WO2011024932A1 - 新規テトラヒドロイソキノリン化合物 - Google Patents

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芳一 宇都
博史 唐澤
巨澄 高石
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第一三共株式会社
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Definitions

  • the present invention relates to a compound having a specific chemical structure having an excellent acyl coenzyme A: diacylglycerol acyltransferase (hereinafter also referred to as DGAT) inhibitory action and an excellent antifeedant action, or a pharmacologically Relates to acceptable salts.
  • DGAT diacylglycerol acyltransferase
  • triglyceride triacylglycerol or triglyceride, hereinafter also referred to as TG
  • TG triglyceride
  • Non-patent Document 2 Non-patent Document 2
  • fatty acids and TNF- ⁇ factors such as fatty acids and TNF- ⁇ , which cause insulin resistance in skeletal muscle, liver and adipose tissue, and promotes synthesis of neutral fat in the liver.
  • TNF- ⁇ factors such as fatty acids and TNF- ⁇
  • hyperlipidemia increases peripheral vascular resistance through hyperresorption of Na ions in the kidney and activation of sympathetic nerves, causing hypertension.
  • Hyperlipidemia, diabetes, and hypertension caused by obesity are thought to cause vascular disorders such as cerebrovascular disorders and coronary artery diseases based on arteriosclerosis, resulting in serious life-threatening medical conditions. Yes.
  • Non-patent Document 3 a lipid absorption inhibitor of orlistat, which is a pancreatic lipase inhibitor, is prescribed.
  • orlistat a pancreatic lipase inhibitor
  • TG ingested by the meal is broken down into free fatty acids and monoacylglycerol by the action of bile acids and pancreatic lipase in the lumen of the small intestine.
  • Micelles composed of free fatty acid, monoacylglycerol and bile acid are absorbed into small intestinal epithelial cells, and in the endoplasmic reticulum by the action of acylcoenzyme A synthase (hereinafter referred to as ACS), acylcoenzyme A: monoacylglycerol acyltransferase and DGAT.
  • ACS acylcoenzyme A synthase
  • TG in combination with phospholipids, cholesterol and apolipoprotein, is secreted into the gastrointestinal lymphatic vessels as kilomicrons. Furthermore, TG is secreted into the blood via the lymph main duct and transported to the periphery for use.
  • TG in adipose tissue, TG is synthesized from glycerol 3-phosphate and free fatty acid by the action of ACS, glycerol 3-phosphate acyltransferase, lysophosphatidic acid acyltransferase, and DGAT (Non-patent Document 6).
  • ACS glycerol 3-phosphate acyltransferase
  • DGAT Non-patent Document 6
  • DGAT is an enzyme that is present in the endoplasmic reticulum in the cell and catalyzes the most important final step reaction in the TG synthesis pathway, that is, the reaction of transferring the acyl group of acylcoenzyme A to the 3-position of 1,2-diacylglycerol.
  • Non-Patent Documents 7 to 9 It is reported that DGAT has two types of isozymes DGAT1 (Non-patent Document 10) and DGAT2 (Non-patent Document 11).
  • DGAT1 is highly expressed in the small intestine and adipose tissue
  • DGAT2 is highly expressed in the liver and adipose tissue
  • DGAT1 is mainly used for fat absorption from the small intestine and fat accumulation in the adipose tissue
  • DGAT2 is used for TG synthesis or VLDL in the liver. (Very low density lipoproteins) secretion and fat accumulation in adipose tissue.
  • DGAT is a key enzyme for TG synthesis in gastrointestinal epithelial cells and adipose tissue, and a drug that inhibits DGAT suppresses fat absorption in the gastrointestinal tract and fat accumulation in adipose tissue by suppressing TG synthesis, and obesity , Obesity, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, diabetes, non-alcoholic steatohepatitis, or obesity-induced hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism It is expected to be useful as a therapeutic or prophylactic agent for abnormal diseases, insulin resistance syndrome, diabetes, nonalcoholic steatohepatitis, hypertension, arteriosclerosis, cerebrovascular disorder, coronary artery disease, etc. 13 to 17).
  • An appetite suppressant directly or indirectly regulates the appetite control system, but its mechanism of action is roughly divided into central and peripheral.
  • An appetite suppressant acting centrally acts on the hypothalamic nervous system where the feeding center and satiety center exist and the monoamine nervous system in the brain that regulates the nervous system, thereby directly suppressing appetite.
  • an appetite suppressant that acts on the periphery acts on a mechanism that senses and transmits the intake of nutrients and the accumulation of surplus energy, and indirectly suppresses appetite.
  • Non-patent Document 18 gastrointestinal hormones secreted in close association with the digestion and absorption of food (Non-patent Document 18) and from adipocytes depending on the amount of energy accumulation (fat mass)
  • Non-patent Document 19 secreted leptin or the like transmits a signal that regulates appetite from the periphery to the center in a hormonal or neurological manner.
  • Patent Document 1 discloses a compound in which two substituted phenyl groups have a urea bond and an amide bond or a urea bond and an ester bond in the tetrahydroisoquinoline ring and their DGAT inhibition. Use as an agent is described.
  • Patent Document 2 describes use of the same compound as an antifeedant agent.
  • these publications are only examples of compounds in which a substituted phenyl group is substituted on the nitrogen atom of the tetrahydroisoquinoline ring via an amide bond or an ester bond.
  • a 4-carboxymethyl-cyclohexyl group is substituted on the nitrogen atom of the tetrahydroisoquinoline ring via an ester bond.
  • this compound is obesity, obesity, hyperlipidemia, hypertriglycerideemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral Neuropathy, including diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes, nonalcoholic steatohepatitis, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis, atherosclerosis, diabetic Hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism resulting from obesity or as an active ingredient of a medicament for the prevention and / or treatment of a disease selected from the group consisting of arteriosclerosis, ischemic heart disease and bulimia Abnormal diseases, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (including diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataracts, Gynecologic diabetes, nonalcoholic steatohepatitis, polycystic ova
  • the present compound was found to be excellent in terms of high safety, long-lasting effects, low central migration, high enzyme selectivity, and difficulty in inducing anemia.
  • the present invention has been completed based on the above findings.
  • the present invention relates to (1) trans-6- [3- (2,4-difluoro-phenyl) -ureido] -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid 4-carboxymethyl-cyclohexyl ester, trans-6- [3- (2-Chloro-phenyl) -ureido] -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid 4-carboxymethyl-cyclohexyl ester, trans-6- [3- (2,3-difluoro-phenyl) -ureido] -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid 4-carboxymethyl-cyclohexyl ester, trans-6- [3- (2,5-difluoro-phenyl) -ureido] -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid 4-carboxymethyl-
  • the present invention also relates to (2) an acyl coenzyme A: diacylglycerol acyltransferase inhibitor containing the compound described in (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound described in (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition inhibits acyl coenzyme A: diacylglycerol acyltransferase, inhibits the synthesis of triglyceride, and suppresses the absorption of triglyceride, thereby treating, improving, reducing and / or preventing symptoms.
  • the pharmaceutical composition inhibits acyl coenzyme A: diacylglycerol acyltransferase and inhibits the synthesis of triglyceride, thereby treating and / or treating diseases in which symptoms are treated, ameliorated, reduced and / or prevented.
  • the pharmaceutical composition is obesity, obesity, hyperlipidemia, hypertriglyceridosis, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy, diabetic Nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes, nonalcoholic steatohepatitis, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis, atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis, false The pharmaceutical composition according to (4) for the treatment and / or prevention of blood heart disease or bulimia.
  • the pharmaceutical composition is obesity-induced hyperlipidemia, hypertriglycerideemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy, diabetic Nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes, nonalcoholic steatohepatitis, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis, atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis, hypertension
  • composition according to (4) wherein the pharmaceutical composition is for the treatment and / or prevention of hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, diabetes, arteriosclerosis or hypertension caused by obesity.
  • the pharmaceutical composition is obesity, obesity, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy, diabetic Nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes, nonalcoholic steatohepatitis, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis, atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis, false
  • Hyperlipidemia hypertriglycerideemia, lipid metabolism disorder, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy, diabetic kidney) , Including diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes, nonalcoholic steatohepatitis, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis, atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis, hypertension
  • composition for the treatment and / or prevention of hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, diabetes, arteriosclerosis or hypertension caused by obesity.
  • Diseases are obesity, obesity, hyperlipidemia, hypertriglycerideemia, lipid metabolism disorders, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy , Including diabetic retinopathy, diabetic macrovascular disease), cataract, gestational diabetes, nonalcoholic steatohepatitis, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis, atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis, ischemic heart The method according to (28), which is a disease or bulimia.
  • a compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may also contain an unnatural proportion of atomic isotopes at one or more of the atoms constituting such a compound.
  • atomic isotopes include deuterium ( 2 H), tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I), carbon-14 ( 14 C), and the like.
  • the compound may also be radiolabeled with a radioisotope such as, for example, tritium ( 3 H), iodine-125 ( 125 I) or carbon-14 ( 14 C). Radiolabeled compounds are useful as therapeutic or prophylactic agents, research reagents such as assay reagents, and diagnostic agents such as in vivo diagnostic imaging agents. All isotope variants of the compounds of the present invention, whether radioactive or not, are intended to be included within the scope of the present invention.
  • the pharmacologically acceptable salt refers to a salt that has no significant toxicity and can be used as a medicine. Since the compound of the present invention has an acidic group such as a carboxyl group, it can be converted into a salt by reacting with a base.
  • Examples of the salt based on an acidic group include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, metal salts such as aluminum salt and iron salt; ammonium Inorganic salts such as salt, t-octylamine salt, dibenzylamine salt, morpholine salt, glucosamine salt, phenylglycine alkyl ester salt, ethylenediamine salt, N-methylglucamine salt, guanidine salt, diethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexyl Organics such as amine salts, N, N′-dibenzylethylenediamine salts, chloroprocaine salts, procaine salts, diethanolamine salts, N-benzylphenethylamine salts, piperazine salts, tetramethylammonium salts, tris (hydroxymethyl) aminomethane salts Amine salts and the like; and include
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may be hydrated by taking in water molecules by leaving it in the air or by recrystallization. Japanese salts are also included in the salts of the present invention.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may absorb a certain other solvent and become a solvate, and such a solvate is also encompassed in the salt of the present invention.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent DGAT inhibitory action and feeding inhibitory action, and the following diseases in warm-blooded animals (preferably mammals, including humans): Obesity, obesity, hyperlipidemia, hypertriglycerideemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy From, cataract, gestational diabetes, nonalcoholic steatohepatitis, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis, atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis, ischemic heart disease and bulimia Hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism disorder, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (disease selected from the group consisting of Urinary peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes, nonalcoholic steatohepatit
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered in various forms.
  • the administration form include oral administration by tablets, capsules, granules, emulsions, pills, powders, syrups (solutions), etc., or injections (intravenous, intramuscular, subcutaneous or intraperitoneal administration), Examples include parenteral administration such as instillation and suppository (rectal administration).
  • these various preparations are usually used in the pharmaceutical preparation technical field such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, flavoring agents, solubilizers, suspension agents, coating agents, etc. It can be formulated with the resulting adjuvant.
  • excipients such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid; water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose Solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc .; dried starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid Disintegrators such as esters, sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearate, starch, lactose; disintegrators such as sucrose, stearin, cocoa butter, hydrogenated oil; quaternary ammonium salts, sodium lauryl sulfate Moisturizers such as glycerin and starch; Adsorbents such as starch
  • the tablet which gave the normal coating for example, a sugar-coated tablet, a gelatin-encapsulated tablet, an enteric-coated tablet, a film-coated tablet, a double tablet, and a multilayer tablet.
  • excipients such as glucose, lactose, cocoa butter, starch, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc; binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, ethanol; laminaran, Disintegrants such as agar can be used.
  • a carrier conventionally known in this field can be widely used as a carrier, and examples thereof include polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohol, esters of higher alcohol, gelatin, semi-synthetic glyceride and the like.
  • solutions, emulsions or suspensions When used as an injection, it can be used as a solution, emulsion or suspension. These solutions, emulsions or suspensions are preferably sterilized and isotonic with blood.
  • the solvent used in the production of these solutions, emulsions or suspensions is not particularly limited as long as it can be used as a medical diluent.
  • water, ethanol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isoforms are used. Examples include stearyl alcohol and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters.
  • a sufficient amount of sodium chloride, glucose or glycerin to prepare an isotonic solution may be included in the preparation, and a normal solubilizing agent, buffering agent, soothing agent, etc. may be included. You may go out.
  • the above-mentioned preparation may contain a coloring agent, a preservative, a fragrance, a flavoring agent, a sweetening agent, and the like as required, and may further contain other medicines.
  • the amount of the active ingredient compound contained in the preparation is not particularly limited and is appropriately selected within a wide range, but is usually 0.5 to 70% by weight, preferably 1 to 30% by weight, based on the total composition.
  • the amount used varies depending on the symptoms, age, etc. of the patient (warm-blooded animal, particularly human), but in the case of oral administration, the upper limit is 2000 mg (preferably 100 mg) per day, and the lower limit is 0.1 mg ( Preferably 1 mg, more preferably 10 mg) is administered to adults 1 to 6 times per day depending on the symptoms.
  • the solvent specified in each example was used at the specified ratio. (Or, the ratio was changed as necessary.)
  • the abbreviations used in the examples have the following significance. mg: milligram, g: gram, mL: milliliter, MHz: megahertz.
  • 1 H NMR nuclear magnetic resonance
  • MS Mass spectrometry
  • Example (1f) trans-6- [3- (2,4-Difluoro-phenyl) -ureido] -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid 4-carboxymethyl-cyclohexyl ester
  • methyl ester (187 mg, 42%) was obtained from the compound (308 mg) obtained in Example (1f) and 2,6-difluoro-aniline (115 mg). This methyl ester (187 mg) was hydrolyzed to obtain 166 mg (92%) of the title compound as a pale yellow solid.
  • Example (1g) In the same manner as in Example (1g), from the compound (293 mg) obtained in Example (1f) and 2-fluoro-5-methyl-phenylisocyanate (0.13 mL), methyl ester (363 mg, 86%) Got. This methyl ester (363 mg) was hydrolyzed to obtain 338 mg (96%) of the title compound as an off-white solid.
  • Example (1g) In the same manner as in Example (1g), from the compound (265 mg) obtained in Example (1f) and 4-fluoro-2-trifluoromethyl-phenyl isocyanate (368 mg), methyl ester (368 mg, 88 %). This methyl ester (368 mg) was hydrolyzed to obtain 330 mg (92%) of the title compound as a yellow solid.
  • Example (1g) In the same manner as in Example (1g), from the compound (284 mg) obtained in Example (1f) and 4-methoxy-2-methylphenyl-isocyanate (337 mg), methyl ester (337 mg, 81%) Got. This methyl ester (337 mg) was hydrolyzed to obtain 314 mg (96%) of the title compound as a white solid.
  • Example (1g) In the same manner as in Example (1g), from the compound (246 mg) obtained in Example (1f) and 2-chloro-4-methyl-phenylisocyanate (143 mg), methyl ester (343 mg, 94%) Got. This methyl ester (343 mg) was hydrolyzed to obtain 296 mg (89%) of the title compound as a white solid.
  • Example (1g) In the same manner as in Example (1g), from the compound (322 mg) obtained in Example (1f) and 2-fluoro-3-trifluoromethyl-phenyl isocyanate (0.16 mL), methyl ester (448 mg, 87 %). This methyl ester (448 mg) was hydrolyzed to obtain 397 mg (91%) of the title compound as a pale yellow solid.
  • Example (1g) In the same manner as in Example (1g), from the compound (305 mg) obtained in Example (1f) and 2-fluoro-5-trifluoromethyl-phenyl isocyanate (0.15 mL), methyl ester (426 mg, 88 %). This methyl ester (426 mg) was hydrolyzed to obtain 381 mg (92%) of the title compound as a pale yellow solid.
  • Example (1g) In the same manner as in Example (1g), from the compound (218 mg) obtained in Example (1f) and 2-fluoro-6-trifluoromethyl-phenyl isocyanate (0.11 mL), methyl ester (301 mg, 87 %). This methyl ester (301 mg) was hydrolyzed to obtain 265 mg (90%) of the title compound as a pale yellow solid.
  • Example (1g) In the same manner as in Example (1g), from the compound (217 mg) obtained in Example (1f) and 4-chloro-2-trifluoromethyl-phenyl isocyanate (0.11 mL), methyl ester (326 mg, 92 %). This methyl ester (326 mg) was hydrolyzed to obtain 285 mg (90%) of the title compound as a yellow solid.
  • Example (1g) In the same manner as in Example (1g), from the compound (249 mg) obtained in Example (1f) and 2-chloro-4-trifluoromethyl-phenyl isocyanate (0.13 mL), methyl ester (344 mg, 84 %). This methyl ester (344 mg) was hydrolyzed to obtain 298 mg (89%) of the title compound as a white solid.
  • methyl ester (373 mg, 99%) was obtained from compound (262 mg) obtained in Example (1f) and 3-fluoro-4-methyl-phenyl isocyanate (0.12 mL). Got. This methyl ester (373 mg) was hydrolyzed to obtain 278 mg (77%) of the title compound as a pale yellow solid.
  • methyl ester (252 mg, 52%) was obtained from compound (273 mg) obtained in Example (1f) and 3-chloro-4-fluoro-phenylisocyanate (0.12 mL). Got. This methyl ester (252 mg) was hydrolyzed to obtain 227 mg (93%) of the title compound as a pale yellow solid.
  • Example (1g) In the same manner as in Example (1g), from the compound (228 mg) obtained in Example (1f) and 3-chloro-4-methyl-phenylisocyanate (0.11 mL), methyl ester (317 mg, 94%) Got. This methyl ester (317 mg) was hydrolyzed to obtain 282 mg (92%) of the title compound as a yellow solid.
  • methyl ester (303 mg, 96%) was obtained from compound (213 mg) obtained in Example (1f) and 3-fluoro-4-methoxy-phenyl isocyanate (124 mg). Got. This methyl ester (303 mg) was hydrolyzed to obtain 275 mg (93%) of the title compound as a white solid.
  • reaction stop solution 70 ⁇ l
  • isopropanol / 1-heptane / water 80: 20: 2, v / v / v
  • water 30 ⁇ l
  • 1-heptane 100 ⁇ l
  • a 1-heptane layer 50 ⁇ l was spotted on a TLC plate and developed with a developing solvent consisting of 1-hexane / diethyl ether / acetic acid (85: 15: 1, v / v / v).
  • the radioactivity of the triglyceride fraction was quantified with a BAS2500 bioimage analyzer (Fuji Film), and the inhibitory activity of the test compound was calculated by the following formula by comparing with the control. The unreacted (0 minute incubation) radioactivity was used as the background.
  • Inhibition rate 100 ⁇ [(radioactivity at the time of addition of test compound) ⁇ (background)] / [(radioactivity of control) ⁇ (background)] ⁇ 100
  • the compounds of Examples 1 to 46 showed an inhibition rate of 50% or more at a test compound concentration of 0.05 ⁇ g / ml.
  • the DGAT inhibitory activity test is not limited to the above method.
  • microsomes prepared from the small intestine, adipose tissue, or liver of animals such as rats and mice may be used as the DGAT enzyme.
  • microsomes prepared from cultured cells (3T3-L1 adipocytes, primary cultured adipocytes, Caco2 cells, HepG2 cells, etc.) or cultured cells highly expressing DGAT can also be used as the DGAT enzyme.
  • a flash plate PerkinElmer in which the extraction operation is omitted can be used.
  • the compound of the present invention has excellent DGAT1 inhibitory biological activity.
  • the DGAT1 enzyme is important for digestion and absorption of neutral fat, and when small intestine DGAT1 is inhibited, the absorption of neutral fat is suppressed.
  • the biological activity of the DGAT1 inhibitory action was evaluated using as an index the suppression of neutral fat absorption after loading with neutral fat.
  • Male C57BL / 6N mice (7-12 weeks old, body weight 17-25 g, Nippon Charles River) fasted overnight were assigned to Vehicle Group 1, Vehicle Group 2 and each test compound group, respectively, vehicle (0.5% Methylcellulose) ) Or each test compound (1 to 10 mg / kg) suspended in vehicle was orally administered (5 mL / kg).
  • Lipoprotein lipase inhibitor (Pluronic-F127: Sigma-Aldrich Co., Ltd., 1 g / kg, dissolved in physiological saline at 20% by weight) was intraperitoneally administered (5 mL / kg) Distilled water was orally administered to Vehicle Group 1 and 20% neutral fat-containing emulsion (Intralipid 20%: Terumo Corporation) was orally administered (0.2 mL / mouse) to Vehicle Group 2 and Compound Group.
  • Neutral fat absorption inhibitory activity (%) 100-[(Neutral fat concentration of each test compound group)-(Neutral fat concentration of Vehicle group 1)] / [(Neutral fat concentration of Vehicle group 2)-( Vehicle group 1 neutral fat concentration)] ⁇ 100
  • the compounds of Examples 1 to 46 showed neutral fat absorption inhibitory activity of 60% or more at a dose of 10 mg / kg or less.
  • the compound of the present invention has excellent neutral fat absorption inhibitory activity.
  • mice Male C57BL / 6N mice (7-12 weeks old, body weight 17-25 g, Nihon Charles River) are raised individually and fed with a high fat diet (fat content 45 kcal%: Research Diet D12451) for over 1 week I was accustomed. Allocate the animals evenly to the experimental groups based on the amount of food consumed during the period, fast overnight and then each vehicle (0.5% Methylcellulose) or test compound (1-10 mg / kg) suspended in the vehicle. The group was orally administered (10 mL / kg). A high fat diet was fed 30 minutes after the administration, and the amount of food intake was measured 6 hours after the start of feeding. The feeding inhibitory activity of each test compound was calculated based on the following formula.
  • Feeding inhibitory activity (%) [(food consumption of vehicle group) ⁇ (food consumption of each test compound group)] / [(food consumption of vehicle group)] ⁇ 100
  • the compound of Example 2 showed 70% antifeedant activity at a dose of 3 mg / kg.
  • the compound of the present invention has an excellent antifeedant action.
  • the high-fat diet used for the feed is not limited to the above-mentioned high-fat diet, and for example, a rodent feed containing 45 to 60% neutral fat as calories can be used.
  • Formulation Example 1 Capsule 50 mg of the compound of Example 2 or 3 Lactose 128mg Corn starch 70mg Magnesium stearate 2mg ------- 250mg After mixing the powder of the above formulation and passing through a 60 mesh sieve, this powder is put into a 250 mg gelatin capsule to form a capsule.
  • Formulation Example 2 Tablet Example 2 or 3 Compound 50 mg Lactose 126mg Corn starch 23mg Magnesium stearate 1mg ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 200mg
  • the powder of the above formulation is mixed, granulated and dried using corn starch paste, and then tableted by a tableting machine to make one tablet of 200 mg. This tablet can be sugar-coated if necessary.
  • the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent DGAT inhibitory action and antifeeding action and is useful as a medicament.

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Abstract

　本発明は、優れたＤＧＡＴ阻害作用及び摂食抑制作用を有する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。　trans-6-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、 trans-6-[3-(2-クロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、 trans-6-[3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、 trans-6-[3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、 trans-6-[3-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル等 又はその薬理上許容される塩。

Description

新規テトラヒドロイソキノリン化合物
　本発明は、優れたアシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ（Acyl-CoA:diacylglycerol acyltransferase、以下、ＤＧＡＴともいう）阻害作用及び優れた摂食抑制作用を有する特定の化学構造を有する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
　肥満は、消費エネルギーに比較して摂取エネルギーが過剰な状態が持続することにより、脂肪細胞において中性脂肪（トリアシルグリセロールまたはトリグリセライド、以下、ＴＧともいう）が蓄積し、その結果として体重が標準体重に比較して著しく増加した状態である（非特許文献１）。肥満は、高脂血症、高ＴＧ血症、糖尿病、高血圧症、動脈硬化症などの生活習慣病、脳血管障害、冠動脈疾患、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風、胆石症などをもたらし、肥満のうちこれらの合併症を有するもの、あるいは将来これらの合併症を生じる可能性があるものは、肥満症と定義され、一つの疾患として扱われている。
　また、近年、肥満は、メタボリックシンドロームと呼ばれる生活習慣病の主要な要因のひとつであることが明らかにされている（非特許文献２）。肥満個体では、蓄積された内臓脂肪から脂肪酸、TNF-αなどの因子が放出され、これらが骨格筋、肝臓および脂肪組織におけるインスリン抵抗性を惹起するとともに、肝臓における中性脂肪の合成を促進し、高脂血症をもたらすことが報告されている。さらに、インスリン抵抗性によって引き起こされる血中インスリン濃度の上昇は、腎臓におけるNaイオンの再吸収亢進および交感神経の活性化を介して末梢血管抵抗を上昇させ、高血圧症を引き起こす。また、肥満に起因する高脂血症、糖尿病および高血圧症は、動脈硬化症に基づく脳血管障害、冠動脈疾患などの血管障害を惹起し、生命に関わる重篤な病態を生じるものと考えられている。
　現在、各国の規定に基づき肥満症の薬物療法が行われており、主に摂取カロリーの抑制を目的にマジンドール（非特許文献３）、シブトラミン（非特許文献４）などの中枢性食欲抑制剤、および、膵リパーゼ阻害剤であるオルリスタットの脂質吸収抑制剤が処方されている。これらの薬物は一定の治療効果を上げているものの治療満足度は低く、中枢性食欲抑制剤では、口渇、便秘、胃不快感、時には幻聴、幻視などの副作用が、オルリスタット（非特許文献５）では、下痢、失禁、脂肪便、放屁などの消化管における副作用が現れることがあり、より強力で副作用の少ない薬剤の開発が望まれている。このような状況下で、新規抗肥満薬の開発をめざした活発な研究開発が行われているが、その多くは食欲抑制薬である。
　動物および植物は、脂質を不溶性のＴＧとして蓄え、必要に応じて、ＴＧを分解してエネルギーを産生する。食事により摂取されたＴＧは、小腸内腔で胆汁酸および膵リパーゼの作用により、遊離脂肪酸およびモノアシルグリセロールに分解される。遊離脂肪酸、モノアシルグリセロールおよび胆汁酸からなるミセルは、小腸上皮細胞に吸収され、小胞体でアシルコエンザイムＡ合成酵素（以下、ＡＣＳという）、アシルコエンザイムＡ：モノアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼおよびＤＧＡＴの作用により、新たにＴＧが合成される。ＴＧは、リン脂質、コレステロールおよびアポリポタンパクと組み合わされて、キロミクロンとして胃腸のリンパ管に分泌される。さらに、ＴＧは、リンパ主管を経て血中に分泌され、末梢に運ばれて利用される。一方、脂肪組織においても、グリセロール３－リン酸および遊離脂肪酸からＡＣＳ、グリセロール３－リン酸アシルトランスフェラーゼ、リゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼおよびＤＧＡＴの作用により、ＴＧが合成される（非特許文献６）。このように過剰に摂取されたＴＧは、脂肪組織に蓄積され、その結果として肥満が生じる。
　ＤＧＡＴは、細胞内の小胞体に存在する酵素であり、ＴＧ合成経路の最も重要な最終ステップの反応、すなわちアシルコエンザイムＡのアシル基を１，２－ジアシルグリセロールの３位へ転移する反応を触媒する酵素である（非特許文献７乃至９）。ＤＧＡＴには、２種類のアイソザイムＤＧＡＴ１（非特許文献１０）およびＤＧＡＴ２（非特許文献１１）が存在することが報告されている。ＤＧＡＴ１は小腸および脂肪組織に、ＤＧＡＴ２は肝臓および脂肪組織にそれぞれ高発現していることから、ＤＧＡＴ１は主として小腸からの脂肪吸収および脂肪組織での脂肪蓄積に、ＤＧＡＴ２は肝臓でのＴＧ合成もしくはＶＬＤＬ（very low density lipoproteins）分泌、および脂肪組織での脂肪蓄積に関与していると考えられている。ＤＧＡＴ１およびＤＧＡＴ２の役割の違いはまだ詳細には明らかにされていないが、ＤＧＡＴと肥満、脂質代謝、糖代謝などとの関連性が示唆されている（非特許文献１２）。ＤＧＡＴは、消化管上皮細胞および脂肪組織におけるＴＧ合成の鍵酵素であり、ＤＧＡＴを阻害する薬剤は、ＴＧ合成を抑制することにより、消化管における脂肪吸収および脂肪組織における脂肪蓄積を抑制し、肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、または、肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、高血圧症、動脈硬化症、脳血管障害、もしくは、冠動脈疾患などの治療剤もしくは予防剤として有用であると期待される（非特許文献１３乃至１７）。
　食欲抑制薬は、直接あるいは間接的に食欲制御系を調節するものであるが、その作用メカニズムは中枢性と末梢性に大別される。中枢性に作用する食欲抑制薬は摂食中枢及び満腹中枢の存在する視床下部神経系や同神経系を調節する脳内モノアミン神経系に作用して食欲を直接的に抑制する。一方、末梢性に作用する食欲抑制薬は食事による栄養摂取や余剰エネルギーの蓄積状態を、感知し伝達する機構に作用して間接的に食欲を抑制する。
　近年、食物の消化・吸収と密接に関連して分泌される消化管ホルモン（ＣＣＫ、ＧＬＰ－１、ＰＹＹなど）(非特許文献１８)や、エネルギー蓄積量（脂肪量）に応じて脂肪細胞から分泌されるレプチン(非特許文献１９)などが、ホルモン性あるいは神経性に末梢から中枢へ食欲を調節するシグナルを伝えるメカニズムが明らかになってきている。これら末梢性シグナルに関連する新しい食欲抑制薬はより効果的で副作用の少ない肥満症治療薬になることが期待されている。
　本発明の化合物に類似する構造を有する化合物として、特許文献１には、テトラヒドロイソキノリン環に２つの置換フェニル基がウレア結合とアミド結合又はウレア結合とエステル結合をしている化合物及びそれらのＤＧＡＴ阻害剤としての使用が記載されている。また、特許文献２には、同じ化合物の摂食抑制作用剤としての使用が記載されている。しかし、これらの公報には、テトラヒドロイソキノリン環の窒素原子にアミド結合又はエステル結合を介して置換フェニル基が置換している化合物の例しかない。一方、本発明の化合物は、テトラヒドロイソキノリン環の窒素原子にエステル結合を介して、4-カルボキシメチル-シクロヘキシル基が置換している。
ＵＳ２００７／０２４９６２０号公報 ＷＯ２００７／０７４７５３号公報
板垣英二、「STEP代謝・内分泌」、海馬書房、第１版、1998年、p.105 Zimmet, P. et al., Nature, 2001年，第414巻，p.782-787 Engstrom, R. G. et al., Arch. Intern. Pharmacodyn., 1975年，第214巻, p.308-321 Bray, G. A. et al., Obes. Res., 1996年，第4巻, p.263-270 Davidson, M. H. et al., The Journal of the American Medical Association, 1999年，第281巻, p.235-242 Coleman, R., Bell, R., J. Biol. Chem., 1976年，第251巻, p.4537-4543 Coleman, R., Methods in Enzymology，1992年，第209巻, p.98-104 Lehner, R., Kuksis, A., Prog. Lipid Res., 1996年，第35巻, p.169-201 R. Bell., Ann. Rev. Biochem., 1980年，第49巻, p.459-487 Cases, S. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 1998年，第95巻, p.13018-13023 Cases, S. et al., J. Biol. Chem., 2001年，第276巻, p.38870-38876 Coleman, R.A., Lee, D.P., Progress in Lipid Research, 2004年，第43巻，p.134-176 Smith, S. J. et al., Nat. Genet., 2000年，第25巻, p.87-90 Chen, H. C., J. Clin. Invest., 2002年，第109巻, p.1049-1055 Buhman, K. K., J. Biol. Chem., 2002年，第277巻, p.25474-25479 Gaziano, J., et al., Circulation, 1997年，第96巻，p.2520-2525 Yamaguchi, K. et al., Hepatology, 2008年, 第47巻, p.625-635 Strader, A. D. et al., Gastroenterology, 2005年, 第128巻, p.175-191 Campfield, L. A. et al., Science, 1995年, 第269巻, p.546-549
　発明者らは、ＤＧＡＴ阻害作用及び摂食抑制作用を有する化合物について鋭意研究を行った結果、特定の化学構造を有する化合物が、優れたＤＧＡＴ阻害作用を有しており、特にＤＧＡＴ１に対して高い阻害作用を有することを見出した。また、本発明者らは、この化合物が、優れた摂食抑制作用を有していることを見出した。更に、本発明者らは、この化合物が、肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患及び過食症からなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として、又は肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風、及び胆石症からなる群から選ばれる疾患の治療及び／又は予防のための医薬の有効成分として有用であることを見出した。
　また、本化合物が、安全性の高い点、効果の持続性が長い点、中枢移行性が低い点、酵素選択性の高い点、貧血を誘導しにくい点においても優れていることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。
　本発明は、（１）trans-6-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-クロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-3-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,3,4-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-クロロ-4-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,4-ジメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-クロロ-3-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,5-ジメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-クロロ4-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,3-ジメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,3-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,5-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、若しくは、
trans-6-[3-(3-クロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
又はその薬理上許容される塩に関する。
　また、本発明は、（２）　（１）に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するアシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤。
　（３）　（１）に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する摂食抑制剤及び／又は食欲抑制剤。
　（４）　（１）に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
　（５）　医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害作用を有する（４）に記載の医薬組成物。
　（６）　医薬組成物が、摂食抑制作用及び／又は食欲抑制作用を有する（４）に記載の医薬組成物。
　（７）　医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害作用により、治療及び／又は予防される疾病の治療及び／又は予防のための（４）に記載の医薬組成物。
　（８）　医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ活性の亢進に起因する疾病の治療及び／又は予防のための（４）に記載の医薬組成物。
　（９）　医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼを阻害させ、トリグリセライドの合成を阻害し、トリグリセライドの吸収が抑制されることにより、症状の治療、改善、軽減及び／又は予防がなされる疾病の治療及び／又は予防のための（４）に記載の医薬組成物。
　（１０）　医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼを阻害させ、トリグリセライドの合成が阻害されることにより、症状の治療、改善、軽減及び／又は予防がなされる疾病の治療及び／又は予防のための（４）に記載の医薬組成物。
　（１１）　医薬組成物が、肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患又は過食症の治療及び／又は予防のための（４）に記載の医薬組成物。
　（１２）　医薬組成物が、肥満又は肥満症の治療及び／又は予防のための（４）に記載の医薬組成物。
　（１３）　医薬組成物が、肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風又は胆石症の治療及び／又は予防のための（４）に記載の医薬組成物。
　（１４）　医薬組成物が、肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、糖尿病、動脈硬化症又は高血圧症の治療及び／又は予防のための（４）に記載の医薬組成物。
　（１５）　医薬組成物が、糖尿病の治療及び／又は予防のための（４）に記載の医薬組成物。
　（１６）　医薬組成物が、小腸からの脂肪吸収を抑制するための（４）に記載の医薬組成物。
　（１７）　医薬組成物を製造するための、（１）に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
　（１８）　医薬組成物がアシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼを阻害するための組成物である（１７）に記載の使用。
　（１９）　医薬組成物が摂食及び／又は食欲を抑制するための組成物である（１７）に記載の使用。
　（２０）　医薬組成物が肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患又は過食症の治療及び／又は予防のための組成物である（１７）に記載の使用。
　（２１）　医薬組成物が肥満又は肥満症の治療及び／又は予防のための組成物である（１７）に記載の使用。
　（２２）　医薬組成物が肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風又は胆石症の治療及び／又は予防のための組成物である（１７）に記載の使用。
　（２３）　医薬組成物が肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、糖尿病、動脈硬化症又は高血圧症の治療及び／又は予防のための組成物である（１７）に記載の使用。
　（２４）　医薬組成物が糖尿病の治療及び／又は予防のための組成物である（１７）に記載の使用。
　（２５）　医薬組成物が小腸からの脂肪吸収を抑制するための組成物である（１７）に記載の使用。
　（２６）　（１）に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与するアシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害方法。
　（２７）　（１）に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する摂食抑制及び／又は食欲抑制方法。
　（２８）　（１）に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び／又は予防方法。
　（２９）　疾病が肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患又は過食症である（２８）に記載の方法。
　（３０）　疾病が肥満又は肥満症である（２８）に記載の方法。
　（３１）　疾病が肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風又は胆石症である（２８）に記載の方法。
　（３２）　疾病が肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、糖尿病、動脈硬化症又は高血圧症である（２８）に記載の方法。
　（３３）　疾病が糖尿病である（２８）に記載の方法。
　（３４）　（１）に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する小腸からの脂肪吸収を抑制する方法。
　（３５）　温血動物がヒトである（２６）乃至（３４）から選択されるいずれか一項に記載の方法に関する。
　本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、このような化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又は炭素－１４（１４Ｃ）などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）又は炭素－１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療又は予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、及び診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
　「その薬理上許容される塩」とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。本発明の化合物は、カルボキシル基のような酸性基を有するので、塩基と反応させることにより、塩にすることができる。
　酸性基に基づく塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ－オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
　本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶したりすることにより、水分子を取り込んで、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
　本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。
　本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＤＧＡＴ阻害作用及び摂食抑制作用を有しており、温血動物（好ましくは哺乳類動物であり、ヒトを含む）における下記の疾患：肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患及び過食症からなる群から選ばれる疾患、又は肥満に起因する高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、高血圧症、脳血管障害、冠動脈疾患、脂肪肝、呼吸異常、腰痛、変形性膝関節症、痛風、及び胆石症からなる群から選ばれる疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。また、本発明により提供される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＤＧＡＴ阻害作用を有しており、温血動物（好ましくは哺乳類動物であり、ヒトを含む）における上記の疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。好適には、上記の疾患の治療のための医薬として用いることができる。
　本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、種々の形態で投与することができる。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤、丸剤、散剤、シロップ剤（液剤）等による経口投与、または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内投与）、点滴剤、坐剤（直腸投与）等による非経口投与を挙げることができる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の医薬の製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を用いて製剤化することができる。
　錠剤として使用する場合、担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等を使用することができる。また、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
　丸剤として使用する場合、担体として、例えば、グルコース、乳糖、カカオバター、デンプン、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、寒天等の崩壊剤等を使用することができる。
　坐剤として使用する場合、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド等を挙げることができる。
　注射剤として使用する場合、液剤、乳剤または懸濁剤として使用することができる。これらの液剤、乳剤または懸濁剤は、殺菌され、血液と等張であることが好ましい。これら液剤、乳剤または懸濁剤の製造に用いる溶媒は、医療用の希釈剤として使用できるものであれば特に限定はなく、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げることができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコースまたはグリセリンを製剤中に含んでいてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を含んでいてもよい。
　また、上記の製剤には、必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等を含めることもでき、更に、他の医薬品を含めることもできる。
　上記製剤に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常、全組成物中０．５乃至７０重量％、好ましくは１乃至３０重量％含む。
　その使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１日あたり、上限として２０００ｍｇ（好ましくは１００ｍｇ）であり、下限として０．１ｍｇ（好ましくは１ｍｇ、さらに好ましくは１０ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
　以下、実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
　実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出はTLC(Thin Layer Chromatography,薄層クロマトグラフィー)による観察下に行われた。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク（Merck)社製のシリカゲル60F254を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてUV検出器を採用した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のシリカゲルSK-85(230～400メッシュ)、もしくは富士シリシア化学　Chromatorex NH（200 - 350メッシュ)を用いた。通常のカラムクロマトグラフィーの他に、Biotage社の自動クロマトグラフィー装置（SP-1)を適宜使用した。溶出溶媒は各実施例で指定した溶媒を指定された比率で用いた。（もしくは適宜必要に応じて比率を変化させた。）尚、実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
mg : ミリグラム，g : グラム，mL: ミリリットル，MHz : メガヘルツ。
　以下の実施例において、核磁気共鳴（以下、1H NMR)スペクトルは、テトラメチルシランを標準物質として、ケミカルシフト値をδ値(ppm)にて記載した。分裂パターンは一重線をs、二重線をd、三重線をt、四重線をq、多重線をm、ブロードをbrで示した。
　質量分析（以下、MS)は、EI(Electron Ionization)法、もしくはESI（Electron Spray Ionization)法で行った。
　(実施例１)
trans-6-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
（１ａ)(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イリデン)-酢酸　メチルエステル
　トリメチルホスホノアセテート（26 mL)のDMF(50 mL)溶液に、水素化ナトリウム（純度55%以上、7.03 g)を少量ずつ0 ℃で加えた。反応混合物を室温に温め、30分間撹拌した。1,4-シクロヘキサンジオン モノエチレンケタール(25.2 g)のDMF(50 mL)溶液を少量ずつ室温で加えた。この懸濁液を19時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝5：1)で精製し、標記化合物29.7 g（87％)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=5.75-5.65(1H, m), 3.99(4H, s), 3.70(3H, s), 3.01(2H, t, J=6.7Hz), 2.39(2H, t, J=6.7Hz), 1.81-1.75(4H, m)
MS(EI) m/z:212 (M)+.
（１ｂ)(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イル)-酢酸　メチルエステル
　実施例（１ａ)で得た化合物(6.57 g)とパラジウム炭素（10% 重量)のエタノール（50　mL)の懸濁液を24時間室温で水素還元した。反応混合物をろ過し、濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５：１)で精製し、標記化合物4.99 g(75%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.94(4H, s), 3.67(3H, s), 2.25(2H, d, J=7.0Hz), 1.89-1.81(1H, m), 1.74(4H, d, J=9.8Hz), 1.63-1.53(2H, m), 1.36-1.25(2H, m)
MS(EI) m/z:214 (M)+.
（１ｃ)(4-オキソ-シクロヘキシル)-酢酸　メチルエステル
　実施例（１ｂ)で得た化合物(4.99 g)の1N塩酸水溶液（50 mL)とアセトン(200 ml)の混合物を室温で15時間撹拌した。有機溶媒をエバポレーターで除去した。残った水溶液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮し、標記化合物4.30 g(定量的収量)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.71(3H, s), 2.41-2.24(7H, m), 2.12-2.05(2H, m), 1.54-1.43(2H, m)
MS(EI) m/z:170 (M)+。
　（１ｄ)trans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸　メチルエステル
　実施例（１ｃ)で得た化合物(4.18 g)のメタノール（50 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(1.86 g)を0 ℃で少量ずつ加えた。反応混合物を1時間撹拌し、10%塩化アンモニウム水溶液(100 mL)で希釈した。有機溶媒をエバポレーターで除去した。残った水溶液を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮し、trans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸　メチルエステル2.56 g(60%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.67(3H, s), 3.67-3.60(1H, m), 2.20(2H, d, J=6.7Hz), 2.00-1.94(2H, m), 1.82-1.67(4H, m), 1.35-1.26(2H, m), 1.10-1.00(2H, m).
（１ｅ)6-ニトロ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸4-メトキシカルボニルメチル-シクロヘキシルエステル
　トリホスゲン（13. 1 g)のジクロロメタン（100 mL)溶液に実施例（１ｄ)で得た化合物（18.9 g)とピリジン（8.9 mL)のジクロロメタン（200 mL)溶液を0 ℃でゆっくり滴下した。反応混合物を室温に温め、2時間撹拌し、そして濃縮した。残渣物をジイソプロピルエーテル中で激しく撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、クロロフォルメートを無色オイルとして得た。このオイルのジクロロメタン溶液（100 mL)を、6-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン 塩酸塩(J. Med. Chem. 1996, 39, 1084. もしくは、J. Org. Chem. 1998, 63, 4116.)(21.5 g)とトリエチルアミン(42 mL)のジクロロメタン（200 mL)懸濁液に、室温で加えた。3.5時間後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、そして濃縮した。残渣物をジクロロメタンに溶かし、固体が析出するまでヘキサンを加えた。得られた懸濁液を激しく撹拌し、ろ取し、乾燥し、標記化合物30.4 g(81%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.07-8.05(2H, m), 7.29-7.27(1H, m), 4.70(2H, s), 4.67-4.61(1H, m), 3.73(2H, t, J=5.2Hz), 3.68(3H, s), 2.95(2H, t, J=5.5Hz), 2.23(2H, d, J=6.7Hz), 2.07-2.03(2H, m), 1.85-1.76(3H, m), 1.47-1.37(2H, m), 1.18-1.08(2H, m)。
　（１ｆ）6-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸4-メトキシカルボニルメチル-シクロヘキシルエステル
　実施例（１ｅ)で得た化合物（43.1 g）とパラジウム炭素（10%、4.30 g)の酢酸エチル（400 mL）懸濁液を水素雰囲気下、室温で8時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（NH シリカゲル、ジクロロメタン)で精製し、標記化合物 39.6 g（定量的収量）を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=6.91(1H, d, J=7.4Hz), 6.55(1H, dd, J=7.8 and 2.3Hz), 6.48(1H, s), 5.31-5.28(4H, m), 4.65-4.57(1H, m), 4.49(2H, s), 3.67(3H, s), 3.64(2H, brs), 2.74(2H, brs), 2.22(2H, d, J=6.7Hz), 2.05-2.02(2H, m), 1.83-1.75(3H, m), 1.45-1.35(2H, m), 1.17-1.07(2H, m).
（１ｇ）trans-6-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
　実施例（１ｆ）で得た化合物(253 mg)と2,4-ジフルオロ-フェニルイソシアネート(0.10mL)のテトラヒドロフラン（4 mL）溶液を室温で40分攪拌し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル=1:0～4:1）で精製し、メチルエステル(302 mg, 83 %)を得た。このメチルエステル(302 mg)のテトラヒドロフラン(2 mL)とメタノール(2 mL)の混合溶液に水酸化ナトリウム水溶液(1.0 mol/L水溶液, 1.2 mL)を室温で加えた。反応混合物を18時間攪拌し、濃縮した。残渣物を水で希釈したのちに1N塩酸水溶液(1.5 mL)で中和してろ取し、標記化合物271 mg (93 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 8.95(1H, s), 8.48(1H, d, J=2.3Hz), 8.12-8.06(1H, m), 7.34-7.28(2H, m), 7.22(1H, d, J=9.4Hz), 7.10(1H, d, J=8.2Hz), 7.07-7.02(1H, m), 4.51-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=6.1Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:488 (M + H)+。
　(実施例２)
trans-6-[3-(2-クロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(219 mg)と2-クロロ-フェニルイソシアネート(0.09mL)から、メチルエステル(296 mg, 94 %)を得た。このメチルエステル(296 mg)を加水分解し、標記化合物272 mg (95 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.36(1H, s), 8.28(1H, s), 8.17(1H, dd, J=8.4 and 1.8Hz), 7.46(1H, dd, J=7.8 and 1.6Hz), 7.34(1H, s), 7.32-7.28(1H, m), 7.24-7.22(1H, m), 7.23(1H, d, J=10.2Hz), 7.05-7.01(1H, m), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=6.7Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.78-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.40-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:486 (M + H)+。
　(実施例３)
trans-6-[3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
　トリホスゲン(82 mg)のジクロロメタン(4 mL)溶液に、実施例（１ｆ）で得た化合物(240 mg)とトリエチルアミン(0.2 mL)のジクロロメタン溶液を室温でゆっくり加えた。10分後、2,3-ジフルオロ-アニリン(0.07 mL)とトリエチルアミン(0.2 mL)のジクロロメタン溶液(4 mL)を加えた。反応混合物を40分間攪拌し、濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル=1:0～4:1）で精製し、メチルエステル(190 mg, 55 %)を得た。このメチルエステル(190 mg)のテトラヒドロフラン(4 mL)とメタノール(4 mL)の混合溶液に水酸化ナトリウム水溶液(1.0 mol/L水溶液, 1.4 mL)を室温で加えた。反応混合物を18時間攪拌し、濃縮した。残渣物を水で希釈したのちに1N塩酸水溶液(1.6 mL)で中和してろ取し、標記化合物154 mg (83 %)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 9.04(1H, s), 8.72(1H, d, J=1.9Hz), 7.96(1H, dd, J=7.6 and 7.6Hz), 7.32(1H, s), 7.22(1H, d, J=9.8Hz), 7.17-7.10(2H, m), 7.06-6.99(1H, m), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.6Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.78-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.40-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:488 (M + H)+。
　(実施例４)
trans-6-[3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　実施例３と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(254 mg)と2,5-ジフルオロ-アニリン(0.22mL)から、メチルエステル(163 mg, 44 %)を得た。
このメチルエステル(163 mg)を加水分解し、標記化合物138 mg (87 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 9.08(1H, s), 8.74(1H, s), 8.07-8.02(1H, m), 7.33(1H, s), 7.31-7.26(1H, m), 7.22(1H, d, J=8.6Hz), 7.12(1H, d, J=8.6Hz), 6.85-6.79(1H, m), 4.52-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.77(2H, t, J=5.7Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.30(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:488 (M + H)+。
　（実施例５）
trans-6-[3-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　実施例３と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(308 mg)と2,6-ジフルオロ-アニリン(115 mg)から、メチルエステル(187 mg, 42 %)を得た。このメチルエステル(187 mg)を加水分解し、標記化合物166 mg (92 %)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 8.86(1H, s), 8.08(1H, s), 7.35-7.27(2H, m), 7.22(1H, d, J=9.8Hz), 7.15(2H, dd, J=8.1 and 8.0Hz), 7.08(1H, d, J=8.6Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.56(2H, t, J=5.7Hz), 2.73(2H, t, J=5.7Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.76-1.73(2H, m), 1.67-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:488 (M + H)+。
　（実施例６）
trans-6-[3-(2-フルオロ-3-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　実施例３と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(313 mg)と2-フルオロ-3-メチル-アニリン(113 mg)から、メチルエステル(330 mg, 73 %)を得た。このメチルエステル(330 mg)を加水分解し、標記化合物275 mg (86 %)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 9.02(1H, s), 8.46(1H, d, J=2.7Hz), 7.97(1H, dd, J=7.4 and 7.4Hz), 7.32(1H, s), 7.22(1H, d, J=9.0Hz), 7.10(1H, d, J=8.6Hz), 7.01(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 6.88(1H, dd, J=7.1 and 7.0Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.25(3H, d, J=1.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.40-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:484 (M + H)+。
　（実施例7）
trans-6-[3-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(293 mg)と2-フルオロ-5-メチル-フェニルイソシアネート(0.13 mL)から、メチルエステル(363 mg, 86 %)を得た。このメチルエステル(363 mg)を加水分解し、標記化合物338 mg (96 %)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 8.99(1H, s), 8.45(1H, d, J=2.8Hz), 8.00(1H, dd, J=7.8 and 2.0Hz), 7.34(1H, s), 7.20(1H, d, J=8.2Hz), 7.13-7.08(2H, m), 6.81-6.78(1H, m), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.7Hz), 2.27(3H, s), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.40-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:484 (M + H)+。
　（実施例８）
trans-6-[3-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　実施例３と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(315 mg)と2-フルオロ-4-メチル-アニリン(114 mg)から、メチルエステル(369 mg, 81 %)を得た。このメチルエステル(369 mg)を加水分解し、標記化合物307 mg (86 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, brs), 8.93(1H, s), 8.40(1H, d, J=2.0Hz), 7.98(1H, dd, J=8.6 and 8.7Hz), 7.31(1H, s), 7.21(1H, d, J=9.4Hz), 7.08-7.05(2H, m), 6.94(1H, d, J=8.6Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.5Hz), 2.26(3H, s), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.38-1.30(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:484 (M + H)+。
　（実施例９）
trans-6-[3-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　実施例３と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(299 mg)と2-フルオロ-6-メチル-アニリン(108 mg)から、メチルエステル(305 mg, 71 %)を得た。このメチルエステル(305 mg)を加水分解し、標記化合物269 mg (91 %)をオフホワイト色固体として得た。
H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 9.00(1H, s), 8.07(1H, s), 7.71(1H, d, J=8.6Hz), 7.33(1H, s), 7.22(1H, d, J=8.6Hz), 7.17(1H, dd, J=15.0 and 8.4Hz), 7.10(1H, d, J=8.6Hz), 6.85(1H, dd, J=9.0 and 9.0Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.8Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.14(3H, d, J=1.5Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:484 (M + H)+。
　（実施例１０）
trans-6-[3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　実施例３と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(288 mg)と3-クロロ-2-フルオロ-アニリン(121 mg)から、メチルエステル(276 mg, 64 %)を得た。このメチルエステル(276 mg)を加水分解し、標記化合物243 mg (91 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 9.06(1H, s), 8.69(1H, d, J=2.8Hz), 8.14-8.10(1H, m), 7.32(1H, s), 7.27-7.14(3H, m), 7.11(1H, d, J=8.2Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 2.76(2H, t, J=5.6Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.61(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:504 (M + H)+。
　（実施例１１）
trans-6-[3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　実施例３と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(300 mg)と4-クロロ-2-フルオロ-アニリン(126 mg)から、メチルエステル(283 mg, 63 %)を得た。このメチルエステル(283 mg)を加水分解し、標記化合物257 mg (94 %)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, brs), 9.04(1H, s), 8.63(1H, d, J=2.3Hz), 8.18(1H, dd, J=9.0 and 9.0Hz), 7.47(1H, dd, J=11.2 and 2.5Hz), 7.31(1H, s), 7.25-7.21(2H, m), 7.11(1H, d, J=8.3Hz), 4.49-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=6.1Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.61(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:504 (M + H)+。
　（実施例１２）
trans-6-[3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　実施例３と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(278 mg)と5-クロロ-2-フルオロ-アニリン(117 mg)から、メチルエステル(258 mg, 62 %)を得た。このメチルエステル(258 mg)を加水分解し、標記化合物201 mg (80 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, brs), 9.07(1H, s), 8.73(1H, d, J=2.8Hz), 8.29(1H, dd, J=7.1 and 2.8Hz), 7.33(1H, s), 7.31-7.28(1H, m), 7.21(1H, d, J=8.2Hz), 7.12(1H, d, J=8.2Hz), 7.07-7.03(1H, m), 4.49-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 2.77(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.78-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.40-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:504 (M + H)+。
　（実施例１３）
trans-6-[3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　実施例３と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(248 mg)と2-クロロ-6-フルオロ-アニリン(104 mg)から、メチルエステル(67 mg, 18 %)を得た。このメチルエステル(67 mg)を加水分解し、標記化合物50 mg (76 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 8.90(1H, s), 8.11(1H, s), 7.39(1H, d, J=9.8Hz), 7.33-7.28(2H, m), 7.31(1H, s), 7.23-7.20(1H, m), 7.08(1H, d, J=7.8Hz), 4.49-4.46(3H, m), 3.56(2H, t, J=6.2Hz), 2.74(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.0Hz), 1.94-1.90(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.67-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.01(2H, m)
MS(ESI) m/z:504 (M + H)+。
　（実施例１４）
trans-6-[3-(2,3,4-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　実施例３と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(268 mg)と2,3,4-トリフルオロ-アニリン(114 mg)から、メチルエステル(248 mg, 62 %)を得た。このメチルエステル(248 mg)を加水分解し、標記化合物229 mg (96 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, brs), 8.99(1H, s), 8.66(1H, s), 7.91-7.85(1H, m), 7.31(1H, s), 7.28-7.21(2H, m), 7.11(1H, d, J=8.2Hz), 4.49-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.2Hz), 2.76(2H, t, J=6.2Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.94-1.90(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.38-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:504 (M - H)-。
　（実施例１５）
trans-6-[3-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　実施例３と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(279 mg)と2,4,6-トリフルオロ-アニリン(118 mg)から、メチルエステル(181 mg, 43 %)を得た。このメチルエステル(181 mg)を加水分解し、標記化合物74 mg (42 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.90(1H, s), 8.00(1H, s), 7.29(1H, s), 7.28-7.21(3H, m), 7.08(1H, d, J=8.6Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.56(2H, t, J=5.8Hz), 2.74(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.69-1.62(1H, m), 1.40-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:504 (M - H)-。
　（実施例１６）
trans-6-[3-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　実施例３と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(253 mg)と2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-アニリン(131 mg)から、メチルエステル(125 mg, 31 %)を得た。このメチルエステル(125 mg)を加水分解し、標記化合物121 mg (定量的収量)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.15(1H, s), 8.91(1H, d, J=2.8Hz), 8.45(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.71(1H, d, J=11.7Hz), 7.54(1H, d, J=8.6Hz), 7.33(1H, s), 7.24(1H, d, J=8.2Hz), 7.13(1H, d, J=8.6Hz), 4.51-4.48(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.7Hz), 2.77(2H, t, J=5.6Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.30(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:536 (M - H)-。
　（実施例１７）
trans-6-[3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(220 mg)と2-トリフルオロメチル-フェニルイソシアネート(0.12 mL)から、メチルエステル(291 mg, 86 %)を得た。このメチルエステル(291 mg)を加水分解し、標記化合物255 mg (90 %)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 9.32(1H, s), 8.05(1H, s), 7.95(1H, d, J=8.2Hz), 7.69(1H, d, J=9.4Hz), 7.64(1H, dd, J=7.6 and 7.6Hz), 7.33(1H, s), 7.28(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.23(1H, d, J=9.0Hz), 7.11(1H, d, J=8.6Hz), 4.49-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.8Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.40-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:518 (M - H)-。
　（実施例１８）
trans-6-[3-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(265 mg)と4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニルイソシアネート(368 mg)から、メチルエステル(368 mg, 88 %)を得た。このメチルエステル(368 mg)を加水分解し、標記化合物330 mg (92 %)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.24(1H, s), 8.07(1H, s), 7.90(1H, dd, J=9.0 and 5.0Hz), 7.60(1H, dd, J=9.0 and 3.1Hz), 7.57-7.52(1H, m), 7.32(1H, s), 7.22(1H, d, J=8.6Hz), 7.10(1H, d, J=8.2Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:536 (M - H)-。
　（実施例１９）
trans-6-[3-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(284 mg)と4-メトキシ-2-メチルフェニル-イソシアネート(337 mg)から、メチルエステル(337 mg, 81 %)を得た。このメチルエステル(337 mg)を加水分解し、標記化合物314 mg (96 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.78(1H, s), 7.76(1H, s), 7.54(1H, d, J=9.0Hz), 7.31(1H, s), 7.21(1H, d, J=6.6Hz), 7.07(1H, d, J=8.6Hz), 6.79(1H, d, J=3.2Hz), 6.73(1H, dd, J=8.6 and 3.1Hz), 4.51-4.45(3H, m), 3.72(3H, s), 3.56(2H, t, J=5.9Hz), 2.74(2H, t, J=5.6Hz), 2.20(3H, s), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:496 (M + H)+。
　（実施例２０）
trans-6-[3-(2-クロロ-4-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(246 mg)と2-クロロ-4-メチル-フェニルイソシアネート(143 mg)から、メチルエステル(343 mg, 94 %)を得た。このメチルエステル(343 mg)を加水分解し、標記化合物296 mg (89 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.27(1H, s), 8.19(1H, s), 8.01(1H, d, J=8.6Hz), 7.33(1H, s), 7.29(1H, s), 7.22(1H, d, J=8.2Hz), 7.10(2H, d, J=8.6Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.26(3H, s), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.78-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.39-1.29(2H, m)
MS(ESI) m/z:500 (M + H)+。
　（実施例２１）
trans-6-[3-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(322 mg)と2-フルオロ－3-トリフルオロメチル-フェニルイソシアネート(0.16 mL)から、メチルエステル(448 mg, 87 %)を得た。このメチルエステル(448 mg)を加水分解し、標記化合物397 mg (91 %)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 9.09(1H, s), 8.82(1H, d, J=2.7Hz), 8.48-8.43(1H, m), 7.38-7.33(2H, m), 7.35(1H, s), 7.24(1H, d, J=8.2Hz), 7.12(1H, d, J=8.2Hz), 4.52-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.77(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=6.7Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.67-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:536 (M - H)-。
　（実施例２２）
trans-6-[3-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(305 mg)と2-フルオロ－5-トリフルオロメチル-フェニルイソシアネート(0.15 mL)から、メチルエステル(426 mg, 88 %)を得た。このメチルエステル(426 mg)を加水分解し、標記化合物381 mg (92 %)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.13(1H, s), 8.88(1H, d, J=2.7Hz), 8.63(1H, dd, J=7.6 and 1.8Hz), 7.50(1H, dd, J=9.8 and 9.8Hz), 7.41-7.36(1H, m), 7.36(1H, s), 7.21(1H, d, J=8.3Hz), 7.12(1H, d, J=8.2Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.77(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=6.7Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.40-1.30(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:538 (M + H )+。
　（実施例２３）
trans-6-[3-(2,4-ジメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　実施例（１ｇ）と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(342 mg)と2,4-ジメチル-フェニルイソシアネート(0.25 mL)から、メチルエステル(412mg, 84 %)を得た。このメチルエステル(412 mg)を加水分解し、標記化合物384 mg (96 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 8.86(1H, s), 7.81(1H, s), 7.66(1H, d, J=8.2Hz), 7.32(1H, s), 7.21(1H, d, J=8.2Hz), 7.08(1H, d, J=8.2Hz), 6.99(1H, s), 6.94(1H, d, J=8.2Hz), 4.48-4.46(3H, m), 3.56(2H, t, J=6.1Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.22(3H, s), 2.22(3H, s), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:480 (M + H)+。
　（実施例２４）
trans-6-[3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(290 mg)と2,4-ジクロロ-フェニルイソシアネート(189 mg)から、メチルエステル(393 mg, 88 %)を得た。このメチルエステル(393 mg)を加水分解し、標記化合物358 mg (94 %)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 9.38(1H, s), 8.37(1H, s), 8.21(1H, d, J=9.0Hz), 7.63(1H, d, J=2.7Hz), 7.38(1H, dd, J=9.0 and 2.4Hz), 7.32(1H, s), 7.23(1H, d, J=9.0Hz), 7.11(1H, d, J=8.6Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.1Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.13-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:521 (M + H)+。
　（実施例２５）
trans-6-[3-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(218 mg)と2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニルイソシアネート(0.11 mL)から、メチルエステル(301 mg, 87 %)を得た。このメチルエステル(301 mg)を加水分解し、標記化合物265 mg (90 %)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.96(1H, s), 8.03(1H, s), 7.67-7.60(2H, m), 7.56-7.51(1H, m), 7.32(1H, s), 7.21(1H, dd, J=7.8 and 1.1Hz), 7.09(1H, d, J=8.6Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.56(2H, t, J=5.9Hz), 2.74(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.01(2H, m)
MS(ESI) m/z:538 (M + H)+。
　（実施例２６）
trans-6-[3-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　実施例（１ｇ）同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(166 mg)と4-クロロ-2-メチル-フェニルイソシアネート(96 mg)から、メチルエステル(218 mg, 89 %)を得た。このメチルエステル(218 mg)を加水分解し、標記化合物190 mg (90 %)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.01(1H, s), 7.97(1H, s), 7.90(1H, d, J=8.6Hz), 7.33(1H, s), 7.27(1H, d, J=2.3Hz), 7.23-7.18(2H, m), 7.10(1H, d, J=8.2Hz), 4.49-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.8Hz), 2.76(2H, t, J=5.5Hz), 2.24(3H, s), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.40-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:500 (M + H)+。
　（実施例２７）
trans-6-[3-(2-クロロ-3-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　2-クロロ-3-メチル-安息香酸(127 mg)、DPPA(0.2 mL)、そしてトリエチルアミン(0.15mL)のテトラヒドロフラン(4 mL)溶液を3時間加熱還流した。反応溶液に実施例（１ｆ）で得た化合物(257 mg)のテトラヒドロフラン(4 mL)溶液を加えた。反応混合液をさらに1時間加熱還流し、室温に冷却し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル=1:0～4:1）で精製し、メチルエステル(263 mg, 69 %)を得た。このメチルエステル(263 mg) のテトラヒドロフラン(2 mL)とメタノール(2 mL)の混合溶液に水酸化ナトリウム水溶液(1.0 mol/L水溶液, 2.2 mL)を室温で加えた。反応混合物を16時間攪拌し、濃縮した。残渣物を水で希釈したのちに1N塩酸水溶液(2.5 mL)で中和してろ取し、標記化合物245 mg (96 %)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.37(1H, s), 8.26(1H, s), 8.01(1H, d, J=8.3Hz), 7.34(1H, s), 7.24-7.17(2H, m), 7.11(1H, d, J=8.6Hz), 7.01(1H, d, J=7.5Hz), 4.48-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.35(3H, s), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.40-1.30(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:500 (M + H)+。
　（実施例２８）
trans-6-[3-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(217 mg)と4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニルイソシアネート(0.11 mL)から、メチルエステル(326 mg, 92 %)を得た。このメチルエステル(326 mg)を加水分解し、標記化合物285 mg (90 %)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 9.38(1H, s), 8.14(1H, s), 8.01(1H, d, J=9.0Hz), 7.74(1H, dd, J=2.6 and 2.5Hz), 7.72(1H, dd, J=8.8 and 2.5Hz), 7.32(1H, s), 7.23(1H, d, J=7.1Hz), 7.11(1H, d, J=8.6Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.76-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:554 (M + H)+。
　（実施例２９）
trans-6-[3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(249 mg)と2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニルイソシアネート(0.13 mL)から、メチルエステル(344 mg, 84 %)を得た。このメチルエステル(344 mg)を加水分解し、標記化合物298 mg (89 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 9.56(1H, s), 8.61(1H, s), 8.48(1H, d, J=9.0Hz), 7.88(1H, d, J=1.6Hz), 7.69(1H, dd, J=9.0 and 1.5Hz), 7.35(1H, s), 7.25(1H, d, J=7.9Hz), 7.14(1H, d, J=8.2Hz), 4.51-4.48(3H, m), 3.58(2H, t, J=5.9Hz), 2.78(2H, t, J=5.7Hz), 2.12(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.63(1H, m), 1.40-1.30(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:554 (M + H)+。
　（実施例３０）
trans-6-[3-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(262 mg)と3-フルオロ-4-メチル-フェニルイソシアネート(0.12 mL)から、メチルエステル(373 mg, 99 %)を得た。このメチルエステル(373 mg)を加水分解し、標記化合物278 mg (77 %)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, brs), 8.75(1H, s), 8.62(1H, s), 7.43(1H, dd, J=12.7 and 2.1Hz), 7.31(1H, s), 7.20(1H, dd, J=8.0 and 8.0Hz), 7.15(1H, d, J=8.6Hz), 7.09(1H, d, J=8.6Hz), 7.01(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 4.49-4.46(3H, m), 3.56(2H, t, J=6.1Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.16(3H, s), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:482 (M - H)-。
　（実施例３１）
trans-6-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(235 mg)と3,5-ジフルオロ-フェニルイソシアネート(0.10 mL)から、メチルエステル(107 mg, 84 %)を得た。このメチルエステル(107 mg)を加水分解し、標記化合物89 mg (86 %)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 9.07(1H, s), 8.79(1H, s), 7.32(1H, s), 7.24-7.18(3H, m), 7.11(1H, d, J=8.6Hz), 6.79(1H, dd, J=9.5 and 9.5Hz), 4.50-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.6Hz), 2.76(2H, t, J=6.0Hz), 2.12(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.63(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.01(2H, m)
MS(ESI) m/z:486 (M - H)-。
　（実施例３２）
trans-6-[3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(273 mg)と3-クロロ-4-フルオロ-フェニルイソシアネート(0.12 mL)から、メチルエステル(252 mg, 52 %)を得た。このメチルエステル(252 mg)を加水分解し、標記化合物227 mg (93 %)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 8.85(1H, s), 8.69(1H, s), 7.81(1H, dd, J=6.8 and 2.5Hz), 7.36-7.27(3H, m), 7.22(1H, d, J=7.5Hz), 7.09(1H, d, J=8.2Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=6.7Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:504 (M + H)+。
　（実施例３３）
trans-6-[3-(3,5-ジメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
　実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(265 mg)と3,5-ジメチル-フェニルイソシアネート(0.13 mL)から、メチルエステル(348 mg, 92 %)を得た。このメチルエステル(348 mg)を加水分解し、標記化合物313 mg (93 %)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 8.56(1H, s), 8.48(1H, s), 7.33(1H, s), 7.20(1H, d, J=7.0Hz), 7.08(1H, d, J=8.6Hz), 7.07(2H, s), 6.61(1H, s), 4.48-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.5Hz), 2.75(2H, t, J=5.6Hz), 2.23(6H, s), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.78-1.73(2H, m), 1.69-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:478 (M - H)-。
　（実施例３４）
trans-6-[3-(3-クロロ4-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
　実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(228 mg)と3-クロロ-4-メチル-フェニルイソシアネート(0.11 mL)から、メチルエステル(317 mg, 94 %)を得た。このメチルエステル(317 mg)を加水分解し、標記化合物282 mg (92 %)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.75(1H, s), 8.64(1H, s), 7.70(1H, d, J=2.0Hz), 7.32(1H, s), 7.25-7.20(2H, m), 7.17(1H, dd, J=8.2 and 1.9Hz), 7.09(1H, d, J=8.2Hz), 4.48-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.6Hz), 2.75(2H, t, J=5.5Hz), 2.26(3H, s), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:500 (M + H)+。
　（実施例３５）
trans-6-[3-(2,3-ジメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(237 mg)と2,3-ジメチル-フェニルイソシアネート(0.12 mL)から、メチルエステル(312mg, 92 %)を得た。このメチルエステル(312 mg)を加水分解し、標記化合物258 mg (85 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.87(1H, s), 7.92(1H, s), 7.54(1H, d, J=8.3Hz), 7.33(1H, s), 7.22(1H, d, J=7.9Hz), 7.08(1H, d, J=8.6Hz), 7.03(1H, dd, J=7.6 and 7.6Hz), 6.90(1H, d, J=7.4Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.1Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.25(3H, s), 2.13(3H, s), 2.12(2H, d, J=5.9Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.63(1H, m), 1.40-1.30(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:478 (M - H)-。
　（実施例３６）
trans-6-[3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(271 mg)と3-クロロ-2-メチルフェニルイソシアネート(0.13 mL)から、メチルエステル(366 mg, 91 %)を得た。このメチルエステル(366 mg)を加水分解し、標記化合物329 mg (92 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 8.98(1H, s), 8.11(1H, s), 7.76(1H, dd, J=7.2 and 2.2Hz), 7.32(1H, s), 7.22(1H, d, J=9.4Hz), 7.19-7.13(2H, m), 7.09(1H, d, J=8.2Hz), 4.52-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.1Hz), 2.75(2H, t, J=6.1Hz), 2.29(3H, s), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:498 (M - H)-。
　（実施例３７）
trans-6-[3-(2,3-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(268 mg)と2,3-ジクロロ-フェニルイソシアネート(0.12 mL)から、メチルエステル(386 mg, 93 %)を得た。このメチルエステル(386 mg)を加水分解し、標記化合物338 mg (90 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.48(1H, s), 8.47(1H, s), 8.17(1H, dd, J=8.0 and 1.8Hz), 7.35-7.27(2H, m), 7.34(1H, s), 7.24(1H, d, J=8.6Hz), 7.12(1H, d, J=8.6Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.77(2H, t, J=5.7Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.63(1H, m), 1.40-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:519 (M - H)-。
　（実施例３８）
trans-6-[3-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
　実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(293 mg)と4-フルオロ-3-メチル-フェニルイソシアネート(0.13 mL)から、メチルエステル(395 mg, 94 %)を得た。このメチルエステル(395 mg)を加水分解し、標記化合物356 mg (93 %)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, brs), 8.93(1H, s), 8.92(1H, s), 7.36(1H, dd, J=7.4 and 2.3Hz), 7.30(1H, d, J=2.0Hz), 7.25-7.19(2H, m), 7.05(1H, d, J=8.6Hz), 7.01(1H, dd, J=9.2 and 9.2Hz), 4.50-4.44(3H, m), 3.54(2H, t, J=6.0Hz), 2.72(2H, t, J=5.9Hz), 2.18(3H, d, J=2.0Hz), 2.08(2H, d, J=6.7Hz), 1.92-1.89(2H, m), 1.75-1.72(2H, m), 1.66-1.61(1H, m), 1.37-1.27(2H, m), 1.09-0.99(2H, m)
MS(ESI) m/z:482 (M - H)-。
　（実施例３９）
trans-6-[3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(169 mg)と3,5-ジメトキシ-フェニルイソシアネート(105 mg)から、メチルエステル(203 mg, 79 %)を得た。このメチルエステル(203 mg)を加水分解し、標記化合物182 mg (92 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 8.64(1H, s), 8.56(1H, s), 7.32(1H, s), 7.20(1H, d, J=8.6Hz), 7.08(1H, d, J=8.6Hz), 6.67(2H, d, J=1.9Hz), 6.14(1H, dd, J=2.4 and 2.4Hz), 4.48-4.46(3H, m), 3.71(6H, s), 3.56(2H, t, J=5.4Hz), 2.75(2H, t, J=5.5Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:512 (M + H)+。
　（実施例４０）
trans-6-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(169 mg)と3,4-ジクロロ-フェニルイソシアネート(111 mg)から、メチルエステル(236 mg, 91 %)を得た。このメチルエステル(236 mg)を加水分解し、標記化合物212 mg (92 %)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.06(1H, s), 8.81(1H, s), 7.89(1H, d, J=2.3Hz), 7.52(1H, d, J=9.0Hz), 7.32(1H, dd, J=8.8 and 2.5Hz), 7.32(1H, s), 7.22(1H, d, J=7.8Hz), 7.10(1H, d, J=8.6Hz), 4.49-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.1Hz), 2.75(2H, t, J=5.6Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:521 (M + H)+。
　（実施例４１）
trans-6-[3-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(158 mg)と3-クロロ-4-メトキシ-フェニルイソシアネート(101 mg)から、メチルエステル(181 mg, 75 %)を得た。このメチルエステル(181 mg)を加水分解し、標記化合物153 mg (87 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.63(1H, s), 8.60(1H, s), 7.66(1H, d, J=2.7Hz), 7.31(1H, s), 7.25(1H, dd, J=9.0 and 2.7Hz), 7.21(1H, d, J=7.8Hz), 7.08(2H, d, J=9.0Hz), 4.49-4.45(3H, m), 3.81(3H, s), 3.56(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:516 (M + H)+。
　（実施例４２）
trans-6-[3-(2-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
　実施例２７と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(241 mg)と2-フルオロ-3-メトキシ-安息香酸(118 mg)から、メチルエステル(266 mg, 75 %)を得た。このメチルエステル(266 mg)を加水分解し、標記化合物225 mg (87 %)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 9.03(1H, s), 8.51(1H, d, J=2.4Hz), 7.73(1H, dd, J=7.0 and 7.0Hz), 7.31(1H, s), 7.21(1H, d, J=8.6Hz), 7.10(1H, d, J=8.6Hz), 7.04(1H, dd, J=8.4 and 8.5Hz), 6.80(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.83(3H, s), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=6.7Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.76-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:500 (M + H)+。
　（実施例４３）
trans-6-[3-(3,5-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(184 mg)と3,5-ジクロロ-フェニルイソシアネート(120 mg)から、メチルエステル(268 mg, 95 %)を得た。このメチルエステル(268 mg)を加水分解し、標記化合物234 mg (90 %)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, brs), 9.07(1H, s), 8.84(1H, s), 7.53(2H, d, J=1.9Hz), 7.32(1H, s), 7.22(1H, d, J=8.2Hz), 7.16(1H, dd, J=1.9 and 2.0Hz), 7.10(1H, d, J=8.6Hz), 4.52-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.8Hz), 2.75(2H, t, J=6.1Hz), 2.12(2H, d, J=6.7Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:521 (M + H)+。
　（実施例４４）
trans-6-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(221 mg)と3,4-ジメトキシ-フェニルイソシアネート(0.11 mL)から、メチルエステル(377mg, 定量的収率)を得た。このメチルエステル(377 mg)を加水分解し、標記化合物181 mg (55 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 8.50(1H, s), 8.47(1H, s), 7.32(1H, s), 7.22-7.18(2H, m), 7.07(1H, d, J=8.6Hz), 6.86(2H, s), 4.49-4.45(3H, m), 3.74(3H, s), 3.71(3H, s), 3.56(2H, t, J=5.8Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.69-1.61(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:512 (M + H)+。
　（実施例４５）
trans-6-[3-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(213 mg)と3-フルオロ-4-メトキシ-フェニルイソシアネート(124 mg)から、メチルエステル(303 mg, 96 %)を得た。このメチルエステル(303 mg)を加水分解し、標記化合物275 mg (93 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.64(1H, s), 8.59(1H, s), 7.50-7.46(2H, m), 7.31(1H, s), 7.21(1H, dd, J=9.6 and 1.8Hz), 7.12-7.07(2H, m), 4.49-4.46(3H, m), 3.80(3H, s), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 2.75(2H, t, J=6.0Hz), 2.12(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.78-1.74(2H, m), 1.69-1.62(1H, m), 1.39-1.30(2H, m), 1.13-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:500 (M + H)+。
　（実施例４６）
trans-6-[3-(3-クロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　実施例（１ｇ)と同様の方法で、実施例（１ｆ）で得た化合物(3.89 g)と3-クロロ-フェニルイソシアネート(1.90 g)から、メチルエステル(5.16 g, 92 %)を得た。このメチルエステル(5.16 g)を加水分解し、標記化合物3.98 g(79 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 8.96(1H, brs), 8.78(1H, s), 7.72(1H, s), 7.33(1H, brs), 7.32-7.27(1H, m), 7.24-7.21(2H, m), 7.10(1H, d, J=8.6Hz), 7.01(1H, d, J=7.4Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.8Hz), 2.12(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.76-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m)
MS(ESI) m/z:486 (M + H)+。
 
　（試験例１）
（１）DGAT1酵素の調製
　ＵＳ２００７／０２４９６２０号公報に記載されている方法に従って、DGAT1酵素を調製、保存した。
（２）DGAT１阻害活性試験
　以下の組成の反応液［175 mM Tris-HCl (pH 8.0)、8 mM MgCl2、1 mg/ml BSA、0.3 mM 1,2-dioleoyl-sn-glycerol（10倍濃度のEtOH溶液を10％添加）、10μM [14C]-oleoyl-CoA (約50 mCi/mmol)、0.5% Triton X-100、試験例１（１）で得られるDGAT1酵素(10μg)、試験化合物またはビークル（DMSO/MeOH, 7:3溶液、5％添加）、総容量50μl］を室温（23℃）で30分間インキュベーションした。反応液にイソプロパノール／１－ヘプタン／水（80:20:2, v/v/v）からなる反応停止液（70μl）を加えて撹拌し、次いで、水（30μl）および１－ヘプタン（100μl）を加えて撹拌した。１－ヘプタン層（50μl）をTLCプレートにスポットして、１－ヘキサン／ジエチルエーテル／酢酸（85:15:1, v/v/v）からなる展開溶媒にて展開した。BAS2500バイオイメージアナライザ（富士フィルム）によりトリグリセライド画分の放射活性を定量して、コントロールと比較することにより試験化合物の阻害活性を以下の式により算出した。なお、未反応（0分間インキュベーション）の放射活性をバックグラウンドとした。
　阻害率　＝　100－[(試験化合物添加時の放射活性)－(バックグラウンド)]／[(コントロールの放射活性)－(バックグラウンド)]×100
　実施例１乃至４６の化合物は、試験化合物濃度0.05 μg／mlにおいて50％以上の阻害率を示した。
　なお、DGAT阻害活性試験は上記の方法に限定されず、例えば、ラット、マウス等の動物の小腸、脂肪組織または肝臓から調製したミクロソームをDGAT酵素として使用してもよい。また、培養細胞（3T3-L1脂肪細胞、初代培養脂肪細胞、Caco2細胞、HepG2細胞等）またはDGATを高発現させた培養細胞から調製したミクロソームをDGAT酵素として使用することもできる。さらに、多数の試験化合物を短時間で効率よく評価するためには、抽出操作を省略したフラッシュプレート（PerkinElmer）を使用することができる。
　上記の結果から、本発明の化合物は、優れたDGAT1阻害生物活性を有する。
　（試験例２）
　DGAT1酵素は中性脂肪の消化吸収に重要であり、小腸DGAT1が阻害されると中性脂肪の吸収が抑制される。中性脂肪負荷後の中性脂肪吸収抑制を指標として、DGAT1阻害作用の生物活性を評価した。１晩絶食させた雄性C57BL/6Nマウス（7-12週齡、体重17-25 g、日本チャールス・リバー)をVehicle群1、Vehicle群2および各試験化合物群に割り付け、それぞれvehicle（0.5% Methylcellulose）またはvehicleに懸濁させた各試験化合物（1乃至10 mg/kg）を経口投与（5 mL/kg）した。一定時間後にリポプロテインリパーゼ阻害剤（Pluronic-F127：シグマアルドリッチ（株）、1 g/kg、重量比20%で生理食塩水に溶解）を腹腔内投与（5 mL/kg）し、直後に、Vehicle群1には蒸留水を、Vehicle群2および化合物群には20%中性脂肪含有エマルジョン (イントラリピッド20%：テルモ（株）)を経口投与（0.2 mL/マウス）した。投与後1乃至4時間の一定時間後に、尾静脈または右心室より採血を行い、速やかに血漿を分離回収した後、血漿中の中性脂肪濃度を市販のキット (トリグリセライド E テスト ワコー：和光純薬工業（株）)を用いて測定した。本法ではリポプロテインリパーゼ阻害剤の投与により血中に流入した中性脂肪の分解が抑制され、中性脂肪は血中に蓄積するが、その由来は消化管にて吸収された外因性のものと肝臓より放出された内因性のものに二分される。各試験化合物の中性脂肪吸収抑制活性は下記計算式に基づき、内因性中性脂肪の影響を除いて算出した。なお、各試験化合物が内因性中性脂肪濃度に影響しないことは別途確認されている。
　中性脂肪吸収抑制活性（％）＝100－[（各試験化合物群の中性脂肪濃度）－（Vehicle群1の中性脂肪濃度）]/[（Vehicle群2の中性脂肪濃度）－（Vehicle群1の中性脂肪濃度）]×100
　実施例１乃至４６の化合物は、10 mg/kg以下の用量で60％以上の中性脂肪吸収抑制活性を示した。
　上記の結果から、本発明の化合物は、優れた中性脂肪吸収抑制活性を有する。
　（試験例３）
　雄性C57BL/6Nマウス (7-12週齢、体重17-25 g、日本チャールス・リバー)を個体別に飼育し、高脂肪食（脂肪含有率 45 kcal%：リサーチダイエット社D12451)を1週間以上給餌して馴化させた。期間中の摂餌量に基づいて実験群に動物を均等に割り付け、一晩絶食させた後、vehicle (0.5% Methylcellulose)またはvehicleに懸濁させた試験化合物（1乃至10 mg/kg）を各群に経口投与(10 mL/kg)した。投与30分後に高脂肪食を給餌し、給餌開始後6時間での摂餌量を測定した。各試験化合物の摂食抑制活性は下記計算式に基づき算出した。
　摂食抑制活性（％）＝[（Vehicle群の摂餌量）－（各試験化合物群の摂餌量）]/[（Vehicle群の摂餌量）]×100
　実施例２の化合物は、３mg/kgの用量で７０％の摂食抑制活性を示した。
　上記の結果から、本発明の化合物は、優れた摂食抑制作用を有する。
　なお、餌に使用する高脂肪食は上記の高脂肪食に限定されず、例えば、カロリーとして45乃至60％の中性脂肪を含有するげっ歯類用飼料を使用することができる。
　製剤例１：カプセル剤
実施例２又は３の化合物　　５０ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　１２８ｍｇ
トウモロコシデンプン　　　７０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　２ｍｇ
ーーーーーーーーーーーーーーーーー
　　　　　　　　　　　　２５０ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２５０ｍｇのゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
　製剤例２：錠剤
実施例２又は３の化合物　　５０ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　１２６ｍｇ
トウモロコシデンプン　　　２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム　　１ｍｇ
ーーーーーーーーーーーーーーーーー
　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、１錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
　本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＤＧＡＴ阻害作用及び摂食抑制作用を有し、医薬として有用である。
 

Claims (16)

  1. 　trans-6-[3-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(2-クロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(2,5-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(2,6-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(2-フルオロ-3-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(2-フルオロ-5-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(2-フルオロ-4-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(2-フルオロ-6-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(3-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(4-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(5-クロロ-2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(2-クロロ-6-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(2,3,4-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(2-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(2-クロロ-4-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(2,4-ジメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(2-フルオロ-6-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(4-クロロ-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(2-クロロ-3-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(4-クロロ-2-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(2-クロロ-4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(3-フルオロ-4-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(3-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(3,5-ジメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(3-クロロ4-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(2,3-ジメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(3-クロロ-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(2,3-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(4-フルオロ-3-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(3,5-ジメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(3,4-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(3-クロロ-4-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(2-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(3,5-ジクロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
    trans-6-[3-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、若しくは、
    trans-6-[3-(3-クロロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸　4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
    又はその薬理上許容される塩。
  2. 　請求項１に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するアシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤。
  3. 　請求項１に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する摂食抑制剤及び／又は食欲抑制剤。
  4. 　請求項１に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  5. 　医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害作用を有する請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 　医薬組成物が、摂食抑制作用及び／又は食欲抑制作用を有する請求項４に記載の医薬組成物。
  7. 　医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼを阻害させ、トリグリセライドの合成を阻害し、トリグリセライドの吸収が抑制されることにより、症状の治療、改善、軽減及び／又は予防がなされる疾病の治療及び／又は予防のための請求項４に記載の医薬組成物。
  8. 　医薬組成物が、アシルコエンザイムＡ：ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼを阻害させ、トリグリセライドの合成が阻害されることにより、症状の治療、改善、軽減及び／又は予防がなされる疾病の治療及び／又は予防のための請求項４に記載の医薬組成物。
  9. 　医薬組成物が、肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患又は過食症の治療及び／又は予防のための請求項４に記載の医薬組成物。
  10. 　医薬組成物が、肥満又は肥満症の治療及び／又は予防のための請求項４に記載の医薬組成物。
  11. 　医薬組成物が、糖尿病の治療及び／又は予防のための請求項４に記載の医薬組成物。
  12. 　医薬組成物を製造するための、請求項１に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
  13. 　医薬組成物が肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患又は過食症の治療及び／又は予防のための組成物である請求項１２に記載の使用。
  14. 　請求項１に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び／又は予防方法。
  15. 　疾病が肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む）、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患又は過食症である請求項１４に記載の方法。
  16. 　温血動物がヒトである請求項１４又は１５に記載の方法。
     
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