CN103201271A - 噁二唑和哒嗪衍生物，它们的制备及它们的治疗应用 - Google Patents

噁二唑和哒嗪衍生物，它们的制备及它们的治疗应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物，其中n等于0或1；D表示氧原子或键；W表示氮原子或-CH-；X1表示氮原子或–CH=CH-基团；X2表示氧原子或氮原子；X3表示氧原子或氮原子；X1、X2、X3中的一个不是氮原子，X2和X3不同时为氧原子；R1、R2不存在或者(i)彼此独立地表示氢原子或者(C1-C4)烷基，(ii)R1与R2可与它们所连接的碳原子形成-(C3-C10)环烷基-；Y表示-(C3-C10)环烷基-、芳基或芳基氧基，所述基团任选地被一个或多个选自卤素原子或(C1-C6)烷氧基的取代基取代；Z1不存在或者表示-NH-官能团；Z2和Z3如说明书中所定义。本发明还涉及式(I)化合物的制备方法、包含它们的组合物以及它们的治疗应用。

Description

噁二唑和哒嗪衍生物,它们的制备及它们的治疗应用
技术领域
本发明涉及噁二唑和哒嗪衍生物，以及其制备和其治疗用途。本发明化合物抑制甘油三酯(triglyceride)的合成，并且可用于治疗所述抑制是有益的疾病，诸如在肥胖症(obesity)、血脂障碍(dyslipidemia)、非酒精性肝脂肪变性(non-alcoholic hepatic steatosis)、非胰岛素依赖性II型糖尿病(non-insulin-dependent type2diabete)、代谢综合征(metabolic syndrome)和痤疮(acne)的情形中。
背景技术
三酰甘油(triacylglyceride)代表真核生物中能量储存的主要形式，并且也可能是三酰甘油代谢紊乱或失衡的原因，其牵涉在数种疾病的发病机理和风险增加中，所述疾病为如肥胖、胰岛素抵抗、II型糖尿病(Reasner C.A.,J.Cardiovasc.Pharmacol.52:136-44,2008)及由该疾病引起的并发症(Krane andWanner,Minerva Urol.Nefrol.59(3):299-316,2007；King G.L.,J.Periodontol.79:1527-34,2008)、血脂障碍(其特征在于高水平血浆甘油三酯，低水平高密度脂蛋白(HDL)并出现小而密的低密度脂蛋白(small dense low-densitylipoprotein(sdLDL))、过度餐后脂血症(excessive postprandiallipidemia)(Ginsberg et al.,Obestiy(Silver Spring).14:41S-49S,2006,Adiels et al.,Curr.Opin.Lipidol.17:238-246,2006,Adiels et al.,ATVB28:1225-1236,2008))、空腹血糖受损病症(impaired fasting glucose condition)、代谢性酸中毒、酮体症(ketosis)、代谢综合征(Eschwège E.Diabetes Metab.29:6S19-27,2003)、肝脂肪变性(Parekh and Anania,Gastroenterology132:2191-2207,2007)、冠心病(Lewis,et al.,Endocrine Review23:701,2002；Ridker and Silvertown,J.Periodontol.,79:1544-51,2008；McBride P.Curr.Atheroscler.Rep.10:386-90,2008)、皮肤疾病(Chen et al.,J.Clin.Invest.,109:175-81,2002；Yosipovitch etal.,J.Am.Acad.Dermatol.,56:901-16,2007)、阿尔茨海默病、多种免疫调节疾病(Pahan K.,Cell Mol.Life Sci.,63:1165-78,2006)、HIV感染(Kotler D.P.,J.Acquir.Immune Defic.Syndr.,49:S79-85,2008)、肠易激综合征肠易激综合征(
Figure BDA00002950552800021
et al.,Nat.Clin.Pract.Gastroenterol.Hepatol.,2:103-11,2005)。三酰甘油在无脂肪组织如肝、肌肉及其他外周组织中的过度储存可导致这些组织中的机能障碍；而减少这些脂肪在这些外周组织的蓄积抗上去可有益于治疗脂毒性(lipotoxicity)(Unger,Endocrinology,144:5159-5165,2003)。三酰甘油在脂肪组织(WAT)中的蓄积和过剩可致肥胖(该病症与寿命减少相关)、II型糖尿病、冠心病、高血压、中风以及一些癌症的发展Grundy,Endocrine13(2):155-165,2000)。
DGAT-1催化合成甘油三酯(TG)的最后步骤，即将二酰基甘油和酰基辅酶A转化为甘油三酯。存在两种二酰基甘油酰基转移酶同工型：DGAT-1(U.S.Pat.No.6,100,077；Farese et al.,Proc.Nat.Acad.Sci.95:13018-13023,1998)和DGAT-2(Farese et al.,J.Biol.Chem.276:38870-38876,2001)。DGAT-1和DGAT-2共享12%的氨基酸序列。
缺乏DGAT-1的小鼠是健康的并且能生育的，能够进行甘油三酯的生物合成(Farese et al.Nature Genetics25:87-90,2000)。缺乏DGAT-1的小鼠抵抗饮食诱导的肥胖，对胰岛素(Farese et al.Nature Genetics25:87-90,2000)和瘦蛋白(Farese et al.J.Clin.Invest.109:1049-1055,2002)的敏感性增加。缺乏DGAT-1的小鼠显示较低的甘油三酯吸收率以及改善的甘油三酯代谢。在供给葡萄糖之后，缺乏DGAT-1的小鼠显示比野生表型小鼠低的葡萄糖和胰岛素水平，这表明葡萄糖代谢的改善(Farese et al.,J.Biol.Chem.277:25474-25479,2002)。
仓鼠中，TG的合成、皮脂腺的大小和增殖随着对DGAT-1的抑制而减小(J Invest Dermatol127,2740-48,2007)清楚地显示了对涉及该机制的皮肤疾病如痤疮的治疗。
通过寡核苷酸抑制DGAT-1降低了肝TG，这暗示了对涉及该机制的肝脂肪变性的治疗(Hepatology50,434-442,2009)。
丙型肝炎丙型肝炎病毒的复制需要DGAT-1在宿主细胞中的活性。该机制暗示通过抑制DGAT-1来治疗丙型肝炎丙型肝炎(Nature Medecine(16)11,1295-1298,2011)。
发明内容
本发明的一个主题是式(I)的化合物，
Figure BDA00002950552800031
(I)
其中：
●n等于0或1；
●D表示氧原子或键；
●W表示氮原子或-CH-；
●X1表示氮原子或–CH=CH-；
●X2表示氧原子或氮原子；
●X3表示氧原子或氮原子；X1、X2、X3中的一个不是氮原子，X2和X3不同时为氧原子；
●R1、R2不存在或者，
○彼此独立地表示氢原子或者(C1-C4)烷基基团，
○R1与R2可与它们所连接的碳原子形成-(C3-C10)环烷基-；
●Y表示-(C3-C10)环烷基-、芳基或芳基氧基，所述基团任选地取代有一个或多个选自卤素原子或(C1-C6)烷氧基的取代基；
●Z1不存在或者表示-NH-官能团；
●Z2不存在或者表示亚甲基、或
Figure BDA00002950552800033
基团；
●Z3不存在或者表示氧原子或亚甲基或
Figure BDA00002950552800034
或
Figure BDA00002950552800035
基团；
条件是当Z3存在并且当它表示基团时，Z2仅表示
Figure BDA00002950552800037
基团，并且反之亦然，Z2与Z3因此形成双键；
条件是当Z2与Z3存在时，它们可包括在环烷基之中；
条件是当Z3表示氧原子时，Z2表示亚甲基、
Figure BDA00002950552800038
或
Figure BDA00002950552800039
基团；
所述化合物呈酸形式、碱形式或者与酸或与碱的加成盐的形式。
本发明的另一个主题是式(I)的化合物，
Figure BDA00002950552800041
(I)
其中：
●n等于0或1；
●D表示氧原子或键；
●W表示氮原子或-CH-；
●X1表示氮原子或–CH=CH-；
●X2表示氧原子或氮原子；
●X3表示氧原子或氮原子；X1、X2、X3中的一个不是氮原子，X2和X3不同时为氧原子；
●R1、R2不存在或者，
○彼此独立地表示氢原子或者(C1-C4)烷基基团，
○R1与R2可与它们所连接的碳原子形成-(C3-C10)环烷基-；
●Y表示-(C3-C10)环烷基-、芳基或芳基氧基，所述基团任选地取代有一个或多个选自卤素原子或(C1-C6)烷氧基的取代基；
●Z1不存在或者表示-NH-官能团；
●Z2不存在或者表示亚甲基、
Figure BDA00002950552800042
或
Figure BDA00002950552800043
基团；
●Z3不存在或者表示氧原子、亚甲基、
Figure BDA00002950552800044
或
Figure BDA00002950552800045
基团；
条件是当Z3存在并且当它表示
Figure BDA00002950552800046
基团时，Z2仅表示
Figure BDA00002950552800047
基团，并且反之亦然，Z2与Z3因此形成双键；
条件是当Z2与Z3存在时，它们可包括在环烷基之中；
条件是当Z3表示氧原子时，Z2表示亚甲基、
Figure BDA00002950552800048
或基团；
所述化合物呈酸形式、者碱形式或者与酸或与碱的加成盐的形式。
本发明的另一个主题是式(I)的化合物，
Figure BDA00002950552800051
(I)
其中：
●n等于0或1；
●D表示氧原子或键；
●W表示氮原子或-CH-；
●X1表示氮原子或–CH=CH-；
●X2表示氧原子或氮原子；
●X3表示氧原子或氮原子；X1、X2、X3中的一个不是氮原子，X2和X3不同时为氧原子；
●R1、R2不存在或者，
○彼此独立地表示氢原子或者(C1-C4)烷基基团，
○R1与R2可与它们所连接的碳原子形成-(C3-C10)环烷基-；
●Y表示-(C3-C10)环烷基-、芳基或芳基氧基，所述基团任选地取代有一个或多个选自卤素原子或(C1-C6)烷氧基的取代基；
●Z1不存在或者表示-NH-官能团；
●Z2不存在或者表示亚甲基、
Figure BDA00002950552800052
或
Figure BDA00002950552800053
基团；
●Z3不存在或者表示氧原子、亚甲基、
Figure BDA00002950552800054
或
Figure BDA00002950552800055
基团；
条件是当Z3存在并且当它表示
Figure BDA00002950552800056
基团时，Z2仅表示
Figure BDA00002950552800057
基团，并且反之亦然，Z2与Z3因此形成双键；
条件是当Z2与Z3存在时，它们可包括在环烷基之中；
条件是当Z3表示氧原子时，Z2表示亚甲基或
Figure BDA00002950552800058
基团；
所述化合物呈酸形式、碱的形式或者与酸或与碱的加成盐的形式。
当然，包含X1、X2、X3的环是杂芳基，双键的位置可能依赖于X1、X2、X3的值而变化，从而得到对应于芳族环的电子分布。
式(I)的化合物可包含一个或多个不对称碳原子。它们因此可以按对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体及其混合物(包括外消旋混合物)也是本发明的一部分。
在式(I)的化合物中，环己基带有的取代基可处于顺式或反式位置。式(I)的化合物因此可以按之前定义的位置异构体(positional isomer)的形式存在。这些位置异构体及其混合物也是本发明的一部分。
式(I)的化合物可以按碱或与酸或碱(尤其是药学上可接受的酸或碱)成盐的形式存在。这种加成盐是本发明的一部分。
这些盐有利地用药学上可接受的碱来制备，但可用于例如纯化或分离式(I)化合物的其他碱的盐也是本发明的一部分。
本发明的上下文中，除非另有提及，采用下列定义：
卤素原子：氟、氯、溴或碘；
烷基：饱和、直链或支链的脂肪族基团，其可含有1～6个碳原子(C1-C6)。可以提及的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和戊基等；
亚烷基：饱和、直链或支链的二价如上定义的烷基，其可含有1～5个碳原子。可以提及的例子包括亚甲基、亚乙基和亚丙基基团；
环烷基：环状的烷基，其可含有3～10个碳原子。可以提及的例子包括环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基和金刚烷基等；
烷氧基：式O-烷基的基团，其中所述烷基基团如前面所定义；
芳基：含有6个碳原子的环状芳族基团。可以提及的芳基的例子包括苯基基团；
芳基氧基：式O-芳基的基团，其中所述芳基基团如前面所定义；杂芳基：含有2～6个碳原子，尤其5～6个碳原子并且含有至少一个杂原子如氮、氧或硫的环状芳族基团。可以提及的杂芳基的例子包括吡啶基、噁二唑基和哒嗪基。
在本发明主题的式(I)化合物之中，可提及如下组，其中：
●n等于0或1；
和/或
●D表示氧原子或键；
和/或
●W表示氮原子或-CH-；
和/或
●X1表示氮原子或–CH=CH-；
和/或
●X2表示氧原子或氮原子；
和/或
●X3表示氧原子或氮原子；
X1、X2、X3中的一个不是氮原子并且X2和X3不同时为氧原子；
和/或
●R1、R2不存在或者：
○彼此独立地表示氢原子或者(C1-C4)烷基基团；
○R1与R2可与它们所连接的碳原子形成-(C3-C10)环烷基-；
和/或
●Y表示-(C3-C10)环烷基-、芳基或芳基氧基，所述基团任选地取代有一个或多个选自卤素原子或(C1-C6)烷氧基的取代基；
和/或
●Z1不存在或者表示-NH-官能团；
和/或
●Z2不存在或者表示亚甲基、
Figure BDA00002950552800071
或
Figure BDA00002950552800072
基团；
和/或
●Z3不存在或者表示氧原子、亚甲基、
Figure BDA00002950552800073
或
Figure BDA00002950552800074
基团；
条件是当Z3存在并且当它表示基团时，Z2仅表示
Figure BDA00002950552800076
基团，并且反之亦然，Z2与Z3因此形成双键；
条件是当Z2与Z3存在时，它们可包括在环烷基之中；
条件是当Z3表示氧原子时，Z2表示亚甲基、
Figure BDA00002950552800077
或
Figure BDA00002950552800078
基团；
所述化合物呈酸形式、碱形式或者与酸或与碱的加成盐的形式。
在本发明主题的式(I)化合物之中，可提及如下组，其中：
●n等于0或1；
和/或
●D表示氧原子或键；
和/或
●W表示氮原子或-CH-；
和/或
●X1表示氮原子或–CH=CH-；
和/或
●X2表示氧原子或氮原子；
和/或
●X3表示氧原子或氮原子；
X1、X2、X3中的一个不是氮原子并且X2和X3不同时为氧原子；
和/或
●R1、R2不存在或者：
○彼此独立地表示氢原子或者(C1-C4)烷基基团；
○R1与R2可与它们所连接的碳原子形成-(C3-C10)环烷基-；
和/或
●Y表示-(C3-C10)环烷基-、芳基或芳基氧基，所述基团任选地取代有一个或多个选自卤素原子或(C1-C6)烷氧基的取代基；
和/或
●Z1不存在或者表示-NH-官能团；
和/或
●Z2不存在或者表示亚甲基、
Figure BDA00002950552800081
或
Figure BDA00002950552800082
基团；
●Z3不存在或者表示氧原子、亚甲基、
Figure BDA00002950552800083
或
Figure BDA00002950552800084
基团；
条件是当Z3存在并且当它表示
Figure BDA00002950552800085
基团时，Z2仅表示
Figure BDA00002950552800086
基团，并且反之亦然，Z2与Z3因此形成双键；
条件是当Z2与Z3存在时，它们可包括在环烷基之中；
条件是当Z3表示氧原子时，Z2表示亚甲基或
Figure BDA00002950552800087
基团；
所述化合物呈酸形式、碱形式或者与酸或与碱的加成盐的形式。
在后面的化合物中，可提及以下这些化合物，其中：
●n等于0或1；
●D表示氧原子或键；
●W表示–CH-；
●X1表示氮原子或–CH=CH-；
●X2表示氧原子或氮原子；
●X3表示氧原子或氮原子；X1、X2、X3中的一个不是氮原子并且X2和X3不同时为氧原子；
●R1、R2不存在或者：
○彼此独立地表示氢原子或者(C1-C4)烷基基团；
○R1与R2可与它们所连接的碳原子形成-(C3-C10)环烷基-；
●Y表示-(C3-C10)环烷基-、芳基或芳基氧基，所述基团任选地取代有一个或多个选自卤素原子的取代基；
●Z1不存在或者表示-NH-官能团；
●Z2不存在；
●Z3不存在或者表示亚甲基；
所述化合物呈酸形式、碱形式或者与酸或与碱的加成盐的形式。
在后面的化合物中，可提及以下这些化合物，其中：
●n等于1；
●D表示键；
●W表示–CH-；
●X1表示氮原子或–CH=CH-；
●X2表示氧原子或氮原子；
●X3表示氧原子或氮原子；X1、X2、X3中的一个不是氮原子；
●R1、R2表示氢原子或者(C1-C4)烷基基团；
●Y表示芳基基团；
●Z1不存在；
●Z2不存在；
●Z3表示亚甲基；
所述化合物呈酸形式、碱形式或者与酸或与碱的加成盐的形式。
在后面的化合物中，可提及以下这些化合物，其中：
●n等于0或1；
●D表示氧原子；
●W表示–CH-；
●X1表示氮原子或–CH=CH-；
●X2表示氮原子；
●X3表示氧原子或氮原子；X1、X2、X3中的一个不是氮原子；
●R1、R2：
○彼此独立地表示氢原子或者(C1-C4)烷基基团；
○R1与R2可与它们所连接的碳原子形成-(C3-C10)环烷基-；
●Y表示-(C3-C10)环烷基-、芳基或芳基氧基，所述基团任选地取代有一个或多个卤素原子；
●Z1不存在或者表示-NH-官能团；
●Z2不存在；
●Z3不存在；
所述化合物呈酸形式、碱形式或者与酸或与碱的加成盐的形式。
在后面的化合物中，可提及以下这些化合物，其中：
●n等于1；
●D表示键；
●W表示–CH-；
●X1表示氮原子；
●X2表示氧原子；
●X3表示氮原子；
●R1、R2表示氢原子；
●Y表示芳基基团；
●Z1不存在；
●Z2不存在；
●Z3表示亚甲基；
所述化合物呈酸形式、碱形式或者与酸或与碱的加成盐的形式。
在后面的化合物中，可提及以下这些化合物，其中：
●n等于0或1；
●D表示氧原子或键；
●W表示-CH-；
●X1表示-CH=CH-；
●X2表示氮原子；
●X3表示氮原子；
●R1、R2不存在或者表示氢原子；
●Y表示-(C3-C10)环烷基-或者芳基基团；
●Z1不存在或者表示-NH-官能团；
●Z2不存在；
●Z3不存在或者表示亚甲基；
所述化合物呈酸形式、碱形式或者与酸或与碱的加成盐的形式。
在后面的化合物中，可提及以下这些化合物，其中：
●n等于1；
●D表示氧原子或键；
●W表示–CH-；
●X1表示氮原子；
●X2表示氮原子；
●X3表示氧原子；
●R1、R2：
○彼此独立地表示氢原子或者(C1-C4)烷基基团；
○R1与R2可与它们所连接的碳原子形成-(C3-C10)环烷基-；
●Y表示芳基或芳基氧基，所述基团任选地取代有一个或多个选自卤素原子的取代基；
●Z1不存在；
●Z2不存在；
●Z3不存在或者表示亚甲基；
所述化合物呈酸形式、碱形式或者与酸或与碱的加成盐的形式。
在本发明主题的式(I)化合物之中，可提及一组化合物，其中n等于0。
在本发明主题的式(I)化合物之中，可提及一组化合物，其中n等于1。
在本发明主题的式(I)化合物之中，可提及一组化合物，其中D表示氧原子。
在本发明主题的式(I)化合物之中，可提及一组化合物，其中D表示键。
在本发明主题的式(I)化合物之中，可提及一组化合物，其中W表示–CH-。
在本发明主题的式(I)化合物之中，可提及一组化合物，其中W表示氮原子。
在本发明主题的式(I)化合物之中，可提及一组化合物，其中X1表示氮原子。
在本发明主题的式(I)化合物之中，可提及一组化合物，其中X1表示–CH=CH-。
在本发明主题的式(I)化合物之中，可提及一组化合物，其中X2表示氧原子。
在本发明主题的式(I)化合物之中，可提及一组化合物，其中X2表示氮原子。
在本发明主题的式(I)化合物之中，可提及一组化合物，其中X3表示氧原子。
在本发明主题的式(I)化合物之中，可提及一组化合物，其中X3表示氮原子。
在本发明主题的式(I)化合物之中，可提及一组化合物，其中X1表示氮原子，X2和X3表示氮原子或氧原子。
在本发明主题的式(I)化合物之中，可提及一组化合物，其中X1表示–CH=CH-，X2和X3表示氮原子。
在本发明主题的式(I)化合物之中，可提及一组化合物，其中R1、R2彼此独立地表示氢原子或者(C1-C4)烷基基团。
在本发明主题的式(I)化合物之中，可提及一组化合物，其中R1、R2与它们相连的碳原子形成-(C3-C10)环烷基基团，更具体地形成环丙基。
在本发明主题的式(I)化合物之中，可提及一组化合物，其中Y表示-(C3-C10)环烷基基团。
在本发明主题的式(I)化合物之中，可提及一组化合物，其中Y表示芳基，更具体地表示苯基，所述基团任选地被一个或多个选自卤素原子(更具体地为氟原子)或者(C1-C6)烷氧基(更具体地为甲氧基)的取代基取代。
在本发明主题的式(I)化合物之中，可提及一组化合物，其中Y表示芳基氧基，更具体地表示苯基氧基。
在本发明主题的式(I)化合物之中，可提及一组化合物，其中Z1不存在。
在本发明主题的式(I)化合物之中，可提及一组化合物，其中Z1表示-NH-官能团。
在本发明主题的式(I)化合物之中，可提及一组化合物，其中Z2不存在。
在本发明主题的式(I)化合物之中，可提及一组化合物，其中Z2表示亚甲基。
在本发明主题的式(I)化合物之中，可提及一组化合物，其中Z2和Z3表示
Figure BDA00002950552800131
基团，由此形成环烷基基团。
在本发明主题的式(I)化合物之中，可提及一组化合物，其中Z2和Z3表示
Figure BDA00002950552800132
基团，由此形成双键。
在本发明主题的式(I)化合物之中，可提及一组化合物，其中Z3不存在。
在本发明主题的式(I)化合物之中，可提及一组化合物，其中Z3表示氧原子并且Z2表示亚甲基、
Figure BDA00002950552800133
或
Figure BDA00002950552800134
基团。
在本发明主题的式(I)化合物之中，可提及一组化合物，其中Z3表示氧原子并且Z2表示亚甲基或者基团。
在本发明主题的式(I)化合物之中，可提及一组化合物，其中Z3表示亚甲基。
在本发明主题的式(I)化合物之中，可具体提及下面的化合物：
-反式-{4-[4-(5-苄基-[1.2.4]噁二唑-3-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-反式-{4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-顺式-4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸
-顺式-4-{4-[3-(3,5-二氟苄基)-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基]苯氧基}
环己烷甲酸
-顺式-4-{4-[3-(1-苯基环丙基)-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸
-顺式-4-{4-[3-(1-甲基-1-苯基乙基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸
-顺式-4-[4-(3-苯氧基甲基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸
-{4-[4-(6-苄基哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-顺式-4-[4-(6-环戊基氨基-哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸
-顺式-4-[5-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)吡啶-2-基氧基]环己烷甲酸
-反式-2-{4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯基]环己基}环丙烷甲酸
-反式-(E)-3-{4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯基]环己基}丙烯酸
-反式-3-{4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯基]环己基}丙酸
-顺式-4-[4-(6-苯基氨基-哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸
-顺式-4-{4-[6-(4-甲氧基苯基)-哒嗪-3-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸
应注意的是，上面的化合物借助ACDLABS10.0ACD/命名软件(Advanced Chemistry Development)以IUPAC命名法命名。
根据本发明，通式(I)的化合物可根据下面方法制备。
在下文中，“保护基”(PG)应被理解为是指能够一方面在合成过程中保护羟基、胺基等反应性官能团，和在另一方面在合成结束时再产生完整的反应性官能团的基团。保护基与保护和脱保护方法的实例请参见“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”,Green et al.,4th Edition(John Wiley&Sons,Inc.,New York)。
在方案1～11中，当未描述起始化合物与反应物的制备方法时，它们可市售获得，或被文献公开，或可以通过所述文献中描述的方法或本领域技术人员公知的方法来制备。
根据本发明，通式(I)的化合物可根据下面方法制备：
下面所用的R基团表示-Z1–C(R1R2)n-Y基团，其中R1、R2、Y、n和Z1如前面所定义。
中间体的合成
方案1
Figure BDA00002950552800141
在方案1中，其中R表示苄基的式(A)的酰氯与氰氨在极性溶剂诸如THF中反应从而得到式(II)的酰基氰氨。该酰基氰氨与羟基胺盐酸盐在碱诸如吡啶的存在下在质子溶剂诸如乙醇中反应从而得到式(III)的氨基噁二唑。
方案2
Figure BDA00002950552800151
在方案2中，其中R表示苄基、3,5-二氟苄基、苯基二甲基甲基或苯基环丙基的式(IV)的乙腈与羟基胺盐酸盐在碱诸如三乙胺存在下在极性溶剂诸如二氯甲烷中反应从而给出式(V)的羟基脒。后者与三氯乙酰氯在碱诸如吡啶的存在下在非极性溶剂诸如甲苯中反应从而给出式(VI)的三氯甲基噁二唑。该三氯甲基噁二唑与氨水在质子溶剂诸如甲醇中反应得到式(VII)的氨基噁二唑。
方案3
Figure BDA00002950552800152
在方案3中，式(VIII)的氯代四唑并哒嗪化合物与式(IX)的苄基环戊基胺在150～200°C的温度例如190°C反应得到式(X)的苄基环戊基氨基四唑并哒嗪化合物。后者与三丁基膦在150～200°C的温度例如在180°C反应得到式(XI)的氨基哒嗪。
方案4
Figure BDA00002950552800161
在方案4中，通过霍纳-华兹沃思-伊蒙森(Horner-Wadsworth-Emmons)反应由以下方式制备式(XIV)化合物：在极性溶剂诸如二甲基甲酰胺中和在室温，在碱诸如氢化钠的存在下，从包含被保护基PG1(诸如乙基)保护的酸官能团的式(XII)的酮和包含被保护基PG2(诸如叔丁基)保护的酸官能团的式(XIII)的衍生物开始。式(XIV)化合物在过渡金属诸如钯存在下在极性溶剂诸如乙醇中氢化从而在重结晶之后得到反式化合物式(XV)。式(XVIa)的酸是通过在氢氧化锂的存在下在极性溶剂(诸如水、甲醇和四氢呋喃)的混合物中水解式(XV)的酯获得的。
式(XII)化合物可根据文献(WO2003/099772)中描述的方案制备。
方案5
Figure BDA00002950552800162
在方案5中，通过霍纳-华兹沃思-伊蒙森反应按以下方式制备式(XIX)化合物：在极性溶剂诸如四氢呋喃中和在室温，在碱诸如氢化钠的存在下，从式(XVII)的酮和包含被保护基PG1(诸如甲基)保护的酸官能团的式(XVIII)的衍生物开始制备。在过渡金属诸如钯的存在下在极性溶剂诸如四氢呋喃中使式(XIX)化合物氢化从而主要得到反式化合物式(XX)。在极性溶剂诸如二氯甲烷中和在0～25°C在碱诸如三乙胺的存在下，将式(XX)化合物用反应试剂诸如三氟甲磺酸酐转化为式(XXI)的三氟甲磺酸酯。通过从本领域技术人员公知的方法中选择的方法，在极性溶剂诸如二噁烷中和在100～120°C，对式(XXI)的三氟甲磺酸酯进行羟基羰基化来制备式(XVIb)的酸。在这些方法中包括使用羰基化试剂诸如六羰钼和使用钯催化剂诸如二乙酸钯。
方案6
在方案6中，包含被保护基PG1(诸如甲基)保护的酸官能团的式(XXIV)化合物是通过以下方式获得的：在非极性和极性溶剂(分别诸如甲苯和甲醇)的混合物中和在室温，由式(XXII)的酸与本领域技术人员已知的化合物诸如三甲基甲硅烷基重氮甲烷选择性反应。式(XXIV)的醇涉及与包含被保护基PG2(诸如叔丁基)保护的酸官能团的式(XXIII)的苯酚在极性溶剂诸如四氢呋喃中在室温进行三信(Mitsunobu)反应，从而得到式(XXV)的醚。式(XXVI)的酸是通过从本领域技术人员已知的那些方法中选择的方法使式(XXV)的中间体脱保护制得的。这些当中包括针对被保护基PG2(诸如叔丁基)保护的酸官能团，在极性溶剂诸如二氯甲烷或二噁烷中使用三氟乙酸或盐酸。
方案7详细描述了中间体的合成，其中D表示键或氧原子，W表示-CH-或氮原子，Z2和Z3表示亚甲基，-CH=CH-包含在环丙基中。这些化合物将在下文中被称作式(XXVII)化合物。
Figure BDA00002950552800172
在方案7中，包含被保护基PG1诸如(甲基或叔丁基)保护的酸官能团的式(XXVIa)化合物与氨在偶联剂诸如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺的存在下在极性溶剂诸如二噁烷中反应，从而得到式(XXVII)的酰胺。
应注意通式(XXVIa)化合物描述在文献(WO10/086551)中。
重要分子的合成
方案8详细地描述了式I化合物的合成，其中n等于1或0，D表示键或氧原子，W表示-CH-，X1表示氮原子或-CH=CH-，X2表示氧或氮原子，X3表示氧原子或氮原子，R1和R2表示氢原子，Y表示被选自卤素原子或甲氧基的取代基取代的苯基，Z1和Z2不存在，Z3表示亚甲基。这些化合物将在下文中被称作式(XXX)化合物。
方案8
在方案8中，通过从本领域技术人员已知的那些方法中所选的方法，式(XXVIII)的胺参予与包含被保护基PG3(诸如甲基或叔丁基)保护的酸官能团的式(XVI)的酸的酰胺偶联反应，从而得到式(XXIX)中间体。这些方法中包括在极性溶剂诸如DMF中和在100°C的温度，在DBU的存在下使用偶联剂诸如CDI，或者；在极性溶剂诸如二噁烷中和在80°C的温度在微波装置中，在HOBt的存在下使用偶联剂诸如EDC，或者；在极性溶剂诸如乙腈中，在碱诸如三乙胺的存在下使用源于式(XVI)酸的酰氯。式(XXX)化合物是在使式(XXIX)中间体的酯用从本领域技术人员已知的那些方法中所选方法进行脱保护之后获得的。用从本领域技术人员已知的那些方法中所选的方法使式(XXIX)中间体的酯脱保护。这些方法包括在甲基保护基的情形下，在极性溶剂(诸如水、甲醇和四氢呋喃)的混合物中使用氢氧化锂，或者在叔丁基保护基的情形下，在酸诸如三氟乙酸的存在下进行脱保护。
方案9详细描述了式I化合物的合成，其中n等于1，D表示键或氧原子，W表示-CH-或氮原子，X1表示氮原子，X2表示氧原子，X3表示氮原子，R1和R2表示氢原子、甲基或者可与它们相连的碳原子形成环丙基，Y表示苯基或苯氧基，Z1不存在，Z2不存在以及Z3表示亚甲基，Z2和Z3表示亚甲基、-CH=CH-或者包含在环丙基中。这些化合物将在下文中被称作式(XXXII)化合物。
方案9
Figure BDA00002950552800191
在方案9中，在极性溶剂诸如四氢呋喃中，在碱诸如氢化钠的存在下，式(VI)的三氯甲基噁二唑与式(XXVII)的酰胺反应从而得到式(XXXI)的噁二唑。后者在保护基PG1(诸如甲基)的情形中用碱金属碱诸如氢氧化锂处理，或者在叔丁基保护基的情形中在酸诸如三氟乙酸的存在下处理，从而得到相应的式(XXXII)的羧酸。
方案10详细描述了式I化合物的合成，其中n等于0，D表示氧原子，W表示-CH-，X1表示–CH=CH-，X2表示氮原子，X3表示氮原子，R1和R2不存在，Y表示(C3-C10)环烷基，Z1表示NH官能团，Z2不存在，Z3表示亚甲基。这些化合物将在下文中被称作式(XXXVII)化合物。
方案10
Figure BDA00002950552800192
在方案10中，在极性溶剂诸如乙腈中，在碱诸如三乙胺的存在下，式(XXXIII)的氨基哒嗪与源于式(XXVI)的酸的酰氯反应从而得到式(XXXIV)的酰亚胺。将后者在碱性极性溶剂诸如吡啶中用肼处理，并得到式(XXXV)的酰胺。该酰胺在氢气压下在金属诸如钯的存在下以及在酸诸如盐酸的存在下得到相应的式(XXXVI)的中间体。在保护基PG1(诸如甲基)的情形下，将后者在极性溶剂(诸如水和四氢呋喃)的混合物中用碱金属碱诸如氢氧化锂处理从而得到相应的式(XXXVII)的羧酸。
方案11
Figure BDA00002950552800201
在方案11中，在偶联剂(例如，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)的存在下在极性溶剂诸如二噁烷中在80°C的温度在微波装置中，式(XXXVIII)的氨基哒嗪与式(XXII)的酸反应，从而得到式(XXXIX)化合物。将后者在碱性极性溶剂诸如吡啶中用肼处理，并得到式(XL)的酰胺。将后者在极性溶剂(诸如水和四氢呋喃)的混合物中用碱金属碱诸如氢氧化锂处理，从而得到相应的式(XLI)的羧酸。
在方案1～6中，当未描述起始化合物与反应试剂的制备方法时，它们可市售获得，或被文献公开，或可以通过所述文献中描述的方法或本领域技术人员公知的方法来制备。
根据其另外的一个方面，本发明的另一主题是式(XXIX)、(XXXI)、(XXXIV)、(XXXV)和(XXXVI)的化合物。这些化合物用作合成式(I)化合物的中间体。
下面的实施例描述了本发明一些化合物的制备。这些实施例为非限制性的，并且只是用于说明本发明。作为实施例给出的化合物的编号参见下文的表格中给出的那些化合物的编号，所述表格示例了本发明的一些化合物的化学结构与物理性质。
具体实施方案
本文使用了下列缩写与经验式：
ACN      乙腈
BSA      牛血清白蛋白
CDI      羰基二咪唑
DBU      1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
°C      摄氏度
CO2      二氧化碳
cm2      平方厘米
DIEA     二异丙基乙基胺
dec.     分解
DMAP     4-二甲基氨基吡啶
DMEM     改良的达尔伯克必需基本培养基(Dulbecco’s MinimumEssential Medium Modified)
DMF      二甲基甲酰胺
DMSO     二甲亚砜
EDC      1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
EDTA     乙二胺四乙酸
eq.      当量
ESI+     电喷雾离子化
g        克
g        重力常数=9.81m·s-2
NMR      核磁共振
h        小时(一个或多个)
H2O      水
HOBt     羟基苯并三唑
HPLC     高效液相色谱
Hz       赫兹
LC-MS    液相色谱-质谱
M        质量
MHz      兆赫
mg       毫克
mL       毫升
mm       毫米
mmol     毫摩尔
N        当量浓度
nM       纳摩尔浓度
PBS      磷酸盐缓冲盐水
m.p.     熔点
ppm      百万分率
psi      磅/平方英寸
FCS      胎牛血清
TFA      三氟乙酸
THF      四氢呋喃
UPLC     超高效液相色谱
UV       紫外
HIV      人免疫缺陷病毒
μCi     微居里
%        百分比
使用Flo One C625TR仪器(Perkin-Elmer)或MicroBeta计数器(Perkin-Elmer)进行放射性测量。
下文所述的质子磁共振波谱(1H NMR)是在400MHz在DMSO-d6中记录的，使用DMSO-d5峰作为参比峰。化学位移δ以百万分率(ppm)表示。观察到的信号表示如下：s=单峰，d=双峰，t=三重峰，m=多重峰或宽单峰。
LC/MS栏与实施例标出了质谱测定的峰M+H+。化合物通过液相色谱(紫外检测器在220nm)-质谱联用方法来分析，质谱仪具有电喷雾离子化检测器。详细的分析方法如下：
UPLC/MS-3分钟的梯度-水/ACN/TFA
时间：0分钟:98%A-时间1.6至时间2.1分钟:100%B-时间2.5至时间3分钟:98%A
路线A:水+0.05%TFA,线路B:ACN+0.035%TFA
流速:1.0mL/min-T°=40°C-注射2μL
Acquity BEH C18色谱柱(50*2.1mm；1.7*μm)
中间体的合成
实施例1:5-苄基-[1.2.4]噁二唑-3-基胺
1.1合成苯基乙酰基氰氨
将1.59mL苯基乙酰氯(12mmol,1当量)滴加至冷却至4°C的2.30g氰氨基钠(36mmol,3当量)于30mL THF中的溶液中。使反应介质回流6h。冷却后，将其用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。将碱性水相酸化至pH=1，用二氯甲烷萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸发得到苯基乙酰基氰氨，将其原样用在余下的合成中。
1.2合成5-苄基-[1.2.4]噁二唑-3-基胺
先后向20mL乙醇中加入来自前面步骤的苯基乙酰基氰氨、1.25g羟基胺盐酸盐(18mmol,1.5当量)和3.4mL吡啶(48mmol,4当量)。在反应36h之后，将介质在水中研磨，过滤，用水洗涤得到1.12g的5-苄基-[1.2.4]噁二唑-3-基胺。
M+H+=176。
实施例2:3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基胺
2.1合成N-羟基-2-苯基乙脒
在60mL乙醇中先后加入4.60mL苯基乙腈(39.85mmol,1当量)、3.46g羟基胺盐酸盐(49.82mmol,1.25当量)和8.33mL三乙胺(59.78mmol,1.5当量)。使介质回流3.5h并蒸发。将残留物吸收在二氯甲烷中并用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。将残留物在硅胶上进行色谱纯化(使用1/1乙酸乙酯/庚烷混合物进行洗脱)。得到2.9g N-羟基-2-苯基乙脒。
2.2合成3-苄基-5-三氯甲基-[1.2.4]噁二唑
将0.41mL三氯乙酰氯(3.66mmol,1.1当量)加入冷却至4°C的0.5g N-羟基-2-苯基乙脒(3.33mmol,1当量)和1mL吡啶(12.36mmol,3.7当量)于4mL甲苯中的溶液中。将介质加热至85°C并保持2.5h，蒸发并吸收在乙醚中。有机相用水洗涤，用硫酸钠进行干燥，过滤，蒸发得到0.83g3-苄基-5-三氯甲基-[1.2.4]噁二唑。
2.3合成3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基胺
将0.83g3-苄基-5-三氯甲基-[1.2.4]噁二唑(3mmol,1当量)置于6mL甲醇中，加入6mL7N氨水溶液(42mmol,14当量)。3天之后，蒸发介质，残留物在硅胶上进行色谱纯化(用从25%变化至50%的乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱)。得到0.270g3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基胺。
实施例3:N-苄基-N-环戊基-哒嗪-3,6-二胺
3.1合成苄基环戊基-[1.2.4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基胺
将0.8g6-氯-[1.2.4]三唑并[1,5-b]哒嗪(5.14mmol,1当量)和0.9g苄基环戊基胺(5.14mmol,1当量)置于密封管中。将介质在190°C加热3h，得到1.51g苄基环戊基-[1.2.4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基胺。
M+H+=295。
3.2合成N-苄基-N-环戊基-哒嗪-3,6-二胺
将1.51g苄基环戊基-[1.2.4]三唑并[1,5-b]哒嗪-6-基胺(5.14mmol)、2.08g三丁基膦(10.28mmol,2当量)和6mL乙腈置于密封管中。将介质在180°C加热3h，蒸发溶剂。将残留物吸收在56mL乙酸和14mL水中。使介质回流3h。冷却后，使用饱和碳酸氢钠水溶液使其pH为碱性，用乙酸乙酯萃取两次。蒸发有机相，残留物在硅胶上进行色谱纯化(使用从98/2/0.2变化至92/8/0.8的二氯甲烷/甲醇/氨水梯度洗脱)，得到0.4g N-苄基-N-环戊基-哒嗪-3,6-二胺。
M+H+=269。
实施例4:4-(4-叔丁氧基羰基甲基环己基)苯甲酸
4.1合成4-(4-叔丁氧基羰基亚甲基环己基)苯甲酸乙酯
搅拌下，将5.63g二乙基磷酰基乙酸叔丁酯(20.3mmol,1当量)置于20mL二甲基甲酰胺中。通过将溶液置于冰浴中使其冷却至4°C的温度，然后分批加入0.536g氢化钠(22.33mmol,1.1当量)。30分钟之后，加入5g4-(4-氧代环己基)苯甲酸乙酯(20.3mmol,1当量)，然后移去冰浴。在搅拌1小时之后，将圆底烧瓶置于冰浴中以冷却反应介质至4°C的温度，加入0.049g氢化钠(2.04mmol,0.1当量)。移去冰浴，30分钟之后，将混合物倒入200mL1N硫酸氢钾中，用300mL乙醚进行萃取。用盐水洗涤有机相4次。用硫酸钠干燥有机相并蒸发。将残留物在硅胶上进行色谱纯化(用从0%至5%的甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)。得到5.04g4-(4-叔丁氧基羰基亚甲基环己基)苯甲酸乙酯。
M+H+=345。
4.2合成4-(4-叔丁氧基羰基甲基环己基)苯甲酸乙酯
将5.04g4-(4-叔丁氧基羰基亚甲基环己基)苯甲酸乙酯(14.63mmol,1当量)和15mL乙醇置于帕尔瓶(Parr bottle)中。加入0.31g10%钯/炭(0.29mmol,0.02当量)，在25°C的温度将反应介质在50psi的氢气中放置3小时。过滤反应介质，浓缩得到4.31g4-(4-叔丁氧基羰基甲基环己基)苯甲酸乙酯。
M-异丁烯+=291.
4.3合成4-(4-叔丁氧基羰基甲基环己基)苯甲酸
将3.3g4-(4-叔丁氧基羰基甲基环己基)苯甲酸乙酯(9.52mmol,1当量)溶于30mL四氢呋喃/甲醇的2/1混合物中，然后加入1.60g氢氧化锂水合物(38.10mmol,4当量,溶于10mL水中)。将反应介质在室温搅拌4小时。蒸发除去溶剂，加入SO2的水溶液。滤出得到的固体，用水洗涤，干燥得到2g4-(4-叔丁氧基羰基甲基环己基)苯甲酸。
4.4.合成反式-4-(4-叔丁氧基羰基甲基环己基)苯甲酸
将0.5g的4-(4-叔丁氧基羰基甲基环己基)苯甲酸在溶液的回流温度用乙酸乙酯重结晶。在过滤和干燥之后，得到0.17g反式-4-(4-叔丁氧基羰基甲基环己基)苯甲酸。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.77(m,1H),7.87(m,J=9Hz,2H),7.36(m,J=9Hz,2H),2.54(m,1H),2.13(d,J=7.3Hz,2H),1.87至1.68(m,5H),1.49(m,2H),1.43(s,9H),1.14(m,2H)。
实施例5:4-(4-甲氧基羰基甲基环己基)苯甲酸
5.1合成[4-(4-羟基苯基)亚环己基]乙酸甲酯
在250mL圆底烧瓶中，在氮气下将1.69g4-(4-羟基苯基)环己酮(77.22mmol,1当量)置于100mL的THF中。在冰浴上将溶液冷却至4°C，分批加入3g60%氢化钠(75.04mmol,0.97当量)。在另一个500mL圆底烧瓶中，在氮气下将16.88g二甲基磷酰基乙酸甲酯(92.67mmol,1.2当量)置于100mL THF中。在冰浴上冷却该第二溶液，分批加入4.41g60%氢化钠(110.30mmol,1.42当量)。移去冰浴，将介质在室温搅拌30分钟。将4-(4-羟基苯基)环己酮溶液加入二甲基磷酰基乙酸甲酯溶液中。将反应介质搅拌18h。加入100mL饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取反应介质3次。有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发得到17.16g[4-(4-羟基苯基)亚环己基]乙酸甲酯。
M+H+=247.
5.2合成[4-(4-羟基苯基)环己基]乙酸甲酯
氮气下，在帕尔瓶中将17.16g[4-(4-羟基苯基)亚环己基]乙酸甲酯(69.67mmol,1当量)置于130mL THF中。加入2.96g5%钯/炭(1.39mmol,0.02当量)，在30°C，将反应介质在50psi氢气中放置3.5h。过滤反应介质，浓缩得到16.63g反式/顺式比为70/30的[4-(4-羟基苯基)环己基]乙酸甲酯。
M+H+=249。
5.3合成[4-(4-三氟甲磺酰基氧基苯基)环己基]乙酸甲酯
将16.63g[4-(4-羟基苯基)环己基]乙酸甲酯(66.96mmol,1当量)置于200mL二氯甲烷中。将溶液在冰浴上冷却，先后滴加14mL二异丙基乙基胺(80.36mmol,1.2当量)和13.3mL三氟甲磺酸酐(80.36mmol,1.2当量)同时使温度不超过6°C。移去冰浴，将反应介质搅拌18h。将介质倒入冰-水中，用二氯甲烷萃取。有机相用1N氢氧化钠水溶液洗涤，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残留物在硅胶上进行色谱纯化(用从10%至50%的乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱)。得到17.7g反式/顺式比为70/30的[4-(4-三氟甲磺酰基氧基苯基)环己基]乙酸甲酯。
M+H+=381。
5.4合成4-(4-甲氧基羰基甲基环己基)苯甲酸
在一个20mL微波管中，将0.4g[4-(4-三氟甲磺酰基氧基苯基)环己基]乙酸乙酯(1.05mmol,1当量)分别置于3mL二噁烷中。先后加入0.142g六羰钼(0.53mmol,0.5当量)、0.024g乙酸钯(II)(0.11mmol,0.1当量)、0.058g1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁(0.11mmol,0.1当量)、0.257g4-二甲基氨基吡啶(2.1mmol,2当量)、0.42mL二异丙基乙基胺(2.42mmol,2.3当量)和0.38mL水(21.03mmol,20当量)。将该管在Biotage微波炉中在120°C加热10分钟。过滤反应介质。用饱和碳酸钠溶液洗涤滤液并用乙醚稀释。在通过静置分离相之后，水相用5N盐酸溶液酸化，并用二氯甲烷萃取两次。有机相用硫酸钠干燥，浓缩至干得到0.155g反式/顺式比为70/30的4-(4-甲氧基羰基甲基环己基)苯甲酸。
实施例6:顺式-4-(4-甲氧基羰基环己基氧基)苯甲酸
6.1合成反式-4-羟基环己烷甲酸甲酯
将1g4-羟基环己烷甲酸(6.94mmol,1当量)置于50mL甲苯/甲醇的4/1混合物中。搅拌下，将5.55mL2N三甲基甲硅烷基重氮甲烷在己烷中的溶液(11.10mmol,1.6当量)逐滴倒入反应介质中。在16小时之后，蒸发溶剂得到1.3g反式-4-羟基环己烷甲酸甲酯。
6.2合成顺式-4-(4-甲氧基羰基环己基氧基)苯甲酸叔丁酯
在室温，将1.1g反式-4-羟基环己烷甲酸甲酯(6.95mmol,1.35当量)、1g4-羟基苯甲酸叔丁酯(5.15mmol,1当量)和2.03g三苯基膦(7.72mmol,1.5当量)置于10mL四氢呋喃中。搅拌下，将1.5mL偶氮二甲酸二异丙酯(7.72mmol,1.5当量)滴加至反应介质中。在室温18小时之后，将介质浓缩至干并吸收在乙醚中。滤出氧化三苯膦。有机相用氢氧化钠溶液洗涤，用硫酸钠进行干燥，过滤并蒸发得到残留物。该残留物在硅胶上色谱纯化(用0%至50%的乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱)。得到1.23g顺式-4-(4-甲氧基羰基环己基氧基)苯甲酸叔丁酯。
6.3合成顺式-4-(4-甲氧基羰基环己基氧基)苯甲酸
将0.6g顺式-4-(4-甲氧基羰基环己基氧基)苯甲酸叔丁酯(1.79mmol,1当量)置于2.5mL二氯甲烷中。搅拌下，将反应介质在冰浴中冷却至4°C的温度。加入1mL三氟乙酸(13.46mmol,7.5当量)并移去冰浴。室温搅拌5小时之后，浓缩介质，吸收在乙醚中，排干并过滤得到0.30g顺式-4-(4-甲氧基羰基环己基氧基)苯甲酸。
M+H+=279。
实施例7:顺式-4-(4-氨基甲酰基苯氧基)环己烷甲酸甲酯
7.1合成顺式-4-(4-氨基甲酰基苯氧基)环己烷甲酸甲酯
将3g顺式-4-(4-甲氧基羰基环己基氧基)苯甲酸(10.78mmol,1当量)溶于40mL二噁烷中。先后将1.46g HOBt(10.78mmol,1当量)、4.13gEDC(21.56mmol,2当量)和108mL0.5N氨水(53.90mmol,5当量)加入所述二噁烷中。搅拌18h之后，反应介质蒸发并吸收在二氯甲烷中。有机相蒸发，使用1N盐酸溶液洗涤，用盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到2.99g顺式-4-(4-氨基甲酰基苯氧基)环己烷甲酸甲酯。
M+H+=278。
实施例8:顺式-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基氧基)环己烷甲酸叔丁酯
该化合物根据制备7.1由羧酸制得。M+H+=321。
实施例9:反式-(E)-3-[4-(4-氨基甲酰基苯基)环己基]丙烯酸叔丁酯
该化合物根据制备7.1由羧酸制得。
实施例10:反式-3-[4-(4-氨基甲酰基苯基)环己基]丙酸叔丁酯
该化合物根据制备7.1由羧酸制得。
实施例11:反式-2-[4-(4-氨基甲酰基苯基)环己基]环丙烷甲酸叔丁酯
该化合物根据制备7.1由羧酸制得。
重要分子的合成
实施例12:反式-{4-[4-(5-苄基-[1.2.4]噁二唑-3-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸(化合物1)
12.1合成反式-{4-[4-(5-苄基-[1.2.4]噁二唑-3-基氨基甲酰基)苯基]环己 基}乙酸叔丁酯
将0.318g反式-4-(4-叔丁氧基羰基甲基环己基)苯甲酸(1mmol,1当量)和0.292g CDI加入6mL二甲基甲酰胺中。搅拌1h之后，加入0.350g5-苄基-[1.2.4]噁二唑-3-基胺(2mmol,2当量)和0.30mL DBU(2mmol,2当量)。使介质达到100°C并保持24h。冷却后，将介质用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。残留物在硅胶上进行色谱纯化(用乙酸乙酯/庚烷的1/3混合物洗脱)。得到0.060g反式-{4-[4-(5-苄基-[1.2.4]噁二唑-3-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸叔丁酯。
12.2合成反式-{4-[4-(5-苄基-[1.2.4]噁二唑-3-基氨基甲酰基)苯基]环己 基}乙酸
将0.060g反式-{4-[4-(5-苄基-[1.2.4]噁二唑-3-基氨基甲酰基)苯基]-环己基}乙酸叔丁酯溶于3mL二氯甲烷中，加入0.5mL三氟乙酸。1h之后，蒸发介质，在乙酸乙酯中研磨得到0.015mg反式-{4-[4-(5-苄基-[1.2.4]噁二唑-3-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸。
M+H+=420。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.12(m,2H)；1.50(m,2H)；1.74(m,1H)；1.83(m,4H)；2.15(d,J=6.8Hz,2H)；2.59(m,1H)；3.75(s,2H)；7.21至7.40(m,5H)；7.50(宽二重峰,J=8.9Hz,2H)；7.97(宽二重峰,J=8.9Hz,2H)；11.43(宽单峰,1H)；12.02(未解析的宽多重峰,1H)。
实施例13:反式-{4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸(化合物2)
13.1合成反式-{4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯基]环己 基}乙酸叔丁酯
该化合物是根据制备12.1从3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基胺和反式-4-(4-叔丁氧基羰基甲基环己基)苯甲酸获得的。
13.2合成反式-{4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯基]环己 基}乙酸
将0.190g反式-{4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸叔丁酯溶于5mL二氯甲烷中，加入2mL三氟乙酸。1h后，蒸发介质并在乙醇中研磨，用水洗涤得到0.140mg反式-{4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸。
M+H+=420。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.12(m,2H)；1.50(m,2H)；1.73(m,1H)；1.81(m,4H)；2.15(d,J=7.0Hz,2H)；2.55(m,1H)；4.03(s,2H)；7.23至7.36(m,5H)；7.39(宽二重峰,J=8.9Hz,2H)；7.91(宽二重峰,J=8.9Hz,2H)；11.99(未解析的宽多重峰,1H)；12.32(未解析的宽多重峰,1H)。
实施例14:{4-[4-(6-苄基哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸(化合物3)
14.1合成{4-[4-(6-苄基哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸甲酯
将0.093g6-苄基-哒嗪-3-基胺(0.5mmol,1当量)、0.069g4-(4-甲氧基羰基甲基环己基)苯甲酸(0.25mmol,0.5当量)、0.096g EDC(0.5mmol,1当量)和0.034g HOBt(0.25mmol,0.5当量)先后置于3mL DMF中。搅拌6天之后，将介质用乙酸乙酯稀释。有机相用水洗涤4次，用硫酸钠进行干燥，过滤并蒸发。残留物在硅胶上进行色谱纯化(用1%至2%的甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)。得到反式/顺式比为70/30的0.043g{4-[4-(6-苄基-哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸叔丁酯。
14.2合成{4-[4-(6-苄基-哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
将0.043g{4-[4-(6-苄基哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸叔丁酯(0.1mmol,1当量)溶于3mL THF/MeOH的2/1混合物中。加入0.012g氢氧化锂一水合物(0.19mmol,2当量)溶于1mL水中的溶液。搅拌18h之后，部分蒸发介质，用二氯甲烷稀释。有机相用1N盐酸溶液洗涤，用硫酸钠进行干燥，过滤并蒸发。残留物在MeOH/水混合物中研磨，得到0.035g反式/顺式比为70/30的反式-{4-[4-(6-苄基哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸。
M+H+=430。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.13(m,1.4H)；1.50(m,1.4H)；1.58至1.89(m,5.2H)1.73(m,0.7H)；2.15(d,J=7.0Hz,1.4H)；2.191(m,0.3H)；2.38(d,J=7.5Hz,0.6H)；2.56(m,0.7H)；2.64(m,0.3H)；4.27(s,2H)；7.18至7.35(m,5H)；7.38(宽二重峰,J=8.9Hz,1.4H)；7.43(宽二重峰,J=8.9Hz,0.6H)；7.59(d,J=9.0Hz,1H)；7.99(m,2H)；8.28(d,J=9.0Hz,1H)；11.25(宽单峰,1H)；12.02(未解析的宽多重峰,1H)。
实施例15:顺式-4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸(化合物4)
15.1合成顺式-4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯氧基]环己 烷甲酸甲酯
将0.227g顺式-4-(4-氨基甲酰基苯氧基)环己烷甲酸甲酯(1mmol,1当量)溶于5mL THF中。加入0.024g氢化钠(1mmol,1当量)并继续搅拌10分钟。滴加0.555g3-苄基-5-三氯甲基-[1.2.4]噁二唑(2mmol,2当量)于2mL THF中的溶液。18h之后，将介质用二氯甲烷稀释，用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到残留物，其所述残余物在硅胶上色谱纯化(使用从25%变至50%的乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱)。得到0.194g顺式-4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸甲酯。
M+H+=436。
15.2合成顺式-4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯氧基]环己 烷甲酸
将0.194g顺式-4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸甲酯(0.45mmol,1当量)溶于2mL THF中。加入0.056g氢氧化锂一水合物(1.34mmol,3当量)溶于1mL水中的溶液。在搅拌18h之后，将介质用1N盐酸溶液酸化至酸性pH，蒸发。残留物在乙醇中研磨，得到0.095mg顺式-4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸。
M+H+=422。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.56至1.89(m,8H)；2.39(m,1H)；4.03(s,2H)；4.62至4.74(m,1H)；7.06(宽二重峰,J=8.9Hz,2H)；7.21至7.40(m,5H)；7.96(宽二重峰,J=8.9Hz,2H)；12.10(宽单峰,1H)；12.21(宽单峰,1H)。
实施例16:(E)-3-{4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯基]环己基}丙烯酸(化合物3c)
16.1反式-(E)-3-{4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯基]环己 基}丙烯酸叔丁酯
该化合物是根据制备15.1由反式-(E)-3-[4-(4-氨基甲酰基苯基)环己基]丙烯酸叔丁酯和3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基胺制得的。
M+H+=488。
16.2反式-(E)-3-{4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯基]环己 基}丙烯酸
将0.257g反式-(E)-3-{4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)-苯基]环己基}丙烯酸叔丁酯溶于5mL二氯甲烷中，加入0.045mL(6.33mmol,12当量)三氟乙酸。18h后，蒸发介质，在乙醚中研磨并用水洗涤，得到残留物，将其在C18接枝硅胶柱上色谱纯化。通过用含有0.1%TFA的水在含有0.1%TFA(0.1%)的水/乙腈(90/10)混合物中从0变至90%的梯度进行洗脱，得到44mg反式-(E)-3-{4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯基]环己基}丙烯酸。
M+H+=432
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.31(m,2H)；1.55(m,2H)；1.86(m,4H)；2.24(m,1H)；2.59(m,1H)；4.04(s,2H)；5.75(dd,J=1.5和15.8Hz,1H)；6.82(dd,J=6.8和15.8Hz,1H)；7.22至7.38(m,5H)；7.40(d,J=8.5Hz,2H)；7.92(d,J=8.5Hz,2H)；12.14(宽单峰,1H)；12.32(宽单峰,1H)。
实施例17:反式-3-{4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯基]环己基}丙酸(化合物3d)
17.1反式-3-{4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯基]环己基}丙 酸叔丁酯
该化合物是根据制备15.1由反式-3-[4-(4-氨基甲酰基苯基)环己基]丙酸叔丁酯和3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基胺制得的。
M+H+=490。
17.2反式-3-{4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯基]环己基} 丙酸
将0.195g反式-3-{4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)-苯基]环己基}丙酸叔丁酯溶于4mL二氯甲烷中，加入0.03mL(4.8mmol,12当量)三氟乙酸。18h后，蒸发介质，在乙醚中研磨并用水洗涤，得到0.070mg反式-3-{4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯基]环己基}丙酸。
M+H+=434
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.05(m,2H)；1.30(m,1H)；1.39至1.52(m,4H)；1.81(m,4H)；2.25(t,J=7.7Hz,2H)；2.57(m,1H)；4.03(s,2H)；7.20至7.36(m,5H)；7.38(d,J=8.3Hz,2H)；7.91(d,J=8.3Hz,2H)；11.96(宽单峰,1H)；12.31(宽单峰,1H)。
实施例18:反式-2-{4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯基]环己基}环丙烷甲酸(化合物3b)
18.1反式-2-{4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯基]环己基} 环丙烷甲酸叔丁酯
该化合物是根据制备15.1由反式-2-[4-(4-氨基甲酰基苯基)环己基]-环丙烷甲酸叔丁酯和3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基胺制得的。
M+H+=502
18.2反式-2-{4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯基]环己基} 环丙烷甲酸
该化合物是根据制备16.2由反式-2-{4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯基]环己基}环丙烷甲酸叔丁酯制得的。
M+H+=446
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.66至0.88(m,2H)；0.93(m,1H)；1.09(m,1H)；1.24(m,2H)；1.32至1.51(m,3H)；1.75至1.93(m,4H)；2.56(m,1H)；4.04(s,2H)；7.20至7.42(m,7H)；7.91(d,J=8.3Hz,2H)；11.92(未解析的宽多重峰,1H)；12.31(s,1H)。
实施例19:顺式-4-[5-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)吡啶-2-基氧基]环己烷甲酸(化合物10)
19.1顺式-4-[5-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)吡啶-2-基氧基]环 己烷甲酸叔丁酯
该化合物是根据制备15.1由顺式-(5-氨基甲酰基吡啶-2-基氧基)环己烷甲酸叔丁酯和3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基胺制得的。
M+H+=479
19.2顺式-4-[5-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)吡啶-2-基氧基]环 己烷-甲酸
该化合物是根据制备13.2由顺式-4-[5-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)吡啶-2-基氧基]环己烷甲酸叔丁酯制得的。
M+H+=423
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.49至1.97(m,8H)；2.39(m,1H)；4.03(s,2H)；5.25(m,1H)；6.91(d,J=8.8Hz,1H)；7.17至7.43(m,5H)；8.21(dd,J=2.5和8.8Hz,1H)；8.77(d,J=2.5Hz,1H)；12.10(宽单峰,1H)；12.41(宽单峰,1H)。
实施例20:顺式-4-[4-(6-环戊基氨基哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸(化合物9)
20.1合成顺式-4-{4-[顺式-4-(4-甲氧基羰基环己基氧基)苯甲酰基(6-环戊 基氨基哒嗪-3-基)氨基羰基]苯氧基}环己烷甲酸甲酯
将0.4g顺式-4-(4-甲氧基羰基环己基氧基)苯甲酸(1.44mmol,1当量)置于5mL二氯甲烷中。先后加入两滴DMF和0.24mL草酰氯(1.87mmol,1.3当量)。搅拌1.5h之后，蒸发介质形成顺式-4-(4-甲氧基羰基环己基氧基)苯甲酰氯。将0.4g N-苄基-N-环戊基-哒嗪-3,6-二胺(1.49mmol,1.04当量)和0.26mL三乙胺(1.87mmol,1.3当量)/5mL乙腈置于圆底烧瓶中，滴加溶于2mL乙腈中的顺式-4-(4-甲氧基羰基环己基氧基)苯甲酰氯。2.5h之后，将介质用二氯甲烷洗涤，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用水洗涤两次，用盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，过滤并蒸发。残留物在硅胶上进行色谱纯化(用从10%变至50%的乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱)。得到0.37g顺式-4-{4-[顺式-4-(4-甲氧基羰基环己基氧基)苯甲酰基(6-环戊基氨基哒嗪-3-基)氨基羰基]苯氧基}环己烷甲酸甲酯。
M+H+=789。
20.2合成顺式-4-{4-[6-(苄基环戊基氨基)哒嗪-3-基氨基甲酰基]苯氧基} 环己烷甲酸甲酯
将0.32g顺式-4-{4-[顺式-4-(4-甲氧基羰基环己基氧基)苯甲酰基-(6-环戊基氨基哒嗪-3-基)氨基羰基]苯氧基}环己烷甲酸甲酯(0.41mmol,1当量)和0.03mL肼水合物(0.62mmol,1.52当量)置于2mL吡啶中。搅拌18h之后，介质蒸发并用二氯甲烷稀释。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠进行干燥，过滤并蒸发。将残留物在硅胶上进行色谱纯化(用从1%变化至5%的甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)。得到0.2g顺式-4-{4-[6-(苄基环戊基氨基)哒嗪-3-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸甲酯。
M+H+=529。
20.3合成顺式-4-[4-(6-环戊基氨基哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷 甲酸甲酯
将0.220g顺式-4-{4-[6-(苄基环戊基氨基)哒嗪-3-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸甲酯(0.42mmol,1当量)和20mL甲醇置于帕尔瓶中。加入0.07g10%钯/炭(0.07mmol,0.16当量)和0.05mL4N盐酸的二噁烷溶液。在25°C的温度，将反应介质在50psi氢气中放置10h。过滤反应介质并浓缩。将残留物在硅胶上进行色谱纯化(用从2%变化至5%的甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)。得到0.15g顺式-4-[4-(6-环戊基氨基哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸甲酯。
M+H+=439。
20.4合成顺式-4-[4-(6-环戊基氨基哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷 甲酸
将0.135g顺式-4-[4-(6-环戊基氨基哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸甲酯(0.31mmol,1当量)置于4mL四氢呋喃中，加入溶于2mL水中的0.039g氢氧化锂一水合物(0.92mmol,3当量)。搅拌18h之后，将介质用1N盐酸溶液酸化并用二氯甲烷萃取三次。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残留物先后在乙酸乙酯和乙醚中研磨，得到0.051g顺式-4-[4-(6-环戊基氨基-哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸。
M+H+=425。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.43至2.04(m,16H)；2.40(m,1H)；4.18(m,1H)；4.69(m,1H)；7.06(宽二重峰,J=8.9Hz,2H)；7.12(宽二重峰,J=7.5Hz,1H)；7.61(未解析的非常宽的多重峰,1H)；7.92至8.02(m,3H)；10.79(宽单峰,1H)；12.10(未解析的宽多重峰,1H)。
实施例21:顺式-4-[4-(6-苯基氨基哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸(化合物11)
21.1合成顺式-4-{4-[顺式-4-(4-甲氧基羰基环己基氧基)苯甲酰基-(6-苯 基氨基哒嗪-3-基)氨基羰基]苯氧基}环己烷甲酸甲酯
在微波管中，将0.053g6-苯基氨基哒嗪-3-基胺(0.28mmol,1当量)、0.079g顺式-4-(4-甲氧基羰基环己基氧基)苯甲酸(0.28mmol,1当量)、0.066gEDC(0.34mmol,1.2当量)、0.039g HOBt(0.28mmol,1当量)和0.06mL二异丙基乙基胺(0.37mmol,1.3当量)先后置于1.5mL二噁烷中。将介质通过微波在80°C加热45分钟。蒸发介质。残留物在硅胶上进行色谱纯化(用从1%至3%的甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)。蒸发重要馏分，用乙醇洗涤残留物。得到0.050g顺式-4-{4-[顺式-4-(4-甲氧基羰基环己基氧基)苯甲酰基(6-苯基氨基哒嗪-3-基)氨基羰基]苯氧基}环己烷甲酸甲酯。
M+H+=706。
21.2合成顺式-4-{4-[6-(苯基氨基)哒嗪-3-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷 甲酸甲酯
将0.05g顺式-4-{4-[顺式-4-(4-甲氧基羰基环己基氧基)苯甲酰基(6-苯基氨基哒嗪-3-基)氨基羰基]苯氧基}环己烷甲酸甲酯(0.07mmol,1当量)和0.02mL肼水合物(0.42mmol,6当量)置于0.3mL吡啶中。搅拌5天之后，蒸发介质，用二氯甲烷稀释。有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。水相用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，用硫酸钠进行干燥，过滤并蒸发。残留物在硅胶上进行色谱纯化(用从1%变化至2%的甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)。得到0.04g顺式-4-{4-[6-(苯基氨基)哒嗪-3-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸甲酯。
M+H+=447。
21.3合成顺式-4-[4-(6-苯基氨基哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲 酸
将0.04g顺式-4-{4-[6-(苯基氨基)哒嗪-3-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸甲酯(0.09mmol,1当量)置于2mL四氢呋喃中，加入溶于1mL水中的0.011g氢氧化锂一水合物(0.27mmol,3当量)。搅拌18h之后，使用6%亚硫酸水溶液酸化介质，过滤。将析出物先后在水和乙醇中研磨，得到0.018g顺式-4-[4-(6-苯基氨基哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸。
M+H+=433。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.60至1.89(m,8H)；2.39(m,1H)；4.67(m,1H)；6.94(t,J=7.8Hz,1H)；7.05(d,J=9.0Hz,2H)；7.23(d,J=9.5Hz,1H)；7.30(t,J=7.8Hz,2H)；7.72(d,J=7.8Hz,2H)；8.03(d,J=9.0Hz,2H)；8.09(d,J=9.5Hz,1H)；9.23(s,1H)；10.86(s,1H)；12.00(未解析的非常宽的多重峰,1H)。
实施例22:顺式-4-{4-[6-(4-甲氧基苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基]苯氧基}-环己烷甲酸(化合物12)
22.1.合成顺式-4-{4-[6-(4-甲氧基苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基]苯氧基}环 己烷甲酸甲酯
在微波管中，将0.506g6-(4-甲氧基苯基)哒嗪-3-基胺(2.52mmol,2当量)、0.350g顺式-4-(4-甲氧基羰基环己基氧基)苯甲酸(2.52mmol,2当量)、0.289gEDC(1.51mmol,1.2当量)、0.170g HOBt(1.26mmol,1当量)先后置于6mL二噁烷中。将介质通过微波在80°C加热65分钟。蒸发介质。残留物在硅胶上进行色谱纯化(用从0%变化至5%的甲醇/二氯甲烷梯度洗脱)。蒸发重要馏分，得到0.580g顺式-4-{4-[6-(4-甲氧基-苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸甲酯。
M+H+=462。
22.2.合成顺式-4-{4-[6-(4-甲氧基苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基]苯氧基}环 己烷甲酸
将0.250g顺式-4-{4-[6-(4-甲氧基苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸甲酯(0.54mmol,1当量)置于13.5mL四氢呋喃/水的2/1混合物中，加入0.068g氢氧化锂一水合物(1.63mmol,3当量)。搅拌18h之后，使用6%亚硫酸水溶液酸化介质，过滤。将析出物先后在水和乙醇中研磨。将残留物在乙醇中高温浆化，过滤得到0.150g顺式-4-{4-[6-(4-甲氧基苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸。
M+H+=448。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.59至1.91(m,8H)；2.40(m,1H)；3.84(s,3H)；4.69(m,1H)；7.04至7.15(m,4H)；8.02至8.12(m,4H)；8.20(d,J=9.3Hz,1H)；8.40(d,J=9.3Hz,1H)；11.25(s,1H)；12.00(未解析的非常宽的多重峰,1H)。
下面的表I和II说明了本发明一些式(I)化合物的化学结构和物理性质。
表I说明了本发明的式(I)化合物，其中D是键；这些化合物在下文中被称作式(A)化合物。
表II说明了本发明的式(I)化合物，其中D是氧原子，Z2和Z3不存在，这些化合物在下文中被称作式(B)化合物。
在这些表中：
-表I的化合物主要为反式构型或全部为反式构型；
-表II的化合物全部为顺式构型；
-在“Z1”栏或“Z2”栏、“R1”栏或“R2”栏中的“–”表示相应基团不存在；
-“*”表示成键原子；
-“m.p.”表示化合物的熔点，以摄氏度(°C)表示。“然后分解”表示“该化合物然后分解”；
-“MH+”表示化合物的M+H质量，其是通过LC-MS(液相色谱-质谱的简称)得到的；
-在“MH+”或“m.p.”栏中的“-”表示未进行测量。
Figure BDA00002950552800381
Figure BDA00002950552800391
Figure BDA00002950552800393
Figure BDA00002950552800401
Figure BDA00002950552800411
对本发明的化合物进行药理学试验，用于测定它们对牵涉脂质代谢的DGAT-1酶的抑制作用。
这些试验包括通过在96孔板式中进行的相分配测定(phase partitioningassay)(PPA)来测量本发明化合物对DGAT-1酶的体外抑制活性。重组DGAT-1蛋白在用杆状病毒转染的Sf9昆虫细胞中产生。所述反应通过在1,2-二(顺式-9-十八碳烯酰基)-sn-甘油和辛酰基辅酶A的存在下孵育DGAT-1酶来进行。测量反应期间形成的三酰甘油的量。对DGAT-1酶的抑制活性通过抑制DGAT-1活性的50%的浓度(IC50)给出。放射性用MicroBeta计数器(PerkinElmer)测量。
本发明化合物的IC50值为小于10μM，更具体地为100nM至1μM，还更具体地为小于100nM，更具体地为50～100nM。例如，化合物1、2、3、3b、3c、3d、4、5、6、7、8、9、10、11和12的IC50值分别为0.286、0.253、0.89、0.742、2.21、0.927、0.056、0.115、3.76、5.7、0.094、0.051、0.081、5.91和7.18μM。
因此，可看出本发明化合物具有对DGAT-1酶的抑制活性。本发明化合物可因此用于制备药物，具体是用于制备用于抑制DGAT-1酶的药物。
使本发明化合物进行药理学试验，以确定对甘油三酯生物合成的抑制作用。
这些试验包括测量本发明化合物在细胞试验中的体外抑制活性。
将80%融合的张氏肝细胞(Chang liver cell)用胰蛋白酶-EDTA分离，每个175cm2烧瓶中装有4ml。以1300×g离心5分钟之后，细胞沉淀物用PBS洗涤一次，然后再次混悬于完全培养基(whole medium)中。通过使用台盼蓝(trypan blue)的排除方法针对Mallassez细胞测定了细胞的数目及它们的活力。
在24孔板上，将150000个细胞/孔在DMEM培养基中孵育最少3小时并在二氧化碳(5%)孵育箱中在37°C维持，所述培养基为补充有10%FCS和抗体的4.5g/l的葡萄糖。
3小时后，细胞已贴壁，除去培养基，并更换为含有2%BSA/油酸盐的4.5g/l葡萄糖的DMEM培养基，过夜。
无血清培养18小时后，将所测化合物与细胞一起孵育30分钟(1.3、10、30、100、300和1000nM)，接下来加入[14C]甘油(0.4μCi/ml/孔)，共混时间为6小时。
除去上清液，并通过用胰蛋白酶-EDTA(100μl/孔)在37°C处理5分钟将细胞回收。然后将该细胞悬液在Eppendorf管中恢复，并用500μl PBS洗涤两次。以1300×g离心5分钟实现了对细胞沉淀物的回收，可将所述细胞沉淀物在-20°C冷冻。为了从细胞沉淀物中提取脂质，用400μl甲醇/二氯甲烷/三氟乙酸混合物(50/50/0.1%)使所述细胞重新混悬。接下来，通过水浴超声处理30分钟来破坏细胞膜。将样品用0.45μm滤器过滤，然后注射到C18HPLC柱(4.6×75mm,3μm)上，流动相为5%的(水+0.1%TFA)、70%的甲醇和25%的二氯甲烷，流速为1.5ml/分钟。使用Flo One C625TR仪器(Perkin-Elmer)测量放射性。
抑制甘油三酯生物合成的活性表示为抑制50%活性的浓度。
本发明化合物的活性通常在0.01μM至10μM之间，更特别地是在0.01μM至1μM之间。
例如，化合物5和8的活性分别是：0.310和0.319μM。
由此可见，本发明化合物具有抑制甘油三酯生物合成的活性。
本发明化合物因此可用于制备药物，特别是制备用于抑制甘油三酯生物合成的药物。
因此，根据其另一个方面，本发明的一个主题为包含式(I)化合物或式(I)化合物与药学上可接受酸或碱形成的加成盐的药物。
这些药物具有治疗用途，特别是治疗和/或预防：肥胖、血脂障碍、空腹血糖受损病症、代谢性酸中毒、酮体症、肝脂肪变性、胰岛素抵抗、II型糖尿病及由该疾病引起的并发症、脂毒性(lipotoxicity)、脂肪组织(WAT)中三酰甘油蓄积和过剩、代谢综合征、冠心病、高血压、皮肤疾病诸如与皮脂腺的增殖相关的皮肤疾病如痤疮、阿尔茨海默病、免疫调节疾病、HIV感染、肠易激综合征肠易激综合征和一些癌症；并且有利地用于制备治疗或预防肥胖、血脂障碍、空腹血糖受损病症、代谢性酸中毒、酮体症、肝脂肪变性、胰岛素抵抗、II型糖尿病及由该疾病引起的并发症、脂毒性、脂肪组织(WAT)中三酰甘油蓄积和过剩、代谢综合征和丙型肝炎丙型肝炎的药物。
根据其另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含本发明化合物作为有效成分。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种本发明化合物或所述化合物药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。所述赋形剂根据所需的药物剂型和给药模式而选自本领域技术人员公知的常用赋形剂。
在可用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、局部(topical)、局部(local)、气管内、鼻内、透皮或直肠给药的本发明的药物组合物中，上面的有效成分式(I)或其可能的盐可以按单位给药形式(其为与标准药物赋形剂的混合物)给药至动物和人，以预防或治疗上述障碍或疾病。
合适的单位给药形式包括口服形式，如片剂、软胶囊或硬胶囊、粉剂、颗粒剂及口服溶液剂或混悬剂；或舌下给药形式、含服给药形式、气管内给药形式、眼内给药形式、鼻内给药形式及吸入给药形式、局部给药形式、透皮给药形式、皮下给药形式、肌内或静脉内给药形式，直肠给药形式及埋植剂。对于局部应用，本发明化合物可用在乳膏剂、凝胶剂、软膏剂或洗剂中。
举例而言，片剂形式的本发明化合物的单位给药形式可包含下列组分：
本发明化合物           50.0mg
甘露醇                 223.75mg
交联羧甲基纤维素钠     6.0mg
玉米淀粉               15.0mg
羟丙基甲基纤维素       2.25mg
硬脂酸镁               3.0mg
可能存在特殊情况，其中较高或较低的剂量也是合适的，这样的剂量不脱离本发明的范围。根据常规实践，适合每个患者的剂量由医生根据给药模式、所述患者的体重和对药物的反应来确定。
根据本发明的另一个方面，本发明还涉及治疗上述疾病的方法，所述方法包括将有效剂量的本发明化合物或其药学上可接受的盐给予患者。

Claims (15)

1.式(I)的化合物，
Figure FDA00002950552700011
其中：
●n等于0或1；
●D表示氧原子或键；
●W表示氮原子或-CH-；
●X1表示氮原子或-CH=CH-基团；
●X2表示氧原子或氮原子；
●X3表示氧原子或氮原子；X1、X2、X3中的一个不是氮原子，X2和X3不同时为氧原子；
●R1、R2不存在或者
○R1、R2彼此独立地表示氢原子或者(C1-C4)烷基，
○R1与R2可与它们所连接的碳原子形成-(C3-C10)环烷基-基团；
●Y表示-(C3-C10)环烷基-、芳基或芳基氧基，所述基团任选地取代有一个或多个选自卤素原子或(C1-C6)烷氧基的取代基；
●Z1不存在或者表示-NH-官能团；
●Z2不存在或者表示亚甲基、
Figure FDA00002950552700012
或
Figure FDA00002950552700013
基团；
●Z3不存在或者表示氧原子、亚甲基、
Figure FDA00002950552700014
或
Figure FDA00002950552700015
基团；
条件是当Z3存在并且当它表示基团时，Z2仅表示
Figure FDA00002950552700017
基团，并且反之亦然，Z2与Z3因此形成双键；
条件是当Z2与Z3存在时，它们可包括在环烷基之中；
条件是当Z3表示氧原子时，Z2表示亚甲基或
Figure FDA00002950552700018
基团，
所述化合物呈酸形式、碱形式或者与酸或碱的加成盐形式。
2.权利要求1的式(I)化合物，其中：
●n等于0或1；
●D表示氧原子或键；
●W表示–CH-基团；
●X1表示氮原子或–CH=CH-基因；
●X2表示氧原子或氮原子；
●X3表示氧原子或氮原子；X1、X2、X3中的一个不是氮原子，X2和X3不同时为氧原子；
●R1、R2不存在或者
○R1、R2彼此独立地表示氢原子或者(C1-C4)烷基基团，
○R1与R2可与它们所连接的碳原子形成-(C3-C10)环烷基-基团；
●Y表示-(C3-C10)环烷基-、芳基或芳基氧基，所述基团任选地取代有一个或多个选自卤素原子的取代基；
●Z1不存在或者表示-NH-官能团；
●Z2不存在；
●Z3不存在或者表示亚甲基，
所述化合物呈酸形式、碱形式或者与酸或碱的加成盐形式。
3.权利要求1的式(I)化合物，其中X1表示氮原子，X2和X3表示氮原子或氧原子。
4.权利要求1的式(I)化合物，其中X1表示-CH=CH-，X2和X3表示氮原子。
5.前述任一项权利要求的式(I)化合物，其选自以下化合物：
-反式-{4-[4-(5-苄基-[1.2.4]噁二唑-3-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-反式-{4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-顺式-4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸
-顺式-4-{4-[3-(3,5-二氟苄基)-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸
-顺式-4-{4-[3-(1-苯基环丙基)-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸
-顺式-4-{4-[3-(1-甲基-1-苯基乙基)-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸
-顺式-4-[4-(3-苯氧基甲基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸
-{4-[4-(6-苄基-哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯基]环己基}乙酸
-顺式-4-[4-(6-环戊基氨基哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸
-顺式-4-[5-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)吡啶-2-基氧基]环己烷甲酸
-反式-2-{4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯基]环己基}环丙烷甲酸
-反式-(E)-3-{4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯基]环己基}丙烯酸
-反式-3-{4-[4-(3-苄基-[1.2.4]噁二唑-5-基氨基甲酰基)苯基]环己基}丙酸
-顺式-4-[4-(6-苯基氨基哒嗪-3-基氨基甲酰基)苯氧基]环己烷甲酸
-顺式-4-{4-[6-(4-甲氧基苯基)哒嗪-3-基氨基甲酰基]苯氧基}环己烷甲酸，
所述化合物呈酸形式或者碱形式或者与酸或碱的加成盐形式。
6.制备权利要求1至5中任一项的式(I)化合物的方法，其中将选自下列化合物的酯官能团脱保护：
(i)式XXIX)化合物：
Figure FDA00002950552700031
其中R’表示：
Figure FDA00002950552700032
并且PG3表示保护基；和
(ii)式(XXXI)化合物：
Figure FDA00002950552700041
其中n、Y、Z1、R1、R2和n如权利要求1中所定义，PG1表示保护基；和
(iii)式(XXXVI)化合物：
其中PG1表示保护基。
7.权利要求6的制备式(I)化合物的方法，其中通过将式(XXXV)化合物催化氢化获得通式(XXXVI)化合物：
Figure FDA00002950552700043
其中PG1表示保护基。
8.权利要求7的制备式(I)化合物的方法，其中通过式(XXXIV)化合物与肼NH2-NH2反应获得通式(XXXV)化合物：
Figure FDA00002950552700044
其中PG1表示保护基。
9.式(XXIX)、(XXXI)、(XXXIV)、(XXXV)和(XXXVI)的化合物：
Figure FDA00002950552700051
Figure FDA00002950552700052
Figure FDA00002950552700053
Figure FDA00002950552700054
其中R’表示：
Figure FDA00002950552700055
并且n、Y、Z1、R1、R2如权利要求1中所定义，PG1和PG3表示保护基。
10.药物，其中所述药物包含权利要求1至5中任一项的式(I)化合物或该化合物与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐。
11.药物组合物，其中所述组合物包含权利要求1至5中任一项的式(I)化合物或该化合物药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。
12.权利要求1至3中任一项的式(I)化合物在制备旨在治疗和/或预防牵涉DGAT-1的任何疾病的药物中的用途。
13.权利要求12的式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防以下疾病的药物中的用途：肥胖、血脂障碍、空腹血糖受损病症、代谢性酸中毒、酮体症、肝脂肪变性、胰岛素抵抗、II型糖尿病及由该疾病引起的并发症、脂毒性、脂肪组织(WAT)中三酰甘油蓄积和过剩、代谢综合征、冠心病、高血压、皮肤疾病诸如与皮脂腺的增殖相关的皮肤疾病如痤疮、阿尔茨海默症、免疫调节疾病、HIV感染、肠易激综合征和一些癌症；以及有利地在制备旨在治疗或预防以下疾病的药物中的用途：肥胖、血脂障碍、空腹血糖受损病症、代谢性酸中毒、酮体症、肝脂肪变性、胰岛素抵抗、II型糖尿病及由该疾病引起的并发症、脂毒性、脂肪组织(WAT)中三酰甘油蓄积和过剩、代谢综合征和丙型肝炎。
14.权利要求1至5中任一项的式(I)化合物，其作为药物。
15.权利要求1至5中任一项的式(I)化合物，其用于治疗和/或预防肥胖、血脂障碍、空腹血糖受损病症、代谢性酸中毒、酮体症、肝脂肪变性、胰岛素抵抗、II型糖尿病及由该疾病引起的并发症、脂毒性、脂肪组织(WAT)中三酰甘油蓄积和过剩、代谢综合征、冠心病、高血压、皮肤疾病诸如与皮脂腺的增殖相关的皮肤疾病如痤疮、阿尔茨海默症、免疫调节疾病、HIV感染、肠易激综合征和一些癌症；以及有利地用于治疗或预防肥胖、血脂障碍、空腹血糖受损病症、代谢性酸中毒、酮体症、肝脂肪变性、胰岛素抵抗、II型糖尿病及由该疾病引起的并发症、脂毒性、脂肪组织(WAT)中三酰甘油蓄积和过剩、代谢综合征和丙型肝炎。
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