MX2013000907A - Derivados y de piridazinas, su preparacion y su uso en terapeutica. - Google Patents

Derivados y de piridazinas, su preparacion y su uso en terapeutica.

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Christophe Philippo
Patrick Mougenot
Eric Nicolai
Claudie Namane
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Abstract

La invención se refiere a compuestos de fórmula (I): en la que n es igual a 0, o 1; D representa un átomo de oxígeno o un enlace; W representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CH-; X1 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CH=CH-; X2 representa un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno; X3 representa un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno; siendo uno de X1, X2, X3 diferente de un átomo de nitrógeno, no siendo X2 y X3 simultáneamente un átomo de oxígeno; R1, R2 están ausentes o representan, (i) independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (ii) R1 y R2 pueden formar con el átomo de carbono al que están unidos un grupo -cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-; Y representa un grupo -cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-, arilo, o ariloxi, estando tales grupos sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; Z1 está ausente o representa una función -NH-; Z2 y Z3 son tales como se han definido en la descripción. La invención se refiere igualmente a un procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I), de las composiciones que los contienen y su uso en terapéutica.

Description

DERIVADOS DE OXADIAZOLES Y DE PIRIDAZINAS. SU PREPARACIÓN Y SU USO EN TERAPÉUTICA Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de oxadiazoles y de piridazinas, su preparación y su uso en terapéutica. Los presentes compuestos de la invención inhiben la síntesis de los triglicéridos y son útiles para el tratamiento de las patologías en las que es beneficiosa tal inhibición, como en el caso de la obesidad, dislipidemia, esteatosis hepática no alcohólica, diabetes de tipo 2 no dependiente de insulina, síndrome metabólico y acné.
Antecedentes de la Invención Los triacilglicéridos representan la forma principal de almacenamiento de la energía en los eucariotas, y pueden ser también el origen de trastornos o desequilibrios en el metabolismo de los triacilglicéridos, implicados en la patogénesis y el aumento del riesgo de varias patologías tales como obesidad, resistencia a la insulina, diabetes de tipo 2 (Reasner CA. J. Cardiovasc. Pharmacol. 52: 136-44, 2008) y las complicaciones que derivan de esta patología (Krane y Wanner, Minerva Urol. Nefrol. 59(3): 299-316, 2007; King GL, J. Periodontol. 79: 1527-34, 2008), dislipidemia que se caracteriza por niveles elevados de triglicéridos plasmáticos, bajos niveles de lipoproteínas de alta densidad (HDL (por sus siglas en inglés)) y la aparición de lipoproteínas de baja densidad pequeñas y densas (sdLDL (por sus siglas en inglés)) y una lipidemia postprandial excesiva (Ginsberg y colaboradores "Obesity" (Silver Spring). 14: 41S-49S, 2006, Adiéis y colaboradores Curr. Opin. Lipidol. 17: 238-246, 2006, Adiéis y colaboradores ATVB 28: 1225-1236,2008), condiciones de alteración de la glucosa en ayuno, acidosis metabólica, cetosis, síndrome metabólico (Eschwége E. Diabetes etab. 29: 6S19-27, 2003), esteatosis hepática (Parekh y Anania, Gastroenterology 132: 2191-2207, 2007), enfermedades coronarias (Lewis, y colaboradores Endocrine Review 23: 701, 2002; Ridker y Silvertown, J. Periodontol. 79: 1544-51, 2008; McBride P. Curr. Atheroscler. Rep. 10: 386-90, 2008), enfermedades de la piel (Chen y colaboradores J. Clin. Invest. 109: 175-81, 2002; Yosipovitch y colaboradores J. Am. Acad. Dermatol. 56: 901-16, 2007), enfermedad de Alzheimer, diferentes enfermedades inmunomoduladoras (Pahan K. Cell. Mol. Life Sci. 63: 1165-78, 2006), infección por VIH (Kotler DP. J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 49: S79-85 2008) y síndrome inflamatorio intestinal (Scháffler y colaboradores Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. 2: 103-11, 2005). El almacenamiento en exceso de triacilglicéridos en los tejidos magros tales como hígado, músculos y otros tejidos periféricos conduce a una disfunción en estos tejidos; mientras que la reducción de la acumulación de estas grasas en estos tejidos periféricos parece ser beneficiosa en el tratamiento de la lipotoxicidad (Unger, Endocrinology, 144: 5 159-5, 165, 2003). La acumulación y el exceso de triacilglicéridos en el tejido adiposo (WAT) conduce a la obesidad, una condición que está asociada a una reducción del intervalo de vida, diabetes de tipo II, enfermedades coronarias, hipertensión, accidentes vasculares cerebrales y al desarrollo de ciertos cánceres (Grundy, Endocrine 13(2): 155-165, 2000).
DGAT-1 cataliza la etapa final de la síntesis de los triglicéridos (TG), transformando el diacilglicerol y la acil-CoA en triglicéridos. Existen dos isoformas de la diacilglicerol aciltransferasa: DGAT-1 (Patente Estadounidense No. 6.100.077; Farese y colaboradores, Proc. Nat. Acad. Sci. 95:13018-13023, 1998) y DGAT-2 (Farese y colaboradores, J. Biol. Chem. 276: 38870-38876, 2001). DGAT-1 y DGAT-2 comparten 12% de la secuencia de aminoácidos.
Un ratón deficiente en DGAT-1 es sano y fértil y es capaz de realizar la biosíntesis de los triglicéridos (Farese y colaboradores Nature Genetics 25: 87-90, 2000). El ratón deficiente en DGAT-1 es resistente a la obesidad inducida por la alimentación, posee una sensibilidad incrementada a la insulina (Farese y colaboradores Nature Genetics 25: 87-90, 2000) y la leptina (Farese y colaboradores J. Clin. Invest. 109:1049-1055, 2002). El ratón deficiente en DGAT-1 muestra una tasa de absorción más baja de los triglicéridos y una mejora del metabolismo de los triglicéridos. Después de una carga de glucosa, el ratón deficiente en DGAT-1 muestra un nivel de glucosa y de insulina menos elevado que los ratones de fenotipo salvaje lo que sugiere una mejora del metabolismo de la glucosa (Farese y colaboradores, J. Biol. Chem. 277: 25474-25479, 2002).
La síntesis de los TG, el tamaño y la proliferación de las glándulas sebáceas disminuyen con la inhibición de DGAT-1 en el Hámster (J Invest Dermatol 127, 2740-48, 2007) lo que muestra claramente una terapia contra las enfermedades de la piel tales como el acné y que pasan por este mecanismo.
La inhibición de DGAT-1 por oligonucleótidos que disminuyen los TG hepáticos sugiere una terapia contra la esteatosis hepática que pasa por este mecanismo (Hepatology 50, 434-442, 2009).
La actividad de DGAT-1 en la célula anfitriona se requiere para la replicación del virus de la hepatitis C. Este mecanismo sugiere una terapia contra la hepatitis C por la inhibición de DGAT-1 (Nature Medecine (16)11, 1295-1298, 2011).
La presente invención tiene por objeto los compuestos que responden a fórmula (I): ) en la que • n es igual a O, o 1; • D representa un átomo de oxígeno o un enlace; • W representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CH-; • X1 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CH = CH-; • X2 representa un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno; • X3 representa un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno; siendo uno de X1, X2, X3 diferente de un átomo de nitrógeno, no siendo X2 y X3 simultáneamente un átomo de oxígeno; • R1, R2 están ausentes o representan, o independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R1 y R2 pueden formar con el átomo de carbono al que están unidos un grupo -cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-; • Y representa un grupo -cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-, arilo, o ariloxi, estando tales grupos sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; • Z1 está ausente o representa una función -NH-; • Z2 está ausente o representa un grupo metileno, o un grupo Z3 está ausente o representa un átomo de oxígeno o un grupo metileno, o un grupo sabiendo que Z2 sólo representa un grupo H cuando Z3 está presente y representa un grupo H ¦ y recíprocamente, Z2 y Z3 forman así un enlace doble; sabiendo que Z2 y Z3, cuando están presentes, pueden estar comprendidos en un grupo cicloalquilo; sabiendo que cuando Z3 representa un átomo de oxígeno, Z2 representa un grupo metileno, o un grupo en forma de ácido, de base o de sal de adición con un ácido o con una base.
La presente invención tiene igualmente por objeto los compuestos que responden a la fórmula (I): (I) en la que • n es igual a O, o 1; • D representa un átomo de oxígeno o un enlace; • W representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CH-; • X1 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CH = CH-; • X2 representa un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno; • X3 representa un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno; siendo uno de X1, X2, X3 diferente de un átomo de nitrógeno, no siendo X2 y X3 simultáneamente un átomo de oxígeno; • R1, R2 están ausentes o representan, o independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R1 y R2 pueden formar con el átomo de carbono al que están unidos un grupo -cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-; • Y representa un grupo -cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-, arilo, o ariloxi, estando tales grupos sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; • Z1 está ausente o representa una función -NH-; • Z2 está ausente o representa un grupo metileno, o un grupo • Z3 está ausente o representa un átomo de oxígeno o un grupo metileno, o un grupo sabiendo que Z2 sólo representa un grupo H cuando Z3 está presente y representa un grupo ~ ^ , y recíprocamente, Z2 y Z3 forman así un enlace doble; sabiendo que Z2 y Z3, cuando están presentes, pueden estar comprendidos en un grupo cicloalquilo; sabiendo que cuando Z3 representa un átomo de oxígeno, Z2 representa un grupo metileno, o un grupo en forma de ácido, de base o de sal de adición con un ácido o con una base.
La presente invención tiene igualmente por objeto los compuestos que responden a la fórmula (I): ) en la que • n es igual a 0, o 1; · D representa un átomo de oxígeno o un enlace; • W representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CH-; • X1 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CH = CH-; • X2 representa un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno; • X3 representa un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno; siendo uno de X1, X2, X3 diferente de un átomo de nitrógeno, no siendo X2 y X3 simultáneamente un átomo de oxígeno; · R1, R2 están ausentes o representan, o independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R1 y R2 pueden formar con el átomo de carbono al que están unidos un grupo -cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-; · Y representa un grupo -cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-, arilo, o ariloxi, estando tales grupos sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; • Z1 está ausente o representa una función -NH-; • Z2 está ausente o representa un grupo metileno, o un grupo • Z3 está ausente o representa un átomo de oxígeno o un grupo metileno, o un grupo =fi- sabiendo que Z2 sólo representa un grupo H cuando Z3 está presente y representa un grupo H , y recíprocamente, Z2 y Z3 forman así un enlace doble; sabiendo que Z2 y Z3, cuando están presentes, pueden estar comprendidos en un grupo cicloalquilo; sabiendo que cuando Z3 representa un átomo de oxígeno, Z2 representa un grupo metileno, o un grupo ¡ en forma de ácido, de base o de sal de adición con un ácido o con una base.
Por supuesto, el anillo que comprende X1, X2, X3 es un grupo heteroarilo, la posición de los dobles enlaces puede variar de acuerdo con los valores de X1, X2, X3 para dar lugar a una distribución electrónica correspondiente a un anillo aromático.
Los compuestos de fórmula (I) pueden contener uno o varios átomos de carbono asimétricos. Pueden existir, por tanto, en forma de enantiómeros o diastereoisómeros. Estos enantiómeros, diastereoisómeros, así como sus mezclas, incluidas las mezclas racémicas, forman parte de la invención.
En los compuestos de fórmula (I), los sustituyentes portados por el grupo ciclohexilo pueden estar en posición c/'s o trans. Los compuestos de fórmula (I) pueden existir por tanto en forma de isómeros de posición tal como se define anteriormente. Estos isómeros de posición, así como su mezcla, forman parte de la invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en el estado de bases o estar salificados con ácidos o bases, principalmente ácidos o bases aceptables farmacéuticamente. Tales sales de adición forman parte de la invención.
Estas sales se preparan ventajosamente con bases aceptables farmacéuticamente, pero las sales de otras bases útiles, por ejemplo para la purificación o aislamiento de los compuestos de fórmula (I), forman igualmente parte de la invención.
En el contexto de la presente invención, y salvo mención diferente en el texto, se aplican las siguientes definiciones: un átomo de halógeno: flúor, cloro, bromo o yodo; un grupo alquilo: un grupo alifático saturado lineal o ramificado que puede contener de 1 a 6 átomos de carbono (C1-6). A título de ejemplos, se pueden citar los grupos metilo, etilo, propilo, /'sopropilo, butilo, /'sobutilo, fercbutilo, pentilo, etcétera; un grupo alquileno: un grupo alquilo tal como anteriormente, divalente saturado, lineal o ramificado, que puede contener de 1 a 5 átomos de carbono. A título de ejemplo, se pueden citar los radicales metileno, etileno, propileno; - un grupo cicloalquilo: un grupo alquilo cíclico que puede contener de 3 a 10 átomos de carbono. A título de ejemplos, se pueden citar los grupos ciclopropilo, metilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, adamantilo, etcétera; - un grupo alcoxi: un radical de fórmula -O-alquilo, en la que el grupo alquilo es tal como se ha definido anteriormente; un grupo arilo: un grupo aromático cíclico que comprende 6 átomos de carbono. A título de ejemplos de grupos arilo, se puede citar un grupo fenilo; - un grupo ariloxi: un radical de fórmula -O-arilo, en la que el grupo arilo es tal como se ha definido anteriormente; un grupo heteroarilo: un grupo aromático cíclico que comprende entre 2 y 6 carbonos principalmente entre 5 y 6 átomos de carbono y que comprende al menos un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre. A título de ejemplos de grupos heteroarilos, se puede citar un grupo piridinilo, oxadiazolilo, piridazinilo.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar un grupo en los que: • n es igual a 0, o 1 ; y/o • D representa un átomo de oxígeno o un enlace; y/o • W representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CH-; y/o • X1 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CH = CH-; y/o • X2 representa un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno; y/o • X3 representa un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno; siendo uno de X1, X2, X3 diferente de un átomo de nitrógeno y no siendo X2, X3 simultáneamente un átomo de oxígeno; y/o • R1, R2 están ausentes o representan, o independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R1 y R2 pueden formar con el átomo de carbono al que están unidos un grupo -cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-, y/o • Y representa un grupo -cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-, arilo, o ariloxi, estando tales grupos sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y/o • Z1 está ausente o representa una función -NH-; y/o • Z2 está ausente o representa un grupo metileno, o un grupo y/o • Z3 está ausente o representa un átomo de oxígeno o un grupo metileno, o un grupo sabiendo que Z2 sólo representa un grupo H cuando Z3 está presente y representa un grupo H . y recíprocamente, Z2 y Z3 forman así un enlace doble; sabiendo que Z2 y Z3, cuando están presentes, pueden estar comprendidos en un grupo cicloalquilo; sabiendo que cuando Z3 representa un átomo de oxígeno, Z2 representa un grupo metileno, o un grupo en forma de ácido, de base o de sal de adición con un ácido o con una base.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar un grupo en los que: • n es igual a 0, o 1; y/o • D representa un átomo de oxígeno o un enlace; y/o W representa un átomo de nitrógeno o un grupo y/o • X1 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CH = CH-; y/o X2 representa un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno; y/o X3 representa un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno; siendo uno de X1, X2, X3 diferente de un átomo de nitrógeno y no siendo X2, X3 simultáneamente un átomo de oxígeno; y/o • R1, R2 están ausentes o representan, o independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R1 y R2 pueden formar con el átomo de carbono al que están unidos un grupo -cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-; y/o • Y representa un grupo -cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-, arilo, o ariloxi, estando tales grupos sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; y/o • Z1 está ausente o representa una función -NH-; y/o • Z2 está ausente o representa un grupo metileno, o un grupo y/o • Z3 está ausente o representa un átomo de oxígeno o un grupo metileno, o un grupo =fj— sabiendo que Z2 sólo representa un grupo H cuando Z3 está presente y representa un grupo H . y recíprocamente, Z2 y Z3 forman así un enlace doble; sabiendo que Z2 y Z3, cuando están presentes, pueden estar comprendidos en un grupo cicloalquilo; sabiendo que cuando Z3 representa un átomo de oxígeno, Z2 representa un grupo metileno, un grupo en forma de ácido, de base o de sal de adición con un ácido o con una base.
Entre estos últimos compuestos, se pueden citar aquellos en los que: • n es igual a 0, o 1 ; • D representa un átomo de oxígeno o un enlace; • W representa un grupo -CH-; • X1 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CH = CH-; • X2 representa un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno; • X3 representa un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno; siendo uno de X1, X2, X3 diferente de un átomo de nitrógeno, no siendo X2 y X3 simultáneamente un átomo de oxígeno; • R1, R2 están ausentes o representan: o independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R1 y R2 pueden formar con el átomo de carbono al que están unidos un grupo -cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-; • Y representa un grupo -cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-, arilo, o ariloxi, estando tales grupos sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno; · Z1 está ausente o representa una función -NH-; • Z2 está ausente; • Z3 está ausente o representa un grupo metileno; en forma de ácido, de base o de sal de adición con un ácido o con una base.
Entre estos últimos compuestos, se pueden citar aquellos en los que: • n es igual a 1 ; • D representa un enlace; • W representa un grupo -CH-; · X1 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CH = CH-; • X2 representa un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno; • X3 representa un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno; siendo uno de X1, X2, X3 diferente de un átomo de nitrógeno; • R1 , R2 representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; • Y representa un grupo arilo; · Z1 está ausente; • Z2 está ausente; • Z3 representa un grupo metileno; en forma de ácido, de base o de sal de adición con un ácido o con una base.
Entre estos últimos compuestos, se pueden citar aquellos en los que: • n es igual a 0, o 1 ; • D representa un átomo de oxígeno; • W representa un grupo -CH-; · X1 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CH = CH-; • X2 representa un átomo de nitrógeno; • X3 representa un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno; siendo uno de X1, X2, X3 diferente de un átomo de nitrógeno; • R1, R2 representan, o independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R1 y R2 pueden formar con el átomo de carbono al que están unidos un grupo -cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-; • Y representa un grupo -cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-, arilo, o ariloxi, estando tales grupos sustituidos opcionalmente con uno o varios átomos de halógeno; • Z1 está ausente o representa una función -NH-; • Z2 está ausente; • Z3 está ausente; en forma de ácido, de base o de sal de adición con un ácido o con una base.
Entre estos últimos compuestos, se pueden citar aquellos en los que: • n es igual a 1 ; • D representa un enlace; • W representa un grupo -CH-; • X1 representa un átomo de nitrógeno; • X2 representa un átomo de oxígeno; • X3 representa un átomo de nitrógeno; • R1, R2 representan un átomo de hidrógeno; • Y representa un grupo arilo; • Z1 está ausente; • Z2 está ausente; • Z3 representa un grupo metileno; en forma de ácido, de base o de sal de adición con un ácido o con una base.
Entre estos últimos compuestos, se pueden citar aquellos en los que: • n es igual a 0 o 1; • D representa un átomo de oxígeno o un enlace; • W representa un grupo -CH-; • X1 representa un grupo -CH = CH-; • X2 representa un átomo de nitrógeno; • X3 representa un átomo de nitrógeno; • R1 , R2 están ausentes o representan un átomo de hidrógeno; • Y representa un grupo -cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono o arilo; • Z1 está ausente o representa una función -NH-; • Z2 está ausente; • Z3 está ausente o representa un grupo metileno; en forma de ácido, de base o de sal de adición con un ácido o con una base.
Entre estos últimos compuestos, se pueden citar aquellos en los que: • n es igual a 1 ; • D representa un átomo de oxígeno o un enlace; • W representa un grupo -CH-; • X1 representa un átomo de nitrógeno; • X2 representa un átomo de nitrógeno; • X3 representa un átomo de oxígeno; • R1, R2 representan, o independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R1 y R2 pueden formar con el átomo de carbono al que están unidos un grupo -cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-; • Y representa un grupo arilo, o ariloxi, estando tales grupos sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno; • Z1 está ausente, • Z2 está ausente; • Z3 está ausente o representa un grupo metileno; en forma de ácido, de base o de sal de adición con un ácido o con una base.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar un grupo en los que n es igual a 0.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar un grupo en los que n es igual a 1.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar un grupo en los que D representa un átomo de oxígeno.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar un grupo en los que D representa un enlace.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar un grupo en los que W representa un grupo -CH-.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar un grupo en los que W representa un átomo de nitrógeno.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar un grupo en los que X1 representa un átomo de nitrógeno.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar un grupo en los que X1 representa un grupo -CH = CH-.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar un grupo en los que X2 representa un átomo de oxígeno.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar un grupo en los que X2 representa un átomo de nitrógeno.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar un grupo en los que X3 representa un átomo de oxígeno.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar un grupo en los que X3 representa un átomo de nitrógeno.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar un grupo en los que X1 representa un átomo de nitrógeno, X2 y X3 representan un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar un grupo en los que X1 representa -CH = CH-, X2 y X3 representan un átomo de nitrógeno.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar un grupo en los que R1, R2 representan, independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar un grupo en los que R1, R2 forman con el átomo de carbono al que están unidos un grupo -cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-, más particularmente un grupo ciclopropilo.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar un grupo en los que Y representa un grupo -cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar un grupo en los que Y representa un grupo arilo, más particularmente un grupo fenilo, estando tal grupo sustituido opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno, más particularmente un átomo de flúor o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, más particularmente un grupo metoxi.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar un grupo en los que Y representa un grupo ariloxi, más particularmente un grupo feniloxi.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar un grupo en los que Z1 está ausente.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar un grupo en los que Z1 representa una función -NH-.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar un grupo en los que Z2 está ausente.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar un grupo en los que Z2 representa un grupo metileno.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar un grupo en los que Z2 y Z3 representan cada uno un grupo formando así un grupo cicloalquilo. Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar un grupo en los que Z2 y Z3 representan un grupo, H formando así un doble enlace. Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar un grupo en los que Z3 está ausente.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar un grupo en los que Z3 representa un átomo de oxígeno y Z2 representa un grupo metileno, o un grupo.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar un grupo en los que Z3 representa un átomo de oxígeno y Z2 representa un grupo metileno, o un grupo.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se puede citar un grupo en los que Z3 representa un grupo metileno.
Entre los compuestos de fórmula (I) objeto de la invención, se pueden citar principalmente los siguientes compuestos: -ácido frans-{4-[4-(5-bencil[1 2.4]oxadiazol-3-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético; -ácido fra/?s-{4-[4-(3-bencil[1.2.4]oxadiazol-5-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético; -ácido c/s-4-[4-(3-bencil[1.2.4]oxadiazol-5-ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexanocarboxílico; -ácido c/s-4-{4-[3-(3,5-difluorobencil)-[1.2.4]oxadiazol-5-ilcarbamoil]fenoxi}ciclohexanocarboxílico; -ácido c/'s-4-{4-[3-(1 -fenilciclopropil)-[1.2.4]oxadiazol-5-ilcarbamoil]fenoxi}ciclohexanocarboxílico; -ácido c/s-4-{4-[3-(1 - me ti 1-1 -feniletil)-[1.2.4]oxadiazol-5-ilcarbamoil]fenoxi}ciclohexanocarboxílico; -ácido c/'s-4-[4-(3-fenoximetil[1.2.4]oxadiazol-5-ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexanocarboxílico; -ácido {4-[4-(6-bencilpiridazin-3-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético; -ácido c/s-4-[4-(6-ciclopentilaminopiridazin-3-ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexanocarboxílico; -ácido c/'s-4-[5-(3-bencil[1.2.4]oxadiazol-5-ilcarbamoil)piridin-2-iloxi]ciclohexanocarboxílico; -ácido frans-2-{4-[4-(3-bencil[1.2 4]oxadiazol-5-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}ciclopropanocarboxílico¡ -ácido f-ans-(E)-3-{4-[4-(3-bencil[1.2.4]oxadiazol-5-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acrílico; - cido írans-3-{4-[4-(3-bencil[1.2.4]oxadiazol-5-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}propiónico; - cido c/'s-4-[4-(6-fenilaminopiridazin-3-ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexanocarboxílico; -ácido c/s-4-{4-[6-(4-metoxifenil)piridazin-3-ilcarbamoil]fenoxi}ciclohexanocarboxílico; Debe indicarse que los compuestos anteriores se han denominado en nomenclatura IUPAC mediante el programa informático ACDLABS 10.0 ACD/name (Advanced Chemistry development).
De acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar de acuerdo con los siguientes procedimientos.
En el texto que sigue, se entiende por "grupo protector" (PG por sus siglas en inglés) un grupo que permite, por una parte, proteger una función reactiva, tal como un hidroxilo o una amina, durante una síntesis y, por otra parte, regenerar la función reactiva intacta al final de la síntesis. Ejemplos de grupos protectores, así como de métodos de protección y de desprotección se proporcionan en «Protective Groups in Organic Synthesis», Green y colaboradores, 4a Edición (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York).
En los Esquemas de Reacción 1 a 11, los compuestos de inicio y los reactivos, cuando no se describe su modo de preparación, están disponibles en el comercio o se describen en la bibliografía, o bien pueden prepararse de acuerdo con los métodos descritos en ésta o que son conocidos por el experto en la técnica.
De acuerdo con la invención, los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar de acuerdo con los siguientes procedimientos: El grupo R utilizado a continuación representa un grupo -Z1 -C(R1 R2)n-Y con R1, R2, Y, n y Z1 tales como se han definido anteriormente.
Síntesis de los Intermedios; Esquema de Reacción 1; En Esquema de Reacción 1, el cloruro de ácido de fórmula (A) para el que R representa un grupo bencilo se opone a la cianamida en un solvente polar tal como THF para proporcionar la acilcianamida de fórmula (II). Ésta se opone al hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de una base tal como piridina en un solvente prótico como el etanol para dar lugar al aminooxadiazol de fórmula (III).
Esquema de Reacción 2 En Esquema de Reacción 2, el acetonitrilo de fórmula (IV) para el que R representa un grupo bencilo, 3,5-difluorobencilo, fenildimetilmetilo o fenilciclopropilo se opone al hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de una base tal como trietilamina en un solvente polar como diclorometano para proporcionar la hidroxiamidina de fórmula (V). Ésta última se opone al cloruro de tricloroacetilo en presencia de una base tal como piridina en un solvente apolar como tolueno para proporcionar el triclorometiloxadiazol de fórmula (VI). Éste, opuesto al amoniaco en un solvente prótico como el metanol proporciona el aminooxadiazol de fórmula (VII).
Esquema de Reacción 3 En Esquema de Reacción 3, el compuesto clorotetrazolopiridazina de fórmula (VIII) se opone a la bencilciclopentilamina de fórmula (IX) a una temperatura entre 150 y 200°C por ejemplo 190°C para proporcionar el compuesto bencilciclopentilaminotetrazolopiridazina de fórmula (X). La reacción de ésta última con tributilfosfina a una temperatura entre 150 y 200°C por ejemplo a 180°C proporciona la aminopiridazina de fórmula (XI).
Esquema de Reacción 4 En Esquema de Reacción 4, el compuesto de fórmula (XIV) se prepara por una reacción de Horner-Wadsworth-Emmons a partir de las cetonas de fórmula (XII) que contienen una función ácido protegida con un grupo protector PG1 tal como un grupo etilo y de los derivados de fórmulas (XIII) que contienen una función ácido protegida con un grupo protector PG2 tal como un grupo rere-butilo en un solvente polar tal como dimetilformamida a temperatura ambiente en presencia de una base tal como hidruro de sodio. El compuesto de fórmula (XIV) se hidrogena en presencia de un metal de transición tal como paladio en un solvente polar tal como etanol para proporcionar después de recristalización el compuesto trans de fórmula (XV). El ácido de fórmula (XVIa) se obtiene por hidrólisis del éster de fórmula (XV) en presencia de hidróxido de litio en una mezcla de solventes polares tales como agua, metanol y tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (XII) pueden prepararse de acuerdo con un Esquema de Reacción descrito en la bibliografía (WO2003/099772).
Esquema de Reacción 5 En Esquema de Reacción 5, el compuesto de fórmula (XIX) se prepara por una reacción de Horner-Wadsworth-Emmons a partir de la cetona de fórmula (XVII) y de los derivados de fórmulas (XVIII) que contienen una función ácido protegida con un grupo protector PG1 tal como un grupo metilo en un solvente polar tal como tetrahidrofurano a temperatura ambiente en presencia de una base tal como hidruro de sodio. El compuesto de fórmula (XIX) se hidrogena en presencia de un metal de transición tal como paladio en un solvente polar tal como tetrahidrofurano para proporcionar mayoritariamente el compuesto de fórmula (XX) trans. Éste se transforma en triflato de fórmula (XXI) mediante un reactivo tal como anhídrido tríflico en un solvente polar tal como diclorometano entre 0 y 25°C en presencia de una base tal como trietilamina. El ácido de fórmula (XVIb) se obtiene por hidroxicarbonilación del triflato de fórmula (XXI) en un solvente polar tal como dioxano entre 100 y 120°C por los métodos seleccionados entre los conocidos por el experto en la técnica. Éstos comprenden ínter alia el uso de un reactivo de carbonilación tal como hexacarbonilo de molibdeno y de un catalizador de paladio tal como diacetato de paladio.
Esquema de Reacción 6 En el Esquema de Reacción 6, el compuesto de fórmula (XXIV) que contiene una función ácido protegida con un grupo protector PG1 tal como un grupo metilo, se obtiene a partir del ácido de fórmula (XXII) por reacción selectiva con un compuesto conocido por el experto en la técnica tal como trimetilsilildiazometano en una mezcla de solventes apolares y polares tales como, respectivamente, tolueno y metanol a temperatura ambiente. El alcohol de fórmula (XXIV) se aplica en una reacción de Mitsunobu con el fenol de fórmula (XXIII) que contiene una función ácido protegida con un grupo protector PG2 tal como un grupo rere-butilo en un solvente polar tal como tetrahidrofurano a temperatura ambiente para proporcionar el éter de fórmula (XXV). El ácido de fórmula (XXVI) se obtiene por la desprotección del intermedio de fórmula (XXV) por métodos seleccionados entre los conocidos por el experto en la técnica. Éstos incluyen, para una función ácido protegida con un grupo protector PG2 como el grupo rere-butilo, ínter alia el uso de ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico en solventes polares tales como diclorometano o dioxano.
Esquema de Reacción 7 detalla una síntesis de los intermedios en el que D representa un enlace o un átomo de oxígeno, W representa un grupo -CH- o un átomo de nitrógeno, Z2 y Z3 representan grupos metilenos, un grupo -CH = CH- o están incluidos en un ciclopropilo. Estos compuestos se denominarán de ahora en adelante compuestos de fórmula (XXVII).
XXVIbis XXVII En Esquema de Reacción 7, el compuesto de fórmula (XXVIbis) que contiene una función ácido protegida con un grupo protector PG1 tal como un grupo metilo o ferc-butilo se opone al amoniaco en presencia de un agente de acoplamiento tal como 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida en un solvente polar como dioxano para proporcionar la amida de fórmula (XXVII).
Debe indicarse que los compuestos de fórmula general (XXVIbis) están descritos en la bibliografía (W010086551 ).
Síntesis de las moléculas de interés Esquema de Reacción 8 detalla una síntesis de los compuestos de fórmula I en el que n es igual a 1 o 0, D representa un enlace o un átomo de oxígeno, W representa un grupo -CH-, X1 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CH = CH-, X2 representa un átomo de oxígeno o de nitrógeno, X3 representa un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno, R1 y R2 representan un átomo de hidrógeno, Y representa un fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado entre un átomo de halógeno o un metoxi, Z1 y Z2 están ausentes y Z3 representa un grupo metileno. Estos compuestos se denominarán de ahora en adelante compuestos de fórmula (XXX).
Esquema de Reacción 8 En Esquema de Reacción 8, las aminas de fórmula (XXVIII) se aplican en una reacción de acoplamiento amídico con los ácidos de fórmula (XVI) que contienen una función ácido protegida con un grupo protector PG3 tal como un grupo metilo o ferc-butilo para proporcionar los intermedios de fórmula (XXIX) por métodos seleccionados entre los conocidos por el experto en la técnica. Éstos incluyen ínter alia el uso de un agente de acoplamiento tal como CDI en presencia de DBU en un solvente polar tal como DMF a una temperatura de 100°C, o EDC en presencia de HOBt en un solvente polar tal como dioxano a una temperatura de 80°C en un aparato microondas o cloruro de ácido derivado del ácido de fórmula (XVI) en presencia de una base tal como trietilamina en un solvente polar tal como acetonitrilo. Los ácidos de fórmula (XXX) se obtienen después de desprotección del éster del intermedio de fórmula (XXIX) por métodos seleccionados entre los conocidos por el experto en la técnica. Los ésteres de los intermedios de fórmula (XXIX) se desprotegen por métodos seleccionados entre los conocidos por el experto en la técnica. Éstos incluyen ínter alia el uso de hidróxido de litio en una mezcla de solventes polares tal como agua, metanol y tetrahidrofurano en el caso de un grupo protector metilo o en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético en el caso de un grupo protector rere-butilo.
Esquema de Reacción 9 detalla una síntesis de los compuestos de fórmula I en el que n es igual a 1, D representa un enlace o un átomo de oxígeno, W representa un grupo -CH- o un átomo de nitrógeno, X1 representa un átomo de nitrógeno, X2 representa un átomo de oxígeno, X3 representa un átomo de nitrógeno, R1 y R2 representan un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o pueden formar con el átomo de carbono al que están unidos un grupo ciclopropilo, Y representa un fenilo o un fenoxi, Z1 está ausente, Z2 está ausente y Z3 representa un grupo metileno, Z2 y Z3 representan grupos metilenos, un grupo -CH = CH- o están incluidos en un ciclopropilo. Estos compuestos se denominarán de ahora en adelante compuestos de fórmula (XXXII).
Esquema de Reacción 9 En Esquema de Reacción 9, el triclorometiloxadiazol de fórmula (VI) se opone a la amida de fórmula (XXVII) en presencia de una base tal como hidruro de sodio en un solvente polar como tetrahidrofurano para proporcionar los oxadiazoles de fórmula (XXXI). Este último se trata con una base alcalina tal como hidróxido de litio en el caso de un grupo protector PG1 tal como un grupo metilo o en presencia de un ácido tal como ácido trifluoroacético en el caso de un grupo protector rere-butilo para proporcionar el ácido carboxílico de fórmula (XXXII) correspondiente.
Esquema de Reacción 10 detalla una síntesis de los compuestos de fórmula I en el que n es igual a 0, D representa un átomo de oxígeno, W representa un grupo -CH-, X1 representa un grupo -CH = CH-, X2 representa un átomo de nitrógeno, X3 representa un átomo de nitrógeno, R1 y R2 están ausentes, Y representa un grupo cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, Z1 representa una función NH, Z2 está ausente y Z3 representa un grupo metileno. Estos compuestos se denominarán de ahora en adelante compuestos de fórmula (XXXVII).
Esquema de Reacción 10 En Esquema de Reacción 10, la aminopiridazina de fórmula (XXXIII) se opone al cloruro de ácido derivado del ácido de fórmula (XXVI) en presencia de una base tal como trietilamina en un solvente polar tal como acetonitrilo para proporcionar la ¡mida de fórmula (XXXIV). Esta última se trata con hidrazina en un solvente polar básico tal como piridina y proporciona la imida de fórmula (XXXV). Ésta, bajo presión de hidrógeno en presencia de un metal tal como paladio y de un ácido tal como ácido clorhídrico, proporciona el intermedio de fórmula (XXXVI) correspondiente. Este último se trata con una base alcalina tal como hidróxido de litio en el caso de un grupo protector PG1 tal como un grupo metilo en una mezcla de solventes polares tales como agua y tetrahidrofurano para proporcionar el ácido carboxílico de fórmula (XXXVII) correspondiente.
Esquema de Reacción 11 En Esquema de Reacción 11, la aminopiridazina de fórmula (XXXVIII) se opone al ácido de fórmula (XXII) en presencia de un agente de acoplamiento (por ejemplo, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) en un solvente polar tal como dioxano a una temperatura de 80°C en un aparato microondas para proporcionar el compuesto de fórmula (XXXIX). Este último se trata con hidrazina en un solvente polar básico tal como piridina y proporciona la amida de fórmula (XL). Esta última se trata con una base alcalina tal como hidróxido de litio en una mezcla de solventes polares tal como agua y tetrahidrofurano para proporcionar el ácido carboxílico de fórmula (XLI) correspondiente.
En Esquemas de Reacción 1 a 6, los compuestos de inicio y los reactivos, cuando no se describe su modo de preparación, están disponibles en el comercio o se describen en la bibliografía, o bien pueden prepararse de acuerdo con los métodos descritos en ésta o que son conocidos por el experto en la técnica.
La invención, de acuerdo con otro de sus aspectos, tiene igualmente por objeto los compuestos de fórmulas (XXIX), (XXXI), (XXXIV), (XXXV) y (XXXVI). Estos compuestos son útiles como intermedios de síntesis de los compuestos de fórmula (I).
Los siguientes ejemplos describen la preparación de determinados compuestos de acuerdo con la invención. Estos ejemplos no son limitativos y sólo son para ilustrar la presente invención. Los números de los compuestos ejemplificados remiten a los proporcionados en la siguiente tabla, que ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos de acuerdo con la invención.
Se utilizan las abreviaturas y las siguientes fórmulas brutas: ACN acetonitrilo BSA albúmina de suero bovino CDI carbonildiimidazol DBU 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno °C grados Celsius C02 dióxido de carbono cm2 centímetro cuadrado DIEA diisopropiletilamina desc. descomposición DMAP 4-dimetilaminopiridina DMEM Medio Esencial Mínimo de Dulbecco Modificado DMF dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido EDC hidrocloruro de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida EDTA ácido etilendiaminotetraacético eq. equivalente ESI+ ionización por electropulverización g gramo gr fuerza de peso constante = 9.81 m s"2 RMN resonancia magnética nuclear h hora H20 agua HOBt hidroxibenzotriazol HPLC cromatografía en fase líquida de alta resolución Hz hercio LCEM cromatografía liquida-espectrometría de masas M masa MHz megahercio mg miligramo mi mililitro mm milímetro mmoles milimoles N Normal nM nanomolar PBS solución salina amortiguada con fosfato PF Punto de fusión ppm partes por millón kPa kilopascal SVF suero de ternera fetal TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano UPLC cromatografía en fase líquida de muy alta resolución UV ultravioleta VIH Virus de la inmunodeficiencia humana ?? microcurio % porcentaje La medida de la radiactividad se hace en un aparato Fio One C625TR (Perkin Elmer) o un contador MicroBeta (Perkin Elmer).
Los espectros de resonancia magnética de protón (RMN 1H), tales como se describen a continuación, se registran a 400 MHz en DMSO-de, utilizando el pico del DMSO-d5 como referencia. Los desplazamientos químicos d se expresan en partes por millón (ppm). Las señales observadas se expresan así: s = singlete; d = doblete; t = triplete; m = masivo o singlete amplio; En la columna de LC/EM y en los ejemplos, se indica el pico M + H+ identificado por espectrometría de masas. Los compuestos se analizan mediante cromatografía líquida (detector UV a 220 nm) acoplada a un espectrómetro de masas con un detector de ionización por electropulverización . El método analítico se detalla a continuación.
UPLC/EM - gradiente de 3 minutos - agua/ACN/TFA T 0 minutos: 98% de A - T 1.6 a T 2.1 minutos: 100% de B -T 2.5 a T 3 minutos: 98% de A.
Ruta A: agua + 0.05% de TFA, ruta B: ACN + 0.035% de TFA.
Caudal: 1.0 ml/minutos - T° = 40°C - inyección 2 µ?.
Columna Acquity BEH C18 (50*2.1 mm; 1.7 *pm).
Síntesis de los intermedios Ejemplo 1: 5-bencil[1.2.4]oxadiazol-3-ilamina 1.1 Síntesis de fenilacetilcianamida Se añaden 1.59 mi de cloruro de fenilacetilo (12 mmoles, 1 equivalente) gota a gota a una solución de 2.30 g de cianamida de sodio (36 mmoles, 3 equivalente) en 30 mi de THF enfriada a 4°C. El medio de reacción se lleva a reflujo durante 6 horas. Después de enfriar, se diluye con acetato de etilo y se lava con agua. La fase acuosa básica se acidifica a pH = 1 y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y evapora para proporcionar la fenilacetilcianamida que se utiliza tal cual en lo que sigue de síntesis. 1.2 Síntesis de 5-bencilM .2.41oxadiazol-3-ilamina Se añaden sucesivamente a 20 mi de etanol, la fenilacetilcianamida de la etapa anterior, 1.25 g de hidrocloruro de hidroxilamina (18 mmoles, 1.5 equivalente) y 3.4 mi de piridina (48 mmoles, 4 equivalente). Después de 36 horas de reacción, el medio se tritura en agua, se filtra y lava para proporcionar 1.12 g de 5-bencil[1.2.4]oxadiazol-3-ilamina.
M + H + =176.
Ejemplo 2: 3-bencil[1.2.4]oxadiazol-5-ilamina 2.1 Síntesis de N-hidroxi-2-fenilacetamidina Se ponen sucesivamente en 60 mi de etanol, 4.60 mi de fenilacetonitrilo (39.85 mmoles, 1 equivalente), 3.46 g de hidrocloruro de hidroxilamina (49.82 mmoles, 1.25 equivalente) y 8.33 mi de trietilamina (59.78 mmoles, 1.5 equivalente). El medio se lleva a reflujo durante 3.5 horas y se evapora. El resto se recoge en diclorometano y lava con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y evapora. El resto se cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 1/1 acetato de etilo/heptano. Se obtienen 2.9 g de N-hidroxi-2-fenil-acetamidina. 2.2 Síntesis del 3-bencil-5-triclorometiiri .2.41oxadiazol Se añaden 0.41 mi de cloruro de tricloroacetilo (3.66 mmoles, 1.1 equivalente) a una solución enfriada a 4°C de 0.5 g de N-hidroxi-2-fenilacetamidina (3.33 mmoles, 1 equivalente) y de 1 mi de piridina (12.36 mmoles, 3.7 equivalente) en 4 mi de tolueno. El medio se lleva a 85°C durante 2.5 horas, se evapora y se recoge con éter dietílico. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y evapora para proporcionar 0.83 g de 3-bencil-5-triclorometil[1.2.4]oxadiazol. 2.3 Síntesis de 3-bencilH .2.41oxadiazol-5-ilamina Se ponen 0.83 g de 3-bencil-5-triclorometil[1.2.4]oxadiazol (3 mmoles, 1 equivalente) en 6 mi de metanol y se añaden 6 mi de una solución acuosa 7N de amoniaco (42 mmoles, 14 equivalente). Después de 3 días, el medio se evapora y el resto se cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en heptano que varía de 25 a 50%. Se obtienen 0.270 g de 3-bencil[1.2.4]oxadiazol-5-ilamina.
Ejemplo 3: N-bencil-N-ciclopentilpir¡dazina-3,6-d¡amina 3.1 Síntesis de bencilciclopentilH .2.4 r¡azolM ,5-b1piridazin-6-ilamina En un tubo sellado, se ponen 0.8 g de 6-cloro[1.2.4]triazol[1 ,5-b]piridazina (5.14 mmoles, 1 equivalente) y 0.9 g de bencilciclopentil-amina (5.14 mmoles, 1 equivalente). El medio se calienta a 190°C durante 3 horas para proporcionar 1.51 g de bencilciclopentil[1.2.4]triazol[1 ,5-b]piridazin-6-ilamina.
M + H + = 295. 3.2 Síntesis de N-bencil-N-ciclopentilpiridazina-3,6-diamina En un tubo sellado, se ponen 1.51 g de bencilciclopentil[1.2.4]triazol[1,5-b]piridazin-6-ilamina (5.14 mmoles), 2.08 g de tributilfosfina (10.28 mmoles, 2 equivalente) y 6 mi de acetonitrilo. El medio se calienta a 180°C durante 3 horas y se evapora el solvente. El resto se recoge en 56 mi de ácido acético y 14 mi de agua. El medio se lleva a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar, se lleva a pH básico mediante una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrae dos veces mediante acetato de etilo. La fase orgánica se evapora y el resto se cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente diclorometano metanol/amoniaco que varía de 98/2/0.2 a 92/8/0.8 para proporcionar 0.4 g de N-bencil-N-ciclopentilpiridazina-3,6-diamina.
M + H + = 269.
Ejemplo 4: ácido 4-(4-ferc-butoxicarbonilmetilciclohexil)benzoico 4.1 Síntesis de 4-(4-ferc-butoxicarbonilmetilenciclohexil)benzoato de etilo Se ponen 5.63 g de dietilfosfoacetato de ferc-butilo (20.3 mmoles, 1 equivalente) en 20 mi de dimetilformamida con agitación. Se enfría la solución hasta una temperatura de 4°C poniendo la solución en un baño de hielo, y se añaden entonces 0.536 g de hidruro de sodio (22.33 mmoles, 1.1 equivalente) en porciones. Después de 30 minutos, se añaden 5 g de 4-(4-oxo-ciclohexil)-benzoato de etilo (20.3 mmoles, 1 equivalente) y se retira el baño de hielo. Después de una hora de agitación, se pone el matraz en un baño de hielo para enfriar el medio de reacción hasta una temperatura de 4°C y se añaden 0.049 g de hidruro de sodio (2.04 mmoles, 0.1 equivalente). Se retira el baño de hielo y, después de 30 minutos, se vierte sobre 200 mi de hidrógenosulfato de potasio 1N y se extrae con 300 mi de éter dietílico. La fase orgánica se lava 4 veces con solución salina concentrada. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se evapora. El resto se cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 0 a 5%. Se obtienen 5.04 g de 4-(4-ferc-butoxicarbonilmetilenciclohexil)benzoato de etilo.
M + H+ = 345. 4.2 Síntesis de 4-(4-ferc-butoxicarbonilmetilcicIohexiQbenzoato de etilo Se ponen 5.04 g de 4-(4-rerc-butoxicarbonilmetilenciclohexil)benzoato de etilo (14.63 mmoles, 1 equivalente) y 15 mi de etanol en un frasco Parr. Se añaden 0.31 g de paladio sobre carbón al 10% (0.29 mmoles, 0.02 equivalente) y se pone el medio de reacción a 344.75 kPa de hidrógeno durante 3 horas a una temperatura de 25°C. El medio de reacción se filtra y se concentra, para proporcionar 4.31 g de 4-(4-rerc-butoxicarbonilmetilciclohexil)benzoato de etilo.
M-isobuteno+ = 291. 4.3 Síntesis dej ácido 4-(4-f ere-bu toxicarbonilmetilcicIohexiDbenzoico Se disuelven 3.3 g de 4-(4-íerc-butoxicarbonilmetilciclohexil)benzoato de etilo (9.52 mmoles, 1 equivalente) en 30 mi de una mezcla de tetrahidrofurano/metanol 2/1, y se añaden entonces 1.60 g de hidróxido de litio hidratado (38.10 mmoles, 4 equivalentes disueltos en 10 mi de agua). El medio de reacción se agita durante 4 horas a temperatura ambiente. Se evaporan los solventes y se añade una solución acuosa de S02. El sólido obtenido se filtra, se lava con agua y se seca, para proporcionar 2 g de ácido 4-(4-ferc-butox i carbón i Imetilciclohexil) benzoico. 4.4 Síntesis dej ácido trans-A-(A-terc-butoxicarbonilmetilciclohexil)benzoico Se recristalizan 0.5 g de ácido 4-(4-rerc-butoxicarbonilmetilciclohexil)benzoico en acetato de etilo a reflujo de la solución. Después de filtrar y secar, se obtienen 0.17 g de ácido rrans-4- (4- rerc-butoxi carbón i Imetilciclohexil) benzoico.
RMN H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 12.77 (m, 1H), 7.87 (m, J = 9 Hz, 2H), 7.36 (m, J = 9 Hz, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.13 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.87 a 1.68 (m, 5H), 1.49 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.14 (m, 2H).
Ejemplo 5: ácido 4-(4-metoxicarbonilmetilciclohexil)benzoico 5.1 Síntesis de r4-(4-hidroxifenil)ciclohexiliden1acetato de metilo Se ponen en un matraz de 250 mi bajo nitrógeno 1.69 g de 4-(4-hidroxifenil)ciclohexanona (77.22 mmoles, 1 equivalente) en 100 mi de THF. La solución se enfría a 4°C en baño de hielo y se añaden 3 g de hidruro de sodio al 60% (75.04 mmoles, 0.97 equivalente) en porciones. En otro matraz de 500 mi bajo nitrógeno, se ponen 16.88 g de dimetilfosfoacetato de metilo (92.67 mmoles, 1.2 equivalente) en 100 mi de THF. Esta segunda solución se enfría en baño de hielo y se añaden 4.41 g de hidruro de sodio al 60% (110.30 mmoles, 1.42 equivalente) en porciones. Se retiran los baños de hielo y se agitan los medios a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añade la solución de 4-(4-hidroxifenil)ciclohexanona a la solución de dimetilfosfoacetato de metilo. El medio de reacción se agita durante 18 horas. Se añaden 100 mi de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrae el medio de reacción 3 veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lava con agua, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y evapora para proporcionar 17.16 g de [4-(4-hidroxifenil)ciclohexiliden]acetato de metilo.
M + H+ = 247. 5.2 Síntesis de r4-(4-hidroxifenil)ciclohex¡Hacetato de metilo Se ponen en un frasco Parr bajo nitrógeno, 17.16 g de [4-(4-hidroxifenil)ciclohexiliden]acetato de metilo (69.67 mmoles, 1 equivalente) en 130 mi de THF. Se añaden 2.96 g de paladio sobre carbón al 5% (1.39 mmoles, 0.02 eq) y se pone el medio de reacción bajo 344.75 kPa de hidrógeno durante 3.5 horas a 30°C. El medio de reacción se filtra y se concentra para proporcionar 16.63 g de [4-(4-hidroxifenil)ciclohexil]acetato de metilo en una relación trans/cis de 70/30.
+ H+ = 249. 5.3 Síntesis de G4-(4-trif luorometanosulfoniloxifeniDcicIohexillacetato de metilo Se ponen 16.63 g de [4-(4-hidroxifenil)c¡clohexil]acetato de metilo (66.96 mmoles, 1 equivalente) en 200 mi de diclorometano. La solución se enfría en un baño de hielo y se añaden sucesivamente y gota a gota 14 mi de diisopropiletilamina (80.36 mmoles, 1.2 equivalente) y 13.3 mi de anhídrido tríflico (80.36 mmoles, 1.2 equivalente) no pasando de 6°C. Se retira el baño de hielo y el medio de reacción se agita durante 18 horas. El medio se vierte sobre agua helada y se extrae con diclorometano. La fase orgánica se lava con una solución acuosa 1N de hidróxido de sodio, se lava con solución salina concentrada, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y evapora. El resto se cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en heptano que varía de 10 a 50%. Se obtienen 17.7 g de [4-(4-trifluorometanosulfoniloxifenil)ciclohexil]acetato de metilo en una relación trans/cis de 70/30.
M + H+ = 381. 5.4 Síntesis de] ácido 4-(4-metoxicarbonilmetilciclohexiDbenzoico En 1 tubo de microondas de 20 mi, se ponen respectivamente 0.4 g de [4-(4-trifluorometanosulfoniloxifenil)ciclohexil]acetato de metilo (1.05 mmoles, 1 equivalente) en 3 mi de dioxano. Se añaden sucesivamente 0.142 g de hexacarbonilo ' de molibdeno (0.53 mimóles, 0.5 equivalente), 0.024 g de acetato de paladio (II) (0.11 mmoles, 0.1 equivalente), 0.058 g de 1 , 1 'bis(difenilfosfino)ferroceno (0.11 mmoles, 0.1 equivalente), 0.257 g de 4-dimetilaminopiridina (2.1 mmoles, 2 equivalente), 0.42 mi de diisopropiletilamina (2.42 mmoles, 2.3 equivalente) y 0.38 mi de agua (21.03 mmoles, 20 equivalente). El tubo se calienta a 120°C durante 10 minutos en un aparato microondas Biotage. El medio de reacción se filtra. El filtrado se lava con una solución saturada de carbonato de sodio y se diluye con éter dietílico. Después de decantar, la fase acuosa se acidifica mediante una solución de ácido clorhídrico 5N y se extrae 2 veces mediante diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra a sequedad para proporcionar 0.155 g de ácido 4-(4-metoxicarbonilmetilciclohexil)benzoico en una relación trans/cis de 70/30.
Ejemplo 6: c s-4-(4-metoxicarbonilciclohexiloxi)benzo¡co 6.1 Síntesis de frans-4-hidroxi-ciclohexanocarboxilato de metilo Se pone 1 g de ácido 4-hidroxiciclohexanocarboxílico (6.94 mmoles, 1 equivalente) en 50 mi de una mezcla de tolueno y metanol 4/1. Se vierten gota a gota con agitación 5.55 mi de una solución 2N en hexano de trimetilsilildiazometano (11.10 mmoles, 1.6 equivalente) en el medio de reacción. Después de 16 horas, se evaporan los solventes, para proporcionar 1.3 g de trans-A-hidroxiciclohexanocarboxilato de metilo. 6.2 Síntesis de c/'s-4-(4-metoxicarbonilciclohexiloxi)benzoato de ferc-butilo Se ponen 1.1 g de rrans-4-hidroxiciclohexanocarboxilato de metilo (6.95 mmoles, 1.35 equivalente), 1 g de 4-hidroxibenzoato de ferc-butilo (5.15 mmoles, 1 equivalente) y 2.03 g de trifenilfosfina (7.72 mmoles, 1.5 equivalente) en 10 mi de tetrahidrofurano a temperatura ambiente. Se añaden 1.5 mi de azodicarboxilato de diisopropilo (7.72 mmoles, 1.5 equivalente) gota a gota al medio de reacción con agitación. Después de 18 horas a temperatura ambiente, se concentra el medio hasta sequedad y se recoge con éter dietílico. Se filtra el óxido de trifenilfosfina. La fase orgánica se lava con una solución de hidróxido de sodio, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y evapora, para proporcionar un resto. Éste se cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en heptano que varía de 0 a 50%. Se obtienen 1.23 g de c/s-4-(4-metoxicarbonilciclohexiloxi)benzoato de rere-butilo. 6.3 Síntesis dej ácido c/s-4-(4-metoxicarbon i Iciclohexiloxi) benzoico Se ponen 0.6 g de c/'s-4-(4-metoxicarbonilciclohexiloxi)benzoato de rere-butilo (1.79 mmoles, 1 equivalente) en 2.5 mi de diclorometano. El medio de reacción se pone a enfriar hasta una temperatura de 4°C con agitación en un baño de hielo. Se añade 1 mi de ácido trifluoroacético (13.46 mmoles, 7.5 equivalente) y se retira el baño de hielo. Después de 5 horas de agitación a temperatura ambiente, se concentra el medio, se recoge con éter dietílico, se filtra con succión y filtra, para proporcionar 0.30 g de ácido c/'s-4-(4-metoxicarbonilciclohexiloxi)benzoico.
M + H + = 279.
Ejemplo 7: c/s-4-(4-carbamoilfenoxi)ciclohexanocarboxilato de metilo 7.1 Síntesis de c /' s - 4 - ( 4 -carbamoilfenoxi)ciclohexanocarboxilato de metilo Se solubilizan 3 g de ácido c/s-4-(4-metoxicarbonilciclohexiloxi)benzoico (10.78 mmoles, 1 equivalente) en 40 mi de dioxano. Se añaden sucesivamente 1.46 g de HOBt (10.78 mmoles, 1 equivalente), 4.13 g de EDC (21.56 mmoles, 2 equivalente) y 108 mi de una solución 0.5N de amoniaco (53.90 mmoles, 5 equivalente) en dioxano. Después de 18 horas de agitación, el medio de reacción se evapora y se recoge con diclorometano. La fase orgánica se evapora, se lava mediante una solución 1N de ácido clorhídrico, se lava 2 veces mediante solución salina concentrada, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y evapora para proporcionar 2.99 g de c/s-4-(4-carbamoilfenoxi)ciclohexanocarboxilato de metilo.
M + H + = 278.
Ejemplo 8: c/s-(5-carbamoilpiridin-2-iloxi)ciclohexanocarboxilato de íerc-butilo Este compuesto se obtiene a partir del ácido carboxílico de acuerdo con la preparación 7.1 M + H+ = 321.
Ejemplo 9: frans-(E)-3-[4-(4-carbamoilfenil)ciclohexil]acrilato de íerc-butilo Este compuesto se obtiene a partir del ácido carboxílico de acuerdo con la preparación 7.1 Ejemplo 10: frans-3-[4-(4-carbamoilfenil)ciclohexil]propionato de ferc-butilo Este compuesto se obtiene a partir del ácido carboxílico de acuerdo con la preparación 7.1 Ejemplo 11: frans-2-[4-(4-carbamoilfenil)ciclohexil]ciclopropanocarboxilato de ferc-butilo Este compuesto se obtiene a partir del ácido carboxílico de acuerdo con la preparación 7.1 Síntesis de las moléculas de interés Ejemplo 12: ácido frans-{4-[4-(5-bencil[1.2.4]oxad¡azol-3-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético (compuesto No.: 1) 12.1 Síntesis de frans-(4-í4-(5-benciiri .2.41oxadiazol-3-¡IcarbamoihfenilIcicIohexiPacetato de ferc-butilo En 6 mi de dimetilformamida, se añaden 0.318 g de ácido trans 4-(4-rerc-butoxicarbonilmetilciclohexil)benzoico (1 mmoles, 1 equivalente) y 0.292 g de CDI. Después de 1 hora de agitación, se añaden 0.350 g de 5-bencil[1.2.4]oxadiazol-3-ilamina (2 mmoles, 2 equivalente) y 0.30 mi de DBU (2 mmoles, 2 equivalente). El medio se lleva a 100°C durante 24 horas. Después de enfriar, el medio se diluye con acetato de etilo y se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y evapora. El resto se cromatografía en gel de sílice eluyendo con una mezcla 1/3 acetato de etílo/heptano. Se obtienen 0.060 g de írans-{4-[4-(5-bencil)-[1.2.4]oxadiazol-3-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acetato de rere-butilo. 12.2 Síntesis del ácido frans-(4-r4-(5-bencilH .2.41oxadiazol-3-ilcarbamoil)feniHciclohexil)ac ético Se disuelven 0.060 g de frans-{4-[4-(5-bencil[1.2.4]oxadiazol-3-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acetato de íerc-butilo en 3 mi de diclorometano y se añaden 0.5 mi de ácido trifluoroacético. Después de 1 hora, el medio se evapora y se tritura en acetato de etilo para proporcionar 0.015 mg de ácido frar?s-{4-[4-(5-bencil[1.2.4]oxadiazol-3-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético.
+ H+ = 420.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.12 (m, 2 H); 1.50 (m, 2 H); 1.74 (m, 1 H); 1.83 (m, 4 H); 2.15 (d, J = 6.8 Hz, 2 H); 2.59 (m, 1 H); 3.75 (s, 2 H); 7.21 a 7.40 (m, 5 H); 7.50 (d amplio, J = 8.9 Hz, 2 H); 7.97 (d amplio, J = 8.9 Hz, 2 H); 11.43 (s amplio, 1 H); 12.02 (m amplio, 1 H).
Ejemplo 13: ácido frans-{4-[4-(3-bencil[1.2.4]oxadiazol-5-iicarbamoil)fenil]ciclohexil}acético (compuesto No.: 2) 13.1 Síntesis de frans-f4-r4-(3-benciin .2.41oxadiazol-5-ilcarbamo¡l)fen¡nciclohexil>acetato de ferc-butilo Este compuesto se obtiene de acuerdo con la preparación 12.1 a partir de 3-bencil[1.2.4]oxadiazol-5-ilamina y del ácido frar)s-4- (4- rere- bu toxica rbon i Imetilciclohexil) benzoico. 13.2 Síntesis del ácido frans-{4-f4-(3-benciiri .2.41oxadiazol-5-ilcarbamoil)feniHciclohexil>acético Se disuelven 0.190 g de frar?s-{4-[4-(3-bencil[1.2.4]oxadiazol-5-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acetato de rere-butilo en 5 mi de diclorometano y se añaden 2 mi de ácido trifluoroacético. Después de 1 hora, el medio se evapora y se tritura en etanol y se lava con agua para proporcionar 0.140 mg de ácido frar?s-{4-[4-(3-bencil[1.2.4]oxadiazol-5-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético.
M + H+ = 420.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.12 (m, 2 H); 1.50 (m, 2 H); 1.73 (m, 1 H); 1.81 (m, 4 H); 2.15 (d, J = 7.0 Hz, 2 H); 2.55 (m, 1 H); 4.03 (s, 2 H); 7.23 a 7.36 (m, 5 H); 7.39 (d amplio, J = 8.9 Hz, 2 H); 7.91 (d amplio, J = 8.9 Hz, 2 H); 11.99 (m amplio, 1 H); 12.32 (m amplio, 1 H).
Ejemplo 14: ácido {4-[4-(6-bencilpiridazin-3-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético (compuesto No.: 3) 14.1 Síntesis de {4-r4-(6-bencilpiridazin-3-ilcarbamoil)feniHciclohexil)acetato de metilo Se ponen sucesivamente 0.093 g de 6-bencilpiridazin-3- ¡lamina (0.5 mmoles, 1 equivalente), 0.069 g de ácido 4-(4-metoxicarbonilmetilciclohexil)benzoico (0.25 mmoles, 0.5 equivalente), 0.096 g de EDC (0.5 mmoles, 1 equivalente) y 0.034 g de HOBt (0.25 mmoles, 0,5 equivalente) en 3 mi de DMF. Después de 6 días de agitación, el medio se diluye con acetato de etilo. La fase orgánica se lava cuatro veces con agua, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y evapora. El resto se cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 1 a 2%. Se obtienen 0.043 g de {4-[4-(6-bencilpiridazin-3-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acetato de íerc-butilo en una relación trans/cis de 70/30. 14.2 Síntesis del ácido (4-r4-(6-bencilpiridazin-3- ¡lcarbamoil)fen¡nciclohexil)acético Se solubilizan 0.043 g de {4-[4-(6-bencilpiridazin-3-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acetato de íerc-butilo (0.1 mmoles, 1 equivalente) en 3 mi de una mezcla 2/1 de THF/MeOH. Se añaden 0.012 g de hidróxido de litio monohidratado (0.19 mmoles, 2 equivalente) solubilizados en 1 mi de agua. Después de 18 horas de agitación, el medio se evapora parcialmente y se diluye con diclorometano. La fase orgánica se lava mediante una solución 1N de ácido clorhídrico, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y evapora. El resto se tritura en una mezcla MeOH/agua para proporcionar 0.035 g de ácido rrans-{4-[4-(6-bencilpiridazin-3-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético en una relación trans/cis de 70/30.
M + H+ = 430.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.13 (m, 1.4 H); 1.50 (m, 1.4 H); 1.58 a 1.89 (m, 5.2 H) 1.73 (m, 0.7 H); 2.15 (d, J = 7.0 Hz, 1.4 H); 2.191 (m, 0.3 H); 2.38 (d, J = 7.5 Hz, 0.6 H); 2.56 (m, 0.7 H); 2.64 (m, 0.3 H); 4.27 (s, 2 H); 7.18 a 7.35 (m, 5 H); 7.38 (d amplio, J = 8.9 Hz, 1.4 H); 7.43 (d amplio, J = 8.9 Hz, 0.6 H); 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1 H); 7.99 (m, 2 H); 8.28 (d, J = 9.0 Hz, 1 H); 11.25 (s amplio, 1 H); 12.02 (m amplio, 1 H).
Ejemplo 15: c/'s-4-[4-(3-bencil[1.2.4]oxadiazol-5-ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexanocarboxílico (compuesto No.: 4) 15.1 Síntesis de c/s-4-r4-(3-benciin .2.41oxadiazol-5-ilcarbamoiDfenoxilciclohexanocarboxilato de metilo Se solubilizan 0.277 g de c/'s-4-(4-carbamoilfenoxi)ciclohexanocarboxilato de metilo (1 mmol, 1 equivalente) en 5 mi de THF. Se añaden 0.024 g de hidruro de sodio (1 mmol, 1 equivalente) y la agitación se mantiene durante 10 minutos. Se añaden gota a gota 0.555 g de 3-bencil-5-triclorometil[1.2.4]oxadiazol (2 mmoles, 2 equivalente) en solución en 2 mi de THF. Después de 18 horas, el medio se diluye con diclorometano y se lava con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y evapora para proporcionar un resto que se cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en heptano que varía de 25 a 50%. Se obtienen 0.194 g de c/'s-4-[4-(3-bencil[1.2.4]oxadiazol-5-ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexanocarboxilato de metilo.
M + H +=436. 15.2 Síntesis del ácido c/s-4-r4-(3-bencilH .2.41oxadiazol-5-ilcarbamoil)fenoxi1ciclohexanocarboxíl«co Se solubilizan 0.194 g de c/'s-4-[4-(3-bencil[1.2.4]oxadiazol-5-ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexanocarboxilato de metilo (0.45 mmoles, 1 equivalente) en 2 mi de THF. Se añaden 0.056 g de hidróxido de litio monohidratado (1.34 mmoles, 3 equivalente) solubilizados en 1 mi de agua. Después de 18 horas de agitación, el medio se acidifica mediante una solución de ácido clorhídrico 1N hasta pH ácido y se evapora. El resto se tritura en etanol para proporcionar 0,095 mg de ácido cs-4-[4-(3-bencil[1.2.4]oxadiazol-5-ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexanocarboxílico.
+ H + = 422.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.56 a 1.89 (m, 8 H); 2.39 (m, 1 H); 4.03 (s, 2 H); 4.62 a 4.74 (m, 1 H); 7.06 (d amplio, J = 8.9 Hz, 2 H); 7.21 a 7.40 (m, 5 H)¡ 7.96 (d amplio, J = 8.9 Hz, 2 H); 12.10 (s amplio, 1 H); 12.21 (s amplio, 1 H).
Ejemplo 16: ácido (E)-3-{4-[4-(3-bencil[1.2.4]oxadiazol-5-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acrílico (compuesto No.: 3c) 16.1 frans-(E)-3-(4-r4-(3-bencilM.2.41oxadiazol-5-ilcarbamoil)fen¡Hciclohexil}acrilato de ferc-butilo El compuesto se obtiene a partir de frans-(E)-3-[4-(4-carbamoilfenil)ciclohexil]acrilato de ferc-butilo y de 3-bencil[1.2.4]oxadiazol-5-ilamina de acuerdo con la preparación 15.1.
M + H + = 488. 16.2 ácido frans-(E)-3-(4-r4-(3-benciiri .2.41oxadiazol-5-ilcarbamoil)fenil1ciclohexil)acrilico Se disuelven 0.257 g de rrans-(E)-3-{4-[4-(3-bencil[1.2.4]oxadiazol-5-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acrilato de rerc-butilo en 5 mi de diclorometano y se añaden 0.045 mi (6.33 mmoles, 12 equivalente) de ácido trifluoroacético. Después de 18 horas, el medio se evapora, se tritura en éter dietílico y se lava con agua para proporcionar un resto que se cromatografía en una columna de sílice injertada C18. La elución se hace eluyendo con un gradiente de agua que contiene 0.1% de TFA en una mezcla agua/acetonitrilo (90/10) que contiene 0.1% de TFA (0.1%) que varía de 0 a 90% para proporcionar 44 mg de ácido trans-(E)-3-{4-[4-(3-bencil[1.2.4]oxadiazol-5-¡lcarbamoil)fenil]ciclohexil}acrílico.
M + H + = 432.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-c/6) d ppm 1.31 (m, 2 H); 1.55 (m, 2 H); 1.86 (m, 4 H); 2.24 (m, 1 H); 2.59 (m, 1 H); 4.04 (s, 2 H); 5.75 (dd, J = 1.5 y 15.8 Hz, 1 H); 6.82 (dd, J = 6.8 y 15.8 Hz, 1 H); 7.22 a 7.38 (m, 5 H); 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2 H); 12.14 (s amplio, 1 H); 12.32 (s amplio, 1 H).
Ejemplo 17: ácido frans-3-{4-[4-(3-bencil[1.2.4]oxadiazol-5-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}propiónico (compuesto No.: 3d) 17.1 frans-3-(4-r4-(3-bencilM ,2.41oxadiazol-5- ilcarbamoil)fenil1c¡clohexil)propionato de ferc-butilo El compuesto se obtiene a partir de trans-3-[4-(4-carbamoilfenil)ciclohexil]propionato de rere-butilo y de 3-bencil[1.2.4]oxadiazol-5-ilamina de acuerdo con la preparación 15.1.
M + H + = 490. 17.2 ácido frans-3-(4-r4-(3-benc¡iri .2.41oxadiazol-5-ilcarbamoil)fen¡nciclohexil>propión¡co Se disuelven 0.195 g de frans-3-{4-[4-(3-bencil[1.2.4]oxadiazol-5-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}propionato de íerc-butilo en 4 mi de diclorometano y se añaden 0.03 mi (4.8 mmoles, 12 equivalente) de ácido trifluoroacético. Después de 18 horas, el medio se evapora, se tritura en éter dietílico y se lava con agua para proporcionar 0.070 mg de ácido frans-3-{4-[4-(3-bencil[1.2.4]oxadiazol-5-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}propiónico.
M + H + = 434.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.05 (m, 2 H)¡ 1.30 (m, 1 H); 1.39 a 1.52 (m, 4 H); 1.81 (m, 4 H); 2.25 (t, J = 7.7 Hz, 2 H); 2.57 (m, 1 H); 4.03 (s, 2 H); 7.20 a 7.36 (m, 5 H); 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2 H); 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2 H); 11.96 (s amplio, 1 H); 12.31 (s amplio, 1 H).
Ejemplo 18: ácido írans-2-{4-[4-(3-bencil[1.2.4]oxadiazol-5-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}ciclopropanocarboxílico (compuesto No.: 3b) 18.1 frans-2-(4-r4-(3-benciin .2.41oxadiazol-5- ilcarbamoil)feniHciclohexil)ciclopropanocarboxilato de tere-butilo El compuesto se obtiene a partir de trans-2-[4-(4-carbamoilfenil)ciclohexil]ciclopropanocarboxilato de ferc-butilo y de 3-bencil-[1.2.4]oxadiazol-5-ilamina de acuerdo con la preparación 15.1.
M + H+ = 502. 18.2 ácido frans-2-(4-r4-(3-benciin .2.41oxadiazol-5-ilcarbamoil)feniHciclohexil>ciclopropanocarboxílico El compuesto se obtiene a partir de frans-2-{4-[4-(3-bencil[1.2.4]oxadiazol-5-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}ciclopropanocarboxilato de rere-butilo de acuerdo con la preparación 16.2.
M + H+ = 446.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.66 a 0.88 (m, 2 H); 0.93 (m, 1 H); 1.09 (m, 1 H); 1.24 (m, 2 H); 1.32 a 1.51 (m, 3 H); 1.75 a 1.93 (m, 4 H); 2.56 (m, 1 H)¡ 4.04 (s, 2 H); 7.20 a 7.42 (m, 7 H); 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2 H); 11.92 (m amplio, 1 H); 12.31 (s, 1 H).
Ejemplo 19: ácido c/'s-4-[5-(3-bencil[1.2.4]oxadiazol-5-ilcarbamoil)piridin-2-iloxi]ciclohexanocarboxílico (compuesto No.: 10) 19.1 c/s-4-r5-(3-benciiri .2.41oxadiazol-5-ilcarbamoil)piridin-2-iloxilciclohexanocarboxilato de ferc-butilo El compuesto se obtiene a partir de c/'s-(5-carbamoilpirid¡n- 2-iloxi)c¡clohexanocarboxilato de tere-butilo y de 3-bencil[1.2.4]oxadiazol-5-¡lamina de acuerdo con la preparación 15.1.
M + H+ = 479. 19.2 ácido c/s-4-r5-(3-benciin .2.41oxadiazol-5-ilcarbamoil)piridin-2-iloxi1ciclohexanocarboxílico El compuesto se obtiene a partir de c/'s-4-[5-(3-bencil[1.2.4]oxadiazol-5-ilcarbamoil)piridin-2-iloxi]ciclohexanocarboxilato de tere-butilo de acuerdo con la preparación 13.2.
M + H+ = 423.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.49 a 1.97 (m, 8 H); 2.39 (m, 1 H); 4.03 (s, 2 H); 5.25 (m, 1 H); 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1 H); 7.17 a 7.43 (m, 5 H); 8.21 (dd, J = 2.5 y 8.8 Hz, 1 H); 8.77 (d, J = 2.5 Hz, 1 H); 12.10 (s amplio, 1 H); 12.41 (s amplio, 1 H).
Ejemplo 20: ácido c s-4-[4-(6-ciclopentilaminopiridaz¡n-3-ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexanocarboxílico (compuesto No.: 9) 20.1 Síntesis de c/s-4-{4-rc/s-4-(4-metoxicarbonilciclohexiloxi)benzoil(6-ciclopentilaminopiridazin-3-il)aminocarboniHfenoxi)ciclohexanocarboxilato de metilo Se ponen 0.4 g de ácido c/s-4-(4-metoxicarbonilciclohexilox¡)benzoico (1.44 mmoles, 1 equivalente) en 5 mi de diclorometano. Se añaden sucesivamente dos gotas de DMF y 0.24 mi de cloruro de oxalilo (1.87 mmoles, 1.3 equivalente). Después de 1.5 horas de agitación, el medio se evapora para formar el cloruro de c/s-4-(4-metoxicarbonilc¡clohexiloxi)benzoilo. En un matraz, se ponen 0.4 g de N-bencil-N-ciclopentilpiridazina-3,6-diamina (1.49 mmoles, 1.04 equivalente) y 0.26 mi de trietilamina (1.87 mmoles, 1.3 equivalente) en 5 mi de acetonitrilo y se añade gota a gota el cloruro de c/s-4-(4-metoxicarbonilciclohexiloxi)benzoilo solubilizado en 2 mi de acetonitrilo. Después de 2.5 horas, el medio se diluye con diclorometano, se lava mediante una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se lava dos veces con agua, se lava con solución salina concentrada, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y evapora. El resto se cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo en heptano que varía de 10 a 50%. Se obtienen 0.37 g de c/s-4-{4-[c/'s-4-(4-metoxicarbonilciclohexiloxi)benzoil(6-ciclopentilaminopiridazin-3-il)aminocarbonil]fenoxi}ciclohexanocarboxilato de metilo.
M + H+ = 789. 20.2 Síntesis de c/s-4-(4-r6-(bencilciclopentilamino)piridazin-3-ilcarbamoiHfenoxi)ciclohexanocarboxilato de metilo Se ponen 0.32 g de c/s-4-{4-[c/s-4-(4-metoxicarbonilciclohexiloxi)benzoil(6-ciclopentilaminopiridazin-3-il)aminocarbonil]fenoxi}ciclohexanocarboxilato de metilo (0.41 mmoles, 1 equivalente) y 0.03 mi de hidrato de hidrazina (0.62 mmoles, 1.52 equivalente) en 2 mi de piridina. Después de 18 horas de agitación, el medio se evapora y se diluye con diclorometano. La fase orgánica se lava mediante una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio, se lava con solución salina concentrada, se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y evapora. El resto se cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 1 a 5%. Se obtienen 0.2 g de c/'s-4-{4-[6-(bencilciclopentilamino)piridazin-3-ilcarbamoil]fenoxi}ciclohexanocarboxilato de metilo.
M + H+ = 529. 20.3 Síntesis de c/s-4-r4-(6-ciclopentilaminopiridazin-3-ilcarbamoil)fenoxi1ciclohexanocarboxilato de metilo Se ponen 0.220 g de c/s-4-{4-[6- (bencilciclopentilamino)piridazin-3-ilcarbamoil]fenoxi}ciclohexanocarboxilato de metilo (0.42 mmoles, 1 equivalente) y 20 mi de metanol en una botella Parr. Se añaden 0.07 g de paladio al 10% sobre carbón (0.07 mmoles, 0.16 equivalente) y 0.05 mi de una solución 4N de ácido clorhídrico en dioxano. El medio de reacción se pone bajo 344.75 kPa de hidrógeno durante 10 horas a una temperatura de 25°C. El medio de reacción se filtra y concentra. El resto se cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 2 a 5%. Se obtienen 0.15 g de c/s-4-[4-(6-ciclopentilaminopiridazin-3- ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexanocarboxilato de metilo.
M + H+ = 439. 20.4 Síntesis del ácido c/s-4-f4-(6-ciclopentilaminopiridazin-3-ilcarbamoil)fenoxi1ciclohexanocarboxílico Se ponen 0.135 g de c/'s-4-[4-(6-ciclopentilaminopiridazin-3-ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexanocarboxilato de metilo (0.31 mmoles, 1 equivalente) en 4 mi de tetrahidrofurano y se añaden 0.039 g de hidróxido de litio monohidrato (0.92 mmoles, 3 equivalente) solubilizado en 2 mi de agua. Después de 18 horas de agitación, el medio se acidifica mediante una solución 1N de ácido clorhídrico y se extrae tres veces con diclorometano. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se filtra y evapora. El resto se tritura sucesivamente en acetato de etilo y éter dietílico para proporcionar 0.051 g de ácido cis 4-[4-(6-ciclopentilaminopiridazin-3-ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexano carboxílico.
M + H+ = 425.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.43 a 2.04 (m, 16 H); 2.40 (m, 1 H); 4.18 (m, 1 H); 4.69 (m, 1 H); 7.06 (d amplio, J = 8.9 Hz, 2 H); 7.12 (d amplio, J = 7.5 Hz, 1 H); 7.61 (m muy amplio, 1 H); 7.92 a 8.02 (m, 3 H); 10.79 (s amplio, 1 H); 12.10 (m amplio, 1 H).
Ejemplo 21: ácido c/'s-4-[4-(6-fenilaminopiridazin-3-ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexanocarboxílico (compuesto No.: 11) 21.1 Síntesis de c/s-4-f4-rc/s-4-(4- metoxicarbonilciclohexiloxi)benzoil(6-fenilaminopiridazin-3-¡naminocarbonillfenoxilciclohexanocarboxilato de metilo Se ponen en un tubo de microondas sucesivamente 0.053 g de 6-fenilaminop¡r¡daz¡n-3-ilamina (0.28 mmoles, 1 equivalente), 0.079 g de c/'s-4-(4-metoxicarbonilciclohexiloxi)benzoico (0.28 mmoles, 1 equivalente), 0.066 g de EDC (0.34 mmoles, 1.2 equivalente), 0.039 g de HOBt (0.28 mmoles, 1 equivalente) y 0.06 mi de diisopropiletilamina (0.37 mmoles, 1.3 equivalente) en 1.5 mi de dioxano. El medio se calienta al microondas a 80°C durante 45 minutos. El medio se evapora. El resto se cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 1 a 3%. Las fracciones de interés se evaporan y el resto se lava con etanol. Se obtienen 0.050 g de c s-4-{4-[c/'s-4-(4-metoxicarbonilciclohexiloxi)benzoil(6-fenilaminopiridazin-3-il)aminocarbonil]fenoxi}ciclohexanocarboxilato de metilo.
M + H+ = 706. 21.2 Síntesis de c s-4- -T6-(fen i lamino) piridazin -3-ilcarbamoillfenoxilciclohexanocarboxilato de metilo Se ponen 0.05 g de c/s-4-{4-[c/s-4-(4-metoxicarbonilciclohexiloxi)benzoil(6-fenilaminopiridazin-3-il)aminocarbonil]fenoxi}ciclohexanocarboxilato de metilo (0.07 mmoles, 1 equivalente) y 0.02 mi de hidrato de hidrazina (0.42 mmoles, 6 equivalente) en 0.3 mi de piridina. Después de 5 días de agitación, el medio se evapora y diluye con diclorometano. La fase orgánica se lava mediante una solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio. La fase acuosa se extrae 3 veces mediante diclorometano. Las fases orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato de sodio, se filtran y evaporan. El resto se cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 1 a 2%. Se obtienen 0.04 g de c/'s-4-{4-[6-(fenilamino)piridaz¡n-3-ilcarbamoil]fenoxi}ciclohexanocarboxilato de metilo.
M + H+ = 447. 21.3 Síntesis del ácido c/s-4-r4-(6-fenilaminopiridazin-3-i I carbam oinfenoxilciclohexa noca rboxíl ico Se ponen 0.04 g de c/'s-4-{4-[6-(fenilamino)piridazin-3-ilcarbamoil]fenoxi}ciclohexanocarboxilato de metilo (0.09 mmoles, 1 equivalente) en 2 mi de tetrahidrofurano y se añaden 0.011 g de hidróxido de litio monohidrato (0.27 mmoles, 3 equivalente) solubilizado en 1 mi de agua. Después de 18 horas de agitación, el medio se acidifica mediante una solución acuosa de ácido sulfuroso al 6% y se filtra. El precipitado se tritura sucesivamente en agua y etanol para proporcionar 0.018 g del cido c/s-4-[4-(6-fenilaminopiridazin-3-ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexanocarboxílico.
M + H+ = 433.
RMN 1H (400 MHz, D SO-d6) d ppm 1.60 a 1.89 (m, 8 H); 2.39 (m, 1 H); 4.67 (m, 1 H); 6.94 (t, J = 7.8 Hz, 1 H); 7.05 (d, J = 9.0 Hz, 2 H); 7.23 (d, J = 9.5 Hz, 1 H); 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 2 H); 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 2 H); 8.03 (d, J = 9.0 Hz, 2 H); 8.09 (d, J = 9.5 Hz, 1 H); 9.23 (s, 1 H); 10.86 (s, 1 H); 12.00 (m muy amplio, 1 H).
Ejemplo 22: ácido c/s-4-{4-[6-(4-metoxifenil)piridazin-3-ilcarbamoil]fenoxi}ciclohexanocarboxílico (compuesto No.: 12) 22.1. Síntesis de c/s-4-f 4-r6-(4-metoxifenil)piridazin-3-McarbamoiHfenoxilcicIohexanocarboxilato de metilo Se ponen en un tubo de microondas sucesivamente 0.506 g de 6-(4-metoxifenil)piridazin-3-ilamina (2.52 mmoles, 2 equivalente), 0.350 g de c/'s-4-(4-metoxicarbonilciclohex¡loxi)benzoico (2.52 mmoles, 2 equivalente), 0.289 g de EDC (1.51 mmoles, 1.2 equivalente), 0.170 g de HOBt (1.26 mmoles, 1 equivalente) en 6 mi de dioxano. El medio se calienta al microondas a 80°C durante 65 minutos. El medio se evapora. El resto se cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de metanol en diclorometano que varía de 0 a 5%. Las fracciones de interés se evaporan y se obtienen 0.580 g de c/s-4-{4-[6-(4-metoxifenil)piridazin-3-ilcarbamoil]fenoxi}ciclohexanocarboxilato de metilo.
M + H+ = 462. 22.2. Síntesis del ácido c s-4-(4-r6-(4-metoxifenil)piridazin-3-ilcarbamoillfenoxi ciclohexanocarboxílico Se ponen 0.250 g de c/'s-4-{4-[6-(4-metoxifenil)piridazin-3- ilcarbamoil]fenoxi}ciclohexanocarbox¡lato de metilo (0.54 mmoles, 1 equivalente) en 13.5 mi de una mezcla 2/1 de tetrahidrofurano/agua y se añaden 0.068 g de hidróxido de litio monohidrato (1.63 mmoles, 3 equivalente). Después de 18 horas de agitación, el medio se acidifica mediante una solución acuosa de ácido sulfuroso al 6% y se filtra. El precipitado se tritura sucesivamente en agua y etanol. El resto se hace una pasta en etanol en caliente y se filtra para proporcionar 0.150 g de ácido c/'s-4-{4-[6-(4-metoxifen¡l)p¡r¡dazin-3-ilcarbamoil]fenoxi}ciclohexanocarboxílico.
M + H+ = 448.
RMN H (400 Hz, DMSO-d6) d ppm 1.59 a 1.91 (m, 8 H); 2.40 (m, 1 H); 3.84 (s, 3 H); 4.69 (m, 1 H); 7.04 a 7.15 (m, 4 H); 8.02 a 8.12 (m, 4 H); 8.20 (d, J = 9.3 Hz, 1 H); 8.40 (d, J = 9.3 Hz, 1 H); 11.25 (s, 1 H); 12.00 (m muy amplio, 1H).
Las siguientes Tablas I y II ilustran las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos de acuerdo con la invención, que responden a fórmula (I).
Tabla I ilustra los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención para los que D es un enlace; denominándose estos compuestos de aquí en adelante compuestos de fórmula (A).
Tabla II ilustra los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la invención para los que D es un átomo de oxígeno, Z2 y Z3 están ausentes, denominándose estos compuestos de aquí en adelante compuestos de fórmula (B).
En estas Tablas: los compuestos de Tabla I están en forma trans mayoritaria o en forma trans únicamente los compuestos de Tabla II están en forma cis únicamente «-» en la columna «Z1» o columna «Z2» o columna «R1» o columna «R2» indica que el grupo correspondiente está ausente; « * » indica el átomo de enlace, «PF» representa el punto de fusión del compuesto expresado en grados Celsius (°C). «tras desc.» significa «tras descomposición del compuesto» «MH + » representa la masa M + H del compuesto, obtenida mediante LC-EM (abreviatura de Cromatografía Liquida-Espectroscopia de Masas). «-» en las columnas «MH + » o «PF» indica que no se ha hecho la medida.
Tabla I Tabla II (B) Los compuestos de acuerdo con la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que permiten determinar su efecto inhibidor de la enzima DGAT-1, que interviene en el metabolismo de los lípidos.
Estos ensayos han consistido en medir la actividad inhibidora in vitro de los compuestos de la invención sobre la enzima DGAT-1 gracias a un ensayo de desfase PPA (Phase Partitionning Assay) en formato de 96 pocilios. La proteína DGAT- I recombinante se produjo en las células de insecto Sf9 transfectadas con un baculovirus. La reacción se realizó incubando la enzima en presencia de 1 ,2-di(c/s-9-octadecenoil)-sn-glicerol y de octanoilCoA. Se mide la cantidad de triacilglicerol formado durante la reacción. La actividad inhibidora frente a la enzima DGAT-1 se proporciona por la concentración que inhibe el 50% de la actividad de DGAT-1 (CI5o)- La radiactividad se mide mediante un contador MicroBeta (Perkin Elmer).
Las Cl50 de los compuestos de acuerdo con la invención son inferiores a 10 µ?, más particularmente entre 100 nM y 1 µ?, aún más particularmente inferiores a 100 nM y más particularmente entre 50 y 100 nM. Por ejemplo, las CI5o de los compuestos No.: 1, 2, 3, 3b, 3c, 3d, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, o I y 12 son respectivamente 0.286, 0.253, 0.89, 0.742, 2.21, 0.927, 0.056, 0.115, 3.76, 5.7, 0.094, 0.051, 0.081, 5.91 y 7.18 µ?.
Parece, por lo tanto, que los compuestos de acuerdo con la invención tienen una actividad inhibidora de la enzima DGAT-1. Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden utilizar por lo tanto para la preparación de medicamentos, en particular, de medicamentos inhibidores de la enzima DGAT-1.
Los compuestos de acuerdo con la invención han sido objeto de ensayos farmacológicos que permiten determinar su efecto inhibidor de la biosíntesis de triglicéridos.
Estos ensayos han consistido en medir la actividad inhibidora in vitro de los compuestos de la invención en un ensayo celular.
Se despegan células Chang Liver al 80% de confluencia con tripsina-EDTA, 4 mi por matraz de 175 cm2. Después de centrifugar a 1,300 g durante 5 min, se lava el sedimento celular una vez con PBS antes de volver a poner en suspensión en medio completo. Se determina el número de células y su viabilidad sobre células allassez mediante el método de exclusión de azul de tripano.
Se cultivan 150,000 células por pocilio de una placa de 24 pocilios durante 3 horas como mínimo en medio DMEM con 4.5 g/l de glucosa con adición de 10% de SVF y antibióticos y se mantienen a 37°C en incubador de C02 (al 5%).
Después de 3 horas, se adhieren las células, se elimina el medio y se reemplaza durante una noche por medio DMEM con 4.5 g/l de glucosa con 2% de BSA/oleato.
Al término de estas 18 horas de cultivo sin suero, se incuban los compuestos a ensayar durante 30 minutos (a 1.3, 10, 30, o 100, 300 y 1,000 nM) con las células antes de añadir el [1 C]-glicerol (0.4 pCi/ml/pocillo) para un periodo de incorporación de 6 horas.
Se aspira el sobrenadante y se recuperan las células mediante tratamiento con tripsina-EDTA, 100 µ?/pocillo, 5 minutos a 37°C. Se recupera a continuación esta suspensión celular en un tubo Eppendorf y se lava mediante 2 lavados de 500 µ? de PBS. Una centrifugación a 1,300 g durante 5 minutos permite recuperar las células del sedimento, que pueden congelarse a -20°C. Con el fin de extraer los lípidos a partir del sedimento celular, se utilizan 400 µ? de una mezcla de metanol/diclorometano/ácido trifluoroacético (50/50/0.1%) para resuspender las células. Se destruyen entonces las membranas celulares mediante sonicación en baño de agua durante 30 minutos. Se filtran las muestras sobre 0.45 pm antes de inyectar en HPLC en una columna C18 de 4.6 X 75 mm, 3 µ?t? con una fase móvil de 5% de (H20 + 0.1% de TFA), 70% de metanol, 25% de diclorometano con un caudal de 1.5 ml/minuto. Se mide la radiactividad mediante un Fio One C625TR (Perkin Elmer).
La actividad inhibidora frente a la biosíntesis de triglicéridos se proporciona por la concentración que inhibe el 50% de la actividad.
Las actividades de los compuestos de acuerdo con la invención están generalmente entre 0.01 µ y 10 µ? y más particularmente entre 0.01 y 1 µ?.
Por ejemplo, las actividades de los compuestos No.: 5 y 8 son respectivamente 0.310 y 0.319 µ?.
Parece por tanto que los compuestos de acuerdo con la invención tienen una actividad inhibidora de la biosíntesis de triglicéridos.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden utilizarse por tanto para la preparación de medicamentos, en particular de medicamentos inhibidores de la biosíntesis de triglicéridos.
Así, de acuerdo con otro de sus aspectos, la invención tiene por objeto medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición de este último con un ácido o con una base aceptable farmacéuticamente del compuesto de fórmula (I).
Estos medicamentos encuentran su uso en terapéutica, principalmente en el tratamiento y/o prevención de obesidad, dislipidemia, condiciones de alteración de la glucosa en ayunas, acidosis metabólica, cetosis, esteatosis hepática, resistencia a la insulina, diabetes de tipo 2 y complicaciones que derivan de esta patología, lipotoxicidad, acumulación y exceso de triacilglicéridos en el tejido adiposo (WAT), síndrome metabólico, enfermedades coronarias, hipertensión, enfermedades de la piel tales como las enfermedades de la piel ligadas a la proliferación de las glándulas sebáceas tales como el acné, enfermedad de Alzheimer, enfermedades inmunomoduladoras, infección por VIH, síndrome inflamatorio intestinal, ciertos cánceres, ventajosamente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de obesidad, dislipidemia, condiciones de alteración de la glucosa en ayunas, acidosis metabólica, cetosis, esteatosis hepática, resistencia a la insulina, diabetes de tipo 2 y complicaciones que derivan de esta patología, lipotoxicidad , acumulación y exceso de triacilglicéridos en el tejido adiposo (WAT), síndrome metabólico, hepatitis C.
De acuerdo con otro de sus aspectos, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio activo, un compuesto de acuerdo con la invención. Estas composiciones farmacéuticas comprenden una dosis eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con la invención, o una sal aceptable farmacéuticamente de tal compuesto, así como al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente. Tales excipientes se seleccionan de acuerdo con la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los excipientes habituales que son conocidos por el experto en la técnica.
En las composiciones farmacéuticas de la presente invención para administración oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local, intratraqueal, intranasal, transdérmica o rectal, el principio activo de fórmula (I) anterior, o su sal, opcional, se puede administrar en forma unitaria de administración, mezclado con excipientes farmacéuticos clásicos, a animales y seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades anteriores.
Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas para vía oral, tales como comprimidos, cápsulas blandas o duras, polvos, gránulos y soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual, bucal, intratraqueal, infraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos de acuerdo con la invención en cremas, geles, pomadas o lociones.
A título de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesto de acuerdo con la invención en forma de comprimido puede comprender los siguientes componentes: Compuesto de acuerdo con la invención 50.0 mg Manitol 223.75 mg Croscarmelosa sódica 6.0 mg Almidón de maíz 15.0 mg Hidroxipropil-metilcelulosa 2.25 mg Estearato de magnesio 3.0 mg Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosificaciones más altas o más bajas; tales dosificaciones no están fuera del alcance de la invención. De acuerdo con la práctica habitual, la dosificación apropiada para cada paciente es determinada por el médico de acuerdo con el modo de administración, el peso y la respuesta de tal paciente.
La presente invención, de acuerdo con otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un método de tratamiento de las patologías indicadas anteriormente que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención, o de una de sus sales aceptables farmacéuticamente.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto que responde a fórmula (I); en la que • n es igual a 0, o 1; • D representa un átomo de oxígeno o un enlace; • W representa un de nitrógeno o un grupo -CH-; • X1 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CH = CH-; • X2 representa un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno; • X3 representa un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno; siendo uno de X1, X2, X3 diferente de un átomo de nitrógeno, no siendo X2 y X3 simultáneamente un átomo de oxígeno; • R1, R2 están ausentes o representan, o independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R1 y R2 pueden formar con el átomo de carbono al que están unidos un grupo -cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-; • Y representa un grupo -cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-, arilo, o ariloxi, estando tales grupos sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno o un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono; • Z1 está ausente o representa una función -NH-; • Z2 está ausente o representa un grupo metileno, o un grupo • Z3 está ausente o representa un átomo de oxígeno o un grupo metileno, o un grupo =fi- sabiendo que Z2 sólo representa un grupo H cuando Z3 está presente y representa un grupo H~7 y recíprocamente, Z2 y Z3 forman así un enlace doble; sabiendo que Z2 y Z3, cuando están presentes, pueden estar comprendidos en un grupo cicloalquilo; sabiendo que cuando Z3 representa un átomo de oxígeno, Z2 representa un grupo metileno, o un grupo en forma de ácido, de base o de sal de adición con un ácido o con una base.
2. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde • n es igual a 0, o 1 ; • D representa un átomo de oxígeno o un enlace; • W representa un grupo -CH-; • X1 representa un átomo de nitrógeno o un grupo -CH = CH-¡ • X2 representa un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno; • X3 representa un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno; siendo uno de X1, X2, X3 diferente de un átomo de nitrógeno, no siendo X2 y X3 simultáneamente un átomo de oxígeno; • R1, R2 están ausentes o representan: o independientemente uno del otro, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R1 y R2 pueden formar con el átomo de carbono al que están unidos un grupo -cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-; • Y representa un grupo -cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono-, arilo, o ariloxi, estando tales grupos sustituidos opcionalmente con uno o varios sustituyentes seleccionados entre un átomo de halógeno; • Z1 está ausente o representa una función -NH-; • Z2 está ausente; • Z3 está ausente o representa un grupo metileno; en forma de ácido, de base o de sal de adición con un ácido o con una base.
3. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde X1 representa un átomo de nitrógeno, X2 y X3 representan un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno.
4. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, donde X1 representa -CH = CH-, X2 y X3 representan un átomo de nitrógeno.
5. El compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde se selecciona entre los siguientes compuestos: -ácido frans-{4-[4-(5-bencil[1.2.4]oxadiazol-3-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético¡ -ácido frans-{4-[4-(3-bencil-[1.2.4]oxadiazol-5-ilcarbamoil)-fenil]-ciclohexil}-acético -ácido c/s-4-[4-(3-bencil[1.2.4]oxadiazol-5-ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexanocarboxílico; -ácido c/'s-4-{4-[3-(3,5-difluorobencil)-[1.2.4]oxadiazol-5-ilcarbamoil]fenoxi}ciclohexanocarboxílico; -ácido c/s-4-{4-[3-(1 - fenilciclopropil)-[1.2.4]oxadiazol-5-ilcarbamoil]fenoxi}ciclohexanocarboxílico¡ -ácido c/s-4-{4-[3-(1 - metí 1-1 -feniletil)-[1.2.4]oxadiazol-5-ilcarbamoil]fenoxi}ciclohexanocarboxílico; -ácido c/s-4-[4-(3-fenoximetil[1.2.4]oxadiazol-5-ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexanocarboxílico; -ácido {4-[4-(6-bencilpiridazin-3-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acético; -ácido c/s-4-[4-(6-ciclopentilaminopiridazin-3-ilcarbamoil)fenoxi]ciclo exanocarboxílico; -ácido c s-4-[5-(3-bencil[1.2.4]oxadiazol-5-ilcarbamoil)piridin-2-iloxi]ciclohexanocarboxílico; -ácido rrans-2-{4-[4-(3-bencil[1.2.4]oxadiazol-5-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}ciclopropanocarboxílico; -ácido fra/7S-(E)-3-{4-[4-(3-bencil[1.2.4]oxadiazol-5-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}acrílico; -ácido rrans-3-{4-[4-(3-bencil[1.2.4]oxadiazol-5-ilcarbamoil)fenil]ciclohexil}propiónico; -ácido c/s-4-[4-(6-fenilaminopiridazin-3-ilcarbamoil)fenoxi]ciclohexanocarboxílico¡ -ácido c/s-4-{4-[6-(4-metoxifenil)piridazin-3-ilcarbamoil]fenoxi}ciclohexanocarboxílico; en forma de ácido, de base o de sal de adición con un ácido o con una base.
6. Un procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde se desprotege la función éster de un compuesto seleccionado entre (i) un compuesto de fórmula (XXIX); que R' r y PG3 representa un grupo protector; y (ii) un compuesto de fórmula (XXXI): en la que n, Y, Z1, R1, R2 y n son tales como se han definido en la reivindicación 1, y PG1 representa un grupo protector; y (iii) un compuesto de fórmula (XXXVI), en la que PG1 representa un grupo protector.
7. El procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 6, donde el compuesto de fórmula general (XXXVI) se obtiene por hidrogenacion catalítica de un compuesto de fórmula (XXXV): en la que PG1 representa un grupo protector.
8. El procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 7, donde el compuesto de fórmula general (XXXV) se obtiene por reacción con la hidrazina NH2-NH2 de un compuesto de fórmula (XXXIV): en la que PG1 representa un grupo protector.
9. Compuestos de fórmula (XXIX), (XXXI), (XXXIV), (XXXV) y (XXXVI): XXXI en las que y n, Y, Z1, R1, R2 son tales como se han definido en la reivindicación 1, y PG1 y PG3 representan un grupo protector.
10. Un medicamento, que comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal de adición de este compuesto con un ácido o con una base aceptable farmacéuticamente.
11. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal aceptable farmacéuticamente de este compuesto, así como al menos un excipiente aceptable farmacéuticamente.
12. El uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y/o prevención de cualquier enfermedad en la que esté implicada DGAT-1.
13. El uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 12, para la preparación de un medicamento para el tratamiento y/o prevención de obesidad, dislipidemia, condiciones de alteración de la glucosa en ayunas, acidosis metabólica, cetosis, esteatosis hepática, resistencia a la insulina, diabetes de tipo 2 y complicaciones que derivan de esta patología, lipotoxicidad, acumulación y exceso de triacilglicéridos en el tejido adiposo (WAT), síndrome metabólico, enfermedades coronarias, hipertensión, enfermedades de la piel tales como las enfermedades de la piel ligadas a la proliferación de las glándulas sebáceas tales como el acné, enfermedad de Alzheimer, enfermedades inmunomoduladoras, infección por VIH, síndrome inflamatorio intestinal, ciertos cánceres, ventajosamente para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento o prevención de obesidad, dislipidemia, condiciones de alteración de la glucosa en ayunas, acidosis metabólica, cetosis, esteatosis hepática, resistencia a la insulina, diabetes de tipo 2 y complicaciones que derivan de esta patología, lipotoxicidad, acumulación y exceso de triacilglicéridos en el tejido adiposo (WAT), síndrome metabólico, hepatitis C.
14. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, como medicamento.
15. El compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para el tratamiento y/o prevención de obesidad, dislipidemia, condiciones de alteración de la glucosa en ayunas, acidosis metabólica, cetosis, esteatosis hepática, resistencia a la insulina, diabetes de tipo 2 y complicaciones que derivan de esta patología, lipotoxicidad, acumulación y exceso de triacilglicéridos en el tejido adiposo (WAT), síndrome metabólico, enfermedades coronarias, hipertensión, enfermedades de la piel tales como las enfermedades de la piel ligadas a la proliferación de las glándulas sebáceas tales como el acné, enfermedad de Alzheimer, enfermedades inmunomoduladoras, infección por VIH, síndrome inflamatorio intestinal, ciertos cánceres, ventajosamente para el tratamiento o prevención de obesidad, dislipidemia, condiciones de alteración de la glucosa en ayunas, acidosis metabólica, cetosis, esteatosis hepática, resistencia a la insulina, diabetes de tipo 2 y complicaciones que derivan de esta patología, lipotoxicidad, acumulación y exceso de triacilglicéridos en el tejido adiposo (WAT), síndrome metabólico, hepatitis C.
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