FR2963005A1 - Derives d'oxadiazoles et de pyridazines, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

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Abstract

L'invention concerne des composes de formule (I) : dans laquelle n est égal à 0, 1; D représente un atome d'oxygène ou une liaison ; W représente un d'azote ou un groupe -CH- ; X1 représente un atome d'azote ou un groupe -CH=CH- ; X2 représente un atome d'oxygène ou un atome d'azote ; X3 représente un atome d'oxygène ou un atome d'azote ; l'un des X1, X2, X3 étant différent d'un atome d'azote, X2 et X3 n'étant pas simultanément un atome d'oxygène ; R1, R2 sont absents ou représentent, (i) indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, (ii) R1 et R2 peuvent former avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe -(C3-C10)cycloalkyle-; Y représente un groupe -(C3-C10)cycloalkyle -, aryle, aryloxy, lesdits groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe (C1-C6)alcoxy Z1 est absent ou représente une fonction-NH- Z2 et Z3 sont tels que définis dans la description. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule (I), des compositions en contenant et leur application en thérapeutique.

Description

DÉRIVÉS D'OXADIAZOLES ET DE PYRIDAZINES, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE La présente invention se rapporte à des dérivés d'oxadiazoles et de pyridazines, à leur préparation et à leur application en thérapeutique. Les présents composés de l'invention inhibent la synthèse des triglycérides et sont utiles pour le traitement des pathologies dans lesquelles une telle inhibition est bénéfique, comme dans le cas de l'obésité, de la dyslipidémie, de la stéatose non-alcoolique hépatique, du diabète de type 2 non insulino-dépendant du syndrome métabolique et de l'acné.
Les triacylglycerides représentent la principale forme de stockage de l'énergie chez les eucaryotes, et peuvent être aussi à l'origine de troubles ou de déséquilibre dans le métabolisme des triacylglycérides, impliqués dans la pathogenèse et l'augmentation du risque de plusieurs pathologies tels que l'obésité, la résistance à l'insuline, le diabète de type 2 (Reasner CA. J Cardiovasc Pharmacol. 52:136-44, 2008) et les complications découlant de cette pathologie (Krane et Wanner, Minerva Urol Nefrol. 59(3):299-316, 2007 ; King GL, J Periodontol. 79:1527-34, 2008), la dyslipidemie qui se caractérise par des niveaux élevés de triglycérides plasmatiques, des faibles niveaux de lipoprotéines de haute densité (HDL), et l'apparition de petites et denses lipoprotéines de basse densité (sdLDL) et une lipidémie postprandiale excessive (Ginsberg et al. Obesity (Silver Spring). 14: 41S-49S, 2006, Adiels et al. Curr Opin Lipidol. 17: 238-246, 2006, Adiels et al. ATVB 28 :1225-1236,2008), les conditions d'altération de glucose à jeun, l'acidose métabolique, la cétose, le syndrome métabolique (Eschwège E. Diabetes Metab. 29:6S19-27, 2003), la stéatose hépatique (Parekh et Anania, Gastroenterology 132 :2191-2207, 2007), les maladies coronariennes (Lewis, et al. Endocrine Review 23:701, 2002 ; Ridker et Silvertown, J Periodontol. 79:1544-51, 2008 ; McBride P. Curr Atheroscler Rep.10:386-90, 2008), les maladies de la peau (Chen et al. J Clin Invest. 109:175-81, 2002 ; Yosipovitch et al. J Am Acad Dermatol. 56:901-16, 2007), la maladie d'Alzheimer, différents maladies immunomodulatrices (Pahan K. Oeil Mol Life Sci. 63:1165-78, 2006), l'infection par le VIH (Kotler DP. J Acquir Immune Defic Syndr. 49:S79-85 2008), le syndrome inflammatoire de l'intestin (Schàffler et al. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2:103-11, 2005). Le stockage en excès des triacylglycérides dans les tissus maigres, tels que le foie, les muscles, et d'autres tissus périphériques, conduit à un dysfonctionnement dans ces tissus; alors que la réduction de l'accumulation de ces graisses dans ces tissus périphériques semble être bénéfique dans le traitement de la lipotoxicité (Unger, Endocrinology, 144: 5 159-5 165, 2003). L'accumulation et l'excès de triacylglycérides dans le tissus adipeux (WAT) conduit à l'obésité, une condition qui est associée à une diminution de la durée de vie, du diabète de type Il, des maladies coronariennes, de l'hypertension, des accidents vasculaires cérébraux, et le développement de certains cancers (Grundy, Endocrine 13 (2): 155-165, 2000).
DGAT-1 catalyse l'étape finale de la synthèse des triglycérides (TG), transformant le diacylglycérole et l'acyl-CoA en triglycerides. Il existe deux isoformes de la diacylglycérol acyltransférase : DGAT-1 (U.S. Pat. No. 6,100,077; Farese et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 95:13018-13023, 1998) et DGAT-2 (Farese et al., J. Biol. Chem. 276: 38870-38876, 2001). DGAT-1 et DGAT-2 partagent 12% de la séquence en acides aminés. La souris déficiente en DGAT-1 est saine et fertile, et est capable de faire la biosynthèse des triglycérides (Farese et al. Nature Genetics 25: 87-90, 2000). La souris déficiente en DGAT-1 est résistante à l'obésité induite par la nourriture, possède une sensibilité accrue à l'insuline (Farese et al. Nature Genetics 25: 87-90, 2000) et à la leptine (Farese et al. J. Clin. Invest. 109:1049-1055, 2002). La souris déficiente en DGAT-1 montre un taux d'absorption plus faible des triglycérides et une amélioration du métabolisme des triglycérides. Après une charge en glucose, la souris déficiente en DGAT-1 montre un niveau de glucose et d'insuline moins élevé que les souris de phénotype sauvage suggérant une amélioration du métabolisme du glucose (Farese et al., J. Biol. Chem. 277: 25474-25479, 2002). La synthèse des TG, la taille et la prolifération des glandes sébacées diminuent avec l'inhibition de la DGAT-1 chez le Hamster (J Invest Dermatol 127, 2740-48, 2007) montrant clairement une thérapie contre les maladies de peau telles que l'acné et passant par ce mécanisme. L'inhibition de la DGAT-1 par des oligonucléotides diminuent les TG hépatiques suggérant une thérapie contre la stéatose hépatique passant par ce mécanisme (Hepatology 50, 434-442, 2009).
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) : La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I) O (I) dans laquelle - n est égal à 0, 1; - D représente un atome d'oxygène ou une liaison ; - W représente un atome d'azote ou un groupe -CH- ; - XI représente un atome d'azote ou un groupe -CH=CH- ; - X2 représente un atome d'oxygène ou un atome d'azote ; - X3 représente un atome d'oxygène ou un atome d'azote ; l'un des X1, X2, X3 étant différent R2 d'un atome d'azote, X2 et X3 n'étant pas simultanément un atome d'oxygène ; sont absents ou représentent, - RI, o indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe o (C1-C4)alkyle, R1 et R2 peuvent former avec l'atome de carbone auquel ils sont - Y représente rattachés un groupe -(C3-Cl 0)cycloalkyle-; un groupe -(C3-Cl O)cycloalkyle-, aryle, aryloxy, lesdits groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe (C1-C6)alcoxy ; - Z1 est absent ou représente une fonction-NH- ; - Z2 est absent ou représente un groupe méthylène, un groupe -CH ou =C-H Z3 est absent ou représente un atome d'oxygène ou un groupe méthylène, un groupe -CH ou =C 1 H =C sachant que Z2 ne représente un groupe H que lorsque Z3 est présent et =c- qu'il représente un groupe H , et réciproquement, Z2 et Z3 formant ainsi une double liaison ;
sachant que Z2 et Z3, lorsqu'ils sont présents, peuvent être compris dans un groupe cycloalkyle ;
sachant que lors que Z3 représente un atome d'oxygène, Z2 représente un groupe méthylène, un groupe -CH ou =C-H 30 sous forme d'acide, de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Dans les composés de formule (I), les substituants portés par le groupe cyclohexyle peuvent être en position cis ou trans. Les composés de formule (I) peuvent donc exister sous forme d'isomères de position tel que définis précédemment. Ces isomères de position ainsi que leur mélange font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou salifiés par des acides ou des bases, notamment des acides ou des bases pharmaceutiquement acceptables. De tels sels d'addition font partie de l'invention. Ces sels sont avantageusement préparés avec des bases pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres bases utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I), font également partie de l'invention.
Dans le cadre de la présente invention, et sauf mention différente dans le texte, on entend par :
- un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire ou ramifié pouvant comporter de 1 à 6 atomes de carbone (C1-6). A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, etc ; - un groupe alkylène : un groupe alkyle tel que précédemment, divalent saturé, linéaire ou ramifié pouvant comporter de 1 à 5 atomes de carbone. A titre d'exemple, on peut citer les radicaux méthylène, éthylène, propylène ; - un groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique pouvant comporter de 3 à 10 atomes de carbone. A titre d'exemples, on peut citer les groupes cyclopropyle, méthylcyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, adamantyle, etc ; - un groupe alcoxy : un radical de formule 0-alkyle, où le groupe alkyle est tel que défini précédemment ; - un groupe aryle : un groupe aromatique cyclique comprenant 6 atomes de carbone. A titre d'exemples de groupes aryles, on peut citer un groupe phényle ; - un groupe aryloxy : un radical de formule 0-aryle, où le groupe aryle est tel que défini précédemment ; - un groupe hétéroaryle : un groupe aromatique cyclique comprenant entre 5 et 6 atomes de carbone et comprenant au moins un hétéroatome, tel que l'azote, l'oxygène ou le soufre. A titre d'exemples de groupes hétéroaryles, on peut citer un groupe pyridinyle.
Parmi les composé de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un groupe dans lesquels : - n est égal à 0, 1; et/ou - D représente un atome d'oxygène ou une liaison ; et/ou - W représente un d'azote ou un groupe -CH- ; et/ou - XI représente un atome d'azote ou un groupe -CH=CH- ; et/ou - X2 représente un atome d'oxygène ou un atome d'azote ; et/ou - X3 représente un atome d'oxygène ou un atome d'azote ; l'un des X1, X2, X3 étant différent d'un atome d'azote et X2, X3 n'étant pas simultanément un atome d'oxygène ; et/ou - RI, R2 sont absents ou représentent, o indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, o R1 et R2 peuvent former avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe -(C3-Cl 0)cycloalkyle-; et/ou - Y représente un groupe -(C3-Cl 0)cycloalkyle-, aryle, aryloxy, lesdits groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe (C1-C6)alcoxy ; et/ou - Z1 est absent ou représente une fonction-NH- ; et/ou - Z2 est absent ou représente un groupe méthylène, un groupe =C-H et/ou - Z3 est absent ou représente un atome d'oxygène ou un groupe méthylène, un -CH ou groupe =C-H sachant que Z2 ne représente un groupe H que lorsque Z3 est présent et =C qu'il représente un groupe H , et réciproquement, Z2 et Z3 formant ainsi une double liaison ; sachant que Z2 et Z3, lorsqu'ils sont présents, peuvent être compris dans un groupe cycloalkyle ; sachant que lors que Z3 représente un atome d'oxygène, Z2 représente un groupe méthylène, un groupe sous forme d'acide, de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. 15 Parmi ces derniers composés, on peut citer ceux dans lesquels : - n est égal à 0, 1; - D représente un atome d'oxygène ou une liaison ; - W représente un groupe -CH- ; 20 - XI représente un atome d'azote ou un groupe -CH=CH- ; - X2 représente un atome d'oxygène ou un atome d'azote ; - X3 représente un atome d'oxygène ou un atome d'azote ; l'un des X1, X2, X3 étant différent d'un atome d'azote, X2 et X3 n'étant pas simultanément un atome d'oxygène ; 25 - RI, R2 sont absents ou représentent : o indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, o R1 et R2 peuvent former avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe -(C3-Cl 0)cycloalkyle-; - Y représente un groupe -(C3-Cl 0)cycloalkyle-, aryle, aryloxy, lesdits groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène ; - Z1 est absent ou représente une fonction-NH- ; - Z2 est absent ; - Z3 est absent ou représente un groupe méthylène ; sous forme d'acide, de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. Parmi ces derniers composés, on peut citer ceux dans lesquels : - n est égal à 1; - D représente une liaison ; - W représente un groupe -CH- ; - XI représente un atome d'azote ou un groupe -CH=CH- ; - X2 représente un atome d'oxygène ou un atome d'azote ; - X3 représente un atome d'oxygène ou un atome d'azote ; l'un des X1, X2, X3 étant différent d'un atome d'azote ; - RI, R2 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle ; - Y représente un groupe aryle ; - Z1 est absent ; - Z2 est absent ; - Z3 représente un groupe méthylène ; sous forme d'acide, de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. Parmi ces derniers composés, on peut citer ceux dans lesquels : - n est égal à 0, 1; - D représente un atome d'oxygène ; - W représente un groupe -CH- ; - XI représente un atome d'azote ou un groupe -CH=CH- ; - X2 représente un atome d'azote ; - X3 représente un atome d'oxygène ou un atome d'azote ; l'un des X1, X2, X3 étant différent d'un atome d'azote ; - RI, R2 représentent, o indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle, o R1 et R2 peuvent former avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe -(C3-Cl 0)cycloalkyle-; - Y représente un groupe -(C3-Cl 0)cycloalkyle-, aryle, aryloxy, lesdits groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ; - Z1 est absent ou représente une fonction-NH- ; - Z2 est absent ; - Z3 est absent ; sous forme d'acide, de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. Parmi ces derniers composés, on peut citer ceux dans lesquels - n est égal à 1; - D représente une liaison ; - W représente un groupe -CH- ; - XI représente un atome d'azote ; - X2 représente un atome d'oxygène ; - X3 représente un atome d'azote ; - RI, R2 représentent un atome d'hydrogène ; - Y représente un groupe aryle ; - Z1 est absent ; - Z2 est absent ; - Z3 représente un groupe méthylène ; sous forme d'acide, de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. Parmi ces derniers composés, on peut citer ceux dans lesquels - n est égal à 0 ou 1; - D représente un atome d'oxygène ou une liaison ; - W représente un groupe -CH- ; - XI représente un groupe -CH=CH- ; - X2 représente un atome d'azote ; - X3 représente un atome d'azote ; - RI, R2 sont absents ou représentent un atome d'hydrogène ; - Y représente un groupe -(C3-C10)cycloalkyle ou aryle ; - Z1 est absent ou représente une fonction -NH- ; - Z2 est absent ; - Z3 est absent ou représente un groupe méthylène ; sous forme d'acide, de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. 35 Parmi ces derniers composés, on peut citer ceux dans lesquels - n est égal à 1; - D représente un atome d'oxygène ou une liaison ; - W représente un groupe -CH- ; - XI représente un atome d'azote ; - X2 représente un atome d'azote ; - X3 représente un atome d'oxygène ; - RI, R2 représentent, o indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, o R1 et R2 peuvent former avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe -(C3-Cl 0)cycloalkyle-; - Y représente un groupe aryle, aryloxy, lesdits groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène ; - Z1 est absent ; - Z2 est absent ; - Z3 est absent ou représente un groupe méthylène ; sous forme d'acide, de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un groupe dans lesquels n est égale à 0. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un groupe dans lesquels n est égale à 1.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un groupe dans 25 lesquels D représente un atome d'oxygène.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un groupe dans lesquels D représente une liaison.
30 Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un groupe dans lesquels W représente un groupe -CH-.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un groupe dans lesquels W représente un atome d'azote. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un groupe dans lesquels XI représente un atome d'azote. 35
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un groupe dans lesquels XI représente un groupe -CH=CH-.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un groupe dans lesquels X2 représente un atome d'oxygène.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un groupe dans lesquels X2 représente un atome d'azote. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un groupe dans lesquels X3 représente un atome d'oxygène.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un groupe dans 15 lesquels X3 représente un atome d'azote.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un groupe dans lesquels XI représente un atome d'azote, X2 et X3 représentent un atome d'azote ou un atome d'oxygène. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un groupe dans lesquels XI représente -CH=CH-, X2 et X3 représentent un atome d'azote.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un groupe dans 25 lesquels RI, R2 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4) alkyle.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un groupe dans lesquels RI, R2 forment avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe - 30 (C3-Cl 0)cycloalkyle-, plus particulièrement un groupe cyclopropyle.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un groupe dans lesquels Y représente un groupe -(C3-Cl 0)cycloalkyle.
35 Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un groupe dans lesquels Y représente un groupe aryle, plus particulièrement un groupe phényle, ledit groupe étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi 20 un atome d'halogène, plus particulièrement un atome de fluor ou un groupe (C1-C6) alcoxy, plus particulièrement un groupe méthoxy.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un groupe dans lesquels Y représente un groupe aryloxy, plus particulièrement un groupe phényloxy.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un groupe dans lesquels Z1 est absent.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un groupe dans lesquels Z1 représente une fonction-NH-.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un groupe dans lesquels Z2 est absent. Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un groupe dans lesquels Z2 représente un groupe méthylène.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un groupe dans 20 lesquels Z2 et Z3 représentent chacun un groupe
-CH formant ainsi un groupe cycloalkyle.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un groupe dans lesquels Z2 et Z3 représentent un groupe =0 25 H , formant ainsi une double liaison.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un groupe dans lesquels Z3 est absent. 30 Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un groupe dans lesquels Z3 représente un atome d'oxygène et Z2 représente un groupe méthylène, un groupe15 Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut citer un groupe dans lesquels Z3 représente un groupe méthylène. 5 Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants : - acide benzyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylcarbamoyl)-phényl]-cyclohexyl}-acétique - acide {4-[4-(3-benzyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylcarbamoyl)-phényl]-cyclohexyl}- 10 acétique - acide 4-[4-(3-benzyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylcarbamoyl)-phénoxy]-cyclohexane carboxylique - acide 4-{4-[3-(3,5-difluoro-benzyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylcarbamoyl]-phénoxy} -cyclohexanecarboxylique 15 -acide 4-{4-[3-(1-phényl-cyclopropyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylcarbamoyl]-phénoxy} -cyclohexane carboxylique - acide 4-{4-[3-(1-méthyl-1-phényl-éthyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylcarbamoyl]-phénoxy} -cyclohexanecarboxylique - acide 4-[4-(3-phénoxyméthyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylcarbamoyl)-phénoxy]- 20 cyclohexane carboxylique - acide {4-[4-(6-benzyl-pyridazin-3-ylcarbamoyl)-phényl]-cyclohexyl}-acétique - acide 4-[4-(6-cyclopentylamino-pyridazin-3-ylcarbamoyl)-phénoxy]- cyclohexane carboxylique
25 Il est à noter que les composés ci-dessus ont été nommés en nomenclature IUPAC par l'intermédiaire du logiciel ACDLABS 10.0 ACD/name (Advanced Chemistry development).
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule 30 générale (I) selon les procédés ci-après.
Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur (PG) un groupe qui permet, d'une part, de protéger une fonction réactive telle qu'un hydroxy ou une amine pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de 35 synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des méthodes de protection et de déprotection sont données dans « Protective Groups in Organic Synthesis », Green et al., 4rh Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York). 13 Synthèse des intermédiaires Schéma 1 NH2 III CI N H I I A Dans le schéma 1, le chlorure de phénylacétyle de formule (A) est opposé au cyanamide dans un solvant polaire tel que le THF pour donner l'acylcyanamide formule (Il). Celui-ci est opposé au chlorhydrate d'hydroxylamine en présence d'une base telle que la pyridine dans un solvant protique comme l'éthanol pour conduire à l'oxadiazole formule (III).
Schéma 2 IV CI VI VII Dans le schéma 2, le phénylacétonitrile de formule (IV) est opposé au chlorhydrate d'hydroxylamine en présence d'une base telle que la triéthylamine dans un solvant polaire comme le dichlorométhane pour donner l'hydroxyamidine de formule (V). Cette dernière est opposée au chlorure de trichloroacétyle en présence d'une base telle que la pyridine dans un solvant apolaire comme le toluène pour donner le trichlorométhyloxadiazole de formule (VI). Celui-ci, opposé à l'ammoniaque dans un solvant protique tel que le méthanol donne l'aminooxadiazole de formule (VII).
Schéma 3 Dans le schéma 3, la chlorotriazolopyridazine de formule (VIII) est opposée à la benzyl-cyclopentyl-amine de formule (IX) à une température comprise entre 150 et 5 200°C par exemple 190°C pour donner la benzyl-cyclopentyl-aminotriazolopyridazine de formule (X). La réaction de cette dernière avec la tributylphosphine à une température comprise entre 150 et 200°C par exemple à 180°C fournit l'aminopyridazine de formule (XI).
Schéma 4 OPO'PGZXIII O XIV PG( O PG( O O'PGZ O XVIa OH O' PG2 O XV O Dans le schéma 4, le composé de formule (XIV) est préparé par une réaction de Horner-Wadsworth-Emmons à partir des cétones de formule (XII) comportant une 10 fonction acide protégée par un groupe protecteur PG1 tel qu'un groupe éthyle et des dérivés de formules (X111) comportant une fonction acide protégée par un groupe protecteur PG2 tel qu'un groupe tert-butyle dans un solvant polaire tel que le diméthylformamide à température ambiante en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium. Le composé de formule (XIV) est hydrogéné en présence d'un métal de 15 transition tel que le palladium dans un solvant polaire tel que l'éthanol pour donner après recristallisation le composé trans de formule (XV). L'acide de formule (XVIa) est obtenu par hydrolyse de l'ester de formule (XV) en présence d'hydroxyde de lithium dans un mélange de solvants polaires tel que l'eau, le méthanol et le tetrahydrofurane. Les composés de formule (XII) peuvent être préparés selon un schéma décrit dans la 20 littérature (WO2003/099772).
Schéma 5 HO HO XVII 0 O / P O 0 PG1 XVIII .PG1 XIX O PG1 0 IIO_PG1 O 0 PG «s - 0 XX XVIb CF3SO20 HO OH XXI Dans le schéma 5, le composé de formule (XIX) est préparé par une réaction de Horner-Wadsworth-Emmons à partir de la cétone de formule (XVII) et des dérivés de formules (XVIII) comportant une fonction acide protégée par un groupe protecteur PG1 tel qu'un groupe méthyle dans un solvant polaire tel que le tetrahydrofurane à température ambiante en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium. Le composé de formule (XIX) est hydrogéné en présence d'un métal de transition tel que le palladium dans un solvant polaire tel que le tetrahydrofurane pour donner majoritairement le composé de formule (XX) trans. Celui-ci est transformé en triflate de formule (XXI) à l'aide d'un réactif tel que l'anhydride triflique dans un solvant polaire tel que le dichlorométhane entre 0 et 25°C en présence d'une base tel que la triéthylamine. L'acide de formule (XVIb) est obtenu par hydroxycarbonylation du triflate de formule (XXI) dans un solvant polaire tel que le dioxane entre 100 et 120°C par des méthodes choisies parmi celles connues de l'homme du métier. Elles comprennent entre autres l'utilisation d'un réactif de carbonylation tel que l'hexacarbonyle de molybdène et d'un catalyseur au palladium tel que le diacétate de palladium. Schéma 6 O HO Dans le schéma 6, le composé de formule (XXIV) comportant une fonction acide protégée par un groupe protecteur PG1 tel qu'un groupe méthyle est obtenu à partir de l'acide de formule (XXII) par réaction sélective avec un composé connu de l'homme l'art tel que le triméthylsilyl diazométhane dans un mélange de solvant apolaire et polaire tel que respectivement le toluène et le méthanol à température ambiante. L'alcool de formule (XXIV) est engagé dans une réaction de Mitsunobu avec le phénol de formule (XXIII) comportant une fonction acide protégée par un groupe protecteur PG2 tel qu'un groupe tert-butyle dans un solvant polaire tel que le tetrahydrofurane à température ambiante pour donner l'éther de formule (XXV). L'acide de formule (XXVI) est obtenu par la déprotection de l'intermédiaire de formule (XXV) par des méthodes choisies parmi celles connues de l'homme du métier. Elles comprennent, pour une fonction acide protégée par un groupe protecteur PG2 comme le groupe tert-butyle, entre autres l'utilisation d'acide trifluoroacétique ou d'acide chlorhydrique dans des solvants polaires tels que le dichlorométhane ou le dioxane.
Schéma 7 XXVI XXVI I Dans le schéma 7, le composé de formule (XXVI) comportant une fonction acide protégée par un groupe protecteur PG1 tel qu'un groupe méthyle est opposé à l'ammoniac en présence d'un agent de couplage tel que la 1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide dans un solvant polaire comme le dioxane pour donner l'amide de formule (XXVII).
Synthèse des composés
Le schéma 8 détaille une synthèse des composés de formule I dans lequel n est égal à 1, D représente une liaison, W représente un groupe -CH-, X1 représente un atome d'azote ou un groupe -CH=CH-, X2 représente un atome d'oxygène ou d'azote, X3 représente un atome d'oxygène ou un atome d'azote, R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, Y représente un phényl, Z1 et Z2 sont absents et Z3 représente un groupe méthylène. Ces composés seront appelés ci-après composés de formule (XXX).
Schéma 8 R'-NH2 + XXVIII HO O G3 R' = O'N XXVIIIa OH Dans le schéma 8, les amines de formule (XXVIII) sont engagées dans une réaction de couplage amidique avec les acides de formule (XVI) comportant une fonction acide protégée par un groupe protecteur PG3 tel qu'un groupe méthyle ou tert- butyle pour donner les intermédiaires de formule (XXIX) par des méthodes choisies parmi celles connues de l'homme du métier. Elles comprennent entre autres l'utilisation d'un agent de couplage tel que le CDI en présence de DBU dans un solvant polaire tel que le DMF à une température de 100°C ou le chlorure d'acide dérivé de l'acide de formule (XVI) en présence d'une base telle que la triéthylamine dans un solvant polaire tel que l'acétonitrile. Les acides de formule (XXX) sont obtenus après déprotection de l'ester de l'intermédiaire de formule (XXIX) par des méthodes choisies parmi celles connues de l'homme du métier. Les esters des intermédiaires de formule (XXIX) sont déprotégés par des méthodes choisies parmi celles connues de l'homme du métier. Elles comprennent entre autres l'utilisation d'hydroxyde de lithium dans un mélange de solvants polaires tel que l'eau, le méthanol et le tetrahydrofurane dans le cas d'un groupe protecteur méthyle ou en présence d'un acide tel que l'acide trifluoroacétique dans le cas d'un groupe protecteur tert-butyle.
Le schéma 9 détaille une synthèse des composés de formule I dans lequel n est égal à 1, D représente un atome d'oxygène, W représente un groupe -CH-, X1 représente un atome d'azote, X2 représente un atome d'oxygène, X3 représente un atome d'azote, R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou peuvent former avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe cyclopropyle, Y représente un phényl ou un phénoxy, Z1 et Z2 sont absents et Z3 représente un groupe méthylène. Ces composés seront appelés ci-après composés de formule (XXXI I ).
Schéma 9 CI ~N CI CI N-O OPG1 O XXXI Dans le schéma 9, le trichlorométhyloxadiazole de formule (VI) est opposé à l'amide de formule (XXVII) en présence d'une base tel que l'hydrure de sodium dans un solvant polaire comme le tetrahydrofurane pour donner les oxadiazoles de formule (XXXI). Ce dernier est traité par une base alcaline telle que l'hydroxyde de lithium dans le cas d'un groupe protecteur PG1 tel qu'un groupe méthyle pour fournir l'acide carboxylique de formule (XXXII) correspondant.
Le schéma 10 détaille une synthèse des composés de formule I dans lequel n est égal à 0, D représente un atome d'oxygène, W représente un groupe -CH-, X1 représente un groupe -CH=CH-, X2 représente un atome d'azote, X3 représente un atome d'azote, R1 et R2 sont absents, Y représente un groupe (C3-Cl 0)cycloalkyl, Z1 représente une fonction NH, Z2 est absent et Z3 représente un groupe méthylène. Ces composés seront appelés ci-après composés de formule (XXXVII).
Schéma 10 XXXIII H XXXVII OH N=N Dans le schéma 10, l'aminopyridazine de formule (XXXIII) est opposée au chlorure d'acide dérivé de l'acide de formule (XXVI) en présence d'une base telle que la triéthylamine dans un solvant polaire tel que l'acétonitrile pour donner l'imide de formule (XXXIV). Ce dernier est traité par l'hydrazine NH2-NH2 dans un solvant polaire basique tel que la pyridine et donne l'amide de formule (XXXV). Celle-ci, sous pression d'hydrogène en présence d'un métal tel que le palladium et d'un acide tel que l'acide chlorhydrique fournit l'intermédiaire de formule (XXXVI) correspondant. Ce dernier est traité par une base alcaline telle que l'hydroxyde de lithium dans le cas d'un groupe protecteur PG1 tel qu'un groupe méthyle dans un mélange de solvants polaires tel que l'eau et le tetrahydrofurane pour fournir l'acide carboxylique de formule (XXXVII) correspondant.
Dans les schémas 1 à 6, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de préparation n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la littérature, ou bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de l'Homme du métier.
L'invention, selon un autre de ses aspects, a également pour objet les composés de formules (XXIX), (XXXI), (XXXIV), (XXXV) et (XXXVI). Ces composés sont utiles comme intermédiaires de synthèse des composés de formule (I). Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Les abréviations et formules brutes suivantes sont utilisées :
ACN acétonitrile BSA bovine serum albumine 10 CDI carbonyldiimidazole DBU 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undéc-7-ène °C degré Celsius CO2 dioxyde de carbone cm2 centimètre carré 15 DIEA diisopropyléthylamine dec. décomposition DMAP 4-diméthylaminopyridine DMEM dulbecco's Minimum Essential Medium Modified DMF diméthylformamide 20 DMSO diméthylsulfoxyde EDC chlorhydrate de la 1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl) carbodiimide EDTA acide éthylène-diamine-tétraacétique éq. équivalent 25 ESI+ electrospray lonization g gramme RMN résonnance magnétique nucléaire h heure H2O eau 30 HOBt hydroxybenzotriazole HPLC chromatographie en phase liquide à haute performance Hz hertz LC-MS chromatographie liquide-spectrométrie de masse M masse 35 MHz mégahertz mg milligramme mL millilitre5 mm millimètre mmol millimoles N Normal nM nanomolaire PBS phosphate buffer saline ppm parties par millions psi pound per square inch SVF sérum de veau foetal TFA acide trifluoroacétique THF tetrahydrofurane UPLC chromatographie en phase liquide à très haute performance UV ultra-violet VIH Virus de l'immunodéficience humaine pCi microcurie % pourcentage
La mesure de radioactivité se fait par sur un appareil Flo One C625TR (Perkin Elmer) ou un compteur MicroBeta (Perkin Elmer).
Les spectres de résonnance magnétique du proton (RMN 1H), tels que décrits ci-dessous, sont enregistrés à 400 MHz dans du DMSO-d6, en utilisant le pic du DMSO-d5 comme référence. Les déplacements chimiques sont exprimés en partie par million (ppm). Les signaux observés sont exprimés ainsi : s = singulet ; d = doublet ; t = triplet ; m = massif ou singulet large ; Dans la colonne LC/MS et dans les exemples est indiqué le pic M+H+ identifié par spectrométrie de masse. Les composés sont analysés par une chromatographie liquide (détecteur UV à 220nM) couplée à un spectromètre de masse avec un détecteur par ionisation electrospray. La méthode analytique est détaillée ci-dessous UPLC/MS - gradient de 3 min -eau/ACN/TFA T Omin : 98% A - T 1.6 à T 2.1 min : 100%B - T2.5 à T 3min : 98% A Voie A : eau + 0,05% TFA, voie B : ACN + 0,035% TFA Débit : 1,OmL/min - T° = 40°C - injection 2 pL Colonne Acquity BEH C18 (50*2.1 mm ; 1.7 *pm) Exemple 1 : 5-benzyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylamine 1.1 Synthèse du phénylacétylcyanamide 1,59 mL de chlorure de phénylacétyle (12 mmol, 1 éq.) sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 2,30 g de cyanamide de sodium (36 mmol, 3 éq.) dans 30 mL de THF refroidie à 4°C. Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 6 h. Après refroidissement, il est dilué par de l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. La phase aqueuse basique est acidifiée à pH=1 et extraite au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium, filtrée et évaporée pour donner le phénylacétylcyanamide qui est utilisé tel quel dans la suite de la synthèse.
1.2 Synthèse de la 5-benzyl-[1,2,41oxadiazol-3-ylamine On ajoute successivement à 20 mL d'éthanol, le phénylacétylcyanamide de l'étape précédente, 1,25 g de chlorhydrate d'hydroxylamine (18 mmol, 1,5 éq.) et 3,4 mL de pyridine (48 mmol, 4 éq.). Après 36 h de réaction, le milieu est trituré dans l'eau, filtré et lavé à l'eau pour donner 1,12 g de 5-benzyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylamine. M+H+=176.
Exemple 2 : 3-benzyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylamine 2.1 Synthèse de la N-hydroxy-2-phényl-acétamidine On place successivement dans 60 mL d'éthanol, 4,60 mL de phénylacétonitrile (39,85 mmol, 1 éq.), 3,46 g de chlorhydrate d'hydroxylamine (49,82 mmol, 1,25 éq.) et 8,33 mL de triéthylamine (59,78 mmol, 1,5 éq.). Le milieu est porté à reflux pendant 3,5 h et évaporé. Le résidu est repris dans le dichlorométhane et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium, filtrée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange 1/1 acétate d'éthyle/heptane. On obtient 2,9 g de N-hydroxy-2-phényl-acétamidine. 2.2 Synthèse de la 3-benzyl-5-trichlorométhyl-[1,2,41oxadiazole On additionne 0,41 mL de chlorure de trichloroacétyle (3,66 mmol, 1,1 éq.) à une solution refroidie à 4°C de 0,5 g de N-hydroxy-2-phényl-acétamidine (3,33 mmol, 1 éq.) et de 1 mL de pyridine (12,36 mmol, 3,7 éq.) dans 4 mL de toluène. Le milieu est porté à 85°C pendant 2,5 h, évaporé et repris par de l'éther diéthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium, filtrée et évaporée pour donner 0,83 g de 3-benzyl-5-trichlorométhyl-[1,2,4]oxadiazole.
2.3 Synthèse de la 3-benzyl-[1,2,41oxadiazol-5-ylamine On place 0,83 g de 3-benzyl-5-trichlorométhyl-[1,2,4]oxadiazole (3 mmol, 1 éq.) dans 6 mL de méthanol et on ajoute 6 mL d'une solution aqueuse à 7 N d'ammoniaque (42 mmol, 14 éq.). Après 3 jours, le milieu est évaporé et le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient d'acétate d'éthyle dans l'heptane variant de 25% à 50%. On obtient 0,270 g de 3-benzyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylamine.
Exemple 3 : N-benzyl-N-cyclopentyl-pyridazine-3,6-diamine 3.1 Synthèse de la benzyl-cyclopentyl-[1,2,4ltriazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl-amine Dans un tube scellé, on place 0,8 g de 6-chloro-[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazine (5,14 mmol, 1 éq.) et 0,9 g de benzyl-cyclopentyl-amine (5,14 mmol, 1 éq.). Le milieu est chauffé à 190°C pendant 3 h pour donner 1,51 g de benzyl-cyclopentyl-[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl-amine.
M+H+=295.
3.2 Synthèse de la N-benzyl-N-cyclopentyl-pyridazine-3,6-diamine Dans un tube scellé, on place 1,51 g de benzyl-cyclopentyl-[1,2,4]triazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl-amine (5,14 mmol), 2,08 g de tributylphosphine (10,28 mmol, 2 éq.) et 6 mL d'acétonitrile. Le milieu est chauffé à 180°C pendant 3 h et le solvant est évaporé. Le résidu est repris dans 56 mL d'acide acétique et 14 mL d'eau. Le milieu est porté au reflux pendant 3 h. Après refroidissement, il est amené à pH basique à l'aide d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et extrait deux fois à l'aide d'acétate d'éthyle. La phase organique est évaporée et le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient dichlorométhane méthanol/ammoniaque variant de 98/2/0,2 à 92/8/0,8 pour donner 0,4 g de la N-benzyl-N-cyclopentyl-pyridazine-3,6-diamine. M+H+=269.
Exemple 4: acide 4-(4-tert-butoxycarbonylméthylcyclohexyl)benzoïque 4.1 Synthèse du 4-(4-tert-butoxycarbonylméthylènecyclohexyl)benzoate d'éthyle On place 5,63 g de diéthylphosphoacétate de tert-butyl (20,3 mmoles, 1 éq.) dans 20 mL de diméthylformamide sous agitation. La solution est refroidie jusqu'à une température de 4°C en plaçant la solution dans un bain de glace puis 0,536 g d'hydrure de sodium (22,33 mmoles, 1,1 éq.) est ajouté par portions. Après 30 minutes, on ajoute 5 g de 4-(4-oxo-cyclohexyl)-benzoate d'éthyle (20,3 mmoles, 1 éq.) et on enlève le bain de glace. Après une heure d'agitation, on place le ballon dans un bain de glace pour refroidir le milieu réactionnel jusqu'à une température de 4°C et on ajoute 0,049 g d'hydrure de sodium (2,04 mmoles, 0,1 éq.). Le bain de glace est enlevé et après 30 minutes, on verse sur 200 mL d'hydrogénosulfate de potassium 1 N et on extrait avec 300 mL d'éther diéthylique. La phase organique est lavée 4 fois avec de la saumure. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium et évaporée. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane variant de 0% à 5%. On obtient 5,04 g de 4-(4-tertbutoxycarbonylméthylènecyclohexyl)benzoate d'éthyle. M+H+ = 345. 4.2 Synthèse du 4-(4-tert-butoxycarbonylméthylcyclohexyl)benzoate d'éthyle On place 5,04 g de 4-(4-tert-butoxycarbonylméthylènecyclohexyl)benzoate d'éthyle (14,63 mmoles, 1 éq.) et 15 mL d'éthanol dans une bouteille de Parr. 0,31 g de palladium 10 % sur charbon (0,29 mmoles, 0,02 éq.) est ajouté et le milieu réactionnel est mis sous 50 psi d'hydrogène pendant 3 h à une température de 25°C. Le milieu réactionnel est filtré et concentré pour donner 4,31 g de 4-(4-tert- butoxycarbonylméthylcyclohexyl) benzoate d'éthyle. M-isobutène+ = 291. 4.3 Synthèse de l'acide 4-(4-tert-butoxycarbonylméthylcyclohexyl) benzoïque 3,3 g de 4-(4-tert-butoxycarbonylméthylcyclohexyl) benzoate d'éthyle (9,52 mmoles, 1 éq.) sont dissous dans 30 mL d'un mélange 2/1 de tetrahydrofurane/méthanol, puis 1,60g d'hydroxyde de lithium hydrate (38,10 mmoles, 4 éq dissous dans 10 mL d'eau) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité pendant 4 h à température ambiante. Les solvants sont évaporés et une solution aqueuse de SO2 est ajoutée. Le solide obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché pour donner 2 g d'acide 4-(4-tert-butoxycarbonylméthylcyclohexyl) benzoïque.
4.4. Synthèse de l'acide trans-4-(4-tert-butoxycarbonylméthylcyclohexyl)benzoïque On recristallise 0,5 g d'acide 4-(4-tert-butoxycarbonylméthylcyclohexyl) benzoïque dans de l'acétate d'éthyle au reflux de la solution. Après filtration, et séchage, on obtient 0,17 g de trans-4-(4-tert-butoxycarbonylméthylcyclohexyl) benzoïque.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm 12,77 (m, 1H), 7,87 (m, J = 9 Hz, 2H), 7,36 (m, J = 9 Hz, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,13 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 1,87 à 1,68 (m, 5H), 1,49 (m, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,14 (m, 2H).
Exemple 5 : acide 4-(4-méthoxycarbonylméthylcyclohexyl)benzoïque 5.1 Synthèse du [4-(4-hydroxy-phényl)-cyclohexylidènel-acétate de méthyle Dans un ballon de 250 mL sous azote, on place 1,69 g de 4-(4-hydroxy-phényl)-cyclohexanone (77,22 mmol, 1 éq.) dans 100 mL de THF. La solution est refroidie à 4°C au bain de glace et 3 g d'hydrure de sodium à 60% (75,04 mmol, 0,97 éq.) sont ajoutés par portions. Dans un autre ballon de 500 mL sous azote, on place 16,88 g de diméthylphosphoacétate de méthyle (92,67 mmol, 1,2 éq.) dans 100 mL de THF. Cette seconde solution est refroidie au bain de glace et 4,41 g d'hydrure de sodium à 60% (110,30 mmol, 1,42 éq.) sont ajoutés par portions. Les bains de glace sont retirés et les milieux sont agités à température ambiante pendant 30 minutes. La solution de 4-(4- hydroxy-phényl)-cyclohexanone est additionnée à la solution de diméthylphosphoacétate de méthyle. Le milieu réactionnel est agité pendant 18 h. 100 mL d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium est ajoutée et le milieu réactionnel est extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée pour donner 17,16 g de [4-(4-hydroxy-phényl)-cyclohexylidène]-acétate de méthyle. M+H+ = 247. 5.2 Synthèse du [4-(4-hydroxy-phényl)-cyclohexyll-acétate de méthyle Dans une bouteille de Parr sous azote, on place 17,16 g de [4-(4-hydroxyphényl)-cyclohexylidène]-acétate de méthyle (69,67 mmol, 1 éq.) dans 130 mL de THF. 2,96 g de palladium 5% sur charbon (1,39 mmole, 0,02 éq.) est ajouté et le milieu réactionnel est mis sous 50 psi d'hydrogène pendant 3,5 h à 30°C. Le milieu réactionnel est filtré et concentré pour donner 16,63 g de [4-(4-hydroxy-phényl)-cyclohexyl]-acétate de méthyle dans un rapport trans/cis de 70/30. M+H+ = 249.
5.3 Synthèse du [4-(4-trifluorométhanesulfonyloxy-phényl)-cyclohexyll-acétate de méthyle On place 16,63 g de [4-(4-hydroxy-phényl)-cyclohexyl]-acétate de méthyle (66,96 mmol, 1 éq.) dans 200 mL de dichlorométhane. La solution est refroidie au bain de glace et on ajoute successivement et goutte à goutte 14 mL de diisopropyléthylamine (80,36 mmol, 1,2 éq.) et 13,3 mL d'anhydride triflique (80,36 mmol, 1,2 éq.) en ne dépassant pas 6°C. Le bain de glace est retiré et le milieu réactionnel est agité 18 h. Le milieu est versé sur de l'eau glacée et extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de sodium, lavée à la saumure, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient d'acétate d'éthyle dans l'heptane variant de 10% à 50%. On obtient 17,7 g de [4-(4- trifluorométhanesulfonyloxy-phényl)-cyclohexyl]-acétate de méthyle dans un rapport trans/cis de 70/30.
M+H+ = 381.
5.4 Synthèse de l'acide 4-(4-méthoxycarbonylmethyl-cyclohexyl)-benzoïque Dans 1 tube micro-onde de 20 mL, on place respectivement 0,4 g de [4-(4- trifluorométhanesulfonyloxy-phényl)-cyclohexyl]-acétate de méthyle (1,05 mmol, 1 éq.) dans 3 mL de dioxane. On ajoute successivement 0,142 g de molybdène hexacarbonyl (0,53 mmol, 0,5 éq.), 0,024 g d'acétate de palladium (II) (0,11 mmole, 0,1 éq.), 0,058 g de 1,1'bis(diphénylphosphino)ferrocène (0,11 mmol, 0,1 éq.), 0,257 g de 4-diméthylaminopyridine (2,1 mmol, 2 éq.), 0,42 mL de diisopropyléthylamine (2,42 mmol, 2,3 éq.) et 0,38 mL d'eau (21,03 mmol, 20 éq.). Le tube est chauffé à 120°C pendant 10 minutes dans un appareil à micro-onde Biotage. Le milieu réactionnel est filtré. Le filtrat est lavé avec une solution saturée de carbonate de sodium et dilué avec de l'éther diéthylique. Après décantation, la phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique 5N et extrait 2 fois à l'aide de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium et concentrée à sec pour donner 0,155 g d'acide 4-(4-méthoxycarbonylmethylcyclohexyl)-benzoïque dans un rapport trans/cis de 70/30.
Exemple 6 : cis-4-(4-méthoxycarbonyl-cyclohexyloxy)-benzoïque 6.1 Synthèse du trans-4-hydroxy-cyclohexanecarboxylate de méthyle On place 1 g d'acide 4-hydroxy-cyclohexanecarboxylique (6,94 mmol, 1 éq.) dans 50 mL d'un mélange 4/1 de toluène et de méthanol. On coule goutte à goutte sous agitation 5,55 mL d'une solution 2N dans l'hexane de triméthylsilyldiazométhane (11,10 mmol, 1,6 éq.) sur le milieu réactionnel. Après 16 heures, les solvants sont évaporés pour donner 1,3 g de trans-4-hydroxy-cyclohexanecarboxylate de méthyle.
6.2 Synthèse du cis-4-(4-méthoxycarbonyl-cyclohexyloxy)-benzoate de tert-butyle On place 1,1 g de trans-4-hydroxy-cyclohexanecarboxylate de méthyle (6,95 mmol, 1,35 éq.), 1 g de 4-hydroxy-benzoate de tert-butyle (5,15 mmol, 1 éq.) et 2,03 g de triphénylphosphine (7,72 mmol, 1,5 éq.) dans 10 mL de tetrahydrofurane à température ambiante. 1,5 mL de diisopropyl azodicarboxylate (7,72 mmol, 1,5 éq.) sont ajoutés goutte à goutte sur le milieu réactionnel sous agitation. Après 18 heures à température ambiante, le milieu est concentré à sec et repris dans de l'éther diéthylique. La triphénylphosphine oxyde est filtrée. La phase organique est lavée avec une solution d'hydroxyde de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée pour donner un résidu. Celui-ci est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient d'acétate d'éthyle dans l'heptane variant de 0% à 50 %. On obtient 1,23 g de 26 cis-4-(4-méthoxycarbonyl-cyclohexyloxy)-benzoate de tert-butyle.
6.3 Synthèse de l'acide cis-4-(4-méthoxycarbonyl-cyclohexyloxy)-benzoïque On place 0,6 g de cis-4-(4-méthoxycarbonyl-cyclohexyloxy)-benzoate de tert- butyle (1,79 mmol, 1 éq.) dans 2,5 mL de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est mis à refroidir jusqu'à une température de 4°C sous agitation dans un bain de glace. 1 mL d'acide trifluoroacétique (13,46 mmol, 7,5 éq.) est ajouté et le bain de glace est retiré. Après 5 heures d'agitation à température ambiante, le milieu est concentré, repris par de l'éther diéthylique, essoré et filtré pour donner 0,30 g d'acide cis-4-(4- méthoxycarbonyl-cyclohexyloxy)-benzoïque. M+H+ = 279.
Exemple 7 : cis 4-(4-carbamoyl-phénoxy)-cyclohexanecarboxylate de méthyle 7.1 Synthèse du cis 4-(4-carbamoyl-phénoxy)-cyclohexanecarboxylate de méthyle 3 g d'acide cis-4-(4-méthoxycarbonyl-cyclohexyloxy)-benzoïque (10,78 mmol, 1 éq.) sont solubilisés dans 40 mL de dioxane. On additionne successivement 1,46 g de HOBt (10,78 mmol, 1 éq.), 4,13 g d'EDC (21,56 mmol, 2 éq.) et 108 mL d'une solution 0,5 N d'ammoniac (53,90 mmol, 5 éq.) dans le dioxane. Après 18 h d'agitation, le milieu réactionnel est évaporé et repris par du dichlorométhane. La phase organique est évaporée, lavée à l'aide d'une solution 1 N d'acide chlorhydrique, lavée 2 fois à l'aide de saumure, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée pour donner 2,99 g de cis 4-(4-carbamoyl-phénoxy)-cyclohexanecarboxylate de méthyle. M+H+=278.
Exemple 8 : acide trans {4-[4-(5-benzyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylcarbamoyl)-phényl]-cyclohexyl} -acétique 8.1 Synthèse du trans {4-[4-(5-benzyl-[1,2,41oxadiazol-3-ylcarbamoyl)-phényll- cyclohexyl}-acétate de tert-butyle Dans 6 mL de diméthylformamide, on additionne 0,318 g d'acide trans 4-(4-tert- butoxycarbonylméthyl-cyclohexyl)-benzoïque (1 mmol, 1 éq.) et 0,292 g de CDI. Après 1 h d'agitation, on additionne 0,350 g de 5-benzyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylamine (2 mmol, 2 éq.) et 0,30 mL de DBU (2 mmol, 2 éq.). Le milieu est porté à 100°C pendant 24 h. Après refroidissement, le milieu est dilué par de l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium, filtrée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un mélange 1/3 acétate d'éthyle/heptane. On obtient 0,060 g de trans {4-[4-(5-benzyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylcarbamoyl)-phényl]-cyclohexyl} -acétate de tert-butyle.
8.2 Synthèse de l'acide trans {4-[4-(5-benzyl-[1,2,41oxadiazol-3-ylcarbamoyl)-phényllcyclohexyl} -acétique 0,060 g de trans {4-[4-(5-benzyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylcarbamoyl)-phényl]- cyclohexyl}-acétate de tert-butyle sont dissous dans 3 mL de dichlorométhane et 0,5 mL d'acide trifluoroacétique est ajouté. Après 1 h, le milieu est évaporé et trituré dans l'acétate d'éthyle pour donner 0,015 mg d'acide trans {4-[4-(5-benzyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylcarbamoyl)-phényl]-cyclohexyl} -acétique. M+H+ = 420.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,12 (m, 2 H) ; 1,50 (m, 2 H) ; 1,74 (m, 1 H) ; 1,83 (m, 4 H) ; 2,15 (d, J=6,8 Hz, 2 H) ; 2,59 (m, 1 H) ; 3,75 (s, 2 H) ; 7,21 à 7,40 (m, 5 H) ; 7,50 (d large, J=8,9 Hz, 2 H) ; 7,97 (d large, J=8,9 Hz, 2 H) ; 11,43 (s large, 1 H) ; 12,02 (m étalé, 1 H).
Exemple 9: acide trans {4-[4-(3-benzyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylcarbamoyl)-phenyl]- cyclohexyl}-acétique 9.1 Synthèse du trans {4-[4-(3-benzyl-[1,2,41oxadiazol-5-ylcarbamoyl)-phenyll- cyclohexyl}-acétate de tert-butyle Ce composé est obtenu selon la préparation 8.1 à partir de la 3-benzyl- [1,2,4]oxadiazol-5-ylamine et de l'acide trans 4-(4-tert-butoxycarbonylméthyl- cyclohexyl)-benzoïque.
9.2 Synthèse de l'acide trans {4-[4-(3-benzyl-[1,2,41oxadiazol-5-ylcarbamoyl)-phenyllcyclohexyl} -acétique 0,190 g de trans {4-[4-(3-benzyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylcarbamoyl)-phenyl]-cyclohexyl} -acétate de tert-butyle sont dissous dans 5 mL de dichlorométhane et 2 mL d'acide trifluoroacétique sont ajoutés. Après 1 h, le milieu est évaporé et trituré dans l'éthanol et lavé à l'eau pour donner 0,140 mg d'acide trans {4-[4-(3-benzyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylcarbamoyl)-phenyl]-cyclohexyl} -acétique.
M+H+ = 420. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,12 (m, 2 H) ; 1,50 (m, 2 H) ; 1,73 (m, 1 H) ; 1,81 (m, 4 H) ; 2,15 (d, J=7,0 Hz, 2 H) ; 2,55 (m, 1 H) ; 4,03 (s, 2 H) ; 7,23 à 7,36 (m, 5 H) ; 7,39 (d large, J=8,9 Hz, 2 H) ; 7,91 (d large, J=8,9 Hz, 2 H) ; 11,99 (m étalé, 1 H) ; 12,32 (m étalé, 1 H).
Exemple 10 : acide {4-[4-(6-benzyl-pyridazin-3-ylcarbamoyl)-phényl]-cyclohexyl}-acetique 10.1 Synthèse du {4-[4-(6-benzyl-pyridazin-3-ylcarbamoyl)-phényle-cyclohexyl}-acétate de méthyle On place successivement 0,093 g de 6-benzyl-pyridazin-3-ylamine (0,5 mmol, 1 éq.), 0,069 g d'acide 4-(4-méthoxycarbonylméthyl-cyclohexyl)-benzoïque (0,25 mmol, 0,5 éq.), 0,096 g d'EDC (0,5 mmol, 1 éq.) et 0,034 g de HOBt (0,25 mmol, 0,5 éq.) dans 3 mL de DMF. Après 6 jours d'agitation, le milieu est dilué par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée quatre fois à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporé. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane variant de 1% à 2%. On obtient 0,043 g du {4-[4- (6-benzyl-pyridazin-3-ylcarbamoyl)-phényl]-cyclohexyl}-acétate de tert-butyle dans un rapport trans/cis de 70/30.
10.2 Synthèse de l'acide {4-[4-(6-benzyl-pyridazin-3-ylcarbamoyl)-phényle-cyclohexyl}-acétique 0,043 g du {4-[4-(6-benzyl-pyridazin-3-ylcarbamoyl)-phényl]-cyclohexyl}-acétate de tert-butyle (0,1 mmol, 1 éq.) est solubilisé dans 3 mL d'un mélange 2/1 de THF/MeOH. 0,012 g d'hydroxyde de lithium monohydrate (0,19 mmol, 2 éq.) solubilisé dans 1 mL d'eau est ajouté. Après 18 h d'agitation, le milieu est évaporé partiellement et dilué au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'aide d'une solution 1 N d'acide chlorhydrique, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporé. Le résidu est trituré dans un mélange MeOH/eau pour donner 0,035 g d'acide trans {4-[4-(6-benzylpyridazin-3-ylcarbamoyl)-phényl]-cyclohexyl}-acétique dans un rapport trans/cis de 70/30. M+H+ = 430.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,13 (m, 1,4 H) ; 1,50 (m, 1,4 H) ; 1,58 à 1,89 (m, 5,2 H) 1,73 (m, 0,7 H) ; 2,15 (d, J=7,0 Hz, 1,4 H) ; 2,191 (m, 0,3 H) ; 2,38 (d, J=7,5 Hz, 0,6 H) ; 2,56 (m, 0,7 H) ; 2,64 (m, 0,3 H) ; 4,27 (s, 2 H) ; 7,18 à 7,35 (m, 5 H) ; 7,38 (d large, J=8,9 Hz, 1,4 H) ; 7,43 (d large, J=8,9 Hz, 0,6 H) ; 7,59 (d, J=9,0 Hz, 1 H) ; 7,99 (m, 2 H) ; 8,28 (d, J=9,0 Hz, 1 H) ; 11,25 (s large, 1 H); 12,02 (m étalé, 1 H).
Exemple 11 : cis 4-[4-(3-benzyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylcarbamoyl)-phénoxy] -cyclohexanecarboxylique 11.1 Synthèse du cis 4-[4-(3-benzyl-[1,2,41oxadiazol-5-ylcarbamoyl) -phénoxylcyclohexanecarboxylate de méthyle 0,277 g de cis 4-(4-carbamoyl-phénoxy)-cyclohexanecarboxylate de méthyle (1 mmol, 1 éq.) est solubilisé dans 5 mL de THF. 0,024 g d'hydrure de sodium (1 mmol, l éq.) est ajouté et l'agitation est maintenue pendant 10 minutes. 0,555 g de 3- benzyl-5-trichlorométhyl-[1,2,4]oxadiazole (2 mmol, 2 éq.) en solution dans 2 mL de THF est ajouté goutte à goutte. Après 18 h, le milieu est dilué par du dichlorométhane et lavé à l'eau. La phase organique est séchée sur du sulfate de sodium, filtrée et évaporée pour donner un résidu qui est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient d'acétate d'éthyle dans l'heptane variant de 25% à 50%. On obtient 0,194 g de cis 4-[4-(3-benzyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylcarbamoyl)-phénoxy]- cyclohexanecarboxylate de méthyle. M+H+=436. 11.2 Synthèse de l'acide cis 4-[4-(3-benzyl-[1,2,41oxadiazol-5-ylcarbamoyl) -phénoxylcyclohexanecarboxylique 0,194 g du cis 4-[4-(3-benzyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylcarbamoyl)-phénoxy]-cyclohexane carboxylate de méthyle (0,45 mmol, 1 éq.) est solubilisé dans 2 mL de THF. 0,056 g d'hydroxyde de lithium monohydrate (1,34 mmol, 3 éq.) solubilisé dans 1 mL d'eau est ajouté. Après 18 h d'agitation, le milieu est acidifié à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N jusqu'à pH acide et évaporé. Le résidu est trituré dans l'éthanol pour donner 0,095 mg d'acide cis 4-[4-(3-benzyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylcarbamoyl)-phénoxy] -cyclohexanecarboxylique. M+H+ = 422.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,56 à 1,89 (m, 8 H) ; 2,39 (m, 1 H) ; 4,03 (s, 2 H) ; 4,62 à 4,74 (m, 1 H) ; 7,06 (d large, J=8,9 Hz, 2 H) ; 7,21 à 7,40 (m, 5 H) ; 7,96 (d large, J=8,9 Hz, 2 H) ; 12,10 (s large, 1 H) ; 12,21 (s large, 1 H).
Exemple 12 : acide cis 4-[4-(6-cyclopentylamino-pyridazin-3-ylcarbamoyl)-25 phénoxy]-cyclohexanecarboxylique 12.1 Synthèse du cis 4-{4-fcis-4-(4-méthoxycarbonyl-cyclohexyloxy)-benzoyl- (6-cyclopentylamino-pyridazin-3-yl)-aminocarbonyll-phénoxy} -cyclohexanecarboxylate de méthyle On place 0,4 g d'acide cis-4-(4-méthoxycarbonyl-cyclohexyloxy)-benzoïque 30 (1,44 mmol, 1 éq.) dans 5 mL de dichlorométhane. On additionne successivement deux gouttes de DMF et 0,24 mL de chlorure d'oxalyle (1,87 mmol, 1,3 éq.). Après 1,5 h d'agitation, le milieu est évaporé pour former le chlorure de cis-4-(4-méthoxycarbonyl-cyclohexyloxy)-benzoyle. Dans un ballon, on place 0,4 g de N-benzyl-N-cyclopentyl-pyridazine-3,6-diamine (1,49 mmol, 1,04 éq.) et 0,26 mL de 35 triéthylamine (1,87 mmol, 1,3 éq.) dans 5 mL d'acétonitrile et on ajoute goutte à goutte le chlorure de cis-4-(4-méthoxycarbonyl-cyclohexyloxy)-benzoyle solubilisé dans 2 mL d'acétonitrile. Après 2,5 h, le milieu est dilué par du dichlorométhane, lavé à l'aide d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, lavé deux fois à l'eau, lavé avec de la saumure, séché sur sulfate de sodium, filtré et évaporé. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient d'acétate d'éthyle dans l'heptane variant de 10% à 50%. On obtient 0,37 g du cis 4-{4-[cis-4-(4- méthoxycarbonyl-cyclohexyloxy)-benzoyl-(6-cyclopentylamino-pyridazin-3-yl) -aminocarbonyl]-phénoxy}-cyclohexanecarboxylate de méthyle M+H+ = 789.
12.2 Synthèse du cis 4-{4-[6-(benzyl-cyclopentyl-amino)-pyridazin-3-ylcarbamoyll- phénoxy}-cyclohexanecarboxylate de méthyle On place 0,32 g de cis 4-{4-[cis-4-(4-méthoxycarbonyl-cyclohexyloxy)-benzoyl- (6-cyclopentylamino-pyridazin-3-yl)-am inocarbonyl]-phénoxy}-cyclohexanecarboxylate de méthyle (0,41 mmol, 1 éq.) et 0,03 mL d'hydrazine hydrate (0,62 mmol, 1,52 éq.) dans 2 mL de pyridine. Après 18 h d'agitation, le milieu est évaporé et dilué au dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'aide d'une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, lavée à la saumure, séchée sur du sulfate de sodium, filtrée et évaporé. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane variant de 1% à 5%. On obtient 0,2 g de cis 4-{4-[6-(benzyl-cyclopentyl-amino)-pyridazin-3-ylcarbamoyl]-phénoxy}- cyclohexanecarboxylate de méthyle. M+H+ = 529.
12.3 Synthèse du cis 4-[4-(6-cyclopentylamino-pyridazin-3-ylcarbamoyl) -phénoxylcyclohexanecarboxylate de méthyle On place 0,220 g de cis 4-{4-[6-(benzyl-cyclopentyl-amino)-pyridazin-3-ylcarbamoyl]-phénoxy} -cyclohexanecarboxylate de méthyle (0,42 mmoles, 1 éq.) et 20 mL de méthanol dans une bouteille de Parr. 0,07 g de palladium 10 % sur charbon (0,07 mmol, 0,16 éq.) et 0,05 mL d'une solution 4N d'acide chlorhydrique dans le dioxane sont ajoutés. Le milieu réactionnel est mis sous 50 psi d'hydrogène pendant 10 h à une température de 25°C. Le milieu réactionnel est filtré et concentré. Le résidu est chromatographié sur gel de silice en éluant avec un gradient de méthanol dans le dichlorométhane variant de 2% à 5%. On obtient 0,15 g de cis 4-[4-(6- cyclopentylamino-pyridazin-3-ylcarbamoyl)-phénoxy]-cyclohexanecarboxylate de méthyle.
M+H+ = 439. 12.4 Synthèse de l'acide cis 4-[4-(6-cyclopentylamino-pyridazin-3-ylcarbamoyl)- phénoxyl-cyclohexanecarboxylique On place 0,135 g de cis 4-[4-(6-cyclopentylamino-pyridazin-3-ylcarbamoyl)-phénoxy] -cyclohexanecarboxylate de méthyle (0,31 mmol, 1 éq.) dans 4 mL de tetrahydrofurane et on ajoute 0,039 g d'hydroxyde de lithium monohydrate (0,92 mmol), 3 éq.) solubilisé dans 2 mL d'eau. Après 18 h d'agitation, le milieu est acidifié à l'aide d'une solution 1 N d'acide chlorhydrique et extrait trois fois au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée. Le résidu est trituré successivement dans l'acétate d'éthyle et l'éther diéthylique pour donner 0,051 g d'acide cis 4-[4-(6-cyclopentylamino-pyridazin-3- ylcarbamoyl)-phénoxy]-cyclohexane carboxylique. M+H+ = 425. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1,43 à 2,04 (m, 16 H) ; 2,40 (m, 1 H) ; 4,18 (m, 1 H); 4,69 (m, 1 H) ; 7,06 (d large, J=8,9 Hz, 2 H) ; 7,12 (d large, J=7,5 Hz, 1 H) ; 7,61 (m très étalé, 1 H) ; 7,92 à 8,02 (m, 3 H) ; 10,79 (s large, 1 H) ; 12,10 (m étalé, 1 H). Les tableaux I et II qui suivent illustrent les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention, répondant à la formule (I).
Le tableau I illustre des composés de formule (I) selon l'invention pour lesquels D est une liaison; ces composés sont appelés ci-après composés de formule (A).
Le tableau II illustre des composés de formule (I) selon l'invention pour lesquels, D est un atome d'oxygène, Z2 et Z3 sont absents, ces composés sont appelés ci-après composés de formule (B).
Dans ces tableaux : - les composés du tableau I sont sous forme trans majoritaire ou sous forme trans uniquement - les composés du tableau II sont sous forme cis uniquement - « - » dans la colonne « Z1 » ou la colonne « Z2 » ou la colonne « R1 » ou la colonne « R2 » indique que le groupe correspondant est absent ; - « * » indique l'atome de liaison, - « PF » représente le point de fusion du composé, exprimé en degrés Celsius (°C). « puis déc. » signifie « puis décomposition du composé » « MH+» représente la masse M+H du composé, obtenue par LCMS (abréviation de Liquid Chromatography - Mass Spectroscopy). « - » dans les colonnes « MH+ » ou « PF » indique que la mesure n'a pas été faite.
TABLEAU I R2 R r 1 X2 X3 N° n RI R2 W XI X2 X3 Y Z1 Z2 Z3 MH+ PF 1 1 H H -CH- N O N - -CH2- 420 - 2 1 H H -CH- N N O - - -CH2- 420 234 3 1 H H -CH- -CH=CH- N N - - -CH2- 430 - R2 RZ1 /XIH /~ X2 X3 TABLEAU II O O OH (B) N° n RI R2 W XI X2 X3 Y Z1 MH+ PF 4 1 H H -CH- N N O - 422 226 1 H H -CH- N N O F F - 458 202 6 1 * -CH- N N O - 448 215-222 /\ 7 1 -CH3 -CH3 -CH- N N 0 - 450 250-255 N° n R1 R2 W X1 X2 X3 Y Z1 MH+ PF 8 1 H H -CH- N N O * - 438 210-212 O 9 0 - - -CH- -CH=CH- N N * -NH- 425 215 puis dec.
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur de l'enzyme DGAT-1, qui intervient dans le métabolisme des lipides.
Ces essais ont consisté à mesurer l'activité inhibitrice in vitro des composés de l'invention sur l'enzyme DGAT-1 grâce à un test de déphasage PPA (Phase Partitionning Assay) en format 96 puits. La protéine DGAT-1 recombinante a été produite dans des cellules d'insecte Sf9 transfectée par un baculovirus. La réaction a été réalisée en incubant l'enzyme en présence de 1,2-di-(cis-9-octadécènoyl)-sn- glycérol et d'octanoylCoA. On mesure la quantité de triacylglycérole formé au cours de la réaction. L'activité inhibitrice vis-à-vis de l'enzyme DGAT-1 est donnée par la concentration qui inhibe 50% de l'activité de DGAT-1 (C150). La radioactivité est mesurée à l'aide d'un compteur MicroBeta (Perkin Elmer). Les C150 des composés selon l'invention sont inférieures à 1 µM. Par exemple, les C150 des composés n° 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 et 9 sont respectivement de 0,286, 0,253, 0,89, 0,056, 0,115, 3,76, 5,7, 0,094 et 0,051 pM.
Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité inhibitrice de l'enzyme DGAT-1. Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs de l'enzyme DGAT-1.
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur de la biosynthèse des triglycérides. Ces essais ont consisté à mesurer l'activité inhibitrice in vitro des composés de l'invention sur un test cellulaire. Les cellules Chang Liver à 80% de confluence sont décollées à la trypsine- 30 EDTA, 4 ml par flasque de 175 cm2. Après centrifugation 1300 g pendant 5 min, le culot cellulaire est lavé une fois par du PBS avant d'être remis en suspension dans du milieu complet. Le nombre de cellules et leur viabilité sont déterminés sur cellules de Mallassez par la méthode d'exclusion au bleu trypan. 150 000 cellules sont ensemencées par puits d'une plaque 24 puits pendant 3 h 35 minimum dans le milieu DMEM 4.5 g/I de glucose additionné de 10% de SVF et d'antibiotiques et sont maintenues à 37°C dans l'incubateur à CO2 (5%).25 Après 3 h, les cellules ont adhéré, le milieu est éliminé et remplacé pendant une nuit par du milieu DMEM 4,5 g/I de glucose avec 2 % de BSA/oléate. A l'issue de ces 18h de culture sans sérum, les composés à tester sont incubés pendant 30 min (de 1,3, 10, 30, 100, 300 et 1000 nM) avec les cellules avant d'ajouter le [14C] glycérol (0,4 pCi/ml/puit) pour une durée d'incorporation de 6 h. Le surnageant est aspiré et les cellules sont récupérées par traitement à la trypsine-EDTA, 100 pl/puits, 5 min à 37°C. Cette suspension cellulaire est ensuite récupérée dans un tube Eppendorf et est lavée par 2 lavages de 500 pl de PBS. Une centrifugation à 1300 g pendant 5 min permet de récupérer les cellules en culot qui peuvent être congelées à -20°C. Afin d'extraire les lipides à partir du culot cellulaire, 400 pl d'un mélange méthanol/dichlorométhane/trifluoroacétique acide (50/50/0,1%) est utilisé pour resuspendre les cellules. Puis, les membranes cellulaires sont détruites par sonication au bain-marie, 30 min. Les échantillons sont filtrés sur 0,45 pm avant injection sur HPLC sur une colonne C18 de 4,6 X 75 mm, 3 pm avec une phase mobile 5% (H2O + 0,1%TFA), 70% méthanol, 25% dichlorométhane avec un débit de 1,5 ml/minute. La radioactivité est mesurée à l'aide d'un Flo One C625TR (Perkin Elmer).
L'activité inhibitrice vis-à-vis de la biosynthèse des triglycérides est donnée par la concentration qui inhibe 50% de l'activité.
Les activités des composés selon l'invention sont généralement comprises entre 0,01 µM et 10 µM et plus particulièrement entre 0,01 et 1 µM. Par exemple, les activités des composés n° 5 et 8 sont respectivement de 0,310 et 0,319 µM.
Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité inhibitrice de la biosynthèse des triglycérides.
Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs de la biosynthèse des triglycérides.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (I). Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le35 traitement et/ou la prévention de l'obésité, de la dyslipidémie, des conditions d'altération de glucose à jeun, de l'acidose métabolique, de la cétose, de la stéatose hépatique, de la résistance à l'insuline, du diabète de type 2 et des complications découlant de cette pathologie, de la lipotoxicité, de l'accumulation et de l'excès de triacylglycérides dans le tissu adipeux (WAT), du syndrome métabolique, des maladies coronariennes, de l'hypertension, des maladies de peau telles que les maladies de peau liées à la prolifération des glandes sébacées telles que l'acné, de la maladie d'Alzheimer, des maladies immunomodulatrices, de l'infection à VIH, du syndrome inflammatoire de l'intestin, de certains cancers, avantageusement pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de l'obésité, de la dyslipidémie, des conditions d'altération de glucose à jeun, de l'acidose métabolique, de la cétose, de la stéatose hépatique, de la résistance à l'insuline, du diabète de type 2 et des complications découlant de cette pathologie, de la lipotoxicité, de l'accumulation et de l'excès de triacylglycérides dans le tissu adipeux (WAT), du syndrome métabolique.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques comprennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaités, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale, telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Claims (14)

  1. REVENDICATIONS1. Composé répondant à la formule (I) O dans laquelle - n REVENDICATIONS1. Composé répondant à la formule (I) O dans laquelle - n est égal à 0, 1; - D représente un atome d'oxygène ou une liaison ; 10 - W représente un d'azote ou un groupe -CH- ; - XI représente un atome d'azote ou un groupe -CH=CH- ; - X2 représente un atome d'oxygène ou un atome d'azote ; - X3 représente un atome d'oxygène ou un atome d'azote ; l'un des X1, X2, X3 étant différent d'un atome d'azote, X2 et X3 n'étant pas simultanément un atome 15 d'oxygène ; - RI, R2 sont absents ou représentent, o indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, o R1 et R2 peuvent former avec l'atome de carbone auquel ils sont 20 rattachés un groupe -(C3-Cl O)cycloalkyle-; - Y représente un groupe -(C3-Cl O)cycloalkyle-, aryle, aryloxy, lesdits groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène ou un groupe (C1-C6)alcoxy ; - Z1 est absent ou représente une fonction-NH- ; 25 - Z2 est absent ou représente un groupe méthylène, un groupe 1 -CH ou =C-H - Z3 est absent ou représente un atome d'oxygène ou un groupe méthylène, un -CH ou =H groupe =C sachant que Z2 ne représente un groupe H que lorsque Z3 est présent et=C qu'il représente un groupe H , et réciproquement, Z2 et Z3 formant ainsi une double liaison ; sachant que Z2 et Z3, lorsqu'ils sont présents, peuvent être compris dans un groupe cycloalkyle ; sachant que lorsque Z3 représente un atome d'oxygène, Z2 représente un groupe méthylène, un groupe -CH i ou =H sous forme d'acide, de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base.
  2. 2. Composé de formule (I) selon la revendication 1 , caractérisé en ce que - n est égal à 0, 1, - D représente un atome d'oxygène ou une liaison ; - W représente un groupe -CH- ; - XI représente un atome d'azote ou un groupe -CH=CH- ; - X2 représente un atome d'oxygène ou un atome d'azote ; - X3 représente un atome d'oxygène ou un atome d'azote ; l'un des X1, X2, X3 étant différent d'un atome d'azote, X2 et X3 n'étant pas simultanément un atome d'oxygène ; - RI, R2 sont absents ou représentent : o indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C4)alkyle, o R1 et R2 peuvent former avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un groupe -(C3-C10)cycloalkyle-; - Y représente un groupe -(C3-C10)cycloalkyle-, aryle, aryloxy, lesdits groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants choisis parmi un atome d'halogène ; Z1 est absent ou représente une fonction-NH- ; Z2 est absent ; - Z3 est absent ou représente un groupe méthylène ; sous forme d'acide, de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base.
  3. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que XI représente un atome d'azote, X2 et X3 représentent un atome d'azote ou un atome d'oxygène.
  4. 4. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que X1 représente -CH=CH-, X2 et X3 représentent un atome d'azote.
  5. 5. Composé de formule (I) selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les composés suivants : - acide benzyl-[1,2,4]oxadiazol-3-ylcarbamoyl)-phényl]-cyclohexyl}-acétique -acide {4-[4-(3-benzyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylcarbamoyl)-phényl]-cyclohexyl} -acétique -acide4-[4-(3-benzyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylcarbamoyl)-phénoxy]-cyclohexane carboxylique -acide 4-{4-[3-(3,5-difluoro-benzyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylcarbamoyl]-phénoxy} -cyclohexanecarboxylique - acide 4-{4-[3-(1-phényl-cyclopropyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylcarbamoyl]-phénoxy}- cyclohexane carboxylique - acide 4-{4-[3-(1-méthyl-1-phényl-éthyl)-[1,2,4]oxadiazol-5-ylcarbamoyl]-phénoxy} -cyclohexanecarboxy lique - acide 4-[4-(3-phénoxyméthyl-[1,2,4]oxadiazol-5-ylcarbamoyl)-phénoxy]-cyclohexane carboxylique -acide {4-[4-(6-benzyl-pyridazin-3-ylcarbamoyl)-phényl]-cyclohexyl}-acétique -acide 4-[4-(6-cyclopentylamino-pyridazin-3-ylcarbamoyl)-phénoxy]-cyclohexane carboxylique, sous forme d'acide, de base ou de sel d'addition à un acide ou à une base.
  6. 6. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on déprotège la fonction ester d'un composé choisi parmi (i) un composé de formule (XXIX) dans laquelle R' représentei R' = O'N XXVllla N N, O XXVIIIb et PG3 représente un groupe protecteur ; et (ii) un composé de formule (XXXI) : N-O dans laquelle n, Y, Z1, R1, R2 et n sont tels que définis dans la revendication 1 et PG1 représente un groupe protecteur ; et (iii) un composé de formule (XXXVI)
  7. 7. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 6, caractérisé en ce que le composé de formule générale (XXXVI) est obtenu par hydrogénation catalytique d'un composé de formule (XXXV) : N=N () O~ - O XXXV 15 O'PG1 dans laquelle PG1 représente un groupe protecteur. O XXXVI O'PG1 10 dans laquelle PG1 représente un groupe protecteur. H// H -N N=N
  8. 8. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon la revendication 7, caractérisé en ce que le composé de formule générale (XXXV) est obtenu par réaction d'un composé de formule (XXXIV) : QN--e ~N O N=N ff\ PG, \ ^/O XXXIV O, PG, dans laquelle PG1 représente un groupe protecteur, avec de l'hydrazine NH2-NH2.
  9. 9. Composés de formule (XXIX), (XXXI), (XXXIV), (XXXV) et (XXXVI) : O 0, PG3 .' N-O XXXI Ov-PG QN-e ,-N p N=N - Omo/\ \~O XXXIV v ~ O, PG1 N -e N=N -.-/\ O XXXV 0 'PG,dans lesquelles R' représente et n, Y, Z1, R1, R2 sont tels que définis dans la revendication 1 et PG1 et PG3 5 représentent un groupe protecteur.
  10. 10. Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou un sel d'addition de ce composé à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
  11. 11. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 15
  12. 12. Utilisation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour la préparation d'un médicament pour le traitement et/ou la prévention de l'obésité, de la dyslipidémie, des conditions d'altération de glucose à jeun, de l'acidose métabolique, de la cétose, de la stéatose hépatique, de la résistance 20 à l'insuline, du diabète de type 2 et des complications découlant de cette pathologie, de la lipotoxicité, de l'accumulation et de l'excès de triacylglycérides dans le tissu adipeux (WAT), du syndrome métabolique, des maladies coronariennes, de l'hypertension, des maladies de peau telles que les maladies de peau liées à la prolifération des glandes sébacées telles que l'acné, de la maladie d'Alzheimer, des maladies 25 immunomodulatrices, de l'infection à VIH, du syndrome inflammatoire de l'intestin, de H// H N N=N , R'= O_N'* XXVllla N N, certains cancers, avantageusement pour la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à la prévention de l'obésité, de la dyslipidémie, des conditions d'altération de glucose à jeun, de l'acidose métabolique, de la cétose, de la stéatose hépatique, de la résistance à l'insuline, du diabète de type 2 et des complications découlant de cette pathologie, de la lipotoxicité, de l'accumulation et de l'excès de triacylglycérides dans le tissu adipeux (WAT), du syndrome métabolique.
  13. 13. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 en tant que médicament.
  14. 14. Composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour le traitement de traitement et/ou la prévention de l'obésité, de la dyslipidémie, des conditions d'altération de glucose à jeun, de l'acidose métabolique, de la cétose, de la stéatose hépatique, de la résistance à l'insuline, du diabète de type 2 et des complications découlant de cette pathologie, de la lipotoxicité, de l'accumulation et de l'excès de triacylglycérides dans le tissu adipeux (WAT), du syndrome métabolique, des maladies coronariennes, de l'hypertension, des maladies de peau telles que les maladies de peau liées à la prolifération des glandes sébacées telles que l'acné, de la maladie d'Alzheimer, des maladies immunomodulatrices, de l'infection à VIH, du syndrome inflammatoire de l'intestin, de certains cancers, avantageusement pour le traitement ou la prévention de l'obésité, de la dyslipidémie, des conditions d'altération de glucose à jeun, de l'acidose métabolique, de la cétose, de la stéatose hépatique, de la résistance à l'insuline, du diabète de type 2 et des complications découlant de cette pathologie, de la lipotoxicité, de l'accumulation et de l'excès de triacylglycérides dans le tissu adipeux (WAT), du syndrome métabolique.
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