.1-(6-氟吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物121b
Figure BDA0002943752380002411
将2-氟-5-肼基吡啶化合物121a(3g，12.295mmol)溶于乙醇(20mL)中，加入2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(4.429g，18.442mmol)，并在70℃下搅拌2小时，然后冷却至室温。将合并的混合物在减压下浓缩，得到粗产物，为黄色油状物，将其通过快速柱色谱法(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯为100/0至85/15)纯化，得到标题化合物(2g，50.7％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：304.0。
C.1-(6-氟吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物121c
Figure BDA0002943752380002412
将1-(6-氟吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物121b(1g，3.298mmol)溶于THF(10mL)和水(10mL)中。加入氢氧化锂(157.96mg，6.596mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌16小时。将反应混合物用HCl(2N)调节至pH为5，然后用CH2Cl2/MeOH(10/1，60mL×5)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗标题化合物(630mg，85.7％纯度，59.5％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：276.0。
D.N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-氟吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物121
Figure BDA0002943752380002421
将1-(6-氟吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物121c(306.85mg，0.956mmol)、5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺(170mg，0.869mmol)、吡啶(412.47mg，5.214mmol)溶于CH2Cl2(15mL)中，并加入三氯氧磷(399.77mg，2.607mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。加入饱和NaHCO3(20mL)，并用CH2Cl2(50mL×2)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗产物，为黄色固体，然后将其通过快速柱色谱法(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯为100/0至30/70)纯化，得到标题化合物(370mg，93.1％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝2.2Hz,1H),8.65(d,J＝2.0Hz,1H),8.58(d,J＝2.2Hz,1H),8.50(s,1H),8.39-8.30(m,1H),8.19(s,2H),7.51(dd,J＝2.9,8.8Hz,1H)。LCMS(ESI)m/z M+1：452.9。
实施例122
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物122
Figure BDA0002943752380002422
将N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-氟吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺化合物121(100mg，0.219mmol)和甲胺(5mL，2M)在70℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到粗产物，为黄色固体，将其通过制备型HPLC(17％至47％(v/v)CH3CN和含有0.05％HCl的H2O)纯化并冻干至干，得到标题化合物(85mg，77.736％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.40(s,1H),8.90(d,J＝2.2Hz,1H),8.69(d,J＝2.2Hz,1H),8.52(s,1H),8.28(d,J＝2.2Hz,1H),8.18(s,2H),7.82(br d,J＝9.3Hz,1H),6.92(d,J＝9.5Hz,1H),2.94(s,3H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+463.9。
实施例123
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-(氟)吡啶-3-基)-5-(三 氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物123
Figure BDA0002943752380002431
将1-(6-氟吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物121c(303.44mg，0.945mmol)、5-氨基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟腈INT3(160mg，0.859mmol))、吡啶(407.88mg，5.156mmol)溶于CH2Cl2(15mL)中，并加入三氯氧磷(395.33mg，2.578mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。加入饱和NaHCO3(20mL)并将混合物用CH2Cl2(50mL×2)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗产物，为黄色固体，将其通过快速柱色谱法(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯为100/0至30/70)纯化，得到标题化合物(230mg，59.1％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.29(br s,1H),9.06(d,J＝2.4Hz,1H),8.85(d,J＝2.4Hz,1H),8.59(d,J＝2.2Hz,1H),8.51(s,1H),8.35(ddd,J＝2.8,6.7,8.9Hz,1H),8.32(s,2H),7.51(dd,J＝2.9,8.6Hz,1H)。LCMS(ESI)m/z M+1：443.9。
实施例124
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)- 5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物124
Figure BDA0002943752380002441
将N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺化合物123(100mg，0.221mmol)和甲胺(5mL，2M)在70℃下搅拌3小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到粗产物，为黄色固体，将其通过制备型HPLC(13％至43％(v/v)CH3CN和含有0.05％HCl的H2O)纯化并冻干至干，得到标题化合物(65mg，60.0％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.43(s,1H),9.12(d,J＝2.4Hz,1H),8.89(d,J＝2.4Hz,1H),8.49(s,1H),8.31(s,2H),8.26(d,J＝2.2Hz,1H),7.78(br d,J＝7.7Hz,1H),6.86(br d,J＝9.3Hz,1H),2.92(s,3H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+455.0。
实施例125
1-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟 甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物125
Figure BDA0002943752380002442
将N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-氟吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺化合物121(120mg，0.262mmol)和NH3/MeOH(6mL，7M)在70℃下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到粗产物，为黄色固体，将其通过制备型HPLC(25％至55％(v/v)CH3CN和含有0.05％HCl的H2O)纯化并冻干至干，得到标题化合物(32mg，24.7％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.52(s,1H),8.94(s,1H),8.72(s,1H),8.60(s,1H),8.40(br s,1H),8.18(s,2H),8.01(br d,J＝8.8Hz,1H),7.05(br d,J＝9.5Hz,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+449.9。
实施例126
1-(4-氰基-2-甲基苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物126
Figure BDA0002943752380002451
将1-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物37c(150mg，0.508mmol)在室温下用草酰氯(100.5mg，1.27mmol)在DCM(10mL)和DMF(1滴)中的溶液处理。然后将混合物搅拌45分钟，然后浓缩至干。将粗酰氯溶于DCM(10mL)中，并加入5-氨基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟腈INT3(113.5mg，0.61mmol)，紧接着加入吡啶(167mg，2.12mmol)。将反应体系在室温下搅拌3小时，最后用水(50mL)猝灭并用DCM(2×50mL)萃取。将合并的萃取物经MgSO4干燥，过滤，并将滤液浓缩成粗固体。通过HPLC纯化粗品，得到1-(4-氰基-2-甲基苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺化合物126(53.6mg，23％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.32(br s,1H),9.10(d,J＝2.43Hz,1H),8.88(d,J＝2.43Hz,1H),8.58(s,1H),8.32(s,2H),8.07(s,1H),7.95(dd,J＝8.16,1.32Hz,1H),7.76(d,J＝8.16Hz,1H),2.07(s,3H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+472.9。
实施例127
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹 啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物127
Figure BDA0002943752380002461
A.5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯，化合物127a
Figure BDA0002943752380002462
向5-溴-1,2,3,4-四氢喹啉盐酸盐(0.90g，3.621mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中加入N,N-二甲基氨基吡啶(0.044g，0.362mmol)和三乙胺(1.06mL，7.6mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后分批加入二碳酸二叔丁酯(0.873mL，3.802mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释。将有机层用水和盐水洗涤，过滤，并且将滤液干燥并浓缩。通过快速色谱法(SiO2，庚烷-乙酸乙酯梯度)纯化混合物。将纯级分合并并浓缩。在减压下干燥残余物，生成5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯化合物127a(749mg，收率66％)。MS m/z 213.9(M+H-tBu)+。
B.5-(2-(二苯基亚甲基)肼基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯，化合物127b
Figure BDA0002943752380002471
在氮气下，在室温下向5-溴-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯化合物127a(0.749g，2.4mmol)和二苯甲酮腙(0.471g，2.4mmol)在1,4-二氧杂环己烷(15mL)中的溶液中加入BINAP(149mg，0.240mmol)、乙酸钯(II)(54mg，0.240mmol)和叔丁氧基钠(0.692g，7.2mmol)，并将混合物在100℃下加热16小时。将所得混合物冷却至室温，在纸滤器上过滤，并且将滤液在减压下浓缩，获得粗产物，将该粗产物通过硅胶色谱法纯化(SiO2，庚烷-乙酸乙酯梯度)。将纯级分合并并浓缩。在高真空下干燥，得到5-(2-(二苯基亚甲基)肼基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯化合物127b(501mg，收率48.8％)。MS m/z 328.1(M+H-Boc)+。
C.5-肼基-1,2,3,4-四氢喹啉盐酸盐，化合物127c
Figure BDA0002943752380002472
向5-(2-(二苯基亚甲基)肼基)-3,4-二氢喹啉-1(2H)-羧酸叔丁酯化合物122b(0.501g，1.172mmol)在乙醇(2mL)中的溶液中加入浓盐酸(4mL)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后用二乙醚(25mL)和水(10mL)处理。分离各层。将水相在减压下浓缩，得到(1,2,3,4-四氢-喹啉-5-基)-肼盐酸盐，将其用于下一步骤而不经纯化(1.172mmol粗产物，收率100％)。MS m/z 164.1(M+H)+。
E.1-(1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物127d
Figure BDA0002943752380002481
向5-肼基-1,2,3,4-四氢喹啉盐酸盐化合物127c(1.172mmol)和三乙胺(0.327mL，2.344mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中加入2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(0.253g，1.055mmol)，并且将混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用水/NaHCO3洗涤，分离有机层，并且用MgSO4干燥，过滤，然后将滤液浓缩。通过硅胶色谱法纯化(庚烷-乙酸乙酯梯度)粗产物。将纯级分合并并浓缩，得到1-(1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物127d(265mg，收率66.6％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ1.37(t,J＝7.1Hz,3H),1.77–1.89(m,2H),2.10–2.43(m,2H),3.27(t,J＝5.5Hz,3H),4.36(q,J＝7.2Hz,2H),6.50–6.60(m,2H),7.01(t,J＝8.0Hz,1H),8.12(s,1H)。MS m/z 340.0(M+H)+。
E.1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物127e
Figure BDA0002943752380002482
在室温下向1-(1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物127d(598mg，1.76mmol)在乙酸(9.6mL)中的溶液中加入多聚甲醛(529mg，17.62mmol)。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入氰基硼氢化钠(0.554g，8.812mmol)，并且将混合物在室温下搅拌4小时。将反应用饱和Na2CO3水溶液猝灭，然后用二氯甲烷萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤，并将滤液浓缩，得到1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物127e(580mg，93％)，为粘性固体。MS m/z 354.0(M+H)+。
F.1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物127f
Figure BDA0002943752380002491
向1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物127e(0.623g，1.762mmol)在乙醇(22mL)中的溶液中加入氢氧化钠(141mg，3.52mmol)，并将混合物在60℃下加热3小时。将混合物冷却至室温，一边搅拌，一边倒到1N HCl/冰/乙酸乙酯混合物上。将有机层分离并用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，并将滤液浓缩，得到1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物127f(512mg，收率89％)。MS m/z 326.0(M+H)+。
G.1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-碳酰氯，化合物127g
Figure BDA0002943752380002492
向1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物127f(512mg，1.574mmol)在二氯甲烷(30mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)中的溶液中加入草酰氯(0.270mL，3.14mmol)，并将混合物加热至回流温度保持1小时。将混合物浓缩至干，将残余物在减压下干燥至恒重，得到粗1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-碳酰氯化合物127g(1.574mmol)，为油状物，将其立即按原样使用。
H.N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物127
Figure BDA0002943752380002501
在室温下，向1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-碳酰氯化合物127g(1.574mmol)在二氯甲烷(20mL)和四氢呋喃(60mL)中的溶液中加入5-氨基-2-[1,2,3]三唑-2-基-烟腈INT3(440mg，2.361mmol)，然后加入三乙胺(0.878mL，6.296mmol)，并且将反应体系在室温下搅拌20小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，并且用水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并将滤液浓缩。通过快速色谱法(SiO2，乙酸乙酯-庚烷梯度)纯化，得到产物和原料的混合物。将产物通过反相色谱法纯化，用碳酸氢铵-水-乙腈梯度洗脱。将产物级分合并并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并将滤液浓缩，得到纯N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺化合物127(45mg，5.8％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ1.73–1.89(m,2H),1.98–2.18(m,1H),2.21–2.36(m,1H),2.92(s,3H),3.24(t,J＝5.7Hz,2H),6.60(d,J＝7.7Hz,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.10–7.25(m,1H),8.31(s,2H),8.45(s,1H),8.87(d,J＝2.4Hz,1H),9.11(d,J＝2.4Hz,1H),11.33(s,1H)。MS m/z494.1(M+H)+。
实施例128
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基二氢吲哚-4-基)-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物128
Figure BDA0002943752380002511
A.4-溴-1-甲基二氢吲哚，化合物128a
Figure BDA0002943752380002512
在室温下向4-溴-二氢吲哚(2.15g，10.967mmol)在乙酸(59.6mL)中的溶液中加入多聚甲醛(3.293g，109.7mmol)。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入氰基硼氢化钠(3.446g，54.83mmol)并将混合物在室温下搅拌4小时。将反应用饱和Na2CO3水溶液猝灭灭，然后用二氯甲烷萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过快速色谱法纯化(SiO2，乙酸乙酯-庚烷梯度为5％至100％)。将纯级分合并并浓缩，得到纯4-溴-1-甲基二氢吲哚(1.545g，66.4％)，为粘性固体。MS m/z 211.9(M+H)+。
B.4-(2-(二苯基亚甲基)肼基)-1-甲基二氢吲哚，化合物128b
Figure BDA0002943752380002513
在氮气下，在室温下向4-溴-1-甲基二氢吲哚化合物128a(1.545g，7.285mmol)和二苯甲酮腙(1.573g，8.013mmol)在1,4-二氧杂环己烷(16mL)中的溶液中加入BINAP(454mg，0.728mmol)、乙酸钯(II)(164mg，0.728mmol)和叔丁醇钠(2.10g，21.85mmol)，并且将混合物在100℃下加热16小时。将所得混合物冷却至室温，过滤，并且将滤液在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法纯化(SiO2，庚烷-乙酸乙酯梯度)。将纯级分合并并浓缩。在减压下干燥固体，得到4-(2-(二苯基亚甲基)肼基)-1-甲基二氢吲哚128b(2.012g，收率84.3％)。MS m/z 328.1(M+H)+。
C.4-肼基-1-甲基二氢吲哚盐酸盐，化合物128c(VILL_ltrabalon_2205_1)
Figure BDA0002943752380002521
向4-(2-(二苯基亚甲基)肼基)-1-甲基二氢吲哚化合物128b(2.012g，6.145mmol)在乙醇(6mL)中的溶液中加入浓盐酸(12mL)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后用乙醚(25mL)和水(10mL)处理，并且分离各层。将水相在减压下浓缩，得到4-肼基-1-甲基二氢吲哚盐酸盐化合物128c，将其用于下一步骤而不经纯化(6.145mmol粗品，收率100％)。MS m/z 164.1(M+H)+。
D.1-(1-甲基二氢吲哚-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物128d
Figure BDA0002943752380002522
向4-肼基-1-甲基二氢吲哚盐酸盐化合物128c(6.145mmol)和三乙胺(4.282mL，30.72mmol)在乙醇(60mL)中的溶液中加入2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(1.476g，6.145mmol)，并且将混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用水/NaHCO3洗涤，分离有机层，并且用MgSO4干燥，过滤，然后将滤液浓缩。通过硅胶色谱法(SiO2，庚烷-乙酸乙酯梯度)纯化粗产物。将纯级分合并并浓缩，得到1-(1-甲基二氢吲哚-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物128d(1.290g，收率61.8％)。MS m/z 340.0(M+H)+。
E.1-(1-甲基二氢吲哚-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物128e
Figure BDA0002943752380002531
向1-(1-甲基二氢吲哚-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物128d(1.29g，3.80mmol)在乙醇(25mL)中的溶液中加入氢氧化钠(304mg，7.60mmol)，并将混合物在60℃下加热3小时。将混合物冷却至室温，一边搅拌，一边倒到1N HCl/冰/乙酸乙酯混合物上。将有机层分离并用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，并将滤液浓缩，得到1-(1-甲基二氢吲哚-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物128e(1.180g，收率99％)。MS m/z312.0(M+H)+。
F.1-(1-甲基二氢吲哚-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-碳酰氯，化合物128f
Figure BDA0002943752380002541
向1-(1-甲基二氢吲哚-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物128e(1.17g，3.759mmol)在二氯甲烷(30mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)中的溶液中加入草酰氯(0.645mL，7.52mmol)，并将混合物加热至回流温度保持1小时。将混合物浓缩至干，将残余物在减压下干燥至恒重，得到粗1-(1-甲基二氢吲哚-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-碳酰氯化合物128f(3.759mmol)，为油状物，将其立即按原样使用。
G.N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基二氢吲哚-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物128
Figure BDA0002943752380002542
在室温下，向1-(1-甲基二氢吲哚-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-碳酰氯化合物128f(3.759mmol)在二氯甲烷(20mL)和四氢呋喃(60mL)中的溶液中加入5-氨基-2-[1,2,3]三唑-2-基-烟腈INT3(1.40g，7.52mmol)，然后加入三乙胺(2.1mL，15mmol)，并且将反应体系在室温下搅拌25小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，并且用水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并将滤液浓缩。通过快速色谱法(SiO2，乙酸乙酯-庚烷梯度)纯化，得到产物和原料的混合物。通过采用甲酸-水-乙腈梯度洗脱的反相色谱法纯化产物。将产物级分合并并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并将滤液浓缩，得到纯N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基二氢吲哚-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺化合物128(526mg，收率29.2％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.72(t,J＝8.4Hz,2H),2.78(s,3H),3.31–3.41(m,3H),6.63(d,J＝7.9Hz,1H),6.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.20(t,J＝7.9Hz,1H),8.30(s,2H),8.40(s,1H),8.86(d,J＝2.5Hz,1H),9.05(d,J＝2.5Hz,1H)。MS m/z 480.1(M+H)+。
实施例129
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5- 基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物129
Figure BDA0002943752380002551
A.5-(2-(二苯基亚甲基)肼基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)羧酸叔丁酯，化合物129a
Figure BDA0002943752380002552
在氮气下，在室温下向5-溴-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.0g，3.203mmol)和二苯甲酮腙(0.629g，3.203mmol)在1,4-二氧杂环己烷(15mL)中的溶液中加入BINAP(199mg，0.320mmol)、乙酸钯(II)(72mg，0.320mmol)和叔丁醇钠(923mg，9.61mmol)，并且将混合物在100℃下加热16小时。将所得混合物冷却至室温，过滤，并且将滤液在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶色谱法纯化(SiO2，庚烷-乙酸乙酯梯度)。将纯级分合并并浓缩。在减压下干燥固体，得到5-(2-(二苯基亚甲基)肼基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯化合物129a(955mg，收率69.7％)。MS m/z 372.0(M+H-tBu)+。
B.5-肼基-1,2,3,4-四氢异喹啉，化合物129b
Figure BDA0002943752380002561
向5-(2-(二苯基亚甲基)肼基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯化合物129a(955mg，2.234mmol)在乙醇(2.2mL)中的溶液中加入浓盐酸(4.4mL)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后用乙醚(25mL)和水(10mL)处理，并且分离各层。将水相在减压下浓缩，得到5-肼基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物129b，将其用于下一步骤而不经纯化(2.234mmol粗品，收率100％)。MS m/z 164.1(M+H)+。
C.1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物129c
Figure BDA0002943752380002562
向5-肼基-1,2,3,4-四氢异喹啉化合物129b(2.234mmol)和三乙胺(0.623mL，4.468mmol)在乙醇(25mL)中的溶液中加入2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(0.483g，2.011mmol)，并且将混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用水/NaHCO3洗涤，分离有机层，并且用MgSO4干燥，过滤，然后将滤液浓缩。通过硅胶色谱法(SiO2，甲醇-二氯甲烷梯度)纯化粗产物。将纯级分合并并浓缩，得到1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物129c(423mg，收率55.8％)。MSm/z 340.1(M+H)+。
D.5-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯，化合物129d
Figure BDA0002943752380002571
向1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物129c(0.160g，0.472mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入N,N-二甲基氨基吡啶(0.006g，0.047mmol)和三乙胺(0.139mL，0.990mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后分批加入二碳酸二叔丁酯(0.206g，0.943mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释。将有机层用水和盐水洗涤，过滤，干燥并浓缩。通过快速色谱法(SiO2，庚烷-乙酸乙酯梯度)纯化混合物。将纯级分合并并浓缩，然后在高减压下干燥，得到5-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯化合物129d(127mg，收率61.3％)。MS m/z 384.0(M+H-tBu)+。
E.1-(2-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物129e
Figure BDA0002943752380002581
向5-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯化合物129d(0.127g，0.289mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入氢氧化钠(23mg，0.578mmol)，并且将混合物在60℃下加热3小时。将混合物冷却至室温，一边搅拌，一边倒入1N HCl/冰/乙酸乙酯混合物中。将有机层分离并用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，并将滤液浓缩，得到1-(2-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物129e(102mg，收率85.8％)。MS m/z 356.0(M-tBu+H)+。
F.5-(4-(氯羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯，化合物129f
Figure BDA0002943752380002582
向1-(2-(叔丁氧基羰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物129e(36mg，0.088mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺(0.046mL，0.350mmol)，并且将混合物在室温下搅拌30分钟，得到5-(4-(氯羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯化合物129f(0.088mmol)，为粗溶液，将其立即按原样使用。
G.5-(4-((5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯，化合物129g
Figure BDA0002943752380002591
在室温下，向5-(4-(氯羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯化合物129f(0.088mmol)在吡啶(1mL)中的溶液中加入5-氨基-2-[1,2,3]三唑-2-基-烟腈INT3(25mg，0.132mmol)在吡啶(1mL)中的溶液，并且将反应体系在室温下搅拌20小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，并且用水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并将滤液浓缩。通过快速色谱法(SiO2，乙酸乙酯-庚烷梯度)纯化，得到纯5-(4-((5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯化合物129g(32mg，62.7％)。MS m/z 524.0(M-tBu+H)+。
H.N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物129
Figure BDA0002943752380002592
向5-(4-((5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸叔丁酯化合物129g(32mg，0.055mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2mL)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩至干，并且将残余物用乙酸乙酯稀释，并且用NaHCO3洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，并对滤液进行浓缩。通过反相色谱法(碳酸氢铵-水-乙腈梯度)纯化残余物。将产物级分合并并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并将滤液浓缩，得到纯N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺化合物129(2mg，7.6％)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ3.00–3.19(m,2H),4.05–4.18(m,2H),4.51–4.69(m,2H),7.22–7.42(m,3H),8.14(s,2H),8.29(s,1H),8.89(d,J＝2.5Hz,1H),9.05(d,J＝2.5Hz,1H)。MS m/z 480.1(M+H)+。
实施例130
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(二氢吲哚-4-基)-5-(三氟 甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物130
Figure BDA0002943752380002601
A.4-(2-(二苯基亚甲基)肼基)-二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯，化合物130a
Figure BDA0002943752380002602
在氮气下，在室温下向4-溴二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯(1.0g，3.354mmol)和二苯甲酮腙(0.658g，3.354mmol)在1,4-二氧杂环己烷(15mL)中的溶液中加入BINAP(209mg，0.335mmol)、乙酸钯(II)(75mg，0.335mmol)和叔丁醇钠(967mg，10.061mmol)，并且将混合物在100℃下加热16小时。将所得混合物冷却至室温，过滤，并且将滤液在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱法纯化(SiO2，庚烷-乙酸乙酯梯度)。将纯级分合并并浓缩。在减压下干燥所得固体，得到4-(2-(二苯基亚甲基)肼基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯化合物130a(912mg，收率65.8％)。MS m/z 414.1(M+H)+。
B.4-肼基二氢吲哚盐酸盐，化合物130b
Figure BDA0002943752380002611
向4-(2-(二苯基亚甲基)肼基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯化合物130a(912mg，2.206mmol)在乙醇(2.2mL)中的溶液中加入浓盐酸(4.4mL)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后用二乙醚(25mL)和水(10mL)处理。分离各层。将水相在减压下浓缩，得到4-肼基二氢吲哚盐酸盐化合物130b，将其用于下一步骤而不经纯化(2.206mmol，粗品，收率100％)。MS m/z 150.1(M+H)+。
C.1-(二氢吲哚-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物130c
Figure BDA0002943752380002612
向4-肼基二氢吲哚盐酸盐化合物130b(2.206mmol)和三乙胺(0.615mL，4.412mmol)在乙醇(25mL)中的溶液中加入2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(0.477g，1.985mmol)，并且将混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用水/NaHCO3洗涤，将有机层分离并且用MgSO4干燥，过滤，并将滤液浓缩。通过快速色谱法(SiO2，甲醇-二氯甲烷梯度)纯化粗产物。将纯级分合并并浓缩，得到1-(二氢吲哚-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物130c(528mg，收率73.6％)。MS m/z 326.0(M+H)+。
D.4-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯，化合物130d
Figure BDA0002943752380002621
向1-(二氢吲哚-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物130c(0.497g，1.528mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入N,N-二甲基氨基吡啶(0.019g，0.153mmol)和三乙胺(0.446mL，3.209mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后分批加入二碳酸二叔丁酯(0.369mL，1.604mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释。将有机层用水和盐水洗涤，过滤，干燥，并将滤液浓缩。通过快速色谱法(SiO2，庚烷-乙酸乙酯梯度)纯化混合物。将纯级分合并并浓缩。在减压下干燥所得产物，得到4-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯化合物1303d((366mg，收率56.3％)。MS m/z 426.0(M+H-)+。
E.1-(1-(叔丁氧基羰基)二氢吲哚-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物103e
Figure BDA0002943752380002631
向4-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯化合物130d(0.403g，0.947mmol)在乙醇(16mL)中的溶液中加入氢氧化钠(76mg，1.895mmol)，并且将混合物在60℃下加热3小时。将混合物冷却至室温，一边搅拌，一边倒入1N HCl/冰/乙酸乙酯混合物中。将有机层分离并用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，并将滤液浓缩，得到1-(1-(叔丁氧基羰基)二氢吲哚-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物130e(356mg，收率94.6％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ1.58(s,9H),2.92(t,J＝8.7Hz,2H),4.02(t,J＝8.7Hz,2H),6.89(d,J＝8.0Hz,1H),7.22–7.34(m,2H),8.20(s,1H)。MS m/z 398.0(M+H)+。
F.4-(4-(氯羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯，化合物130f
Figure BDA0002943752380002632
向1-(1-(叔丁氧基羰基)二氢吲哚-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物130e(294mg，0.740mmol)在二氯甲烷(12mL)中的溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺(0.392mL，2.960mmol)，并且将混合物在室温下搅拌30分钟，得到4-(4-(氯羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯化合物130f(0.740mmol)粗溶液，将其立即按原样使用。
G.4-(4-((5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯，化合物130g
Figure BDA0002943752380002641
在室温下，向4-(4-(氯羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)二氢吲哚-1-羧酸4-叔丁酯化合物130f(0.740mmol)在吡啶(6mL)中的溶液中加入5-氨基-2-[1,2,3]三唑-2-基-烟腈INT3(207mg，1.11mmol)在吡啶(6mL)中的溶液，并且将反应体系在室温下搅拌20小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，并且用水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并将滤液浓缩。通过快速色谱法(SiO2，乙酸乙酯-庚烷梯度)纯化，得到4-(4-((5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯化合物130g(300mg，71.7％)。通过采用碳酸氢钠-水/甲醇-乙腈梯度洗脱的反相色谱法进一步纯化该产物的一部分(60mg)，得到33mg纯产物。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ1.58(s,9H),2.94(t,J＝8.7Hz,2H),4.03(t,J＝8.7Hz,2H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(t,J＝8.1Hz,1H),8.02(s,2H),8.14(s,1H),8.20(s,1H),8.84(d,J＝2.6Hz,1H),8.97(d,J＝2.5Hz,1H)。MS m/z 566.1(M+H)+。
H.N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(二氢吲哚-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物130
Figure BDA0002943752380002651
向4-(4-((5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)二氢吲哚-1-羧酸叔丁酯化合物130g(300mg，0.530mmol)在二氯甲烷(9mL)中的溶液中加入三氟乙酸(6mL)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物在减压下浓缩至干，并且将残余物用乙酸乙酯稀释，并且用NaHCO3洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤，并将滤液浓缩。通过反相色谱法(碳酸氢铵-水-乙腈梯度)纯化残余物。将包含产物的级分合并并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥(MgSO4)、过滤并将滤液浓缩，并将产物通过采用碳酸氢钠-水/甲醇-乙腈梯度洗脱的反相色谱法进一步纯化，得到纯N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(二氢吲哚-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺化合物130(113mg，45.8％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ2.91(t,J＝8.5Hz,3H),3.63(t,J＝8.5Hz,2H),6.65(d,J＝7.9Hz,1H),6.75(d,J＝7.8Hz,1H),7.12(t,J＝7.9Hz,1H),8.02(s,3H),8.10(s,1H),8.80(d,J＝2.5Hz,1H),8.96(d,J＝2.5Hz,1H)。MS m/z 466.0(M+H)+。
实施例134
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹 啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物131
Figure BDA0002943752380002652
A.8-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉，化合物131a
Figure BDA0002943752380002661
在室温下，向8-溴-1,2,3,4-四氢喹啉盐酸盐(1.0g，4.023mmol)在乙酸(21.8mL)中的溶液中加入多聚甲醛(1.208g，40.23mmol)。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入氰基硼氢化钠(1.264g，20.12mmol)，并且将混合物在室温下搅拌4小时。将反应用饱和Na2CO3水溶液猝灭，然后用二氯甲烷萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤并将滤液浓缩，得到粗产物。通过快速色谱法纯化粗产物(SiO2，乙酸乙酯-庚烷梯度为5％至100％)。将纯级分合并并浓缩，得到纯8-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉化合物131a(0.863g，95％)。MSm/z 227.9(M+H)+。
B.8-(2-(二苯基亚甲基)肼基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉，化合物131b
Figure BDA0002943752380002662
在氮气下，在室温下向8-溴-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉化合物131a(0.817g，3.613mmol)和二苯甲酮腙(0.709g，3.613mmol)在1,4-二氧杂环己烷(17mL)中的溶液中加入BINAP(225mg，0.361mmol)、乙酸钯(II)(81mg，0.361mmol)和叔丁醇钠(1.042mg，10.84mmol)，并且将混合物在100℃下加热16小时。将所得混合物冷却至室温，过滤，并且将滤液在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱法纯化(SiO2，庚烷-乙酸乙酯梯度)。将纯级分合并并浓缩。在减压下干燥所得固体，得到8-(2-(二苯基亚甲基)肼基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉化合物131b(1.195g，收率96.9％)。MS m/z 342.1(M+H)+。
C.8-肼基-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉盐酸盐，化合物131c
Figure BDA0002943752380002671
向8-(2-(二苯基亚甲基)肼基)-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉化合物131b(1.195g，3.5mmol)在乙醇(3.5mL)中的溶液中加入浓盐酸(7.0mL)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后用乙醚(25mL)和水(10mL)处理。分离各层。将水相在减压下浓缩，得到8-肼基-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉盐酸盐化合物131c，将其用于下一步骤而不经纯化(3.5mmol粗品，收率100％)。MS m/z 178.1(M+H)+。
D.1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物131d
Figure BDA0002943752380002672
向8-肼基-1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉盐酸盐化合物131c(3.50mmol)和三乙胺(0.976mL，7.0mmol)在乙醇(46mL)中的溶液中加入2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(0.672g，2.80mmol)，并且将混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用水/NaHCO3洗涤，分离有机层，并且用MgSO4干燥，过滤，然后将滤液浓缩。通过快速色谱法(SiO2，甲醇-二氯甲烷梯度)纯化粗产物。将纯级分合并并浓缩，得到1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物131d(684mg，收率55.3％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ1.38(t,J＝7.1Hz,3H),1.69–2.06(m,2H),2.18(s,3H),2.77(t,J＝6.4Hz,2H),2.97–3.19(m,2H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),6.80(t,J＝7.6Hz,1H),6.97–7.12(m,2H),8.16(s,1H)。MS m/z 354.0(M+H)+。
E.1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物131e
Figure BDA0002943752380002681
向1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物131d(0.684g，1.936mmol)在乙醇(35mL)中的溶液中加入氢氧化钠(155mg，3.872mmol)，并将混合物在60℃下加热3小时。将混合物冷却至室温，一边搅拌，一边倒到1NHCl/冰/乙酸乙酯混合物上。将有机层分离并用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，并将滤液浓缩，得到1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物131e(579mg，收率91.9％)。MS m/z 326.0(M+H)+。
F.1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-碳酰氯，化合物131f
Figure BDA0002943752380002682
向1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物131e(189mg，0.581mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯胺(0.307mL，2.324mmol)，并且将混合物在室温下搅拌30分钟，得到1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-碳酰氯化合物131f(0.581mmol)粗溶液，将其立即按原样使用。
G.N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物131
Figure BDA0002943752380002691
在室温下，向1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-碳酰氯化合物131f(0.581mmol)在吡啶(5mL)中的溶液中加入5-氨基-2-[1,2,3]三唑-2-基-烟腈INT3(162mg，0.872mmol)在吡啶(5mL)中的溶液，并且将反应体系在室温下搅拌20小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，并且用水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并将滤液浓缩。通过快速色谱法(SiO2，甲醇-二氯甲烷梯度)纯化，得到N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺化合物131，将其通过采用碳酸氢钠-水/甲醇-乙腈梯度洗脱的反相色谱法进一步纯化，得到纯产物(67mg，23.4％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ1.73–1.85(m,1H),1.89–2.06(m,1H),2.23(s,3H),2.78(t,J＝6.4Hz,2H),2.94–3.22(m,2H),6.82(t,J＝7.7Hz,1H),7.03(d,J＝7.8Hz,1H),7.12(d,J＝7.5Hz,1H),8.01(s,2H),8.18(s,1H),8.35(s,1H),8.84(d,J＝2.6Hz,1H),8.95(d,J＝2.6Hz,1H)。MS m/z 494.1(M+H)+。
实施例132
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并 [b][1,4]
Figure BDA0002943752380002693
嗪-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物132
Figure BDA0002943752380002692
A.8-溴-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002943752380002701
嗪-4-羧酸叔丁酯，化合物132a
Figure BDA0002943752380002702
向8-溴-3,4-二氢-2H-1,4-苯并
Figure BDA0002943752380002703
嗪(1.0g，4.672mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入N,N-二甲基氨基吡啶(0.057g，0.467mmol)和三乙胺(1.36mL，9.8mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟，然后分批加入二碳酸二叔丁酯(1.13mL，4.905mmol)。将溶液在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释。将有机层用水和盐水洗涤，过滤，干燥，并将滤液浓缩。通过快速色谱法(SiO2，庚烷-乙酸乙酯梯度)纯化混合物。将纯级分合并并浓缩。在减压下干燥所得固体，得到8-溴-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002943752380002704
嗪-4-羧酸叔丁酯，化合物135a(1.208g，收率82.3％)。MS m/z 259.9(M+H-tBu)+。
B.8-(2-(二苯基亚甲基)肼基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002943752380002705
嗪-4-羧酸叔丁酯，化合物132b
Figure BDA0002943752380002706
在氮气下，在室温下向8-溴-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002943752380002707
嗪-4-羧酸叔丁酯化合物132a(1.156g，3.679mmol)和二苯甲酮腙(0.722g，3.679mmol)在1,4-二氧杂环己烷(10mL)中的溶液中加入BINAP(229mg，0.368mmol)、乙酸钯(II)(83mg，0.368mmol)和叔丁醇钠(1.061g，11.038mmol)，并且将混合物在100℃下加热16小时。将所得混合物冷却至室温，过滤，并且将滤液在减压下浓缩，获得粗产物，将其通过快速色谱法(SiO2，庚烷-乙酸乙酯梯度)纯化。将纯级分合并并浓缩。在减压下干燥所得固体，得到8-(2-(二苯基亚甲基)肼基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002943752380002711
嗪-4-羧酸叔丁酯化合物132b(0.820g，收率51.9％)。MSm/z 430.1(M+H)+。
C.8-肼基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002943752380002712
嗪盐酸盐，化合物132c
Figure BDA0002943752380002713
向8-(2-(二苯基亚甲基)肼基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002943752380002714
嗪-4-羧酸叔丁酯化合物132b(0.901g，2.098mmol)在乙醇(2.2mL)中的溶液中加入浓盐酸(4.4mL)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后用二乙醚(25mL)和水(10mL)处理。分离各层。将水相在减压下浓缩，得到8-肼基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002943752380002715
嗪盐酸盐化合物132c，将其用于下一步骤而不经纯化(2.098mmol粗品，收率100％)。MSm/z 166.1(M+H)+。
D.1-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002943752380002716
嗪-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物132d
Figure BDA0002943752380002717
向8-肼基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002943752380002721
嗪盐酸盐化合物132c(1.998mmol)和三乙胺(0.557mL，4.0mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中加入2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(0.432g，1.80mmol)，并且将混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用水/NaHCO3洗涤，分离有机层，并且用MgSO4干燥，过滤，然后将滤液浓缩。通过快速色谱法(SiO2，甲醇-二氯甲烷梯度)纯化粗产物。将纯级分合并并浓缩，得到1-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002943752380002722
嗪-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物132d(494mg，收率72.4％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ1.37(t,J＝7.1Hz,3H),3.33–3.50(m,2H),4.10–4.28(m,2H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),6.66–6.75(m,2H),6.82(t,J＝7.9Hz,1H),8.14(s,1H)。MS m/z 342.0(M+H)+。
E.1-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002943752380002723
嗪-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物132e
Figure BDA0002943752380002724
在室温下向1-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002943752380002725
嗪-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物132d(0.494g，1.447mmol)在乙酸(7.9mL)中的溶液中加入多聚甲醛(0.435g，14.475mmol)。将混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入氰基硼氢化钠(0.455g，7.237mmol)，并且将混合物在室温下搅拌4小时。将反应用饱和Na2CO3水溶液猝灭，然后用二氯甲烷萃取。将有机层分离，经MgSO4干燥，过滤，并将滤液浓缩，得到1-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002943752380002726
嗪-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物132e(0.514g，99％)。MS m/z 356.0(M+H)+。
F.1-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002943752380002727
嗪-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物132f
Figure BDA0002943752380002731
向1-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002943752380002732
嗪-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物132e(0.514g，1.447mmol)在乙醇(18mL)中的溶液中加入氢氧化钠(116mg，2.894mmol)，并将混合物在60℃下加热3小时。将混合物冷却至室温，一边搅拌，一边倒到1N HCl/冰/乙酸乙酯混合物上。将有机层分离并用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，并将滤液浓缩，得到1-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002943752380002733
嗪-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物132f(473mg，收率99％)。MS m/z 328.0(M+H)+。
G.1-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002943752380002734
嗪-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-碳酰氯，化合物132g
Figure BDA0002943752380002735
向1-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002943752380002736
嗪-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物132f(474mg，1.447mmol)在二氯甲烷(12mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)中的溶液中加入草酰氯(0.248mL，2.894mmol)，并将混合物加热至回流温度保持1小时。将混合物浓缩至干，并将残余物在减压下干燥至恒重，得到粗1-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002943752380002737
嗪-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-碳酰氯化合物132g(1.447mmol)，为油状物，将其立即按原样使用。
H.N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002943752380002741
嗪-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物132
Figure BDA0002943752380002742
在室温下，向1-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002943752380002743
嗪-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-碳酰氯，化合物132g(1.447mmol)在二氯甲烷(8mL)和四氢呋喃(24mL)中的溶液中加入5-氨基-2-[1,2,3]三唑-2-基-烟腈(539mg，2.894mmol)，然后加入三乙胺(0.807mL，5.788mmol)，并且将反应体系在室温下搅拌20小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，并且用水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO4)，过滤，并将滤液浓缩。通过快速色谱法(SiO2，乙酸乙酯-庚烷梯度)纯化，得到产物和原料的混合物。将产物通过反相色谱法纯化，用碳酸氢铵-水-乙腈梯度洗脱。将产物级分合并并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥(MgSO4)，并浓缩，得到纯N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure BDA0002943752380002744
嗪-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺化合物132(185mg，25.8％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ2.92(s,3H),3.23–3.35(m,2H),4.03–4.37(m,2H),6.67–6.77(m,1H),6.84–6.99(m,2H),8.31(s,2H),8.49(s,1H),8.90(d,J＝2.5Hz,1H),9.15(d,J＝2.4Hz,1H),11.38(s,1H)。MS m/z 496.1(M+H)+。
实施例133
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氧代异二氢吲哚-4-基)-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物133
Figure BDA0002943752380002751
A.4-(2-(二苯基亚甲基)肼基)异二氢吲哚-1-酮，化合物133a
Figure BDA0002943752380002752
在氮气下，在室温下向4-溴异二氢吲哚-1-酮(1.0g，4.72mmol)和二苯甲酮腙(2.78g，14.15mmol)在1,4-二氧杂环己烷(25mL)中的溶液中加入BINAP(587mg，0.94mmol)、乙酸钯(II)(212mg，0.94mmol)和叔丁醇钠(1.36g，11.15mmol)，并且将混合物在100℃下加热16小时。将所得混合物冷却至室温，过滤，并且将滤液在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱法纯化(SiO2，庚烷-乙酸乙酯梯度)。将纯级分合并并浓缩。在减压下干燥产物，得到4-(2-(二苯基亚甲基)肼基)异二氢吲哚-1-酮化合物133a(1.544g，收率90.7％)。MSm/z 328.0(M+H)+。
B.4-肼基异二氢吲哚-1-酮盐酸盐，化合物133b
Figure BDA0002943752380002753
向4-(2-(二苯基亚甲基)肼基)异二氢吲哚-1-酮化合物133a(1.4g，4.28mmol)在乙醇(4.3mL)中的溶液中加入浓盐酸(8.6mL)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后用二乙醚(25mL)和水(10mL)处理。分离各层。将水相在减压下浓缩，得到4-肼基异二氢吲哚-1-酮盐酸盐化合物1336b，将其用于下一步骤而不经纯化(3.20mmol，粗品，收率75％)。MS m/z 164.0(M+H)+。
C.1-(1-氧代异二氢吲哚-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物133c
Figure BDA0002943752380002761
向4-肼基异二氢吲哚-1-酮盐酸盐化合物133b(755mg，3.20mmol)和三乙胺(2.30mL，15.99mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中加入2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(768mg，3.20mmol)，并且将混合物在80℃下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯稀释并且用水/NaHCO3洗涤，分离有机层，并且用MgSO4干燥，过滤，然后将滤液浓缩。通过快速色谱法(SiO2，甲醇-二氯甲烷梯度)纯化粗产物。将纯级分合并并浓缩，得到1-(1-氧代异二氢吲哚-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物133c(120mg，收率9.4％)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)d 1.40(t,J＝7.1Hz,3H),4.24–4.49(m,4H),6.56(s,1H),7.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(t,1H),8.04(d,J＝7.5Hz,1H),8.18(s,1H)。MS m/z 340.1(M+H)+。
D.(1-氧代异二氢吲哚-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物133d
Figure BDA0002943752380002762
向1-(1-氧代异二氢吲哚-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物133c(70mg，0.21mmol)在THF-H2O(8mL)中的溶液中加入氢氧化钠(12.4mg，0.31mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。一边搅拌，一边将混合物倒到1N HCl/冰/乙酸乙酯混合物上。将有机层分离并用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，并将滤液浓缩，得到1-(1-氧代异二氢吲哚-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物133d(66mg，收率97％)。MS m/z 311.9(M+H)+。
E.1-(2-(叔丁氧基羰基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物133e
Figure BDA0002943752380002771
将二碳酸二叔丁酯(56.8mg，0.26mmol)、DMAP(4.24mg，0.035mmol)和三乙胺(52.7mg，0.52mmol)加入到1-(1-氧代异二氢吲哚-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物133d(54mg，0.17mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。将混合物在30℃下搅拌48小时。通过制备型高效液相色谱纯化粗产物，得到1-(2-(叔丁氧羰基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物133e，为黄色固体(33mg，46.24％)。[M+1]+356.0。
F.4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-羧酸叔丁酯，化合物133f
Figure BDA0002943752380002781
将三氯氧磷(29.4μL，0.32mmol)加入到1-(2-(叔丁氧羰基)-1-氧代异二氢吲哚-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物133e(33mg，0.08mmol)、5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺INT2(15.70mg，0.08mmol)、吡啶(32.4μL，0.40mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时，将5mL H2O加入到混合物中。加入饱和加入NaHCO3以将反应混合物的pH调节为7～8。将混合物用CH2Cl2(5mL*3)萃取。将合并的有机萃取物经无水Mg2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干，得到粗4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-羧酸叔丁酯化合物133f(55.2mg，85％)。
G.N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氧代异二氢吲哚-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物133
Figure BDA0002943752380002782
将HCl在二氧杂环己烷(1M)中的溶液加入到4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-1-氧代异二氢吲哚-2-羧酸叔丁酯化合物133f(50mg，0.073mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂在减压下浓缩。通过制备型高效液相色谱纯化反应混合物，得到N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氧代异二氢吲哚-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺化合物133(13mg，36.6％)，为淡白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.26(1H,s),8.81(2H,d,J＝2.20Hz),8.63(1H,d,J＝2.43Hz),8.50(1H,s)8.16(2H,s),7.91(1H,dd,J＝7.06,1.32Hz),7.69-7.78(2H,m),4.31(2H,s)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+488.9。
实施例134
1-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物134
Figure BDA0002943752380002791
A.1-(6-溴吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物134a
Figure BDA0002943752380002792
将2-溴-6-肼基吡啶(3.0g，15.96mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(5.75g，23.93mmol)在乙醇(150mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜，然后冷却至室温。在减压下除去溶剂，得到黄色油状物。通过硅胶快速柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc为100/0至石油醚/EtOAc为80/20)纯化该油状物。收集所需的级分，将溶剂在减压下浓缩至干，得到所需产物，为黄色固体。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+365.6。
B.1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物134b
Figure BDA0002943752380002801
将乙酸钯(93.23mg，0.41mmol)和Xantphos(238.36mg，0.41mmol)在二氧杂环己烷(75mL)中的溶液在室温下在氮气下搅拌10分钟。然后在室温下加入1-(6-溴吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物134a(3.0g，8.24mmol)、Cs2CO3(8.05g，24.72mmol)和氨基甲酸叔丁酯(1.16g，9.89mmol)。然后将反应混合物在90℃下加热过夜，然后冷却至室温。通过硅藻土垫过滤反应混合物。将滤液减压浓缩。通过快速硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc为100/0至石油醚/EtOAc为80/20)纯化所得残余物。收集所需的级分，将溶剂在减压下浓缩至干，得到所需产物，为白色固体。
C.1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物134c
Figure BDA0002943752380002802
向1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物134b(100mg，0.25mmol)在THF/甲醇/H2O(1:1:1)(3mL)中的溶液中加入氢氧化锂(31.44mg，0.75mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。一边搅拌，一边将混合物倒到1NHCl/冰/乙酸乙酯混合物上。将有机层分离并用盐水洗涤，然后干燥(MgSO4)，过滤，并将滤液浓缩，得到化合物134c(90mg，收率96.8％)。
D.(6-(4-((5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物134d
Figure BDA0002943752380002811
将POCl3(41.8μL，0.47mmol)加入到1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物134c(70mg，0.19mmol)、5-氨基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟腈INT3(45.51mg，0.24mmol)、吡啶(152μL，0.98mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时。将水(5mL)和CH2Cl2(10mL)加入到混合物中。将有机层用盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯从20:1至1:1)纯化。收集所需级分，并将溶剂在减压下浓缩，得到化合物134d(70mg，收率68.9％)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z M+H：563.1。
E.1-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物134
Figure BDA0002943752380002812
将(6-(4-((5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物134d(70mg，0.13mmol)加入到TFA/DCM(2mL，1:4)中。将混合物在室温下搅拌4小时。加入1M NaOH溶液以将pH调节至7～8。用DCM(5mL×3)萃取水溶液。将分离的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗产物。通过硅胶快速柱色谱法(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯为100/0至0/100)纯化粗产物，将其蒸发并干燥，得到化合物134(57.9mg，43.2％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.37(s,2H)6.58(d,J＝8.38Hz,1H)6.74(d,J＝7.72Hz,1H)7.60(t,J＝8.05Hz,1H)8.28(s,2H)8.33(s,1H)8.82(d,J＝2.43Hz,1H)9.03(d,J＝1.98Hz,1H)11.25(br s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+441.0。
实施例135
1-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三 氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物135
Figure BDA0002943752380002821
在N2气氛下，将Pd(dba)2(7.03mg，0.0077mmol)和dppf(8.51mg，0.015mmol)加入到1-(2-溴-4-氟苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺化合物50(100mg，0.19mmol)、二氰基锌(13.52mg，0.12mmol)和锌(3.01mg，0.046mmol)在DMA(2mL)中的溶液中。将反应混合物在120℃下加热4小时。过滤混合物，并将滤液浓缩，得到粗产物。通过制备型高效液相色谱法纯化粗产物。收集纯级分，并将溶剂在减压下蒸发，得到化合物135，为白色固体(50mg，56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.91(td,J＝8.54,2.98Hz,1H)8.04(dd,J＝8.93,4.74Hz,1H)8.26(dd,J＝8.27,2.98Hz,1H)8.31(s,2H)8.58(s,1H)8.86(d,J＝2.43Hz,1H)9.08(d,J＝2.43Hz,1H)11.36(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+467.9。
实施例136
N-(5-氯-6-(2H1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物136
Figure BDA0002943752380002831
在N2气氛下，将Pd(dba)2(6.90mg，0.0075mmol)和dppf(6.27mg，0.011mmol)加入到1-(2-溴-4-氟苯基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺化合物84(100mg，0.19mmol)、二氰基锌(11.51mg，0.10mmol)和锌(1.48mg，0.023mmol)在DMA(2mL)中的溶液中。将反应混合物在120℃下加热4小时。过滤混合物，并将滤液浓缩，得到粗产物。通过制备型高效液相色谱法纯化粗产物。收集纯级分，并将溶剂在减压下浓缩，得到化合物136，为白色固体(40mg，44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.91(td,J＝8.49,3.09Hz,1H),8.03(dd,J＝8.93,4.74Hz,1H),8.19(s,2H),8.26(dd,J＝8.05,2.76Hz,1H),8.59(s,1H),8.66(d,J＝2.21Hz,1H),8.85(d,J＝1.98Hz,1H),11.32(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+476.9。
实施例137
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(甲硫基)苯基)-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物137
Figure BDA0002943752380002832
A.(2-(甲硫基)苯基)肼，化合物137a
Figure BDA0002943752380002841
一边搅拌，一边向-5℃下的2-(甲硫基)苯胺(500mg，2.85mmol)在浓HCl(4.1mL)中的溶液中缓慢加入低于0℃的亚硝酸钠(295mg，4.27mmol)在水(1.0mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，并滴加氯化锡(II)二水合物(1.606g，7.12mmol)溶于浓HCl(1mL)中的溶液。然后将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用20％氢氧化钠水溶液调节至pH为12-14。将混合物用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗产物(400mg，91.1％)，为棕色固体，将其用于下一步骤而不经进一步纯化。
B.1-(2-(甲硫基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物137b
Figure BDA0002943752380002842
将由2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(1246mg，5.19mmol)、(2-(甲硫基)苯基)肼化合物137a(400mg，2.59mmol)和乙醇(20mL)组成的溶液在80℃下搅拌16小时，然后冷却至室温。将所得溶液在减压下浓缩至干，得到粗产物，将该粗产物通过快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝100:0至80:20)纯化，得到标题化合物(800mg，92.5％)，为灰色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：330.9。
C.1-(2-(甲硫基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸。化合物137c
Figure BDA0002943752380002851
将氢氧化锂(100.7mg，2.40mmol)加入到1-(2-(甲硫基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯化合物137b(400mg，1.2mmol)在MeOH:H2O＝1:1(10mL)中的溶液中。使混合物在室温下反应3小时。将溶剂在减压下蒸发，并将水(10mL)加入到混合物中。通过加入1M盐酸使混合物呈酸性(pH 5)，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到产物(350mg，96.5％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm8.20(s,1H),7.48-7.42(m,1H),7.32(d,J＝7.9Hz,1H),7.23(d,J＝4.4Hz,2H),2.36(s,3H)。
D.N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(甲硫基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物137
Figure BDA0002943752380002852
将1-(2-(甲硫基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物137c(350mg，1.16mmol)、5-氨基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟腈INT 2(226.5mg，1.16mmol)、吡啶(106.218mg，2.012mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中，并加入三氯氧磷(335.1mg，2.32mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。加入饱和NaHCO3(20mL)并用CH2Cl2(30mL×2)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩至干，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(50％至80％(v/v)CH3CN和含有0.05％HCl的H2O)纯化并冻干至干，得到标题化合物(80mg，13.7％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.77(d,J＝2.2Hz,1H),8.51(d,J＝2.2Hz,1H),8.16(s,1H),8.04(s,1H),7.95(s,2H),7.60-7.52(m,1H),7.42(d,J＝7.9Hz,1H),7.36-7.31(m,2H),2.45(s,3H)。LC-MS:(ES,m/z)：[M+1]+480.0。
实施例138
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(甲基磺酰基)苯基)-5-(三 氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物138
Figure BDA0002943752380002861
向N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(甲硫基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺化合物137(100mg，0.20mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液中加入m-CPBA(93.1mg，0.46mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。向混合物中加入饱和Na2SO3(5mL)和饱和NaHCO3(5mL)。将所得的混合物用CH2Cl2(10mL×2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并将滤液浓缩至干。通过快速柱色谱法(石油醚:EtOAc＝3:1～0:1)纯化残余物。将所需的级分蒸发至干，得到化合物138，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.73(d,J＝2.4Hz,1H),8.51(d,J＝2.4Hz,1H),8.31(s,1H),8.27-8.22(m,1H),8.12(s,1H),7.94(s,2H),7.88-7.82(m,2H),7.54(br d,J＝8.4Hz,1H),3.21(s,3H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+512.0。
实施例139
1-(6-氨基-5-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3- 基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物139
Figure BDA0002943752380002862
A.(6-氯-3-氰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物139a
Figure BDA0002943752380002871
在室温下，向2-氨基-6-氯烟腈(118.9mg，6.5mmol)mg、DMAP(31.8mg，0.26mmol)和TEA(988.4mg，9.8mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(4263.5mg，19.5mmol)，并且将混合物在室温下搅拌12小时。加入饱和NaHCO3(15mL)，并用EtOAc(20mL×2)萃取该混合物。将合并的有机层用Na2SO4干燥。过滤之后，将溶剂在减压下浓缩，并将所得残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc＝100:0至70:30)纯化。收集所需的级分并除去溶剂，得到白色固体(1500mg，90.8mmol)。LCMS(ESI)m/z M-55：198.0。
B.(3-氰基-6-肼基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物139b
Figure BDA0002943752380002872
将钯(II)(π-肉桂基)氯化物二聚物(153.2mg，0.27mmol)和N-[2-(二-1-金刚烷基膦基)苯基]吗啉(274.1mg，0.59mmol)在二氧杂环己烷(20mL)中的混合物用氩气排空4次。将所得的澄清黄色溶液在氩气下在室温下搅拌10分钟。将(6-氯-3-氰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯化合物139a(1500mg，5.9mmol)和tBuONa(1136.5mg，11.8mmol)加入混合物中，并用氩气排空4次。将所得黄色反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后通过注射器用肼(592.0mg，11.8mmol)处理，然后用氩气排空4次。将混合物在氩气下在50℃下搅拌2小时。在将反应混合物过滤后，将溶剂在减压下浓缩，得到粗产物，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M-55：194.1。
C.1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氰基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物139c
Figure BDA0002943752380002881
将(3-氰基-6-肼基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1100mg，1.45mmol)加入到2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(522.7mg，2.18mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中并使其在80℃下反应1小时。将混合物在减压下浓缩，然后将其通过FFS(石油醚/乙酸乙酯＝100:0至石油醚/乙酸乙酯＝80:20)纯化。收集所需的级分，并将溶剂在减压下浓缩，得到产物，为白色固体。LCMS(ESI)m/z M-55：370.0。
D.1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氰基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物139d
Figure BDA0002943752380002882
将LiOH(125.58mg，5.24mmol)加入到1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氰基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(500mg，5.24mmol)在THF/H2O(1:1，12mL)中的溶液中，使其在23℃下反应2小时。将溶剂在减压下浓缩。向混合物中加入1M HCl溶液以将混合物调节至pH为5，并用EtOAc(30mL×3)萃取混合物。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗产物，为棕色油状物(470mg，94.0％)。LCMS(ESI)m/z M-55：341.8。
E.(3-氰基-6-(4-((5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物139e
Figure BDA0002943752380002891
将1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氰基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(230mg，0.43mmol)、5-氨基-2-[1,2,3]三唑-2-基-烟腈INT3(94.3mg，0.51mmol)、POCl3(88.8mg，0.58mmol)溶于CH2Cl2(8mL)中，并加入吡啶(114.5mg，1.45mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。加入饱和NaHCO3(10mL)并用CH2Cl2(15mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗产物，为棕色油状物，将其通过FFS(石油醚/乙酸乙酯＝50:50至石油醚/乙酸乙酯＝0:100)纯化。收集所需的级分，并将溶剂在减压下浓缩，得到所需的产物，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M-55：466.1。
F.1-(6-氨基-5-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物139
Figure BDA0002943752380002892
将硅胶(214.4mg，3.57mmol)加入到(3-氰基-6-(4-((5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.24mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中。使混合物在110℃下反应1小时。将溶液浓缩，得到白色固体，然后通过制备型HPLC(63％至33％(v/v)CH3CN和含有0.05％HCl的H2O)纯化该白色固体，并将所得的残余物冻干至干，得到标题化合物(35.2mg，30.9％)。LCMS(ESI)m/z M+1：466.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.99(d,J＝8.16Hz,1H),7.33(s,2H),8.15(d,J＝8.16Hz,1H),8.27(s,2H),8.40(s,1H),8.80(d,J＝2.43Hz,1H),9.03(d,J＝2.43Hz,1H)。
实施例140
1-(6-氨基-5-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)- 5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物140
Figure BDA0002943752380002901
A.(6-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-氰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物140a
Figure BDA0002943752380002902
将1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氰基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(230mg，0.58mmol)、5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺INT2(118.9mg，0.61mmol)、POCl3(88.8mg，0.58mmol)溶于CH2Cl2(8mL)中，并加入吡啶(106.5mg，0.70mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。加入饱和NaHCO3(10mL)，并用CH2Cl2(15mL×2)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗产物，为棕色油状物。通过FFS(石油醚/乙酸乙酯＝50:50至石油醚/乙酸乙酯＝0:100)纯化该油状物。收集所需的级分，并将溶剂在减压下浓缩，得到产物，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+23：597.3。
B.1-(6-氨基-5-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物140
Figure BDA0002943752380002911
将硅胶(344.890mg，5.740mmol)加入到(6-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-氰基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.38mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中。使混合物在110℃下反应1小时。将溶液浓缩，得到白色固体，将该白色固体通过制备型HPLC(63％至33％(v/v)CH3CN和含有0.05％HCl的H2O)纯化，并冻干至干，得到标题化合物(110mg，59.1％)。LCMS(ESI)m/z M+1：474.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.99(d,J＝8.16Hz,1H),7.33(s,2H),8.05-8.19(m,3H),8.38(s,1H),8.59(d,J＝2.21Hz,1H),8.76(d,J＝2.21Hz,1H),11.11(s,1H)。
实施例141
1-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3- 基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物141
Figure BDA0002943752380002921
A.2-肼基-3-甲基吡啶，化合物141a
Figure BDA0002943752380002922
将由2-氟-3-甲基吡啶(4g，36.0mmol)在肼(1mL)中组成的溶液在60℃下搅拌3小时。将所得溶液冷却至室温，并且在减压下浓缩至干，得到粗标题产物141a(4g，收率90.2％)。
B.1-(3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物141b
Figure BDA0002943752380002923
将由2-肼基-3-甲基吡啶(4g，32.5mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(7.8g，32.5mmol)在EtOH(5mL)中组成的溶液在60℃下搅拌3小时。将所得溶液冷却至室温并在减压下浓缩至干，得到粗标题产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100:0至70:30)纯化。将溶剂在减压下浓缩，得到标题化合物(8g，收率82.3％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：299.9。
C.2-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基吡啶1-氧化物，化合物141c
Figure BDA0002943752380002931
在10分钟内向冷却(0℃)的1-(3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(8g，26.7mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中加入3-氯苯并过氧酸(1.38g，80.2mmol)。将混合物升温至室温并搅拌过夜。将溶液用半饱和亚硫酸氢钠水溶液(50mL)洗涤两次，以破坏过量的氧化剂。然后将混合物用半饱和碳酸钾水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤两次。将萃取物经硫酸镁干燥、过滤，并将滤液浓缩，得到粗油状物。将残余物通过硅胶快速柱色谱法(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯为100/0至20/80)纯化。收集所需的级分，并在减压下浓缩至干，得到化合物141c(3.8g，收率38.6％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：315.9。
D.1-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物141d
Figure BDA0002943752380002932
将由三氯氧磷(3.16g，20.6mmol)和2-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基吡啶1-氧化物(3.8g，10.3mmol)在CHCl3(20mL)中组成的溶液在60℃下搅拌3小时。
将饱和NaHCO3溶液(50mL)加入到混合物中。将所得溶液冷却至室温并在减压下浓缩至干，得到粗标题产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100:0至70:30)纯化。将溶剂在减压下浓缩，得到标题化合物(2.6g，收率75.5％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：333.9。
E.1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物141e
Figure BDA0002943752380002941
将2-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基吡啶1-氧化物(2.6g，7.79mmol)、氨基甲酸叔丁酯(1.10g，9.35mmol)和碳酸铯(5.08g，15.58mmol)溶于二氧杂环己烷中，加入Pd2(dba)3(356.7mg，0.39mmol)和Xantphos(450.8mg，0.78mmol)，并且用N2吹扫1分钟。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。通过硅藻土垫过滤混合物，并且用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤垫。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝100:0至70:30)纯化。将溶剂蒸发，得到产物标题化合物(1.5g，收率46.5％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：359.0。
F.1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物141f
Figure BDA0002943752380002942
将氢氧化锂(433.4mg，18.10mmol)加入到1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.5g，3.62mmol)在THF/H2O＝1:1(10mL)中的溶液中。使混合物在23℃下反应2小时。将溶剂在减压下浓缩。将1M HCl溶液加入到混合物中以将混合物调节至pH5并形成固体。通过过滤收集固体，得到标题化合物141f(1.3g，收率71.1％)。LCMS(ESI)m/z M+1：330.9。
G.(6-(4-((5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物141g
Figure BDA0002943752380002951
将POCl3(0.29mL)加入到5-氨基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟腈INT3(147.4mg，0.79mmol)、1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(400mg，0.792mmol)和吡啶(0.32mL，3.96mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物中。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。将NaHCO3(溶液)(20mL)加入到混合物中。将混合物用CH2Cl2(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到粗产物，为棕色油状物141g(500mg，收率44.7％)。LCMS(ESI)m/z M+1：555.2。
H.1-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物141
Figure BDA0002943752380002952
将HCl/二氧杂环己烷(0.663mL)加入到(6-(4-((5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，0.35mmol)和CH2Cl2(5mL)的混合物中。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。将NaHCO3(溶液)(20mL)加入到混合物中。将混合物用CH2Cl2(30mL×2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤。将滤液在减压下浓缩，得到粗产物，为棕色油状物。通过制备型高效液相色谱法纯化粗产物。
柱：Phenomenex Gemini 150mm*25mm*10μm；条件：A：水(0.05％HCl)；B：MeCN；开始时：A(90％)和B(10％)，结束时：A(10％)和B(90％)。收集纯化的级分，并将有机溶剂在减压下浓缩。将水层冻干至干，得到产物，为白色固体(45mg，收率27.8％)。LCMS(ESI)m/z M+1：455.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.88(s,3H),6.62(d,J＝8.28Hz,1H),7.52(d,J＝8.53Hz,1H),8.32(s,2H),8.44(s,1H),8.87(d,J＝2.51Hz,1H),9.09(d,J＝2.26Hz,1H),11.22(s,1H)。
实施例142
1-(2-氨基-5-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3- 基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物142
Figure BDA0002943752380002961
A.4-氯-3-甲基吡啶1-氧化物，化合物142a
Figure BDA0002943752380002962
将4-氯-3-甲基吡啶(6g，47.0mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。加入饱和加入NaHCO3以将反应猝灭(pH 8～9)。将混合物用CH2Cl2(50mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并将滤液浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯为100/0至0/100)纯化。收集所需的级分，并将溶剂在减压下浓缩，得到标题化合物(2.9g，收率42.9％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.33(s,3H),7.25(d,J＝6.84Hz,1H),8.01(br d,J＝6.61Hz,1H),8.11(s,1H)。
B.4-肼基-3-甲基吡啶1-氧化物，化合物142b
Figure BDA0002943752380002971
将4-氯-3-甲基吡啶1-氧化物(2.9g，20.2mmol)在肼(5.16g，98％)中的溶液在80℃下搅拌过夜。将混合物浓缩，得到标题化合物(2.8g，粗产物)，为黄色固体。
C.4-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基吡啶1-氧化物，化合物142c
Figure BDA0002943752380002972
将4-肼基-3-甲基吡啶1-氧化物(2.8g，20.1mmol)、2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(9.67g，40.2mmol)在EtOH(30mL)中的溶液在80℃下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯为100/0至0/100)纯化。收集所需的级分，并将溶剂在减压下浓缩，得到标题化合物(3.13g，收率49.3％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：316.1。
D.1-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯和1-(2-氯-3-甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物142d
Figure BDA0002943752380002982
将4-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基吡啶1-氧化物(2.3g，7.3mmol)在POCl3(15mL)中的溶液在100℃下搅拌2小时。将混合物用CH2Cl2(30mL)稀释。在0℃下，一边搅拌，一边将饱和Na2CO3溶液滴加到混合物中，以使溶液达到pH为8～9。将混合物用CH2Cl2(50mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并将滤液浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯为100:0至50:50)纯化。收集所需的级分，并将溶剂在减压下浓缩，得到标题化合物(1.57g，收率64％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+1:333.8,1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.40(t,J＝7.06Hz,3H),2.08(s,3H),4.40(q,J＝7.06Hz,2H),7.29(s,1H),8.21(s,1H),8.45(s,1H)；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.40(t,J＝7.06Hz,3H),2.12(s,3H),4.40(q,J＝7.06Hz,2H),7.19(d,J＝5.29Hz,1H),8.21(s,1H),8.43(d,J＝5.07Hz,1H)。
E.1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物142e
Figure BDA0002943752380002981
在鼓泡通入N2下，向1-(2-氯-3-甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.7g，0.61mmol)、氨基甲酸叔丁酯(1.7g，2.55mmol)和Cs2CO3(4.98g，15.3mmol)在二氧杂环己烷(20mL)中的溶液中加入Pd(OAc)2(80.1mg，0.36mmol)和Xantphos(206.3mg，0.36mmol)。将混合物在N2气氛下在100℃下搅拌过夜。将反应溶液过滤并用乙酸乙酯(30mL)洗涤。将滤液浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯为100/0至0/100)纯化。收集所需的级分，并将溶剂在减压下浓缩，得到标题化合物(1.2g，收率57％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：315.1。
F.1-(喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物142f
Figure BDA0002943752380002991
将1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.2g，0.61mmol)、LiOH.H2O(243.0mg，0.39mmol)在THF/H2O(2/1，10mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。加入1N HCl溶液以中和反应溶液。将混合物用乙酸乙酯(5mL×3)萃取。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(119mg，粗产物)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：331.1。
G.(4-(4-((5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物142g
Figure BDA0002943752380002992
将三氯氧磷(219.6μL，0.42mmol)加入到1-(喹啉-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(500mg，1.18mmol)、5-氨基-2-[1,2,3]三唑-2-基-烟腈INT3(263.1mg，1.41mmol)、吡啶(952.6μL，11.78mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时。向混合物中加入水(5mL)。加入饱和加入NaHCO3以将反应混合物的pH调节至7至8。将混合物用CH2Cl2(10mL×3)萃取。将合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩至干，得到标题化合物(600mg，粗产物)。LCMS(ESI)m/z M+1：555.2。
H.1-(1-氨基异喹啉-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物142
Figure BDA0002943752380003001
将(4-(4-((5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(600mg，0.74mmol)和硅胶(1334.9mg，22.22mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在120℃下搅拌过夜。将混合物浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯为100/0至0/100)纯化。收集所需的级分并将其蒸发，得到产物，将其通过制备型HPLC(10％至40％(v/v)CH3CN和含有0.05％HCl的H2O)进一步纯化，并冻干至干，得到标题化合物(80mg，23.2％)。LCMS(ESI)m/z M+1：454.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.88(s,3H),6.99(s,1H),8.10(s,1H),8.30(s,2H),8.61(s,1H),8.86(d,J＝2.43Hz,1H),9.10(d,J＝2.43Hz,1H),11.42(s,1H)。
实施例143
1-(2-氨基-3-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3- 基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物143
Figure BDA0002943752380003011
A.1-(2-氨基-3-甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物143a
Figure BDA0002943752380003012
在鼓泡通入N2下，向1-(2-氯-5-甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(750mg，1.12mmol)、氨基甲酸叔丁酯(533.6mg，2.55mmol)和Cs2CO3(2.23g，6.83mmol)在二氧杂环己烷(20mL)中的溶液中加入Pd(OAc)2(25.6mg，0.36mmol)和Xantphos(65.9mg，0.11mmol)。将混合物在N2气氛下在110℃下搅拌过夜。将反应溶液过滤并用乙酸乙酯(20mL)洗涤。将滤液浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯为100/0至0/100)纯化。收集所需的级分，并将溶剂在减压下浓缩，得到标题化合物(150mg，收率21％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：315.1。
B.1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物143b
Figure BDA0002943752380003013
将1-(2-氨基-3-甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(150mg，0.24mmol)和Boc2O(416.7mg，1.91mmol)、DMAP(5.83mg，0.048mmol)和TEA(200μL，1.43mmol)在THF(5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯为100:0至50:50)纯化。收集所需的级分，并将溶剂在减压下浓缩，得到标题化合物(120mg，收率60％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：359.1。
C.1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物143c
Figure BDA0002943752380003021
将1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.2g，0.61mmol)、LiOH.H2O(243.0mg，0.39mmol)在THF/H2O(2/1，2mL)中的溶液在室温下搅拌3小时。加入1N HCl溶液以中和反应溶液(pH 5～6)。将混合物用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将分离的有机层干燥(Na2SO4)，过滤，并将溶剂在减压下浓缩，得到标题化合物(110mg，收率98％)，为黄色固体。
D.(4-(4-((5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物143d
Figure BDA0002943752380003031
将三氯氧磷(53μL，0.57mmol)加入到1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(110mg，0.29mmol)、5-氨基-2-[1,2,3]三唑-2-基-烟腈INT3(79.5mg，0.43mmol)、吡啶(460μL，5.7mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌1小时。向混合物中加入水(5mL)。加入饱和加入NaHCO3以将反应混合物的pH调节至7至8。将混合物用CH2Cl2(10mL×3)萃取。将合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩至干，得到标题化合物(200mg，粗产物)。LCMS(ESI)m/z M+1：499.1。
E.1-(2-氨基-3-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物143
Figure BDA0002943752380003032
将(4-(4-((5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.213mmol)和硅胶(510.7mg，8.5mmol)在甲苯(5mL)中的混合物在120℃下搅拌过夜。将混合物过滤并浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC(35％至65％(v/v)CH3CN和含有0.05％HCl的H2O)纯化并冻干至干，得到标题化合物(25mg，25.0％)。LCMS(ESI)m/z M+1：455.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.82(s,3H),6.99(d,J＝6.39Hz,1H),8.06(d,J＝6.62Hz,1H),8.27(s,2H),8.65(s,1H),8.86(d,J＝2.43Hz,1H),9.11(d,J＝2.43Hz,1H),11.46(s,1H)。
实施例144
1-(6-氨基-5-氯吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)- 5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物144
Figure BDA0002943752380003041
A.(3,6-二氯吡啶-2-基)氨基甲酸二叔丁酯，化合物144a
Figure BDA0002943752380003042
将3,6-二氯吡啶-2-胺(1g，6.14mmol)、(Boc)2O(2677.8mg，12.27mmol)、Et3N(1858.8mg，18.40mmol)、DMAP(74.84mg，0.61mmol)在CH2Cl2(30mL)中的溶液在室温下搅拌12小时。将混合物用水(100mL)稀释，并且用CH2Cl2(100mL×3)萃取。将有机层干燥(MgSO4)、并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/EtOAc＝100:0至10:1)纯化残余物。收集所需的级分，并将溶剂在减压下浓缩，得到标题化合物(2.2g，收率98.7％)，为无色油状物。LCMS(ESI)m/z M+1：384.9。
B.(3-氯-6-肼基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物144b
Figure BDA0002943752380003043
将{Pd(肉桂基)Cl}2(78.Mg，0.15mmol)和Mor-DalPhos(140.4mg，0.30mmol)在二氧杂环己烷(5mL)中的混合物用氩气排空4次。将所得澄清黄色溶液在室温下在氩气下搅拌10分钟。向混合物中加入(3,6-二氯吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.1g，3.0mmol)和t-BuONa(581.4mg，6.06mmol)，并将混合物用氩气排空4次。将所得黄色反应体系在室温下搅拌5分钟，然后通过注射器用N2 H4·H2O(309.4mg，6.06mmol)处理。将反应体系用氩气排空4次，然后在氩气下将混合物在50℃下搅拌2小时。将混合物过滤并用乙酸乙酯(50mL×3)洗涤。收集滤液并浓缩，得到标题化合物(1.3g，收率96.6％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：258.9。
C.1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物144c
Figure BDA0002943752380003051
将(3-氯-6-肼基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g，2.92mmol)、2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(1.05g，4.4mmol)、Et3N(0.89g，8.8mmol)在EtOH(30mL)中的溶液在80℃下搅拌12小时。将混合物在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯为20:1至3:1)纯化。收集所需的级分，并将溶剂在减压下浓缩，得到粗产物，为黄色油状物。通过制备型高效液相色谱法在柱Gemini 150*25 5u上在以下条件下纯化产物：A：水(0.05％氢氧化铵v/v)，B：CH3CN。开始时：A(45％)和B(55％)，结束时：A(15％)和B(85％)，梯度时间(分钟)：10；100％B保持时间(分钟)：2；流量(mL/分钟)：25。收集纯级分，并在减压下浓缩溶剂。将水层冻干至干，得到标题化合物(120mg，收率9.4％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z M+1：457.0。
D.1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物144d
Figure BDA0002943752380003061
将LiOH(3.2mg，0.55mmol)加入到1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(120mg，0.28mmol)、THF(10mL)在水(10mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。向混合物中加入5％KHSO4以将pH调节至3～4。将水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)加入混合物中。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(100mg，收率89.1％)，为黄色固体，将其直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z M+1：428.9。
E.(3-氯-6-(4-((5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物144e
Figure BDA0002943752380003062
将POCl3(75.395mg，0.492mmol)加入到1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(100mg，0.25mmol)、5-氨基-2-[1,2,3]三唑-2-基-烟腈INT3(54.9mg，0.30mmol)、吡啶(8.6mg，0.62mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。将50mL H2O和50mL CH2Cl2加入到混合物中。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(200mg，收率88.2％)，为棕色固体，将其直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z M+1：597.0。
F.1-(6-氨基-5-氯吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物144
Figure BDA0002943752380003071
将(3-氯-6-(4-((5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.22mmol)加入到HCl/二氧杂环己烷(10mL)中。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩。通过制备型高效液相色谱法纯化粗料。柱：Phenomenex Gemini 150mm*25mm*10μm。条件：A：水(0.05％HCl)。B：CH3CN。开始时：A(60％)和B(40％)，结束时：A(40％)和B(60％)。梯度时间(分钟)：10；100％B保持时间(分钟)：3；流量(mL/分钟)：25。收集纯级分，并在减压下浓缩溶剂。将水层冻干至干，得到标题化合物(21.1mg，收率19.0％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：474.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.77(s,2H),6.84(d,J＝7.94Hz,1H),7.83(d,J＝7.94Hz,1H),8.27(s,2H),8.36(s,1H),8.81(d,J＝2.43Hz,1H),9.03(d,J＝2.65Hz,1H),11.29(br s,1H)。
实施例145
1-(6-氨基-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶- 3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物145
Figure BDA0002943752380003081
A.5-氟-2-肼基-3-甲基吡啶，化合物145a
Figure BDA0002943752380003082
将{Pd(肉桂基)Cl}2(711.8mg，1.37mmol)和Mor-DalPhos(1274.1mg，2.75mmol)在二氧杂环己烷(80mL)中的混合物用氩气排空4次。将所得澄清黄色溶液在室温下在氩气下搅拌10分钟。向混合物中加入2-氯-5-氟-3-甲基吡啶(4g，27.48mmol)和t-BuONa(5.28g，54.96mmol)，并将混合物用氩气排空4次。将所得的黄色反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后通过注射器用肼水合物(2.81g，54.96mmol)处理。将反应体系用氩气抽空4次。然后将混合物在50℃下在氩气下搅拌2小时。将混合物过滤并用乙酸乙酯(100mL×3)洗涤。收集滤液并浓缩，得到标题化合物(5g，粗品，收率128.9％)，为棕色固体，将其直接用于下一步骤。
B.1-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物145b
Figure BDA0002943752380003083
将5-氟-2-肼基-3-甲基吡啶(5g，35.4mmol)、2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(12.77g，53.14mmol)、TEA(10.73g，106.27mmol)在EtOH(100mL)中的溶液在80℃下搅拌12小时。将该混合物在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯为20:1至5:1)纯化。收集所需的级分，并将溶剂在减压下浓缩，得到产物145b(10g，收率81.8％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z M+1：317.9。
C.2-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-氟-3-甲基吡啶1-氧化物，化合物145c
Figure BDA0002943752380003091
将1-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(10g，28.96mmol)、3-氯苯并过氧酸(18.74g，86.89mmol)在1,2-二氯乙烷(100mL)中的溶液在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用饱和NaHCO3(1000mL)猝灭，并将混合物用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。将有机层合并，经Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到粗产物，为无色油状物。通过硅胶色谱柱(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯＝10:1至1:1)纯化粗产物。收集所需的级分，并将溶剂在减压下浓缩，得到产物(4.5g，45.8％收率)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/zM+1：334.3。
D.1-(6-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物145d
Figure BDA0002943752380003092
将2-(4-(乙氧基羰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-5-氟-3-甲基吡啶1-氧化物(4.5g，13.26mmol)加入到POCl3(122g，795.66mmol)在CHCl3(40mL)中的溶液中。将混合物在90℃下搅拌18小时。用水(50mL)稀释混合物，并用CH2Cl2(30mL×3)萃取。将有机层干燥(MgSO4)，并浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯为20:1至5:1)纯化。收集所需的级分，并将溶剂在减压下浓缩，得到产物1d(4.3g，收率90.0％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z M+1：351.9。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.37(t,J＝7.17Hz,3H),2.15(s,3H),4.36(d,J＝7.06Hz,2H),7.50-7.60(m,1H),8.12-8.20(m,1H)。
E.1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物145e
Figure BDA0002943752380003101
在N2下向1-(6-氯-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(2.0g，5.55mmol)、氨基甲酸叔丁酯(2.60g，22.21mmol)和Cs2CO3(3.62g，11.11mmol)在二氧杂环己烷(50mL)中的混合物中加入Pd(OAc)2(124.7mg，0.56mmol)和Xantphos(642.6mg，1.11mmol)，并且加热至100℃保持10小时。将混合物在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯为100:1至1:1)纯化。收集所需的级分，并将溶剂在减压下浓缩，得到产物145e(2.1g，收率48.5％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z M+1：332.9(-Boc)。
F.1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物145f
Figure BDA0002943752380003102
将LiOH(349.4mg，8.33mmol)加入到1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯、1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.8g，4.16mmol)、THF(30mL)在水(30mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌3小时。向混合物中加入5％KHSO4以将pH调节至3～4。将水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)加入混合物中。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到产物(1.6g，收率78.5％)，为白色固体，将其直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z M+1：426.9(+Na)。
G.(6-(4-((5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟-5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物145g
Figure BDA0002943752380003111
将POCl3(187.97mg，1.23mmol)加入到1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(300mg，0.61mmol)、5-氨基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟腈INT3(136.9mg，0.74mmol)和吡啶(121.2mg，1.53mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。将水(50mL)和CH2Cl2(50mL)加入到混合物中。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到产物(400mg，收率70.4％)，为棕色固体，将其直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z M+1：595.1(+Na)。
H.1-(6-氨基-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物145
Figure BDA0002943752380003112
将(6-(4-((5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟-5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.43mmol)加入到硅胶(214.4mg，3.57mmol)在甲苯(10mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩。通过制备型高效液相色谱法在柱：Phenomenex Gemini 150mm*25mm*10μm上在以下条件下纯化粗料：A：水(0.05％HCl)，B：CH3CN；开始时：A(68％)和B(32％)，结束时：A:(38％)和B(62％)；梯度时间(分钟)：10；100％B保持时间(分钟)：3；流量(mL/分钟)：25。收集纯级分，并在减压下浓缩溶剂。将水层冻干至干，得到产物(77.9mg，收率38.1％)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：472.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.86(s,3H),6.52(s,2H),7.55(d,J＝11.03Hz,1H),8.28(s,2H),8.43(s,1H),8.83(d,J＝2.43Hz,1H),9.05(d,J＝2.43Hz,1H),11.18(br s,1H)。
实施例146
1-(6-氨基-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3- 基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物146
Figure BDA0002943752380003121
A.(6-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟-5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物146a
Figure BDA0002943752380003131
将POCl3(188.0mg，1.23mmol)加入到1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(300mg，0.61mmol)、5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺INT2(136.9mg，0.74mmol)和吡啶(121.2mg，1.53mmol)在CH2Cl2(10mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌3小时。将水(100mL)和CH2Cl2(100mL)加入到混合物中。将有机层用盐水(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，并在减压下浓缩，得到标题化合物(400mg，收率68.7％)，为棕色固体，将其直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z M+1：604.0(+Na)。
B.1-(6-氨基-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物146
Figure BDA0002943752380003132
将(6-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟-5-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，0.42mmol)加入到HCl/二氧杂环己烷(20mL)中。将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物在减压下浓缩。通过制备型高效液相色谱法在柱：Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm上在以下条件下纯化粗料：条件：A：水(0.05％HCl)；B：CH3CN，开始时：A(60％)和B(40％)，结束时：A(50％)和B(50％)，梯度时间(分钟)：12；100％B保持时间(分钟)：2.2；流量(mL/分钟)：25。收集纯级分，并在减压下浓缩溶剂。将水层冻干至干，得到标题产物(60.5mg，收率29.6％)，为白色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：481.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.86(s,3H),6.52(s,2H),7.55(d,J＝10.80Hz,1H),8.15(s,2H),8.42(s,1H),8.62(d,J＝2.21Hz,1H),8.81(d,J＝2.21Hz,1H),11.14(br s,1H)。
实施例147
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-氨基-5-氟吡啶- 2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物147
Figure BDA0002943752380003141
A.5-硝基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶，化合物147a
Figure BDA0002943752380003142
将1-氯-4-硝基-2-(三氟甲基)吡啶(950mg，4.19mmol)、1H-1,2,3-三唑(579.3mg，8.39mmol)和碳酸钾(1.45g，10.48mmol)加入到MeCN(20mL)中并在室温下搅拌16小时。将水(200mL)和乙酸乙酯(200mL)加入到混合物中。将有机层用盐水(150mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过FCC(石油醚/乙酸乙酯为95:5至83:17)纯化，得到标题化合物(720mg，66.0％)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.07(d,J＝2.43Hz,1H),9.59(d,J＝2.43Hz,1H),8.06(s,2H)。LCMS(ESI)m/z M+1：259.8。
B.6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺，化合物147b
Figure BDA0002943752380003152
将5-硝基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶(720mg，2.77mmol)溶于甲醇(30mL)中，加入锌粉(1.799g，27.7mmol)、NH4Cl水溶液(30mL)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。向悬浮液中加入饱和NaHCO3水溶液以将混合物调节至pH为9～10，并且将混合物过滤通过硅藻土垫，并且将垫用CH2Cl2(100mL×3)洗涤。将合并的滤液用盐水(200mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到产物(650mg，收率98.9％)，为黄色油状物，将其直接用于下一步骤。LCMS(ESI)m/z M+1：229.9。
C.(6-(4-((6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物147c
Figure BDA0002943752380003151
将1-(6-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸化合物62d(200mg，0.51mmol)、6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(146.0mg，0.62mmol)、吡啶(101.3mg，1.28mmol)溶于CH2Cl2(20mL)中，并加入三氯氧磷(157.1mg，1.03mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。加入水(50mL)，并将混合物用CH2Cl2(50mL)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩，得到标题产物(350mg，纯度57.193％，65.0％)，为棕色固体。LCMS(ESI)m/z M+23：624.0。
D.N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物147
Figure BDA0002943752380003161
将(6-(4-((6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-氟吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.29mmol)加入到HCl/二氧杂环己烷(15mL)中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到粗产物，为黄色油状物，将其通过制备型HPLC(40％至70％(v/v)CH3CN和含有0.05％HCl的H2O)纯化并冻干至干，得到标题化合物(96.5mg，67.5％)。LCMS(ESI)m/z M+1：501.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.71(br s,1H),6.79(dd,J＝8.05,2.54Hz,1H),7.59(dd,J＝10.58,8.16Hz,1H),8.14-8.21(m,2H),8.35(s,1H),8.83(d,J＝2.20Hz,1H),9.10(d,J＝2.21Hz,1H),11.31(s,1H)。
实施例148
1-(2-氨基-5-氯吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)- 5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物148
Figure BDA0002943752380003162
A.(4-溴-5-氯吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物148a
Figure BDA0002943752380003171
将4-溴-5-氯吡啶-2-胺(2g，9.64mmol)、二碳酸二叔丁酯(4.21g，19.28mmol)、TEA(2.93g，28.92mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(117.8mg，0.96mmol)在CH2Cl2(20mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。将混合物用水(40mL)稀释并用CH2Cl2(40mL×3)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤，并将滤液浓缩，得到粗产物，为白色固体。通过FCC(石油醚/乙酸乙酯＝100:0至70:30)纯化粗产物。将溶剂蒸发，得到标题化合物，为白色固体(1.2g)。
B.(5-氯-4-肼基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物148b
Figure BDA0002943752380003172
将{Pd(肉桂基)Cl}2(66.0mg，0.13mmol)和Mor-DalPhos(118.1mg，0.26mmol)加入到二氧杂环己烷(10mL)中，并且将反应容器立即用N2排空。将所得溶液在室温下在N2下搅拌10分钟。然后将容器装入叔丁醇钠(489.5mg，5.09mmol)和(4-溴-5-氯吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.8g，2.55mmol)，密封，并用N2排空。将所得反应体系在室温下搅拌5分钟，然后通过注射器用肼水合物(382.4mg，7.64mmol)处理。在N2下将反应体系在50℃下搅拌1.5小时。将反应混合物过滤。将滤液在减压下浓缩，得到粗产物，为黄色油状物(1.0g)。LCMS(ESI)m/z M+1：259.1。
C.1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物148c
Figure BDA0002943752380003181
将2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(136.9mg，0.57mmol)加入到粗(5-氯-4-肼基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1g)在EtOH(15mL)中的溶液中。使混合物在80℃下反应1小时。将溶剂在减压下浓缩，得到粗产物，为棕色油状物。通过FCC(石油醚/乙酸乙酯＝100:0至90:10)纯化粗产物。将溶剂蒸发，得到产物，为白色固体(250mg)。LCMS(ESI)m/z M+1：379.1。
D.1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物148d
Figure BDA0002943752380003182
将NaOH(11.5mg，0.29mmol)加入到粗1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(250mg)在THF/H2O＝1:1(8mL)中的溶液中。使混合物在室温下反应24小时。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL×2)猝灭。将水层用1M盐酸酸化至pH 5，并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，得到产物，为白色固体(70mg，纯度88.4％，79.0％)。LCMS(ESI)m/z M+1：351.0。
E.(5-氯-4-(4-((5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物148e
Figure BDA0002943752380003191
将1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(70mg，0.15mmol)、5-氨基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)烟腈INT3(28.3mg，0.15mmol)、吡啶(0.061mL，0.76mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中，并加入三氯氧磷(0.056mL，0.61mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。加入饱和NaHCO3(20mL)并将混合物用CH2Cl2(30mL×2)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩至干，得到粗产物，为棕色油状物(120mg，纯度62.2％，85.3％)。LCMS(ESI)m/z M+1：475.1。
F.1-(2-氨基-5-氯吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物148
Figure BDA0002943752380003192
将(5-氯-4-(4-((5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.13mmol)加入到HCl/二氧杂环己烷(10mL)中。将混合物在室温下搅拌16小时。将溶剂在减压下浓缩，得到粗产物，为黄色固体，将其通过制备型HPLC(35％至60％(v/v)CH3CN和含有0.05％氢氧化铵的H2O)纯化，收集纯级分并将有机溶剂在减压下浓缩。将水层冻干至干，得到产物，为浅黄色固体(22mg，纯度99.1％，35.4％)。LCMS(ESI)m/z M+1：474.9；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm6.70(s,1H),8.18(s,1H),8.28(s,2H),8.54(s,1H),8.83(d,J＝2.43Hz,1H),9.06(d,J＝2.65Hz,1H),11.31(s,1H)。
实施例149
1-(2-氨基-5-氯吡啶-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物149
Figure BDA0002943752380003201
A.(5-氯-4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯，化合物149a
Figure BDA0002943752380003202
将1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(110mg，0.27mmol)、5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺INT2(58.19mg，0.30mmol)、吡啶(0.109mL，1.35mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中，并加入三氯氧磷(0.099mL，1.08mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。加入饱和NaHCO3(20mL)并将混合物用CH2Cl2(30mL×2)萃取。将合并的有机萃取物经Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩至干，得到粗产物，为棕色油状物(160mg，纯度68.6％，69.4％)。LCMS(ESI)m/z M+1：483.7。
B.1-(2-氨基-5-氯吡啶-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物149
Figure BDA0002943752380003211
将(5-氯-4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.16mmol)加入到HCl/二氧杂环己烷(5mL)和CH2Cl2(5mL)中。将混合物在室温下搅拌16小时。将溶剂在减压下浓缩，得到粗黄色固体，将其通过制备型HPLC(35％至55％(v/v)CH3CN和含有0.05％HCl的H2O)纯化，收集纯级分并将有机溶剂在减压下浓缩。将水层冻干至干，得到产物，为浅黄色固体(40mg，纯度91.8％)。再次通过制备型HPLC(35％至65％(v/v)CH3CN和含有0.05％氢氧化铵的H2O)纯化产物，收集纯级分并将有机溶剂在减压下浓缩。将水层冻干至干，得到产物，为浅黄色固体(25mg，纯度99.80％，31.4％)。LCMS(ESI)m/z M+1:483.9,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm6.71(s,1H),6.73(s,2H),8.19(s,2H),8.21(s,1H),8.54(s,1H),8.65(d,J＝2.26Hz,1H),8.83(s,1H),11.16(s,1H)。
实施例150
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟-6-(甲基氨基)吡啶- 2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物150
Figure BDA0002943752380003212
A.6-氯-3-氟-N-甲基吡啶-2-胺，化合物150a
Figure BDA0002943752380003213
使2,6-二氯-3-氟吡啶(1500mg，9.04mmol)在甲胺中在THF(2M)中在80℃下反应16小时。将溶剂在减压下浓缩，得到粗化合物，将其通过FFS(石油醚/乙酸乙酯＝100:0至石油醚/乙酸乙酯＝60:40)纯化。收集所需的级分，并将溶剂在减压下浓缩，得到产物，为无色油状物(200mg，13.8％)。LCMS(ESI)m/z M+1：161.1。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.00(d,J＝5.07Hz,3H),4.68(br s,1H),6.43(dd,J＝8.05,2.76Hz,1H),7.02(dd,J＝10.25,8.05Hz,1H)。
B.3-氟-6-肼基-N-甲基吡啶-2-胺，化合物150b
Figure BDA0002943752380003221
将钯(II)(π-肉桂基)氯化物二聚物(25.8mg，0.05mmol)和N-[2-(二-1-金刚烷基膦基)苯基]吗啉(46.2mg，0.10mmol)在二氧杂环己烷(5mL)中的混合物用氩气排空四次。将所得澄清黄色溶液在室温下在氩气下搅拌10分钟。向混合物中加入6-氯-3-氟-N-甲基吡啶-2-胺(160mg，1.0mmol)和tBuONa(191.5mg，1.99mmol)，并将容器用氩气排空4次。将所得黄色反应体系在室温下搅拌5分钟，然后通过注射器用肼(99.8mg，1.99mmol)处理，并且将反应容器用氩气排空4次。将混合物在50℃下在氩气下搅拌2小时。在过滤时，将溶剂在减压下浓缩，得到粗产物，为棕色固体，将其直接用于下一步骤。
C.(5-氟-6-(甲基氨基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物150c
Figure BDA0002943752380003222
将3-氟-6-肼基-N-甲基吡啶-2-胺(160mg，1.03mmol)加入到2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(369.1mg，1.54mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中并将混合物在80℃下搅拌1小时。将混合物在减压下浓缩，然后通过FFS(石油醚/乙酸乙酯＝100:0至石油醚/乙酸乙酯＝80:20)纯化。收集所需的级分，并将溶剂在减压下浓缩，得到棕色油状产物(180mg，49.0％)。LCMS(ESI)m/z M-55：331.0。
D.1-(5-氟-6-(甲基氨基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物150d
Figure BDA0002943752380003231
将LiOH(50.109mg，2.092mmol)加入到(5-氟-6-(甲基氨基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(150mg，0.418mmol)在THF/H2O(2:1，9mL)中的溶液中，并且使混合物在23℃下反应2小时。将溶剂在减压下浓缩。将1M HCl溶液加入到混合物中以将混合物调节至pH为5。形成固体后通过过滤收集，得到产物(130mg，88.1％)。LCMS(ESI)m/z M+1：305.0。
E.N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟-6-(甲基氨基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物150
Figure BDA0002943752380003232
将1-(5-氟-6-(甲基氨基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(130mg，0.37mmol)、5-氨基-2-[1,2,3]三唑-2-基-烟腈INT3(72.1mg，0.39mmol)和POCl3(67.8mg，0.44mmol)溶于CH2Cl2(8mL)中，并加入吡啶(87.5mg，1.11mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。加入饱和NaHCO3(10mL)并用CH2Cl2(15mL×2)萃取混合物。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗棕色油状物，将其通过制备型HPLC(67％至37％(v/v)CH3CN和含有0.05％HCl的H2O)纯化并冻干至干，得到标题化合物(39mg，21.8％)。LCMS(ESI)m/z M+1：473.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.81(d,J＝3.75Hz,3H),6.83(dd,J＝8.16,2.43Hz,1H),7.18(br s,1H),7.58(dd,J＝10.58,8.16Hz,1H),8.28(s,2H),8.32(s,1H),8.81(d,J＝2.43Hz,1H),9.03(d,J＝2.43Hz,1H),11.30(s,1H)。
实施例151
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁烷- 1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物151
Figure BDA0002943752380003241
A.3,6-二氟-2-肼基吡啶，化合物151a
Figure BDA0002943752380003242
将2,3,6-三氟吡啶(7g，52.60mmol)溶解于肼水合物(5.374g，105.21mmol)和EtOH(70mL)中。将反应混合物在回流下搅拌2小时。移除溶剂，并且将混合物用水(300mL)稀释，并且用CH2Cl2(200mL×2)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗产物。将残余物从EtOH中重结晶，获得产物(7g，91.7％)，为浅黄色固体。
B.2-溴-3,6-二氟吡啶，化合物151b
Figure BDA0002943752380003243
将3,6-二氟-2-肼基吡啶(2.5g，17.23mmol)溶于CHCl3(100mL)中，并且滴加溴。将反应混合物在60℃下搅拌1小时。加入饱和NaHCO3(40mL)，并将混合物用CH2Cl2(100mL×2)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗产物，将其通过FCC(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯为100/0至85/15)纯化，得到标题化合物(1.8g，53.9％)，为黄色油状物。
C.2-溴-3-氟-6-肼基吡啶，化合物151c
Figure BDA0002943752380003251
将2-溴-3,6-二氟吡啶(1.8g，9.28mmol)溶于肼水合物(1.394g，27.84mmol)和MeCN(50mL)中。将反应混合物在80℃下搅拌36小时。将溶剂在减压下浓缩，得到棕色固体。将固体与甲苯共蒸发三次以除去水，并且获得标题化合物(1.9g，99.4％)，为棕色固体。
D.1-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物151d
Figure BDA0002943752380003252
将2-溴-3-氟-6-肼基吡啶(1.9g，9.22mmol)溶于乙醇(15mL)中，加入2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯INT1(3.323g，13.83mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到粗产物，为黄色油状物，将其通过FCC(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯为100/0至90/10)纯化，得到标题化合物(2g，33.6％)，为黄色油状物。LCMS(ESI)m/z M+1：381.9。
E.1-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物151e
Figure BDA0002943752380003261
将1-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(500mg，0.77mmol)溶于THF(5mL)和水(5mL)中。加入氢氧化锂(185.4mg，7.74mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。使用HCl(5～6N)将反应混合物调节至pH为5，用EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗标题化合物(350mg，93.5％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：356.0。
F.1-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物151f
Figure BDA0002943752380003262
将1-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(350mg，0.72mmol)、5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-胺INT2(141.6mg，0.72mmol)、吡啶(443.9mg，2.90mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中，并加入三氯氧磷(149.2mg，0.97mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。加入饱和NaHCO3(30mL)并用CH2Cl2(30mL×2)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗产物，为黄色油状物，将其通过FCC(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯为100/0至0/100)纯化，得到标题化合物(350mg，69.3％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：533.0。
G.N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物151
Figure BDA0002943752380003271
在N2气氛下，将1-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(300mg，0.56mmol)、氮杂环丁烷-3-醇(123.64mg，1.13mmol)、碳酸铯(551.6mg，1.69mmol)溶于二氧杂环己烷(10mL)中。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(51.7mg，0.056mmol)和9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(65.3mg，0.11mmol)并在100℃下搅拌16小时。将合并的混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗产物，为黄色固体，将其通过制备型HPLC(40％至70％(v/v)CH3CN和含有0.05％氢氧化铵的H2O)纯化并冻干至干，得到标题化合物(23mg，7.7％)。LCMS(ESI)m/z M+1：524.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.84(br dd,J＝8.56,4.40Hz,2H),4.29(br t,J＝7.21Hz,2H),4.50-4.65(m,1H),5.72(d,J＝6.36Hz,1H),6.99(dd,J＝8.07,1.96Hz,1H),7.67(dd,J＝11.25,8.31Hz,1H),8.16(s,2H)8.32(s,1H),8.60(d,J＝1.96Hz,1H),8.77(d,J＝1.96Hz,1H),11.25(br s,1H)。
实施例152
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁 烷-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物152
Figure BDA0002943752380003281
A.1-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物152a
Figure BDA0002943752380003282
将1-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(350mg，0.76mmol)、5-氨基-2-[1,2,3]三唑-2-基-烟腈INT3(141.7mg，0.76mmol)、吡啶(466.9mg，3.05mmol)溶于CH2Cl2(10mL)中，并加入三氯氧磷(361.3，4.57mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。加入饱和NaHCO3(30mL)并将混合物用CH2Cl2(30mL×2)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗产物，为黄色油状物，将其通过FCC(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯为100/0至0/100)纯化，得到标题化合物(250mg，62.9％)，为黄色固体。LCMS(ESI)m/z M+1：524.0。
B.N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物152
Figure BDA0002943752380003291
在N2气氛下，将1-(6-溴-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(250mg，0.48mmol)、氮杂环丁烷-3-醇(104.9mg，0.96mmol)、碳酸铯(467.9mg，1.44mmol)溶于二氧杂环己烷(10mL)中。加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(43.8mg，0.048mmol)和9,9-二甲基-9H-呫吨-4,5-二基)双(二苯基膦)(55.4mg，0.096mmol)并将混合物在100℃下搅拌16小时。将合并的混合物过滤，并将滤液在减压下浓缩，得到粗产物，为黄色固体，将其通过制备型HPLC(35％至65％(v/v)CH3CN和含有0.05％氢氧化铵的H2O)纯化并冻干至干，得到标题化合物(38mg，14.7％)。LCMS(ESI)m/z M+1：515.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.88(br dd,J＝8.53,4.77Hz,2H),4.32(br t,J＝7.28Hz,2H),4.56-4.67(m,1H),5.75(d,J＝6.53Hz,1H),7.03(dd,J＝8.03,2.26Hz,1H),7.71(dd,J＝11.29,8.28Hz,1H),8.27-8.39(m,3H),8.83(d,J＝2.51Hz,1H),9.05(d,J＝2.51Hz,1H),11.33(br s,1H)。
实施例153
4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)- 1H-吡唑-1-基)-3-甲基吡啶-1-氧化物，化合物153
Figure BDA0002943752380003292
将N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(898mg，2mmol)加入DCM(50mL)中，搅拌。并分批加入mCPBA(518mg，3mmol)。将反应混合物搅拌4小时。分批加入另外的mCPBA(518mg，3mmol)。继续搅拌4小时。分批加入另外的mCPBA(518mg，3mmol)。继续搅拌16小时。将反应混合物倾到水(50mL)中并用亚硫酸钠(1260mg，10mmol)溶液处理并继续搅拌15分钟。将反应混合物用NaHCO3溶液(840mg，10mmol)处理并搅拌5分钟。分离各层，并将水层用DCM-MeOH(90/10)萃取。将合并的有机层在减压下浓缩，得到标题化合物(992mg，101％)。LCMS(ESI)：C18H12ClF3N8O2的质量计算值为464.1，m/z实测值为465.1[M+H]+。
实施例154和实施例155
1-(2-氯-5-甲基-4-吡啶基)-N-[5-氯-6-(三唑-2-基)-3-吡啶基]-5-(三氟甲基) 吡唑-4-甲酰胺，化合物154
Figure BDA0002943752380003301
1-(2-氯-3-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物155
Figure BDA0002943752380003302
将N-[5-氯-6-(三唑-2-基)-3-吡啶基]-1-(3-甲基-1-氧代-吡啶-1-鎓-4-基)-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺(930mg，2mmol)在POCl3(30mL)中在80℃下搅拌24小时。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物溶于DCM中，并缓慢加入Na2CO3水溶液中。分离各层，并将有机层用DCM萃取两次。将合并的有机层干燥并浓缩。通过制备型HPLC(固定相：RP XBridgePrep C18 OBD-10μm，50×150mm，移动相：0.25％NH4HCO3水溶液，CH3CN)纯化残余物。收集包含化合物的级分并将其蒸发。通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20mm×250mm，流动相：CO2，MeOH+0.4iPrNH2)纯化残余物，得到标题化合物化合物154(117mg，12％)：LCMS(ESI)：C18H11Cl2F3N8O的质量计算值为482，m/z实测值为483[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.08(s,3H),7.30(s,1H),7.94(s,2H),8.16(s,1H),8.47(s,1H),8.49(d,J＝2.4Hz,1H),8.52(br s,1H),8.70(d,J＝1.0Hz,1H)和化合物155(123mg，13％)：LCMS(ESI)：C18H11Cl2F3N8O的质量计算值为482，m/z实测值为483[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.10(s,3H),7.20(d,J＝5.3Hz,1H),7.93(s,2H),8.19(s,1H),8.44(d,J＝5.3Hz,1H),8.52(d,J＝2.4Hz,1H),8.67-8.76(m,2H)。
实施例156
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1- 基)-5-甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物156
Figure BDA0002943752380003311
将1-(2-氯-5-甲基-4-吡啶基)-N-[5-氯-6-(三唑-2-基)-3-吡啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺(50mg，0.1mmol)、3-羟基氮杂环丁烷(14mg，0.2mmol)和Cs2CO3(63mg，0.2mmol)在DMA(3mL)中的混合物在100℃下搅拌104小时。将反应混合物倾到水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20mm×250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4iPrNH2)纯化残余物，得到标题化合物(20mg，40％)。LCMS(ESI)：C21H17ClF3N9O2的质量计算值为519，m/z实测值为520[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.91(s,3H),3.84-3.91(m,2H),4.25-4.33(m,2H),4.75-4.84(m,1H),6.21(s,1H),7.93(s,2H),8.11(s,1H),8.14(s,1H),8.50(d,J＝2.4Hz,1H),8.62(br s,1H),8.73(d,J＝2.4Hz,1H)。
实施例157
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1- 基)-3-甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物157
Figure BDA0002943752380003321
将1-(2-氯-3-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(50mg，0.1mmol)、3-羟基氮杂环丁烷(14mg，0.2mmol)和Cs2CO3(63mg，0.2mmol)在DMA(3mL)中在100℃下搅拌32小时。将反应混合物倾到水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20mm×250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4iPrNH2)纯化残余物，得到标题化合物(18mg，36％)。LCMS(ESI)：C21H17ClF3N9O2的质量计算值为519，m/z实测值为520[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.82(s,3H),3.99-4.07(m,2H),4.37-4.48(m,2H),4.71-4.80(m,1H),6.65(d,J＝5.3Hz,1H),7.93(s,2H),8.12(s,1H),8.17(d,J＝5.3Hz,1H),8.50(d,J＝2.2Hz,1H),8.53(br s,1H),8.73(d,J＝1.0Hz,1H)。
如本领域技术人员将容易认识到的，遵循上文实施例156中所述的过程，选择并替换适当的试剂、起始物质和纯化方法，并且根据需要或期望调整反应温度、反应时间及其他变量或参数，制备以下化合物(实施例158-165)。
实施例158
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲基吡啶-4-基)-5-(三氟 甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物158
Figure BDA0002943752380003331
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.06(s,3H),7.57(d,J＝5.07Hz,1H),8.17(s,2H),8.63(d,J＝2.20Hz,1H),8.66(d,J＝5.07Hz,1H),8.76(s,1H),8.81(d,J＝2.21Hz,1H),11.21(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+449.0。
实施例159
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟 甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物159
Figure BDA0002943752380003332
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.24(s,3H),8.00(d,J＝4.63Hz,1H),8.16(s,2H),8.58(s,1H),8.63(d,J＝2.21Hz,1H),8.81(d,J＝2.21Hz,1H),9.35(d,J＝5.29Hz,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+449.9。
实施例160
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)- 5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物160
Figure BDA0002943752380003341
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.32(s,1H),9.03(d,J＝2.43Hz,1H),8.82(d,J＝2.43Hz,1H),8.41(s,1H),8.29(s,2H),7.99(t,J＝8.71Hz,1H),7.74(dd,J＝8.60,2.87Hz,1H),2.50(br d,J＝1.76Hz,3H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+458.0。
实施例161
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物161
Figure BDA0002943752380003342
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.73(d,J＝2.43Hz,1H),8.47(d,J＝2.21Hz,1H),7.99-8.14(m,2H),7.93(s,2H),7.46-7.60(m,2H),2.56(d,J＝3.09Hz,3H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+466.9。
实施例162
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3,6-二氯吡啶-2-基)-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物162
Figure BDA0002943752380003343
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.27-11.34(m,1H),8.99-9.07(m,1H),8.78-8.86(m,1H),8.54-8.59(m,1H),8.43-8.50(m,1H),8.24-8.30(m,2H),7.93-8.01(m,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+494.0。
实施例163
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3,6-二氯吡啶-2-基)-5-(三 氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物163
Figure BDA0002943752380003351
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.32(s,1H),8.83(d,J＝1.98Hz,1H),8.58-8.66(m,2H),8.46(d,J＝8.60Hz,1H),8.12-8.18(m,2H),7.97(d,J＝8.38Hz,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+502.9。
实施例164
1-(6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶- 3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物164
Figure BDA0002943752380003352
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.34(1H,s),9.04(1H,d,J＝2.43Hz),8.83(1H,d,J＝2.43Hz),8.70(1H,d,J＝8.38Hz),8.59(1H,s),8.28(2H,s),8.17(1H,d,J＝8.38Hz)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+527.9。
实施例165
1-(6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3- 基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物165
Figure BDA0002943752380003361
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.30(1H,s),8.82(1H,d,J＝2.21Hz),8.70(1H,d,J＝8.38Hz),8.63(1H,d,J＝2.21Hz),8.60(1H,s),8.18(1H,s),8.16(2H,s)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+536.8。
如本领域技术人员将容易认识到的，遵循上文实施例50中所述的过程，选择并替换适当的试剂、起始物质和纯化方法，并且根据需要或期望调整反应温度、反应时间及其他变量或参数，制备以下化合物(实施例166-174)。
实施例166
1-(4-氯-2-甲基苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三 氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物166
Figure BDA0002943752380003362
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.01(s,3H),7.48-7.52(m,2H),7.63(s,1H),8.30(s,2H),8.47(s,1H),8.82-8.86(m,1H),9.04-9.08(m,1H),11.26(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+472.9。
实施例167
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-氟-2-甲基苯基)-5-(三 氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物167
Figure BDA0002943752380003371
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.90(d,J＝1.76Hz,3H),7.31-7.40(m,1H),7.41-7.54(m,2H),8.29(s,2H),8.47(s,1H),8.83(d,J＝2.65Hz,1H),9.05(d,J＝2.43Hz,1H),11.26(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+457.0。
实施例168
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物168
Figure BDA0002943752380003372
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.97(d,J＝1.98Hz,3H),7.44-7.50(m,1H),7.55(q,J＝8.89Hz,1H),8.31(s,2H),8.49(s,1H),8.85(br d,J＝2.43Hz,1H),9.06(d,J＝2.43Hz,1H),11.29(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+474.9。
实施例169
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物169
Figure BDA0002943752380003373
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.31(1H,s),9.07(1H,d,J＝2.51Hz),8.85(1H,d,J＝2.51Hz),8.51(1H,s),8.32(2H,s),8.15(1H,s),8.13(1H,s),7.85(1H,s),7.83(1H,s)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+450.0。
实施例170
N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯 基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物170
Figure BDA0002943752380003381
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.03(s,3H),2.65(s,3H),7.27(td,J＝8.43,2.76Hz,1H),7.40(dd,J＝9.48,2.87Hz,1H),7.54(dd,J＝8.71,5.18Hz,1H),8.31(s,2H),8.46(s,1H),8.66(s,1H),10.62(s,1H)，LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+471.0。
实施例171
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-氟-2-甲基苯基)-5-(三氟 甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物171
Figure BDA0002943752380003382
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.85-1.26(m,1H),1.90(d,J＝1.76Hz,4H),7.34-7.38(m,1H),7.44-7.51(m,2H),8.17(s,2H),8.47(s,1H),8.63(d,J＝2.21Hz,1H),8.81(d,J＝2.43Hz,1H),11.21(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+466.1。
实施例172
N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)- 5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物172
Figure BDA0002943752380003391
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.00(s,3H),2.52(s,3H),7.25(td,J＝8.54,2.98Hz,1H),7.38(dd,J＝9.59,2.54Hz,1H),7.51(dd,J＝8.49,5.40Hz,1H),8.16(s,2H)8.41(d,J＝13.67Hz,2H),10.55(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+479.9。
实施例173
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1-(2,4,6-三氟 苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物173
Figure BDA0002943752380003392
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.40(br s,1H),9.03(d,J＝2.43Hz,1H),8.81(d,J＝2.43Hz,1H),8.58(s,1H),8.28(s,2H),7.67(t,J＝8.93Hz,2H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+479.0。
实施例174
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物174
Figure BDA0002943752380003401
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.96(d,J＝2.21Hz,3H),7.43-7.49(m,1H),7.54(q,J＝9.11Hz,1H),8.18(s,2H),8.49(s,1H),8.64(d,J＝2.21Hz,1H),8.82(d,J＝2.43Hz,1H),11.24(br s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+483.9。
如本领域技术人员将容易认识到的，遵循上文实施例56、139或141中所述的过程，选择并替换适当的试剂、起始物质和纯化方法，并且根据需要或期望调整反应温度、反应时间及其他变量或参数，制备以下化合物(175-201)。
实施例175
1-(6-氨基-3-氯吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)- 5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物175
Figure BDA0002943752380003402
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.25(s,1H),9.06(d,J＝2.65Hz,1H),8.84(d,J＝2.65Hz,1H),8.49(s,1H),8.25-8.30(m,2H),7.72(d,J＝8.82Hz,1H),6.72(br s,2H),6.67-6.70(m,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+474.9。
实施例176
1-(6-氨基-4-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3- 基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物176
Figure BDA0002943752380003411
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.35(s,1H),9.08-9.11(m,1H),8.85-8.88(m,1H),8.38(s,1H),8.31(s,2H),6.64(s,1H),6.42(s,1H),2.26(s,3H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+455.0。
实施例177
1-(6-氨基-5-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡 啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物177
Figure BDA0002943752380003413
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.59(s,3H),7.00(d,J＝8.16Hz,1H),7.32(s,2H),8.15(d,J＝7.94Hz,1H),8.27(s,2H),8.36(s,1H),8.65(s,1H),10.65(br s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+480.0。
实施例178
1-(6-氨基-5-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶- 3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物178
Figure BDA0002943752380003412
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.50(s,3H),7.01(d,J＝8.16Hz,1H),7.31(s,2H),8.12-8.19(m,3H),8.37(s,1H),8.42(s,1H),10.61(br s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+488.9。
实施例179
1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3- 基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物179
Figure BDA0002943752380003421
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.53(s,3H),6.72(s,2H),6.81(dd,J＝8.05,2.54Hz,1H),7.62(dd,J＝10.47,8.27Hz,1H),8.18(s,2H),8.33(s,1H),8.43(s,1H),10.57(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+481.9。
实施例180
1-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟 甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物180
Figure BDA0002943752380003422
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 8.682(d,J＝2.43Hz,1H),8.421(d,J＝2.21Hz,1H),7.977(s,1H),7.874(s,2H),7.807(s,1H),7.572(t,J＝8.05Hz,1H),6.904(d,J＝7.72Hz,1H),6.540(d,J＝8.16Hz,1H),4.573(br s,2H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+449.9。
实施例181
1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-溴-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3- 基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物181
Figure BDA0002943752380003431
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.50(br s,3H),6.71(s,2H),6.79(dd,J＝8.05,2.54Hz,1H),7.60(dd,J＝10.36,8.16Hz,1H),8.15(s,2H),8.33(s,1H),8.52(s,1H),10.55(br s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+527.8。
实施例182
1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶- 3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物182
Figure BDA0002943752380003432
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.63(s,3H),6.73(s,2H),6.81(dd,J＝8.05,2.54Hz,1H),7.62(dd,J＝10.47,8.05Hz,1H),8.31(s,2H),8.35(s,1H),8.67(s,1H),10.63(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+472.9。
实施例183
1-(6-氨基-3-氯吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5- (三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物183
Figure BDA0002943752380003441
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.84-11.22(m,1H),8.78-8.85(m,1H),8.59-8.66(m,1H),8.44-8.52(m,1H),8.15(s,2H),7.67-7.75(m,1H),6.70-6.76(m,2H),6.66-6.70(m,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+483.9。
实施例184
1-(6-氨基-5-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)- 5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物184
Figure BDA0002943752380003442
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.10(s,3H),6.15(s,2H),6.71(d,J＝7.72Hz,1H),7.47(d,J＝7.72Hz,1H),8.16(s,2H),8.31(s,1H),8.61(d,J＝2.21Hz,1H),8.79(s,1H),11.17(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+463.9。
实施例185
1-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)- 5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物185
Figure BDA0002943752380003443
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.88(s,3H),6.63(d,J＝8.28Hz,1H),7.52(d,J＝8.53Hz,1H),8.19(s,2H),8.46(s,1H),8.67(d,J＝2.01Hz,1H),8.87(d,J＝2.01Hz,1H),11.21(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+463.9。
实施例186
1-(6-氨基-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2- 基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物186
Figure BDA0002943752380003451
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.63(s,1H),8.40(s,1H),8.28(s,2H),7.55(d,J＝11.03Hz,1H),6.50(s,2H),2.61(s,3H),1.87(s,3H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+486.9。
实施例187
1-(6-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡 啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物187
Figure BDA0002943752380003452
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.22(1H,s),9.06(1H,d,J＝2.43Hz),8.84(1H,d,J＝2.43Hz),8.47(1H,s),8.29(2H,s),7.92(1H,d,J＝8.82Hz),7.31(2H,br s),6.75(1H,d,J＝8.60Hz)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+508.9。
实施例188
1-(6-氨基-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基) 吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物188
Figure BDA0002943752380003461
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.71(s,1H),8.48(s,1H),8.37(s,1H),8.15(s,2H),7.55(d,J＝11.03Hz,1H),6.50(s,2H),2.51(s,3H),1.87(s,3H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+495.9。
实施例189
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-(甲基氨基)吡啶-2-基)- 5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物189
Figure BDA0002943752380003462
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.78(s,3H),6.61(d,J＝8.25Hz,1H),6.82(d,J＝7.47Hz,1H),7.62(t,J＝7.79Hz,1H),8.31(s,2H),8.34(s,1H),8.84(d,J＝2.18Hz,1H),9.06(d,J＝2.34Hz,1H),11.33(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+455.0。
实施例190
1-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3- 基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物190
Figure BDA0002943752380003471
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.48(1H,s),9.12(1H,d,J＝2.43Hz),8.88(1H,d,J＝2.65Hz),8.58(1H,s),8.35(1H,s),8.26-8.30(2H,m),6.86(1H,s),1.97(3H,s)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+455.0。
实施例191
1-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)- 5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物191
Figure BDA0002943752380003472
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.19(br s,1H),8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.64(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(s,1H),8.18(s,1H),7.88(s,1H),6.44(br d,J＝9.9Hz,1H),1.87(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+464.0。
实施例192
1-(6-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶- 3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物192
Figure BDA0002943752380003473
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 11.15(1H,s),8.82(1H,d,J＝2.43Hz),8.63(1H,d,J＝2.20Hz),8.46(1H,s),8.16(2H,s),7.92(1H,d,J＝8.82Hz),7.31(2H,br s),6.74(1H,d,J＝8.38Hz)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+517.9。
实施例193
1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氯-2-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)- 5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物193
Figure BDA0002943752380003481
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.29(s,3H),6.68(s,2H),6.77(dd,J＝8.05,2.54Hz,1H),7.55-7.62(m,2H),7.84(s,1H),8.12(s,2H),8.27(s,1H),10.26(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+481.1。
实施例194
1-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三 氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物194
Figure BDA0002943752380003482
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 6.79-6.90(m,1H),7.83(br d,J＝9.26Hz,1H),8.25(br s,1H),8.28(s,2H),8.45(s,1H),8.85(d,J＝2.65Hz,1H),9.08(d,J＝2.43Hz,1H),11.34(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+441.0。
实施例195
1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氰基-2-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯 基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物195
Figure BDA0002943752380003491
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.42(s,3H),6.68(br s,2H),6.78(dd,J＝8.05,2.54Hz,1H),7.59(dd,J＝10.58,8.16Hz,1H),8.01(s,1H),8.13(s,1H),8.24(s,2H),8.28(s,1H),10.35(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+471.9。
实施例196
1-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3- 基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物196
Figure BDA0002943752380003492
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 9.04(br s,1H),8.87(br s,1H),8.28(s,1H),8.12(s,2H),7.55(br d,J＝9.04Hz,1H),6.65(br d,J＝8.60Hz,1H),2.09(s,3H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+455.0。
实施例197
1-(6-氨基-5-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡 啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物197
Figure BDA0002943752380003501
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.10(s,3H),2.61(s,3H),6.12(br s,2H),6.72(d,J＝7.28Hz,1H),7.47(d,J＝7.50Hz,1H),8.29(s,3H),8.65(s,1H),10.56(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+469.0。
实施例198
2-氨基-6-(4-((5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰 基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺，化合物198
Figure BDA0002943752380003502
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.51-2.52(m,3H),6.92(d,J＝7.94Hz,1H),7.49(br s,3H),8.07(br s,1H),8.16(s,2H),8.19(d,J＝8.16Hz,1H),8.35(s,1H),8.43(s,1H),10.59(s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+506.9。
实施例199
1-(2-氨基-3-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)- 5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物199
Figure BDA0002943752380003503
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.70(s,3H),6.31(s,2H),6.61(d,J＝5.29Hz,1H),7.98(d,J＝5.29Hz,1H),8.19(s,2H),8.46(s,1H),8.65(d,J＝2.43Hz,1H),8.82(d,J＝2.20Hz,1H),11.20(br s,1H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+463.9。
实施例200
1-(6-氨基-5-氯吡啶-2-基)-N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶- 3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物200
Figure BDA0002943752380003511
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.62(br s,1H),8.68(s,1H),8.37(s,1H),8.31(s,2H),7.87(d,J＝8.16Hz,1H),6.88(d,J＝8.16Hz,1H),6.79(s,2H),2.64(s,3H)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+488.9。
实施例201
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-氰基-2-甲基吡啶-3-基)- 5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物201
Figure BDA0002943752380003512
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.27(3H,s),8.16(2H,s),8.19(1H,d,J＝8.07Hz),8.36(1H,d,J＝8.07Hz),8.56(1H,s),8.63(1H,d,J＝1.96Hz),8.80(1H,d,J＝2.20Hz),11.21(1H,br s)。LC-MS：(ES,m/z):[M+1]+474.1。
实施例202
1-(6-溴吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲 基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物202
Figure BDA0002943752380003521
A.1-(6-溴吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯，化合物202a
Figure BDA0002943752380003522
将2-溴-6-肼基吡啶(10g，53mmol)和2-(乙氧基亚甲基)-4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(16.6g，69mmol)在乙醇(150mL)中的溶液在80℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下浓缩至干。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯比率为80/20至50/50)纯化。将溶剂在减压下蒸发，得到标题化合物(21.6g，100％)。
B.1-(6-溴吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸，化合物202b
Figure BDA0002943752380003523
将1-(6-溴吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(10g，27.5mmol)和乙醇(20mL)在室温下搅拌。缓慢加入NaOH(3.3g，82.5mmol)在水(10mL)中的溶液。将反应混合物搅拌3小时。将反应混合物浓缩并用HCl 1N调节至pH为3。用DCM萃取反应混合物。用水洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，并且将滤液在减压下浓缩，得到标题化合物(9.1g，98.5％)。
C.1-(6-溴吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物202
Figure BDA0002943752380003531
将1-(6-溴吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-羧酸(0.92g，2.75mmol)、5-氯-6-(三唑-2-基)吡啶-3-胺(0.65g，3.3mmol)和吡啶(1.2g，13.75mmol)在DCM(4mL)中在室温下搅拌。将POCl3(1g，8.25mmol)滴加至混合物中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物缓慢倾到NaHCO3溶液中并用DCM萃取。将合并的有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并将滤液在减压下浓缩。通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，50mm×150mm，流动相：0.25％NH4HCO3水溶液，CH3CN)纯化残余物。收集纯级分，将其蒸发，并将残余物在二异丙醚中搅拌，通过过滤收集，干燥，得到标题化合物(443mg，31.5％)。LCMS(ESI)：C17H9BrClF3N8O的质量计算值为512，m/z实测值为515[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 7.61-7.67(m,1H),7.70-7.75(m,1H),7.77-7.84(m,1H),7.93(s,2H),8.06(s,1H),8.16(s,1H),8.48(d,J＝2.4Hz,1H),8.69(d,J＝2.4Hz,1H)。
实施例203
(*R)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-甲基-2-(四氢呋喃- 2-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物203
Figure BDA0002943752380003541
(*S)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-甲基-2-(四氢呋喃- 2-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物204
Figure BDA0002943752380003542
将THF(1422mg，20mmol)、CH3CN(10mL)、水(5mL)、4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基吡啶1-氧化物(448mg，1mmol)、TFA(0.076mL，1mmol)和过硫酸铵(1140mg，5mmol)的混合物在20mL小瓶中称重。相继加入(IR[DF(CF3)PPY]2(DTBPY))PF6(56mg，0.05mmol)。将反应混合物脱气15分钟，并密封。将反应体系在室温下在蓝光LED辐射下搅拌3小时。将反应混合物倾到水中，并用DCM萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，并将滤液浓缩至干。通过制备型SFC(固定相：Chiralcel Diacel OJ 20mm×250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4iPrNH2)进行纯化，得到化合物203(53mg，10.2％)：LCMS(ESI)：C22H18ClF3N8O2的质量计算值为518.1，m/z实测值为519[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.90-2.12(m,6H),2.47(td,J＝6.8,4.3Hz,1H),3.94-4.01(m,1H),4.03-4.11(m,1H),5.08(dd,J＝7.3,6.1Hz,1H),7.39(s,1H),7.94(s,2H),8.14(s,1H),8.49(br s,1H),8.53(d,J＝1.0Hz,1H),8.60(s,1H),8.73(d,J＝2.4Hz,1H)和化合物204(54mg，10.4％)：LCMS(ESI)：C22H18ClF3N8O2的质量计算值为518.1，m/z实测值为519[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.91-2.06(m,3H),2.10(s,3H),2.43-2.52(m,1H),3.93-4.01(m,1H),4.03-4.10(m,1H),5.08(dd,J＝7.3,5.7Hz,1H),7.39(s,1H),7.94(s,2H),8.13(s,1H),8.48-8.51(m,2H),8.60(s,1H),8.73(d,J＝2.4Hz,1H)。
如本领域技术人员将容易认识到的，遵循上文实施例203中所述的过程，选择并替换适当的试剂、起始物质和纯化方法，并且根据需要或期望调整反应温度、反应时间及其他变量或参数，制备以下化合物(205-206)。
实施例204
(*S)-1-(2-(1,4-二氧杂环己-2-基)-5-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3- 三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物205
Figure BDA0002943752380003551
LCMS(ESI)：C22H18ClF3N8O3的质量计算值为534.1，m/z实测值为535[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.10(s,3H),3.48(dd,J＝11.6,10.0Hz,1H),3.64-3.76(m,1H),3.78-3.86(m,1H),3.90-3.99(m,2H),4.22(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),4.80(dd,J＝10.0,2.6Hz,1H),7.43(s,1H),7.94(s,2H),8.15(s,1H),8.48-8.56(m,2H),8.59(s,1H),8.73(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例205
(*R)-1-(2-(1,4-二氧杂环己-2-基)-5-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3- 三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物206
Figure BDA0002943752380003552
LCMS(ESI)：C22H18ClF3N8O3的质量计算值为534.1，m/z实测值为535[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 2.10(s,3H),3.48(dd,J＝11.4,10.2Hz,1H),3.66-3.75(m,1H),3.78-3.86(m,1H),3.91-3.99(m,2H),4.22(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),4.80(dd,J＝9.8,2.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.94(s,2H),8.15(s,1H),8.46-8.53(m,2H),8.59(s,1H),8.73(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例206
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-(呋喃-2-基)吡啶-2-基)- 5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物207
Figure BDA0002943752380003561
将1-(6-溴吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(103mg，0.2mmol)、呋喃-2-硼酸频哪醇酯(58mg，0.3mmol)和K3PO4(85mg，0.4mmol)悬浮于二氧杂环己烷(20mL)和水(3mL)中。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(16.5mg，0.02mmol)并将混合物在100℃下加热过夜。将混合物倒到20mL水中。将混合物用乙酸乙酯萃取3次，并用水(10mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，并将滤液在减压下浓缩。通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，50mm×150mm，流动相：0.25％NH4HCO3水溶液，CH3CN)纯化残余物。通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20mm×250mm，流动相：CO2，EtOH+0.4iPrNH2)进行第二次纯化，得到标题化合物(52mg，52％)。
LCMS(ESI)：C21H12ClF3N8O2的质量计算值为500，m/z实测值为501.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 6.55-6.60(m,1H),7.12-7.17(m,1H),7.56(dd,J＝1.6,0.8Hz,1H),7.61(dd,J＝8.1,0.8Hz,1H),7.79(dd,J＝7.7,0.8Hz,1H),7.91-7.99(m,3H),8.04(s,1H),8.18(s,1H),8.48(d,J＝2.0Hz,1H),8.72(d,J＝2.0Hz,1H)。
实施例207
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-(5,6-二氢-1,4-二氧杂环 己烯-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺，化合物208
Figure BDA0002943752380003571
将1-(6-溴吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺(103mg，0.2mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2,3-二氢-1,4-二氧杂环己烯(63.5mg，0.3mmol)和K3PO4(85mg，0.4mmol)悬浮于二氧杂环己烷(20mL)和水(3mL)中。加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(16.5mg，0.02mmol)并将混合物在100℃下加热过夜。将混合物倒到20mL水中。将混合物用乙酸乙酯萃取3次，并用水(10mL)洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤，并将滤液浓缩至干。通过制备型HPLC(固定相：RP XBridgePrep C18 OBD-10μm，50mm×150mm，流动相：0.25％NH4HCO3水溶液，CH3CN)纯化残余物，得到标题化合物(52mg，50％)。LCMS(ESI)：C21H14ClF3N8O3的质量计算值为518.1，m/z实测值为519.2[M+H]+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 4.18-4.23(m,2H),4.25-4.32(m,2H),7.33(s,1H),7.48(dd,J＝10.8,7.9Hz,2H),7.85(t,J＝7.9Hz,1H),7.92(s,2H),8.01(s,1H),8.41(s,1H),8.49(d,J＝2.4Hz,1H),8.70(d,J＝2.0Hz,1H)。
生物学实施例
体外测定法包括确定细胞形态、蛋白质表达和/或细胞毒性、酶抑制活性和/或用本发明化合物处理细胞的后续功能后果的测定法。体外测定法的替代或附加可用于定量抑制剂在细胞内结合至蛋白质或核酸分子的能力。
抑制剂结合可通过在结合之前放射性标记抑制剂、分离抑制剂/靶标分子复合物并确定放射性标记结合的量来测量。另选地或除此之外，抑制剂结合可通过运行竞争实验来确定，其中新抑制剂与经纯化的蛋白质或结合到已知放射性配体的核酸一起培养。用于测定本发明的作为MALT1抑制剂的式(I)化合物的示例性系统的详细条件在下文的生物学实施例中陈述。
此类测定是示例性的，并非旨在限制本发明的范围。熟练的从业人员能够理解，可以对传统的测定方法进行修改以开发等效的或其他的测定方法，其可用于同等的评估活性或以其他方式表征如本文所述的化合物和/或组合物。
体外测试
生物学实施例1
MALT1生物化学蛋白酶测定
使用作为底物的四肽以及从杆状病毒感染的昆虫细胞中纯化的全长MALT1蛋白(Strep-MALT1(1-824)-His)，在体外测定中评估MALT1蛋白酶活性。四肽LRSR与AMC(7-氨基-4-甲基香豆素)偶联，并为MALT1蛋白酶(SM生物化学品)提供猝灭的荧光底物。从精氨酸残基上切割AMC导致在460nm处测量的香豆素荧光增大(激发355nm)。最终的测定缓冲液由10nM FL MALT1蛋白、200μM Ac-LRSR-AMC、50mM Tris pH 7.5、0.6M柠檬酸盐、1mM DTT、1mMEDTA、0.05％BSA和1.5％DMSO组成。将测试化合物以每孔100％DMSO中50nL的量添加到黑色384-Proxiplate(珀金埃尔默(Perkin Elmer))中。利用11个稀释梯度(1:3)，使测试化合物浓度范围为30μM至0.5nM。根据含有不含酶的测定缓冲液的对照孔测量背景信号，该对照孔用作低对照(LC)。利用与酶反应但不进行化合物处理来生成高对照(HC)值。将化合物与MALT1酶在室温下预温育50分钟。随后加入底物，并在Labsystems fluoroskan中在激发355nm和发射460nm处测量荧光以确定时间0。随后将反应物在室温下温育4小时，并测量荧光。对于IC50计算，从4小时时间点中减去时间点0以校正化合物的任何潜在自发荧光。在4小时温育期间酶反应是线性的。底物Ac-LRSR-AMC的表征确定了200μM处的米氏常数KM。
使用下式计算IC50值(Z prime应>0.5)：
LC＝低对照值的中值
＝低对照：无酶的反应
HC＝高对照值的中值
＝高对照：有酶的反应
％效应＝100-[(样品-LC)/(HC-LC)×100]
％对照＝(样品/HC)×100
％Controlmin＝(样品-LC)/(HC-LC)×100
通过最小平方和方法将最佳拟合曲线拟合到％Controlmin与化合物浓度的曲线图。由此可以获得IC50值(引起50％抑制作用的抑制浓度)。还获得了根据希尔系数估计的曲线的斜率。
IC50计算：
Figure BDA0002943752380003591
其中y＝估计的响应
UB＝上限
LB＝下限
h＝希尔
用于“Lexis Dose Response Curve Fitting”1.0版。表2示出了结果数据。
表2：
Figure BDA0002943752380003592
Figure BDA0002943752380003601
Figure BDA0002943752380003611
Figure BDA0002943752380003621
生物学实施例2
Jurkat细胞中PMA诱导的IL2产生
将Jurkat细胞培养在含有10％胎牛血清、10mM HEPES、100单位/mL的青霉素和100μg/mL的链霉素的完全RPMI 1640培养基中。在测定之前，在DMSO中将化合物制成2倍至4倍的系列稀释液。将每孔中10μL体积的DMSO稀释化合物进一步稀释到240μL RPMI1640完全培养基中。通过在1200RPM下离心5分钟来收获Jurkat细胞，用RPMI 1640培养基洗涤细胞一次，并以1.25×106细胞/mL的浓度将细胞悬浮在新鲜的完全RPMI 1640培养基中。将160uL体积的Jurkat细胞(2×105个细胞)接种在96孔板底板的每个孔中。在每个孔中加入20uL体积的稀释在RPMI 1640完全培养基中的化合物，并在37℃、5％CO2的培养箱中与Jurkat细胞一起温育30分钟。在每个孔中加入20μL体积的稀释在RMPI 1640完全培养基中的PMA/离子霉素(分别为81nM/1.3μM，ebioscience，产品目录号00-4970-93)。在37℃、5％CO2培养箱中温育20小时之后，收获上清液。通过ELISA(IL2 Duoset，R&D Systems，产品目录号DY202)评估IL-2浓度。通过Spectramax读板机读取450nm处的比色强度，并利用Softmax Pro软件对其进行分析。使用Victor Luminescence读取器(珀金埃尔默(Perkin Elmer)生产的Victor3V 4202938)，通过Cell Titer Glo试剂盒(Promega，产品目录号G7571)来评估细胞活力。
表3示出了结果数据。
生物学实施例3
人IL6/IL10 Mesoscale测定
NFKB信号传导调节多种细胞因子(包括IL6和IL10)的分泌。使用Mesoscale测定来测量TMD8或OCI-LY3 ABC-DLBCL细胞的细胞因子IL6和IL10分泌情况。MALT1或BTK抑制剂对NFKB信号传导的抑制导致IL6/10分泌减少。
TMD8或OCI-LY3细胞在补充有10％胎牛血清(HyClone)、1mM丙酮酸钠(Invitrogen)、2mM L-谷氨酰胺(Sigma Aldrich)和1％PenStrep(Sigma Aldrich)的RPMI-1640(Sigma Aldrich)中繁殖。细胞代数不应超过30。在培养期间，细胞应该保持在0.5百万个细胞/mL至2.5百万个细胞/mL的浓度之间，并且应该每2至3天向细胞中补充新鲜的50μMβ-巯基乙醇。在mesoscale测定期间未使用β-巯基乙醇。
对于Mesoscale测定，将100,000个TMD8或OCI-LY3细胞接种到具有透明底部的黑色96孔板(Corning#3904)的每个孔中，并且以9个稀释梯度(1:2)添加测试化合物，使其浓度范围为15μM至58.6nM(最终DMSO浓度0.3％)。DMSO对照孔用于确定最大信号(高对照(HC))。用剂量范围为30nM至131pM的BTK抑制剂RN486(1:2的9个稀释度)进行的处理充当用于NFKB通路抑制的阳性对照，并且用于确定最大抑制(低对照(LC))。将化合物和细胞在37℃和5％CO2下温育24小时(测定体积为150μL)。温育24小时之后，将50μL上清液转移到MSD板(V-Plex Proinflammation Panel 1(人)试剂盒，Mesoscale(MSD))，并在室温下剧烈振摇(600rpm)温育2小时。温育之后，用PBS+0.05％Tween-20将板洗涤3次，并且每孔加入25μL检测抗体溶液(稀释液3中的IL6&IL10抗体(MSD))，然后在室温下剧烈振摇(600rpm)温育2小时。在用PBS+0.05％Tween-20洗涤3次之后，将板与150μL 2x读取缓冲液T一起温育，并在SECTOR成像仪上读数。表3示出了结果数据。
表3：
Figure BDA0002943752380003631
Figure BDA0002943752380003641
Figure BDA0002943752380003651
生物学实施例4
增殖测定
为了评估抗增殖效果，使用三种不同的DLBCL细胞系在4天增殖测定中测试MALT1抑制剂测试化合物。评估了在经典NFKB通路中具有活化突变的两种ABC-DLBCL细胞系(OCI-Ly3(CARD11突变、MYD88突变和A20突变)、TMD8(CD79B突变和MYD88突变)，其通常对NFKB通路抑制很敏感。GCB-DLBCL细胞系(OCI-Ly7)(其未显示具有活性NFKB信号传导)充当阴性对照以排除具有一般细胞毒性作用的化合物。
OCI-Ly3细胞在补充有10％胎牛血清(HyClone)、2mM L-谷氨酰胺(SigmaAldrich)和1％PenStrep(Sigma Aldrich)的RPMI-1640(Sigma Aldrich)中繁殖。TMD8细胞在补充有10％胎牛血清(HyClone)、1mM丙酮酸钠(Invitrogen)、2mM L-谷氨酰胺(SigmaAldrich)和1％PenStrep(Sigma Aldrich)的RPMI-1640(Sigma Aldrich)中繁殖。在培养期间，细胞应该保持在0.5百万个细胞/mL至2.5百万个细胞/mL的浓度之间，并且应该每2至3天向细胞中补充新鲜的50μMβ-巯基乙醇。在增殖测定期间使用β-巯基乙醇。OCI-Ly7细胞在补充有10％胎牛血清(HyClone)、2mM L-谷氨酰胺(Sigma Aldrich)和50μg/mL庆大霉素的IMDM(ThermoFisher)中繁殖。细胞代数不应超过30。
为了评估抗增殖作用，在96孔板(Costar，产品目录号3904)的每个孔中点样400nL的测试化合物。将10,000个TMD8、10,000个OCI-Ly3或2,000个OCI-Ly7细胞接种到每孔100μL的培养基中，并在37℃和5％CO2下温育4天。基于生长曲线选择细胞涂布数量以确保线性细胞生长。温育4天之后，在每个孔中加入50μL CellTiterGLO试剂(Promega)，并在室温下温育10分钟之后，在Envision上测量发光。
使用下式计算IC50值(Z prime应>0.5)：
LC＝低对照值的中值
＝低对照：无细胞的反应
HC＝高对照值的中值
＝高对照：在没有化合物的情况下与细胞的反应
％效应＝100-(样品-LC)/(HC-LC)×100
％对照＝(样品/HC)×100
％Controlmin＝(样品-LC)/(HC-LC)×100
通过最小平方和方法将最佳拟合曲线拟合到％对照与化合物浓度的曲线图。由此可以获得IC50值(引起50％细胞毒性的抑制浓度)。还获得了根据希尔系数估计的曲线的斜率。
表4示出了结果数据。
表4：
Figure BDA0002943752380003671
Figure BDA0002943752380003681
生物学实施例5
肿瘤功效研究
可以在37℃下，在空气中5％CO2的气氛中，将OCI-Ly3(DSMZ，产品目录号ACC 761)人弥漫性大B细胞淋巴瘤肿瘤细胞体外培养在补充有热灭活的胎牛血清(10％v/v)和2mML-谷氨酰胺200mM的RPMI培养基中。可以对细胞进行每周一次常规继代培养。可以收获在指数生长期中生长的细胞，并对其进行计数，并将细胞悬浮液在MatrigelTM(CorningMatrigelTM低生长因子基底膜)中以1:1比例稀释，以用于肿瘤细胞接种。
可以通过每只动物的腹股沟区域将OCI-Ly3细胞(1:1培养基(MatrigelTM，体积为200μL)中的10×106个细胞)皮下接种到雄性NSG(NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgTM1Wjl/SzJ)小鼠中。可以将肿瘤细胞接种的日期表示为第0天。可以在植入后第7天开始每周监测肿瘤测量两次，直到平均肿瘤体积为169±42mm3，此时，可以按肿瘤体积将小鼠随机分入治疗组。可以根据体重(5mL/kg)每天口服施用一次或两次化合物或溶媒，直到研究终止。可以每周记录两次肿瘤测量和体重。
研究的终点是肿瘤生长抑制、最大肿瘤负担(个体肿瘤尺寸等于体重的10％)以及体重减少量大于治疗开始体重的20％。可以使用下式来计算体重变化百分比：体重变化＝[(C-I)/I]*100，其中C是当前体重，I是治疗开始时的体重。可以使用卡尺在两个维度上每周测量肿瘤尺寸两次，并且可以使用下式以mm3为单位表示体积：V＝0.5a×b2，其中a和b分别是肿瘤的长直径和短直径。完全肿瘤消退(CR)被定义为减小至低于触诊极限(20mm3)的肿瘤。部分肿瘤消退(PR)被定义为与初始肿瘤体积相比减小至少一半的肿瘤。在三次或更多次连续肿瘤测量中CR或PR的最短持续时间是将CP或PR视为持久所需的。
针对每个时间点处每组中的肿瘤体积提供概要统计(包括平均值和平均值的标准误差(SEM))，肿瘤体积的差异示于对应研究表中。可以使用双因素ANOVA重复测量测试，随后使用GraphPad Prism 6版进行Tukey事后测试，来评估组间肿瘤体积差异的统计分析。
尽管上述说明通过提供的实施例进行说明来指出了本发明的原理，但应当理解，本发明的实践涵盖以下权利要求书及其等同形式的范围内的所有一般变型形式、改变形式和/或修改形式。

Claims (37)

1.一种式(I)的化合物，或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式
Figure FDA0002943752370000011
其中
R1独立地选自：
i)被一至三个取代基取代的苯基，所述一至三个取代基独立地选自1-甲氧基乙基、C1-4烷基、异丙基、甲氧基、氯、氟、溴、甲磺酰基、环丙基、甲硫基、三氟甲基、氨基、甲氨基和氰基；
ii)含有一至四个选自O、N和S的杂原子的五至六个成员的杂芳基；使得不超过一个杂原子为O或S；其中ii)的所述杂芳基独立地被一至三个取代基取代，所述一至三个取代基独立地选自C1-4烷基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、氨基、甲基氨基、四氢呋喃-2-基、呋喃-2-基、5,6-二氢-1,4-二氧杂环己烯-2-基、1,4-二氧杂环己-2-基、三氟甲基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、N-氧化基、甲磺酰基或甲硫基；
以及
iii)二环环系，所述二环环系独立地选自2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基、[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基、1-氧代异二氢吲哚-4-基、1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基、二氢吲哚-4-基、1-甲基二氢吲哚-4-基、[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基、1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基、4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure FDA0002943752370000012
嗪-8-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基和2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基；
R2独立地选自C1-4烷基、1-甲氧基乙基、二氟甲基、氟、氯、溴、氰基、甲硫基、甲磺酰基和三氟甲基；
R3为氢或甲基；
G为N或CH；
R4为含有二至四个选自O和N的杂原子的五元杂芳基或含有一至两个N的六元杂芳基；其中所述R4任选地独立地被一至两个独立地选自氨基、氟、氯、溴、氰基、C1-4烷基和Ra-(C1-4)烷基的取代基取代；其中Ra独立地选自羟基、甲氧基、二甲氨基或氨基；
R5独立地选自氢、氯、氟、溴、甲氧基、甲磺酰基、氰基、甲基或三氟甲基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1独立地选自：
i)被一至三个取代基取代的苯基，所述一至三个取代基独立地选自C1-4烷基、甲氧基、氯、氟、溴、环丙基、甲硫基和氰基；
ii)含有一至四个选自O、N和S的杂原子的五至六个成员的杂芳基；使得不超过一个杂原子为O或S；其中ii)的所述杂芳基独立地被一至三个取代基取代，所述一至三个取代基独立地选自C1-4烷基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、氨基、甲氨基或四氢呋喃-2-基；以及
iii)二环环系，所述二环环系独立地选自2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基、[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基、1-氧代异二氢吲哚-4-基、二氢吲哚-4-基、1-甲基二氢吲哚-4-基、[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基、4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure FDA0002943752370000021
嗪-8-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基和2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1选自：
R1独立地选自：
i)被一至三个取代基取代的苯基，所述一至三个取代基独立地选自甲基、甲氧基、氯、氟、溴和氰基；
ii)含有一至四个选自O、N和S的杂原子的五至六个成员的杂芳基；使得不超过一个杂原子为O或S；其中ii)的所述杂芳基独立地被一至三个取代基取代，所述一至三个取代基独立地选自C1-4烷基、氟、氯、氰基、氨基或甲氨基；
以及
iii)二环环系，所述二环环系独立地选自[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基、[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基和苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R1独立地选自：
i)被一至三个取代基取代的苯基，所述一至三个取代基独立地选自甲基、甲氧基、氯、氟和氰基；
ii)含有一至四个选自O、N和S的杂原子的五至六个成员的杂芳基；使得不超过一个杂原子为O或S；其中ii)的所述杂芳基独立地被一或三个取代基取代，所述一或三个取代基独立地选自C1-4烷基、氟、氯、氰基或氨基；
以及
iii)二环环系，所述二环环系独立地选自[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基和苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1独立地选自2-氨基-5-甲基吡啶-4-基、6-氨基-5-氟吡啶-2-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基、6-氨基-5-氟-3-甲基吡啶-2-基、6-氨基-5-氯吡啶-2-基、6-氨基-5-氰基吡啶-2-基、2-氨基-5-氯吡啶-4-基、4-氰基-2-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、3-氯吡啶-4-基、2-溴-4-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、[1,3]二氧杂环戊烯[4,5-b]吡啶-7-基、4-氟-2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-氨基-3-氯吡啶-4-基、2-氯-3,4-二氟苯基、2-氯-3-氟苯基、4-氟-2-甲基苯基、6-氨基-3-甲基吡啶-2-基、5-氟-6-(甲基氨基)吡啶-2-基、3-氟-2-甲基苯基、3,4-二氟-2-甲基苯基、4-氰基苯基、2-甲氧基吡啶-3-基、3-溴-5-氟吡啶-2-基、3,4-二氯吡啶-2-基、2,3-二甲基吡啶-4-基、3-氯-2-甲基吡啶-4-基、3,5-二氯吡啶-4-基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基、2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基、5-氯-2-甲基吡啶-4-基、2-氯-5-氟苯基、2-氯-4,6-二氟苯基、2-环丙基苯基、2-氟-6-甲基苯基、2,6-二氯-4-氟苯基、5-氟-2-甲基苯基、3-氯-5-氟吡啶-2-基、4-氟苯基、2-氯-4-氰基苯基、2,4-二氟苯基、5-氟-3-甲基吡啶-2-基、2-氯苯基、4-氨基-3-氯吡啶-2-基、1-甲基二氢吲哚-4-基、二氢吲哚-4-基、4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure FDA0002943752370000041
嗪-8-基、1-氧代异二氢吲哚-4-基、2-(甲硫基)苯基、2-氨基-3-甲基吡啶-4-基、3-甲基吡啶-4-基、2,4,6-三氟苯基、6-氨基-3-氯吡啶-2-基、6-氨基-4-甲基吡啶-2-基、6-氨基吡啶-2-基和5-甲基-2(*R)-(四氢呋喃-2-基)吡啶-4-基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1独立地选自2-氨基-5-甲基吡啶-4-基、6-氨基-5-氟吡啶-2-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基、6-氨基-5-氟-3-甲基吡啶-2-基、6-氨基-5-氯吡啶-2-基、6-氨基-5-氰基吡啶-2-基、2-氨基-5-氯吡啶-4-基、4-氰基-2-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、3-氯吡啶-4-基、2-溴-4-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基、4-氟-2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-氨基-3-氯吡啶-4-基、2-氯-3,4-二氟苯基、2-氯-3-氟苯基、4-氟-2-甲基苯基、6-氨基-3-甲基吡啶-2-基、5-氟-6-(甲基氨基)吡啶-2-基、3-氟-2-甲基苯基、3,4-二氟-2-甲基苯基和4-氰基苯基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R1独立地选自2-氨基-5-甲基吡啶-4-基、6-氨基-5-氟吡啶-2-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基、6-氨基-5-氟-3-甲基吡啶-2-基、6-氨基-5-氯吡啶-2-基、6-氨基-5-氰基吡啶-2-基、2-氨基-5-氯吡啶-4-基、4-氰基-2-甲基苯基和4-氯-2-甲基苯基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R2独立地选自甲基、氯、溴、氰基和三氟甲基。
9.根据权利要求8所述的化合物，其中R2独立地选自甲基和三氟甲基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为H。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中G为N。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中G为CH。
13.根据权利要求1所述的化合物，其中R4为含有二至四个选自O和N的杂原子的五元杂芳基；其中所述R4任选地独立地被一至两个选自氨基、氟、氯和甲基的取代基取代。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中R4为五元杂芳基，所述五元杂芳基独立地选自三唑基、
Figure FDA0002943752370000042
唑基、吡唑基、噻唑基、四唑基、
Figure FDA0002943752370000043
二唑基、咪唑基和2-氨基-嘧啶-4-基。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R4为2H-1,2,3-三唑-2-基。
16.根据权利要求1所述的化合物，其中R5独立地选自氢、氯、氟、溴、氰基、甲基和三氟甲基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R5独立地选自氯、氰基、甲基和三氟甲基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中R5独立地选自氯和氰基。
19.一种式(I)的化合物，或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式
Figure FDA0002943752370000051
其中
R1独立地选自：
i)被一至三个取代基取代的苯基，所述一至三个取代基独立地选自C1-4烷基、甲氧基、氯、氟、溴、环丙基、甲硫基和氰基；
ii)含有一至四个选自O、N和S的杂原子的五至六个成员的杂芳基；使得不超过一个杂原子为O或S；其中ii)的所述杂芳基独立地被一至三个取代基取代，所述一至三个取代基独立地选自C1-4烷基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、氨基、甲氨基或四氢呋喃-2-基；
以及
iii)二环环系，所述二环环系独立地选自2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基、[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基、1-氧代异二氢吲哚-4-基、二氢吲哚-4-基、1-甲基二氢吲哚-4-基、[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基、4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure FDA0002943752370000052
嗪-8-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基和2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基；
R2独立地选自甲基、氯、溴、氰基和三氟甲基；
R3为氢或甲基；
G为N或CH；
R4为含有二至四个选自O和N的杂原子的五元杂芳基或含有一至两个N的六元杂芳基；其中所述R4任选地独立地被一至两个选自氨基、氟、氯和甲基的取代基取代；
R5独立地选自氢、氯、氟、溴、氰基、甲基和三氟甲基。
20.一种式(I)的化合物，或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式
Figure FDA0002943752370000061
其中
R1独立地选自：
i)被一至三个取代基取代的苯基，所述一至三个取代基独立地选自甲基、甲氧基、氯、氟、溴和氰基；
ii)含有一至四个选自O、N和S的杂原子的五至六个成员的杂芳基；使得不超过一个杂原子为O或S；其中ii)的所述杂芳基独立地被一至三个取代基取代，所述一至三个取代基独立地选自C1-4烷基、氟、氯、氰基、氨基和甲氨基；
以及
iii)二环环系，所述二环环系独立地选自[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基、[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基和苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基；
R2独立地选自甲基、氯、溴、氰基和三氟甲基；
R3为氢；
G为N或CH；
R4为含有二至四个选自O和N的杂原子的五元杂芳基或含有一至两个N的六元杂芳基；其中所述R4任选地独立地被一至两个选自氨基、氟、氯和甲基的取代基取代；
R5独立地选自氢、氯、氟、溴、氰基、甲基和三氟甲基。
21.一种式(I)的化合物，或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式
Figure FDA0002943752370000071
其中
R1独立地选自：
i)被一至三个取代基取代的苯基，所述一至三个取代基独立地选自甲基、甲氧基、氯、氟和氰基；
ii)含有一至四个选自O、N和S的杂原子的五至六个成员的杂芳基；使得不超过一个杂原子为O或S；其中ii)的所述杂芳基独立地被一至三个取代基取代，所述一至三个取代基独立地选自C1-4烷基、氟、氯、氰基和氨基；
以及
iii)二环环系，所述二环环系独立地选自[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基和苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基；
R2独立地选自甲基、氯、溴、氰基和三氟甲基；
R3为氢；
G为N或CH；
R4为独立地选自三唑基、
Figure FDA0002943752370000072
唑基、吡唑基、噻唑基、四唑基、
Figure FDA0002943752370000073
二唑基、咪唑基和2-氨基-嘧啶-4-基的五元或六元杂芳基；
R5独立地选自氯、氰基、甲基和三氟甲基。
22.一种式(I)的化合物，或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式
Figure FDA0002943752370000081
其中
R1独立地选自2-氨基-5-甲基吡啶-4-基、6-氨基-5-氟吡啶-2-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基、6-氨基-5-氟-3-甲基吡啶-2-基、6-氨基-5-氯吡啶-2-基、6-氨基-5-氰基吡啶-2-基、2-氨基-5-氯吡啶-4-基、4-氰基-2-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、3-氯吡啶-4-基、2-溴-4-氟苯基、2-氯-4-氟苯基、[1,3]二氧杂环戊烯[4,5-b]吡啶-7-基、4-氟-2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、2-氨基-3-氯吡啶-4-基、2-氯-3,4-二氟苯基、2-氯-3-氟苯基、4-氟-2-甲基苯基、6-氨基-3-甲基吡啶-2-基、5-氟-6-(甲基氨基)吡啶-2-基、3-氟-2-甲基苯基、3,4-二氟-2-甲基苯基、4-氰基苯基、2-甲氧基吡啶-3-基、3-溴-5-氟吡啶-2-基、3,4-二氯吡啶-2-基、2,3-二甲基吡啶-4-基、3-氯-2-甲基吡啶-4-基、3,5-二氯吡啶-4-基、2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基、2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基、5-氯-2-甲基吡啶-4-基、2-氯-5-氟苯基、2-氯-4,6-二氟苯基、2-环丙基苯基、2-氟-6-甲基苯基、2,6-二氯-4-氟苯基、5-氟-2-甲基苯基、3-氯-5-氟吡啶-2-基、4-氟苯基、2-氯-4-氰基苯基、2,4-二氟苯基、5-氟-3-甲基吡啶-2-基、2-氯苯基、4-氨基-3-氯吡啶-2-基、1-甲基二氢吲哚-4-基、二氢吲哚-4-基、4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure FDA0002943752370000082
嗪-8-基、1-氧代异二氢吲哚-4-基、2-(甲硫基)苯基、2-氨基-3-甲基吡啶-4-基、3-甲基吡啶-4-基、2,4,6-三氟苯基、6-氨基-3-氯吡啶-2-基、6-氨基-4-甲基吡啶-2-基、6-氨基吡啶-2-基和5-甲基-2(*R)-(四氢呋喃-2-基)吡啶-4-基；
R2独立地选自甲基、氯、溴、氰基和三氟甲基；
R3为氢；
G为N或CH；
R4为独立地选自三唑基、
Figure FDA0002943752370000091
唑基、吡唑基、噻唑基、四唑基、
Figure FDA0002943752370000092
二唑基、咪唑基和2-氨基-嘧啶-4-基的五元或六元杂芳基；
R5独立地选自氯、氰基、甲基和三氟甲基。
23.一种式(I)的化合物，或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式
Figure FDA0002943752370000093
其中
R1独立地选自：
i)任选地被一至三个取代基取代的苯基，所述一至三个取代基独立地选自1-甲氧基乙基、C(1-4)烷基、甲氧基、氯、氟、溴、甲磺酰基、环丙基、甲硫基、三氟甲基、氨基和氰基；
ii)4-甲基-哒嗪-3-基、嘧啶基、吡嗪基或吡啶基，其中所述吡啶基任选地被一至三个取代基取代，所述一至三个取代基独立地选自C(1-4)烷基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、氨基、甲氨基、四氢呋喃-2-基、呋喃-2-基、5,6-二氢-1,4-二氧杂环己烯-2-基、1,4-二氧杂环己-2-基、三氟甲基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、N-氧化基和氨基羰基；
以及
iii)二环环系，所述二环环系独立地选自2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基、[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基、1-氧代异二氢吲哚-4-基、1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基、二氢吲哚-4-基、1-甲基二氢吲哚-4-基、1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基、4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure FDA0002943752370000094
嗪-8-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基和2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基；
R2独立地选自C1-4烷基、1-甲氧基乙基、二氟甲基、氟、氯、溴、氰基、甲硫基、甲磺酰基和三氟甲基；
R3为氢或C(1-4)烷基；
G为N或CH；
R4为1,2,3-三唑-2-基；
R5独立地选自氯、溴、氰基、C(1-4)烷基或三氟甲基。
24.一种式(I)的化合物，或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式
Figure FDA0002943752370000101
其中
其中
R1独立地选自：
i)任选地被一至三个取代基取代的苯基，所述一至三个取代基独立地选自1-甲氧基乙基、甲基、异丙基、甲氧基、氯、氟、溴、甲磺酰基、环丙基、甲硫基、三氟甲基、氨基和氰基；
ii)4-甲基-哒嗪-3-基、嘧啶基、吡嗪基或吡啶基，其中所述吡啶基任选地被一至三个取代基取代，所述一至三个取代基独立地选自甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、氨基、甲氨基、四氢呋喃-2-基、呋喃-2-基、5,6-二氢-1,4-二氧杂环己烯-2-基、1,4-二氧杂环己-2-基、三氟甲基、3-羟基氮杂环丁烷-1-基、N-氧化基和氨基羰基；
以及
iii)二环环系，所述二环环系独立地选自2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基、[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基、1-氧代异二氢吲哚-4-基、1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基、二氢吲哚-4-基、1-甲基二氢吲哚-4-基、1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基、4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure FDA0002943752370000111
嗪-8-基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基和2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基；
R3为氢或甲基；
R5独立地选自氯、溴、氰基或三氟甲基。
25.根据权利要求23所述的化合物，所述化合物独立地选自：
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(4-氯-2-甲基苯基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡嗪-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(嘧啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氰基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(嘧啶-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氰基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-氰基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-氟-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(对甲苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(间甲苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(5-溴-3-氯吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氯-5-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氰基-2-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-溴-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氰基-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3,4-二氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氰基-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基-3-甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氯吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2,3-二甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氯-2-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氯吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氯吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-氰基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氯-4-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-溴-4-氟苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氯-4-氟苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-([1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-([1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-b]吡啶-7-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(邻甲苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氯-3,4-二氟苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氯-3-氟苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氯-4-甲氧基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3,5-二氯吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(5-氯-2-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氯-2-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(5-氯-2-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氯-4-氟-3-甲基苯基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氯-4-氟-3-甲基苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氯-3,4-二氟苯基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-(甲基磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基-4-(甲基磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-异丙基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2,3-二甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3,4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氯-5-氟苯基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氯-5-氟苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲氧基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氯-3-氟苯基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-溴-4-氟苯基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2,3-二甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氰基-4-氟苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-氟-4-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1-(2,3,4-三氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氯-6-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氟-6-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氯-2-甲基吡啶-3-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1-(2,3,4-三氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氯-6-氟苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氯-4,6-二氟苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-环丙基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氟-6-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2,6-二氯-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3,4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氯-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氯-4-氟苯基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(3-氯-4-氟苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氯-4-氰基苯基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氯苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2,4-二氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(1-甲氧基乙基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(4-氨基-3-氯吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(4-氨基-3-氯吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-氟吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-(氟)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-(甲基氨基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(4-氰基-2-甲基苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基二氢吲哚-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(二氢吲哚-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1,2,3,4-四氢喹啉-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]
Figure FDA0002943752370000191
嗪-8-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(1-氧代异二氢吲哚-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氰基-4-氟苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-氰基-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(甲硫基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(甲基磺酰基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氨基-5-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氨基-3-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-氯吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氨基-5-氯吡啶-4-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氨基-5-氯吡啶-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟-6-(甲基氨基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟-6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
4-(4-((5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)-3-甲基吡啶-1-氧化物；
1-(2-氯-5-甲基-4-吡啶基)-N-[5-氯-6-(三唑-2-基)-3-吡啶基]-5-(三氟甲基)吡唑-4-甲酰胺；
1-(2-氯-3-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-5-甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-3-甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-甲基吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-甲基哒嗪-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3,6-二氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3,6-二氯吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氯-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(4-氯-2-甲基苯基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-氟-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氰基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3-氟-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(4-氟-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1-(2,4,6-三氟苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(3,4-二氟-2-甲基苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-3-氯吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-4-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-氰基吡啶-2-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-溴-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-3-氯吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-(甲基氨基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-4-甲基吡啶-3-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氯-2-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基吡啶-3-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-氟吡啶-2-基)-N-(5-氰基-2-甲基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-N-(5-氰基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-甲基吡啶-2-基)-N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
2-氨基-6-(4-((5-氯-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酰基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)烟酰胺；
1-(2-氨基-3-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-氨基-5-氯吡啶-2-基)-N-(5-氰基-2-甲基-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-氰基-2-甲基吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
1-(6-溴吡啶-2-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*R)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-甲基-2-(四氢呋喃-2-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*S)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(5-甲基-2-(四氢呋喃-2-基)吡啶-4-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*S)-1-(2-(1,4-二氧杂环己-2-基)-5-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
(*R)-1-(2-(1,4-二氧杂环己-2-基)-5-甲基吡啶-4-基)-N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-(呋喃-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
以及
N-(5-氯-6-(2H-1,2,3-三唑-2-基)吡啶-3-基)-1-(6-(5,6-二氢-1,4-二氧杂环己烯-2-基)吡啶-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐形式。
26.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至25所述的化合物以及药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和药学上可接受的稀释剂中的至少一者。
27.根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述组合物为固体口服剂型。
28.根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述组合物为糖浆、酏剂或悬浮液。
29.一种治疗疾病、综合征、病症或障碍的方法，其中所述疾病、综合征、病症或障碍受MALT1抑制影响，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求23所述的化合物。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述疾病、综合征、病症或障碍选自弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、和粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、类风湿性关节炎(RA)、牛皮癣关节炎(PsA)、牛皮癣(Pso)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病、系统性红斑狼疮(SLE)、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。
31.一种治疗选自以下各项的疾病、综合征、病症或障碍的方法：弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、和粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、类风湿性关节炎(RA)、牛皮癣关节炎(PsA)、牛皮癣(Pso)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病、系统性红斑狼疮(SLE)、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物。
32.根据权利要求23所述的化合物用于制备治疗对其有需要的受试者的选自以下各项的疾病、综合征、障碍或病症的药物的用途：弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、和粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、类风湿性关节炎(RA)、牛皮癣关节炎(PsA)、牛皮癣(Pso)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病、系统性红斑狼疮(SLE)、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。
33.根据权利要求23所述的化合物用于治疗对其有需要的受试者的选自以下各项的障碍的方法中的用途：弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、和粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、类风湿性关节炎(RA)、牛皮癣关节炎(PsA)、牛皮癣(Pso)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩病、系统性红斑狼疮(SLE)、哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。
34.一种治疗疾病、综合征、病症或障碍的方法，其中所述疾病、综合征、病症或障碍受MALT1抑制的影响，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的(a)MALT1抑制剂以及(b)选自BTK抑制剂、SYK抑制剂、PKC抑制剂、PI3K通路抑制剂、BCL家族抑制剂、JAK抑制剂、PIM激酶抑制剂、B细胞抗原结合抗体、免疫细胞重定向剂、免疫调节剂、抗PD1抗体和抗PD-L1抗体的药剂；
其中所述MALT1抑制剂是根据权利要求23所述的化合物。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述BTK抑制剂是依鲁替尼。
36.根据权利要求34所述的方法，其中所述B细胞抗原结合抗体是利妥昔单抗。
37.根据权利要求34所述的方法，其中所述免疫调节剂为达雷木单抗。
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