WO2012063896A1 - 新規ピラゾールアミド誘導体 - Google Patents

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WO2012063896A1
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formula
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trifluoromethyl
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裕 森
芳一 宇都
隆之 北澤
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第一三共株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to an excellent acyl coenzyme A: diacylglycerol acyltransferase (Acyl-CoA: diacylglycerol).
  • acyltransferase (hereinafter also referred to as DGAT), which relates to a compound having a specific chemical structure having an inhibitory action and an excellent antifeedant action, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • triglyceride triacylglycerol or triglyceride, hereinafter also referred to as TG
  • TG triglyceride
  • TG ingested by the meal is broken down into free fatty acids and monoacylglycerol by the action of bile acids and pancreatic lipase in the lumen of the small intestine.
  • Micelles composed of free fatty acid, monoacylglycerol and bile acid are absorbed into small intestinal epithelial cells, and in the endoplasmic reticulum by the action of acylcoenzyme A synthase (hereinafter referred to as ACS), acylcoenzyme A: monoacylglycerol acyltransferase and DGAT.
  • ACS acylcoenzyme A synthase
  • TG in combination with phospholipids, cholesterol and apolipoprotein, is secreted into the gastrointestinal lymphatic vessels as kilomicrons. Furthermore, TG is secreted into the blood via the lymph main duct and transported to the periphery for use.
  • TG is synthesized from glycerol 3-phosphate and free fatty acids by the action of ACS, glycerol 3-phosphate acyltransferase, lysophosphatidic acid acyltransferase, and DGAT (Non-patent Document 2).
  • ACS glycerol 3-phosphate acyltransferase
  • DGAT Non-patent Document 2
  • DGAT is an enzyme that is present in the endoplasmic reticulum in the cell and catalyzes the most important final step reaction in the TG synthesis pathway, that is, the reaction of transferring the acyl group of acylcoenzyme A to the 3-position of 1,2-diacylglycerol.
  • Non-Patent Documents 3 to 5 It has been reported that DGAT has two types of isozymes DGAT1 (Non-patent document 6) and DGAT2 (Non-patent document 7).
  • DGAT1 is highly expressed in the small intestine and adipose tissue
  • DGAT2 is highly expressed in the liver and adipose tissue, respectively
  • DGAT1 is mainly used for fat absorption from the small intestine and fat accumulation
  • DGAT2 is used for TG synthesis or VLDL in the liver. (Very low density lipoproteins) secretion and fat accumulation in adipose tissue.
  • DGAT1 and DGAT2 has not yet been clarified in detail, the relationship between DGAT and obesity, lipid metabolism, sugar metabolism, etc. has been suggested (Non-patent Document 8).
  • DGAT is a key enzyme for TG synthesis in gastrointestinal epithelial cells and adipose tissue, and a drug that inhibits DGAT suppresses fat absorption in the gastrointestinal tract and fat accumulation in adipose tissue by suppressing TG synthesis, and obesity , Obesity, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, diabetes, non-alcoholic steatohepatitis, or obesity-induced hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism It is expected to be useful as a therapeutic or prophylactic agent for abnormal diseases, insulin resistance syndrome, diabetes, nonalcoholic steatohepatitis, hypertension, arteriosclerosis, cerebrovascular disorder, coronary artery disease, etc. 9 to 13).
  • An appetite suppressant directly or indirectly regulates the appetite control system, but its mechanism of action is roughly divided into central and peripheral.
  • An appetite suppressant acting centrally acts on the hypothalamic nervous system where the feeding center and satiety center exist and the monoamine nervous system in the brain that regulates the nervous system, thereby directly suppressing appetite.
  • an appetite suppressant that acts on the periphery acts on a mechanism that senses and transmits the intake of nutrients and the accumulation of surplus energy, and indirectly suppresses appetite.
  • Non-patent Document 14 gastrointestinal hormones secreted in close association with the digestion and absorption of food (Non-Patent Document 14) and from fat cells according to the energy accumulation (fat mass)
  • Non-patent Document 15 The mechanism by which secreted leptin (Non-patent Document 15) or the like transmits a signal that regulates appetite from the periphery to the center in a hormonal or neurological manner has been clarified.
  • These new appetite suppressants associated with peripheral signals are expected to be more effective and less effective for the treatment of obesity.
  • Patent Document 1 describes a compound having 3-( ⁇ 5- [4- (carbonylamino) phenyl] pyrimidin-2-yl ⁇ oxy) -2,2-dimethylpropionic acid.
  • Patent Document 2 describes a compound having 3-[(pyridin-2-yl) oxy] -2,2-dimethylpropionic acid.
  • Patent Documents 3 to 9 and Non-Patent Document 16 describe compounds having 4-aminocarbonyl-1-pyridin-2-yl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazole.
  • this compound is obesity, obesity, hyperlipidemia, hypertriglycerideemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral Neuropathy, including diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes, nonalcoholic steatohepatitis, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis, atherosclerosis, diabetic Hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism resulting from obesity or as an active ingredient of a medicament for the prevention and / or treatment of a disease selected from the group consisting of arteriosclerosis, ischemic heart disease and bulimia Abnormal diseases, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (including diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataracts, Gynecologic diabetes, nonalcoholic steatohepatitis, polycystic ova
  • the present invention comprises (1) general formula (I)
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a carboxyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group, or Together with the carbon atom to which R 2 and R 3 are attached, forms a C 3 -C 6 cycloalkane or a 3-6 membered cyclic ether optionally substituted with one carboxymethyl group
  • T represents a nitrogen atom or a group represented by the formula —CH ⁇
  • W represents a nitrogen atom or a group represented by the formula —CH ⁇
  • U represents a nitrogen atom or a group represented by the formula —CH ⁇
  • V represents a nitrogen atom or a group represented by the formula —CH ⁇
  • Q represents
  • R 1 is a carboxyl group and R 2 and R 3 are each a methyl group, or together with the carbon atom to which R 2 and R 3 are attached, forms cyclopropane, m is 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a hydrogen atom, and together with the carbon atom to which R 2 and R 3 are bonded, one is substituted with a cyclopentane substituted with a carboxymethyl group, or one is substituted with a carboxymethyl group
  • a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof which forms cyclohexane and m is 0.
  • a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof wherein U is a nitrogen atom, V is a group represented by the formula —CH ⁇ , and Q is a nitrogen atom.
  • a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein U is a group represented by the formula —CH ⁇ , V is a group represented by the formula —CH ⁇ , and Q is a group represented by the formula —CH ⁇ . .
  • a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof wherein U is a group represented by the formula —CH ⁇ , V is a group represented by the formula —CH ⁇ , and Q is a nitrogen atom.
  • a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein Z is a group represented by the formula —CH ⁇ , n is 1, and R 4 is a chlorine atom or a methyl group.
  • R 1 is a carboxyl group and R 2 and R 3 are each a methyl group, or together with the carbon atom to which R 2 and R 3 are attached, forms cyclopropane, m is 1, U is a nitrogen atom, V is a group represented by the formula —CH ⁇ , Q is a nitrogen atom, Z is a group represented by the formula —CH ⁇ , and n is , 0, T is a nitrogen atom, and W is a group represented by the formula —CH ⁇ or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 is a carboxyl group and R 2 and R 3 are each a methyl group, or together with the carbon atom to which R 2 and R 3 are attached, forms cyclopropane, m is 1, U is a nitrogen atom, V is a group represented by the formula —CH ⁇ , Q is a nitrogen atom, Z is a group represented by the formula —CH ⁇ , and n is 1 or a pharmacologically acceptable salt thereof, wherein R 4 is a chlorine atom or a methyl group, T is a nitrogen atom, and W is a group represented by the formula —CH ⁇ .
  • R 1 is a carboxyl group and R 2 and R 3 are each a methyl group, or together with the carbon atom to which R 2 and R 3 are attached, forms cyclopropane, m is 1, U is a group represented by the formula —CH ⁇ , V is a group represented by the formula —CH ⁇ , Q is a nitrogen atom, and Z is represented by the formula —CH ⁇ .
  • R 1 is a carboxyl group and R 2 and R 3 are each a methyl group, or together with the carbon atom to which R 2 and R 3 are attached, forms cyclopropane, m is 1, U is a group represented by the formula —CH ⁇ , V is a group represented by the formula —CH ⁇ , Q is a nitrogen atom, and Z is represented by the formula —CH ⁇ .
  • R 1 is a hydrogen atom, and together with the carbon atom to which R 2 and R 3 are bonded, forms one cyclopentane substituted with a carboxymethyl group or one with a carboxymethyl group Forming a substituted cyclohexane, m is 0, U is a nitrogen atom, V is a group of the formula —CH ⁇ , Q is a nitrogen atom, and Z is a compound of the formula A group represented by —CH ⁇ , n is 1, R 4 is a chlorine atom or a methyl group, T is a nitrogen atom, and W is a group represented by the formula —CH ⁇ .
  • a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof thereof.
  • R 1 is a hydrogen atom, and together with the carbon atom to which R 2 and R 3 are bonded, forms one cyclopentane substituted with a carboxymethyl group or one with a carboxymethyl group Forming a substituted cyclohexane, m is 0, U is a group represented by the formula —CH ⁇ , V is a group represented by the formula —CH ⁇ , and Q is a nitrogen atom. And Z is a group represented by the formula —CH ⁇ , n is 0, T is a nitrogen atom, and W is a group represented by the formula —CH ⁇ or a pharmacologically acceptable salt thereof. Salt.
  • R 1 is a hydrogen atom, and together with the carbon atom to which R 2 and R 3 are bonded, forms one cyclopentane substituted with a carboxymethyl group or one with a carboxymethyl group Forming a substituted cyclohexane, m is 0, U is a group represented by the formula —CH ⁇ , V is a group represented by the formula —CH ⁇ , and Q is a nitrogen atom. Z is a group represented by the formula —CH ⁇ , n is 1, R 4 is a chlorine atom or a methyl group, T is a nitrogen atom, and W is a formula —CH.
  • the compound which is group represented by , or its pharmacologically acceptable salt.
  • R 1 is a hydrogen atom, and together with the carbon atom to which R 2 and R 3 are bonded, forms one cyclopentane substituted with a carboxymethyl group or one with a carboxymethyl group Forms a substituted cyclohexane, m is 0, U is a group of the formula —CH ⁇ , V is a group of the formula —CH ⁇ , and Q is a group of the formula —CH , Z is a group represented by the formula —CH ⁇ , n is 1, R 4 is a chlorine atom or a methyl group, T is a nitrogen atom, and W is , A compound represented by the formula —CH ⁇ or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a carboxyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group, or Together with the carbon atom to which R 2 and R 3 are attached, forms a C 3 -C 6 cycloalkane or a 3-6 membered cyclic ether optionally substituted with one carboxymethyl group
  • U represents a nitrogen atom or a group represented by the formula —CH ⁇
  • V represents a nitrogen atom or a group represented by the formula —CH ⁇
  • U and V do not represent a nitrogen atom at the same time
  • Z represents a nitrogen atom, a group represented by the formula —CH ⁇ or a group represented by the formula —C (R 4 ) ⁇
  • R 4 independently represents a halogen atom,
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, the compound described in any one of (1) to (24) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical composition inhibits acyl coenzyme A: diacylglycerol acyltransferase, inhibits the synthesis of triglyceride, and suppresses the absorption of triglyceride, thereby treating, improving, reducing and / or preventing symptoms.
  • the pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of a disease.
  • the pharmaceutical composition inhibits acyl coenzyme A: diacylglycerol acyltransferase and inhibits the synthesis of triglyceride, thereby treating and / or treating diseases in which symptoms are treated, ameliorated, reduced and / or prevented.
  • the pharmaceutical composition is obesity, obesity, hyperlipidemia, hypertriglyceride disease, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy, diabetic Nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes, nonalcoholic steatohepatitis, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis, atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis, false
  • the pharmaceutical composition is obesity-induced hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy, diabetic Nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes, nonalcoholic steatohepatitis, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis, atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis, hypertension (27)
  • the pharmaceutical composition for treatment and / or prevention of symptom, cerebrovascular disorder, coronary artery disease, fatty liver, respiratory abnormalities, low back pain, knee osteoarthritis, gout or cholelithiasis.
  • the pharmaceutical composition is obesity, obesity, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy, diabetic Nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes, nonalcoholic steatohepatitis, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis, atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis, false Use according to (40), which is a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of blood heart disease or bulimia.
  • Hyperlipidemia hypertriglycerideemia, lipid metabolism disorder, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy, diabetic kidney) , Including diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes, nonalcoholic steatohepatitis, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis, atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis, hypertension
  • diabetes diabetes
  • diabetic complications diabetic peripheral neuropathy, diabetic kidney
  • Including diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy cataract
  • gestational diabetes nonalcoholic steatohepatitis
  • polycystic ovary syndrome arteriosclerosis
  • atherosclerosis diabetic arteriosclerosis
  • hypertension which is a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of cerebrovascular disorder, coronary artery disease, fatty liver, respiratory abnormalities, low back pain, knee osteoarthritis, gout or cholelithiasis.
  • composition is a pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, diabetes, arteriosclerosis or hypertension caused by obesity .
  • Acyl coenzyme A diacylglycerol for administering to a warm-blooded animal a pharmacologically effective amount of the compound described in any one of (1) to (24) or a pharmacologically acceptable salt thereof Acyltransferase inhibition method.
  • the disease is obesity, obesity, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy) , Including diabetic retinopathy, diabetic macrovascular disease), cataract, gestational diabetes, nonalcoholic steatohepatitis, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis, atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis, ischemic heart
  • the method according to (51) which is a disease or bulimia.
  • the “halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • R 1 , R 2 and R 3 are fluorine atoms
  • R 4 is a chlorine atom.
  • the “C 1 -C 6 alkyl group” is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a methyl group is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • the “C 1 -C 6 alkoxy group” is a group in which the “C 1 -C 6 alkyl group” is bonded to an oxygen atom, and is a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. It is.
  • methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy, pentoxy, 2-methylbutoxy, 3-ethylpropoxy, hexyloxy or 2,3-dimethylbutoxy group preferably Is a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms (C 1 -C 4 alkoxy group), more preferably, more preferably a methoxy group or an ethoxy group (C 1 -C 2).
  • An alkoxy group and more preferably a methoxy group.
  • C 3 -C 6 cycloalkane is cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane or cyclohexane. Preferred is cyclopropane or cyclohexane.
  • the “C 3 -C 6 cycloalkane optionally substituted with one carboxymethyl group” is the above “C 3 -C 6 cycloalkane” or one substituted with a carboxymethyl group, “C 3 -C 6 cycloalkane”. 4-Carboxymethylcyclohexane is preferred.
  • the “3- to 6-membered cyclic ether” is oxirane, oxetane, tetrahydrofuran or tetrahydropyran. Preferred is tetrahydropyran.
  • preferred R 1 is a hydrogen atom or a carboxyl group.
  • preferred R 2 is a methyl group.
  • preferred R 3 is a methyl group.
  • a preferable ring formed together with the carbon atom to which R 2 and R 3 are bonded is cyclopropane or 4-carboxymethylcyclohexane.
  • preferred T is a nitrogen atom.
  • preferred W is a group represented by the formula —CH ⁇ .
  • preferred V is a group represented by the formula —CH ⁇ .
  • preferred Z is a group represented by the formula —CH ⁇ .
  • R 4 is preferably a chlorine atom or a methyl group.
  • n 0 or 1.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has all isomers (diastereoisomers, optical isomers, rotational isomers, etc.).
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has various isomers because an asymmetric carbon atom exists in the molecule.
  • these isomers and mixtures of these isomers are all represented by a single formula, that is, the general formula (I). Therefore, the present invention includes all of these isomers and a mixture of these isomers in an arbitrary ratio.
  • an optically active raw material compound is used, or a compound according to the present invention is synthesized using an asymmetric synthesis or asymmetric induction method, or a synthesized compound according to the present invention is synthesized. If desired, it can be obtained by isolation using a conventional optical resolution method or separation method.
  • the compounds of the present invention may also contain unnatural proportions of atomic isotopes at one or more of the atoms that constitute such compounds.
  • the atomic isotope include deuterium ( 2 H), tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), carbon-14 ( 14 C), and the like.
  • the compound can also be radiolabeled with a radioisotope such as, for example, tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), or carbon-14 ( 14 C).
  • Radiolabeled compounds are useful as therapeutic or prophylactic agents, research reagents such as assay reagents, and diagnostic agents such as in vivo diagnostic imaging agents. All isotope variants of the compounds of the present invention, whether radioactive or not, are intended to be included within the scope of the present invention.
  • the pharmacologically acceptable salt refers to a salt that has no significant toxicity and can be used as a medicine.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into a salt by reacting with an acid when it has a basic group, or by reacting with a base when it has an acidic group. can do.
  • Examples of the salt based on the basic group include hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfate, Inorganic acid salts such as phosphates; C 1 -C 6 alkyl sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, etc.
  • Organic acid salts such as aryl sulfonate, acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, succinate, maleate; and glycine salt And amino acid salts such as lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate and aspartate.
  • examples of the salt based on the acidic group include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, metal salts such as aluminum salt and iron salt.
  • Inorganic salts such as ammonium salts, t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, glucosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methylglucamine salts, guanidine salts, diethylamine salts, triethylamine salts , Dicyclohexylamine salt, N, N′-dibenzylethylenediamine salt, chloroprocaine salt, procaine salt, diethanolamine salt, N-benzylphenethylamine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, tris (hydroxymethyl) aminomethane salt Amine salts such as organic salt
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is taken in the air or recrystallized to take in water molecules, Such hydrates are also encompassed by the salts of the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may absorb a certain other solvent and become a solvate, and such a solvate is also present. Included in the salts of the invention.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent DGAT inhibitory action and feeding inhibitory action, and is a warm-blooded animal (preferably a mammal, Diseases (including humans): obesity, obesity, hyperlipidemia, hypertriglycerideemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy, Diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes, nonalcoholic steatohepatitis, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis, atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis , A disease selected from the group consisting of ischemic heart disease and bulimia, or hyperlipidemia, hypertriglycerideemia, lipid metabolism disorder, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, sugar caused by obesity Urinary disease, diabetic complications (including diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic
  • novel compound represented by the general formula (I) provided by the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent DGAT inhibitory action, and is a warm-blooded animal (preferably a mammalian animal). And is useful as an active ingredient of a medicament for the prevention and / or treatment of the above-mentioned diseases (including humans). Suitably, it can be used as a medicament for the treatment of the above-mentioned diseases.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced according to the methods A to C described below.
  • solvent used in the reaction of each step of the following methods A to C is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent, and is selected from the following solvent group, for example.
  • Solvent groups include hydrocarbons such as pentane, hexane, octane, petroleum ether, ligroin, cyclohexane; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methyl Amides such as -2-pyrrolidinone and hexamethylphosphoric triamide; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether and cyclopentyl methyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, i -Propanol, n-butanol,
  • the base used in the reaction of each step of the following methods A to C is, for example, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, cesium carbonate; sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, lithium hydrogen carbonate Alkali metal bicarbonates such as sodium acetate, potassium acetate, lithium acetate, alkali metal acetates such as cesium acetate; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride; Alkali metal hydroxides such as sodium, potassium hydroxide, barium hydroxide and lithium hydroxide; inorganic bases such as alkali metal fluorides such as sodium fluoride and potassium fluoride; sodium-t-butoxide; Alkali metal alkoxides such as potassium-t-butoxide; Alkali metal trialkylsiloxides such as umtrimethylsiloxide, potassium trimethylsiloxide, lithium trimethylsiloxide; N-methylmorpholine, triethylamine
  • the condensing agent used in the reaction in each step of the following methods A to C is, for example, azodicarboxylic acid di-lower alkyl ester-triphenylphosphine such as azodicarboxylic acid diethyl ester-triphenylphosphine; N, N ′ -Carbodiimide derivatives such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDCI); 2-halo-1-lower such as 2-chloro-1-methylpyridinium iodide Alkylpyridinium halides; diarylphosphoryl azides such as diphenylphosphoryl azide (DPPA); phosphoryl chlorides such as diethylphosphoryl chloride; imidazole derivatives such as N, N′-carbodiimidazole (CDI); benzotriazo Ru-1-yloxy-tris (dimethylamino)
  • the palladium catalyst used in the reaction in each step of the following methods A to C is, for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), palladium-activated carbon, palladium acetate (II), palladium trifluoroacetate (II).
  • reaction temperature varies depending on the solvent, starting material, reagent, and the like
  • reaction time varies depending on the solvent, starting material, reagent, reaction temperature, and the like.
  • each target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, neutralize the reaction mixture as appropriate, or remove insoluble matter by filtration, add water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate, and separate the organic layer containing the target compound, It can be obtained by washing with water, drying over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, etc., filtering, and then distilling off the solvent.
  • an immiscible organic solvent such as ethyl acetate
  • the obtained target compound is eluted with an appropriate eluent by applying a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, etc., usually using methods commonly used for separation and purification of organic compounds, applying chromatography, and the like. Can be separated and purified.
  • a target compound insoluble in a solvent the obtained solid crude product can be purified by washing with a solvent.
  • the target compound in each step can be directly used in the next reaction without purification.
  • R 1 , R 2 , R 3 , T, W, U, V, Q, Z, R 4 , m, and n have the same meaning as described above in the reactions of each step of Method A to Method C below.
  • X is a halogen atom, a nitro group, a C 1 -C 6 alkylsulfonyloxy group or a C 6 -C 10 arylsulfonyloxy group (preferably a halogen atom or a nitro group, more preferably a fluorine atom or Is a chlorine atom)
  • Y is a halogen atom (preferably a bromine atom or an iodine atom)
  • R 1a , R 2a and R 3a are R 1 , R 2 and R 3 .
  • the carboxyl group contained as a substituent in the group is a carboxyl group which may be protected, and represents the same group as the group in the definition of R 1 , R 2 and R 3 , and Z b and R 4b are arsenic contained as substituents group Z and R 4 Proxy group, the other is protected is also good hydroxy groups include the same groups as in the definition of groups Z and R 4.
  • Method A is a method for producing a compound represented by the general formula (I). (Method A)
  • Step AI This step is a step for producing a compound represented by the general formula (V).
  • This step is performed by reacting the compound represented by the general formula (III) with the compound represented by the general formula (IV) in a solvent in the presence of a base.
  • the compound represented by the general formula (III) used in this step is a known compound, or can be easily produced according to a known method or a similar method using a known compound as a starting material (for example, WO2005 / 007631, WO2009 / 119534, etc.).
  • the compound represented by the general formula (IV) used in this step is a known compound, or can be easily produced according to a known method or a similar method using a known compound as a starting material.
  • the solvent used in this step is preferably an amide, and more preferably N, N-dimethylacetamide.
  • the base used in this step is preferably an alkali metal hydride, and more preferably sodium hydride.
  • the reaction temperature in this step is usually ⁇ 40 ° C. to 160 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.5 hours to 72 hours, preferably 2 hours to 24 hours.
  • Step A-II This step is a step for producing a compound represented by the general formula (VII).
  • This step is performed by reacting the compound represented by the general formula (V) with the compound represented by the general formula (VI) in the presence of a palladium catalyst and a base in a solvent.
  • the compound represented by the general formula (VI) used in this step is a known compound, or can be easily produced according to a known method or a similar method using the known compound as a starting material (for example, WO2005 / 076043 etc.).
  • the solvent used in this step is preferably a mixed solvent of amides and water, and more preferably a mixed solvent of N, N-dimethylacetamide and water.
  • the palladium catalyst used in this step is preferably a zero-valent palladium catalyst, and more preferably tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0).
  • the base used in this step is preferably an alkali metal carbonate, and more preferably potassium carbonate.
  • the reaction temperature in this step is usually 20 ° C. to 180 ° C., preferably 60 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.5 hours to 72 hours, preferably 2 hours to 24 hours.
  • Step A-III This step is a step for producing the compound represented by the general formula (I).
  • a compound represented by the general formula (VII) is represented by the general formula (VIII) in a solvent in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of a base (preferably in the presence). This is carried out by removing the protective group for the hydroxy group and / or the carboxyl group in R 1a , R 2a , R 3a , Z b and R 4b as desired.
  • the compound represented by the general formula (VIII) is a known compound (for example, WO2008 / 011130).
  • the solvent used in this step is preferably an amide, and more preferably N, N-dimethylacetamide.
  • the condensing agent used in this step is preferably a benzotriazole derivative, and more preferably BOP.
  • the base used in this step is preferably an organic base, and more preferably triethylamine.
  • the reaction temperature in this step is usually -20 ° C to 160 ° C, preferably 0 ° C to 100 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.1 hour to 120 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • Method B is a method for producing a compound represented by the general formula (I). (Method B)
  • Step BI This step is a step for producing a compound represented by the general formula (IX).
  • a compound represented by the general formula (VI) is represented by the general formula (VIII) in a solvent in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of a base (preferably in the presence).
  • the reaction is carried out in the same manner as in Step A-III of Method A above.
  • Step B-II This step is a step for producing the compound represented by the general formula (I).
  • the compound represented by the general formula (IX) is reacted with the compound represented by the general formula (V) in a solvent in the presence of a palladium catalyst and a base, thereby A-II of the above-mentioned method A.
  • it is carried out by removing the hydroxy and / or carboxyl protecting group in R 1a , R 2a , R 3a , Z b and R 4b as desired.
  • Step CI This step comprises reacting a compound represented by the general formula (III) with a compound represented by the general formula (X) in a solvent in the presence of a Mitsunobu reagent. It is a process of manufacturing the compound represented by these.
  • the compound represented by the general formula (X) used in this step is a known compound, or can be easily produced according to a known method or a similar method using a known compound as a starting material.
  • the solvent used in this step is preferably aromatic hydrocarbons or ethers, and more preferably toluene or tetrahydrofuran.
  • the Mitsunobu reagent used in this step is preferably an azodicarboxylic acid diester or (cyanomethylene) phosphorane reagent, more preferably diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD) or ( Cyanomethylene) tributylphosphorane (CMBP).
  • DEAD diethyl azodicarboxylate
  • DIAD diisopropyl azodicarboxylate
  • CMBP Cyanomethylene tributylphosphorane
  • the reaction temperature in this step is usually ⁇ 20 ° C. to 180 ° C., preferably 0 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.5 hours to 72 hours, preferably 2 hours to 24 hours.
  • the compound represented by the general formula (I) After passing through the compound represented by the general formula (V), the compound represented by the general formula (I) can be produced through the steps A-II and A-III.
  • the protecting group of “hydroxy group that may be protected” and “carboxyl group that may be protected” in the definitions of R 1a , R 2a , R 3a , Z b and R 4b are hydrogenolysis, hydrolysis,
  • the “protecting group” of the “optionally protected hydroxy group” in the definition of Z b and R 4b is not particularly limited as long as it is a hydroxy protecting group used in the field of organic synthetic chemistry, for example, formyl group, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, C 2 -C 7 alkylcarbonyl group such as valeryl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, halogenated alkylcarbonyl groups such as trifluoroacetyl, the methoxyacetyl
  • An “alkylcarbonyl group” such as an alkoxyalkylcarbonyl group such as acryloyl, propioroyl, methacryloyl, crotonoyl, isocrotonoyl, unsaturated alkylcarbonyl groups such as (E) -2-methyl-2-butenoyl; benzoyl, ⁇
  • the “protecting group” of the “optionally protected carboxyl group” in the definition of R 1a , R 2a and R 3a is not particularly limited as long as it is a protecting group for a carboxyl group used in the field of synthetic organic chemistry.
  • C 1 -C 6 alkyl group such as (C 2 -C 7 alkylcarbonyl)-(C 1 -C 6 alkyl group); the “aralkyl group”; or the “silyl group”, preferably C
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered in various forms.
  • the administration form include oral administration by tablets, capsules, granules, emulsions, pills, powders, syrups (solutions), etc., or injections (intravenous, intramuscular, subcutaneous or intraperitoneal administration), Examples include parenteral administration such as instillation and suppository (rectal administration).
  • These various preparations are usually used in the pharmaceutical preparation technical field such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, flavoring agents, solubilizers, suspension agents, coating agents, etc. as main ingredients in accordance with conventional methods. It can be formulated with the resulting adjuvant.
  • excipients such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid; water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose Solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc .; dried starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid Disintegrators such as esters, sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearate, starch, lactose; disintegrators such as sucrose, stearin, cocoa butter, hydrogenated oil; quaternary ammonium salts, sodium lauryl sulfate Moisturizers such as glycerin and starch; Adsorbents such as starch
  • the tablet which gave the normal coating for example, a sugar-coated tablet, a gelatin-encapsulated tablet, an enteric-coated tablet, a film-coated tablet, a double tablet, and a multilayer tablet.
  • excipients such as glucose, lactose, cocoa butter, starch, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc; binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, ethanol; laminaran, Disintegrants such as agar can be used.
  • a carrier conventionally known in this field can be widely used as a carrier, and examples thereof include polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohol, esters of higher alcohol, gelatin, semi-synthetic glyceride and the like.
  • solutions, emulsions or suspensions When used as an injection, it can be used as a solution, emulsion or suspension. These solutions, emulsions or suspensions are preferably sterilized and isotonic with blood.
  • the solvent used in the production of these solutions, emulsions or suspensions is not particularly limited as long as it can be used as a medical diluent.
  • water, ethanol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isoforms are used. Examples include stearyl alcohol and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters.
  • a sufficient amount of sodium chloride, glucose or glycerin may be included in the preparation to prepare an isotonic solution, and a normal solubilizing agent, buffer, soothing agent, etc. may be included. You may go out.
  • the above-mentioned preparation may contain a coloring agent, a preservative, a fragrance, a flavoring agent, a sweetening agent, and the like as required, and may further contain other medicines.
  • the amount of the active ingredient compound contained in the preparation is not particularly limited and is appropriately selected within a wide range, but is usually 0.5 to 70% by weight, preferably 1 to 30% by weight, based on the total composition.
  • the amount used varies depending on the symptoms, age, etc. of the patient (warm-blooded animal, particularly human), but in the case of oral administration, the upper limit is 2000 mg (preferably 100 mg) per day, and the lower limit is 0.1 mg ( Preferably 1 mg, more preferably 10 mg) is administered to adults 1 to 6 times per day depending on the symptoms.
  • the solvent specified in each example was used at the specified ratio. (Or, the ratio was changed as necessary.)
  • the abbreviations used in the examples have the following significance. mg: milligram, g: gram, mL: milliliter, MHz: megahertz.
  • 1 H NMR nuclear magnetic resonance
  • Mass spectrometry is an EI (Electron Ionization), ESI (Electron Spray) Ionization) method or FAB (Fast Atom Bombardment) method.
  • the reaction mixture was diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate and toluene. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated. The residue was purified by chromatography (dichloromethane / ethyl acetate) and the resulting crude product was heated to reflux in ethyl acetate / isopropyl ether (1: 1). The obtained solid was vigorously stirred in isopropyl ether, collected by filtration, and dried under reduced pressure to obtain 2.19 g (43%) of the title compound.
  • the precipitated solid was collected, stirred vigorously in water, and then stirred vigorously in isopropyl ether and collected by filtration.
  • the resulting solid was purified by chromatography (dichloromethane / ethyl acetate). The solid was further vigorously stirred in ethyl acetate and then vigorously stirred in dichloromethane, filtered and dried under reduced pressure to give 158 mg (37%) of the title compound as a colorless solid.
  • reaction mixture was warmed to room temperature, stirred for 40 minutes, diluted with saturated aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and concentrated. The residue was purified by chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain 732 mg of an ether form as a colorless oil.
  • Example (22b) (cis-4- ⁇ [5- (4-Aminophenyl) pyridin-2-yl] oxy ⁇ cyclohexyl) acetic acid methyl ester obtained in Example (22a) in a similar manner to Example (2b) From the compound (2.76 g) and 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) aniline (1.84 g), 2.37 g (83%) of the title compound was pale yellow Got as.
  • Example (22c) [cis-4-( ⁇ 5- [4-( ⁇ [1-Pyridin-2-yl-3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazol-4-yl] carbonyl ⁇ amino) phenyl] pyridine- 2-yl ⁇ oxy) cyclohexyl] acetic acid
  • the compound (340) obtained in Example (22b) was prepared in the same manner as in Example (1a). mg) and 1-pyridin-2-yl-3-trifluoromethyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid (257 mg), 427 mg (74%) of the amide compound was obtained as an off-white solid.
  • 415 mg (quantitative yield, 2 steps) of the title compound was obtained as a white solid from the amide compound (427 mg).
  • reaction stop solution 70 ⁇ l
  • isopropanol / 1-heptane / water 80: 20: 2, v / v / v
  • water 30 ⁇ l
  • 1-heptane 100 ⁇ l
  • a 1-heptane layer 50 ⁇ l was spotted on a TLC plate and developed with a developing solvent consisting of 1-hexane / diethyl ether / acetic acid (85: 15: 1, v / v / v).
  • the radioactivity of the triglyceride fraction was quantified with a BAS2000 bioimage analyzer (Fuji Film), and the inhibitory activity of the test compound was calculated by the following formula by comparing with the control. The unreacted (0 minute incubation) radioactivity was used as the background.
  • Inhibition rate 100 ⁇ [(radioactivity at the time of addition of test compound) ⁇ (background)] / [(radioactivity of control) ⁇ (background)] ⁇ 100
  • the compounds of Examples 1 to 24 and 26 to 32 showed an inhibition rate of 50% or more at a test compound concentration of 1 ⁇ g / ml.
  • the DGAT inhibitory activity test is not limited to the above method.
  • microsomes prepared from the small intestine, adipose tissue, or liver of animals such as rats and mice may be used as the DGAT enzyme.
  • microsomes prepared from cultured cells (3T3-L1 adipocytes, primary cultured adipocytes, Caco2 cells, HepG2 cells, etc.) or cultured cells highly expressing DGAT can also be used as the DGAT enzyme.
  • a flash plate PerkinElmer in which the extraction operation is omitted can be used.
  • the compound of the present invention has excellent DGAT1 inhibitory biological activity.
  • the DGAT1 enzyme is important for digestion and absorption of neutral fat, and when small intestine DGAT1 is inhibited, the absorption of neutral fat is suppressed.
  • the biological activity of the DGAT1 inhibitory action was evaluated using as an index the inhibition of neutral fat absorption after neutral fat loading.
  • Male C57BL / 6N mice (7-12 weeks old, body weight 17-25 g, Nippon Charles River) fasted overnight were assigned to Vehicle Group 1, Vehicle Group 2 and each test compound group, respectively vehicle (0.5% Methylcellulose) Alternatively, each test compound (1 to 10 mg / kg) suspended in the vehicle was orally administered (5 mL / kg).
  • Lipoprotein lipase inhibitor (Pluronic-F127: Sigma-Aldrich Co., Ltd., 1 g / kg, dissolved in physiological saline at 20% by weight) was intraperitoneally administered (5 mL / kg) Distilled water was orally administered to Vehicle Group 1 and 20% neutral fat-containing emulsion (Intralipid 20%: Terumo Corporation) was orally administered (0.2 mL / mouse) to Vehicle Group 2 and Compound Group.
  • Neutral fat absorption inhibitory activity (%) 100-[(Neutral fat concentration of each test compound group)-(Neutral fat concentration of Vehicle group 1)] / [(Neutral fat concentration of Vehicle group 2)-( Vehicle group 1 neutral fat concentration)] ⁇ 100
  • the compounds of Examples 1, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 12, 14, 17 to 23, and 26 to 32 have a neutral fat absorption inhibitory activity of 60% or more at a dose of 3 mg / kg or less. Indicated.
  • the compound of the present invention has excellent neutral fat absorption inhibitory activity.
  • mice Male C57BL / 6N mice (7-12 weeks old, body weight 17-25 g, Nippon Charles River) are bred individually and fed with a high fat diet (fat content 45 kcal%: Research Diet D12451) for over a week. I got used to it. Allocate the animals evenly to the experimental groups based on the amount of food consumed during the period, fast overnight and then each vehicle (0.5% Methylcellulose) or test compound (1-10 mg / kg) suspended in the vehicle. Oral administration to the group (10 mL / kg). A high fat diet was fed 30 minutes after the administration, and the amount of food intake was measured 6 hours after the start of feeding. The feeding inhibitory activity of each test compound was calculated based on the following formula.
  • Feeding inhibitory activity (%) [(food consumption of vehicle group) ⁇ (food consumption of each test compound group)] / [(food consumption of vehicle group)] ⁇ 100
  • the compound of Example 17 exhibited an antifeedant activity of 25% or more at a dose of 10 mg / kg or less.
  • the compound of the present invention has an excellent antifeedant action.
  • the high-fat diet used for the feed is not limited to the above-mentioned high-fat diet, and for example, a rodent feed containing 45 to 60% neutral fat as calories can be used.
  • Formulation Example 1 Capsule 50 mg of the compound of Example 1 or 2 Lactose 128mg Corn starch 70mg Magnesium stearate 2mg ------- 250mg After mixing the powder of the above formulation and passing through a 60 mesh sieve, this powder is put into a 250 mg gelatin capsule to form a capsule.
  • Formulation Example 2 Tablet Example 1 or 2 compound 50 mg Lactose 126mg Corn starch 23mg Magnesium stearate 1mg ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 200mg
  • the powder of the above formulation is mixed, granulated and dried using corn starch paste, and then tableted by a tableting machine to make one tablet of 200 mg. This tablet can be sugar-coated if necessary.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent DGAT inhibitory action and antifeeding action and is useful as a medicine.

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Abstract

　本発明は、優れたＤＧＡＴ阻害作用及び摂食抑制作用を有する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。　一般式（Ｉ） ［式中、　Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子又はカルボキシル基；Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基等；Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基等；Ｔは、窒素原子又は式－ＣＨ＝で表わされる基；Ｗは、窒素原子又は式－ＣＨ＝で表わされる基；Ｕは、窒素原子又は式－ＣＨ＝で表わされる基；Ｖは、窒素原子又は式－ＣＨ＝で表わされる基；Ｑは、窒素原子又は式－ＣＨ＝で表わされる基；Ｚは、窒素原子、式－ＣＨ＝で表わされる基又は式－Ｃ（Ｒ４）＝で表わされる基；Ｒ４は、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基等；ｍは、０又は１；ｎは、０乃至２の整数］で表される化合物又はその薬理上許容される塩。

Description

新規ピラゾールアミド誘導体
　本発明は、優れたアシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（Acyl-CoA:diacylglycerol
acyltransferase、以下、ＤＧＡＴともいう）阻害作用及び優れた摂食抑制作用を有する特定の化学構造を有する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
　肥満は、消費エネルギーに比較して摂取エネルギーが過剰な状態が持続することにより、脂肪細胞において中性脂肪（トリアシルグリセロールまたはトリグリセライド、以下、ＴＧともいう）が蓄積し、その結果として体重が標準体重に比較して著しく増加した状態である（非特許文献１）。肥満は、高脂血症、高ＴＧ血症、糖尿病、高血圧症、動脈硬化症などの生活習慣病、脳血管障害、冠動脈疾患、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風、胆石症などをもたらし、肥満のうちこれらの合併症を有するもの、あるいは将来これらの合併症を生じる可能性があるものは、肥満症と定義され、一つの疾患として扱われている。
　動物および植物は、脂質を不溶性のＴＧとして蓄え、必要に応じて、ＴＧを分解してエネルギーを産生する。食事により摂取されたＴＧは、小腸内腔で胆汁酸および膵リパーゼの作用により、遊離脂肪酸およびモノアシルグリセロールに分解される。遊離脂肪酸、モノアシルグリセロールおよび胆汁酸からなるミセルは、小腸上皮細胞に吸収され、小胞体でアシルコエンザイムＡ合成酵素（以下、ＡＣＳという）、アシルコエンザイムＡ：モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼおよびＤＧＡＴの作用により、新たにＴＧが合成される。ＴＧは、リン脂質、コレステロールおよびアポリポタンパクと組み合わされて、キロミクロンとして胃腸のリンパ管に分泌される。さらに、ＴＧは、リンパ主管を経て血中に分泌され、末梢に運ばれて利用される。一方、脂肪組織においても、グリセロール３－リン酸および遊離脂肪酸からＡＣＳ、グリセロール３－リン酸アシルトランスフェラーゼ、リゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼおよびＤＧＡＴの作用により、ＴＧが合成される（非特許文献２）。このように過剰に摂取されたＴＧは、脂肪組織に蓄積され、その結果として肥満が生じる。
　ＤＧＡＴは、細胞内の小胞体に存在する酵素であり、ＴＧ合成経路の最も重要な最終ステップの反応、すなわちアシルコエンザイムＡのアシル基を１，２－ジアシルグリセロールの３位へ転移する反応を触媒する酵素である（非特許文献３乃至５）。ＤＧＡＴには、２種類のアイソザイムＤＧＡＴ１（非特許文献６）およびＤＧＡＴ２（非特許文献７）が存在することが報告されている。ＤＧＡＴ１は小腸および脂肪組織に、ＤＧＡＴ２は肝臓および脂肪組織にそれぞれ高発現していることから、ＤＧＡＴ１は主として小腸からの脂肪吸収および脂肪組織での脂肪蓄積に、ＤＧＡＴ２は肝臓でのＴＧ合成もしくはＶＬＤＬ（very low density lipoproteins）分泌、および脂肪組織での脂肪蓄積に関与していると考えられている。ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２の役割の違いはまだ詳細には明らかにされていないが、ＤＧＡＴと肥満、脂質代謝、糖代謝などとの関連性が示唆されている（非特許文献８）。ＤＧＡＴは、消化管上皮細胞および脂肪組織におけるＴＧ合成の鍵酵素であり、ＤＧＡＴを阻害する薬剤は、ＴＧ合成を抑制することにより、消化管における脂肪吸収および脂肪組織における脂肪蓄積を抑制し、肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、または、肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、高血圧症、動脈硬化症、脳血管障害、もしくは、冠動脈疾患などの治療剤もしくは予防剤として有用であると期待される（非特許文献９乃至１３）。
　食欲抑制薬は、直接あるいは間接的に食欲制御系を調節するものであるが、その作用メカニズムは中枢性と末梢性に大別される。中枢性に作用する食欲抑制薬は摂食中枢及び満腹中枢の存在する視床下部神経系や同神経系を調節する脳内モノアミン神経系に作用して食欲を直接的に抑制する。一方、末梢性に作用する食欲抑制薬は食事による栄養摂取や余剰エネルギーの蓄積状態を、感知し伝達する機構に作用して間接的に食欲を抑制する。
　近年、食物の消化・吸収と密接に関連して分泌される消化管ホルモン（ＣＣＫ、ＧＬＰ－１、ＰＹＹなど）(非特許文献１４)や、エネルギー蓄積量（脂肪量）に応じて脂肪細胞から分泌されるレプチン(非特許文献１５)などが、ホルモン性あるいは神経性に末梢から中枢へ食欲を調節するシグナルを伝えるメカニズムが明らかになってきている。これら末梢性シグナルに関連する新しい食欲抑制薬はより効果的で副作用の少ない肥満症治療薬になることが期待されている。
　ＤＧＡＴ阻害作用を有する化合物として、特許文献１には、３－（｛５－[４－（カルボニルアミノ）フェニル]ピリミジン－２－イル｝オキシ）－２，２－ジメチルプロピオン酸を有する化合物が記載されている。特許文献２には、３－[（ピリジン－２－イル）オキシ]－２，２－ジメチルプロピオン酸を有する化合物が記載されている。また、特許文献３乃至９及び非特許文献１６には、４－アミノカルボニル－１－ピリジン－２－イル－３－トリフルオロメチル－１Ｈ－ピラゾールを有する化合物が記載されている。
ＷＯ２００９／０１１２８５号公報 ＷＯ２０１０／１０７７６５号公報 ＷＯ２００８／１４１９７６号公報 ＵＳ２００９／００９３４９７ ＵＳ２００９／０１０５２７３ ＷＯ２００８／０１１１３０号公報 ＷＯ２００８／０１１１３１号公報 ＵＳ２００９／００７６２７５ ＵＳ２０１０／０１５２４４５
板垣英二、「STEP代謝・内分泌」、海馬書房、第１版、1998年、p.105 Coleman, R., Bell, R., J. Biol. Chem., 1976年，第251巻, p.4537-4543 Coleman, R., Methods in Enzymology，1992年，第209巻,p.98-104 Lehner, R., Kuksis, A., Prog. Lipid Res.,1996年，第35巻, p.169-201 R. Bell., Ann. Rev. Biochem., 1980年，第49巻, p.459-487 Cases, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci.USA., 1998年，第95巻, p.13018-13023 Cases, S. et al., J. Biol. Chem., 2001年，第276巻, p.38870-38876 Coleman, R.A., Lee, D.P., Progress in LipidResearch, 2004年，第43巻，p.134-176 Smith, S. J. et al., Nat. Genet., 2000年，第25巻, p.87-90 Chen, H. C., J. Clin. Invest., 2002年，第109巻, p.1049-1055 Buhman, K. K., J. Biol. Chem., 2002年，第277巻, p.25474-25479 Gaziano, J., et al., Circulation, 1997年，第96巻, p.2520-2525 Yamaguchi, K. et al., Hepatology, 2008年, 第47巻, p.625-635 Strader, A. D. et al., Gastroenterology,2005年, 第128巻, p.175-191 Campfield, L. A. et al., Science, 1995年, 第269巻, p.546-549 Bioorganic & Medicinal Chemistry　2010, 18, 2785-2795
　発明者らは、ＤＧＡＴ阻害作用及び摂食抑制作用を有する化合物について鋭意研究を行った結果、特定の化学構造を有する化合物が、優れたＤＧＡＴ阻害作用を有しており、特にＤＧＡＴ１に対して高い阻害作用を有することを見出した。また、本発明者らは、この化合物が、優れた摂食抑制作用を有していることを見出した。更に、本発明者らは、この化合物が、肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患及び過食症からなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として、又は肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風、及び胆石症からなる群から選ばれる疾患の治療及び／又は予防のための医薬の有効成分として有用であることを見出した。
　本発明は、（１）一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
［式中、
　Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子又はカルボキシル基を示し、
　Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、
　Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示すか、又は、
　Ｒ２及びＲ３が結合する炭素原子と一緒となって、カルボキシメチル基で１個置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルカン又は３乃至６員環状エーテルを形成し、
　Ｔは、窒素原子又は式－ＣＨ＝で表わされる基を示し、
　Ｗは、窒素原子又は式－ＣＨ＝で表わされる基を示し、
　Ｔが、式－ＣＨ＝で表わされる基を示す場合には、Ｗは、式－ＣＨ＝で表わされる基を示し、
　Ｕは、窒素原子又は式－ＣＨ＝で表わされる基を示し、
　Ｖは、窒素原子又は式－ＣＨ＝で表わされる基を示し、
　Ｑは、窒素原子又は式－ＣＨ＝で表わされる基を示し、
　ＵとＶは、同時に、窒素原子を示さず、
　Ｚは、窒素原子、式－ＣＨ＝で表わされる基、又は、式－Ｃ（Ｒ４）＝で表わされる基を示し、
　Ｒ４は、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基又はヒドロキシ基を示し、
　ｍは、０又は１を示し、
　ｎは、０乃至２の整数を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
　本発明において、好適には、
　（２）　（１）において、
　Ｒ１が、カルボキシル基であり、Ｒ２及びＲ３が、それぞれメチル基であるか、又は、Ｒ２及びＲ３が結合する炭素原子と一緒となって、シクロプロパンを形成し、ｍが、１である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（３）　（１）において、
　Ｒ１が、カルボキシル基であり、Ｒ２及びＲ３が結合する炭素原子と一緒となって、シクロヘキサンを形成し、ｍが、０である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（４）　（１）において、
　Ｒ１が、水素原子であり、Ｒ２及びＲ３が結合する炭素原子と一緒となって、カルボキシメチル基で１個置換されているシクロペンタン、又は、カルボキシメチル基で１個置換されているシクロヘキサンを形成し、ｍが、０である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（５）　（１）乃至（４）から選択されるいずれか一項において、
　Ｕが、窒素原子であり、Ｖが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、Ｑが窒素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（６）　（１）乃至（４）から選択されるいずれか一項において、
　Ｕが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、Ｖが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、Ｑが、式－ＣＨ＝で表わされる基である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（７）　（１）乃至（４）から選択されるいずれか一項において、
　Ｕが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、Ｖが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、Ｑが、窒素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（８）　（１）乃至（７）から選択されるいずれか一項において、
　Ｚが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、ｎが、０である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（９）　（１）乃至（７）から選択されるいずれか一項において、
　Ｚが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、ｎが、１であり、Ｒ４が、塩素原子、又は、メチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（１０）　　（１）乃至（９）から選択されるいずれか一項において、
　Ｔが、窒素原子であり、Ｗが、式－ＣＨ＝で表わされる基である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（１１）　　（１）乃至（９）から選択されるいずれか一項において、
　Ｔが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、Ｗが、式－ＣＨ＝で表わされる基である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（１２）　（１）において、
　Ｒ１が、カルボキシル基であり、Ｒ２及びＲ３が、それぞれメチル基であるか、又は、Ｒ２及びＲ３が結合する炭素原子と一緒となって、シクロプロパンを形成し、ｍが、１であり、Ｕが、窒素原子であり、Ｖが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、Ｑが、窒素原子であり、Ｚが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、ｎが、０であり、Ｔが窒素原子であり、Ｗが、式－ＣＨ＝で表わされる基である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（１３）　（１）において、
　Ｒ１が、カルボキシル基であり、Ｒ２及びＲ３が、それぞれメチル基であるか、又は、Ｒ２及びＲ３が結合する炭素原子と一緒となって、シクロプロパンを形成し、ｍが、１であり、Ｕが、窒素原子であり、Ｖが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、Ｑが、窒素原子であり、Ｚが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、ｎが、１であり、Ｒ４が、塩素原子、又は、メチル基であり、Ｔが窒素原子であり、Ｗが、式－ＣＨ＝で表わされる基である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（１４）　（１）において、
　Ｒ１が、カルボキシル基であり、Ｒ２及びＲ３が、それぞれメチル基であるか、又は、Ｒ２及びＲ３が結合する炭素原子と一緒となって、シクロプロパンを形成し、ｍが、１であり、Ｕが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、Ｖが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、Ｑが、窒素原子であり、Ｚが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、ｎが、０であり、Ｔが窒素原子であり、Ｗが、式－ＣＨ＝で表わされる基である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（１５）　（１）において、
　Ｒ１が、カルボキシル基であり、Ｒ２及びＲ３が、それぞれメチル基であるか、又は、Ｒ２及びＲ３が結合する炭素原子と一緒となって、シクロプロパンを形成し、ｍが、１であり、Ｕが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、Ｖが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、Ｑが、窒素原子であり、Ｚが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、ｎが、１であり、Ｒ４が、塩素原子、又は、メチル基であり、Ｔが窒素原子であり、Ｗが、式－ＣＨ＝で表わされる基である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（１６）　（１）において、
　Ｒ１が、水素原子であり、Ｒ２及びＲ３が結合する炭素原子と一緒となって、カルボキシメチル基で１個置換されているシクロペンタンを形成するか、又は、カルボキシメチル基で１個置換されているシクロヘキサンを形成し、ｍが、０であり、Ｕが、窒素原子であり、Ｖが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、Ｑが、窒素原子であり、Ｚが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、ｎが、０であり、Ｔが窒素原子であり、Ｗが、式－ＣＨ＝で表わされる基である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（１７）　（１）において、
　Ｒ１が、水素原子であり、Ｒ２及びＲ３が結合する炭素原子と一緒となって、カルボキシメチル基で１個置換されているシクロペンタンを形成するか、又は、カルボキシメチル基で１個置換されているシクロヘキサンを形成し、ｍが、０であり、Ｕが、窒素原子であり、Ｖが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、Ｑが、窒素原子であり、Ｚが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、ｎが、１であり、Ｒ４が、塩素原子、又は、メチル基であり、Ｔが窒素原子であり、Ｗが、式－ＣＨ＝で表わされる基である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（１８）　（１）において、
　Ｒ１が、水素原子であり、Ｒ２及びＲ３が結合する炭素原子と一緒となって、カルボキシメチル基で１個置換されているシクロペンタンを形成するか、又は、カルボキシメチル基で１個置換されているシクロヘキサンを形成し、ｍが、０であり、Ｕが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、Ｖが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、Ｑが、窒素原子であり、Ｚが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、ｎが、０であり、Ｔが窒素原子であり、Ｗが、式－ＣＨ＝で表わされる基である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（１９）　（１）において、
　Ｒ１が、水素原子であり、Ｒ２及びＲ３が結合する炭素原子と一緒となって、カルボキシメチル基で１個置換されているシクロペンタンを形成するか、又は、カルボキシメチル基で１個置換されているシクロヘキサンを形成し、ｍが、０であり、Ｕが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、Ｖが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、Ｑが、窒素原子であり、Ｚが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、ｎが、１であり、Ｒ４が、塩素原子、又は、メチル基であり、Ｔが窒素原子であり、Ｗが、式－ＣＨ＝で表わされる基である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（２０）　（１）において、
　Ｒ１が、水素原子であり、Ｒ２及びＲ３が結合する炭素原子と一緒となって、カルボキシメチル基で１個置換されているシクロペンタンを形成するか、又は、カルボキシメチル基で１個置換されているシクロヘキサンを形成し、ｍが、０であり、Ｕが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、Ｖが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、Ｑが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、Ｚが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、ｎが、１であり、Ｒ４が、塩素原子又はメチル基であり、Ｔが窒素原子であり、Ｗが、式－ＣＨ＝で表わされる基である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（２１）　（１）において、
　Ｒ１が、水素原子であり、Ｒ２及びＲ３が結合する炭素原子と一緒となって、カルボキシメチル基で１個置換されているシクロペンタンを形成するか、又は、カルボキシメチル基で１個置換されているシクロヘキサンを形成し、ｍが、０であり、Ｕが、窒素原子であり、Ｖが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、Ｑが、窒素原子であり、Ｚが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、ｎが、０であり、Ｔが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、Ｗが、式－ＣＨ＝で表わされる基である化合物又はその薬理上許容される塩。
　（２２）　　（１）において、
一般式（ＩＩ）で表わされる化合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
［式中、
　Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子又はカルボキシル基を示し、
　Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、
　Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示すか、又は、
　Ｒ２及びＲ３が結合する炭素原子と一緒となって、カルボキシメチル基で１個置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルカン又は３乃至６員環状エーテルを形成し、
　Ｕは、窒素原子又は式－ＣＨ＝で表わされる基を示し、
　Ｖは、窒素原子又は式－ＣＨ＝で表わされる基を示し、
　ＵとＶは、同時に、窒素原子を示さず、
　Ｚは、窒素原子、式－ＣＨ＝で表わされる基又は式－Ｃ（Ｒ４）＝で表わされる基を示し、
　Ｒ４は、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基又はヒドロキシ基を示し、
　ｍは、０又は１を示し、
　ｎは、０乃至２の整数を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
　（２３）　下記に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
2,2-ジメチル-3-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)プロパン酸、
2,2-ジメチル-3-({5-[2-メチル-4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)プロパン酸、
1-[({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸、
3-({5-[2-クロロ-4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)-2,2-ジメチルプロパン酸、
2,2-ジメチル-3-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリジン-2-イル}オキシ)プロパン酸、
[cis-4-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロヘキシル]酢酸、
[cis-4-({5-[2-メチル-4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロヘキシル]酢酸、
[cis-4-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロヘキシル]酢酸、
cis-4-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロヘキサンカルボン酸、
trans-4-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロヘキサンカルボン酸、
(cis-3-{[5-(4-{[(3-ターシャリーブチル-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)ピリミジン-2-イル]オキシ}シクロペンチル)酢酸、
(trans-3-{[5-(4-{[(3-ターシャリーブチル-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)ピリミジン-2-イル]オキシ}シクロペンチル)酢酸、
[cis-4-({5-[4-({[1-フェニル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロヘキシル]酢酸、
(cis-4-{[4’-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)ビフェニル-4-イル]オキシ}シクロヘキシル)酢酸、
2,2-ジメチル-3-({5-[4-({[1-ピラジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)プロパン酸
　（２４）　下記に記載の化合物；
2,2-ジメチル-3-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)プロパン酸、
2,2-ジメチル-3-({5-[2-メチル-4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)プロパン酸、
1-[({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸、
3-({5-[2-クロロ-4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)-2,2-ジメチルプロパン酸、
2,2-ジメチル-3-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリジン-2-イル}オキシ)プロパン酸、
[cis-4-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロヘキシル]酢酸、
[cis-4-({5-[2-メチル-4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロヘキシル]酢酸、
[cis-4-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロヘキシル]酢酸、
cis-4-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロヘキサンカルボン酸、
trans-4-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロヘキサンカルボン酸、
(cis-3-{[5-(4-{[(3-ターシャリーブチル-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)ピリミジン-2-イル]オキシ}シクロペンチル)酢酸、
(trans-3-{[5-(4-{[(3-ターシャリーブチル-1-ピリジン-2-イル-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]アミノ}フェニル)ピリミジン-2-イル]オキシ}シクロペンチル)酢酸、
[cis-4-({5-[4-({[1-フェニル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロヘキシル]酢酸、
(cis-4-{[4’-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)ビフェニル-4-イル]オキシ}シクロヘキシル)酢酸、
2,2-ジメチル-3-({5-[4-({[1-ピラジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)プロパン酸
　（２５）　（１）乃至（２４）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するアシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤。
　（２６）　（１）乃至（２４）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する摂食抑制剤及び／又は食欲抑制剤。
　（２７）　（１）乃至（２４）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
　（２８）　医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害作用を有する（２７）に記載の医薬組成物。
　（２９）　医薬組成物が、摂食抑制作用及び／又は食欲抑制作用を有する（２７）に記載の医薬組成物。
　（３０）　医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害作用により、治療及び／又は予防される疾病の治療及び／又は予防のための（２７）に記載の医薬組成物。
　（３１）　医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ活性の亢進に起因する疾病の治療及び／又は予防のための（２７）に記載の医薬組成物。
　（３２）　医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼを阻害させ、トリグリセライドの合成を阻害し、トリグリセライドの吸収が抑制されることにより、症状の治療、改善、軽減及び／又は予防がなされる疾病の治療及び／又は予防のための（２７）に記載の医薬組成物。
　（３３）　医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼを阻害させ、トリグリセライドの合成が阻害されることにより、症状の治療、改善、軽減及び／又は予防がなされる疾病の治療及び／又は予防のための（２７）に記載の医薬組成物。
　（３４）　医薬組成物が、肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患又は過食症の治療及び／又は予防のための（２７）に記載の医薬組成物。
　（３５）　医薬組成物が、肥満又は肥満症の治療及び／又は予防のための（２７）に記載の医薬組成物。
　（３６）　医薬組成物が、糖尿病の治療及び／又は予防のための（２７）に記載の医薬組成物。
　（３７）　医薬組成物が、肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風又は胆石症の治療及び／又は予防のための（２７）に記載の医薬組成物。
　（３８）　医薬組成物が、肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、糖尿病、動脈硬化症又は高血圧症の治療及び／又は予防のための（２７）に記載の医薬組成物。
　（３９）　医薬組成物が、小腸からの脂肪吸収を抑制するための（２７）に記載の医薬組成物。
　（４０）　医薬組成物を製造するための、（１）乃至（２４）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
　（４１）　医薬組成物がアシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼを阻害するための医薬組成物である（４０）に記載の使用。
　（４２）　医薬組成物が摂食及び／又は食欲を抑制するための医薬組成物である（４０）に記載の使用。
　（４３）　医薬組成物が肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患又は過食症の治療及び／又は予防のための医薬組成物である（４０）に記載の使用。
　（４４）　医薬組成物が肥満又は肥満症の治療及び／又は予防のための医薬組成物である（４０）に記載の使用。
　（４５）　医薬組成物が糖尿病の治療及び／又は予防のための医薬組成物である（４０）に記載の使用。
　（４６）　医薬組成物が肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風又は胆石症の治療及び／又は予防のための医薬組成物である（４０）に記載の使用。
　（４７）　医薬組成物が肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、糖尿病、動脈硬化症又は高血圧症の治療及び／又は予防のための医薬組成物である（４０）に記載の使用。
　（４８）　医薬組成物が小腸からの脂肪吸収を抑制するための医薬組成物である（４０）に記載の使用。
　（４９）　（１）乃至（２４）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与するアシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害方法。
　（５０）　（１）乃至（２４）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する摂食抑制及び／又は食欲抑制方法。
　（５１）　（１）乃至（２４）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び／又は予防方法。
　（５２）　疾病が肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患又は過食症である（５１）に記載の方法。
　（５３）　疾病が肥満又は肥満症である（５１）に記載の方法。
　（５４）　疾病が糖尿病である（５１）に記載の方法。
　（５５）　疾病が肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風又は胆石症である（５１）に記載の方法。
　（５６）　疾病が肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、糖尿病、動脈硬化症又は高血圧症である（５１）に記載の方法。
　（５７）　（１）乃至（２４）から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する小腸からの脂肪吸収を抑制する方法。
　（５８）　温血動物がヒトである（４９）乃至（５７）から選択されるいずれか一項に記載の方法
である。
　本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又は沃素原子である。好適には、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３においては、フッ素原子であり、Ｒ４においては、塩素原子である。
　本発明において、「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基である。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、２－メチルブチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル又は４－メチルペンチル基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルキル基（Ｃ1－Ｃ４アルキル基）であり、より好適には、メチル基又はエチル基（Ｃ1－Ｃ２アルキル基）であり、更により好適には、メチル基である。
　本発明において、「Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基」は、前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」が酸素原子に結合した基であり、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基である。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ペントキシ、２－メチルブトキシ、３－エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ又は２，３－ジメチルブトキシ基であり、好適には、炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基（Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基）であり、より好適には、より好適には、メトキシ基又はエトキシ基（Ｃ1－Ｃ２アルコキシ基）であり、更により好適には、メトキシ基である。
　本発明において、「Ｃ３－Ｃ６シクロアルカン」は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン又はシクロヘキサンである。好適には、シクロプロパン又はシクロヘキサンである。
　本発明において、「カルボキシメチル基で１個置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルカン」は、前記「Ｃ３－Ｃ６シクロアルカン」又はカルボキシメチル基で１個置換されている、前記「Ｃ３－Ｃ６シクロアルカン」である。好適には、４－カルボキシメチルシクロヘキサンである。
　本発明において、「３乃至６員環状エーテル」は、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン又はテトラヒドロピランである。好適には、テトラヒドロピランである。
　本発明において、好適なＲ１は、水素原子又はカルボキシル基である。
　本発明において、好適なＲ２は、メチル基である。
　本発明において、好適なＲ３は、メチル基である。
　本発明において、好適なＲ２及びＲ３が結合する炭素原子と一緒となって形成する環は、シクロプロパン又は４－カルボキシメチルシクロヘキサンである。
　本発明において、好適なＴは、窒素原子である。
　本発明において、好適なＷは、式－ＣＨ＝で表わされる基である。
　本発明において、好適なＶは、式－ＣＨ＝で表わされる基である。
　本発明において、好適なＺは、式－ＣＨ＝で表わされる基である。
　本発明において、好適なＲ４は、塩素原子又はメチル基である。
　本発明において、好適なｎは、０又は１である。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、全ての異性体（ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）を有する。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、その分子内に不斉炭素原子が存在するので、種々の異性体を有する。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
　上記のような立体異性体は、光学活性な原料化合物を用いるか、又は不斉合成若しくは不斉誘導の手法を用いて本発明に係る化合物を合成するか、或いは合成した本発明に係る化合物を所望により通常の光学分割法又は分離法を用いて単離することにより得ることができる。
　本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－125（１２５Ｉ）又は炭素－14（１４Ｃ）などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－125（１２５Ｉ）又は炭素－14（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
　「その薬理上許容される塩」とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、酸性の基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができる。
　塩基性基に基づく塩としては、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなＣ１－Ｃ６アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩のようなアリ－ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ－ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
　一方、酸性基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ－オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶したりすることにより、水分子を取り込んで、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。
　本発明の一般式（I）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＤＧＡＴ阻害作用及び摂食抑制作用を有しており、温血動物（好ましくは哺乳類動物であり、ヒトを含む）における下記の疾患：肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患及び過食症からなる群から選ばれる疾患、又は肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風、及び胆石症からなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。また、本発明により提供される一般式（I）で表される新規な化合物またはその薬理上許容される塩は、優れたＤＧＡＴ阻害作用を有しており、温血動物（好ましくは哺乳類動物であり、ヒトを含む）における上記の疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。好適には、上記の疾患の治療のための医薬として用いることができる。
　本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、以下に記載するＡ法乃至Ｃ法に従って製造することができる。
　下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、下記溶媒群より選択される。溶媒群は、ペンタン、ヘキサン、オクタン、石油エーテル、リグロイン、シクロヘキサンのような炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ-メチル-２-ピロリドン、Ｎ－メチル－２－ピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、n-プロパノール、ｉ-プロパノール、ｎ-ブタノール、２-ブタノール、２-メチル-１-プロパノール、t-ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホランのようなスルホン類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；アセトン、メチルエチルケトン、４-メチル-２-ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸、蟻酸、プロピオン酸、ブチリル酸、トリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類；Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチルピペリジン、ピリジン、２，６－ルチジン、４－ピロリジノピリジン、ピコリン、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン、２，６－ジ（ｔ－ブチル）－４－メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、ピペリジンのようなアミン類；水；及び、これらの混合溶媒からなる。
　下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において使用される塩基は、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、酢酸セシウムのようなアルカリ金属酢酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウム－ｔ－ブトキシド、カリウム－ｔ－ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；ナトリウムトリメチルシロキシド、カリウムトリメチルシロキシド、リチウムトリメチルシロキシドのようなアルカリ金属トリアルキルシロキシド類；Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチルピペリジン、ピリジン、２，６－ルチジン、４－ピロリジノピリジン、ピコリン、４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン、２，６－ジ（ｔ－ブチル）－４－メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類；リチウムジイソプロピルアミド、リチウム　ビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金属塩基類；又は、プロリンのようなアミノ酸である。
　下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において使用される縮合剤は、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルエステル－トリフェニルホスフィンのようなアゾジカルボン酸ジ低級アルキルエステル－トリフェニルホスフィン類；Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）のようなカルボジイミド誘導体；２－クロル－１－メチルピリジニウムヨージドのような２－ハロ－１－低級アルキルピリジニウムハライド類；ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）のようなジアリールホスホリルアジド類；ジエチルホスホリルクロリドのようなホスホリルクロリド類；Ｎ，Ｎ’－カルボジイミダゾール（ＣＤＩ）のようなイミダゾール誘導体；ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム　ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）のようなベンゾトリアゾール誘導体である。
　下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において使用されるパラジウム触媒は、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、パラジウム－活性炭素、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリフルオロ酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム黒、臭化パラジウム（ＩＩ）、塩化パラジウム（ＩＩ）、沃化パラジウム（ＩＩ）、シアン化パラジウム（ＩＩ）、硝酸パラジウム（ＩＩ）、酸化パラジウム（ＩＩ）、硫酸パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロビス（ベンゾニトリル）パラジウム（ＩＩ）、ジクロロ（１,５－シクロオクタジエン）パラジウム（ＩＩ）、アセチルアセトンパラジウム（ＩＩ）、硫化パラジウム（ＩＩ）、［１，１′－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、テトラキス（アセトニトリル）パラジウム（ＩＩ）テトラフルオロボレート又は塩化アリールパラジウムダイマーのような２価のパラジウム触媒又は０価のパラジウム触媒である。
　下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において、反応温度は、溶媒、出発原料、試薬等により異なり、反応時間は、溶媒、出発原料、試薬、反応温度等により異なる。
　下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において、反応終了後、各目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥、ろ過後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。溶媒に不溶の目的化合物では、得られた固体の粗生成物を溶媒で洗浄して、精製することができる。また、各工程の目的化合物は精製することなくそのまま次の反応に使用することもできる。
　下記Ａ法乃至Ｃ法の各工程の反応において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｔ、Ｗ、Ｕ、Ｖ、Ｑ、Ｚ、Ｒ４、ｍ及びｎは、前述したものと同意義を示し、Ｘは、ハロゲン原子、ニトロ基、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニルオキシ基又はＣ６－Ｃ１０アリールスルホニルオキシ基（好適には、ハロゲン原子又はニトロ基であり、より好適には、フッ素原子又は塩素原子である。）を示し、Ｙは、ハロゲン原子（好適には、臭素原子又はヨウ素原子である。）を示し、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ及びＲ３ａは、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の基に置換基として含まれるカルボキシル基が、保護されてもよいカルボキシル基である他、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の基の定義における基と同様の基を示し、Ｚｂ及びＲ４ｂは、Ｚ及びＲ４の基に置換基として含まれるヒドロキシ基が、保護されてもよいヒドロキシ基である他、Ｚ及びＲ４の基の定義における基と同様の基を示す。
　Ａ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ａ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　ＡーＩ工程
　本工程は、一般式（Ｖ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＩＶ）で表される化合物と反応させることにより行なわれる。
　本工程において使用される一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される（例えば、ＷＯ２００５／００７６３１、ＷＯ２００９／１１９５３４等）。
　本工程において使用される一般式（ＩＶ）で表される化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドである。
　本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属水素化物類であり、より好適には、水素化ナトリウムである。
　本工程における反応温度は、通常、－４０℃乃至１６０℃であり、好適には、０℃乃至１００℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至７２時間であり、好適には、２時間乃至２４時間である。
　ＡーＩＩ工程
　本工程は、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下、一般式（Ｖ）で表される化合物を、一般式（ＶＩ）で表される化合物と反応させることにより行なわれる。
　本工程において使用される一般式（ＶＩ）で表される化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される（例えば、ＷＯ２００５／０７４６０３等）。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類と水の混合溶媒であり、より好適には、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドと水の混合溶媒である。
　本工程において使用されるパラジウム触媒は、好適には、０価のパラジウム触媒であり、より好適には、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。
　本工程において使用される塩基は、好適には、アルカリ金属炭酸塩類であり、より好適には、炭酸カリウムである。
　本工程における反応温度は、通常、２０℃乃至１８０℃であり、好適には、６０℃乃至１２０℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至７２時間であり、好適には、２時間乃至２４時間である。
　ＡーＩＩＩ工程
　本工程は、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、一般式（ＶＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と反応させた後、所望によりＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｚｂ及びＲ４ｂにおけるヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
　一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、公知化合物である（例えば、ＷＯ２００８／０１１１３０等）。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、アミド類であり、より好適には、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドである。
　本工程において使用される縮合剤は、好適には、ベンゾトリアゾール誘導体であり、より好適には、ＢＯＰである。
　本工程において使用される塩基は、好適には、有機塩基類であり、より好適には、トリエチルアミンである。
　本工程における反応温度は、通常、－２０℃乃至１６０℃で行われ、好適には、０℃乃至１００℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．１時間乃至１２０時間であり、好適には、１時間乃至２４時間である。
　Ｂ法は、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ｂ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　ＢーＩ工程
　本工程は、一般式（ＩＸ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、一般式（ＶＩ）で表される化合物を、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と反応させることにより、前記Ａ法のＡーＩＩＩ工程と同様に行なわれる。
　ＢーＩＩ工程
　本工程は、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程は、溶媒中、パラジウム触媒及び塩基の存在下、一般式（ＩＸ）で表される化合物を、一般式（Ｖ）で表される化合物と反応させることにより、前記Ａ法のＡーＩＩ工程と同様に行った後、所望によりＲ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｚｂ及びＲ４ｂにおけるヒドロキシ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
　Ｃ法は、Ａ法のＡ－Ｉ工程に換えて、次のＣ－Ｉ工程により、一般式（Ｖ）で表される化合物を製造し、次いでＡ－ＩＩ工程、Ａ－ＩＩＩ工程を経て一般式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法である。
（Ｃ法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　Ｃ－Ｉ工程
　本工程は、溶媒中、光延試薬の存在下、一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を、一般式（Ｘ）で表される化合物と反応させることにより、一般式（Ｖ）で表される化合物を製造する工程である。
　本工程において使用される一般式（Ｘ）で表される化合物は、公知化合物であるか、或いは公知化合物を出発原料に公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
　本工程において使用される溶媒は、好適には、芳香族炭化水素類又はエーテル類であり、より好適には、トルエン又はテトラヒドロフランである。
　本工程において使用される光延試薬は、好適には、アゾジカルボン酸ジエステル又は（シアノメチレン）ホスホラン試薬であり、より好適には、アゾジカルボン酸ジエチル（DEAD）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（DIAD）又は（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（CMBP）である。
　本工程における反応温度は、通常、－２０℃乃至１８０℃であり、好適には、０℃乃至１２０℃である。
　本工程における反応時間は、通常、０．５時間乃至７２時間であり、好適には、２時間乃至２４時間である。
　一般式（Ｖ）で表される化合物を経た後は、Ａ－ＩＩ工程、Ａ－ＩＩＩ工程を経て、一般式（Ｉ）で表される化合物を製造することができる。
　上記において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｚｂ及びＲ４ｂの定義における「保護されてもよいヒドロキシ基」及び「保護されてもよいカルボキシル基」の保護基とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいい、有機合成化学で一般的に用いられる保護基を示す（例えば、T. W. Greeneら，Protective Groups in Organic
Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. （1999年）参照）。
　上記において、Ｚｂ及びＲ４ｂの定義における「保護されてもよいヒドロキシ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、ホルミル基、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、バレリルのようなＣ２－Ｃ７アルキルカルボニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのようなアルコキシアルキルカルボニル基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、（Ｅ）－２－メチル－２－ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「アルキルカルボニル基」；ベンゾイル、α－ナフトイル、β－ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２－ブロモベンゾイル、４－クロロベンゾイルのようなハロゲン化アリールカルボニル基、２，４，６－トリメチルベンゾイル、４－トルオイルのようなＣ１－Ｃ６アルキル化アリ－ルカルボニル基、４－アニソイルのようなＣ１－Ｃ６アルコキシ化アリールカルボニル基、４－ニトロベンゾイル、２－ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基、２－（メトキシカルボニル）ベンゾイルのようなＣ２－Ｃ７アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４－フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の「アリールカルボニル基」；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔ－ブトキシカルボニルのようなＣ２－Ｃ７アルコキシカルボニル基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル、２－トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）シリル基で置換されたＣ２－Ｃ７アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；テトラヒドロピラン－２－イル、３－ブロモテトラヒドロピラン－２－イル、４－メトキシテトラヒドロピラン－４－イル、テトラヒドロチオピラン－２－イル、４－メトキシテトラヒドロチオピラン－４－イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン－２－イル、テトラヒドロチオフラン－２－イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ－ｔ－ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）シリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのような（Ｃ１－Ｃ６アルキル）ジアリールシリル又はジ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アリールシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、１，１－ジメチル－１－メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ－ブトキシメチルのような（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）メチル基、２－メトキシエトキシメチルのような（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）－（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）メチル基、２，２，２－トリクロロエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチルのような（Ｃ１－Ｃ６ハロゲン化アルコキシ）メチル等の「アルコキシメチル基」；１－エトキシエチル、１－（イソプロポキシ）エチルのような（Ｃ１－Ｃ６アルコキシ）エチル基、２，２，２－トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α－ナフチルメチル、β－ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α－ナフチルジフェニルメチル、９－アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ－ル基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基、４－メチルベンジル、２，４，６－トリメチルベンジル、３，４，５－トリメチルベンジル、４－メトキシベンジル、４－メトキシフェニルジフェニルメチル、２－ニトロベンジル、４－ニトロベンジル、４－クロロベンジル、４－ブロモベンジル、４－シアノベンジルのようなＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ－ル環が置換された１乃至３個のアリ－ル基で置換されたＣ１－Ｃ６アルキル基等の「アラルキル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４－メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２－ニトロベンジルオキシカルボニル、４－ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１又は２個のＣ１－Ｃ６アルコキシ又はニトロ基でアリ－ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」であり、好適には、アルキルカルボニル基、シリル基又はアラルキル基である。
　上記において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ及びＲ３ａの定義における「保護されてもよいカルボキシル基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるカルボキシル基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「Ｃ１－Ｃ６アルキル基」；エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－メチル－２－プロペニルのような「Ｃ２－Ｃ６アルケニル基」；エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、１－メチル－２－プロピニルのような「Ｃ２－Ｃ６アルキニル基」；２，２，２－トリフルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－ブロモエチル、２－クロロエチル、２－フルオロエチルのようなＣ１－Ｃ６ハロゲン化アルキル基；ヒドロキシメチル、２－ヒドロキシエチルのようなＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル基；アセチルメチルのような（Ｃ２－Ｃ７アルキルカルボニル）－（Ｃ１－Ｃ６アルキル基）；前記「アラルキル基」；又は前記「シリル基」であり、好適には、Ｃ１－Ｃ６アルキル基又はアラルキル基である。
　保護・脱保護が必要な工程は、既知の方法（例えば、”Protective Groups in Organic
Synthesis” (Theodora W. Greene、Peter G. M.Wuts著、 1999年、Wiley-Interscience Publication発行)等に記載の方法）に準じて行われる。
　本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、種々の形態で投与することができる。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤、丸剤、散剤、シロップ剤（液剤）等による経口投与、または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内投与）、点滴剤、坐剤（直腸投与）等による非経口投与を挙げることができる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の医薬の製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を用いて製剤化することができる。
　錠剤として使用する場合、担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等を使用することができる。また、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
　丸剤として使用する場合、担体として、例えば、グルコース、乳糖、カカオバター、デンプン、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、寒天等の崩壊剤等を使用することができる。
　坐剤として使用する場合、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド等を挙げることができる。
　注射剤として使用する場合、液剤、乳剤または懸濁剤として使用することができる。これらの液剤、乳剤または懸濁剤は、殺菌され、血液と等張であることが好ましい。これら液剤、乳剤または懸濁剤の製造に用いる溶媒は、医療用の希釈剤として使用できるものであれば特に限定はなく、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコースまたはグリセリンを製剤中に含んでいてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を含んでいてもよい。
　また、上記の製剤には、必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等を含めることもでき、更に、他の医薬品を含めることもできる。
　上記製剤に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常、全組成物中０．５乃至７０重量％、好ましくは１乃至３０重量％含む。
　その使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１日あたり、上限として２０００ｍｇ（好ましくは１００ｍｇ）であり、下限として０．１ｍｇ（好ましくは１ｍｇ、さらに好ましくは１０ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
　以下、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
　実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はTLC(Thin Layer Chromatography,薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク（Merck)社製のシリカゲル60F254を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてUV検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲルSK-85(230～400メッシュ)、もしくは富士シリシア化学　Chromatorex NH（200 - 350メッシュ)を用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、昭光サイエンティフィック社の自動クロマトグラフィー装置（Purif-α2　もしくは　Purif-espoir2)を適宜使用した。溶出溶媒は各実施例で指定した溶媒を指定された比率で用いた。（もしくは適宜必要に応じて比率を変化させた。）尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
mg : ミリグラム，g : グラム，mL: ミリリットル，MHz : メガヘルツ。
　以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、多重線をm、ブロードをbrで示した。
　質量分析（以下、MS)は、EI(Electron
Ionization)法、ESI（Electron Spray
Ionization)法、もしくはFAB(Fast Atom Bombardment)法で行った。
　(実施例１)
2,2-ジメチル-3-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)プロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
(１ａ）2,2-ジメチル-3-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ) プロパン酸メチルエステル
　1-ピリジン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（WO2008011130)（2.42 g)、3-{[5-(4-アミノフェニル)ピリミジン-2-イル]オキシ}-2,2-ジメチルプロパン酸メチルエステル（WO2009011285）（2.83 g)、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム　ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）（4.58 g)、そしてトリエチルアミン（1.56 mL) のジメチルアセトアミド（40 mL)中の混合物を4.5時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルとトルエンで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル)で精製し、得られた粗精製物を酢酸エチル／イソプロピルエーテル（１：１）中で還流加熱した。得られた固体をイソプロピルエーテル中で激しく撹拌し、ろ取し、減圧下乾燥し、標記化合物 2.19 g (43%) を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=10.5(1H, s), 9.66(2H, s), 8.94(1H, s),
8.64(1H, dd, J=5.7 and 1.7Hz), 8.13(1H, dd, J=7.2 and 1.8Hz), 8.04(2H, d,
J=8.2Hz), 7.88(2H, d, J=8.6Hz), 7.76(1H, d, J=8.6Hz), 7.58(1H, m), 4.39(2H, s),
3.64(3H, s), 1.27(6H, s).
（１ｂ）2,2-ジメチル-3-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ) プロパン酸
　実施例（１ａ)で得た化合物（1.08 g)の１，４－ジオキサン（20 mL)溶液に、水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液（1 mol/L、3 mL)を室温で加えた。反応が終了するまで水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液を追加（3.0
mL）し、6日後、反応混合物を濃縮し、1 N 塩酸水溶液（20 mL)で酸性化し、酢酸エチルで希釈し、そして激しく撹拌し、析出した固体をろ取した。この固体を酢酸エチル（10 mL）中で還流加熱し、室温に冷却し、ろ取し、減圧下乾燥し、標記化合物 888 mg
(84%) を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=10.5(1H, s), 9.66(1H, s), 8.94(2H, s),
8.64-8.63(1H, m), 8.17-8.12(1H, m), 8.04(1H, d, J=8.2Hz), 7.88(2H, d, J=9.0Hz),
7.76(2H, d, J=9.0Hz), 7.59-7.56(1H, m), 4.35(2H, s), 1.24(6H, s).
MS(ESI) m/z:527 (M + H)+。
　（実施例２）
3-({5-[3-メトキシ-4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)-2,2-ジメチルプロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
(２ａ）N-[2-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
　実施例(１ａ）と同様の方法で、1-ピリジン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（386 mg)、2-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン（374 mg）から、標記化合物 540 mg (74%) を橙色アモルファスとして得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=9.13(1H, s), 8.59(1H, brs),
8.53(1H, d, J=7.8Hz), 8.51-8.50(1H, m), 8.08(1H, d, J=8.2Hz), 7.92(1H, dt,
J=11.1 and 3.9Hz), 7.50(1H, d, J=7.8Hz), 7.37-7.35(1H, m), 7.33(1H, s),
3.98(3H, s), 1.36(9H, s).
（２ｂ）3-({5-[3-メトキシ-4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)-2,2-ジメチルプロパン酸メチルエステル
　実施例(２ａ)で得た化合物（405 mg)、3-[(5-ブロモピリミジン-2-イル)オキシ]-2,2-ジメチルプロパン酸メチルエステル（WO2009011285）（240 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（48 mg)、そして炭酸カリウム（229 mg)のジメチルアセトアミド／水（20:1, 10 mL)の懸濁液を80 ℃で5時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル)で精製し、標記化合物 457 mg（97%)を無色アモルファスとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=9.17(1H, s), 8.71(2H, s),
8.62(1H, d, J=8.2Hz), 8.53-8.50(2H, m), 8.09(1H, d, J=8.3Hz), 7.95-7.91(1H, m),
7.38-7.35(1H, m), 7.16(1H, dd, J=8.2 and 2.0Hz), 7.03(1H, d, J=1.9Hz), 4.46(2H,
s), 4.02(3H, s), 3.72(3H, s), 1.38(6H, s).
(２ｃ)3-({5-[3-メトキシ-4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)-2,2-ジメチルプロパン酸
　実施例（２ｂ)で得た化合物（455 mg)のテトラヒドロフラン／メタノール（1:1, 4 mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（1 mol/L、2 mL)を室温で加えた。24時間後、反応混合物を濃縮し、1 N 塩酸水溶液（3 mL)で酸性化した。析出した固体を集め、水中で激しく撹拌し、そしてその後、イソプロピルエーテル中で激しく撹拌し、ろ取した。得られた固体をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル)で精製した。更にこの固体を酢酸エチル中で激しく撹拌し、そしてその後、ジクロロメタン中で激しく撹拌し、ろ取し、減圧下乾燥し、標記化合物158 mg (37%) を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.4(1H, s), 9.80(1H, s), 9.64(1H, s),
8.99(2H, s), 8.63-8.62(1H, m), 8.14(1H, dt, J=10.8 and 3.9Hz), 8.03(1H, d,
J=8.2Hz), 7.87(1H, d, J=8.2Hz), 7.58-7.55(1H, m), 7.45(1H, d, J=2.0Hz),
7.34(1H, dd, J=8.2 and 2.0Hz), 4.37(2H, s), 3.96(3H, s), 1.25(6H, s).
MS(FAB) m/z:557 (M + H)+,579 (M + Na)+。
　（実施例３）
3-({5-[3-ヒドロキシ4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)-2,2-ジメチルプロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　実施例(２ｃ)で得た化合物（54 mg）のジクロロメタン（1 mL）の懸濁液に三臭化ホウ素（1 mol/L, ジクロロメタン溶液、0.6 mL）を0℃で加えた。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷やし、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をメタノール中で激しく撹拌し、ろ取し、そして減圧乾燥し、標記化合物（11 mg, 21%）をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.4(1H, s), 9.97(1H, s), 9.87(1H, s),
9.65(1H, s), 8.87(2H, s), 8.63(1H, d, J=3.1Hz), 8.14(1H, dt, J=11.1 and 3.9Hz),
8.04(1H, d, J=8.2Hz), 7.74(1H, d, J=7.8Hz), 7.58-7.56(1H, m), 7.22-7.19(2H, m),
4.36(2H, s), 1.25(6H, s).
MS(FAB) m/z:543 (M + H)+,565 (M + Na)+。
　（実施例４）
2,2-ジメチル-3-({5-[2-メチル-4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ) プロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
(４ａ)N-[3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
　実施例(１ａ）と同様の方法で、1-ピリジン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（129 mg)、3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン（116 mg）から、標記化合物 203 mg (86%) をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=9.13(1H, s), 8.49(1H, d,
J=5.9Hz), 8.07(1H, d, J=8.2Hz), 7.92(1H, dt, J=11.1 and 3.9Hz), 7.78(1H, d,
J=8.2Hz), 7.69(1H, brs), 7.46(1H, d, J=2.0Hz), 7.42(1H, dd, J=8.0 and 2.2Hz),
7.37-7.34(1H, m), 2.56(3H, s).
（４ｂ）2,2-ジメチル-3-({5-[2-メチル-4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ) プロパン酸メチルエステル
　実施例（２ｂ）と同様の方法で、実施例(４ａ)で得た化合物(555 mg）と3-[(5-ブロモピリミジン-2-イル)オキシ]-2,2-ジメチルプロパン酸メチルエステル（WO2009011285）（339 mg)から、標記化合物 262 mg（40%）を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=9.18(1H, s), 8.49(2H, s),
8.08(1H, d, J=8.2Hz), 7.96-7.91(1H, m), 7.82(1H, brs), 7.63(1H, d, J=2.3Hz),
7.53(1H, dd, J=8.2 and 2.3Hz), 7.38-7.36(1H, m), 7.20(1H, d, J=8.2Hz), 4.45(2H,
s), 3.73(3H, s), 2.31(3H, s), 1.38(6H, s).
（４ｃ）2,2-ジメチル-3-({5-[2-メチル-4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ) プロパン酸
　実施例（４ｂ)で得た化合物（260 mg)のテトラヒドロフラン／メタノール（1:1, 4 mL)溶液に、水酸化リチウム水溶液（1 mol/L、1.4 mL)を室温で加えた。23時間後、反応混合物を濃縮し、1 N 塩酸水溶液（1.6 mL)で酸性化した。析出した固体を集め、水中で激しく撹拌し、ろ取した。得られた固体をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル)で精製した。この固体を減圧下乾燥し、標記化合物171 mg (67%) を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.5(1H, s), 10.4(1H, s), 9.68(1H, s),
9.01(2H, s), 8.63(1H, d, J=4.3Hz), 8.15(1H, t, J=7.8Hz), 8.04(1H, d, J=8.2Hz),
7.85-7.79(2H, m), 7.65(1H, d, J=8.2Hz), 7.59-7.56(1H, m), 4.36(2H, s), 3.34(3H,
s), 1.25(6H, s).
MS(FAB) m/z:541 (M + H)+,563 (M + Na)+。
　（実施例５）
3-({5-[3-フルオロ-4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)-2,2-ジメチルプロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
(５ａ)　 N-[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
　1-ピリジン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（143 mg)のジクロロメタン(2 mL）溶液に触媒量のＤＭＦ（数滴）とオキサリルクロリド（50 μL）を室温で２度加えた。１時間後に混合物を濃縮した。
　2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン（119 mg）のジクロロメタン(2 mL）溶液にトリエチルアミン(0.14 mL)と上記の混合物のジクロロメタン（1 mL）溶液を窒素雰囲気下0℃で加えた。反応混合物を室温に温め、17時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィーで精製（ヘキサン／酢酸エチル　98:2→70:30, 2回繰り返す）し、標記化合物 140 mg (59%)を無色固体として得た。
MS(ESI) m/z:477(M + H)+.
（５ｂ）3-({5-[3-フルオロ-4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)-2,2-ジメチルプロパン酸メチルエステル
　実施例（２ｂ）と同様の方法で、実施例(５ａ)で得た化合物(500 mg）と3-[(5-ブロモピリミジン-2-イル)オキシ]-2,2-ジメチルプロパン酸メチルエステル（WO2009011285）（303 mg)から、標記化合物 517 mg（88%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.21(1H, d, J=1.1Hz), 8.70(2H, s),
8.60(1H, t, J=8.4Hz), 8.52-8.50(1H, m), 8.10-8.08(2H, m), 7.94(1H, dt, J=11.1
and 3.9Hz), 7.40-7.31(3H, m), 4.46(2H, s), 4.46(3H, s), 4.46(6H, s).
（５ｃ）3-({5-[3-フルオロ-4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)-2,2-ジメチルプロパン酸
　実施例（４ｃ）と同様の方法で、実施例（５ｂ）で得た化合物（515 mg）から、標記化合物 172 mg（34%）を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.5(1H, brs), 10.4(1H, s), 9.68(1H, s),
8.65(2H, s), 8.15(1H, dt, J=10.9 and 3.9Hz), 8.05(1H, d, J=8.2Hz), 7.77(1H, d,
J=1.6Hz), 7.68(1H, dd, J=8.5 and 1.8Hz), 7.58(1H, t, J=3.1Hz), 7.29(1H, d,
J=8.2Hz), 4.35(2H, s), 1.25(6H, s).
MS(FAB) m/z:545 (M + H)+,567 (M + Na)+。
　（実施例６）
3-({5-[2-フルオロ-4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)-2,2-ジメチルプロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
(６ａ)N-[3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
　実施例(５ａ)と同様の方法で、1-ピリジン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（385
mg)、3-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン（350 mg）から、標記化合物 559 mg (78%) を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=9.16(1H, s), 8.49(1H, dd,
J=5.3 and 1.4Hz), 8.07(1H, d, J=8.2Hz), 7.93(1H, dt, J=11.0 and 3.9Hz),
7.84(1H, brs), 7.73(1H, dd, J=8.0 and 6.9Hz), 7.60(1H, dd, J=11.3 and 2.0Hz),
7.38-7.35(1H, m), 7.24(1H, dd, J=7.8 and 2.0Hz), 1.36(9H, s).
（６ｂ）3-({5-[2-フルオロ-4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)-2,2-ジメチルプロパン酸メチルエステル
　実施例（２ｂ）と同様の方法で、実施例(６ａ)で得た化合物(559 mg）と3-[(5-ブロモピリミジン-2-イル)オキシ]-2,2-ジメチルプロパン酸メチルエステル（WO2009011285）（339 mg)から、標記化合物 316 mg（48%）を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=9.20(1H, d, J=1.2Hz),
8.69(2H, d, J=1.6Hz), 8.51-8.49(1H, m), 8.08(1H, d, J=8.2Hz), 7.96-7.92(2H, m),
7.79(1H, d, J=12.9Hz), 7.41-7.35(3H, m), 4.46(2H, s), 3.72(3H, s), 1.37(6H, s).
（６ｃ）3-({5-[2-フルオロ-4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)-2,2-ジメチルプロパン酸
　実施例（４ｃ）と同様の方法で、実施例（６ｂ）で得た化合物（315 mg）から、標記化合物 156 mg（51%）を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.5(1H, brs), 10.7(1H, s), 9.68(1H,
d, J=0.8Hz), 8.82(2H, d, J=1.5Hz), 8.64(1H, dd, J=5.7 and 1.8Hz), 8.15(1H, dt,
J=11.1 and 3.9Hz), 8.05(1H, d, J=8.2Hz), 7.88(1H, d, J=14.0Hz), 7.69-7.63(2H,
m), 7.60-7.57(1H, m), 4.37(2H, s), 1.25(6H, s).
MS(FAB) m/z:545 (M + H)+,567 (M + Na)+。
　（実施例７）
2,2-ジメチル-3-({5-[3-メチル-4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)プロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
(７ａ) 2,2-ジメチル-3-({5-[3-メチル-4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ) プロパン酸メチルエステル
　実施例(１ａ）と同様の方法で、1-ピリジン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（570 mg)、2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン
(WO2005074603)（480 mg）から、N-[2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド484 mg をアモルファスとして得た。
MS(ESI) m/z:473(M + H)+.
　実施例（２ｂ）と同様の方法で、N-[2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]-1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド(480
mg）と3-[(5-ブロモピリミジン-2-イル)オキシ]-2,2-ジメチルプロパン酸メチルエステル（WO2009011285）（295 mg)から、標記化合物 387 mg（68%、２工程）を淡黄色アモルファスとして得た。
MS(ESI) m/z:555(M + H)+.
（７ｂ）2,2-ジメチル-3-({5-[3-メチル-4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ) プロパン酸
　実施例（４ｃ）と同様の方法で、実施例（７ａ）で得た化合物（385 mg）から、標記化合物 247 mg（66%）を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.4(1H, brs), 10.0(1H, s), 9.61(1H,
s), 8.95(2H, s), 8.63(1H, d, J=7.4Hz), 8.16-8.12(1H, m), 8.04(1H, d, J=8.3Hz),
7.68(1H, d, J=2.0Hz), 7.61-7.56(2H, m), 7.51(1H, d, J=8.2Hz), 4.36(2H, s),
4.36(3H, s), 4.36(6H, s).
MS(FAB) m/z:541 (M + H)+,563 (M + Na)+。
　（実施例８）
2,2-ジメチル-3-({5-[6-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)ピリジン-3-イル]ピリミジン-2-イル}オキシ) プロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
(８ａ)3-{[5-(6-アミノピリジン-3-イル)ピリミジン-2-イル]オキシ}-2,2-ジメチルプロパン酸メチルエステル
　実施例（２ｂ）と同様の方法で、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-アミン(220 mg）と3-[(5-ブロモピリミジン-2-イル)オキシ]-2,2-ジメチルプロパン酸メチルエステル（WO2009011285）（289 mg)から、標記化合物 245 mg（87%）を無色アモルファスとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.63(2H, s), 8.24(1H, d,
J=2.3Hz), 7.59(1H, dd, J=8.6 and 2.4Hz), 6.62(1H, d, J=8.6Hz), 4.62(2H, brs),
4.44(2H, s), 3.71(3H, s), 1.36(6H, s).
（８ｂ）2,2-ジメチル-3-({5-[6-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)ピリジン-3-イル]ピリミジン-2-イル}オキシ) プロパン酸メチルエステル
　実施例(５ａ)と同様の方法で、実施例(８ａ)で得た化合物（240 mg）と1-ピリジン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（245
mg)から、標記化合物 214 mg（50%）を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.2(1H, s), 9.81(1H, d, J=0.8Hz),
9.02(2H, s), 8.81(1H, dd, J=2.3 and 0.8Hz), 8.64-8.62(2H, m), 8.30-8.23(1H, m),
8.13(1H, dt, J=10.9 and 3.9Hz), 8.03(1H, d, J=8.2Hz), 7.58-7.55(1H, m),
4.40(2H, s), 4.40(3H, s), 4.40(6H, s).
（８ｃ）2,2-ジメチル-3-({5-[6-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)ピリジン-3-イル]ピリミジン-2-イル}オキシ) プロパン酸
　実施例（４ｃ）と同様の方法で、実施例（８ｂ）で得た化合物（214 mg）から、標記化合物 84 mg（40%）を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.4(1H, brs), 11.2(1H, s), 9.81(1H,
d, J=1.2Hz), 9.02(2H, s), 8.82-8.80(1H, m), 8.64-8.62(1H, m), 8.29-8.23(2H, m),
8.13(1H, dt, J=11.0 and 3.9Hz), 8.03(1H, d, J=8.2Hz), 7.57(1H, dd, J=7.5 and
4.7Hz), 4.37(2H, s), 1.25(6H, s).
MS(FAB) m/z:528 (M + H)+,550 (M + Na)+。
　（実施例９）
1-[({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（９ａ)1-ピリジン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 [4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アミド
　1-ピリジン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（2.17 g)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニルアミン（1.85 g)、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム　ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）（4.13 g)、そしてトリエチルアミン（1.4 mL) のジメチルアセトアミド（20 mL)中の混合物を７日間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／酢酸エチル)で精製し、得られたオイルをメタノール中で激しく撹拌した。析出した固体をろ取し、減圧下乾燥し、標記化合物 3.00 g (78%) を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=10.5(1H, s), 9.67(1H, s),
9.67-8.64(1H, m), 8.17-8.11(1H, m), 8.04(1H, d, J=8.2Hz), 7.79(2H, d, J=8.6Hz),
7.68(2H, d, J=8.7Hz), 7.59-7.56(1H, m), 1.30(12H, s).
（９ｂ）1-[({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)メチル] シクロプロパンカルボン酸
　実施例（２ｂ）と同様の方法で、実施例（９ａ）で得た化合物（154 mg）と1-{[(5-ブロモピリミジン-2-イル)オキシ]メチル}シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（WO2009011285A1）（100 mg）から、ビアリール体170 mgを無色固体として得た。
　ビアリール体（170 mg)のテトラヒドロフラン／エタノール（1:1, 10 mL)溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（5 mol/L、0.93 mL)を室温で加えた。２日後、反応混合物を濃縮し、水（15 mL)で希釈し、2 N 塩酸水溶液（2.5 mL)で酸性化し、激しく撹拌した。析出した固体を集め、ろ取した。得られた固体を減圧下乾燥し、標記化合物 45 mg (26%、２工程) を無色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6)：δ(ppm) = 12.48 (1H,
s), 10.50 (1H, s), 9.67 (1H, s), 8.94 (2H, s), 8.16-8.12 (2H, m), 8.04 (1H, d,
J = 8.3 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.59-7.56 (1H,
m), 4.44 (2H, s), 1.23-1.22 (2H, m), 1.08-1.07 (2H, m).
MS(ESI) m/z:525 (M + H)+。
　（実施例１０）
1-[({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)メチル]シクロブタンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（１０ａ)1-{[(5-ブロモピリミジン-2-イル)オキシ]メチル}シクロブタンカルボン酸エチルエステル
　1-(ヒドロキシメチル) シクロブタンカルボン酸エチルエステル（999 mg）と5-ブロモ-2-クロロピリミジン（1.22 g)のジメチルホルムアミド（25 mL）溶液に、水素化ナトリウム（純度約55％、304 mg）を少量ずつ室温で加えた。3時間後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で３回と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、標記化合物 408 mg（21%）を無色固体として得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3)：δ(ppm) = 8.53 (2H,
s), 4.61 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.55-2.49 (2H, m), 2.18-1.99 (4H,
m), 1.25 (3H, t, J = 6.3 Hz).
MS(ESI) m/z:316 (M + H)+.
（１０ｂ）1-[({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)メチル] シクロブタンカルボン酸
　実施例（２ｂ）と同様の方法で、実施例（９ａ）で得た化合物（181 mg）と実施例（１０ａ）で得た化合物（125 mg）から、ビアリール体 198 mgを無色固体として得た。
　実施例（９ｂ）の２工程めと同様の方法で、ビアリール体（198 mg）から、標記化合物 30 mg（14%、２工程）を無色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6)：δ(ppm) = 12.47 (1H,
brs), 10.49 (1H, s), 9.68 (1H, s), 8.93 (2H, s), 8.64 (1H, d, J = 6.8 Hz),
8.17-8.05 (2H, m), 7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.77 (2H, d, J = 8.8 Hz),
7.59-7.56 (1H, m), 4.60 (2H, s), 2.56-2.48 (2H, m), 2.10-1.87 (4H, m).
MS(ESI) m/z:539 (M + H)+。
　（実施例１１）
4-[({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（１１ａ）4-{[(5-ブロモピリミジン-2-イル)オキシ]メチル}テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸エチルエステル
　実施例（１０ａ）と同様の方法で、4-(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸エチルエステル（WO9924399）（396 mg）と5-ブロモ-2-クロロピリミジン（407 mg)から、標記化合物 522 mg （72%）を無色固体として得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3)：δ(ppm) = 8.52 (2H,
s), 4.41 (2H, s), 3.89-3.85 (2H, m), 3.75 (3H, s), 3.60-3.55 (2H, m), 2.20 (2H,
d, J = 13.7 Hz), 1.76-1.70 (2H, s).
MS(ESI) m/z:332 (M + H)+.
（１１ｂ）4-[({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルボン酸
　実施例（２ｂ）と同様の方法で、実施例（９ａ）で得た化合物（264 mg）と実施例（１１ａ）で得た化合物（190 mg）から、ビアリール体 334 mgを得た。
　このビアリール体を実施例（９ｂ）の２工程めと同様の方法で加水分解し、標記化合物129 mg（50%、２工程）を無色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6)：δ(ppm) = 12.71 (1H, brs),
10.49 (1H, s), 9.68 (1H, s), 8.93 (2H, s), 8.63 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.13-8.04
(2H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.77 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.58-7.55 (1H,
m), 4.43 (2H, s), 3.78-3.75 (2H, m), 3.51-3.46 (2H, m), 2.03-1.98 (2H, m),
1.67-1.63 (2H, m).
MS(ESI) m/z:569 (M + H)+。
　（実施例１２）
1-[({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)メチル]シクロペンタンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　実施例（１０ａ）と同様の方法で、エチル 1-(ヒドロキシメチル)シクロペンタンカルボン酸（589 mg）と5-ブロモ-2-クロロピリミジン（661
mg)から、エーテル体 258 mgを無色固体として得た。
　実施例（２ｂ）と同様の方法で、実施例（９ａ）で得た化合物（244 mg）とエーテル体（175 mg）から、ビアリール体 157 mgを無色固体として得た。
　実施例（４ｃ）と同様の方法で、ビアリール体（157 mg）から、標記化合物 157 mg（12%、３工程）を無色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6)：δ(ppm) = 10.49 (1H,
s), 9.67 (1H, s), 8.92 (2H, s), 8.64 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.16-8.03 (2H, m),
7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.59-7.56 (1H, m), 4.20
(2H, s), 3.37-3.33 (4H, m), 1.60-1.45 (4H, m).
MS(ESI) m/z:553 (M + H)+。
　（実施例１３）
1-[({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（１３ａ）1-{[(5-ブロモピリミジン-2-イル)オキシ]メチル}シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル
　実施例（１０ａ）と同様の方法で、1-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボン酸エチルエステル（WO2005007631）（830 mg）と5-ブロモ-2-クロロピリミジン（865
mg)から、標記化合物 347 mg （23%）を無色固体として得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3)：δ(ppm) = 8.51 (2H,
s), 4.39 (2H, s), 4.16 (2H, q, J=7.3Hz), 2.17-2.10 (2H, m), 1.61-1.47 (8H, m),
1.23 (3H, t, J = 6.8Hz).
MS(ESI) m/z:345 (M + H)+.
（１３ｂ）1-[({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)メチル]シクロヘキサンカルボン酸
　実施例（２ｂ）と同様の方法で、実施例（９ａ）で得た化合物（250 mg）と実施例（１３ａ）で得た化合物（179 mg）から、ビアリール体 198 mgを無色固体として得た。
　実施例（４ｃ）と同様の方法で、ビアリール体（198 mg）から、標記化合物 34 mg（12%、２工程）を無色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6)：δ(ppm) = 10.43 (1H,
s), 9.63 (1H, s), 8.91 (2H, s), 8.63-8.62 (1H, m), 8.13-8.04 (2H, m), 7.86 (2H,
d, J = 8.8 Hz), 7.76 (2 H, d, J = 8.8 Hz), 7.59-7.55 (1H, m), 4.22 (2H, s),
3.19-3.16 (2H, m), 1.59-1.28 (8H, m).
MS(ESI) m/z:567 (M + H)+。
　（実施例１４）
3-({5-[2-クロロ-4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)-2,2-ジメチルプロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（１４ａ）3-{[5-(4-アミノ-2-クロロフェニル)ピリミジン-2-イル]オキシ}-2,2-ジメチルプロパン酸メチル
　実施例（２ｂ）と同様の方法で、3-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン (507 mg）と3-[(5-ブロモピリミジン-2-イル)オキシ]-2,2-ジメチルプロパン酸メチルエステル（WO2009011285）（578 mg)から、標記化合物 511 mg（76%）を黄色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.59(2H, s), 7.13(1H, d,
J=8.2Hz), 6.75(1H, d, J=2.3Hz), 6.62(1H, dd, J=8.4 and 2.2Hz), 5.63(2H, s),
4.36(2H, s), 3.63(3H, s), 1.26(6H, s).
（１４ｂ)3-({5-[2-クロロ-4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)-2,2-ジメチルプロパン酸メチルエステル
　実施例(１ａ）と同様の方法で、実施例（１４ａ）で得た化合物（232
mg）と1-ピリジン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（177 mg)から、標記化合物 165 mg（42%）を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.40 (1H, brs), 10.6(1H, s), 9.68(1H,
s), 8.73(1H, s), 8.65-8.63(1H, m), 8.17-8.13(1H, m), 8.11(1H, d, J=2.0Hz), 8.05(1H,
d, J=8.2Hz), 7.80(1H, dd, J=8.4 and 2.2Hz), 7.60-7.57(1H, m), 7.55(2H, d,
J=8.2Hz), 4.40(2H, s), 3.64(3H, s), 1.28(6H, s).
（１４ｃ）3-({5-[2-クロロ-4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)-2,2-ジメチルプロパン酸
　実施例（１ｂ）と同様の方法で、実施例（１４ｂ）で得た化合物（165 mg）から、標記化合物 119 mg (74%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=10.6(1H, s), 9.68(1H, s), 8.73(2H, s),
8.65-8.63(1H, m), 8.17-8.13(1H, m), 8.11(1H, d, J=2.0Hz), 8.05(1H, d, J=8.2Hz),
7.80(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.60-7.57(1H, m), 7.55(1H, d, J=8.6Hz), 4.37(2H,
s), 1.25(6H, s).
MS(ESI) m/z:561 (M + H)+。
　（実施例１５）
1-ピリジン-2-イル-N-{4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル]フェニル}-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（１５ａ）5-ブロモ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン
　2,2,2-トリフルオロエタノール (5.87 g)の無水テトラヒドロフラン（50 mL)の溶液に水素化ナトリウム（63%, 1.78 g）を室温で加えた。３０分後に、5-ブロモ-2-クロロピリミジン（9.05
g)を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌し、４時間還流加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン)で精製し、標記化合物 11.4 g（95%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.59(2H, s), 4.79(2H, q,
J=8.2Hz).
MS(EI) m/z:256 (M)+.
（１５ｂ）1-ピリジン-2-イル-N-{4-[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリミジン-5-イル]フェニル}-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド

　実施例（２ｂ）と同様の方法で、実施例（１５ａ）で得た化合物（175 mg）と実施例（９ａ）で得た化合物（312 mg）から、標記化合物 316 mg （91%）を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=10.5(1H, s), 9.67(1H, s), 9.04(2H, s),
8.64(1H, d, J=4.7Hz), 8.15(1H, dd, J=8.8 and 6.8Hz), 8.04(2H, d, J=8.2Hz),
7.90(2H, d, J=8.6Hz), 7.80(1H, d, J=8.2Hz), 7.58(1H, dd, J=7.4 and 5.1Hz),
5.11(2H, dd, J=17.8 and 8.8Hz).
MS(ESI) m/z:509 (M + H)+; HRMS(ESI) m/z:509.1153 (calcd for C22H15F6N6O2
509.1161)。
　（実施例１６）
1-ピリジン-2-イル-N-{4-[6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル]フェニル}-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（１６ａ）5-ブロモ-2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン
　実施例（１５ａ）と同様の方法で（加熱時間を２７時間程度に長くする）、2,2,2-トリフルオロエタノール(5.85 g)と5-ブロモ-2-クロロピリジン（2.25 g)から、標記化合物 2.38 g（79%）を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.20(1H, d, J=2.0Hz),
7.73(1H, dd, J=8.9 and 2.5Hz), 6.80(1H, d, J=9.4Hz), 4.73(2H, q, J=8.6Hz).
MS(EI) m/z:255 (M)+.
（１６ｂ)1-ピリジン-2-イル-N-{4-[6-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-3-イル]フェニル}-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
　実施例（２ｂ）と同様の方法で、実施例（１６ａ）で得た化合物（211 mg）と実施例（９ａ）で得た化合物（230 mg）から、標記化合物 124 mg （49%）を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=10.5(1H, s), 9.66(1H, s), 8.64(1H, d,
J=4.0Hz), 8.54(1H, d, J=2.8Hz), 8.17-8.12(2H, m), 8.04(2H, d, J=8.2Hz),
7.87(2H, d, J=9.0Hz), 7.72(1H, d, J=8.6Hz), 7.58(1H, dd, J=7.4 and 4.7Hz),
7.09(1H, d, J=8.6Hz), 5.05(2H, q, J=9.0Hz).
MS(FAB) m/z:508 (M + H)+。
　（実施例１７）
2,2-ジメチル-3-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリジン-2-イル}オキシ)プロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　実施例(１ａ）と同様の方法で、3-{[5-(4-アミノフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}-2,2-ジメチルプロパン酸メチルエステル（WO2009011285）（129 mg）と1-ピリジン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（110 mg)から、アミド体214 mgをオフホワイト色固体として得た。
　実施例（１ｂ）と同様の方法で、アミド体（213 mg）から、標記化合物 131 mg (58%、２工程)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.4(1H, brs), 10.5(1H, s), 9.67(1H,
s), 8.64(1H, d, J=4.7Hz), 8.48(1H, d, J=2.8Hz), 8.17-8.12(1H, m), 8.05(1H, d,
J=8.2Hz), 8.03(1H, dd, J=9.0 and 2.4Hz), 7.86(2H, d, J=8.6Hz), 7.69(2H, d,
J=8.6Hz), 7.58(1H, dd, J=7.2 and 4.9Hz), 6.90(1H, d, J=8.6Hz), 4.30(2H, s),
1.23(6H, s).
MS(ESI) m/z:526 (M + H)+。
　（実施例１８）
2,2-ジメチル-3-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピラジン-2-イル}オキシ)プロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（１８ａ）3-{[5-(4-アミノフェニル)ピラジン-2-イル]オキシ}-2,2-ジメチルプロパン酸メチルエステル
　2-ブロモ-5-クロロピラジン（1.93 g)、3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパン酸メチルエステル(1.59 g)の無水テトラヒドロフラン／N,N'-ジメチルプロピレン尿素（2:1, 12 mL)の溶液に水素化ナトリウム（>55%, 567 mg）を０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、４０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル)で精製し、エーテル体 732 mgを無色オイルとして得た。
　実施例（２ｂ）と同様の方法で、上記工程で得たエーテル体（731 mg）と4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン（554 mg）から、標記化合物 658 mg （22%、２工程）を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.39(1H, d, J=1.6Hz),
8.22(1H, d, J=1.6Hz), 7.73(2H, d, J=9.0Hz), 6.78(2H, d, J=9.0Hz), 4.37(2H, s),
3.90(2H, brs), 3.71(3H, s), 1.34(6H, s).
（１８ｂ）2,2-ジメチル-3-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピラジン-2-イル}オキシ) プロパン酸メチルエステル
　実施例(１ａ）と同様の方法で、実施例（１８ａ）で得た化合物（301
mg）と1-ピリジン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（257 mg)から、標記化合物 521 mg（96%）を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=10.5(1H, s), 9.67(1H, s), 8.78(1H, s),
8.64-8.63(1H, m), 8.37(1H, d, J=1.5Hz), 8.17-8.12(1H, m), 8.05(2H, d, J=9.0Hz),
8.07-8.03(1H, m), 7.89(2H, d, J=9.0Hz), 7.59-7.56(1H, m), 4.38(2H, s), 3.64(3H,
s), 1.28(6H, s).
（１８ｃ）2,2-ジメチル-3-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピラジン-2-イル}オキシ) プロパン酸
　実施例（１ｂ）と同様の方法で、実施例（１８ｂ）で得た化合物（520mg）から、標記化合物 357 mg (71%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.5(1H, brs), 10.5(1H, s), 9.68(1H,
s), 8.79(1H, d, J=1.6Hz), 8.37-8.65(1H, m), 8.37(1H, d, J=1.2Hz), 8.17-8.13(1H,
m), 8.06(2H, d, J=8.6Hz), 8.07-8.04(1H, m), 7.89(2H, d, J=9.0Hz), 7.60-7.57(1H,
m), 4.35(2H, s), 1.25(6H, s).
MS(ESI) m/z:527 (M + H)+。
　（実施例１９）
[cis-4-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロヘキシル]酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（１９ａ）{cis-4-[(5-ブロモピリミジン-2-イル)オキシ]シクロヘキシル}酢酸メチルエステル
　(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル) 酢酸メチルエステル　（WO2009119534）（1.48 g）と5-ブロモピリミジン-2-オール（1.00
g）のトルエン（35 mL）溶液にシアノメチレントリブチルホスホラン（CMBP）（2.07 g）を室温で加えた。反応混合物を120℃で5時間加熱し、室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィーで精製し（ヘキサン／酢酸エチル）、標記化合物 1.03 g（55%）を薄黄色固体として得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3)：δ(ppm) = 8.51 (2H,
s), 5.23-5.18 (1H, m), 3.67 (3H, s), 2.28 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.09-1.89 (3H,
m), 1.69-1.43 (6H, m).
MS(ESI) m/z:330 (M + H)+.
（１９ｂ）[cis-4-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロヘキシル] 酢酸メチルエステル
　実施例（２ｂ）と同様の方法で、実施例（１９ａ）で得た化合物（230 mg）と実施例（９ａ）で得た化合物（320 mg）から、標記化合物 307 mg （76%）を無色固体として得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3)：δ(ppm) = 9.16 (1H,
s), 8.77-8.65 (3H, m), 8.38 (1H, s), 8.01-7.86 (2H, m), 7.77 (2H, d, J = 8.3
Hz), 7.46 (2H ,d, J = 6.2 Hz), 7.33-7.29 (1H, m), 5.29 (1H, brs), 3.66 (3H, s),
2.24-2.04 (4H, m), 1.92-1.89 (1H, m), 1.68-1.49 (6H, m).
MS(ESI) m/z:581 (M + H)+.
（１９ｃ）[cis-4-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロヘキシル] 酢酸
　実施例（１ｂ）と同様の方法で、実施例（１９ｂ）で得た化合物（305 mg）から、標記化合物 204 mg (67%)を白色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6)：δ(ppm) = 12.05 (1H,
s), 10.48 (1H, s), 9.66 (1H, s), 8.91 (2H, s), 8.64 (1H, d, J = 4.2 Hz),
8.14-8.03 (2H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz),
7.59-7.56 (1H, m), 5.22 (1H, s), 2.19 (2H, d, J = 6.6 Hz), 1.99-1.83 (3H, m),
1.70-1.58 (4H, m), 1.43-1.37 (2H, m).
MS(ESI) m/z:567 (M + H)+。
　（実施例２０）
[trans-4-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロヘキシル] 酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（２０ａ）{trans-4-[(5-ブロモピリミジン-2-イル)オキシ]シクロヘキシル}酢酸メチルエステル
　実施例（１９ａ）と同様の方法で、(cis-4-ヒドロキシシクロヘキシル) 酢酸メチルエステル　（WO2009119534）（1.48 g）と5-ブロモピリミジン-2-オール（1.00 g）から、標記化合物 0.62 g（33%）を無色固体として得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3)：δ(ppm) = 8.50 (2H,
s), 4.87-4.84 (1H, m), 3.68 (3H, s), 2.25-2.16 (3H, m), 1.99-1.82 (4H, m),
1.58-1.42 (2H, m), 1.18 (2H, q, J = 4.7 Hz).
MS(ESI) m/z:330 (M + H)+.
（２０ｂ）[trans-4-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロヘキシル] 酢酸メチルエステル
　実施例（２ｂ）と同様の方法で、実施例（２０ａ）で得た化合物（313 mg）と実施例（９ａ）で得た化合物（482 mg）から、標記化合物 446 mg （81%）を薄茶色固体として得た。
1H NMR (500MHz, CDCl3)：δ(ppm) = 9.18 (1H,
s), 8.69 (2H, s), 8.50 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.95-7.91
(2H, m), 7.80 (1H, brs), 7.74 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.53 (2 H, d, J = 7.2 Hz),
4.98 (1H, m), 3.69 (3H, s), 2.27-2.22 (4H, m), 1.91-1.86(3H, m), 1.66 (2H, d, J
= 7.3 Hz), 1.26-1.20 (2H, m).
MS(ESI) m/z:581 (M + H)+.
（２０ｃ）[trans-4-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロヘキシル] 酢酸
　実施例（１ｂ）と同様の方法で、実施例（２０ｂ）で得た化合物（446 mg）から、標記化合物 400 mg (92%)を白色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6)：δ(ppm) = 10.48 (1H,
s), 9.65 (1H, s), 8.92 (2H, s), 8.63 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.3
Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.74 (2 H, d, J = 8.8
Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.3 Hz), 4.95-4.89 (1H, m), 2.17-2.12 (3H, m), 1.83-1.72
(2H, m), 1.50-1.23 (6H, m).
MS(ESI) m/z:567 (M + H)+.。
（実施例２１）[cis-4-({5-[2-メチル-4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロヘキシル]酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（２１ａ）(cis-4-{[5-(4-アミノ-2-メチルフェニル)ピリミジン-2-イル]オキシ}シクロヘキシル)酢酸メチルエステル
　実施例（２ｂ）と同様の方法で、実施例(１９ａ)で得た化合物（658 mg)、3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン（466 mg)から、標記化合物 501 mg（71%)を褐色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.44(2H, s), 6.99(1H, d,
J=8.2Hz), 6.65-6.60(2H, m), 5.30-5.28(1H, m), 3.68(3H, s), 2.29(2H, d,
J=7.4Hz), 2.22(3H, s), 2.14-2.10(2H, m), 1.98-1.92(1H, m), 1.73-1.53(6H, m).
（２１ｂ）[cis-4-({5-[2-メチル-4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロヘキシル]酢酸
実施例(１ａ）と同様の方法で、実施例（２１ａ）で得られた化合物（107 mg）と1-ピリジン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（WO2008011130)（77 mg)から、アミド体 158 mgをオフホワイト色固体として得た。
実施例（１ｂ）と同様の方法で、アミド体（158 mg）から、標記化合物 129 mg (75%、２工程)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 10.4(1H, s), 9.67(1H,
s), 8.65-8.63(1H, m), 8.62(2H, s), 8.16-8.12(1H, m), 8.04(1H, d, J=8.2Hz),
7.76(1H, d, J=2.3Hz), 7.68(1H, dd, J=8.6 and 2.0Hz), 7.59-7.56(1H, m), 7.29(1H,
d, J=8.3Hz), 5.23-5.22(1H, m), 2.29(3H, s), 2.19(2H, d, J=7.4Hz), 1.99-1.94(2H,
m), 1.87-1.81(1H, m), 1.72-1.64(2H, m), 1.62-1.57(2H, m), 1.44-1.34(2H, m)
MS(ESI) m/z:581 (M + H)+.
（実施例２２）[cis-4-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリジン-2-イル}オキシ)シクロヘキシル]酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（２２ａ）{cis-4-[(5-ブロモピリジン-2-イル)オキシ]シクロヘキシル}酢酸メチルエステル
　実施例（１９ａ）と同様の方法で、(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル) 酢酸メチルエステル　（WO2009119534）（2.58 g）と5-ブロモピリジン-2-オール（1.74 g）、シアノメチレントリブチルホスホラン（CMBP）（3.93 mL）から、標記化合物 2.76 g（84%）を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.16(1H, d, J=2.7Hz),
7.62(1H, dd, J=8.8 and 2.5Hz), 6.64(1H, d, J=8.6Hz), 5.20-5.18(1H, m), 3.68(3H,
s), 2.28(2H, d, J=7.5Hz), 2.02-1.96(2H, m), 1.95-1.88(1H, m), 1.67-1.54(4H, m),
1.48-1.38(2H, m).
（２２ｂ） (cis-4-{[5-(4-アミノフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}シクロヘキシル)酢酸メチルエステル
　実施例（２ｂ）と同様の方法で、実施例（２２ａ）で得た化合物（2.76 g）と4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン（1.84 g)から、表記化合物 2.37 g（83%）を淡黄色として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.30(1H, d, J=1.9Hz), 7.72(1H,
dd, J=8.4 and 2.5Hz), 7.33(2H, d, J=8.7Hz), 6.77-6.74(1H, m), 6.76(2H, d,
J=8.6Hz), 5.27-5.26(1H, m), 3.75(2H, brs), 3.69(3H, s), 2.30(2H, d, J=7.5Hz),
2.07-2.02(2H, m), 1.97-1.90(1H, m), 1.70-1.44(6H, m).
（２２ｃ）[cis-4-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリジン-2-イル}オキシ)シクロヘキシル]酢酸
　実施例(１ａ）と同様の方法で、実施例（２２ｂ）で得た化合物（340
mg）と1-ピリジン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（257 mg)から、アミド体 427 mg（74%）をオフホワイト色固体として得た。
実施例（１ｂ）と同様の方法で、アミド体（427 mg）から、標記化合物 415 mg (定量的収量、２工程)を白色固体として得た。
　（実施例２３）1-[({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリジン-2-イル}オキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　実施例(１ａ）と同様の方法で、1-({[5-(4-アミノフェニル)ピリジン-2-イル]オキシ}メチル)シクロプロピルカルボン酸メチルエステル（WO2009011285A1）（410 mg）と1-ピリジン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（338
mg)から、アミド体 724 mg（定量的収量）を白色固体として得た。
実施例（１ｂ）と同様の方法で、アミド体（724 mg）から、標記化合物 429 mg (63%、２工程)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.4(1H, brs), 10.5(1H, s), 9.66(1H,
s), 8.65-8.63(1H, m), 8.47(1H, d, J=2.8Hz), 8.17-8.12(1H, m), 8.05(1H, d,
J=7.8Hz), 8.04-8.01(1H, m), 7.85(2H, d, J=9.0Hz), 7.69(2H, d, J=8.6Hz),
7.60-7.56(1H, m), 6.92(1H, d, J=8.6Hz), 4.40(2H, s), 1.20(2H, q, J=3.9Hz),
1.04(2H, q, J=3.7Hz)
MS(ESI) m/z:524 (M + H)+.
　（実施例２４）N-[4-(6-イソブトキシピリジン-3-イル)フェニル]-1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（２４ａ）5-ブロモ-2-イソブトキシピリジン
実施例（１０ａ)と同様の方法で、5-ブロモ-2-フルオロピリジン（305 mL)と2-メチルプロパン-1-オール（0.28 mL）から標記化合物 419 mg（61%）を無色透明オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.18(1H, d, J=2.4Hz),
7.63(1H, dd, J=8.8 and 2.6Hz), 6.66(1H, d, J=9.0Hz), 4.03(2H, d, J=7.1Hz),
2.12-2.02(1H, m), 1.00(6H, d, J=6.6Hz)
（２４ｂ）N-[4-(6-イソブトキシピリジン-3-イル)フェニル]-1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド
実施例（２ｂ）と同様の方法で、実施例(２４ａ)で得た化合物（229 mg)と実施例（９ａ)で得た化合物（115 mg)から、標記化合物 153 mg（64%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=10.5(1H, s), 9.66(1H, s),
8.65-8.63(1H, m), 8.48(1H, d, J=2.3Hz), 8.17-8.12(1H, m), 8.05(1H, d, J=7.8Hz),
8.04-8.01(1H, m), 7.85(2H, d, J=8.6Hz), 7.69(2H, d, J=8.6Hz), 7.60-7.56(1H, m),
6.91(1H, d, J=8.6Hz), 4.08(2H, d, J=6.6Hz), 2.09-2.03(1H, m), 0.99(6H, d,
J=6.7Hz)
MS(ESI) m/z:482 (M + H)+.
　（実施例２５）[cis-4-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピラジン-2-イル}オキシ)シクロヘキシル]酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（２５ａ）{cis-4-[(5-ブロモピラジン-2-イル)オキシ]シクロヘキシル}酢酸メチルエステル
　実施例（１９ａ）と同様の方法で、(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル) 酢酸メチルエステル　（WO2009119534）（694 mg）と5-ブロモピラジン-2-オール（470 mg）から、標記化合物 633 mg（72%）を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.16(1H, d, J=1.6Hz),
7.99(1H, d, J=1.1Hz), 5.21-5.20(1H, m), 3.69(3H, s), 2.29(2H, d, J=7.1Hz),
2.03-1.99(2H, m), 1.96-1.90(1H, m), 1.68-1.58(4H, m), 1.48-1.38(2H, m)
（２５ｂ）(cis-4-{[5-(4-アミノフェニル)ピラジン-2-イル]オキシ}シクロヘキシル)酢酸メチルエステル
実施例（２ｂ）と同様の方法で、実施例(２５ａ)で得た化合物（633 mg)、3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン（421 mg)から、標記化合物 324 mg（49%)を薄褐色固体として得た。
C54184179a
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.39(1H, d, J=1.6Hz),
8.20(1H, d, J=1.6Hz), 7.72(2H, d, J=8.6Hz), 6.78(2H, d, J=8.6Hz), 5.27-5.25(1H,
m), 3.82(2H, brs), 3.69(3H, s), 2.31(2H, d, J=7.4Hz), 2.07-2.03(2H, m),
1.99-1.91(1H, m), 1.72-1.58(4H, m), 1.53-1.43(2H, m)
（２５ｃ）[cis-4-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピラジン-2-イル}オキシ)シクロヘキシル]酢酸
実施例(１ａ）と同様の方法で、実施例（２５ｂ）で得られた化合物（102 mg）と1-ピリジン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（77 mg)から、アミド体 92 mgを白色固体として得た。
実施例（１ｂ）と同様の方法で、アミド体（92 mg）から、標記化合物 53 mg (31%、２工程)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 10.5(1H, s), 9.67(1H,
s), 8.77(1H, d, J=1.6Hz), 8.64(1H, d, J=5.8Hz), 8.34(1H, d, J=1.6Hz),
8.17-8.12(1H, m), 8.04(2H, d, J=8.6Hz), 8.05-8.03(1H, m), 7.88(2H, d, J=9.0Hz),
7.60-7.56(1H, m), 5.25-5.24(1H, m), 2.18(2H, d, J=7.1Hz), 1.97-1.93(2H, m),
1.86-1.81(1H, m), 1.72-1.64(2H, m), 1.61-1.57(2H, m), 1.43-1.33(2H, m)
MS(ESI) m/z:567 (M + H)+.
　（実施例２６）cis-4-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロヘキサンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（２６ａ）メチル cis-4-[(5-ブロモピリミジン-2-イル)オキシ]シクロヘキサンカルボキシラート
　実施例（１９ａ）と同様の方法で、メチル trans-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート（WO2009119534）（1.00 g）と5-ブロモピリミジン-2-オール（1.08
g）から、標記化合物1.80 g（16%）を無色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) : δ (ppm) = 8.50 (2H, s),
5.15-5.11 (1H, m), 3.68 (3H, s), 2.46-2.42 (1H, m), 2.15-1.98 (4H, m),
1.80-1.69 (4H, m).
（２６ｂ）cis-4-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロヘキサンカルボン酸
実施例(２ｂ）と同様の方法で、実施例（２６ａ）で得られた化合物（183 mg）と実施例(２ａ)で得た化合物（267 mg)から、ビアリール体 282 mgを薄黄色固体として得た。
実施例（１ｂ）と同様の方法で、ビアリール体（280 mg）から、標記化合物 228 mg (72%、２工程)を薄茶色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ (ppm) = 12.15 (1H, brs), 10.49 (1H,
s), 9.66 (1H, s), 8.93 (2H, s), 8.64 (1H, d, J = 3.9 Hz), 8.14 (1H, t, J = 7.8
Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.8
Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.3 Hz), 5.20-5.17 (1H, m), 2.44-2.36 (5H, m), 1.92-1.69
(4H, m)
　（実施例２７）trans-4-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロヘキサンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　（２７ａ）　trans-4-[(5-ブロモピリミジン-2-イル)オキシ] シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
　実施例（１９ａ）と同様の方法で、cis-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル　（WO2009119534）（1.13 g）と5-ブロモピリミジン-2-オール（1.00
g）から、標記化合物 0.665 g（37%）を無色オイルとして得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.50(2H, s), 4.95-4.89(1H,
m), 3.69(3H, s), 2.40-2.34(1H, m), 2.23-2.19(2H, m), 2.12-2.07(2H, m),
1.68-1.53(4H, m)。
　　（２７ｂ）trans-4-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロヘキサンカルボン酸
　実施例（２ｂ）と同様の方法で、実施例（２７ａ）で得た化合物（279 mg）実施例（９ａ）で得た化合物（408 mg）から、とから、ビアリール体400 mg（80%）を得た。
実施例（１ｂ）と同様の方法で、ビアリール体（400 mg）から、標記化合物 361 mg (74%、２工程)を無色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ (ppm) = 12.14 (1H, brs),
10.48 (1H, s), 9.66 (1H, s), 8.93 (2H, s), 8.64 (1H, d, J = 3.9 Hz), 8.14 (1H,
t, J = 8.3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.75 (2H,
d, J = 8.8 Hz), 7.58 (1H, t, J = 6.1 Hz), 4.98-4.93 (1H, m), 2.34-2.29 (1H, m),
2.18-2.14 (2H, m), 2.02-1.98 (2H, m), 1.58-1.47 (4H, m)
　（実施例２８）[cis-3-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロペンチル]酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　（２８ａ）　cis-{3-[(5-ブロモピリミジン-2-イル)オキシ]シクロペンチル}酢酸メチルエステル
　実施例（１ａ）と同様の方法で、trans-(3-ヒドロキシシクロペンチル)酢酸メチルエステル　（WO2009119534）（899 mg）と5-ブロモピリミジン-2-オール（875 mg）から、標記化合物 812 mg（51%）を無色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.51(2H, s), 5.36-5.31(1H,
m), 3.67(3H, s), 2.49-2.33(2H, m), 2.46(2H, dd, J=7.2 and 3.0Hz), 2.00-1.88(3H,
m), 1.57-1.48(2H, m)。
　（２８ｂ）[cis-3-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロペンチル]酢酸
　実施例(１ｂ)と同様の方法で、実施例（２８ａ）で得た化合物（71 mg)と実施例（９ａ）で得た化合物（110 mg）から、とから、ビアリール体61 mg（48%）を得た。
実施例（１ｂ）と同様の方法で、ビアリール体（61 mg）から、標記化合物 58 mg (99%)を無色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ (ppm) = 12.04 (1H, brs),
10.49 (1H, s), 9.66 (1H, s), 8.92 (2H, s), 8.64 (1H, d, J = 3.9 Hz), 8.14 (1H,
t, J = 7.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.87 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.75 (2H,
d, J = 7.3 Hz), 7.58 (1H, t, J = 6.4 Hz), 5.38-5.33 (1H, m), 2.41-2.24 (3H, m),
2.03-1.95 (1H, m), 1.89-1.83 (1H, m), 1.60-1.54 (1H, m), 1.46-1.39 (1H, m),
1.33-1.29 (2H, m).
　（実施例２９）[trans-3-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロペンチル]酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（２９ａ）　trans-{3-[(5-ブロモピリミジン-2-イル)オキシ]シクロペンチル}酢酸メチルエステル
　実施例（１９ａ）と同様の方法で、cis-(3-ヒドロキシシクロペンチル)酢酸メチルエステル　（WO2009119534）（1.91 g）と5-ブロモピリミジン-2-オール（1.75 g）から、標記化合物 1.70 g（54%）を無色透明オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.63(2H, s), 7.32(2H, d,
J=8.6Hz), 6.78(2H, dd, J=6.2 and 2.0Hz), 5.48-5.43(1H, m), 3.80(2H, brs),
3.67(3H, s), 2.71-2.63(1H, m), 2.39(2H, d, J=7.1Hz), 2.26-2.15(2H, m),
2.13-2.07(1H, m), 1.97-1.88(1H, m), 1.67-1.60(1H, m), 1.35-1.25(1H, m)。
　（２９ｂ）[trans-3-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロペンチル]酢酸
　実施例(１ｂ)と同様の方法で、実施例（２９ａ）で得た化合物（85 mg)と実施例（９ａ）で得た化合物（130 mg）から、とから、ビアリール体127 mg（83%）を得た。
実施例（１ｂ）と同様の方法で、ビアリール体（127 mg）から、標記化合物 110 mg (74%、２工程)を無色固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6) : δ (ppm) = 12.08 (1H, brs),
10.49 (1H, s), 9.66 (1H, s), 8.92 (2H, s), 8.64 (1H, d, J = 3.9 Hz), 8.14 (1H,
t, J = 7.9Hz), 8.04 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.75 (2H, d,
J = 8.8 Hz), 7.58 (1H, t, J = 6.1 Hz), 5.44-5.39 (1H, m), 2.47-2.39 (1H, m),
2.32-2.30 (1H, m), 2.22-2.15 (1H, m), 2.04-1.94 (2H, m), 1.78-1.72 (1H, m),
1.63-1.57 (1H, m), 1.33-1.22 (2H, m).
　（実施例３０）[cis-4-({5-[4-({[1-フェニル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロヘキシル]酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　（３０ａ）　(cis-4-{[5-(4-アミノフェニル)ピリミジン-2-イル]オキシ}シクロヘキシル)酢酸メチルエステル
　実施例(１９ａ)で得た化合物（1.67 g)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン（1.11 g)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（295 mg)、そして炭酸カリウム（1.41 g)の1,4-ジオキサン／水（7:3,
30 mL)溶液を80 ℃で2時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（自動クロマトグラフィー装置、ジクロロメタン／酢酸エチル 100:0→85:15)で精製し、標記化合物 1.59 g（92%)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.64(2H, s), 7.32(2H, d,
J=8.6Hz), 6.79(2H, d, J=8.2Hz), 5.29(1H, brs), 3.80(2H, brs), 3.68(3H, s),
2.29(2H, d, J=7.0Hz), 2.13-2.09(2H, m), 1.97-1.91(1H, m), 1.72-1.55(6H, m)。
（３０ｂ）[cis-4-({5-[4-({[1-フェニル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロヘキシル]酢酸
実施例(１ａ）と同様の方法で、実施例（３０ａ）で得られた化合物（171 mg）と1-フェニル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（WO2008011130)（128 mg)から、アミド体 242 mgを固体として得た。
実施例（１ｂ）と同様の方法で、アミド体（242 mg）から、標記化合物 237 mg (84%、２工程)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 10.5(1H, s), 9.35(1H,
s), 8.92(2H, s), 7.91(2H, dd, J=8.6 and 1.1Hz), 7.84(2H, d, J=9.0Hz), 7.76(2H,
d, J=8.6Hz), 7.64(2H, dd, J=8.0 and 8.0Hz), 7.51(1H, dd, J=7.5 and 7.5Hz),
5.23-5.22(1H, m), 2.18(2H, d, J=7.1Hz), 1.98-1.94(2H, m), 1.86-1.81(1H, m),
1.72-1.64(2H, m), 1.61-1.57(2H, m), 1.43-1.34(2H, m)
MS(ESI) m/z:566 (M + H)+.
　（実施例３１）(cis-4-{[4'-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)ビフェニル-4-イル]オキシ}シクロヘキシル)酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　（３１ａ）　[cis-4-(4-ブロモフェノキシ)シクロヘキシル]酢酸メチルエステル
　実施例（１９ａ）と同様の方法で、(trans-4-ヒドロキシシクロヘキシル) 酢酸メチルエステル　（WO2009119534）（2.07 g）と4-ブロモフェノール（1.73
g）から、標記化合物 2.07 g（63%）を淡黄色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.36(2H, d, J=9.0Hz),
6.79(2H, d, J=9.0Hz), 4.48-4.47(1H, m), 3.68(3H, s), 2.27(2H, d, J=7.4Hz),
2.01-1.97(2H, m), 1.94-1.87(1H, m), 1.63-1.54(4H, m), 1.49-1.39(2H, m)。
　（３１ｂ）　{cis-4-[(4'-アミノビフェニル-4-イル)オキシ]シクロヘキシル}酢酸メチルエステル
　実施例(３０ａ)と同様の方法で、実施例（３１ａ）で得た化合物（2.07 g)と4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アニリン（1.39 g)から標記化合物 1.14 g（53%)を茶色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.44(2H, d, J=9.0Hz),
7.36(2H, d, J=8.6Hz), 6.94(2H, d, J=8.7Hz), 6.75(2H, d, J=8.6Hz), 4.55-4.54(1H,
m), 3.71(3H, s), 3.68(2H, brs), 2.29(2H, d, J=7.5Hz), 2.06-2.02(2H, m),
1.95-1.88(1H, m), 1.65-1.45(6H, m)。
（３１ｃ）(cis-4-{[4'-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)ビフェニル-4-イル]オキシ}シクロヘキシル)酢酸
実施例(１ａ）と同様の方法で、実施例（３１ｂ）で得られた化合物（178 mg）と1-ピリジン-2-イル-3-トリフルオロメチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸（WO2008011130)（135 mg)から、アミド体 258 mgを淡黄色固体として得た。
実施例（１ｂ）と同様の方法で、アミド体（258 mg）から、標記化合物 251 mg (79%、２工程)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 10.4(1H, s), 9.65(1H,
s), 8.64(1H, d, J=3.9Hz), 8.17-8.12(1H, m), 8.04(1H, d, J=8.2Hz), 7.81(2H, d,
J=8.9Hz), 7.63(2H, d, J=8.6Hz), 7.60(2H, d, J=9.0Hz), 7.60-7.57(1H, m),
7.03(2H, d, J=8.6Hz), 4.64-4.62(1H, m), 2.17(2H, d, J=7.1Hz), 1.92-1.88(2H, m),
1.92-1.88(1H, m), 1.65-1.60(2H, m), 1.57-1.52(2H, m), 1.42-1.32(2H, m)
MS(ESI) m/z:565 (M + H)+.
　（実施例３２）2,2-ジメチル-3-({5-[4-({[1-ピラジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)プロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　(３２ａ）　1-ピラジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル
　3-メチル-1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルエステル（364 mg)のトルエン（6 mL）溶液に2-アイオドピラジン（0.21
mL）、炭酸カリウム（508 mg）、ヨウ化銅(I)（17 mg）、そしてN,N'-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミン（25 mg）を室温で加えた。反応混合物を５時間加熱還流し、室温に冷却し、セライトでろ過し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル　90:10→75:25)で精製し、標記化合物 119 mg（23%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=9.42(1H, s), 9.11-9.08(1H,
m), 8.67(1H, d, J=3.1Hz), 8.47(1H, dd, J=2.7 and 1.5Hz), 4.39(2H, q, J=7.0Hz),
1.40(3H, t, J=7.1Hz)
　（３２ｂ）2,2-ジメチル-3-({5-[4-({[1-ピラジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)プロパン酸メチルエステル
　実施例（４ｃ）と同様の方法で、実施例(３２ａ）で得た化合物
115 mgを加水分解し、カルボン酸 91 mg（88%）を白色固体として得た。　実施例(１ａ）と同様の方法で、カルボン酸体（90 mg）と3-{[5-(4-アミノフェニル)ピリミジン-2-イル]オキシ}-2,2-ジメチルプロパン酸メチルエステル（WO2009011285）（105 mg）から、標記化合物147 mg（78%）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=9.44(1H, d, J=2.0Hz),
9.16(1H, s), 8.71(2H, s), 8.70(1H, d, J=1.9Hz), 8.49(1H, q, J=1.4Hz), 7.87 (1H,
s), 7.76(2H, d, J=8.6Hz), 7.55(2H, d, J=9.0Hz), 4.46(2H, s), 3.72(3H, s),
1.38(6H, s)
　（３２ｃ）2,2-ジメチル-3-({5-[4-({[1-ピラジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)プロパン酸
　実施例（３２ｂ）で得た化合物（145 mg）を実施例（１ｂ）と同様の方法で加水分解し、標記化合物104 mg（73%）を得た。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.5(1H, s), 10.5(1H, s), 9.66(1H, s),
9.31(1H, s), 8.94(2H, s), 8.84-8.83(1H, m), 8.75-8.72(1H, m), 7.87(2H, d,
J=8.8Hz), 7.77(2H, d, J=8.3Hz), 4.35(2H, s), 1.25(6H, s)
　（試験例１）
（１）DGAT1酵素の調製
　ＵＳ２００７／０２４９６２０号公報に記載されている方法に従って、DGAT1酵素を調整、保存した。
（２）DGAT１阻害活性試験
　以下の組成の反応液［175 mM Tris-HCl (pH 8.0)、8 mM MgCl2、1 mg/ml BSA、0.3 mM 1,2-dioleoyl-sn-glycerol（10倍濃度のEtOH溶液を10％添加）、10μM [14C]-oleoyl-CoA
(約50 mCi/mmol)、0.5% triton
X-100、試験例１（１）で得られるDGAT1酵素(10μg)、試験化合物またはビークル（DMSO/MeOH, 7:3溶液、5％添加）、総容量50μl］を室温（23℃）で30分間インキュベーションした。反応液にイソプロパノール／１－ヘプタン／水（80:20:2, v/v/v）からなる反応停止液（70μl）を加えて撹拌し、次いで、水（30μl）および１－ヘプタン（100μl）を加えて撹拌した。１－ヘプタン層（50μl）をTLCプレートにスポットして、１－ヘキサン／ジエチルエーテル／酢酸（85:15:1, v/v/v）からなる展開溶媒にて展開した。BAS2000バイオイメージアナライザ（富士フィルム）によりトリグリセライド画分の放射活性を定量して、コントロールと比較することにより試験化合物の阻害活性を以下の式により算出した。なお、未反応（0分間インキュベーション）の放射活性をバックグラウンドとした。
　阻害率　＝　100－[(試験化合物添加時の放射活性)－(バックグラウンド)]／[(コントロールの放射活性)－(バックグラウンド)]×100
　実施例１乃至２４、２６乃至３２の化合物は、試験化合物濃度1 μg／mlにおいて50％以上の阻害率を示した。
　なお、DGAT阻害活性試験は上記の方法に限定されず、例えば、ラット、マウス等の動物の小腸、脂肪組織または肝臓から調製したミクロソームをDGAT酵素として使用してもよい。また、培養細胞（3T3-L1脂肪細胞、初代培養脂肪細胞、Caco2細胞、HepG2細胞等）またはDGATを高発現させた培養細胞から調製したミクロソームをDGAT酵素として使用することもできる。さらに、多数の試験化合物を短時間で効率よく評価するためには、抽出操作を省略したフラッシュプレート（PerkinElmer）を使用することができる。
　上記の結果から、本発明の化合物は、優れたDGAT1阻害生物活性を有する。
　（試験例２）
　DGAT1酵素は中性脂肪の消化吸収に重要であり、小腸DGAT1が阻害されると中性脂肪の吸収が抑制される。中性脂肪負荷後の中性脂肪吸収抑制を指標として、DGAT1阻害作用の生物活性を評価した。１晩絶食させた雄性C57BL/6Nマウス（7-12週齡、体重17-25 g、日本チャールズリバー)をVehicle群1、Vehicle群2および各試験化合物群に割り付け、それぞれvehicle（0.5% Methylcellulose）またはvehicleに懸濁させた各試験化合物（1乃至10 mg/kg）を経口投与（5 mL/kg）した。一定時間後にリポプロテインリパーゼ阻害剤（Pluronic-F127：シグマアルドリッチ（株）、1 g/kg、重量比20%で生理食塩水に溶解）を腹腔内投与（5 mL/kg）し、直後に、Vehicle群1には蒸留水を、Vehicle群2および化合物群には20%中性脂肪含有エマルジョン (イントラリピッド20%：テルモ（株）)を経口投与（0.2 mL/マウス）した。投与後1乃至4時間の一定時間後に、尾静脈または右心室より採血を行い、速やかに血漿を分離回収した後、血漿中の中性脂肪濃度を市販のキット (トリグリセライド E テスト ワコー：和光純薬工業（株）)を用いて測定した。本法ではリポプロテインリパーゼ阻害剤の投与により血中に流入した中性脂肪の分解が抑制され、中性脂肪は血中に蓄積するが、その由来は消化管にて吸収された外因性のものと肝臓より放出された内因性のものに二分される。各試験化合物の中性脂肪吸収抑制活性は下記計算式に基づき、内因性中性脂肪の影響を除いて算出した。なお、各試験化合物が内因性中性脂肪濃度に影響しないことは別途確認されている。
　中性脂肪吸収抑制活性（％）＝100－[（各試験化合物群の中性脂肪濃度）－（Vehicle群1の中性脂肪濃度）]/[（Vehile群2の中性脂肪濃度）－（Vehicle群1の中性脂肪濃度）]×100
　実施例１、４、５、６、７、９、１１、１２、１４、１７乃至２３、２６乃至３２の化合物は、3 mg/kg以下の用量で60％以上の中性脂肪吸収抑制活性を示した。
　上記の結果から、本発明の化合物は、優れた中性脂肪吸収抑制活性を有する。
　（試験例３）
　雄性C57BL/6Nマウス (7-12週齢、体重17-25 g、日本チャールズリバー)を個体別に飼育し、高脂肪食（脂肪含有率 45 kcal%：リサーチダイエット社D12451)を1週間以上給餌して馴化させた。期間中の摂餌量に基づいて実験群に動物を均等に割り付け、一晩絶食させた後、vehicle (0.5% Methylcellulose)またはvehicleに懸濁させた試験化合物（1乃至10 mg/kg）を各群に経口投与(10
mL/kg)した。投与30分後に高脂肪食を給餌し、給餌開始後6時間での摂餌量を測定した。各試験化合物の摂食抑制活性は下記計算式に基づき算出した。
　摂食抑制活性（％）＝[（Vehicle群の摂餌量）－（各試験化合物群の摂餌量）]/[（Vehicle群の摂餌量）]×100
　実施例１７の化合物は、10 mg/kg以下の用量で25％以上の摂食抑制活性を示した。
　上記の結果から、本発明の化合物は、優れた摂食抑制作用を有する。
　なお、餌に使用する高脂肪食は上記の高脂肪食に限定されず、例えば、カロリーとして45乃至60％の中性脂肪を含有するげっ歯類用飼料を使用することができる。
　製剤例１：カプセル剤
実施例１又は２の化合物　　５０ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　１２８ｍｇ
トウモロコシデンプン　　　７０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　２ｍｇ
ーーーーーーーーーーーーーーーーー
　　　　　　　　　　　　２５０ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２５０ｍｇのゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
　製剤例２：錠剤
実施例１又は２の化合物　　５０ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　１２６ｍｇ
トウモロコシデンプン　　　２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　１ｍｇ
ーーーーーーーーーーーーーーーーー
　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、１錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
　本発明の一般式（I）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＤＧＡＴ阻害作用及び摂食抑制作用を有し、医薬として有用である。

Claims (27)

  1. 　一般式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    ［式中、
    　Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子又はカルボキシル基を示し、
    　Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示し、
    　Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子又はＣ１－Ｃ６アルキル基を示すか、又は、
    　Ｒ２及びＲ３が結合する炭素原子と一緒となって、カルボキシメチル基で１個置換されていてもよいＣ３－Ｃ６シクロアルカン又は３乃至６員環状エーテルを形成し、
    　Ｔは、窒素原子又は式－ＣＨ＝で表わされる基を示し、
    　Ｗは、窒素原子又は式－ＣＨ＝で表わされる基を示し、
    　Ｔが、式－ＣＨ＝で表わされる基を示す場合には、Ｗは、式－ＣＨ＝で表わされる基を示し、
    　Ｕは、窒素原子又は式－ＣＨ＝で表わされる基を示し、
    　Ｖは、窒素原子又は式－ＣＨ＝で表わされる基を示し、
    　Ｑは、窒素原子又は式－ＣＨ＝で表わされる基を示し、
    　ＵとＶは、同時に、窒素原子を示さず、
    　Ｚは、窒素原子、式－ＣＨ＝で表わされる基又は式－Ｃ（Ｒ４）＝で表わされる基を示し、
    　Ｒ４は、独立して、ハロゲン原子、Ｃ１－Ｃ６アルキル基、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ基、又は、ヒドロキシ基を示し、
    　ｍは、０又は１を示し、
    　ｎは、０乃至２の整数を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩。
  2. 　請求項１において、Ｒ１が、カルボキシル基であり、Ｒ２及びＲ３が、それぞれメチル基であるか、又は、Ｒ２及びＲ３が結合する炭素原子と一緒となって、シクロプロパンを形成し、ｍが、１である化合物又はその薬理上許容される塩。
  3. 　請求項１において、Ｒ１が、カルボキシル基であり、Ｒ２及びＲ３が結合する炭素原子と一緒となって、シクロヘキサンを形成し、ｍが、０である化合物又はその薬理上許容される塩。
  4. 　請求項１において、Ｒ１が、水素原子であり、Ｒ２及びＲ３が結合する炭素原子と一緒となって、カルボキシメチル基で１個置換されているシクロペンタン、又は、カルボキシメチル基で１個置換されているシクロヘキサンを形成し、ｍが、０である化合物又はその薬理上許容される塩。
  5. 　請求項１乃至４から選択されるいずれか一項において、Ｕが、窒素原子であり、Ｖが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、Ｑが窒素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
  6. 　請求項１乃至４から選択されるいずれか一項において、Ｕが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、Ｖが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、Ｑが式－ＣＨ＝で表わされる基である化合物又はその薬理上許容される塩。
  7. 　請求項１乃至４から選択されるいずれか一項において、Ｕが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、Ｖが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、Ｑが窒素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
  8. 　請求項１乃至７から選択されるいずれか一項において、Ｚが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、ｎが、０である化合物又はその薬理上許容される塩。
  9. 　請求項１乃至７から選択されるいずれか一項において、Ｚが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、ｎが、１であり、Ｒ４が、塩素原子、又は、メチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
  10. 　請求項１乃至９から選択されるいずれか一項において、Ｔが、窒素原子であり、Ｗが、式－ＣＨ＝で表わされる基である化合物又はその薬理上許容される塩。
  11. 　請求項１乃至９から選択されるいずれか一項において、Ｔが、式－ＣＨ＝で表わされる基であり、Ｗが、式－ＣＨ＝で表わされる基である化合物又はその薬理上許容される塩。
  12. 下記に記載の化合物又はその薬理上許容される塩；
    　2,2-ジメチル-3-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)プロパン酸、
    2,2-ジメチル-3-({5-[2-メチル-4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)プロパン酸、
    1-[({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)メチル]シクロプロパンカルボン酸、
    3-({5-[2-クロロ-4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)-2,2-ジメチルプロパン酸、
    2,2-ジメチル-3-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリジン-2-イル}オキシ)プロパン酸、
    [cis-4-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロヘキシル]酢酸、
    [cis-4-({5-[2-メチル-4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロヘキシル]酢酸、
    [cis-4-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロヘキシル]酢酸、
    cis-4-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロヘキサンカルボン酸、
    trans-4-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロヘキサンカルボン酸、
    [cis-3-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロペンチル]酢酸、
    [trans-3-({5-[4-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロペンチル]酢酸、
    [cis-4-({5-[4-({[1-フェニル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)シクロヘキシル]酢酸、
    (cis-4-{[4’-({[1-ピリジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)ビフェニル-4-イル]オキシ}シクロヘキシル)酢酸、
    2,2-ジメチル-3-({5-[4-({[1-ピラジン-2-イル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}アミノ)フェニル]ピリミジン-2-イル}オキシ)プロパン酸
  13. 　請求項１乃至１２から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するアシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤。
  14. 　請求項１乃至１２から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する摂食抑制剤及び／又は食欲抑制剤。
  15. 　請求項１乃至１２から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  16. 　医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害作用を有する請求項１５に記載の医薬組成物。
  17. 　医薬組成物が、摂食抑制作用及び／又は食欲抑制作用を有する請求項１５に記載の医薬組成物。
  18. 　医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼを阻害させ、トリグリセライドの合成を阻害し、トリグリセライドの吸収が抑制されることにより、症状の治療、改善、軽減及び／又は予防がなされる疾病の治療及び／又は予防のための請求項１５に記載の医薬組成物。
  19. 　医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼを阻害させ、トリグリセライドの合成が阻害されることにより、症状の治療、改善、軽減及び／又は予防がなされる疾病の治療及び／又は予防のための請求項１５に記載の医薬組成物。
  20. 　医薬組成物が、肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患又は過食症の治療及び／又は予防のための請求項１５に記載の医薬組成物。
  21. 　医薬組成物が、肥満又は肥満症の治療及び／又は予防のための請求項１５に記載の医薬組成物。
  22. 　医薬組成物が、糖尿病の治療及び／又は予防のための請求項１５に記載の医薬組成物。
  23. 　医薬組成物を製造するための、請求項１乃至１２から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
  24. 　医薬組成物が肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患又は過食症の治療及び／又は予防のための医薬組成物である請求項２３に記載の使用。
  25. 　請求項１乃至１２から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び／又は予防方法。
  26. 　疾病が肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患又は過食症である請求項２５に記載の方法。
  27. 　温血動物がヒトである請求項２５又は２６に記載の方法。
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