KR20230066341A - 담즙산 수용체 및 류코트리엔 시스테인 수용체의 선택적 및/또는 이중 조절제로서의 퀴놀린 화합물 - Google Patents

담즙산 수용체 및 류코트리엔 시스테인 수용체의 선택적 및/또는 이중 조절제로서의 퀴놀린 화합물 Download PDF

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안젤라 참펠라
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프리시전 바이오-테라퓨틱스 에스.알.엘.
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Abstract

본 발명은 특히 담즙산 수용체, FXR 및 GPBAR1, 및 시스테이닐 류코트리엔 수용체(CysLTR)에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물, 그의 약제학적 조성물 및 용도에 관한 것이다.
Figure pct00057

Description

담즙산 수용체 및 류코트리엔 시스테인 수용체의 선택적 및/또는 이중 조절제로서의 퀴놀린 화합물
관련 출원에 대한 상호 참조
이 특허 출원은 2020년 8월 4일에 출원된 이탈리아 특허 출원 제102020000019210호에 대한 우선권을 주장하며, 전체 개시 내용은 본 명세서에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 담즙산 수용체, FXR 및 GPBAR1, 및 시스테이닐 류코트리엔 수용체(CysLTR)를 동시에 조절할 수 있는 퀴놀린 유도체, 그 용도 및 후자에 의해 매개되는 질환의 치료 및/또는 예방에서의 그의 용도에 관한 것이다.
여러 표적에 동시에 작용할 수 있는 소분자를 식별하는 전략은 비-알코올성 지방간염, 매우 만연한 염증성 간 질환, 대사 증후군 및 암을 포함한 만성 염증 장애와 같은 다인성 질환에 대한 새로운 약리학적 접근을 식별하는 데 유용한 것으로 널리 인식되고 있다.
이 연구는 시스테이닐-류코트리엔 수용체 길항제인 REV5901이 장 염증의 동물 모델에서 흥미로운 항염증 활성으로 GPBAR1을 조절할 수 있고 CysLT에 대한 잘 알려진 수용체 길항제인 자피를루카스트(Zafirlukast)가 FXR에 대한 약한 활성을 갖는다는 최근 관찰에서 시작된다 (S. Schierle 등 Anti-Inflammatory Potency of Zafirlukast by Designed Polypharmacology, J Med Chem 61(13) (2018) 5758-5764).
류코트리엔은 효소 캐스케이드를 통해 아라키돈산에서 생성되고 염증 매개체로서 기능하는 지질 매개체의 큰 계열이다. 류코트리엔 중에서, LTC4, LTD4 및 LTE4를 포함하는 시스테이닐 류코트리엔(CysLTs)은 호중구 및 호산구, 비만 세포 및 단핵구/대식세포와 같은 많은 염증유발 세포에서 발현되는 G 단백질 연관 막관통 단백질(CysLTR) 계열에 결합하여 세포에 작용한다. 내인성 지질 매개체에 의한 이들 수용체의 활성화는 미세혈관 투과성, 백혈구 트래피킹, 케모카인 및 사이토카인의 분비 및 조직 복구(섬유증)를 초래하는 염증 반응에서 중요한 역할을 한다. 시스테이닐 류코트리엔 수용체가 기관지수축, 폐 점액 분비 및 부종을 매개하고 결과적으로 이들의 길항제는 천식 치료 및 보다 일반적으로 폐 장애에 대한 약리학적 접근에서 검증된 약물이라는 것은 잘 알려져 있다. 시스테이닐 류코트리엔은 간 담즙정체, 섬유증 및 간경변뿐만 아니라 전격성 간염의 병인에서 심혈관 장애, 암, 아토피성 피부염, 류마티스 관절염, 크론병과 같은 많은 다른 질환과 연류되어 있다 (Capra V. 등 Cysteinyl-leukotrienes and their receptors in asthma and other inflammatory diseases: critical update and emerging trends. (Med Res Rev. 2007 Jul; 27(4):469-527).
장간 조직(간 및 장)에서 높게 발현되는 FXR은 담즙산 항상성과 지질 및 포도당 대사를 포함한 일부 대사 경로를 조절한다. FXR 작용제는 담즙정체, 제2형 당뇨병, 간 섬유증 및 비-알코올성 지방간 증후군(NAFLD)과 같은 대사 장애에 대한 약리학적 접근에서 유용한 것으로 입증되었다. 또한 FXR은 신장, 심혈관계 및 종양 발생에 중요한 역할을 한다(Renga 등 PHASEB J. 2012, 26, 3021-3031).
GPBAR1은 간과 장뿐만 아니라 근육, 지방 조직, 대식세포 및 내피 세포에서도 높게 발현된다. 근육과 갈색 지방 조직에서, GPBAR1은 에너지 소비와 산소 소비를 증가시킨다(Watanabe 등 Nature of 2006, 439, 484). 장 내분비 L-세포에서, GPBAR1 활성화는 글루카곤 유사 펩티드(GLP-1)의 분비를 자극하여 혈당 수치, 위장 운동 및 식욕을 조절한다(Thomas 등 Cell. Metab. 2009, 10, 167).
GPBAR1은 염증 과정 및 면역 기능의 조절과 관련이 있는 것으로 보인다. 단핵구, 대식세포, NKT 세포 및 수지상 세포와 같은 선천 면역의 많은 세포가 이 수용체를 발현하고, 이 수용체의 돌연변이는 원발성 경화성 담관염 및 궤양성 대장염의 발병 위험 증가와 관련이 있다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 담즙산 수용체, FXR 및 GPBAR1, 및 시스테이닐 류코트리엔 수용체(CysLTR)를 선택적으로 또는 동시에 조절할 수 있는 새로운 화합물을 확인하는 것이다.
이러한 목적은 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물, 제8항 및 제9항에 따른 그의 용도 및 제10항에 따른 그의 조성물에 관하여 본 발명에 의해 달성된다. 바람직한 구현예는 종속항에 표시되어 있다.
본 발명은 이제 첨부된 도면의 도를 참조하여 상세하게 설명될 것이다:
도 1은 아세트아미노펜으로 급성 간염을 유도한 후 CHIN117으로 처리된 마우스의 AST 값을 보여준다.
도 2는 아세트아미노펜으로 급성 간염을 유도한 후 CHIN117으로 처리된 마우스의 ALT 값을 보여준다.
도 3은 아세트아미노펜으로 급성 간염을 유도한 후 CHIN117으로 처리된 마우스의 백혈구(WBC) 값을 보여준다.
도 4는 NAFLD를 시뮬레이션하는 뮤린 모델에서 CHIN117 투여 결과를 보여준다: (A) 매주 측정된 체중의 변화(%); (B) 체중의 곡선 아래 면적(AUC); (C) 갈색 지방 조직 온도(BAT)(℃); (D) 경구 포도당 내성 테스트(OGTT)에 대한 포도당 수준; (E) OGTT의 AUC; (G) AST(U/L) 및 ALT(U/L)의 혈장 수준; (H) 콜레스테롤, 트리글리세라이드, 고밀도 지질단백질(HDL) 및 저밀도 지질단백질(LDL)의 혈장 수준(mg/100 mL)를 매주 평가하였다. 결과는 그룹당 8-12마리 마우스의 평균 ± SEM이다. *p≤ 0.05.
도 5는 8주 동안 HFD-F 식단을 먹인 C57BL/6 뮤린 모델에서 CHIN117 투여 결과를 보여준다: (A) 뮤린 간 조직에 대한 헤마톡실린 및 에오신(H & E) 염색(4x-10x). 질환 중증도는 (B) 지방증 점수(NAS); (C) 체질량 지수(BMI); (D) eWAT 중량; (E) eWAT 중량/체중 비율; (F) BAT 중량(g); (G) BAT 중량/체중 비율; (H) 간 중량; (I) 간 중량/체중 비율. 결과는 그룹당 8-12마리 마우스의 평균 ± SEM이다. *p≤ 0.05.
다음 단락은 본 발명에 따른 화합물의 화학적 특성을 제공하고 더 넓은 정의를 제공하는 정의가 달리 명시적으로 언급되지 않는 한 전체 설명 및 모든 청구범위에 균일하게 적용되도록 의도된다.
본 명세서 사용되는 용어 "알킬"은 포화 지방족 탄화수소를 지칭한다. 이 용어에는 선형(비분지형) 또는 분지형 사슬이 포함된다.
본 발명에 따른 알킬 기의 비-제한적 예는 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소-펜틸, n-헥실 등이다.
본 명세서에 사용되는 용어 "하이드록시알킬"은 하나 이상의 수소 원자가 하이드록실 기로 치환된 포화 지방족 탄화수소를 지칭한다.
달리 나타내지 않는 한, 본 명세서 사용되는 "치환된"이라는 용어는 정상 원자가(valence)가 유지되고 안정한 화합물이 생성되는, 상기 기 중 하나 이상의 수소 원자가 다른 비-수소 원자 또는 작용기로 대체됨을 의미한다.
유기 화학의 당업자는 많은 유기 화합물이 용매와 반응하거나 침전되거나 결정화되는 복합물을 형성할 수 있음을 인식할 것이다. 이러한 복합체는 "용매화물"로 알려져 있다. 예를 들어, 물과의 복합체는 "수화물"로 알려져 있다. 본 발명의 화합물의 용매화물은 본 발명의 범위에 속한다. 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 적절한 용매의 결정화 또는 증발에 의해 용매 분자와 함께 쉽게 단리되어 상응하는 용매화물을 제공할 수 있다.
화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 결정질 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물의 결정질 형태는 다형성이다.
또한, 본 발명은 화학식 (I) 또는 (Ia)에 제시된 것과 동일하나, 하나 이상의 원자가 일반적으로 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 것이 상이한 동위원소 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O와 같은 수소, 탄소, 질소 및 산소의 동위원소를 포함한다.
전술한 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소를 함유하는 본 발명의 화합물은 본 발명의 보호 범위에 속한다. 본 발명의 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어 3H e 14C와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기재의 조직 분포의 검정에 유용하다. 삼중수소 동위원소, 즉 3H 및 탄소-14, 즉 14C는 제조 및 검출 용이성으로 인해 특히 바람직하다. 동위 원소 11C는 PET(양전자 방출 단층 촬영)에서 특히 유용하다. 또한, 중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위 원소에 의한 대체는 증가된 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투약 요건으로 인해 특정 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 특정 상황에서 언급될 수 있다. 본 발명의 화학식 (I) 또는 (Ia)의 동위원소 표지된 화합물은 일반적으로 용이하게 입수가능한 동위원소 표지된 시약을 비-동위원소 표지된 시약으로 대체하여 하기 다이어그램 및/또는 실시예에 기재된 공정을 수행함으로써 제조될 수 있다.
본 발명에 포함된 일부 기/치환기는 이성질체로 존재할 수 있다. 결과적으로, 일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 축 비대칭성을 가질 수 있고, 이에 따라 형태 (R), 형태 (S) 등과 같은 광학 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 라세미체, 거울상이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하는 이러한 모든 이성질체를 보호 범위 내에 포함한다.
특히, 본 발명의 보호 범위는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 라세미체를 포함하는 이들의 혼합물을 포함하는 모든 입체이성질체 형태를 포함하고, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물에 대한 일반적인 언급은 달리 명시되지 않는 경우 모든 입체이성질체 형태를 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 그 자체로 또는 물에서 화학적으로 매우 불안정하여 경구, 비경구 또는 기타 여부와 관계없이 모든 투여 경로에 의한 약제학적 용도에 명백히 부적합한 화합물(존재하는 경우)을 배제하는 것으로 간주되어야 한다. 그러한 화합물은 숙련된 화학자에게 알려져 있다.
최종으로, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 염을 형성할 수 있다. 특히, 퀴놀린 고리는 하이드로클로라이드 염을 형성할 수 있는 반면, 페놀 잔기 또는 COOH 기는 금속 염을 형성한다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물이 제공된다:
Figure pct00001
R 1 은 H, 하나의 치환기 R 7 로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알킬; 하나의 치환기 R 8 로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 O-C3-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 2 는 H, C1-6 하이드록시알킬, 하나의 치환기 R 7 로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알킬; H, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 및 하나의 치환기 R 9 로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 3 은 H, COOH, COO-C1-6 알킬, CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단,
- R2가 H인 경우, R1 또는 R3은 H가 아니며; 또는
- R1이 하나의 치환기 R8로 선택적으로 치환된 선형 O-C3-6 알킬인 경우, R2와 R3 중 적어도 하나는 H가 아니며;
R 4 은 H, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 5 는 H, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 6 은 H, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, OH 및 하나의 치환기 R 8 로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알콕실로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, R 4 , R 5 및 R 6 중 하나가 COOH 또는 CH2OH인 경우, R 4 , R 5 및 R 6 중 나머지 하나 중 적어도 하나는 H가 아니며,
R 7 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00002
R 8 은 OH, COOH, COO-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R 9 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00003
여기서 R 10 은 H, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 11 은 H, OH, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
그리고 R 12 는 H, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
하기 화합물은 제외된다:
Figure pct00004
.
제1 구현예에서, R 1 은 H, O-i-프로필, O-n-프로필, O-sec-부틸, O-n-부틸, O-n-펜틸, O-2-메틸부틸, -CH2-R7, -O-(CH2)3-4-R8로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 구현예에서, R 2 는 H, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬 및 하나의 치환기 R 9 로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이다.
추가 구현예에서, R 2 는 H, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, -CH2-R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환기로 치환된 페닐, H, CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제3 구현예에서,
R 3 은 H, COOH, COOCH3, CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 4 는 H, COOH, COOCH3, CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R 5 는 H, COOH, COOCH3, CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물.
추가 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00010
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
본 발명의 제2 양태는 화학식 (Ia)의 화합물 및 적어도 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 화학식 (Ia)의 화합물은 화학식 (Ia) 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물을 갖는다:
Figure pct00014
R 1 은 H, 하나의 치환기 R 7 로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알킬; 하나의 치환기 R 8 로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 O-C3-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 2 는 H, C1-6 하이드록시알킬, 하나의 치환기 R 7 로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알킬; H, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 및 하나의 치환기 R 9 로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 3 은 H, COOH, COO-C1-6 알킬, CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단,
- R2가 H인 경우, R1 또는 R3은 H가 아니며; 또는
- R1이 하나의 치환기 R8로 선택적으로 치환된 선형 O-C3-6 알킬인 경우, R2와 R3 중 적어도 하나는 H가 아니며;
R 4 은 H, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 5 는 H, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 6 은 H, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, OH 및 하나의 치환기 R 8 로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알콕실로 이루어진 군으로부터 선택되고;
단, R 4 , R 5 및 R 6 중 하나가 COOH 또는 CH2OH인 경우, R 4 , R 5 및 R 6 중 나머지 하나 중 적어도 하나는 H가 아니며,
R 7 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00015
R 8 은 OH, COOH, COO-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R 9 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure pct00016
여기서 R 10 은 H, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 11 은 H, OH, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
그리고 R 12 는 H, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 구현예에서, R 1 은 H, O-i-프로필, O-n-프로필, O-sec-부틸, O-n-펜틸, O-2-메틸부틸, -CH2-R7, -O-(CH2)3-4-R8로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 구현예에서, R 2 는 H, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬 및 하나의 치환기 R 9 로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이다.
한 구현예에서, R 2 는 H, CH2OH, H, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 2개의 치환기로 치환된 페닐, -CH2-R9로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 구현예에서,
R 3 은 H, COOH, COOCH3, CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R 4 는 H, COOH, COOCH3, CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
R 5 는 H, COOH, COOCH3, CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
바람직하게는, 화학식 (Ia)의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
당업자는 약제학적 조성물을 제형화하기에 적합한 이러한 부형제 화합물의 전체 다양성을 알고 있다.
화학식 (Ia)의 화합물은 통상적으로 사용되는 부형제와 함께 약제학적 조성물 및 그의 복용량 단위에 포함될 수 있고 이러한 형태로 고체, 예컨대 정제 또는 채워진 캡슐, 또는 액체 예컨대 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭시르 또는 캡슐로 사용될 수 있고, 이는 모두 경구용 또는 비경구 투여(피하 및 정맥내 사용 포함)를 위한 멸균 주사 가능 용액으로 채워진다.
이러한 약제학적 조성물 및 그의 단위 투여 형태는 추가 화합물 또는 활성 성분과 함께 또는 없이 통상적인 백분율의 성분을 포함할 수 있고, 이러한 단위 투여 형태는 사용하고자 하는 의도된 1일 투여 범위에 상응하는 임의의 적합한 유효량의 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 약제학적 분야에 잘 알려진 방식으로 제조될 수 있으며 적어도 하나의 활성 화합물을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 약제학적 유효량으로 투여된다. 실제로 투여되는 화합물의 양은 치료될 병태, 선택된 투여 경로, 투여되는 실제 화합물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 및 환자 증상의 중증도 등을 포함한 관련 상황을 고려하여 의사에 의해 전형적으로 결정될 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 직장, 피하, 정맥내, 근육내, 비강내 및 폐 경로를 포함하는 수많은 경로에 의해 투여될 수 있다. 경구 투여용 조성물은 벌크 또는 벌크 분말의 액체 용액 또는 현탁액의 형태를 취할 수 있다. 그러나 보다 일반적으로, 조성물은 정밀한 투약을 용이하게 하기 위해 단위 복용 형태로 제공된다. 표현 "단위 투여 형태"는 인간 및 다른 포유동물 대상체에 대한 단위 투여로 적합한 물리적으로 구별되는 단위를 의미하며, 각각의 단위는 허용 가능한 약제학적 부형제와 함께 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 예정된 양의 활성 물질을 함유한다. 전형적인 단위 복용 형태는 액체 조성물의 미리 채워진, 미리 투약된 앰플 또는 주사기 또는 고체 조성물의 경우 환제, 정제, 캡슐 또는 이와 유사한 것을 포함한다.
경구 투여에 적합한 액체 형태는 완충제, 현탁제 및 분산제, 염료, 풍미제 등을 갖는 적합한 수성 또는 비-수성 비히클을 포함할 수 있다. 고체 형태는 예를 들어 다음 성분 중 임의의 것 또는 유사한 성질의 화합물을 포함할 수 있다: 결합제 예컨대 미세결정질 셀룰로스, 트라가칸쓰 검 또는 젤라틴; 부형제 예컨대 전분 또는 락토스; 붕해제 예컨대 알긴산, 프로모겔 또는 옥수수 전분; 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘; 유동제 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제 예컨대 수크로스, 락토스 또는 사카린; 또는 풍미제 예컨대 박하, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 풍미제.
주사 가능한 조성물은 전형적으로 멸균 주사 가능한 용액 또는 인산염 완충 용액 또는 당업계에 공지된 다른 주사 가능한 비히클을 기반으로 한다.
약제학적 조성물은 정제, 환제, 캡슐, 용액, 현탁액, 에멀젼, 분말, 좌약의 형태 및 지속 방출 제형일 수 있다.
원하는 경우, 표준 수성 또는 비-수성 기술을 사용하여 정제를 코팅할 수 있다. 특정 구현예에서, 이러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 이들 조성물 내의 활성 화합물의 백분율은 물론 다양할 수 있고 적합하게는 단위 중량의 약 1% 내지 약 60%일 수 있다. 이러한 치료학적으로 유용한 조성물 내의 활성 화합물의 양은 치료학적 활성 투여량이 얻어질 정도이다. 활성 화합물은 또한 예를 들어 액상 점적제 또는 분무제로서 비강내로 투여될 수 있다.
정제, 환제, 캡슐 등은 또한 결합제 예컨대 트라가칸쓰 검, 아카시아, 옥수수 전분, 또는 젤리; 부형제 예컨대 인산제이칼슘; 붕해제 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산; 윤활제 예컨대 스테아르산마그네슘; 및 감미제 예컨대 수크로스, 락토스, 또는 사카린을 함유할 수 있다. 복용량 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질에 더하여 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 다른 물질이 코팅으로 존재할 수 있거나 복용 단위의 물리적 형태를 수정할 수 있다. 예를 들어 정제는 셸락, 설탕 또는 둘 다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르에는 활성 성분 외에, 감미제로서 스크로스, 보존제로서 메틸 및 프로필 파라벤, 염료 및 풍미제 예컨대 체리 또는 오렌지 풍미를 함유할 수 있다. 위장관 상부를 통과하는 동안 파손을 피하기 위해 조성물은 장용 코팅된 제형이다.
폐 투여용 조성물은 화학식 (Ia)의 화합물의 분말 및 적합한 비히클 및/또는 윤활제의 분말로 이루어진 건조 분말 조성물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 폐 투여용 조성물은 당업자에게 공지된 임의의 적합한 건조 분말 흡입기 장치에 의해 흡입될 수 있다.
조성물의 투여는 프로토콜에 따라 대상체의 염증 및 통증을 감소시키기에 충분한 투여량으로 수행된다. 일부 구현예에서, 본 발명의 약제학적 조성물에서 활성 성분 또는 활성 성분들은 일반적으로 복용량 단위로 제형화된다. 복용량 단위는 매일 투여를 위한 복용량 단위당 0.1 내지 1000 mg의 화학식 (Ia)의 화합물을 함유할 수 있다.
일부 구현예에서, 특정 제형의 유효량은 요법 전 질환, 장애 또는 병태의 중증도, 개체의 건강 상황 및 약물에 대한 반응에 따라 달라질 것이다. 일부 구현예에서 용량은 제형의 0.001 중량% 내지 약 60 중량% 범위이다.
하나 이상의 다른 활성 성분과 함께 사용되는 경우, 본 발명의 화합물 및 다른 활성 성분은 각각 개별적으로 사용되는 경우보다 더 낮은 용량으로 사용될 수 있다.
임의의 다양한 투여 경로와 관련된 제형에 관하여, 약물 투여를 위한 방법 및 제형은 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Gennaro 등 Ed., Mack Publishing Co., 1985 and Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro AR ed. 20th Edition, 2000, Williams & Wilkins PA, USA and Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins Ed., 2005; 및 Loyd V. Allen e Howard C. Ansel, Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 10th Edition, Lippincott Williams & Wilkins Ed., 2014]에 기재되어 있다.
경구 투여 또는 주사 가능한 조성물에 대해 상기 기재된 성분은 단지 대표적인 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 지속 방출 형태로 또는 지속 방출 약물 전달 시스템에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 제3 양태는 약제로서 사용하기 위한 상기 기재된 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물에 관한 것이다.
상기 나타낸 바와 같은 화학식 (Ia)의 화합물은 위장 장애, 간 장애, 심혈관 장애, 대사 장애, 감염성 질환, 암, 신장 장애, 염증성 장애 및 신경적 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
한 구현예에서, 간 장애는 원발성 담도 간경변증 (PBC), 대뇌힘줄 황색종증 (CTX), 원발성 경화성 담관염 (PSC), 약물 유도 담즙정체증, 임신의 간내 담즙정체증, 비경구 영양과 연관된 담즙정체증, 박테리아 과성장 및 패혈증과 연관된 담즙정체증, 자가면역 간염, 만성 바이러스성 간염, 알코올성 간 질환, 비-알코올성 지방 간 질환 (NAFLD), 비-알코올성 지방간염 (NASH), 간 이식 연관 숙주 질환, 살아있는 공여자 이식, 간 재생, 선천성 간 섬유증, 육아종 간 질환, 간내 또는 간외 악성종양, 윌슨병, 혈색소증, 및 알파-1-항트립신 결핍을 포함한다.
한 구현예에서, 위장 장애는 염증성 장 질환 (IBD) (크론병, 궤양성 대장염 및 불확정 결장염 포함), 과민성 장 증후군 (IBS), 박테리아 과성장, 급성 및 만성 췌장염, 흡수불량, 후-방사선 결장염, 및 미세 결장염을 포함한다.
한 구현예에서, 신장 장애는 당뇨병성 신병증, 고혈압 신병증, 만성 이식 사구체신염을 포함하는 만성 사구체신염, 만성 세뇨관간질 질환 및 신장의 혈관 장애를 포함한다.
한 구현예에서, 심혈관 질환은 죽상동맥경화증, 이상지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지질혈증, 높은 혈압으로도 알려져 있는 고혈압, 심근염 및 심내막염을 포함하는 염증성 심장 질환, 허혈성 심장 질환, 안정한 협심증, 불안정한 협심증, 심근경색, 허혈성 뇌졸중을 포함하는 뇌혈관 질환, 폐 고혈압을 포함하는 폐 심장 질환, 말초 혈관 질환 (PVD)로도 알려져 있는 말초 동맥 질환 (PAD), 말초 동맥 폐색성 질환 및 말초 폐색성 동맥병증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 구현예에서, 대사성 질환은 인슐린 저항성, 대사 증후군, I형 및 II형 당뇨병, 저혈당증, 및 부신 피질 결핍을 포함하는 부신 피질 장애로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 구현예에서, 대사 장애는 비만 및 비만 수술과 연련된 병태로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 구현예에서, 암은 간암, 담도암, 췌장암, 위암, 결장직장암, 유방암, 난소암 및 화학요법에 대한 내성과 관련된 병리를 포함하는 군으로부터 선택된다.
한 구현예에서, 감염성 질환은 후천성 면역결핍 증후군(AIDS) 및 관련 장애, B 바이러스 및 C 바이러스 감염의 군으로부터 선택된다.
한 구현예에서, 염증성 질환은 류마티스 관절염, 섬유근육통, 쇼그렌 증후군, 경피증, 베체트 증후군, 혈관염 및 전신성 홍반성 낭창의 군으로부터 선택된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, GPBAR1, 특히, CHIN114의 선택적 효능제로서 사용하기 위한 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 이중 CysLT1R/FXR 조절제로서 사용하기 위한 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 그러한 화학식 (I)의 화합물의 바람직한 예는 CHIN104이다.
본 발명의 추가 양태에 따르면, 이중 CysLT1R/GPBAR1 조절제로서 사용하기 위한 화학식 (Ia)의 화합물이 제공된다. 이러한 화학식 (Ia)의 화합물의 바람직한 예는 CHIN105, CHIN106 및 CHIN117이다.
본 발명의 추가 특징은 단지 예시적이고 비-제한적인 일부 예의 하기 설명으로부터 명백해질 것이다.
첨부된 예에서 다음 약어가 사용된다: 메탄올 (MeOH), 중탄산나트륨 (NaHCO3), 에틸 아세테이트 (EtOAc), 디클로로메탄(DCM), 황산나트륨 (Na2SO4), 디메틸포름아미드 (DMF), 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (DIBAL-H), 트리페닐포스핀 (PPh3), 디이소프로필아조디카복실레이트 (DIAD), 염산 (HCl), 트리에틸아민 (TEA), 트리플루오로아세트산 (TFA), 수산화나트륨 (NaOH), 테트라하이드로푸란 (THF), 물 (H2O), 클로로포름 듀테레이트 (CDCl3), 메탄올 듀테레이트 (CD3OD), 시간 (h), 실온 (rt), 유지 시간 (tR).
실시예
실시예 1. CHIN104-106의 합성
알코올 1은 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)에 의한 환원에 의해 메틸 퀴놀린-2-카복실레이트로부터 합성되었다. 이렇게 얻은 알코올 1은 고수율로 CHIN104를 합성하기 위한 메틸 3-하이드록시벤조에이트(도 1)와의 미츠노부(Mitsunobu) 반응의 기재이다.
CHIN104, 카복실산 CHIN105 및 알콜 CHIN106으로부터 각각 시작하여 염기성 가수분해 또는 메틸 에스테르의 DIBAL-H에 의한 환원을 제공하였다.
다이어그램 1
Figure pct00029
시약 및 조건 a) DIBAL-H, 건조 THF, 0℃; b) PPh3, DIAD, 건조 THF, 0℃; c) NaOH, MeOH: H2O 1:1 v/v.
일반 공정.
반응 a). DIBAL -H에 의한 환원. DIBAL-H(2.0 당량, THF 중 1.0M) 용액을 0℃에서 건조 THF(25mL) 중 퀴놀린 메틸에스테르 또는 대안적으로 CHIN104 용액에 한 방울씩 첨가한다. 생성된 혼합물을 0℃에서 4시간 내지 8시간 동안 교반한다. 로셀(Rochelle) 염(주석산칼륨나트륨)의 포화 수용액을 반응 혼합물에 첨가한 후 DCM으로 희석한다. 켄칭은 교반 하에 2시간 동안 지속된다. 수성상을 DCM(3 x 50mL)으로 추출하고 풀링된 유기상을 물로 세척하고 Na2SO4로 무수화하고 회전증발기에서 진공 하에 농축하여 크로마토그래피 컬럼 또는 HPLC로 정제되는 미정제 잔류물을 얻는다.
단계 b) 미츠노부 반응. 디이소프로필아조디카복실레이트(DIAD, 3.5 당량)를 0℃에서 건조 THF의 트리페닐포스핀(PPh3, 3.5 당량) 용액에 한 방울씩 첨가한다. 10분 후, 건조 THF에 용해된 알코올 1 용액을 첨가한다. 추가 10분 후, 건조 THF에 용해된 메틸 3-하이드록시벤조에이트 용액을 첨가한다. 약 12시간 후, 물을 첨가하고 반응 혼합물을 건조시켜 THF를 제거한다. 건조 잔류물을 EtOAc(3 x 50mL)로 추출하고 풀링된 유기상을 2.5M KOH 및 물의 수용액으로 세척하고 무수화하고, 회전증발기에서 진공 건조한다. 크로마토그래피 컬럼 및 실리카 겔 상에서의 정제는 CHIN104를 제공하였다.
단계 c) 염기성 가수분해. 작은 분취량의 CHIN104 에스테르를 MeOH:H2O 1:1 v/v(30mL) 용액에 용해하고 염기성 환경에서 NaOH(5.0당량)로 처리한다. 반응 혼합물을 약 150℃의 온도에서 환류 하에 8시간 동안 교반한다. 생성된 용액을 6M HCl로 처리하여 켄칭한 다음 EtOAc(3 x 50mL)로 추출한다. 풀링된 유기상을 물로 세척하고 무수 Na2SO4로 처리하고, 회전증발기에서 건조하여 미정제 잔류물로서 CHIN105를 얻고 이를 추가로 정제한다.
실시예 1A. 메틸 3-(퀴놀린-2-일메톡시)벤조에이트(CHIN104)의 합성.
용출액 혼합물: EtOAc 9:1 v/v 및 0.1%의 TEA로서 헥산을 사용하여 실리카겔에 의해 정제하여 CHIN104(78%)를 제공하였다. Nucleodur 100-5 C18 컬럼(5μm; 10mm i.d. x 250mm) 상에 HPLC 분리로 그리고 용출액(유량 3mL/분, tR = 14.8분)으로 MeOH/H2O 82:18 v/v을 사용하여 분석적 샘플을 얻었다.
CHIN104 C18H15NO3
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.74 (2H, ovl), 7.68 (2H, ovl), 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.24 (1H, d, J = 7.7 Hz), 5.44 (2H, s), 3.91 (3H, s).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 169.6, 158.4, 157.3, 147.5, 137.1, 131.6, 129.8, 129.5, 128.9, 127.7, 127.6, 126.6, 122.4, 119.7, 119.0, 115.6, 71.4, 52.1.
실시예 2A. 3-(퀴놀린-2-일메톡시)벤조산(CHIN105)의 합성.
CHIN105(68%)의 정제는 DCM을 용출액: MeOH 99:1 v/v로 사용하는 실리카 크로마토그래피 컬럼 상에서 수행되었다. Nucleodur 100-5 컬럼(5μm; 10mm i.d. x 250mm) 및 용출액(유속 3mL/분, tR = 6.9분)으로서 혼합물 헥산/EtOAc 40:60 v/v를 사용하여 분석적 샘플을 HPLC로 정제하였다.
CHIN105 C17H13NO2
1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 8.40 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.80 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.70 (1H, s), 7.64 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.62 (1H, d, ovl), 7.41 (1H, t), 7.30 (1H, dd, J = 1.5, 8.0 Hz), 5.42 (2H, s).
13C NMR (CD3OD, 100 MHz) δ 169.4, 159.9, 158.8, 148.4, 139.1, 133.5, 131.3, 130.7, 129.2, 129.1, 129.0, 128.0, 123.7, 120.8, 120.7, 116.6, 71.9.
실시예 3A. (3-(퀴놀린-2-일메톡시)페닐)메탄올(CHIN106)의 합성.
DCM을 용출액: MeOH 99:1 v/v으로 사용하는 실리카 컬럼에 의한 정제로 CHIN106(60%)을 제공하였다. Nucleodur 100-5 C18 컬럼(5μm; 10mm i.d. x 250mm) 상에 HPLC 분리로 그리고 용출액(유량 3mL/분, tR = 9.3분)으로 MeOH/H2O 75:15를 사용하여 분석적 샘플을 얻었다.
CHIN106 C17H15NO2
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 8.20 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.10 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.84 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.75 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 7.3, 8.0 Hz), 7.08 (1H, s), 7.0 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 7.3 Hz), 5.40 (2H, s), 4.68 (2H, s).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 158.6, 157.8, 147.4, 142.8, 137.1, 129.8, 129.6, 128.7, 127.7, 127.6, 126.5, 119.6, 119.1, 113.9, 113.4, 71.1, 64.9.
실시예 2. CHIN107, CHIN108 및 CHIN109의 합성.
화합물 CHIN107-CHIN109의 합성을 위해, 첫 번째 단계는 퀴놀린에 결합해야 하는 메틸 3,5-디하이드록시벤조에이트의 TBS를 사용한 단일 보호를 수반한다. 단일 보호 유도체가 얻어지면, 페놀과 메실화된 알코올 유도체 1 사이의 윌리엄슨(Williamson) 반응을 통해 퀴놀린에 결합된다. 최종 단계는 CHIN107을 얻기 위해 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF)로 TBS를 탈보호하는 것이다. 에스테르의 2개의 분취량에 대해, 염기성 가수분해 및 DIBAL-H에 의한 환원을 수행하여 CHIN108 및 CHIN109를 얻었다.
다이어그램 2.
Figure pct00030
시약 및 조건: a) TBS-Cl, 이미다졸, 건조 DMF, 45% 수율; b) 메실클로라이드, TEA, 에테르, -20℃, 정량적 수율 c) 페놀(화합물 3), K2CO3, 무수 DMF, 100℃; d) 건조 THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF) 1.0M, 밤새; e) 과량의 NaOH 정제, MeOH:H2O 1:1 v/v, 밤새 환류; f) DIBAL-H, 건조 THF, 0℃.
일반 공정.
반응 a). TBSCl에 의한 보호. 이미다졸(1.5 당량) 및 tert-부틸 디메틸실릴 클로라이드(1.2 당량)를 건조 DMF 중의 화합물 2 용액에 첨가한다. 1시간 후, DMF를 제거하고 EtOAc/NH4Cl로 3회 추출하고 풀링된 유기상을 H2O로 세척한다. 유기상을 무수화하고(Na2SO4), 여과하고, 회전증발기에서 농축하여 미정제 상태의 화합물 3을 얻었다. 헥산/EtOAc 9:1 혼합물을 용출액으로 사용하여 실리카겔 상에서 정제하여 화합물 3을 45% 수율로 제공하였다.
반응 b). 알코올 1의 메실화 1. 화합물 1을 건조 에테르에 용해시키고 트리에틸아민(6 당량) 및 메탄술포닐 클로라이드(5 당량)를 -20℃에서 용액에 첨가한다. 약 1시간 후, 용액을 NaHCO3의 포화 수용액으로 세척하고 풀링된 유기상을 물로 1회 추출한다. 유기상을 무수화하고(Na2SO4), 여과하고, 회전증발기에서 농축하여 미정제 상태의 화합물 4를 정량적 수율로 얻었다.
반응 c). 윌리엄슨의 반응. 탄산칼륨(2.5 당량)을 DMF 중 페놀 용액(화합물 3)에 첨가하고 15분 동안 방치한다. 건조 DMF에 용해된 메실레이트 유도체(1.2 당량, 화합물 4)를 첨가하고 용액을 약 12시간 동안 100℃에 둔다. DMF를 냉각하고 회전증발기에서 제거하고 고체 잔류물을 물과 에틸 아세테이트(3 x 50mL)로 추출한다. 풀링된 유기상을 Na2SO4로 무수화하고 여과한 다음, 회전증발기에서 농축하여 미정제 반응 생성물을 얻고 다음 반응에 직접 투입된다.
반응 d) TBS로부터 탈보호 . 이전 반응의 미정제 생성물을 실온에서 건조 THF에 용해시키고 THF(0.63 mL, 5 당량) 중 1.0 M TBAF 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 용액을 용액에 첨가한다. 반응은 8시간 후에 종료되며, AcOEt를 첨가하고 H2O로 추출하여 처리한다. 조합된 유기상을 Na2SO4로 무수화하고, 여과하고, 회전증발기에서 농축하여 미정제 상태의 화합물 CHIN107을 얻는다.
반응 e) 알칼리성 가수분해. 실시예 1 단계 c)에서와 동일한 합성 및 워크업 공정을 수행한다.
반응 f) DIBAL -H에 의한 에스테르 환원. 실시예 1 단계 a)에서와 동일한 합성 및 워크업 공정을 수행한다.
실시예 2A. 메틸 3- 하이드록시 -5- (퀴놀린-2-일메톡시)벤조에이트 ( CHIN107 )의 합성.
용출액으로 DCM/MeOH 998:2 혼합물을 사용하여 실리카겔 충전 컬럼에서 정제를 수행하고 85% 수율로 화합물 CHIN107을 얻는다.
분석적 샘플은 용출액 혼합물(유속 3 mL/분, tR = 23.70분)로서 헥산/AcOEt 7:3 v/v를 사용하고 직접 상 반분취 Nucleodur 100-5 컬럼(5μm; 10mm i.d. x 250mm)에서 HPLC로 분리된다.
CHIN107 C18H15NO4
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.68 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.54 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.28 (1H, s), 7.21 (1H, s), 6.76 (1H, s), 5.38 (2H, s), 3.89 (3H, s).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 167.2, 159.1, 157.9, 157.3, 146.7, 137.8, 131.8, 130.2, 127.8, 127.7, 127.6, 126.8, 119.2, 109.8, 107.8, 106.8, 70.4, 52.1.
실시예 2B. 3-하이드록시-5-(퀴놀린-2-일메톡시)벤조산(CHIN108)의 합성.
용출액으로 DCM/MeOH 95:5 혼합물을 사용하여 실리카겔 충전 컬럼에서 정제를 수행하고 정량적 수율로 화합물 CHIN108을 얻는다. Phenomenex 펜타플루오로페닐 C18 역상 칼럼에서 HPLC로 혼합물을 분리하고 MeOH/H2O 55:45 v/v 및 0.1% TFA를 용출액 혼합물(유량 1 mL/분, tR = 9.25/분)로 사용하여 순수한 분석적 샘플을 얻었다.
CHIN108 C17H13NO4
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.39 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.79 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.62 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, s), 7.08 (1H, s), 6.66 (1H, s), 5.37 (2H, s).
13C NMR (100 MHz, CD3OD): δ 160.7, 159.7, 158.2, 148.2, 139.1, 131.4, 131.3, 129.2, 129.1, 129.0, 128.9, 128.0, 120.6, 110.8, 107.8, 107.0, 71.8.
실시예 2C. 3-( 하이드록시메틸 )-5-(퀴놀린-2- 일메톡시 )페놀( CHIN109 )의 합성.
Phenomenex 펜타플루오로페닐 C18 역상 칼럼에서 HPLC로 혼합물을 분리하고 MeOH/H2O 60:40 v/v 및 0.1% TFA를 용출액 혼합물(유량 1 mL/분, tR = 12.24/분)로 사용하여 순수한 분석적 샘플(92% 수율)을 얻었다.
CHIN109 C17H15NO3
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.20 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.75 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.65 (1H, s), 6.49 (1H, s), 6.46 (1H, s), 5.40 (2H, s), 4.62 (2H, s).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 161.1, 159.8, 159.6, 148.3, 145.5, 139.0, 131.3, 129.1, 129.0, 128.9, 127.9, 120.6, 107.8, 105.5, 102.1, 71.6, 65.1.
실시예 3. CHIN111, CHIN112 및 CHIN114의 합성.
화합물 CHIN111, CHIN112 및 CHIN114를 합성하려면 먼저 치환된 페놀을 제조해야 한다.
미츠노부(Mitsunobu) 반응 및 TBAF에 의한 탈보호에 의해 실시예 2 단계 a)에 기재된 바와 같이 제조된 화합물 5는 유도체 CHIN110-115를 얻기 위해 윌리엄슨 반응에 의해 퀴놀린에 결합될 페놀 6-8로 변환될 수 있다.
다이어그램 3
Figure pct00031
시약 및 조건: a) PPh3, DIAD, 다른 성질의 알코올, 건조 THF, 0℃; b) 건조 THF 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드(TBAF) 1.0M, 밤새; c) 페놀(화합물 6-8), K2CO3, 무수 DMF, 100℃.
실시예 3A. 2-((3- 이소프로폭시페녹시 ) 메틸 )퀴놀린( CHIN111 )의 합성.
CHIN111(61%)의 정제는 용출액 혼합물(유량 3 mL/분, tR = 38분)로서 헥산/EtOAc 95:5 v/v를 사용하여 직접 상 반분취 Nucleodur 100-5 컬럼(5μm; 10mm i.d. x 250mm)에서 HPLC로 수행된다.
CHIN111 C19H19NO2
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.84 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.74 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.61 (1H, s), 6.60 (1H, ovl), 6.52 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz),5.38 (2H, s), 4.52 (1H, heptect, J = 6.0 Hz), 1.32 (6H, d, J = 6.0 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 159.6, 159.2, 157.9, 147.5, 136.9, 129.9, 129.7, 128.9, 127.7, 127.6, 126.4, 119.1, 108.8, 106.8, 103.0, 71.3, 69.9, 22.0 (2C).
실시예 3B. 2-((3-(sec- 부톡시 ) 페녹시 ) 메틸 )퀴놀린( CHIN112 )의 합성.
정제는 용출액 혼합물(유량 3 mL/분, tR = 15분)로서 헥산/EtOAc 9:1 v/v를 사용하여 직접 상 반분취 Nucleodur 100-5 컬럼(5μm; 10mm i.d. x 250mm)에서 HPLC로 수행된다. 정량적 수율의 화합물이 얻어진다.
CHIN112 C20H21NO2
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.84 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.74 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.61 (1H, s), 6.60 (1H, ovl), 6.52 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 5.37 (2H, s), 4.27 (2H, sextet, J = 6.1 Hz), 1.73 (1H, m), 1.60 (1H, m), 1.27 (2H, d, J = 6.1 Hz), 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 159.7, 159.6, 158.0, 147.5, 136.9, 129.9, 129.7, 128.9, 127.7, 127.6, 126.4, 119.2, 108.9, 106.7, 103.1, 75.2, 71.1, 29.2, 19.2, 9.9.
실시예 3C. 2-((3-(2- 메틸부톡시 ) 페녹시 ) 메틸 )퀴놀린( CHIN114 )의 합성.
정제는 용출액 혼합물(유량 3 mL/분, tR = 14분)로서 헥산/AcOEt 9:1 v/v를 사용하여 직접 상 반분취 Nucleodur 100-5 컬럼(5μm; 10mm i.d. x 250mm)에서 HPLC로 수행된다. CHIN114는 90% 수율로 얻어진다.
CHIN114 C21H23NO2
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.09 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.84 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.74 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.61 (1H, s), 6.60 (1H, ovl), 6.52 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 5.38 (2H, s), 3.80 (1H, dd, J = 9.0, 6.0 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 9.0, 6.6 Hz), 1.85 (1H, heptect, J = 6.6 Hz), 1.56 (1H, m), 1.25 (1H, m), 1.00 (3H, d, J = 6.6 Hz), 0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 160.6, 159.6, 158.0, 147.5, 136.9, 129.9, 129.8, 128.9, 127.8, 127.6, 126.5, 119.1, 107.7, 106.8, 101.8, 73.0, 71.2, 34.6, 26.1, 16.5, 11.3.
실시예 4. CHIN116 - CHIN121의 합성.
에스테르 CHIN116 및 CHIN119는 2-(클로로메틸)퀴놀린 (9) 및 대안적으로 메틸 4'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-3-카복실레이트 (10) 또는 메틸 4'-하이드록시-[1,1'-바이페닐]-4-카복실레이트 (11)로부터 시작하여 실시예 2 반응 c에서와 동일한 실험 과정을 사용하여 윌리엄슨 합성에 의해 합성된다.
그 다음 에스테르는 실시예 1의 단계 a) 및 단계 c)에서 앞서 기재된 실험 과정에 따라 환원 및 가수분해된다.
다이어그램 4.
Figure pct00032
시약 및 조건. a) 화합물 10 또는 11, K2CO3, 건조 DMF, 100℃, 각각 정량적 수율 및 87%; b) 과량의 NaOH, MeOH: H2O 1:1 v/v, 환류, 두 반응 모두에 대한 정량적 수율; c) DIBAL-H, 건조 THF, 0℃, 각각 정량 및 92% 수율.
실시예 4A. 메틸 4'-(퀴놀린-2- 일메톡시 )-[1,1'- 바이페닐 ]-3- 카복실레이트(CHIN116)의 합성.
유도체 CHIN116(정량적 수율)을 헥산: EtOAc 9:1 v/v에서 실리카 상의 크로마토그래피 컬럼에서 정제한다. 용출액: EtOAc 7:3 v/v(유량 3 mL/분, tR = 12.1분)으로 헥산 혼합물을 사용하여 Nucleodur 100-5 컬럼(5μm; 10mm i.d. x 250mm)에서 HPLC로 분석 샘플을 얻는다.
CHIN116 C24H19NO3
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23 (1H, t, J = 2.0 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.77 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, t, ovl), 7.57 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.48 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.7 Hz), 5.45 (2H, s), 3.94 (3H, s).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 167.0, 158.2, 157.7, 147.5, 140.8, 137.1, 133.1, 131.0, 130.6, 129.8, 128.9, 128.8, 128.3 (2C), 127.8 (2C), 127.7, 127.6, 126.5, 119.1, 115.3 (2C), 71.4, 52.1.
실시예 4B. 4'-(퀴놀린-2- 일메톡시 )-[1,1'- 바이페닐 ]-3- 카복실산(CHIN117)의 합성.
화합물 CHIN117을 실리카 크로마토그래피 컬럼(DCM: MeOH 95:5 v/v)에서 정제 후 정량적 수율로 얻는다.
CHIN117 C23H17NO3
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.29 (1H, t, J = 1.6 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.03 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.77 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, t, ovl), 7.52 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8.4 Hz), 5.47 (2H, s).
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6): 168.3, 159.0, 158.5, 147.9, 141.0, 138.2, 133.1, 132.4, 131.0, 130.3, 129.5, 129.0, 128.9, 128.6, 128.3, 127.8, 127.7, 127.6, 120.6, 116.5 (2C), 71.9.
실시예 4C. 4'-(퀴놀린-2- 일메톡시 )-[1,1'- 바이페닐 ]-3-일)메탄올( CHIN118 )의 합성.
Nucleodur 100-5 컬럼(5μm; 10mm i.d. x 250mm)에서 헥산/EtOAc 1:1 v/v를 용출액(유속 3mL/분, tR = 20분)으로 HPLC로 정제하여 CHIN118을 정량적 수율로 제공하였다.
CHIN118 C23H19NO2
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.76 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.57 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.55 (1H, s), 7.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.40 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.09 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.42 (2H, s), 4.76 (2H, s). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 158.1, 157.8, 147.5, 141.4, 140.9, 137.1, 133.9, 129.8, 128.9, 128.8, 128.3 (2C), 127.7, 127.6, 126.6, 126.0, 125.3 (2C), 119.1, 115.1 (2C), 71.2, 65.4.
실시예 4D. 메틸 4'-(퀴놀린-2- 일메톡시 )-[1,1'- 바이페닐 ]-4- 카복실레이트(CHIN119)의 합성.
화합물 CHIN119(87% 수율)를 용출액으로 헥산:EtOAc 9:1 v/v의 혼합물을 사용하여 실리카 상의 크로마토그래피 컬럼으로 정제한다. Nucleodur 100-5 C18 컬럼(5μm; 4.6mm i.d. x 250mm)에서 구배(t0= 60% MeOH-t20min= 95% MeOH; 유량 1 mL/분, tR = 5.5 min)에서 HPLC로 분리하여 순수한 분석적 샘플을 얻는다.
CHIN119 C24H19NO3
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.08 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.76 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (2H, d J = 8.6 Hz), 7.58 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.57 (1H, t, ovl), 7.13 (2H, d, J = 8.9 Hz), 5.46 (2H, s), 3.94 (3H, s).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 167.1, 158.6, 157.6, 147.5, 145.0, 137.1, 132.9, 130.1 (2C), 129.8, 128.9, 128.5 (2C), 128.3, 127.7, 127.6, 126.6 (2C), 126.5, 119.0, 115.3 (2C), 71.5, 52.1.
실시예 4E. 4'-(퀴놀린-2- 일메톡시 )-[1,1'- 바이페닐 ]-4- 카복실산(CHIN120)의 합성.
DCM:MeOH 95:5 v/v를 용출액으로 사용하여 플래시 크로마토그래피 컬럼 및 실리카 겔에서 정제를 수행하여 정량적 수율로 CHIN120을 얻는다.
CHIN120 C23H17NO3
1H NMR (400 MHz, CD3OD+0.1% TFA): δ 9.23 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.39 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.24 (1H, t, J = 7.5 Hz), 8.23 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.10 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.03 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.76 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.80 (2H, s).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 168.7, 158.3, 157.3, 145.7, 145.0, 138.8, 133.2, 130.9, 130.4 (2C), 128.5 (2C), 128.4, 128.3, 127.8 (2C), 126.5 (3C), 119.2, 115.3 (2C), 69.8.
실시예 4F. (4'-(퀴놀린-2- 일메톡시 )-[1,1'- 바이페닐 ]-3-일)메탄올( CHIN121 )의 합성.
헥산을 용출액: EtOAc 8:2 v/v으로 사용하는 실리카겔 크로마토그래피 컬럼에서 정제한 후 화합물 CHIN121을 얻는다 (수율 92). 헥산/EtOAc 1:1 v/v(유량 3 mL/분, tR = 18분)를 갖는 Nucleodur 100-5 컬럼(5μm; 10mm i.d. x 250mm)의 HPLC에서 분석적 샘플을 추가로 정제된다.
CHIN121 C23H19NO2
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.22 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.76 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.71 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.10 (2H, d, J = 8.6 Hz), 5.44 (2H, s), 4.74 (2H, s).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 157.9, 157.8, 157.3, 147.5, 140.1, 137.1, 133.9, 129.8, 128.9, 128.5, 128.4, 127.7, 127.6, 127.5 (2C), 126.8 (2C), 126.5, 119.1, 115.2 (2C), 71.3, 65.1.
실시예 5. CHIN125 - CHIN127 및 CHIN131 - CHIN133의 합성.
에스테르 CHIN125 및 CHIN131의 합성을 위해, 첫 번째 단계는 윌리엄슨 합성을 사용하여 메틸 3,5-디하이드록시벤조에이트(2)에서 시작하여 이를 메틸 5-브로모펜타노에이트 (14) 및 메틸 4-브로모부타노에이트 (15)과 교대로 반응시켜 페놀 12 및 13을 얻는 것이다. 생성된 모노알킬화 페놀은 실시예 2 반응 c에서 사용된 것과 동일한 실험 과정에 의해 2-(클로로메틸)퀴놀린(9)과의 추가 윌리엄슨 반응을 거친다. 그 다음, 실시예 1 반응 c)에서 이전에 기재된 실험 과정에 따라 에스테르를 LiBH4로 환원시키고 가수분해시킨다.
다이어그램 5.
Figure pct00033
a 시약 및 조건. a) 화합물 14 또는 화합물 15, K2CO3, 건조 DMF, 100℃, 화합물 12 및 13에 대해 각각 48% 및 47%의 수율; b) 화합물 12 또는 13, K2CO3, 건조 DMF, 100℃, 각각 80% 및 74%의 수율; c) 과량의 NaOH, MeOH:H2O 1:1 v/v, 환류, 정량적 수율 각각 98%; d) LiBH4, 건조 THF, 0°C, 각각 80% 및 76%의 수율.
일반 공정.
반응 a). 윌리엄슨의 반응. 메틸 5-브로모펜타노에이트(0.5 당량) 또는 메틸 4-브로모부타노에이트 및 K2CO3(1 당량)를 건조 DMF 중 화합물 2의 용액에 첨가하고 용액을 약 12시간 동안 100℃에 둔다. 냉각하고 HCl 6N으로 산성화하고 DMF를 회전증발기로 제거한다. 건조 잔류물을 물과 에틸 아세테이트(3 x 50mL)로 추출한다. 풀링된 유기상을 Na2SO4로 무수화하고 여과한 다음, 회전증발기에서 농축하여 미정제 반응 생성물을 얻고, 이를 개방 칼럼 크로마토그래피로 정제한다.
반응 d). LiBH 4 와의 환원 반응.
건조 메탄올(1 당량) 및 건조 THF(2당량) 중 LiBH4 2M의 용액을 0℃에서 건조 THF 중 에스테르 CHIN125 또는 CHIN131의 용액에 첨가한다. 약 5시간 후, 반응의 TLC 모니터링은 기재의 끝을 보여주고, 반응은 0℃에서 1 N NaOH 용액(2 당량)을 첨가하여 처리된다. 켄칭은 1시간 동안 지속된 다음, 혼합물을 물과 에틸 아세테이트(3 x 50mL)로 추출한다. 풀링된 유기상을 Na2SO4로 무수화하고 여과한 다음, 회전증발기에서 농축하여 미정제 반응 생성물을 얻고, 이를 HPLC로 정제한다.
실시예 5A. 메틸 3-((5- 메톡시 -5- 옥소펜틸 ) 옥시 )-5- (퀴놀린-2-일메톡시)벤조에이트 (CHIN125)의 합성.
화합물 CHIN125(수율 80%)를 용출액: EtOAc 9:1 v/v으로 헥산 혼합물을 사용하는 실리카 크로마토그래피 컬럼으로 정제한다. 용출액 (유속 3 mL/분, tR = 20.4분)으로서 n-헥산: EtOAc을 사용하여 Nucleodur 100-5 컬럼(5μm; 10mm i.d. x 250mm)에서 HPLC로 분리하여 순수한 분석 샘플을 얻는다.
CHIN125 C24H25NO6
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.74 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.56 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 2.3 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 2.3 Hz), 6.78 (1H, t, J = 2.3 Hz), 5.40 (2H, s), 3.98 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.89 (3H, s), 3.67 (3H, s), 2.38 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.81 (2H, ovl). 13C NMR (700 MHz, CDCl3): δ 173.8, 166.7, 160.1, 159.5, 157.3, 147.6, 137.1, 132.1, 129.8, 129.0, 127.7, 127.6, 126.6, 119.1, 108.4, 108.3, 106.7, 71.5, 67.8, 52.3, 51.5, 33.6, 28.5, 21.5.
실시예 5B. 3-(4- 카복시부톡시 )-5-(퀴놀린-2- 일메톡시 )벤조산( CHIN126 )의 합성.
구배 (t0= 10% MeCN 0.1% TFA - t20min= 70% MeCN 0.1% TFA - t25min= 95% MeCN 0.1% TFA; 유량 3 mL/분, tR = 16.3분)에서 Phenomenex Luna C18(2) 칼럼 (5 μm; 10 mm i.d. x 250 mm) 상에서 HPLC로 정제를 수행하여 화합물 CHIN126 (정량적 수율)을 제공한다.
CHIN126 C22H21NO6
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.17 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.34 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.20 (1H, t, J = 8.5 Hz), 8.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.98 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 2.3 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 2.3 Hz), 6.98 (1H, t, J = 2.3 Hz), 5.74 (2H, s), 4.06 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.38 (2H, t, J = 8.0 Hz), 1.82 (2H, ovl). 13C NMR (700 MHz, CD3OD): δ 177.3, 169.2, 161.8, 160.4, 157.9, 143.6, 133.5, 132.1, 129.7, 129.5, 129.4, 129.1, 125.9, 121.1, 109.2, 108.9, 107.1, 70.0, 68.9, 34.5, 29.6, 22.7.
실시예 5C. 5-(3-( 하이드록시메틸 )-5-(퀴놀린-2- 일메톡시 ) 페녹시 )펜탄-1-올(CHIN127)의 합성.
MeCN/H2O 55:45(유량 3mL/분, tR = 5.16분)를 사용하여 Phenomenex Luna C18(2) 컬럼(5μm; 10mm i.d. x 250mm)에서 HPLC로 정제하여 화합물 CHIN127(80%)을 제공한다.
CHIN127 C22H25NO4
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.75 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.56 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.64 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 2.3 Hz), 6.55 (1H, t, J = 2.3 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 1.3 Hz, 2.3 Hz), 5.38 (2H, s), 4,62 (2H, s), 3.94 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.67 (2H, t, J = 6.5), 1.79 (2H, quint. J = 6.2 Hz, 7.5 Hz), 1.63-1.53 (4H, ovl). 13C NMR (700 MHz, CDCl3): δ 160.3, 159.6, 157.8, 147.2, 143.9, 137.3, 130.0, 129.2, 127.7, 127.6, 126.9, 119.3, 105.9, 105.1, 100.8, 71.9, 67.9, 64.8, 62.5, 32.3, 28.9, 22.3.
실시예 5D. 메틸 3-(4- 메톡시 -4- 옥소부톡시 )-5- (퀴놀린-2-일메톡시)벤조에이트 (CHIN131)의 합성.
유도체 CHIN131(74%)을 헥산:EtOAc 9:1 v/v의 실리카 크로마토그래피 컬럼에서 정제한다. 용출액 (유량 3 mL/분, tR = 22.1분)으로서 n-헥산:EtOAc 7:3 v/v의 혼합물을 사용하여 Nucleodur 100-5 컬럼(5μm; 10mm i.d. x 250mm)에서 HPLC로 분석적 샘플을 얻는다.
CHIN131 C23H23NO6
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.24 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.76 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.58 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 2.3 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 2.3 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 2.3 Hz), 5.38 (2H, s), 4.02 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.71 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.51 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.10 (2H, quint., J = 6.3 Hz, 7.3 Hz). 13C NMR (700 MHz, CDCl3): δ 173.6, 166.7, 160.3, 159.6, 157.3, 147.6, 137.2, 132.2, 129.9, 129.1, 127.8, 127.7, 126.7, 119.2, 108.5, 108.3, 106.8, 71.5, 67.1, 52.3, 51.8, 30.5, 24.5.
실시예 5E. 3-(3- 카복시프로폭시 )-5-(퀴놀린-2- 일메톡시 )벤조산( CHIN132 )의 합성.
구배 (t0= 10% MeCN 0.1% TFA - t20min= 70% MeCN 0.1% TFA - t25min= 95% MeCN 0.1% TFA; 유량 3 mL/분, tR = 15분)에서 Phenomenex Luna C18(2) 칼럼 (5 μm; 10 mm i.d. x 250 mm) 상에서 HPLC로 유도체 CHIN132 (98%)를 정제한다.
CHIN132 C21H19NO6
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.04 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.14 (1H, t, J = 8.5 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.93 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 2.3 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 2.3 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 2.3 Hz), 5.69 (2H, s), 4.09 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.50 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.08 (2H, quint., J = 6.3 Hz, 7.3 Hz). 13C NMR (700 MHz, CD3OD): δ 176.9, 169.0, 161.3, 160.2, 159.7, 148.1, 133.7, 132.0, 130.1, 129.5, 129.4, 129.1, 124.7, 121.3, 109.3, 107.6, 107.5, 69.6, 68.8, 33.0, 25.7.
실시예 5F. 4-(3-( 하이드록시메틸 )-5-(퀴놀린-2- 일메톡시 ) 페녹시 )부탄-1-올(CHIN133)의 합성.
용출액 (유량 3 mL/분, tR = 26.32분)으로서 n-헥산:EtOAc 4:6 v/v의 혼합물을 사용하여 Nucleodur 100-5 컬럼(5μm; 10mm i.d. x 250mm)에서 HPLC로 유도체 CHIN133 (76%)를 정제한다.
CHIN133 C21H23NO4
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.23 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.85 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.76 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.57 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 2.3 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 8.1 Hz, 2.3 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 2.3 Hz), 5.39 (2H, s), 4.64 (2H, s), 4.07 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.86 (2H, t, J = 6.3 Hz), 2.49 (2H, m), 2.02 (2H, m). 13C NMR (700 MHz, CD3OD): δ 176.9, 169.0, 161.3, 160.2, 159.7, 148.1, 133.7, 132.0, 130.1, 129.5, 129.4, 129.1, 124.7, 121.3, 109.3, 107.6, 107.5, 69.6, 68.8, 33.0, 25.7.
실시예 6. CHIN134 - CHIN142의 합성.
첫 번째 반응 단계는 미츠노부(Mitsunobu) 반응이며, 그 과정은 메틸 3,5-디하이드록시벤조에이트(2)와 프로판-2-올(16), 프로판-1-올(17) 및 부탄-2-올(18)로 시작하여 실시예 1 단계 b)에 기재되어 있다. 생성된 모노알킬화 유도체는 실시예 2 반응 c에서 사용된 것과 동일한 실험 과정을 사용하여 2-(클로로메틸)퀴놀린(9)과의 윌리엄슨 반응을 거친다. 이어서 에스테르는 각각 앞서 실시예 5 반응 d) 및 실시예 1 반응 c)에 기재된 실험 과정에 따라 환원 및 가수분해된다.
다이어그램 6.
Figure pct00034
a 시약 및 조건. a) 알코올 16 또는 17 또는 18, DIAD, PPh3, 건조 THF, 0℃, 화합물 19, 20 및 21에 대한 정량적 수율, 각각 50%, 45% 및 42%; b) 화합물 19-21, K2CO3, 건조 DMF, 100℃, 정량적 수율, 각각 57% 및 70%; c) 과량의 NaOH, MeOH:H2O 1:1 v/v, 환류, 각각 84%, 86% 및 91%의 수율; d) LiBH4, 건조 THF, 0℃, 각각 88%, 94% 및 89%의 수율.
실시예 6A. 메틸 3- 이소프로폭시 -5- (퀴놀린-2-일메톡시)벤조에이트 ( CHIN134 )의 합성.
유도체 CHIN134 (50%)을 헥산:EtOAc 9:1 v/v에서 실리카상 크로마토그래피 컬럼에서 정제한다. 용출액 (유량 3 mL/분, tR = 9.9분)으로서 n-헥산:EtOAc 7:3 v/v의 혼합물을 사용하여 Nucleodur 100-5 컬럼(5μm; 10mm i.d. x 250mm)에서 HPLC로 분석적 샘플을 얻는다.
CHIN134 C21H21NO4
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.75 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.56 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 2.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 2.3 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 2.3 Hz), 5.40 (2H, s), 4.57 (1H, quint., J = 6.1 Hz), 3.89 (3H, s), 1.32 (6H, d, J = 6.1 Hz). 13C NMR (700 MHz, CDCl3): δ 166.8, 159.5, 159.1, 157.3, 147.6, 137.1, 132.2, 129.9, 129.0, 127.8, 127.7, 126.7, 119.2, 109.7, 108.2, 108.0, 71.4, 70.4, 52.1, 21.9(2C).
실시예 6B. 3- 이소프로폭시 -5-(퀴놀린-2- 일메톡시 )벤조산( CHIN135 )의 합성.
유도체 CHIN135(84%)를 DCM:MeOH 9:1 v/v에서 실리카 크로마토그래피 컬럼에서 정제한다.
CHIN135 C20H19NO4
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.22 (1H, t, J = 8.5 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.01 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 2.4 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 2.3 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 2.3 Hz), 5.75 (2H, s), 4.68 (1H, quint., J = 6.1 Hz), 1.35 (6H, d, J = 6.1 Hz). 13C NMR (700 MHz, CD3OD): δ 169.0, 160.7, 159.8, 156.8, 148.6, 136.6, 134.4, 131.2, 130.5, 129.9, 129.2, 126.2, 121.7, 111.8, 109.1, 108.8, 71.6, 67.7, 22.1(2C).
실시예 6C. (3- 이소프로폭시 -5-(퀴놀린-2- 일메톡시 )페닐)메탄올( CHIN136 )의 합성.
용출액 (유량 3 mL/분, tR = 39.79분)으로서 n-헥산:EtOAc 7:3 v/v의 혼합물을 사용하여 Nucleodur 100-5 컬럼(5μm; 10mm i.d. x 250mm)에서 HPLC로 유도체 CHIN136 (88%)를 정제한다.
CHIN136 C20H21NO3
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.75 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.56 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 2.4 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 2.3 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 2.3 Hz), 5.38 (2H, s), 4.61 (2H, s), 4.52 (1H, quint., J = 6.1 Hz), 1.30 (6H, d, J = 6.1 Hz). 13C NMR (700 MHz, CDCl3): δ 159.8, 159.4, 157.9, 147.5, 143.9, 137.2, 129.9, 129.3, 127.8, 127.7, 127.8, 127.7, 119.3, 107.3, 105.3, 102.2, 70.1, 65.2, 50.6, 22.1(2C).
실시예 6D. 메틸 3- 프로폭시 -5- (퀴놀린-2-일메톡시)벤조에이트 ( CHIN137 )의 합성.
유도체 CHIN137 (50%)을 헥산:EtOAc 9:1 v/v의 실리카 크로마토그래피 컬럼에서 정제한다. 용출액 (유량 3 mL/분, tR = 11.44분)으로서 n-헥산:EtOAc 7:3 v/v의 혼합물을 사용하여 Nucleodur 100-5 컬럼(5μm; 10mm i.d. x 250mm)에서 HPLC로 분석적 샘플을 얻는다.
CHIN137 C21H21NO4
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.75 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.56 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 2.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 2.3 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 2.3 Hz), 5.40 (2H, s), 3.93 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.89 (3H, s), 1.79 (2H, sext., J = 7.4 Hz), 1.02 (3H, t, J = 7.4 Hz). 13C NMR (700 MHz, CDCl3): δ 166.9, 160.3, 159.5, 157.5, 147.5, 137.2, 132.2, 129.9, 129.0, 127.7, 127.6, 126.7, 119.2, 108.5, 108.2, 106.8, 71.5, 69.9, 52.3, 22.6, 10.5.
실시예 6E. 3- 프로폭시 -5-(퀴놀린-2- 일메톡시 )벤조산( CHIN138 )의 합성.
유도체 CHIN135(86%)를 DCM:MeOH 9:1 v/v에서 실리카 크로마토그래피 컬럼에서 정제한다.
CHIN138 C20H19NO4
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.40 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.80 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.62 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 2.4 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 2.3 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 2.3 Hz), 5.39 (2H, s), 3.95 (2H, t, J = 6.4 Hz), 1.78 (2H, sext., J = 7.4 Hz), 1.03 (3H, t, J = 7.4 Hz). 13C NMR (700 MHz, CD3OD): δ 169.5, 161.7, 160.8, 158.9, 148.3, 139.0, 134.2, 131.2, 129.2, 129.1, 129.0, 128.0, 120.7, 109.7, 109.2, 107.5, 72.0, 70.8, 23.5, 10.7.
실시예 6F. (3- 프로폭시 -5-(퀴놀린-2- 일메톡시 )페닐)메탄올( CHIN139 )의 합성.
용출액 (유량 3 mL/분, tR = 24.5분)으로서 n-헥산:EtOAc 4:6 v/v의 혼합물을 사용하여 Nucleodur 100-5 컬럼(5μm; 10mm i.d. x 250mm)에서 HPLC로 유도체 CHIN139 (94%)를 정제한다.
CHIN139 C20H21NO3
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.38 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.80 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.62 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 2.4 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 2.3 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 2.3 Hz), 5.34 (2H, s), 4.52 (2H, s), 3.90 (2H, t, J = 6.4 Hz), 1.75 (2H, sext., J = 7.4 Hz), 1.01 (3H, t, J = 7.4 Hz). 13C NMR (700 MHz, CD3OD): δ 160.5, 159.6, 158.0, 146.9, 144.1, 137.5, 129.9, 129.0, 127.7, 127.5, 126.5, 119.3, 105.5, 104.9, 100.2, 70.3, 69.2, 63.7, 22.2, 09.4.
실시예 6G. 메틸 3-(sec- 부톡시 )-5- (퀴놀린-2-일메톡시)벤조에이트 ( CHIN140 )의 합성.
유도체 CHIN140 (70%)을 헥산:EtOAc 9:1 v/v의 실리카 크로마토그래피 컬럼에서 정제한다. 용출액 (유량 3 mL/분, tR = 11.5분)으로서 n-헥산:EtOAc 7:3 v/v의 혼합물을 사용하여 Nucleodur 100-5 컬럼(5μm; 10mm i.d. x 250mm)에서 HPLC로 분석적 샘플을 얻는다.
CHIN140 C22H23NO4
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.75 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.56 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 2.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 2.3 Hz), 6.78 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 2.3 Hz), 5.40 (2H, s), 4.32 (1H, sext. J = 6.0 Hz), 3.88 (3H, s), 1.72-1.61 (2H, ovl), 1.26 (3H, d, J = 6.1 Hz), 0.95 (3H, t, J = 7.4 Hz). 13C NMR (700 MHz, CDCl3): δ 166.9, 159.5, 159.4, 157.3, 147.5, 137.4, 132.5, 130.0, 128.9, 127.8, 127.7, 126.7, 119.2, 109.9, 108.1, 108.0, 75.6, 71.5, 52.3, 19.2, 09.7.
실시예 6H. 3-(sec- 부톡시 )-5-(퀴놀린-2- 일메톡시 )벤조산( CHIN141 )의 합성.
유도체 CHIN141 (91%)를 DCM:MeOH 9:1 v/v에서 실리카 크로마토그래피 컬럼에서 정제한다.
CHIN141 C21H21NO4
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.39 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.96 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.80 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.62 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 2.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 2.3 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 2.3 Hz), 5.39 (2H, s), 4.36 (1H, sext. J = 6.0 Hz), 1.69-1.60 (2H, ovl), 1.24 (3H, d, J = 6.1 Hz), 0.96 (3H, t, J = 7.4 Hz). 13C NMR (700 MHz, CD3OD): δ 169.4, 160.8, 158.8, 148.3, 139.0, 134.0, 131.3, 131.0, 129.2, 129.1, 129.0, 128.0, 120.7, 110.9, 109.2, 108.6, 76.5, 72.0, 30.0, 19.4, 09.9.
실시예 6I. (3-(sec- 부톡시 )-5-(퀴놀린-2- 일메톡시 )페닐)메탄올( CHIN142 )의 합성.
용출액 (유량 3 mL/분, tR = 24.74분)으로서 n-헥산:EtOAc 4:6 v/v의 혼합물을 사용하여 Nucleodur 100-5 컬럼(5μm; 10mm i.d. x 250mm)에서 HPLC로 유도체 CHIN142 (89%)를 정제한다.
CHIN142 C21H23NO3
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.21 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.75 (1H, t, J = 8.5 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.56 (1H, t, J = 8.1 Hz), 6.63 (1H, dd, J = 2.4 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 2.3 Hz), 6.51 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 2.3 Hz), 5.38 (2H, s), 4.61 (2H, s), 4.27 (1H, sext. J = 6.0 Hz), 1.71-1.59 (2H, ovl), 1.25 (3H, d, J = 6.1 Hz), 0.94 (3H, t, J = 7.4 Hz). 13C NMR (700 MHz, CDCl3): δ 159.8, 159.7, 157.9, 147.4, 143.8, 137.1, 129.9, 128.8, 127.7, 127.6, 126.6, 119.2, 107.3, 105.3, 102.1, 75.1, 71.2, 65.1, 29.1, 19.3, 09.8.
실시예 7 - 생물학적 데이터
FXR, TGR5/GPBAR1 및 CysLT1R 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 활성 데이터는 표 1에 기재되어 있다. 이 표에서, 화합물의 활성은 특정 참조 화합물, 즉 FXR의 경우 CDCA, TGR5/GPBAR1의 경우 TLCA, CysLT1R의 경우 MK571과 비교된다. 각 화합물은 10 microM의 농도에서 테스트되었으며 참조 화합물의 활성은 100%로 간주된다.
Figure pct00035
FXR 매개 전사활성화를 위해, HepG2 세포를 FXR 반응 인자 (IR1) 클로닝된 from the 열 충격 단백질 27 (hsp27) 프로모터, 100 ng의 pSG5-FXR, 100 ng의 pSG5-RXR 및 100 ng의 pGL4.70 (Promega, Madison WI)를 함유하는 200 ng의 p(hsp27)-TK-LUC 리포터 벡터로 형질감염하였고, 상기 벡터는 인간 레닐라 유전자를 인코딩하는 벡터이다.
GPBAR1 매개 전사활성화를 위해, HEK-293T 세포를 200 ng의 pGL4.29(Promega, Madison WI), luc2P 루시퍼라제 리포터 유전자의 전사를 유도하는 cAMP 반응 요소(CRE)를 포함하는 리포터 벡터, 100 ng의 인간 pCMVSPORT6-GPBAR1, 및 100 ng의 pGL4.70로 형질감염하였다.
형질감염 24시간 후, 특정 수용체 효능제 CDCA (10 μM) 또는 TLCA (10 μM) 또는 유도체 CHIN104-112 및 CHIN114-121 (10 μM 및 50 μM)로 세포를 18시간 동안 자극하였다. 또 다른 실험 세트에서, 형질감염 24시간 후, 세포를 10 μM의 CDCA 또는 TLCA와 조합하여 50 μM의 유도체 CHIN로 자극하였다.
용량-반응 곡선의 경우 관심 화합물의 농도(0.1-75 μM)를 증가시키면서 세포를 자극하였다. 자극 18시간 후, 세포 용해물을 사용하여 이중-루시퍼라제 리포터 검정(E1980, Promega Madison WI)을 통해 루시퍼라제 및 레닐라 활성을 평가하였다. Glomax 20/20 발광분석기 (Promega, Madison WI)를 사용하여 발광을 측정하고 루시퍼라제 활성을 레닐라 활성으로 정규화하였다.
길항 활성 검정을 Eurofins Cerep-Panlabs(프랑스)에서 수행하였다. 세포를 DMEM 완충액(Invitrogen)에 현탁한 다음, 3x104개 세포/플레이트의 밀도로 플레이팅하였다. 20 mM Hepes(Invitrogen)(pH 7.4)가 보충된 HBSS 완충액(Invitrogen)에서 프로베니시드와 혼합된 형광 프로브(Fluo4 Direct, Invitrogen)를 각 웰에 첨가하고 37℃에서 60분 동안, 그 다음 22℃에서 15분 동안 세포와 함께 방치하였다. 그 다음 플레이트를 마이크로플레이트 판독기(CellLux, PerkinElmer)에 넣고, 이를 사용하여 테스트할 화합물 또는 HBSS 완충액을 추가한 다음 5분 후 0.1 nM의 LTD4 또는 HBSS 완충액 용액(대조군으로 사용)을 추가한다. 사이토졸 내 자유 Ca2+ 이온의 농도에 비례하여 달라지는 세기와 형광의 변화를 측정한다. 결과는 0.1 nM의 LTD4에 대한 대조 반응과 비교한 억제 백분율로 표현된다. 표준 길항제 참조는 MK 571이다.
CHIN117과 아세트아미노펜 유도 간 손상(APAP)을 감소시키는 효과가 특히 관심을 받는다. 실험 세트에서, 야생형 C57/Bl6 마우스에서 아세트아미노펜(APAP)을 500 mg/kg의 농도로 경구 위관영양법으로 투여하여 급성 간염을 유도하였다. 질환 유발 45분 후, CHIN117을 30 mg/kg의 농도로 경구 투여하였다. 질환 유발 24시간 후, 마우스를 희생시키고 혈액을 채취하여 혈구 수와 AST 및 ALT 트랜스아미나제 값을 분석하였다.
결과는 (도 1-3) APAP 투여가 AST 및 ALT 값(3000~4000 사이)의 급격한 증가를 유도하고, 생성된 간 손상은 질환의 병인에 관여하는 면역 세포를 간으로 끌어들이고, 결과적으로 순환하는 백혈구(WBC) 값이 감소한다. 화합물 CHIN117의 투여는 APAP 단독으로 처리된 마우스 그룹에서 기록된 것과 비교하여 AST 및 ALT 값을 약 10배 감소시킴으로써 APAP 유도 간 손상을 완화할 수 있었다. CHIN117은 또한 처리되지 않은 마우스(NT)에서 발견된 것과 유사한 WBC 값을 유지할 수 있었다.
고지방 식단에 의해 유발된 만성 간염의 뮤린 모델에서 CHIN117 및 그의 효능이 특히 관심을 받는다. 이 뮤린 모델은 산업화된 국가에서 빠르게 증가하는 유행병을 나타내며 건강 관리 시스템에 매우 높은 비용이 드는 NAFLD를 시뮬레이션한다. 이 모델에서, 마우스(수컷 C57BL/6 마우스)는 지질과 콜레스테롤(콜레스테롤 2%)이 풍부한 식단을 섭취하고 60일 동안 물(HFD-F)에 과당(3%)을 첨가하였다. CHIN117은 7일째부터 매일 30 mg/kg의 용량으로 투여되었다. 체중 추세는 CHIN117이 체중 증가를 약 3 그램 감소시키는 것을 보여준다(도 4a, 4b). 8주 후, 마우스는 OGTT 결과에 나타난 바와 같이 인슐린 저항성을 발달시킨다 (도 4e, 4f). CHIN117로 마우스를 처리하면 식단의 효과가 역전되고 OGTT의 AUC가 감소한다. 또한 CHIN117은 HFD-F 식단의 간독성 효과를 상쇄하는 AST, ALT 및 LDL 수준을 통계적으로 감소시킨다(도 4g 내지 4h).
8주 동안 HFD-F 식단을 먹인 마우스는 미세소포성 지방증, 간세포 부종, 소엽 염증 및 대식세포 유입(도 5a)과 함께 간 분절의 H&E 염색에 의해 밝혀진 바와 같이 인간 NASH와 유사한 특성을 나타내고, 간 지방증(NAS) 점수의 상당한 증가로 이어진다 (도 3b). 또한, HFD-F는 부고환(eWAT), 갈색 지방 조직(BAT) 및 간의 백색 지방 조직의 체질량 지수(BMI) 및 중량의 증가를 나타낸다(도 5c 내지 5i). CHIN117은 간 지방증, BMI 및 eWAT, BAT 및 간 중량를 줄임으로써 질환을 거의 완전히 역전시켰다(도 5).
CHIN117은 pH 7.4에서 66 μM에 해당하는 수용해도 및 LogD = 2.0을 갖는 우수한 약동학적 특성 및 t1/2 = 578분(CLint = 4)에서 마이크로솜 효소 및 t1/2 = 385분(CLint = 6)에서 II상 대사를 담당하는 효소도 함유하는 S9 분획에 시험관 내 노출 시 유망한 대사 안정성으로 인해 특히 관심을 받는다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00036

    R 1 은 H, 하나의 치환기 R 7 로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알킬; 하나의 치환기 R 8 로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 O-C3-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R 2 는 COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐, H, C1-6 하이드록시알킬, 하나의 치환기 R 7 로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알킬 및 하나의 치환기 R 9 로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R 3 은 H, COOH, COO-C1-6 알킬, CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되되;
    - R2가 H인 경우, R1 또는 R3은 H가 아니거나;
    - R1이 하나의 치환기 R8로 선택적으로 치환된 선형 O-C3-6 알킬인 경우, R2와 R3 중 적어도 하나는 H가 아니며;
    R 4 은 H, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R 5 는 H, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R 6 은 H, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, OH 및 하나의 치환기 R 8 로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알콕실로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단, R 4 , R 5 및 R 6 중 하나가 COOH 또는 CH2OH인 경우, R 4 , R 5 및 R 6 중 나머지 하나 중 적어도 하나는 H가 아니며,
    R 7 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00037

    R 8 은 OH, COOH, COO-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R 9 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00038

    여기서 R 10 은 H, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R 11 은 H, OH, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    그리고 R 12 는 H, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    하기 화합물은 제외된다:
    Figure pct00039
    .
  2. 제1항에 있어서,
    R 1 은 H, O-i-프로필, O-n-프로필, O-sec-부틸, O-n-펜틸, O-2-메틸부틸, -CH2-R7, -O-(CH2)3-4-R8로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R 2 는 H, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬 및 하나의 치환기 R 9 로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐인, 화학식 (I)의 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R 2 는 COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬 및 -CH2-R9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐, H, CH2OH 및 -CH2-R7로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R 3 은 H, COOH, COOCH3, CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R 4 는 H, COOH, COOCH3, CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되고; 그리고
    R 5 는 H, COOH, COOCH3, CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00040

    Figure pct00041

    Figure pct00042

    Figure pct00043

    Figure pct00044

    Figure pct00045
  7. 제6항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물:
    Figure pct00046

    Figure pct00047

    Figure pct00048

    Figure pct00049

    Figure pct00050
  8. 약제로서 사용하기 위한, 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00051

    R 1 은 H, 하나의 치환기 R 7 로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알킬; 하나의 치환기 R 8 로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 O-C3-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R 2 는 H, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐, H, C1-6 하이드록시알킬, 하나의 치환기 R 7 로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알킬; 및 하나의 치환기 R 9 로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R 3 은 H, COOH, COO-C1-6 알킬, CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되되;
    - R2가 H인 경우, R1 또는 R3은 H가 아니거나;
    - R1이 하나의 치환기 R8로 선택적으로 치환된 선형 O-C3-6 알킬인 경우, R2와 R3 중 적어도 하나는 H가 아니며;
    R 4 은 H, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R 5 는 H, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R 6 은 H, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, OH 및 하나의 치환기 R 8 로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알콕실로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단, R 4 , R 5 및 R 6 중 하나가 COOH 또는 CH2OH인 경우, R 4 , R 5 및 R 6 중 나머지 하나 중 적어도 하나는 H가 아니며,
    R 7 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00052

    R 8 은 OH, COOH, COO-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R 9 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00053

    여기서 R 10 은 H, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R 11 은 H, OH, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    그리고 R 12 는 H, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  9. 위장 장애, 간 질환, 심혈관 질환, 죽상동맥경화증, 대사성 질환, 대사 장애, 감염성 질환, 암, 신장 장애, 염증성 장애, 및 신경계 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 제8항에 따른 화학식 (Ia)의 화합물.
  10. 하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00054

    R 1 은 H, 하나의 치환기 R 7 로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알킬; 하나의 치환기 R 8 로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 O-C3-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R 2 는 H, C1-6 하이드록시알킬, 하나의 치환기 R 7 로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알킬; H, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 및 하나의 치환기 R 9 로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R 3 은 H, COOH, COO-C1-6 알킬, CH2OH로 이루어진 군으로부터 선택되되;
    - R2가 H인 경우, R1 또는 R3은 H가 아니거나;
    - R1이 하나의 치환기 R8로 선택적으로 치환된 선형 O-C3-6 알킬인 경우, R2와 R3 중 적어도 하나는 H가 아니며;
    R 4 은 H, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R 5 는 H, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R 6 은 H, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬, OH 및 하나의 치환기 R 8 로 선택적으로 치환된 선형 또는 분지형 C1-6 알콕실로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    단, R 4 , R 5 및 R 6 중 하나가 COOH 또는 CH2OH인 경우, R 4 , R 5 및 R 6 중 나머지 하나 중 적어도 하나는 H가 아니며,
    R 7 은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00055

    R 8 은 OH, COOH, COO-C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R 9 는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure pct00056

    여기서 R 10 은 H, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R 11 은 H, OH, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    그리고 R 12 는 H, COOH, COO-C1-6 알킬, C1-6 하이드록시알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
    및 적어도 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
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