JP2013532655A - オキサジアゾールおよびピリダジンの誘導体、これらの調製、ならびに、これらの治療用途 - Google Patents

オキサジアゾールおよびピリダジンの誘導体、これらの調製、ならびに、これらの治療用途 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）：（式中：ｎは、０または１と等しく；Ｄは、酸素原子または結合を表し；Ｗは、窒素原子または−ＣＨ−基を表し；Ｘ１は、窒素原子または−ＣＨ＝ＣＨ−基を表し；Ｘ２は、酸素原子または窒素原子を表し；Ｘ３は、酸素原子または窒素原子を表し；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３の１つは、窒素原子以外であり、Ｘ２およびＸ３は、同時に酸素原子ではなく；Ｒ１、Ｒ２は、存在しないか、または（ｉ）互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する炭素原子と−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−基を形成してもよく；Ｙは、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−基、アリール基またはアリールオキシ基を表し、前記基は、場合により、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選択される１つ以上の置換基で置換されており；Ｚ１は、存在しないか、または−ＮＨ−官能基を表し；Ｚ２およびＺ３は、明細書において定義される通りである。）の化合物に関する。また、本発明は、式（Ｉ）の化合物を調製するための方法、これらを含む組成物、および、これらの治療用途に関する。

Description

本発明は、オキサジアゾールおよびピリダジン誘導体、これらの調製、ならびに、これらの治療用途に関する。本発明の化合物は、トリグリセリドの合成を阻害し、このような阻害が有益な病状（例えば、肥満症、異常脂質血症、非アルコール依存性肝臓脂肪症、非インスリン依存性２型糖尿病、メタボリックシンドロームおよびにきび）の処置に使用される。
トリアシルグリセリドは、真核生物におけるエネルギー貯蔵の主要形態の代表であり、ならびに幾つかの病態、例えば、肥満、インスリン抵抗性、２型糖尿病（Ｒｅａｓｎｅｒ Ｃ．Ａ．，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５２：１３６−４４，２００８）およびこの病態から生ずる合併症（Ｋｒａｎｅ ａｎｄ Ｗａｎｎｅｒ，Ｍｉｎｅｒｖａ Ｕｒｏｌ．Ｎｅｆｒｏｌ．５９（３）：２９９−３１６，２００７；Ｋｉｎｇ Ｇ．Ｌ．，Ｊ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ．７９：１５２７−３４，２００８）、高レベルの血漿中トリグリセリド、低レベルの高比重リポタンパク（ＨＤＬ）ならびに小型高密度低比重リポタンパク（ｓｄＬＤＬ）の出現および食後高脂血症を特徴とする異常脂質血症（Ｇｉｎｓｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ（Ｓｉｌｖｅｒ Ｓｐｒｉｎｇ）．１４：４１Ｓ−４９Ｓ，２００６，Ａｄｉｅｌｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．１７：２３８−２４６，２００６，Ａｄｉｅｌｓ ｅｔ ａｌ．，ＡＴＶＢ ２８：１２２５−１２３６，２００８）、空腹時グルコース状態の異常、代謝性アシドーシス、ケトーシス、メタボリックシンドローム（Ｅｓｃｈｗｅｇｅ Ｅ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂ．２９：６Ｓ１９−２７，２００３）、肝臓脂肪症（Ｐａｒｅｋｈ ａｎｄ Ａｎａｎｉａ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １３２：２１９１−２２０７，２００７）、冠動脈疾患（Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗ ２３：７０１，２００２；Ｒｉｄｋｅｒ ａｎｄ Ｓｉｌｖｅｒｔｏｗｎ，Ｊ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ．，７９：１５４４−５１，２００８；ＭｃＢｒｉｄｅ Ｐ．Ｃｕｒｒ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ．Ｒｅｐ．１０：３８６−９０，２００８）、皮膚疾患（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０９：１７５−８１，２００２；Ｙｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，５６：９０１−１６，２００７）、アルツハイマー病、様々な免疫調節疾患（Ｐａｈａｎ Ｋ．，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，６３：１１６５−７８，２００６）、ＨＩＶ感染症（Ｋｏｔｌｅｒ Ｄ．Ｐ．，Ｊ．Ａｃｑｕｉｒ．Ｉｍｍｕｎｅ Ｄｅｆｉｃ．Ｓｙｎｄｒ．，４９：Ｓ７９−８５，２００８）、過敏性腸症候群（Ｓｃｈａｆｆｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，２：１０３−１１，２００５）の病因およびリスク増加に関係する、トリアシルグリセリドの代謝の障害または平衡異常の原因になることもある。除脂肪組織、例えば肝臓、筋肉および他の末梢組織へのトリアシルグリセリドの貯蔵過多は、これらの組織における機能不全につながるが、これらの末梢組織へのこれらの脂肪の蓄積の低減は、脂肪毒性の処置に有益であるようである（Ｕｎｇｅｒ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４４：５ １５９−５ １６５，２００３）。脂肪組織（ＷＡＴ）へのトリアシルグリセリドの蓄積および過多は、肥満、寿命の短縮を伴う状態、ＩＩ型糖尿病、冠動脈疾患、高血圧、卒中および特定の癌の発生につながる（Ｇｒｕｎｄｙ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ １３（２）：１５５−１６５，２０００）。
ＤＧＡＴ−１は、トリグリセリド（ＴＧ）の合成の最終工程を触媒し、ジアシルグリセロールおよびアシルＣｏＡをトリグリセリドに変換する。ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの２つのアイソフォームがある：ＤＧＡＴ−１（Ｕ．Ｓ．Ｐａｔ．Ｎｏ．６，１００，０７７；Ｆａｒｅｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９５：１３０１８−１３０２３，１９９８）およびＤＧＡＴ−２（Ｆａｒｅｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：３８８７０−３８８７６，２００１）。ＤＧＡＴ−１およびＤＧＡＴ−２は、アミノ酸配列の１２％が共通している。
ＤＧＡＴ−１欠損マウスは、健常および生殖可能であり、トリグリセリドを生合成できる（Ｆａｒｅｓｅ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ２５：８７−９０，２０００）。ＤＧＡＴ−１欠損マウスは、食餌性肥満に対して抵抗性であり、インスリン（Ｆａｒｅｓｅ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ２５：８７−９０，２０００）およびレプチン（Ｆａｒｅｓｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０９：１０４９−１０５５，２００２）に対する感受性が増加している。ＤＧＡＴ−１欠損マウスは、トリグリセリドのより低い吸収率、および、トリグリセリドの代謝の改善を示す。グルコースを注入した後、ＤＧＡＴ−１欠損マウスは、野生表現型のマウスよりも低いグルコースおよびインスリンレベルを示し、これは、グルコースの代謝の改善を示唆している（Ｆａｒｅｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：２５４７４−２５４７９，２００２）。
ハムスターにおいて、ＴＧの合成、皮脂腺のサイズおよび増殖は、ＤＧＡＴ−１の阻害によって減少するが（Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １２７，２７４０−４８，２００７）、これは、この機構に関与する例えば、にきびのような皮膚疾患に対する治療を明確に示している。
オリゴヌクレオチドによるＤＧＡＴ−１の阻害は、肝臓のＴＧを減少させるが、これは、この機構に関与する肝臓脂肪症に対する治療を示唆している（Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ５０，４３４−４４２，２００９）。
宿主細胞におけるＤＧＡＴ−１の活性は、Ｃ型肝炎ウイルスの複製を必要とする。この機構は、ＤＧＡＴ−１の阻害によるＣ型肝炎に対する治療を示唆している（Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｅｃｉｎｅ（１６）１１，１２９５−１２９８，２０１１）。
米国特許第６，１００，０７７号明細書
Ｒｅａｓｎｅｒ Ｃ．Ａ．，Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５２：１３６−４４，２００８ Ｋｒａｎｅ ａｎｄ Ｗａｎｎｅｒ，Ｍｉｎｅｒｖａ Ｕｒｏｌ．Ｎｅｆｒｏｌ．５９（３）：２９９−３１６，２００７ Ｋｉｎｇ Ｇ．Ｌ．，Ｊ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ．７９：１５２７−３４，２００８ Ｇｉｎｓｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ（Ｓｉｌｖｅｒ Ｓｐｒｉｎｇ）．１４：４１Ｓ−４９Ｓ，２００６ Ａｄｉｅｌｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．１７：２３８−２４６，２００６ Ａｄｉｅｌｓ ｅｔ ａｌ．，ＡＴＶＢ ２８：１２２５−１２３６，２００８ Ｅｓｃｈｗｅｇｅ Ｅ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｍｅｔａｂ．２９：６Ｓ１９−２７，２００３ Ｐａｒｅｋｈ ａｎｄ Ａｎａｎｉａ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １３２：２１９１−２２０７，２００７ Ｌｅｗｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ Ｒｅｖｉｅｗ ２３：７０１，２００２ Ｒｉｄｋｅｒ ａｎｄ Ｓｉｌｖｅｒｔｏｗｎ，Ｊ．Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ．，７９：１５４４−５１，２００８ ＭｃＢｒｉｄｅ Ｐ．Ｃｕｒｒ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒ．Ｒｅｐ．１０：３８６−９０，２００８ Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．，１０９：１７５−８１，２００２ Ｙｏｓｉｐｏｖｉｔｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，５６：９０１−１６，２００７ Ｐａｈａｎ Ｋ．，Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，６３：１１６５−７８，２００６ Ｋｏｔｌｅｒ Ｄ．Ｐ．，Ｊ．Ａｃｑｕｉｒ．Ｉｍｍｕｎｅ Ｄｅｆｉｃ．Ｓｙｎｄｒ．，４９：Ｓ７９−８５，２００８ Ｓｃｈａｆｆｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｌｉｎ．Ｐｒａｃｔ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｈｅｐａｔｏｌ．，２：１０３−１１，２００５ Ｕｎｇｅｒ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１４４：５ １５９−５ １６５，２００３ Ｇｒｕｎｄｙ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ １３（２）：１５５−１６５，２０００ Ｆａｒｅｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．９５：１３０１８−１３０２３，１９９８ Ｆａｒｅｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６：３８８７０−３８８７６，２００１ Ｆａｒｅｓｅ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ ２５：８７−９０，２０００ Ｆａｒｅｓｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０９：１０４９−１０５５，２００２ Ｆａｒｅｓｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７：２５４７４−２５４７９，２００２ Ｊ Ｉｎｖｅｓｔ Ｄｅｒｍａｔｏｌ １２７，２７４０−４８，２００７ Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ５０，４３４−４４２，２００９ Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｅｃｉｎｅ（１６）１１，１２９５−１２９８，２０１１
本発明の主題の１つは、酸、塩基または酸もしくは塩基との付加塩の形態の式（Ｉ）：
Figure 2013532655
 （式中：
ｎは、０または１と等しく；
Ｄは、酸素原子または結合を表し；
Ｗは、窒素原子または−ＣＨ−基を表し；
Ｘ１は、窒素原子または−ＣＨ＝ＣＨ−基を表し；
Ｘ２は、酸素原子または窒素原子を表し；
Ｘ３は、酸素原子または窒素原子を表し；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３の１つは、窒素原子以外であり、Ｘ２およびＸ３は、同時に酸素原子ではなく；
Ｒ１、Ｒ２は、存在しないか、または
互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する炭素原子と−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−基を形成してもよく；
Ｙは、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−基、アリール基またはアリールオキシ基を表し、前記基は、場合により、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｚ１は、存在しないか、または−ＮＨ−官能基を表し；
Ｚ２は、存在しないか、またはメチレン基もしくは
Figure 2013532655
 基を表し；
Ｚ３は、存在しないか、または酸素原子もしくはメチレン基もしくは
Figure 2013532655
 基を表し；
ただし、Ｚ３が存在し、これが
Figure 2013532655
 基を表す場合には、Ｚ２が
Figure 2013532655
 基のみを表すことにより（この逆の場合も同様）、Ｚ２およびＺ３が二重結合を形成し；
Ｚ２およびＺ３が存在する場合には、Ｚ２およびＺ３がシクロアルキル基に含まれてもよく；
Ｚ３が酸素原子を表す場合には、Ｚ２がメチレン基または
Figure 2013532655
 基を表す。）に対応する化合物である。
本発明の別の主題は、酸、塩基または酸もしくは塩基との付加塩の形態の式（Ｉ）：
Figure 2013532655
 （式中：
ｎは、０または１と等しく；
Ｄは、酸素原子または結合を表し；
Ｗは、窒素原子または−ＣＨ−基を表し；
Ｘ１は、窒素原子または−ＣＨ＝ＣＨ−基を表し；
Ｘ２は、酸素原子または窒素原子を表し；
Ｘ３は、酸素原子または窒素原子を表し；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３の１つは、窒素原子以外であり、Ｘ２およびＸ３は、同時に酸素原子ではなく；
Ｒ１、Ｒ２は、存在しないか、または
互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する炭素原子と−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−基を形成してもよく；
Ｙは、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−基、アリール基またはアリールオキシ基を表し、前記基は、場合により、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｚ１は、存在しないか、または−ＮＨ−官能基を表し；
Ｚ２は、存在しないか、またはメチレン基もしくは
Figure 2013532655
 基を表し；
Ｚ３は、存在しないか、または酸素原子もしくはメチレン基もしくは
Figure 2013532655
 基を表し；
ただし、Ｚ３が存在し、これが
Figure 2013532655
 基を表す場合には、Ｚ２が
Figure 2013532655
 基のみを表すことにより（この逆の場合も同様）、Ｚ２およびＺ３が二重結合を形成し；
Ｚ２およびＺ３が存在する場合には、Ｚ２およびＺ３がシクロアルキル基に含まれてもよく；
Ｚ３が酸素原子を表す場合に、Ｚ２がメチレン基または
Figure 2013532655
 基を表す。）に対応する化合物である。
本発明の別の主題は、酸、塩基または酸もしくは塩基との付加塩の形態の式（Ｉ）：
Figure 2013532655
 （式中：
ｎは、０または１と等しく；
Ｄは、酸素原子または結合を表し；
Ｗは、窒素原子または−ＣＨ−基を表し；
Ｘ１は、窒素原子または−ＣＨ＝ＣＨ−基を表し；
Ｘ２は、酸素原子または窒素原子を表し；
Ｘ３は、酸素原子または窒素原子を表し；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３の１つは、窒素原子以外であり、Ｘ２およびＸ３は、同時に酸素原子ではなく；
Ｒ１、Ｒ２は、存在しないか、または
互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する炭素原子と−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−基を形成してもよく；
Ｙは、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−基、アリール基またはアリールオキシ基を表し、前記基は、場合により、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｚ１は、存在しないか、または−ＮＨ−官能基を表し；
Ｚ２は、存在しないか、またはメチレン基もしくは
Figure 2013532655
 基を表し；
Ｚ３は、存在しないか、または酸素原子もしくはメチレン基もしくは
Figure 2013532655
 基を表し；
ただし、Ｚ３が存在し、これが
Figure 2013532655
 基を表す場合には、Ｚ２が
Figure 2013532655
 基のみを表すことにより（この逆の場合も同様）、Ｚ２およびＺ３が二重結合を形成し；
Ｚ２およびＺ３が存在する場合には、Ｚ２およびＺ３がシクロアルキル基に含まれてもよく；
Ｚ３が酸素原子を表す場合には、Ｚ２がメチレン基または
Figure 2013532655
 基を表す。）に対応する化合物である。
当然ながら、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３を含む環は、ヘテロアリール基であり、二重結合の位置は、芳香環に対応する電子分布になるために、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３の値に応じて変わり得る。
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含み得る。従って、これらは、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在し得る。これらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにさらにラセミ混合物を含むこれらの混合物も、本発明の一部を形成する。
式（Ｉ）の化合物において、シクロヘキシル基が有する置換基は、シス位またはトランス位に存在し得る。従って、式（Ｉ）の化合物は、先に定義した通りの位置異性体の形態で存在し得る。これらの位置異性体、およびさらにこの混合物も、本発明の一部を形成する。
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態または酸もしくは特に、医薬的に許容される酸もしくは塩基である、塩基で塩化された形態で存在し得る。このような付加塩の形態は、本発明の一部を形成する。
有利なことに、これらの塩は、医薬的に許容される塩基を用いて調製されるが、例えば、式（Ｉ）の化合物を精製または単離するのに有用な他の塩基の塩も、本発明の一部を形成する。
本発明の文脈において、文中で特に記載しない限り、以下の定義を適用する：
ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；
アルキル基：１個から６個の炭素原子（Ｃ１−Ｃ６）を含み得る、直鎖状または分岐状の飽和脂肪族基。記載され得る例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびペンチル基などが挙げられる；
アルキレン基：１個から５個の炭素原子を含み得る、直鎖状または分岐状で２価の上記飽和アルキル基。記載され得る例としては、メチレン、エチレンおよびプロピレン基が挙げられる；
シクロアルキル基：３個から１０個の炭素原子を含み得る、環状アルキル基。記載され得る例としては、シクロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびアダマンチル基などが挙げられる；
アルコキシ基：式Ｏ−アルキル（式中、アルキル基は、先に定義した通りである。）の基；
アリール基：６個の炭素原子を含む環状芳香族基。記載され得るアリール基の例としては、フェニル基が挙げられる；
アリールオキシ基：式Ｏ−アリール（式中、アリール基は先に定義した通りである。）の基；
ヘテロアリール基：２個から６個の炭素原子、特に５個から６個の炭素原子を含む環状芳香族基であって、少なくとも１個のヘテロ原子（例えば、窒素、酸素または硫黄）を含む基。記載され得るヘテロアリール基の例としては、ピリジル、オキサジアゾリルおよびピリダジニル基が挙げられる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、
ｎが、０または１と等しく；
および／または
Ｄが、酸素原子または結合を表し；
および／または
Ｗが、窒素原子または−ＣＨ−基を表し；
および／または
Ｘ１が、窒素原子または−ＣＨ＝ＣＨ−基を表し；
および／または
Ｘ２が、酸素原子または窒素原子を表し；
および／または
Ｘ３が、酸素原子または窒素原子を表し；Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の１つが、窒素原子以外であり、Ｘ２およびＸ３が、同時に酸素原子ではなく；
および／または
Ｒ１、Ｒ２が、存在しないか、または
互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合する炭素原子と−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−基を形成してもよく；
および／または
Ｙが、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−基、アリール基またはアリールオキシ基を表し、前記基が、場合により、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
および／または
Ｚ１が、存在しないか、または−ＮＨ−官能基を表し；
および／または
Ｚ２が、存在しないか、またはメチレン基もしくは
Figure 2013532655
 基を表し；
および／または
Ｚ３が、存在しないか、または酸素原子もしくはメチレン基もしくは
Figure 2013532655
 基を表し；
ただし、Ｚ３が存在し、これが
Figure 2013532655
 基を表す場合には、Ｚ２が
Figure 2013532655
 基のみを表すことにより（この逆の場合も同様）、Ｚ２およびＺ３が二重結合を形成し；
Ｚ２およびＺ３が存在する場合に、Ｚ２およびＺ３がシクロアルキル基に含まれてもよく；
Ｚ３が酸素原子を表す場合には、Ｚ２がメチレン基または
Figure 2013532655
 基を表す、酸もしくは塩基または酸もしくは塩基との付加塩の形態のグループに言及することができる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、
ｎが、０または１と等しく；
および／または
Ｄが、酸素原子または結合を表し；
および／または
Ｗが、窒素原子または−ＣＨ−基を表し；
および／または
Ｘ１が、窒素原子または−ＣＨ＝ＣＨ−基を表し；
および／または
Ｘ２が、酸素原子または窒素原子を表し；
および／または
Ｘ３が、酸素原子または窒素原子を表し；Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の１つが、窒素原子以外であり、Ｘ２およびＸ３が、同時に酸素原子ではなく；
および／または
Ｒ１、Ｒ２が、存在しないか、または
互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合する炭素原子と−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−基を形成してもよく；
および／または
Ｙが、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−基、アリール基またはアリールオキシ基を表し、前記基が、場合により、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
および／または
Ｚ１が、存在しないか、または−ＮＨ−官能基を表し；
および／または
Ｚ２が、存在しないか、またはメチレン基もしくは
Figure 2013532655
 基を表し；
および／または
Ｚ３が、存在しないか、または酸素原子もしくはメチレン基もしくは
Figure 2013532655
 基を表し；
ただし、Ｚ３が存在し、これが
Figure 2013532655
 基を表す場合には、Ｚ２が
Figure 2013532655
 基のみを表すことにより（この逆の場合も同様）、Ｚ２およびＺ３が二重結合を形成し；
Ｚ２およびＺ３が存在する場合に、Ｚ２およびＺ３がシクロアルキル基に含まれてもよく；
Ｚ３が酸素原子を表す場合には、Ｚ２がメチレン基または
Figure 2013532655
 基を表す、酸もしくは塩基または酸もしくは塩基との付加塩の形態のグループに言及することができる。
後者の化合物の中で、
ｎが、０または１と等しく；
Ｄが、酸素原子または結合を表し；
Ｗが、−ＣＨ−基を表し；
Ｘ１が、窒素原子または−ＣＨ＝ＣＨ−基を表し；
Ｘ２が、酸素原子または窒素原子を表し；
Ｘ３が、酸素原子または窒素原子を表し；Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の１つが、窒素原子以外であり、Ｘ２およびＸ３が、同時に酸素原子ではなく；
Ｒ１、Ｒ２が、存在しないか、または
互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合する炭素原子と−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−基を形成してもよく；
Ｙが、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−基、アリール基またはアリールオキシ基を表し、前記基が、場合により、ハロゲン原子から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｚ１が、存在しないか、または−ＮＨ−官能基を表し；
Ｚ２が、存在せず；
Ｚ３が、存在しないか、またはメチレン基を表す、酸もしくは塩基または酸もしくは塩基との付加塩の形態のものに言及することができる。
後者の化合物の中で、
ｎが、１と等しく；
Ｄが、結合を表し；
Ｗが、−ＣＨ−基を表し；
Ｘ１が、窒素原子または−ＣＨ＝ＣＨ−基を表し；
Ｘ２が、酸素原子または窒素原子を表し；
Ｘ３が、酸素原子または窒素原子を表し；Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の１つが、窒素原子以外であり；
Ｒ１、Ｒ２が、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｙが、アリール基を表し；
Ｚ１が、存在せず；
Ｚ２が、存在せず；
Ｚ３が、メチレン基を表す、酸もしくは塩基または酸もしくは塩基との付加塩の形態のものに言及することができる。
後者の化合物の中で、
ｎが、０または１と等しく；
Ｄが、酸素原子を表し；
Ｗが、−ＣＨ−基を表し；
Ｘ１が、窒素原子または−ＣＨ＝ＣＨ−基を表し；
Ｘ２が、窒素原子を表し；
Ｘ３が、酸素原子または窒素原子を表し；Ｘ１、Ｘ２およびＸ３の１つが、窒素原子以外であり；
Ｒ１、Ｒ２が、
互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合する炭素原子と−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−基を形成してもよく；
Ｙが、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−基、アリール基またはアリールオキシ基を表し、前記基が、場合により、１つ以上のハロゲン原子で置換されており；
Ｚ１が、存在しないか、または−ＮＨ−官能基を表し；
Ｚ２が、存在せず；
Ｚ３が、存在しない、酸もしくは塩基または酸もしくは塩基との付加塩の形態のものに言及することができる。
後者の化合物の中で、
ｎが、１と等しく；
Ｄが、結合を表し；
Ｗが、−ＣＨ−基を表し；
Ｘ１が、窒素原子を表し；
Ｘ２が、酸素原子を表し；
Ｘ３が、窒素原子を表し；
Ｒ１、Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｙが、アリール基を表し；
Ｚ１が、存在せず；
Ｚ２が、存在せず；
Ｚ３が、メチレン基を表す、酸もしくは塩基または酸もしくは塩基との付加塩の形態のものに言及することができる。
後者の化合物の中で、
ｎが、０または１と等しく；
Ｄが、酸素原子または結合を表し；
Ｗが、−ＣＨ−基を表し；
Ｘ１が、−ＣＨ＝ＣＨ−基を表し；
Ｘ２が、窒素原子を表し；
Ｘ３が、窒素原子を表し；
Ｒ１、Ｒ２が、存在しないか、または水素原子を表し；
Ｙが、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−基またはアリール基を表し、
Ｚ１が、存在しないか、または−ＮＨ−官能基を表し；
Ｚ２が、存在せず；
Ｚ３が、存在しないか、またはメチレン基を表す、酸もしくは塩基または酸もしくは塩基との付加塩の形態のものに言及することができる。
後者の化合物の中で、
ｎが、１と等しく；
Ｄが、酸素原子または結合を表し；
Ｗが、−ＣＨ−基を表し；
Ｘ１が、窒素原子を表し；
Ｘ２が、窒素原子を表し；
Ｘ３が、酸素原子を表し；
Ｒ１、Ｒ２が、
互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し；
Ｒ１およびＲ２が、これらが結合する炭素原子と−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−基を形成してもよく；
Ｙが、アリール基またはアリールオキシ基を表し、前記基が、場合により、ハロゲン原子から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
Ｚ１が、存在せず；
Ｚ２が、存在せず；
Ｚ３が、存在しないか、またはメチレン基を表す、酸もしくは塩基または酸もしくは塩基との付加塩の形態のものに言及することができる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、ｎが０と等しいグループに言及することができる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、ｎが１と等しいグループに言及することができる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｄが酸素原子を表すグループに言及することができる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｄが結合を表すグループに言及することができる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｗが−ＣＨ−基を表すグループに言及することができる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｗが窒素原子を表すグループに言及することができる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｘ１が窒素原子を表すグループに言及することができる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｘ１が−ＣＨ＝ＣＨ−基を表すグループに言及することができる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｘ２が酸素原子を表すグループに言及することができる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｘ２が窒素原子を表すグループに言及することができる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｘ３が酸素原子を表すグループに言及することができる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｘ３が窒素原子を表すグループに言及することができる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｘ１が窒素原子を表し、Ｘ２およびＸ３が窒素原子または酸素原子を表すグループに言及することができる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｘ１が−ＣＨ＝ＣＨ−基を表し、Ｘ２およびＸ３が窒素原子を表すグループに言及することができる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｒ１、Ｒ２が、互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表すグループに言及することができる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｒ１、Ｒ２が、これらが結合する炭素原子と−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基、より具体的にはシクロプロピル基を形成するグループに言及することができる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｙが−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基を表すグループに言及することができる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｙがアリール基、より具体的にはフェニル基を表し、前記基が、場合により、ハロゲン原子、より具体的にはフッ素原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、より具体的にはメトキシ基から選択される１つ以上の置換基で置換されているグループに言及することができる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｙがアリールオキシ基、より具体的にはフェニルオキシ基を表すグループに言及することができる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｚ１が存在しないグループに言及することができる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｚ１が−ＮＨ−官能基を表すグループに言及することができる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｚ２が存在しないグループに言及することができる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｚ２がメチレン基を表すグループに言及することができる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｚ２およびＺ３が
Figure 2013532655
 基を表すことにより、シクロアルキル基を形成するグループに言及することができる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｚ２およびＺ３が
Figure 2013532655
 基を表すことにより、二重結合を形成するグループに言及することができる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｚ３が存在しないグループに言及することができる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｚ３が酸素原子を表し、Ｚ２がメチレン基または
Figure 2013532655
 基を表すグループに言及することができる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｚ３が酸素原子を表し、Ｚ２がメチレン基または
Figure 2013532655
 基を表すグループに言及することができる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、Ｚ３がメチレン基を表すグループに言及することができる。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中で、以下の化合物に特に言及することができる：
−トランス｛４−［４−（５−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−３−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−トランス｛４−［４−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−シス−４−［４−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸
−シス−４−｛４−［３−（３，５−ジフルオロベンジル）［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボン酸
−シス−４−｛４−［３−（１−フェニルシクロプロピル）［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボン酸
−シス−４−｛４−［３−（１−メチル−１−フェニルエチル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボン酸
−シス−４−［４−（３−フェノキシメチル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸
−｛４−［４−（６−ベンジルピリダジン−３−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
−シス−４−［４−（６−シクロペンチルアミノピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸
−シス−４−［５−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）ピリジン−２−イルオキシ］シクロヘキサンカルボン酸
−トランス−２−｛４−［４−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝シクロプロパンカルボン酸
−トランス−（Ｅ）−３−｛４−［４−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝アクリル酸
−トランス−３−｛４−［４−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝プロピオン酸
−シス−４−［４−（６−フェニルアミノピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸
−シス−４−｛４−［６−（４−メトキシフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボン酸。
上記化合物は、ＡＣＤＬＡＢＳ１０．０ＡＣＤ／命名ソフトウェア（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）を用いてＩＵＰＡＣ命名法で命名したことに留意すべきである。
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、以下の方法に従って調製され得る。
以下の文中では、「保護基」（ＰＧ）は、一方では、合成中にヒドロキシルまたはアミンなどの反応性官能基を保護することを可能にし、他方では、合成の終了時にインタクトな反応性官能基を再生することを可能にする基を意味すると理解される。保護基ならびに保護および脱保護の方法の例は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，Ｇｒｅｅｎ ｅｔ ａｌ．，４ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）に示されている。
スキーム１から１１では、出発化合物および反応剤は、これらの調製方法が記載されていない場合は、市販されているか、または文献に記載されているか、さもなければ、これに記載されている方法もしくは当業者に知られている方法に従って調製され得る。
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、以下の方法に従って調製され得る：
以下で使用されるＲ基は、−Ｚ１−Ｃ（Ｒ１Ｒ２）ｎ−Ｙ基（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｙ、ｎおよびＺ１は、先に定義した通りである。）を表す。
中間体の合成
Figure 2013532655
スキーム１では、式（ＩＩ）のアシルシアナミドを得るために、ＴＨＦなどの極性溶媒中で、式（Ａ）の酸塩化物（式中、Ｒは、ベンジル基を表す。）をシアナミドと反応させる。式（ＩＩＩ）のアミノオキサジアゾールを生成するために、ピリジンなどの塩基の存在下、エタノールなどのプロトン性溶媒中で、これをヒドロキシルアミンヒドロクロリドと反応させる。
Figure 2013532655
スキーム２では、式（Ｖ）のヒドロキシアミジンを得るために、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの極性溶媒中で、式（ＩＶ）のアセトニトリル（式中、Ｒは、ベンジル基、３，５−ジフルオロベンジル基、フェニルジメチルメチル基またはフェニルシクロプロピル基を表す。）をヒドロキシルアミンヒドロクロリドと反応させる。式（ＶＩ）のトリクロロメチルオキサジアゾールを得るために、ピリジンなどの塩基の存在下、トルエンなどの非極性溶媒中で、後者を塩化トリクロロアセチルと反応させる。メタノールなどのプロトン性溶媒中で、これをアンモニア水と反応させて、式（ＶＩＩ）のアミノオキサジアゾールを得る。
Figure 2013532655
スキーム３では、１５０から２００℃の間、例えば１９０℃の温度で、式（ＶＩＩＩ）のクロロテトラゾロピリダジン化合物を式（ＩＸ）のベンジルシクロペンチルアミンと反応させて、式（Ｘ）のベンジルシクロペンチルアミノテトラゾロピリダジン化合物を得る。１５０から２００℃の間、例えば１８０℃の温度で、後者をトリブチルホスフィンと反応させて、式（ＸＩ）のアミノピリダジンを得る。
Figure 2013532655
スキーム４では、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒中、室温で、エチル基などの保護基ＰＧ１により保護された酸性官能基を含む式（ＸＩＩ）のケトン、および、ｔｅｒｔ−ブチル基などの保護基ＰＧ２により保護された酸性官能基を含む式（ＸＩＩＩ）の誘導体から出発するＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行うことによって、式（ＸＩＶ）の化合物を調製する。再結晶化後に、式（ＸＶ）のトランス化合物を得るために、パラジウムなどの遷移金属の存在下、エタノールなどの極性溶媒中で、式（ＸＩＶ）の化合物を水素化する。水酸化リチウムの存在下、水、メタノールおよびテトラヒドロフランなどの極性溶媒の混合液中で、式（ＸＶ）のエステルを加水分解することによって、式（ＸＶＩａ）の酸を得る。
式（ＸＩＩ）の化合物は、文献（ＷＯ２００３／０９９７７２）に記載されているスキームに従って調製してもよい。
Figure 2013532655
スキーム５では、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、テトラヒドロフランなどの極性溶媒中、室温で、（ＸＶＩＩ）のケトン、および、メチル基などの保護基ＰＧ１により保護された酸性官能基を含む式（ＸＶＩＩＩ）の誘導体から出発するＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応を行うことによって、式（ＸＩＸ）の化合物を調製する。式（ＸＸ）のトランス化合物を主に得るために、パラジウムなどの遷移金属の存在下、テトラヒドロフランなどの極性溶媒中で、式（ＸＩＸ）の化合物を水素化する。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）などの反応剤を使用して、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジクロロメタンなどの極性溶媒中、０から２５℃の間で、これを式（ＸＸＩ）のトリフラートに変換する。ジオキサンなどの極性溶媒中、１００から１２０℃の間で、当業者に知られているものから選択される方法により式（ＸＸＩ）のトリフラートをヒドロキシカルボニル化することによって、式（ＸＶＩｂ）の酸を得る。これらは、とりわけ、モリブデンヘキサカルボニルなどのカルボニル化試薬、および、パラジウムジアセタートなどのパラジウム触媒を使用することを含む。
Figure 2013532655
スキーム６では、それぞれトルエンおよびメタノールなどの非極性溶媒と極性溶媒の混合液中、室温で、トリメチルシリルジアゾメタンなどの当業者に知られている化合物を用いた選択反応を行うことによって、式（ＸＸＩＩ）の酸から、メチル基などの保護基ＰＧ１により保護された酸性官能基を含む式（ＸＸＩＶ）の化合物を得る。式（ＸＸＶ）のエーテルを得るために、テトラヒドロフランなどの極性溶媒中、室温で、ｔｅｒｔ−ブチル基などの保護基ＰＧ２により保護された酸性官能基を含む式（ＸＸＩＩＩ）のフェノールを用いたＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応に、式（ＸＸＩＶ）のアルコールを関与させる。当業者に知られているものから選択される方法により式（ＸＸＶ）の中間体を脱保護することによって、式（ＸＸＶＩ）の酸を得る。ｔｅｒｔ−ブチル基などの保護基ＰＧ２により保護された酸性官能基に関して、これらの方法は、とりわけ、ジクロロメタンまたはジオキサンなどの極性溶媒中で、トリフルオロ酢酸または塩酸を使用することを含む。
スキーム７は、中間体（式中、Ｄは、結合または酸素原子を表し、Ｗは、−ＣＨ−基または窒素原子を表し、Ｚ２およびＺ３は、メチレン基、−ＣＨ＝ＣＨ−基を表すか、またはシクロプロピルに含まれる。）の合成の詳細を示す。これらの化合物は、以下、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物と称される。
Figure 2013532655
スキーム７では、式（ＸＸＶＩＩ）のアミドを得るために、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどのカップリング剤の存在下、ジオキサンなどの極性溶媒中で、メチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基などの保護基ＰＧ１により保護された酸性官能基を含む式（ＸＸＶＩａ）の化合物をアンモニアと反応させる。
一般式（ＸＸＶＩａ）の化合物は、文献（ＷＯ１０／０８６５５１）に記載されていることに留意すべきである。
目的の分子の合成
スキーム８は、式Ｉの化合物（式中、ｎは、１または０と等しく、Ｄは、結合または酸素原子を表し、Ｗは、−ＣＨ−基を表し、Ｘ１は、窒素原子または−ＣＨ＝ＣＨ−基を表し、Ｘ２は、酸素または窒素原子を表し、Ｘ３は、酸素原子または窒素原子を表し、Ｒ１およびＲ２は、水素原子を表し、Ｙは、ハロゲン原子またはメトキシから選択される置換基で置換されたフェニルを表し、Ｚ１およびＺ２は、存在せず、Ｚ３は、メチレン基を表す。）の合成の詳細を示す。これらの化合物は、以下、式（ＸＸＸ）の化合物と称される。
Figure 2013532655
スキーム８では、当業者に知られているものから選択される方法により、式（ＸＸＩＸ）の中間体を得るために、メチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基などの保護基ＰＧ３により保護された酸性官能基を含む式（ＸＶＩ）の酸を用いたアミドカップリング反応に、式（ＸＸＶＩＩＩ）のアミンを関与させる。これらの方法は、とりわけ、ＤＢＵの存在下、ＤＭＦなどの極性溶媒中、１００℃の温度で、ＣＤＩなどのカップリング剤を使用すること、または、マイクロ波装置において、ＨＯＢｔの存在下、ジオキサンなどの極性溶媒中、８０℃の温度で、ＥＤＣを使用すること、または、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、アセトニトリルなどの極性溶媒中で、式（ＸＶＩ）の酸に由来する酸塩化物を使用することを含む。当業者に知られているものから選択される方法により式（ＸＸＩＸ）の中間体のエステルを脱保護した後に、式（ＸＸＸ）の酸を得る。当業者に知られているものから選択される方法により、式（ＸＸＩＸ）の中間体のエステルを脱保護する。これらの方法は、とりわけ、メチル保護基の場合は水、メタノールおよびテトラヒドロフランなどの極性溶媒の混合液中で、または、ｔｅｒｔ−ブチル保護基の場合はトリフルオロ酢酸などの酸の存在下で、水酸化リチウムを使用することを含む。
スキーム９は、式Ｉの化合物（式中、ｎは、１と等しく、Ｄは、結合または酸素原子を表し、Ｗは、−ＣＨ−基または窒素原子を表し、Ｘ１は、窒素原子を表し、Ｘ２は、酸素原子を表し、Ｘ３は、窒素原子を表し、Ｒ１およびＲ２は、水素原子、メチル基を表すか、またはこれらが結合する炭素原子とシクロプロピル基を形成してもよく、Ｙは、フェニルまたはフェノキシを表し、Ｚ１は、存在せず、Ｚ２は、存在せず、Ｚ３は、メチレン基を表し、Ｚ２およびＺ３は、メチレン基、−ＣＨ＝ＣＨ−基を表すか、またはシクロプロピルに含まれる。）の合成の詳細を示す。これらの化合物は、以下、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物と称される。
Figure 2013532655
スキーム９では、式（ＸＸＸＩ）のオキサジアゾールを得るために、水素化ナトリウムなどの塩基の存在下、テトラヒドロフランなどの極性溶媒中で、式（ＶＩ）のトリクロロメチルオキサジアゾールを式（ＸＸＶＩＩ）のアミドと反応させる。メチル基などの保護基ＰＧ１の場合は水酸化リチウムなどのアルカリ金属塩基によって、または、ｔｅｒｔ−ブチル保護基の場合はトリフルオロ酢酸などの酸の存在下で、後者を処理して、式（ＸＸＸＩＩ）の対応するカルボン酸を得る。
スキーム１０は、式Ｉの化合物（式中、ｎは、０と等しく、Ｄは、酸素原子を表し、Ｗは、−ＣＨ−基を表し、Ｘ１は、−ＣＨ＝ＣＨ−基を表し、Ｘ２は、窒素原子を表し、Ｘ３は、窒素原子を表し、Ｒ１およびＲ２は、存在せず、Ｙは、（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル基を表し、Ｚ１は、ＮＨ官能基を表し、Ｚ２は、存在せず、Ｚ３は、メチレン基を表す。）の合成の詳細を示す。これらの化合物は、以下、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物と称される。
Figure 2013532655
スキーム１０では、式（ＸＸＸＩＶ）のイミドを得るために、トリエチルアミンなどの塩基の存在下、アセトニトリルなどの極性溶媒中で、式（ＸＸＸＩＩＩ）のアミノピリダジンを式（ＸＸＶＩ）の酸に由来する酸塩化物と反応させる。ピリジンなどの塩基性極性溶媒中、ヒドラジンで、後者を処理して、式（ＸＸＸＶ）のアミドを得る。パラジウムなどの金属、および、塩酸などの酸の存在下、水素圧力下で、これは、式（ＸＸＸＶＩ）の対応する中間体を提供する。式（ＸＸＸＶＩＩ）の対応するカルボン酸を得るために、水およびテトラヒドロフランなどの極性溶媒の混合液中、メチル基などの保護基ＰＧ１の場合は水酸化リチウムなどのアルカリ金属塩基で、後者を処理する。
Figure 2013532655
スキーム１１では、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を得るために、マイクロ波装置において、カップリング剤（例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）の存在下、ジオキサンなどの極性溶媒中、８０℃の温度で、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）のアミノピリダジンを式（ＸＸＩＩ）の酸と反応させる。ピリジンなどの塩基性極性溶媒中、ヒドラジンで、後者を処理して、式（ＸＬ）のアミドを得る。式（ＸＬＩ）の対応するカルボン酸を得るために、水およびテトラヒドロフランなどの極性溶媒の混合液中、水酸化リチウムなどのアルカリ金属塩基で、後者を処理する。
スキーム１から６では、出発化合物および反応剤は、これらの調製方法が記載されていない場合は、市販されているか、または文献に記載されているか、さもなければ、これに記載されている方法もしくは当業者に知られている方法に従って調製され得る。
本発明の別の態様によれば、本発明の別の主題は、式（ＸＸＩＸ）、（ＸＸＸＩ）、（ＸＸＸＩＶ）、（ＸＸＸＶ）および（ＸＸＸＶＩ）の化合物である。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成ための中間体として使用される。
以下の実施例は、本発明による特定の化合物の調製を説明する。これらの実施例は、限定的なものではなく、本発明を単に例示するためのものにすぎない。実施例として示される化合物の番号は、後述の表（これは、幾つかの本発明の化合物の化学構造および物理的特性を例示する。）に示されるものを指す。
以下の略語および実験式を使用する：
ＡＣＮ アセトニトリル
ＢＳＡ ウシ血清アルブミン
ＣＤＩ カルボニルジイミダゾール
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
℃ セルシウス度
ＣＯ２ 二酸化炭素
ｃｍ２ 平方センチメートル
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ｄｅｃ．分解
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥＭ 改変Ｄｕｌｂｅｃｃｏ最小必須培地
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド
ＥＤＴＡ エチレンジアミン四酢酸
ｅｑ．当量
ＥＳＩ＋エレクトロスプレーイオン化
ｇ グラム
ｇ 重力加速度＝９．８１ｍ・ｓ−２
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｈ 時間
Ｈ２Ｏ 水
ＨＯＢｔ ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ ヘルツ
ＬＣ−ＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
Ｍ 質量
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｇ ミリグラム
ｍＬ ミリリットル
ｍｍ ミリメートル
ｍｍｏｌ ミリモル
Ｎ 規定度
ｎＭ ナノモル
ＰＢＳ リン酸緩衝生理食塩水
ｍ．ｐ．融点
ｐｐｍ １００万分の１
ｐｓｉ ポンド毎平方インチ
ＦＣＳ ウシ胎仔血清
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＵＰＬＣ 超高速液体クロマトグラフィー
ＵＶ 紫外線
ＨＩＶ ヒト免疫不全ウイルス
μＣｉ マイクロキュリー
％ パーセンテージ
放射能測定は、Ｆｌｏ Ｏｎｅ Ｃ６２５ＴＲマシン（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）またはマイクロベータカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用して実施する。
以下に記載されるプロトン磁気共鳴スペクトル（１Ｈ ＮＭＲ）は、ＤＭＳＯ−ｄ５のピークを参照として使用して、ＤＭＳＯ−ｄ６中、４００ＭＨｚで記録する。化学シフトδは、１００万分の１（ｐｐｍ）で表す。観察したシグナルは、以下のように表す：ｓ＝一重項；ｄ＝二重項；ｔ＝三重項；ｍ＝多重項または広域一重項（ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ）。
ＬＣ／ＭＳカラムおよび実施例は、質量分析によって同定したピークＭ＋Ｈ＋を示す。化合物は、エレクトロスプレーイオン化検出器を備える質量分析計に連結した液体クロマトグラフィー（２２０ｎｍにおけるＵＶ検出器）によって分析する。分析方法を以下に詳述する：
ＵＰＬＣ／ＭＳ−３分間の勾配−水／ＡＣＮ／ＴＦＡ
Ｔ０分：９８％Ａ−Ｔ１．６からＴ２．１分：１００％Ｂ−Ｔ２．５からＴ３分：９８％Ａ
ルートＡ：水＋０．０５％ＴＦＡ、ルートＢ：ＡＣＮ＋０．０３５％ＴＦＡ
流速：１．０ｍＬ／分−Ｔ°＝４０℃−注入２μＬ
Ａｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８カラム（５０＊２．１ｍｍ；１．７＊μｍ）
中間体の合成
［実施例１］
５−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−３−イルアミン
１．１ フェニルアセチルシアナミドの合成
１．５９ｍＬのフェニルアセチルクロリド（１２ｍｍｏｌ、１当量）を、４℃に冷却した３０ｍＬのＴＨＦに溶解させた２．３０ｇのナトリウムシアナミド（３６ｍｍｏｌ、３当量）の溶液に一滴ずつ添加する。この反応媒体を６時間還流する。冷却した後、これを酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。塩基性水相をｐＨ＝１に酸性化し、ジクロロメタンを使用して抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、合成の残留物として使用するフェニルアセチルシアナミドを得る。
１．２ ５−ベンジル［１．２．４ｌオキサジアゾール−３−イルアミンの合成
引き続いて、前記工程のフェニルアセチルシアナミド、１．２５ｇのヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１８ｍｍｏｌ、１．５当量）および３．４ｍＬのピリジン（４８ｍｍｏｌ、４当量）を、２０ｍＬのエタノールに添加する。３６時間反応させた後、この媒体を水中で粉砕し、濾過し、水で洗浄して、１．１２ｇの５−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−３−イルアミンを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝１７６。
［実施例２］
３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルアミン
２．１ Ｎ−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミジンの合成
引き続いて、４．６０ｍＬのフェニルアセトニトリル（３９．８５ｍｍｏｌ、１当量）、３．４６ｇのヒドロキシルアミンヒドロクロリド（４９．８２ｍｍｏｌ、１．２５当量）および８．３３ｍＬのトリエチルアミン（５９．７８ｍｍｏｌ、１．５当量）を、６０ｍＬのエタノールに入れる。この媒体を３．５時間還流し、蒸発させる。残留物をジクロロメタンに溶解させ、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。残留物をシリカゲルでクロマトグラフにかけ、１／１酢酸エチル／ヘプタン混合液で溶出する。２．９ｇのＮ−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミジンを得る。
２．２ ３−ベンジル−５−トリクロロメチル［１．２．４］オキサジアゾールの合成
０．４１ｍＬのトリクロロアセチルクロリド（３．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）を、４ｍＬのトルエンに溶解させた０．５ｇのＮ−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミジン（３．３３ｍｍｏｌ、１当量）および１ｍＬのピリジン（１２．３６ｍｍｏｌ、３．７当量）の４℃に冷却した溶液に添加する。この媒体を８５℃に２．５時間置き、蒸発させ、ジエチルエーテルに溶解させる。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、０．８３ｇの３−ベンジル−５−トリクロロメチル［１．２．４］オキサジアゾールを得る。
２．３ ３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルアミンの合成
０．８３ｇの３−ベンジル−５−トリクロロメチル［１．２．４］オキサジアゾール（３ｍｍｏｌ、１当量）を、６ｍＬのメタノールに入れ、６ｍＬの７Ｎアンモニア水溶液（４２ｍｍｏｌ、１４当量）を添加する。３日後、この媒体を蒸発させ、残留物をシリカゲルでクロマトグラフにかけ、２５％から５０％まで変化するヘプタンに溶解させた酢酸エチルの勾配で溶出する。０．２７０ｇの３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルアミンを得る。
［実施例３］
Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロペンチルピリダジン−３，６−ジアミン
３．１ ベンジルシクロペンチル［１．２．４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イルアミンの合成
０．８ｇの６−クロロ［１．２．４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン（５．１４ｍｍｏｌ、１当量）および０．９ｇのベンジルシクロペンチルアミン（５．１４ｍｍｏｌ、１当量）を、封管に入れる。この媒体を１９０℃で３時間加熱し、１．５１ｇのベンジルシクロペンチル［１．２．４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イルアミンを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝２９５。
３．２ Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロペンチルピリダジン−３，６−ジアミンの合成
１．５１ｇのベンジルシクロペンチル［１．２．４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イルアミン（５．１４ｍｍｏｌ）、２．０８ｇのトリブチルホスフィン（１０．２８ｍｍｏｌ、２当量）および６ｍＬのアセトニトリルを、封管に入れる。この媒体を１８０℃で３時間加熱し、この溶媒を蒸発させる。残留物を５６ｍＬの酢酸および１４ｍＬの水に溶解させる。この媒体を３時間還流する。冷却した後、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を使用して、これを塩基性ｐＨにし、酢酸エチルを使用して、２回抽出する。有機相を蒸発させ、残留物をシリカゲルでクロマトグラフにかけ、９８／２／０．２から９２／８／０．８まで変化するジクロロメタン／メタノール／アンモニア水勾配で溶出して、０．４ｇのＮ−ベンジル−Ｎ−シクロペンチルピリダジン−３，６−ジアミンを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝２６９。
［実施例４］
４−（４−ｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）安息香酸
４．１ エチル４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレンシクロヘキシル）ベンゾアートの合成
５．６３ｇのｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホアセテート（２０．３ｍｍｏｌ、１当量）を、２０ｍＬのジメチルホルムアミドに、撹拌しながら入れる。この溶液を氷浴に入れることによって、この溶液を４℃の温度に冷却し、次いで、０．５３６ｇの水素化ナトリウム（２２．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）を少しずつ添加する。３０分後、５ｇのエチル４−（４−オキソシクロヘキシル）ベンゾアート（２０．３ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、氷浴を除去する。１時間撹拌した後、丸底フラスコを氷浴に入れて、この反応媒体を４℃の温度に冷却し、０．０４９ｇの水素化ナトリウム（２．０４ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加する。氷浴を除去し、３０分後、この混合液を、２００ｍＬの１Ｎ硫酸水素カリウムに注入し、３００ｍＬのジエチルエーテルで抽出する。有機相を塩水で４回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、蒸発させる。残留物をシリカゲルでクロマトグラフにかけ、０％から５％の範囲にわたるジクロロメタンに溶解させたメタノールの勾配で溶出する。５．０４ｇのエチル４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレンシクロヘキシル）ベンゾアートを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３４５。
４．２ エチル４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）ベンゾアートの合成
５．０４ｇのエチル４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチレンシクロヘキシル）ベンゾアート（１４．６３ｍｍｏｌ、１当量）および１５ｍＬのエタノールを、Ｐａｒｒボトルに入れる。０．３１ｇの１０％パラジウム炭（０．２９ｍｍｏｌ、０．０２当量）を添加し、この反応媒体を、５０ｐｓｉの水素、２５℃の温度に３時間置く。この反応媒体を濾過し、濃縮して、４．３１ｇのエチル４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）ベンゾアートを得る。
Ｍ−イソブテン＋＝２９１。
４．３ ４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）安息香酸の合成
３．３ｇのエチル４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）ベンゾアート（９．５２ｍｍｏｌ、１当量）を、テトラヒドロフラン／メタノールの２／１混合液３０ｍＬに溶解させ、次いで、１．６０ｇの水酸化リチウム水和物（１０ｍＬの水に溶解させた３８．１０ｍｍｏｌ、４当量）を添加する。この反応媒体を室温で４時間撹拌する。この溶媒を蒸発させ、ＳＯ２水溶液を添加する。得られた固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、２ｇの４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）安息香酸を得る。
４．４ トランス−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）安息香酸の合成
０．５ｇの４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）安息香酸を、酢酸エチルから、この溶液の還流点で再結晶する。濾過および乾燥した後、０．１７ｇのトランス−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）安息香酸を得る。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１２．７７（ｍ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｍ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．８７ ｔｏ １．６８（ｍ，５Ｈ）、１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）、１．１４（ｍ，２Ｈ）。
［実施例５］
４−（４−メトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）安息香酸
５．１ メチル［４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルイデン］アセテートの合成
１．６９ｇの４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン（７７．２２ｍｍｏｌ、１当量）を、窒素下で、２５０ｍＬ丸底フラスコ中の１００ｍＬのＴＨＦに入れる。この溶液を氷浴で４℃に冷却し、３ｇの６０％水素化ナトリウム（７５．０４ｍｍｏｌ、０．９７当量）を少しずつ添加する。１６．８８ｇのメチルジメチルホスホアセテート（９２．６７ｍｍｏｌ、１．２当量）を、窒素下で、別の５００ｍＬ丸底フラスコ中の１００ｍＬのＴＨＦに入れる。この２番目の溶液を氷浴で冷却し、４．４１ｇの６０％水素化ナトリウム（１１０．３０ｍｍｏｌ、１．４２当量）を少しずつ添加する。氷浴を除去し、この媒体を室温で３０分間撹拌する。４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン溶液を、メチルジメチルホスホアセテート溶液に添加する。この反応媒体を１８時間撹拌する。１００ｍＬの塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、この反応媒体を酢酸エチルで３回抽出する。有機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、１７．１６ｇのメチル［４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシルイデン］アセテートを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝２４７。
５．２ メチル［４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アセテートの合成
１７．１６ｇのメチル［４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン］アセテート（６９．６７ｍｍｏｌ、１当量）を、窒素下で、Ｐａｒｒボトル中の１３０ｍＬのＴＨＦに入れる。２．９６ｇの５％パラジウム炭（１．３９ｍｍｏｌ、０．０２当量）を添加し、この反応媒体を、５０ｐｓｉの水素、３０℃の温度に３．５時間置く。この反応媒体を濾過し、濃縮して、７０／３０のトランス／シス比で、１６．６３ｇのメチル［４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アセテートを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝２４９。
５．３ メチル［４−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）シクロヘキシル］アセテートの合成
１６．６３ｇのメチル［４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］アセテート（６６．９６ｍｍｏｌ、１当量）を、２００ｍＬのジクロロメタンに入れる。この溶液を氷浴で冷却し、引き続いて、６℃を超えないようにしながら、１４ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（８０．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）および１３．３ｍＬのトリフルオロメタンスルホン酸無水物（８０．３６ｍｍｏｌ、１．２当量）を一滴ずつ添加する。氷浴を除去し、この反応媒体を１８時間撹拌する。この媒体を氷水に注入し、ジクロロメタンで抽出する。有機相を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。残留物をシリカゲルでクロマトグラフにかけ、１０％から５０％の範囲にわたるヘプタンに溶解させた酢酸エチルの勾配で溶出する。７０／３０のトランス／シス比で、１７．７ｇのメチル［４−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）シクロヘキシル］アセテートを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３８１。
５．４ ４−（４−メトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）安息香酸の合成
０．４ｇのメチル［４−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシフェニル）シクロヘキシル］アセテート（１．０５ｍｍｏｌ、１当量）を、１つの２０ｍＬマイクロ波管中の３ｍＬのジオキサンにそれぞれ入れる。引き続いて、０．１４２ｇのモリブデンヘキサカルボニル（０．５３ｍｍｏｌ、０．５当量）、０．０２４ｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）、０．０５８ｇの１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．１１ｍｍｏｌ、０．１当量）、０．２５７ｇの４−ジメチルアミノピリジン（２．１ｍｍｏｌ、２当量）、０．４２ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（２．４２ｍｍｏｌ、２．３当量）および０．３８ｍＬの水（２１．０３ｍｍｏｌ、２０当量）を添加する。Ｂｉｏｔａｇｅマイクロ波マシンで、この菅を１２０℃で１０分間加熱する。この反応媒体を濾過する。濾過物を炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄し、ジエチルエーテルで希釈する。沈殿させることによって相分離した後、水相を５Ｎ塩酸溶液で酸性化し、ジクロロメタンで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮して乾燥し、７０／３０のトランス／シス比で、０．１５５ｇの４−（４−メトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）安息香酸を得る。
［実施例６］
シス−４−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）安息香酸
６．１ メチルトランス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラートの合成
１ｇの４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（６．９４ｍｍｏｌ、１当量）を、トルエン／メタノールの４／１混合液５０ｍＬに入れる。ヘキサンに溶解させたトリメチルシリルジアゾメタンの２Ｎ溶液５．５５ｍＬ（１１．１０ｍｍｏｌ、１．６当量）を、この反応媒体に、撹拌しながら一滴ずつ注入する。１６時間後、この溶媒を蒸発させて、１．３ｇのメチルトランス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラートを得る。
６．２ ｔｅｒｔ−ブチルシス−４−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）ベンゾアートの合成
１．１ｇのメチルトランス−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート（６．９５ｍｍｏｌ、１．３５当量）、１ｇのｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシベンゾアート（５．１５ｍｍｏｌ、１当量）および２．０３ｇのトリフェニルホスフィン（７．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）を、室温で、１０ｍＬのテトラヒドロフランに入れる。１．５ｍＬのジイソプロピルアゾジカルボキシラート（７．７２ｍｍｏｌ、１．５当量）を、この反応媒体に、撹拌しながら一滴ずつ添加する。室温で１８時間後、この媒体を濃縮して乾燥し、ジエチルエーテルに溶解させる。トリフェニルホスフィンオキシドを濾過する。有機相を水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、残留物を得る。この残留物をシリカゲルでクロマトグラフにかけ、０％から５０％の範囲にわたるヘプタンに溶解させた酢酸エチルの勾配で溶出する。１．２３ｇのｔｅｒｔ−ブチルシス−４−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）ベンゾアートを得る。
６．３ シス−４−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）安息香酸の合成
０．６ｇのｔｅｒｔ−ブチルシス−４−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）ベンゾアート（１．７９ｍｍｏｌ、１当量）を、２．５ｍＬのジクロロメタンに入れる。この反応媒体を、氷浴中で撹拌しながら４℃の温度に冷却する。１ｍＬのトリフルオロ酢酸（１３．４６ｍｍｏｌ、７．５当量）を添加し、氷浴を除去する。室温で５時間撹拌した後、この媒体を濃縮し、ジエチルエーテルに溶解させ、脱水し、濾過して、０．３０ｇのシス−４−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）安息香酸を得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝２７９。
［実施例７］
メチルシス−４−（４−カルバモイルフェノキシ）シクロヘキサンカルボキシラート
７．１ メチルシス−４−（４−カルバモイルフェノキシ）シクロヘキサンカルボキシラートの合成
３ｇのシス−４−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）安息香酸（１０．７８ｍｍｏｌ、１当量）を、４０ｍＬのジオキサンに溶解させる。引き続いて、１．４６ｇのＨＯＢｔ（１０．７８ｍｍｏｌ、１当量）、４．１３ｇのＥＤＣ（２１．５６ｍｍｏｌ、２当量）および１０８ｍＬの０．５Ｎアンモニア水溶液（５３．９０ｍｍｏｌ、５当量）を、ジオキサンに添加する。１８時間撹拌した後、この反応媒体を蒸発させ、ジクロロメタンに溶解させる。有機相を蒸発させ、１Ｎ塩酸溶液を使用して洗浄し、塩水で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、２．９９ｇのメチルシス−４−（４−カルバモイルフェノキシ）シクロヘキサンカルボキシラートを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝２７８。
［実施例８］
ｅｒｔ−ブチルシス−（５−カルバモイルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシラート
この化合物を、調製７．１のカルボン酸から得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝３２１。
［実施例９］
ｅｒｔ−ブチルｒａｎｓ−（Ｅ）−３−［４−（４−カルバモイルフェニル）シクロヘキシル］アクリラート
この化合物を、調製７．１のカルボン酸から得る。
［実施例１０］
ｅｒｔ−ブチルｒａｎｓ−３−［４−（４−カルバモイルフェニル）シクロヘキシル］プロピオネート
この化合物を、調製７．１のカルボン酸から得る。
［実施例１１］
ｅｒｔ−ブチルｒａｎｓ−２−［４−（４−カルバモイルフェニル）シクロヘキシル］シクロプロパンカルボキシラート
この化合物を、調製７．１のカルボン酸から得る。
目的の分子の合成
［実施例１２］
ｒａｎｓ−｛４−［４−（５−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−３−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸（化合物番号１）
１２．１ ｔｅｒｔ−ブチルトランス−｛４−［４−（５−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−３−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝アセテートの合成
０．３１８ｇのトランス−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）安息香酸（１ｍｍｏｌ、１当量）および０．２９２ｇのＣＤＩを、６ｍＬのジメチルホルムアミドに添加する。１時間撹拌した後、０．３５０ｇの５−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−３−イルアミン（２ｍｍｏｌ、２当量）および０．３０ｍＬのＤＢＵ（２ｍｍｏｌ、２当量）を添加する。この媒体を２４時間１００℃にする。冷却した後、この媒体を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。残留物をシリカゲルでクロマトグラフにかけ、１／３酢酸エチル／ヘプタン混合液で溶出する。０．０６０ｇのｔｅｒｔ−ブチルトランス−｛４−［４−（５−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−３−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝アセテートを得る。
１２．２ トランス−｛４−［４−（５−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−３−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸の合成
０．０６０ｇのｔｅｒｔ−ブチルトランス−｛４−［４−（５−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−３−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝アセテートを、３ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．５ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加する。１時間後、この媒体を蒸発させ、酢酸エチル中で粉砕して、０．０１５ｍｇのトランス−｛４−［４−（５−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−３−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸を得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝４２０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１２（ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．７４（ｍ，１Ｈ）；１．８３（ｍ，４Ｈ）；２．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；２．５９（ｍ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，２Ｈ）；７．２１ ｔｏ ７．４０（ｍ，５Ｈ）；７．５０（ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．９７（ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）；１１．４３（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１２．０２（ｂｒｏａｄ ｕｎｒｅｓｏｌｖｅｄ ｍ，１Ｈ）。
［実施例１３］
ｒａｎｓ−｛４−［４−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸（化合物番号２）
１３．１ ｔｅｒｔ−ブチルトランス−｛４−［４−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝アセテートの合成
３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルアミンおよびトランス−４−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）安息香酸から出発して、調製１２．１に従って、この化合物を得る。
１３．２ トランス−｛４−［４−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸の合成
０．１９０ｇのｔｅｒｔ−ブチルトランス−｛４−［４−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝アセテートを、５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、２ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加する。１時間後、この媒体を蒸発させ、エタノール中で粉砕し、水で洗浄して、０．１４０ｍｇのトランス−｛４−［４−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸を得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝４２０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１２（ｍ，２Ｈ）；１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．７３（ｍ，１Ｈ）；１．８１（ｍ，４Ｈ）；２．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；２．５５（ｍ，１Ｈ）；４．０３（ｓ，２Ｈ）；７．２３ ｔｏ ７．３６（ｍ，５Ｈ）；７．３９（ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．９１（ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）；１１．９９（ｂｒｏａｄ ｕｎｒｅｓｏｌｖｅｄ ｍ，１Ｈ）；１２．３２（ｂｒｏａｄ ｕｎｒｅｓｏｌｖｅｄ ｍ，１Ｈ）。
［実施例１４］
｛４−［４−（６−ベンジルピリダジン−３−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸（化合物番号３）
１４．１ メチル｛４−［４−（６−ベンジルピリダジン−３−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝アセテートの合成
引き続いて、０．０９３ｇの６−ベンジルピリダジン−３−イルアミン（０．５ｍｍｏｌ、１当量）、０．０６９ｇの４−（４−メトキシカルボニルメチルシクロヘキシル）安息香酸（０．２５ｍｍｏｌ、０．５当量）、０．０９６ｇのＥＤＣ（０．５ｍｍｏｌ、１当量）および０．０３４ｇのＨＯＢｔ（０．２５ｍｍｏｌ、０．５当量）を、３ｍＬのＤＭＦに入れる。６日間撹拌した後、この媒体を酢酸エチルで希釈する。有機相を水で４回洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。残留物をシリカゲルでクロマトグラフにかけ、１％から２％の範囲にわたるジクロロメタンに溶解させたメタノールの勾配で溶出する。７０／３０のトランス／シス比で、０．０４３ｇのｔｅｒｔ−ブチル｛４−［４−（６−ベンジルピリダジン−３−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝アセテートを得る。
１４．２ ｛４−［４−（６−ベンジルピリダジン−３−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸の合成
０．０４３ｇのｔｅｒｔ−ブチル｛４−［４−（６−ベンジルピリダジン−３−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝アセテート（０．１ｍｍｏｌ、１当量）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨの２／１混合液３ｍＬに溶解させる。１ｍＬの水に溶解させた０．０１２ｇの水酸化リチウム一水和物（０．１９ｍｍｏｌ、２当量）を添加する。１８時間撹拌した後、この媒体を部分的に蒸発させ、ジクロロメタンで希釈する。１Ｎ塩酸溶液を使用して有機相を洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。ＭｅＯＨ／水混合液中で残留物を粉砕して、７０／３０のトランス／シス比で、０．０３５ｇのトランス−｛４−［４−（６−ベンジルピリダジン−３−イルカルバモイル）−フェニル］シクロヘキシル｝酢酸を得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝４３０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｍ，１．４Ｈ）；１．５０（ｍ，１．４Ｈ）；１．５８ ｔｏ １．８９（ｍ，５．２Ｈ）１．７３（ｍ，０．７Ｈ）；２．１５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１．４Ｈ）；２．１９１（ｍ，０．３Ｈ）；２．３８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，０．６Ｈ）；２．５６（ｍ，０．７Ｈ）；２．６４（ｍ，０．３Ｈ）；４．２７（ｓ，２Ｈ）；７．１８ ｔｏ ７．３５（ｍ，５Ｈ）；７．３８（ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１．４Ｈ）；７．４３（ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，０．６Ｈ）；７．５９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９９（ｍ，２Ｈ）；８．２８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）；１１．２５（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１２．０２（ｂｒｏａｄ ｕｎｒｅｓｏｌｖｅｄ ｍ，１Ｈ）。
［実施例１５］
シス−４−［４−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号４）
１５．１ メチルシス−４−［４−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボキシラートの合成
０．２２７ｇのメチルシス−４−（４−カルバモイルフェノキシ）シクロヘキサンカルボキシラート（１ｍｍｏｌ、１当量）を、５ｍＬのＴＨＦに溶解させる。０．０２４ｇの水素化ナトリウム（１ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、１０分間撹拌し続ける。２ｍＬのＴＨＦ溶液に溶解させた０．５５５ｇの３−ベンジル−５−トリクロロメチル−［１．２．４］オキサジアゾール（２ｍｍｏｌ、２当量）を一滴ずつ添加する。１８時間後、この媒体をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させて、得られた残留物をシリカゲルでクロマトグラフにかけ、２５％から５０％まで変化するヘプタンに溶解させた酢酸エチルの勾配で溶出する。０．１９４ｇのメチルシス−４−［４−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボキシラートを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝４３６。
１５．２ シス−４−［４−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
０．１９４ｇのメチルシス−４−［４−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボキシラート（０．４５ｍｍｏｌ、１当量）を、２ｍＬのＴＨＦに溶解させる。１ｍＬの水に溶解させた０．０５６ｇの水酸化リチウム一水和物（１．３４ｍｍｏｌ、３当量）を添加する。１８時間撹拌した後、１Ｎ塩酸溶液を使用してこの媒体を酸性ｐＨに酸性化し、蒸発させる。残留物をエタノール中で粉砕して、０．０９５ｍｇのシス−４−［４−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸を得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝４２２。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５６ ｔｏ １．８９（ｍ，８Ｈ）；２．３９（ｍ，１Ｈ）；４．０３（ｓ，２Ｈ）；４．６２ ｔｏ ４．７４（ｍ，１Ｈ）；７．０６（ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．２１ ｔｏ ７．４０（ｍ，５Ｈ）；７．９６（ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）；１２．１０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１２．２１（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）。
［実施例１６］
（Ｅ）−３−｛４−［４−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝アクリル酸（化合物番号３ｃ）
１６．１ ｔｅｒｔ−ブチルトランス−（Ｅ）−３−｛４−［４−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝アクリラート
ｔｅｒｔ−ブチルトランス−（Ｅ）−３−［４−（４−カルバモイルフェニル）シクロヘキシル］アクリラートおよび３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルアミンから、調製１５．１に従って、この化合物を得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝４８８
１６．２ トランス−（Ｅ）−３−｛４−［４−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝アクリル酸
０．２５７ｇのｔｅｒｔ−ブチルトランス−（Ｅ）−３−｛４−［４−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝アクリラートを、５ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．０４５ｍＬ（６．３３ｍｍｏｌ、１２当量）のトリフルオロ酢酸を添加する。１８時間後、この媒体を蒸発させ、ジエチルエーテル中で粉砕し、水で洗浄して、得られた残留物をＣ１８充填シリカカラムでクロマトグラフにかける。０％から９０％まで変化する０．１％のＴＦＡ（０．１％）を含む水／アセトニトリル（９０／１０）混合液に溶解させた０．１％のＴＦＡを含む水の勾配で溶出することによって溶出を行い、４４ｍｇのトランス−（Ｅ）−３−｛４−［４−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝アクリル酸を得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝４３２
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３１（ｍ，２Ｈ）；１．５５（ｍ，２Ｈ）；１．８６（ｍ，４Ｈ）；２．２４（ｍ，１Ｈ）；２．５９（ｍ，１Ｈ）；４．０４（ｓ，２Ｈ）；５．７５（ｄｄ，Ｊ＝１．５および１５．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．８および１５．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２ ｔｏ ７．３８（ｍ，５Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．９２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；１２．１４（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１２．３２（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）。
［実施例１７］
ｒａｎｓ−３−｛４−［４−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝プロピオン酸（化合物番号３ｄ）
１７．１ ｔｅｒｔ−ブチルトランス−３−｛４−［４−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝プロピオネート
ｔｅｒｔ−ブチルトランス−３−［４−（４−カルバモイルフェニル）シクロヘキシル］プロピオネートおよび３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルアミンから、調製１５．１に従って、この化合物を得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝４９０
１７．２ トランス−３−｛４−［４−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝プロピオン酸
０．１９５ｇのｔｅｒｔ−ブチルトランス−３−｛４−［４−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝プロピオネートを、４ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、０．０３ｍＬ（４．８ｍｍｏｌ、１２当量）のトリフルオロ酢酸を添加する。１８時間後、この媒体を蒸発させ、ジエチルエーテル中で粉砕し、水で洗浄して、０．０７０ｍｇのトランス−３−｛４−［４−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝プロピオン酸を得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝４３４
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０５（ｍ，２Ｈ）；１．３０（ｍ，１Ｈ）；１．３９ ｔｏ １．５２（ｍ，４Ｈ）；１．８１（ｍ，４Ｈ）；２．２５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）；２．５７（ｍ，１Ｈ）；４．０３（ｓ，２Ｈ）；７．２０ ｔｏ ７．３６（ｍ，５Ｈ）；７．３８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；１１．９６（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１２．３１（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）。
［実施例１８］
ｒａｎｓ−２−｛４−［４−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝シクロプロパンカルボン酸（化合物番号３ｂ）
１８．１ ｔｅｒｔ−ブチルトランス−２−｛４−［４−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝シクロプロパンカルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチルトランス−２−［４−（４−カルバモイルフェニル）シクロヘキシル］シクロプロパンカルボキシラートおよび３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルアミンから、調製１５．１に従って、この化合物を得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝５０２
１８．２ トランス−２−｛４−［４−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝シクロプロパンカルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルトランス−２−｛４−［４−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝シクロプロパンカルボキシラートから、調製１６．２に従って、この化合物を得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝４４６
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．６６ ｔｏ ０．８８（ｍ，２Ｈ）；０．９３（ｍ，１Ｈ）；１．０９（ｍ，１Ｈ）；１．２４（ｍ，２Ｈ）；１．３２ ｔｏ １．５１（ｍ，３Ｈ）；１．７５ ｔｏ １．９３（ｍ，４Ｈ）；２．５６（ｍ，１Ｈ）；４．０４（ｓ，２Ｈ）；７．２０ ｔｏ ７．４２（ｍ，７Ｈ）；７．９１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；１１．９２（ｂｒｏａｄ ｕｎｒｅｓｏｌｖｅｄ ｍ，１Ｈ）；１２．３１（ｓ，１Ｈ）。
［実施例１９］：シス−４−［５−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）ピリジン−２−イルオキシ］シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１０）
１９．１ ｔｅｒｔ−ブチルシス−４−［５−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）ピリジン−２−イルオキシ］シクロヘキサンカルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチルシス−（５−カルバモイルピリジン−２−イルオキシ）シクロヘキサンカルボキシラートおよび３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルアミンから、調製１５．１に従って、この化合物を得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝４７９
１９．２ シス−４−［５−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）ピリジン−２−イルオキシ］シクロヘキサンカルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチルシス−４−［５−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）ピリジン−２−イルオキシ］シクロヘキサンカルボキシラートから、調製１３．２に従って、この化合物を得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝４２３
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４９ ｔｏ １．９７（ｍ，８Ｈ）；２．３９（ｍ，１Ｈ）；４．０３（ｓ，２Ｈ）；５．２５（ｍ，１Ｈ）；６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１７ ｔｏ ７．４３（ｍ，５Ｈ）；８．２１（ｄｄ，Ｊ＝２．５および８．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．７７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；１２．１０（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１２．４１（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）。
［実施例２０］
シス４−［４−（６−シクロペンチルアミノピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号９）
２０．１ メチルシス−４−｛４−［シス−４−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）ベンゾイル（６−シクロペンチルアミノピリダジン−３−イル）アミノカルボニル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボキシラートの合成
０．４ｇのシス−４−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）安息香酸（１．４４ｍｍｏｌ、１当量）を、５ｍＬのジクロロメタンに入れる。引き続いて、２滴のＤＭＦおよび０．２４ｍＬのオキサリルクロリド（１．８７ｍｍｏｌ、１．３当量）を添加する。１．５時間撹拌した後、この媒体を蒸発させて、シス−４−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）ベンゾイルクロリドを形成させる。０．４ｇのＮ−ベンジル−Ｎ−シクロペンチル−ピリダジン−３，６−ジアミン（１．４９ｍｍｏｌ、１．０４当量）を、丸底フラスコに入れ、５ｍＬのアセトニトリルに溶解させた０．２６ｍＬのトリエチルアミン（１．８７ｍｍｏｌ、１．３当量）および２ｍＬのアセトニトリルに溶解させたシス−４−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）ベンゾイルクロリドを一滴ずつ添加する。２．５時間後、この媒体をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、水で２回洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。残留物をシリカゲルでクロマトグラフにかけ、１０％から５０％まで変化するヘプタンに溶解させた酢酸エチルの勾配で溶出する。０．３７ｇのメチルシス−４−｛４−［シス−４−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）ベンゾイル（６−シクロペンチルアミノ−ピリダジン−３−イル）アミノカルボニル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボキシラートを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝７８９。
２０．２ メチルシス−４−｛４−［６−（ベンジルシクロペンチルアミノ）ピリダジン−３−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボキシラートの合成
０．３２ｇのメチルシス−４−｛４−［シス−４−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）ベンゾイル−（６−シクロペンチルアミノピリダジン−３−イル）アミノカルボニル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボキシラート（０．４１ｍｍｏｌ、１当量）および０．０３ｍＬのヒドラジン水和物（０．６２ｍｍｏｌ、１．５２当量）を、２ｍＬのピリジンに入れる。１８時間撹拌した後、この媒体を蒸発させ、ジクロロメタンで希釈する。有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。残留物をシリカゲルでクロマトグラフにかけ、１％から５％まで変化するジクロロメタンに溶解させたメタノールの勾配で溶出する。０．２ｇのメチルシス−４−｛４−［６−（ベンジルシクロペンチルアミノ）ピリダジン−３−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボキシラートを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝５２９。
２０．３ メチルシス−４−［４−（６−シクロペンチルアミノピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボキシラートの合成
０．２２０ｇのメチルシス−４−｛４−［６−（ベンジルシクロペンチルアミノ）ピリダジン−３−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボキシラート（０．４２ｍｍｏｌ、１当量）および２０ｍＬのメタノールを、Ｐａｒｒボトルに入れる。０．０７ｇの１０％パラジウム炭（０．０７ｍｍｏｌ、０．１６当量）およびジオキサンに溶解させた０．０５ｍＬの４Ｎ塩酸溶液を添加する。この反応媒体を、５０ｐｓｉの水素、２５℃の温度に１０時間置く。この反応媒体を濾過し、濃縮する。残留物をシリカゲルでクロマトグラフにかけ、２％から５％まで変化するジクロロメタンに溶解させたメタノールの勾配で溶出する。０．１５ｇのメチルシス−４−［４−（６−シクロペンチルアミノピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボキシラートを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝４３９。
２０．４ シス−４−［４−（６−シクロペンチルアミノピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
０．１３５ｇのメチルシス−４−［４−（６−シクロペンチルアミノピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボキシラート（０．３１ｍｍｏｌ、１当量）を、４ｍＬのテトラヒドロフランに入れ、２ｍＬの水に溶解させた０．０３９ｇの水酸化リチウム一水和物（０．９２ｍｍｏｌ、３当量）を添加する。１８時間撹拌した後、１Ｎ塩酸溶液を使用してこの媒体を酸性化し、ジクロロメタンで３回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。引き続いて、残留物を酢酸エチルおよびジエチルエーテル中で粉砕して、０．０５１ｇのシス−４−［４−（６−シクロペンチルアミノピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸を得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝４２５。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４３ ｔｏ ２．０４（ｍ，１６Ｈ）；２．４０（ｍ，１Ｈ）；４．１８（ｍ，１Ｈ）；４．６９（ｍ，１Ｈ）；７．０６（ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．１２（ｂｒｏａｄ ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６１（ｖｅｒｙ ｂｒｏａｄ ｕｎｒｅｓｏｌｖｅｄ ｍ，１Ｈ）；７．９２ ｔｏ ８．０２（ｍ，３Ｈ）；１０．７９（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）；１２．１０（ｂｒｏａｄ ｕｎｒｅｓｏｌｖｅｄ ｍ，１Ｈ）。
［実施例２１］
シス−４−［４−（６−フェニルアミノピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１１）
２１．１ メチルシス−４−｛４−［シス−４−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）ベンゾイル−（６−フェニルアミノピリダジン−３−イル）アミノカルボニル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボキシラートの合成
引き続いて、０．０５３ｇの６−フェニルアミノピリダジン−３−イルアミン（０．２８ｍｍｏｌ、１当量）、０．０７９ｇのシス−４−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）安息香酸（０．２８ｍｍｏｌ、１当量）、０．０６６ｇのＥＤＣ（０．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）、０．０３９ｇのＨＯＢｔ（０．２８ｍｍｏｌ、１当量）および０．０６ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（０．３７ｍｍｏｌ、１．３当量）を、マイクロ波管中の１．５ｍＬのジオキサンに入れる。マイクロ波によって、この媒体を８０℃で４５分間加熱する。この媒体を蒸発させる。残留物をシリカゲルでクロマトグラフにかけ、１％から３％まで変化するジクロロメタンに溶解させたメタノールの勾配で溶出する。目的の画分を蒸発させ、残留物をエタノールで洗浄する。０．０５０ｇのメチルシス−４−｛４−［シス−４−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）ベンゾイル（６−フェニルアミノピリダジン−３−イル）アミノカルボニル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボキシラートを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝７０６。
２１．２ メチルシス−４−｛４−［６−（フェニルアミノ）ピリダジン−３−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボキシラートの合成
０．０５ｇのメチルシス−４−｛４−［シス−４−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）ベンゾイル（６−フェニルアミノピリダジン−３−イル）アミノカルボニル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボキシラート（０．０７ｍｍｏｌ、１当量）および０．０２ｍＬのヒドラジン水和物（０．４２ｍｍｏｌ、６当量）を、０．３ｍＬのピリジンに入れる。５日間撹拌した後、この媒体を蒸発させ、ジクロロメタンで希釈する。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を使用して、有機相を洗浄する。ジクロロメタンを使用して、水相を３回抽出する。有機相を併せ、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、蒸発させる。残留物をシリカゲルでクロマトグラフにかけ、１％から２％まで変化するジクロロメタンに溶解させたメタノールの勾配で溶出する。０．０４ｇのメチルシス−４−｛４−［６−（フェニルアミノ）−ピリダジン−３−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボキシラートを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝４４７。
２１．３ シス−４−［４−（６−フェニルアミノピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸の合成
０．０４ｇのメチルシス−４−｛４−［６−（フェニルアミノ）ピリダジン−３−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボキシラート（０．０９ｍｍｏｌ、１当量）を、２ｍＬのテトラヒドロフランに入れ、１ｍＬの水に溶解させた０．０１１ｇの水酸化リチウム一水和物（０．２７ｍｍｏｌ、３当量）を添加する。１８時間撹拌した後、６％亜硫酸水溶液を使用して、この媒体を酸性化し、濾過する。引き続いて、沈殿物を水およびエタノール中で粉砕して、０．０１８ｇのシス−４−［４−（６−フェニルアミノピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸を得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝４３３。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．６０ ｔｏ １．８９（ｍ，８Ｈ）；２．３９（ｍ，１Ｈ）；４．６７（ｍ，１Ｈ）；６．９４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）；８．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）；８．０９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ）；９．２３（ｓ，１Ｈ）；１０．８６（ｓ，１Ｈ）；１２．００（ｖｅｒｙ ｂｒｏａｄ ｕｎｒｅｓｏｌｖｅｄ ｍ，１Ｈ）。
［実施例２２］
シス−４−｛４−［６−（４−メトキシフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボン酸（化合物番号１２）
２２．１ メチルシス−４−｛４−［６−（４−メトキシフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボキシラートの合成
引き続いて、０．５０６ｇの６−（４−メトキシフェニル）ピリダジン−３−イルアミン（２．５２ｍｍｏｌ、２当量）、０．３５０ｇのシス−４−（４−メトキシカルボニルシクロヘキシルオキシ）安息香酸（２．５２ｍｍｏｌ、２当量）、０．２８９ｇのＥＤＣ（１．５１ｍｍｏｌ、１．２当量）、０．１７０ｇのＨＯＢｔ（１．２６ｍｍｏｌ、１当量）を、マイクロ波管中の６ｍＬのジオキサンに入れる。マイクロ波によって、この媒体を８０℃で６５分間加熱する。この媒体を蒸発させる。残留物をシリカゲルでクロマトグラフにかけ、０％から５％まで変化するジクロロメタンに溶解させたメタノールの勾配で溶出する。目的の画分を蒸発させ、０．５８０ｇのメチルシス−４−｛４−［６−（４−メトキシ−フェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボキシラートを得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝４６２。
２２．２ シス−４−｛４−［６−（４−メトキシフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボン酸の合成
０．２５０ｇのメチルシス−４−｛４−［６−（４−メトキシフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボキシラート（０．５４ｍｍｏｌ、１当量）を、テトラヒドロフラン／水の２／１混合液１３．５ｍＬに入れ、０．０６８ｇの水酸化リチウム一水和物（１．６３ｍｍｏｌ、３当量）を添加する。１８時間撹拌した後、６％亜硫酸水溶液を使用して、この媒体を酸性化し、濾過する。引き続いて、沈殿物を水およびエタノール中で粉砕する。残留物を高温のエタノール中でスラリー化し、濾過して、０．１５０ｇのシス−４−｛４−［６−（４−メトキシフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボン酸を得る。
Ｍ＋Ｈ＋＝４４８。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．５９ ｔｏ １．９１（ｍ，８Ｈ）；２．４０（ｍ，１Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；４．６９（ｍ，１Ｈ）；７．０４ ｔｏ ７．１５（ｍ，４Ｈ）；８．０２ ｔｏ ８．１２（ｍ，４Ｈ）；８．２０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；８．４０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ）；１１．２５（ｓ，１Ｈ）；１２．００（ｖｅｒｙ ｂｒｏａｄ ｕｎｒｅｓｏｌｖｅｄ ｍ，１Ｈ）。
以下の表ＩおよびＩＩは、式（Ｉ）に対応する幾つかの本発明の化合物の化学構造および物理的特性を説明する。
表Ｉは、Ｄが結合である本発明の式（Ｉ）の化合物を説明する；これらの化合物は、以下、式（Ａ）の化合物と称する。
表ＩＩは、Ｄが酸素原子であり、Ｚ１およびＺ２が存在しない本発明の式（Ｉ）の化合物を説明し、これらの化合物は、以下、式（Ｂ）の化合物と称する。
これらの表において：
−表Ｉの化合物は、主にトランス型であるか、または専らトランス型である；
−表ＩＩの化合物は、専らシス型である；
−「Ｚ１」の欄または「Ｚ２」の欄または「Ｒ１」の欄または「Ｒ２」の欄における「−」は、対応する基が存在しないことを示す；
−「＊」は、結合原子を示す；
−「ｍ．ｐ．」は、セルシウス度（℃）で表される化合物の融点を表す。「ｔｈｅｎ ｄｅｃ．」は「その時点での化合物の分解」を意味する；
−「ＭＨ＋」は、ＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析の略語）によって得られた化合物の質量Ｍ＋Ｈを表す；
−「ＭＨ＋」または「ｍ．ｐ．」の欄における「−」は、測定が行われなかったことを示す。
Figure 2013532655
Figure 2013532655
Figure 2013532655
Figure 2013532655
Figure 2013532655
本発明の化合物を、脂質の代謝に関与するＤＧＡＴ−１酵素に対するこれらの阻害効果を決定するために、薬理学的試験に付した。
これらの試験は、９６ウェルフォーマットにおける相分配アッセイ（ｐｈａｓｅ ｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ ａｓｓａｙ）（ＰＰＡ）の利点によって、ＤＧＡＴ−１酵素に対する本発明の化合物のインビトロ阻害活性を測定することから成った。バキュロウイルスで形質転換したＳｆ９昆虫細胞において、組換えＤＧＡＴ−１タンパク質を作製した。１，２−ジ（シス−９−オクタデセノイル）−ｓｎ−グリセロールおよびオクタノイルＣｏＡの存在下で酵素を培養することによって、反応を行った。反応中に形成されたトリアシルグリセロールの量を測定する。ＤＧＡＴ−１酵素に関する阻害活性は、ＤＧＡＴ−１の活性の５０％を阻害する濃度（ＩＣ５０）によって示される。マイクロベータカウンター（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、放射活性を測定する。
本発明の化合物のＩＣ５０値は、１０μＭ未満、より具体的には１００ｎＭから１μＭの間、さらにより具体的には１００ｎＭ未満、より具体的には５０から１００ｎＭの間である。例えば、化合物番号１、２、３、３ｂ、３ｃ、３ｄ、４、５、６、７、８、９、１０、１１および１２のＩＣ５０値は、それぞれ、０．２８６、０．２５３、０．８９、０．７４２、２．２１、０．９２７、０．０５６、０．１１５、３．７６、５．７、０．０９４、０．０５１、０．０８１、５．９１および７．１８μΜである。
従って、本発明の化合物は、ＤＧＡＴ−１酵素の阻害活性を有すると思われる。従って、本発明の化合物は、薬剤、特にＤＧＡＴ−１酵素を阻害するための薬剤を調製するのに使用され得る。
本発明の化合物を、トリグリセリド生合成に対するこれらの阻害効果を判定するために、薬理学的試験に付した。
これらの試験は、細胞検定を用いて本発明の化合物のインビトロ阻害活性を測定することから成った。
集密度８０％のＣｈａｎｇ肝臓細胞をトリプシン−ＥＤＴＡ（１７５ｃｍ２フラスコ１本につき４ｍｌ）で解離させる。５分間の１３００×ｇでの遠心分離後、細胞ペレットをＰＢＳで１回洗浄し、この後、培地全体に再び浮遊させる。Ｍａｌｌａｓｓｅｚ細胞を用いて、トリパンブルーでの排除法により、細胞の数およびこれらの生存度を判定する。
１０％ＦＣＳと抗生物質とを補足したＤＭＥＭ培地（グルコースは４．５ｇ／ｌ）中、最低３時間、２４ウェルプレートに１ウェルにつき１５００００個の細胞を接種し、ＣＯ２（５％）のインキュベーター内で、３７℃で維持する。
３時間後、細胞は接着しており、この培地を除去し、一晩、２％ＢＳＡ／オレアート含有ＤＭＥＭ培地（グルコースは４．５ｇ／ｌ）で置換する。
血清なしで１８時間培養した後、これらの細胞と共に被検化合物（１．３、１０、３０、１００、３００および１０００ｎＭ）を３０分間インキュベートし、この後、６時間の取り込み時間の間に［１４Ｃ］グリセロール（０．４μＣｉ／ｍｌ／ウェル）を添加する。
上清を抜き取り、トリプシン−ＥＤＴＡ（１００μＬ／ウェル）で、３７℃、５分間処理することによって細胞を回収する。この後、この細胞浮遊液をエッペンドルフ管に回収し、５００μｌのＰＢＳで２回洗浄する。１３００×ｇで５分間遠心分離することによって細胞ペレットを回収することができ、これらを−２０℃で凍結させることができる。細胞ペレットから脂質を抽出するために、４００μｌのメタノール／ジクロロメタン／トリフルオロ酢酸混合物（５０／５０／０．１％）を使用して、細胞を再び浮遊させる。次に、水浴で３０分間音波処理することによって、細胞膜を破壊する。サンプルを０．４５μｍフィルターに通して濾過し、この後、５％（Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ）、７０％メタノール、２５％ジクロロメタンの移動層を伴う、４．６×７５ｍｍ、３μｍのＣ１８ ＨＰＬＣカラムに、１．５ｍｌ／分の流速で注入する。Ｆｌｏ Ｏｎｅ Ｃ６２５ＴＲマシン（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）を使用して放射活性を測定する。
トリグリセリド生合成に対する阻害活性が、活性の５０％を阻害する濃度によって与えられる。
本発明の化合物の活性は、一般には、０．０１μＭから１０μＭの間、より具体的には０．０１から１μＭの間である。
例えば、化合物番号５および８の活性は、それぞれ、０．３１０および０．３１９μＭである。
従って、本発明の化合物は、トリグリセリド生合成に対して阻害活性を有すると思われる。
従って、本発明の化合物は、薬剤、特にトリグリセリド生合成を阻害するための薬剤の調製に使用され得る。
従って、別の態様によれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物、または式（Ｉ）の化合物の医薬的に許容される酸もしくは塩基とのこれらの付加塩を含む薬剤である。
これらの薬剤は、治療法の中で、特に、肥満、異常脂質血症、空腹時グルコース状態の異常、代謝性アシドーシス、ケトーシス、脂肪肝、インスリン抵抗性、２型糖尿病およびこの病態から生ずる合併症、脂肪毒性、脂肪組織（ＷＡＴ）におけるトリアシルグリセリド蓄積および過多、メタボリックシンドローム、冠動脈疾患、高血圧、皮膚疾患（例えば、にきびなどの皮脂腺の増殖に関連する皮膚疾患）、アルツハイマー病、免疫調節疾患、ＨＩＶ感染症、過敏性腸症候群ならびに一定の癌の治療もしくは予防の際に、有利には、肥満、異常脂質血症、空腹時グルコース状態の異常、代謝性アシドーシス、ケトーシス、脂肪肝、インスリン抵抗性、２型糖尿病およびこの病態から生ずる合併症、脂肪毒性、脂肪組織（ＷＡＴ）におけるトリアシルグリセリド蓄積および過多、メタボリックシンドロームならびにＣ型肝炎を治療もしくは予防するための薬剤の調製のために使用することができる。
別の態様によれば、本発明は、本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、少なくとも１つの本発明の化合物、または該化合物の医薬的に許容される塩の有効用量を含み、少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤も含む。前記賦形剤は、所望の剤形および投与方式に従って、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻腔内、経皮または直腸内投与のための本発明の医薬組成物では、上記式（Ｉ）の活性成分またはこの可能な塩を、標準的な製薬用賦形剤との混合物として単位投与形で、上記障害または疾患の予防または処置のために、動物および人間に投与することができる。
適切な単位投与形としては、経口形、例えば錠剤、ソフトまたはハード・ゲル・カプセル、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液、舌下、口腔内、気管内、眼内、鼻腔内および吸入投与形、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形、直腸内投与形ならびにインプラントが挙げられる。局所適用については、本発明の化合物をクリーム、ゲル、軟膏またはローションで使用することができる。
例として、錠剤形での本発明の化合物の単位投与形は、次の成分を含むことがある：
本発明の化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
より高いまたはより低い投薬量が適切である特別な症例があり得る；このような投薬量は、本発明の範囲を逸脱しない。通常の実施によると、それぞれの患者にとって適切な投薬量は、投与方式ならびに該患者の体重および応答に従って医師によって決定される。
別の態様によれば、本発明は、上に示した病態を処置するための方法であって、本発明の化合物、またはこの医薬的に許容される塩の有効用量の患者への投与を含む方法にも関する。

Claims (15)

  1. 酸、塩基または酸もしくは塩基との付加塩の形態の式（Ｉ）
    Figure 2013532655
     （式中：
    ｎは、０または１と等しく；
    Ｄは、酸素原子または結合を表し；
    Ｗは、窒素原子または−ＣＨ−基を表し；
    Ｘ１は、窒素原子または−ＣＨ＝ＣＨ−基を表し；
    Ｘ２は、酸素原子または窒素原子を表し；
    Ｘ３は、酸素原子または窒素原子を表し；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３の１つは、窒素原子以外であり、Ｘ２およびＸ３は、同時に酸素原子ではなく；
    Ｒ１、Ｒ２は、存在しないか、または
    互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
    Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する炭素原子と−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−基を形成してもよく；
    Ｙは、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−基、アリール基またはアリールオキシ基を表し、前記基は、場合により、ハロゲン原子または（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
    Ｚ１は、存在しないか、または−ＮＨ−官能基を表し；
    Ｚ２は、存在しないか、またはメチレン基もしくは
    Figure 2013532655
     基を表し；
    Ｚ３は、存在しないか、または酸素原子もしくはメチレン基もしくは
    Figure 2013532655
     基を表し；
    ただしＺ３が存在し、これが
    Figure 2013532655
     基を表す場合には、Ｚ２が
    Figure 2013532655
     基のみを表すことにより（この逆の場合も同様）、Ｚ２およびＺ３が二重結合を形成し；
    Ｚ２およびＺ３が存在する場合には、Ｚ２およびＺ３がシクロアルキル基に含まれてもよく；
    Ｚ３が酸素原子を表す場合には、Ｚ２がメチレン基または
    Figure 2013532655
     基を表す。）に対応する化合物。
  2. 酸、塩基または酸もしくは塩基との付加塩の形態の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物であって：
    ｎは、０または１と等しく；
    Ｄは、酸素原子または結合を表し；
    Ｗは、−ＣＨ−基を表し；
    Ｘ１は、窒素原子または−ＣＨ＝ＣＨ−基を表し；
    Ｘ２は、酸素原子または窒素原子を表し；
    Ｘ３は、酸素原子または窒素原子を表し；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３の１つは、窒素原子以外であり、Ｘ２およびＸ３は、同時に酸素原子ではなく；
    Ｒ１、Ｒ２は、存在しないか、または
    互いに独立して、水素原子または（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、
    Ｒ１およびＲ２は、これらが結合する炭素原子と−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−基を形成してもよく；
    Ｙは、−（Ｃ３−Ｃ１０）シクロアルキル−基、アリール基またはアリールオキシ基を表し、前記基は、場合により、ハロゲン原子から選択される１つ以上の置換基で置換されており；
    Ｚ１は、存在しないか、または−ＮＨ−官能基を表し；
    Ｚ２は、存在せず；
    Ｚ３は、存在しないか、メチレン基を表す、前記化合物。
  3. Ｘ１が窒素原子を表し、Ｘ２およびＸ３が窒素原子または酸素原子を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｘ１が−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、Ｘ２およびＸ３が窒素原子を表す、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. 以下の化合物から選択される、酸、塩基または酸もしくは塩基との付加塩の形態の請求項１から４の一項に記載の式（Ｉ）の化合物：
    −トランス｛４−［４−（５−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−３−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
    −トランス｛４−［４−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
    −シス−４−［４−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸
    −シス−４−｛４−［３−（３，５−ジフルオロベンジル）［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボン酸
    −シス−４−｛４−［３−（１−フェニルシクロプロピル）［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボン酸
    −シス−４−｛４−［３−（１−メチル−１−フェニルエチル）［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボン酸
    −シス−４−［４−（３−フェノキシメチル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸
    −｛４−［４−（６−ベンジルピリダジン−３−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
    −シス−４−［４−（６−シクロペンチルアミノピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸
    −シス−４−［５−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）ピリジン−２−イルオキシ］シクロヘキサンカルボン酸
    −トランス−２−｛４−［４−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝シクロプロパンカルボン酸
    −トランス−（Ｅ）−３−｛４−［４−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝アクリル酸
    −トランス−３−｛４−［４−（３−ベンジル［１．２．４］オキサジアゾール−５−イルカルバモイル）フェニル］シクロヘキシル｝プロピオン酸
    −シス−４−［４−（６−フェニルアミノピリダジン−３−イルカルバモイル）フェノキシ］シクロヘキサンカルボン酸
    −シス−４−｛４−［６−（４−メトキシフェニル）ピリダジン−３−イルカルバモイル］フェノキシ｝シクロヘキサンカルボン酸。
  6. 請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法であって：
    （ｉ）式（ＸＸＩＸ）の化合物：
    Figure 2013532655
     （式中、Ｒ’は、
    Figure 2013532655
     を表し、ＰＧ３は、保護基を表す。）；および
    （ｉｉ）式（ＸＸＸＩ）の化合物：
    Figure 2013532655
     （式中、ｎ、Ｙ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２およびｎは、請求項１に定義される通りであり、ＰＧ１は、保護基を表す。）；および
    （ｉｉｉ）式（ＸＸＸＶＩ）の化合物：
    Figure 2013532655
     （式中、ＰＧ１は、保護基を表す。）
    から選択される化合物のエステル官能基が脱保護されている、前記方法。
  7. 一般式（ＸＸＸＶＩ）の化合物が、式（ＸＸＸＶ）の化合物：
    Figure 2013532655
     （式中、ＰＧ１は、保護基を表す。）の触媒水素化によって得られる、請求項６に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法。
  8. 一般式（ＸＸＸＶ）の化合物が、式（ＸＸＸＩＶ）の化合物：
    Figure 2013532655
     （式中、ＰＧ１は、保護基を表す。）とヒドラジンＮＨ２−ＮＨ２との反応によって得られる、請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物を調製するための方法。
  9. 式（ＸＸＩＸ）、（ＸＸＸＩ）（ＸＸＸＩＶ）（ＸＸＸＶ）および（ＸＸＸＶＩ）の化合物：
    Figure 2013532655
     （式中、Ｒ’は：
    Figure 2013532655
     を表し、ｎ、Ｙ、Ｚ１、Ｒ１、Ｒ２は、請求項１に定義される通りであり、ＰＧ１およびＰＧ３は、保護基を表す。）。
  10. 請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または、この化合物と医薬的に許容される酸もしくは塩基の付加塩を含む、薬剤。
  11. 請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または、この化合物の医薬的に許容される塩、および、さらに少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
  12. ＤＧＡＴ−１が関与する任意の疾患を処置および／または予防するために用いられる薬剤の調製ための、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  13. 肥満症、異常脂質血症、空腹時グルコース状態の異常、代謝性アシドーシス、ケトーシス、肝臓脂肪症、インスリン抵抗性、２型糖尿病およびこの病態から生じる合併症、脂肪毒性、脂肪組織（ＷＡＴ）におけるトリアシルグリセリドの蓄積および過多、メタボリックシンドローム、冠動脈疾患、高血圧症、皮膚疾患（例えば、にきびなどの皮脂腺の増殖に関連する皮膚疾患）、アルツハイマー病、免疫調節疾患、ＨＩＶ感染症、過敏性腸症候群、ならびに、特定の癌を処置および／または予防するための薬剤の調製ための、ならびに有利には、肥満症、異常脂質血症、空腹時グルコース状態の異常、代謝性アシドーシス、ケトーシス、肝臓脂肪症、インスリン抵抗性、２型糖尿病およびこの病態から生じる合併症、脂肪毒性、脂肪組織（ＷＡＴ）におけるトリアシルグリセリドの蓄積および過多、メタボリックシンドローム、ならびに、Ｃ型肝炎を処置または予防するために用いられる薬剤の調製ための、請求項１２に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  14. 薬剤としての、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  15. 肥満症、異常脂質血症、空腹時グルコース状態の異常、代謝性アシドーシス、ケトーシス、肝臓脂肪症、インスリン抵抗性、２型糖尿病およびこの病態から生じる合併症、脂肪毒性、脂肪組織（ＷＡＴ）におけるトリアシルグリセリドの蓄積および過多、メタボリックシンドローム、冠動脈疾患、高血圧症、皮膚疾患（例えば、にきびなどの皮脂腺の増殖に関連する皮膚疾患）、アルツハイマー病、免疫調節疾患、ＨＩＶ感染症、過敏性腸症候群、ならびに、特定の癌を処置および／または予防するための、ならびに有利には、肥満症、異常脂質血症、空腹時グルコース状態の異常、代謝性アシドーシス、ケトーシス、肝臓脂肪症、インスリン抵抗性、２型糖尿病およびこの病態から生じる合併症、脂肪毒性、脂肪組織（ＷＡＴ）におけるトリアシルグリセリドの蓄積および過多、メタボリックシンドローム、ならびに、Ｃ型肝炎を処置または予防するための、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
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